ES2617873T3 - Composiciones y métodos para tratar trastornos de alcoholismo, dolor y otras enfermedades - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una formula estructural (IIa):**Fórmula** o una sal o un solvato del mismo, en la que: X es -CH2-; R1 es -C(O)NR5R6; R2 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14; -NR5R6 se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula** Z1 es N; Z2 es CR12 o N; R12 se selecciona entre hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14; n es un numero entero de 0 a 5; m es 0; y cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, -C(O)NR11AR11B, etilo, propilo, butilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, en donde R11A y R11B son independientemente hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para tratar trastornos de alcoholismo, dolor y otras enfermedades
2. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere de forma general a compuestos que se unen o antagonizan espedficamente la isozima epsilon de la proteina quinasa C (PKCe), y a las composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, y al uso terapeutico de aquellos compuestos.
3. Antecedentes de la invencion
La dependencia del alcohol y el alcoholismo son problemas de salud publica significativos a los que se enfrentan muchos paises. Solo en los Estados Unidos, los trastornos por alcoholismo afectan a 14 millones de personas, costando aproximadamente 184.000 millones de dolares al ano debido a la perdida de salarios, costes legales, y costes medicos resultantes de las lesiones asociadas y enfermedades hepaticas, cardiacas, neoplasicas o infecciosas. El tratamiento consiste generalmente en intervenciones farmacologicas para gestionar la detoxificacion, y terapias psicosociales destinadas a la rehabilitacion y a la reduccion de los problemas asociados al alcohol. Aunque algunos tratamientos son eficaces para reducir el consumo de alcohol, Se estima que un 40-70 % de pacientes vuelven a beber en exceso en un ano despues del tratamiento (Addiction (1996) 91:1773-1796). Los avances en neurociencia han suscitado el interes en desarrollar agentes farmaceuticos que disminuyan el ansia por el alcohol y proporciones un tratamiento mas eficaz. De este modo, solo se han homologado tres farmacos para el tratamiento en los Estados Unidos: Disulfuram, naltrexona y acamprosato. Disulfuram es un inhibidor irreversible de la aldehido deshidrogenasa y refuerza el deseo de un paciente de evitar el alcohol debido ya que cuando se consume alcohol, los niveles de acetaldehido aumentan, dando como resultado nauseas, hipotension y sofocos. Disulfuram es util para el tratamiento a corto plazo e pacientes muy motivados y que siguen el tratamiento, pero no existe evidencia de que sea eficaz en el tratamiento a largo plazo y comporta un riesgo de toxicidad hepatica, cardiaca, y para el sistema nervioso si se toma con alcohol. Naltrexona es un antagonista del receptor opioide no selectivo que disminuye los efectos de euforia y refuerzo del alcohol y reduce la recaida en la bebida, especialmente cuando se combina con psicoterapia. Aunque la mayoria de estudios han mostrado que es beneficioso (Addiction (2001) 96:1565-1573 y referencias de dicho documento), otros no (N Eng J Med (2001) 345:1734-1739 y referencias de dicho documento). Su utilidad clinica parece ser limitada ya que naltrexona puede producir fatiga, sedacion, nauseas, y dolor abdominal en un numero significativo de pacientes, sus efectos beneficiosos tienden a disminuir con el tiempo, y el seguimiento del tratamiento es variable. Acamprosato puede reducir la frecuencia de la bebida y esta indicado para el mantenimiento de la abstinencia (Am J Health Syst Pharm (2004) 61:2272-2279 y referencias de dicho documento). Su mecanismo de accion no se entiende bien, aunque se cree que puede actuar principalmente para inhibir los receptores de NMDA y mGluR5. Aunque generalmente se tolera bien, puede producir diarrea en hasta un 20 % de pacientes, y puede producir tambien erupciones, mareo, y perdida de libido. Para naltrexona y acamprosato, el seguimiento del tratamiento es generalmente bajo, completando el tratamiento solo aproximadamente la mitad de los pacientes con cualquiera de los farmacos. Claramente, existe una necesidad de desarrollar compuestos mas eficaces, y se estan estudiando actualmente algunos nuevos, incluyendo el antagonista del receptor 5HT3 ondansetron y el anticonvulsivo topimarato (Am J Health Syst Pharm (2004) 61:2380-2388 y referencias de dicho documento).
Un gran cuerpo clinico de datos acumulados a lo largo de estudios de ratones deficientes en PKCe y animales tratados con un peptido inhibidor de PKCe respalda el uso terapeutico de inhibidores de PKCe para tratar la dependencia del alcohol y el alcoholismo (Hodge et al., Nat. Neurosci., 1999, 2, 997-1002). Utilizando ratones inactivados geneticamente para PKCe, se ha mostrado que PKCe regula el consumo de alcohol, dependencia y recompensa de los opioides. La restauracion del PKCe neuronal por medio de la expresion transgenica regulada por tetraciclinas eleva los niveles de captacion de alcohol observados en ratones silvestres, indicando que el reducido consumo de alcohol en ratones inactivados geneticamente para PKCe se debe a la perdida de PKCe en neuronas adultas (Choi et al., J. Neurosci., 2002, 22, 9905-9911). Los ratones inactivados geneticamente para PKCe muestran una autoadministracion operativa reducida del alcohol y una recaida reducida de la bebida tras la privacion de alcohol (Olive et al., Eur. J Neurosci., 2000, 12, 4131-4140). Estos hallazgos se asocian a convulsiones por abstinencia de alcohol menos graves (Olive et al., Neuroscience, 2001, 103, 171-179) y una liberacion de dopamina marcadamente reducida en el nucleo accumbens tras la inyeccion de etanol (Olive et al., Eur. J. Neurosci., 2000, 12, 4131-4140). Estos resultados sugieren que las propiedades de refuerzo y recompensa positivas del alcohol, asi como los efectos negativos de la retirada del alcohol, se reducirian por la inhibicion de PKCe.
Otros estudios proporcionan un caso fuerte para el uso terapeutico de inhibidores de PKCe para reducir el dolor asociado a la polineuropatia alcoholica y otro dolor inflamatorio y neuropatico. Otro estudio (Dina et al., J. Neurosci., 2000, 20, 8614-8619) analizo el papel de PKCe en el dolor inducido por alcohol utilizando un modelo de hiperalgesia inducida por alcohol en rata de y descubrio que la hiperalgesia se atenuaba de forma importante mediante inhibidores de PKCe no selectivos y mediante un inhibidor peptidico selectivo para PKCe, eV1-2, inyectado por via intradermica en el sitio del ensayo nociceptivo. Otro estudio (Aley et al., J. Neurosci., 2000, 20, 4680-4685) identifico un mecanismo mediado por PKCe para el dolor inflamatorio cronico. En este caso, un inhibidor no selectivo de
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algunas isozimas de PKC y un inhibidor de PKCe selectivo antagonizaron igualmente la respuesta hiperalgesica prolongada en la pata trasera a la que se habia inyectado carragenato.
Ademas, la evidencia indica que los inhibidores de PKCe serian utiles en el tratamiento de la ansiedad, que se asocia comunmente al alcoholismo y puede contribuir a un exceso en la bebida. Otros estudios (Hodge et al., Nat. Neurosci., 1999, 2, 997-1002; Hodge et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 1003-1010) examinaron la funcion del receptor GABAa en ratones inactivados geneticamente para PKCe y descubrieron que estos ratones eran supersensibles a los efectos hipnoticos agudos de los barbituricos, benzodiacepinas, etanol y neuroesteroides.
Una gran cantidad de evidencias procedentes de estudios preclinicos y analisis de tumores en pacientes ha indicado que PKCe es un oncogen transformante y juega un papel critico en la proliferacion de celulas tumorales, motilidad, invasion y resistencia a farmacos (Gorin & Pan, Molecular Cancer, 2009, 8, 9). In vitro, se ha demostrado que la expresion en exceso de PKCe aumenta la proliferacion, motilidad, y la invasion de fibroblastos o celulas epiteliales inmortalizadas. Ademas, los xenoinjertos y los modelos animales transgenicos han mostrado claramente que la expresion en exceso de PKCe es tumorigenica dando como resultado una enfermedad metastasica. Se ha descubierto que PKCe se expresa en exceso en lineas celulares derivadas de tumores y en especimenes de tumores histopatologicos procedente de diversos sitios de organos. La activacion de PKCe produce la regulacion en exceso de inhibidores de proteinas de la apoptosis (IAP) y NDR1 (proteina resistente a multifarmacos) dando como resultado una antiapoptosis y una resistencia a la quimioterapia (Bourguignon et al., J. Biol. Chem., 2009, 284, 26533-26546). Por lo tanto, los inhibidores de PKCe podrian ser utiles en el tratamiento de una variedad de canceres incluyendo el cancer de mama, de cabeza y cuello, de prostata y de pulmon utilizados tanto solos como en combinacion con un tratamiento contra el cancer normalizado.
En otro estudio de diabetes de tipo 2 (Schmitz-Peiffer et al., Cell Metabolism, 2007, 6, 320-328), se establecio un papel para PKCe en la disfuncion de linfocitos p. La delecion de PKCe, aumento la secrecion de insulina y evito la intolerancia a la glucosa en ratones alimentados con grasa. De manera importante, un peptido inhibidor de PKCe mejoro la disponibilidad de insulina y la tolerancia a la glucosa en ratones diabeticos. En otro estudio (Samuel et al., J. Clin. Invest., 2007, 117, 739-745), PKCe, y no otras isoformas de PKC, se activo en ratas alimentadas con pienso con alto contenido de grasas dando como resultado esteatosis hepatica y resistencia hepatica a la insulina. La inactivacion de la expresion de PKCe por tratamiento de las ratas con un oligonucleotido de sentido contrario contra PKCe protegio a las ratas de la resistencia a la insulina hepatica inducida por grasa. Por lo tanto, Los inhibidores de PKCe de la presente invencion podrian ser beneficiosos en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 o tipo 1 en seres humanos.
En otro estudio (Kaiser et al., Arch. Biochem. Biophys., 2009, 482, 104-11), se mostro que PKCe contribuye a la esteatosis hepatica en la enfermedad experimental de higado graso inducida por etanol y no alcoholica utilizando ratones inactivados geneticamente para PKCe y en ratones silvestres que recibieron un oligonucleotido de sentido contrario para inactivar la expresion de PKCe. Los datos sugieren que la activacion de PKCe agrava la acumulacion de lipidos hepaticos induciendo la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la inhibicion de PKCe con los inhibidores de la presente invencion podria evitar y/o tratar las enfermedades hepaticas.
Se demostro tambien que PKCe es una diana para controlar la inflamacion y los trastornos inmunomediados (Aksoy et al., Intern. J. Biochem. Cell Biol., 2004, 36, 183-188). El control de la actividad quinasa de PKCe puede representar una estrategia eficaz para evitar o tratar determinados trastornos inflamatorios de origen microbiano. Adicionalmente, la inhibicion farmacologica de PKCe suprimio la inflamacion cronica en un modelo de trasplante cardiaco en murino (Koyanagi et al., J. Mol. Cell. Cardio., 2007, 43, 517-522). Es posible que los inhibidores de PKCe de la presente invencion puedan utilizarse terapeuticamente para la prevencion y el tratamiento de diversas dolencias inflamatorias asociadas, por ejemplo, a la infeccion microbiana y el trasplante de organos.
Los estudios anteriormente mencionados proporcionan un caso fuerte para el desarrollo de inhibidores de PKCe para tratar las enfermedades o trastornos o dolencias mencionadas anteriormente. Dado el gran numero de personas a las que se puede ayudar con dicho farmaco, y dado el alto coste de estas enfermedades, los beneficios para la sociedad podrian ser enormes si se pudiera desarrollar un inhibidor eficaz de PKCe.
PKC es una familia de serina-treonina quinasas con importantes papeles en el crecimiento celular, diferenciacion, canales de iones y regulacion del receptor, expresion genica, la continuidad del tumor y la apoptosis. La familia de PKC de mamifero contiene al menos 9 genes agrupados en 3 clases: isozimas de PKC convencionales (a, p, y). novedosas (5, e, r\lI, 0), y atipicas (<[, t./A). Se ha considerado que los inhibidores de PKC son atractivos como agentes terapeuticos. Un inhibidor relativamente selectivo de PKCp, LY333531, se ha utilizado en un estudio clinico para el tratamiento de la retinopatia diabetica. Se ha sugerido el uso de inhibidores de PKC en aplicaciones clinicas que varian desde el tratamiento de la psoriasis al cancer (Expert Opin Investig Drugs (2001) 10:2117-2140 y referencias del anterior). El conocimiento de los papeles especificos atribuibles a isozimas PKC individuales ha estado impedido por la ausencia de farmacos selectivos para isozimas -no existen actualmente inhibidores de moleculas organicas pequenas selectivos de PKCe y la investigacion de farmacos selectivos ha sido dificil debido a diversas limitaciones metodologicas (Biochemcial Journal (2003) 371:199-204 y referencias del anterior).
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WO2007/006546, WO2005/082367 y WO2005/039549 divulgan inhibidores de PKC epsilon para uso medico.
Por lo tanto, sigue existiendo una fuerte necesidad de compuestos que actuen como inhibidores selectivos de la isozima epsilon de la proteina PKC.
4. Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la invencion proporciona un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 y 2. En un aspecto adicional, la invencion proporciona una composicion como se define en las reivindicaciones 3 y 4. En un aspecto adicional, la invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo de tratamiento como se define en las reivindicaciones 7 y 8.
5. Descripcion detallada
imagen1
Tambien se describe en el presente documento un compuesto quetiene la Formula estructural (la) o (Ic):
o una sal, solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en el que:
X e Y son independientemente CR1R5, NR1, O o S, con la condicion de que al menos uno de X e Y sea CR1R5 o NR1;
Z1 y Z2 son independientemente CHR2, NR2, O, o S;
Z3 es CR6 o N;
A1, A2, A3, y A4 son independientemente CR3 o N;
cada R1, R2, R3, R4, y R5 es independientemente un atomo de hidrogeno, halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -C(O)NR7R8, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, o heteroalquilo sustituido;
R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, o heteroalquilo sustituido, o, de forma alternativa, R7 y R8, tomados en conjunto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros;
con las siguientes salvedades:
(a) al menos uno de Z1 y Z2 es CHR2 o NR2;
(b) al menos uno de A1, A2, A3, y A4 es CR3;
(c) al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrogeno;
(d) cuando R1 y R5 son independientemente hidrogeno, arilo o arilo sustituido; R2 es hidrogeno, arilalquilo o
arilalquilo sustituido; entonces R3 no es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
(e) cuando R3 es -C(O)NR5R6; R2 es hidrogeno o arilalquilo sustituido; y al menos uno de R1 y R5 no es halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, o alquilo sustituido; y
(f) cuando R3 es -C(O)NR5R6; R5 es hidrogeno; R6 es alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroalquilo o arilo sustituido; R2 es hidrogeno o arilalquilo sustituido; entonces al menos uno de R1 no es halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, o alquilo sustituido.
Tambien se describe en el presente documento un compuesto que tiene la formula estructural (II):
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o una sal, solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en el que:
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A es N o CH;
B es un cicloalquilo de 5, 6, o 7 miembros, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o anillo heteroarilo sustituido;
D es NR4, S, u O;
R1, R2, R3, y R4 son independientemente hidrogeno, halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -C(O)NR5R6, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, o heteroalquilo sustituido;
R5 y R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido, o, de forma alternativa, R5 y R6, tomados en conjunto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de 4, 5, 6, o un anillo de cicloheteroalquilo de 7 miembros; y
X es -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -O- o -S-.
Tambien se describe en el presente documento una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos tal como se describen en el presente documento que tienen la formula estructural (la), (Ic), o (II), o una sal, solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe en el presente documento un metodo para tratar una enfermedad o dolencia asociada a la actividad irregular de PKCe en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos descritos en el presente documento que tienen la formula estructural (la), (Ic), o (II), o una sal, solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Analisis cinetico que demuestra que un compuesto de la presente invencion (n.° 481) inhibe PKCe de forma no competitiva con el ATP. (A) Velocidad inicial (Vi) representada graficamente frente a la concentration de ATP a diferentes concentraciones del compuesto mas control con vehiculo. (B) Representation grafica doble inversa Lineweaver-Burk que muestra diferencias en la Vmax pero no en km para las 4 condiciones.
Figura 2. Un compuesto de la presente invencion (n.° 901) redujo significativamente la ingesta oral de alcohol (etanol al 20 %) en ratones C57BL/6J con la bebida de 4 horas en el protocolo en la oscuridad (DID) (F(3,66)=29,65, p < 0,0001, ANOVA monolateral para mediciones repetidas despues de la prueba post hoc de Dunnet). Los datos se presentan como media ± EEM. *p<0,05, ***p<0,001 en comparacion con el control con vehiculo.
No se ha informado de inhibidores de molecula organica pequena de la PKCe quinasa que se unan especificamente al PKCe e inhiban de forma no competitiva PKCe con respecto al ATP. El termino "inhibidor alosterico" de una proteina quinasa se refiere generalmente a la union de un inhibidor de la proteina quinasa en el sitio alosterico de la proteina (es decir, un sitio diferente al sitio activo de la proteina o el sitio de union a ATP) e inhibiendo de esta manera la actividad de la proteina de forma no competitiva con respecto al ATP. Los inhibidores alostericos son una clase emergente de agentes terapeuticos de molecula organica pequena que puede ofrecer a los pacientes mejores resultados que los tratamientos con moleculas organicas pequenas tradicionales. La presente invencion se refiere a novedosas moleculas organicas pequenas que inhiben PKCe de forma no competitiva con respecto al ATP. Existen muchas ventajas para un inhibidor de PKCe no competitivo con respecto al ATP. Este potencial deriva de su capacidad de ofrecer mayor selectividad y mejor control modulador en proteinas o dianas mediadoras de enfermedades. Los inhibidores alostericos se unen a sitios reguladores distintos del sitio activo de la proteina, dando como resultado cambios conformacionales que pueden alterar profundamente la funcion de la proteina.
Por una parte, estos inhibidores no competirian con el ATP. Una serina/treonina proteina quinasa, tal como PKCe, cataliza la transferencia de un grupo fosfato de una molecula de ATP a un resto serina/treonina localizado sobre un sustrato de proteina. Los inhibidores de las quinasas conocidos hasta ahora en la tecnica son usualmente competitivos tanto con el ATP como el sustrato de la quinasa, o ambos simultaneamente. Como la concentracion de ATP en una celula es normalmente muy alta (milimolar), los compuestos que son competitivos con el ATP pueden mostrar una eficacia menor y una duration de su action disminuida ya que seria dificil que dichos compuestos alcanzaran las concentraciones en el interior de la celula que son necesarias para desplazar el ATP de su sitio de union durante el tiempo extendido necesario para conseguir un uso terapeutico eficaz. Los inhibidores alostericos no compiten con ligandos endogenos, por ejemplo, ATP o sustrato, y por tanto, pueden ejercer su influencia incluso si un ligando endogeno se une a otro sitio de la misma diana al mismo tiempo. Los inhibidores alostericos pueden ofrecer una via menos perturbadora para alterar el funcionamiento de sistemas biologicos. Como se unen en un sitio distinto, es posible combinar moduladores alostericos con farmacos ortostericos para conseguir un mejor uso terapeutico. Los compuestos que inhiben las quinasas de una manera reversible y no son competitivos con el ATP o el sustrato de proteina se buscan son los mas deseados para el desarrollo terapeutico. Como los moduladores ortostericos necesitan competir con ligandos naturales, requieren dosis mas elevadas, que ocasionan problemas de
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seguridad. Los moduladores alostericos no compiten con ligandos naturales y pueden ser eficaces a dosis mas bajas y seguras.
El compuesto de la presente invencion, o una sal, profarmaco o farmaco que no ocasiona dependencia, sal de profarmaco o de farmaco que no produce dependencia, solvato o hidrato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, o una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de la presente invencion, o una sal, profarmaco o farmaco que no ocasiona dependencia, sal de profarmaco o de farmaco que no produce dependencia, solvato o hidrato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, y uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion a dicho paciente, preferentemente un ser humano, que padece una enfermedad, trastorno, sintoma o dolencia seleccionado entre el grupo que consiste en: dolor agudo, dolor cronico, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, neuropatia diabetica, poiineuropatia alcoholica, dolor inducido por cancer o quimioterapia, trastorno de dolor generalizado, dolor tonico, dolor persistente, dolor postoperatorio, dolor inducido por un agente quimico, dolor inducido por farmaco, migrana, ansiedad, espasmos musculoesqueleticos, crisis convulsivas, dependencia del alcohol y enfermedades asociadas a alcoholismo, insomnio, dolor asociado a hiperalgesia inducida por alcohol, diabetes de tipo 1 y tipo 2, complicaciones diabeticas, esteatosis hepatica o cirrosis hepatica, trastorno bipolar, mania, epilepsia, trastorno del sueno, quemazon, trastorno por estres postraumatico, trastornos cardiacos, tabaquismo, inflamacion y trastornos inmunomediados (incluyendo infeccion microbiana y trasplante de organos), insomnio, dolor postoperatorio, cancer (incluyendo cancer de mama, de cabeza y cuello, cancer de prostata y pulmon), y el uso de una sustancia desadaptativa, dependencia de sustancias, ingesta o dependencia de alcohol, ingesta o dependencia de sustancias, ingesta o dependencia de farmacos, efectos relacionados con farmacos y una de sus combinaciones con fines de tratamiento medico.
Un compuesto de la presente invencion inhibe PKCe a menos de una concentracion micromolar y actua de forma reversible y no competitiva con ATP y sustrato, indicando que se une en un sitio alosterico de la enzima. Los compuestos de la presente invencion presentan una alta especificidad por PKCe cuando se comparan con las quinasas relacionadas, incluyendo otras isozimas de la familia PKC, las muy relacionadas con PKC0. Esta especificidad puede relacionarse con acciones en un sitio alosterico que es bastante unico para PKCe.
6.1 Definiciones
Los terminos usados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva se definen como se indica a continuacion salvo que se especifique otra cosa.
La expresion "compuesto(s) de la presente invencion", o "el(los) presente(s) compuesto(s)" se refieren a uno o mas compuestos abarcados por las formulas estructurales de las reivindicaciones y/o cualesquiera formulas subgenericas divulgadas en el presente documento e incluye cualesquiera compuestos especificos comprendidos en dicha formula generica cuya estructura se divulga en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos), mezclas racemicas, enantiomeros o diastereomeros. Por consiguiente, Las estructuras quimicas representadas graficamente en el presente documento abarcan todos los posibles enantiomeros y estereoisomeros de los compuestos ilustrados, incluida la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Los compuestos descritos en el presente documento tambien pueden existir en formas tautomericas diferentes. Por consiguiente, las estructuras quimicas representadas graficamente en el presente documento abarcan todas las posibles formas tautomeras de los compuestos ilustrados. Los compuestos tambien incluyen compuestos marcados isotopicamente, donde uno o mas atomos tienen una masa atomica que difiere de la masa atomica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, etc. Los compuestos pueden existir tanto en formas sin solvatar como en forma solvatadas, incluidas formas hidratadas y como N-oxidos. Tambien se describen en el presente documento sales, hidrantes, disolventes, esteres, profarmacos, farmacos que no producen dependencia, sales de profarmacos o de productos que no producen dependencia, y formas de N-oxido, asi como metabolitos y derivados fisiologicamente funcionales, de los compuestos descritos en la presente memoria. Algunos compuestos descritos en el presente documento pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas fisicas son equivalentes para los usos contemplados en el presente documento y se pretende que esten dentro del alcance de la presente invencion. Tambien se describe en el presente documento compuestos que se describen en el presente documento donde uno o mas atomos de carbono se han sustituido por uno o mas atomos de boro.
La expresion "derivado(s) fisiologicamente funcional(es)" usada en el presente documento se refiere a cualquier derivado fisiologicamente tolerado de un compuesto como se describe en el presente documento, por ejemplo, un ester o profarmaco, que, tras su administracion a un mamifero, por ejemplo, un ser humano, se transforma directa o indirectamente en un compuesto de formula (la), (Ic), (li), (II), o un metabolito activo de las mismas. Los derivados fisiologicamente funcionales incluyen profarmacos de los compuestos de la presente invencion. Los ejemplos de profarmacos se describen en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profarmacos se pueden metabolizar in vivo para obtener un compuesto de la invencion. Estos profarmacos pueden ser ellos mismos activos
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o no activos.
"Alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal, ramificada o dclica, saturado o insaturado, derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino precursor. El termino "alquilo" esta espedficamente previsto para incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturacion, es dedr, grupos que tienen solamente enlaces simples entre atomos de carbono, grupos que tienen uno o mas dobles enlaces entre atomos de carbono, grupos que tienen uno o mas triples enlaces entre atomos de carbono, y grupos que tienen mezclas de enlaces simples, dobles y triples entre atomos de carbono. Cuando se pretende un nivel de saturacion especifico, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo", y "alquinilo". En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono (alquilo C1-C20). En otras realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono (alquilo C1-C10). En otras realizaciones adicionales, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono (alquilo C1-C6). Los grupos alquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop- 2-en-1-ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2- metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
"Alcanilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo saturado de cadena lineal, ramificada o ciclica, derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano precursor. Los grupos alcanilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec- butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo(t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares.
"Alquenilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical insaturado de cadena lineal, ramificada o ciclica, que tiene al menos un enlace simple entre atomos de carbono, derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alqueno precursor. El grupo puede estar en cualquiera de las conformaciones cis o trans (E o Z), en lo que respecta al enlace doble, o enlaces dobles. Los grupos alquenilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1- en-2-ilo, 2- metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1- en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc.; y similares.
"Alquinilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical insaturado de cadena lineal, ramificada o ciclica, que tiene al menos un triple enlace entre atomos de carbono, derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alqueno precursor. Los grupos alquinilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1 -in-1- ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
"Alquildiilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente saturado o insaturado de cadena lineal, ramificada o ciclica, derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de cada uno de dos atomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino precursor, o mediante la eliminacion de dos atomos de carbono de un atomo de carbono simple de un alcano, alqueno o alquino precursor. Los dos centros radicales monovalentes de cada valencia del centro radical divalente forman enlaces con los mismos atomos o con atomos diferentes. Los grupos alquildiilo tipicos incluyen, pero no se limitan a metanodiilo; etildiilos tales como etan-
1.1- diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1-diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-
2.2- diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1-en-1,1-diilo, prop-1 -en-1,2-diilo, prop-2- en-1,2-diilo, prop-1 -en-1,3-diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,1-diilo, prop-1-in-
1.3- diilo, etc.; butildiilos tales como, butan-1, 1 -diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2- metil-propan-1,1-diilo, 2-metil-propan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo; ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1- en- 1, 1 -diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-1-en-1,3-diilo, but-1-en-1,4-diilo, 2-metil-prop-1-en-1,1-diilo, 2-metaniliden-propan- 1, 1 -diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien-1,4-diilo, ciclobut-1-en- 1,2- diilo, ciclobut-1 -en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo, but-1- in-1,3- diilo, but-1 -in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles de saturacion especificos, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. En algunas realizaciones, el grupo alquildiilo es alquil (C1C20) diilo, mas preferentemente, alquil (C1C10) diilo, de manera mas preferida, alquil (CiCe) diilo.
"Alquileno", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo de cadena lineal que tiene dos centros radicales monovalentes en el extremo derivados por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de cada uno de dos atomos de carbono del extremo de un alcano, alqueno o alquino precursor de cadena lineal. Los grupos alquileno tipicos incluyen, pero no se limitan a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, but[1,3]diino, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles de saturacion especificos, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino.
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"Acilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C(O)R200, en el que R200 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido tal como se define en el presente documento. Los ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.
"Amino" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido tal como se define en el presente documento, o alternativamente Ra y Rb, tomados junto con los atomos a los que estan enlazados, forman un anillo de cicloheteroalquilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, -NH-fenilo, - NH-CH2-fenilo, pirrolidina, y similares.
"Arilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico monovalente obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico precursor, tal como se define en el presente documento. Los grupos arilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, asindaceno, sindaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono (arilo C6-C20). En otras realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 15 atomos de carbono (arilo C6-C15). En otras realizaciones adicionales, un grupo arilo comprende de 6 a 10 atomos de carbono (arilo C6-C10).
"Arilalquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno enlazados a un atomo de carbono, de forma tipica un atomo de carbono final o sp3, esta reemplazado por un grupo arilo tal como, tal como se define en el presente documento. Los grupos arilalquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1- ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando estan previstos restos alquilo especificos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1C10) y el resto arilo es arilo (C6-C20). En otras realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C8) y el resto arilo es arilo (C6-C12). En otras realizaciones adicionales, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C15), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1C5) y el resto arilo es arilo (C6-C10).
"Ariloxi", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la formula -O-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, o arilalquilo sustituido.
"Ariloxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la formula -C(O)-O-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, o arilalquilo sustituido.
"Cicloalquilo", o "carbociclilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo ciclico saturado o insaturado, tal como se define en el presente documento. Cuando se pretende un nivel de saturation especifico, se usa la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Los grupos cicloalquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y similares. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo comprende de 3 a 10 atomos del anillo (cicloalquilo C3-C10). En otras realizaciones, un grupo cicloalquilo comprende de 3 a 7 atomos del anillo (cicloalquilo C3-C7).
"Cicloheteroalquilo" o "heterocicliclo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo ciclico saturado o insaturado en el que uno o mas atomos de carbono (y opcionalmente cualesquiera atomos de hidrogeno asociados) se reemplazan independientemente con el mismo heteroatomo u otro distinto. Los heteroatomos tipicos para sustituir el atomo o atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, B, N, P, O, S, Si, etc. Cuando se pretende un nivel de saturacion especifico, se usa la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo". Los grupos cicloheteroalquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epoxidos, aziridinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina, borolano, dioxaborolano, y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloheteroalquilo comprende de 3 a 10 atomos del anillo (cicloheteroalquilo de 3-10 miembros). En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo comprende de 5 a 7 atomos del anillo (cicloheteroalquilo de 5-7 miembros).
Un grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en un heteroatomo, por ejemplo, un atomo de nitrogeno, con un grupo alquilo (C1-C6). Como ejemplos especificos, N-metil-imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N- metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil-pirrolidinilo se incluyen en la definition de "cicloheteroalquilo". Un grupo cicloheteroalquilo puede estar unido al resto de la molecula mediante un atomo de carbono del anillo o mediante un heteroatomo del anillo.
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"Heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo, heteroalcanilo, heteroalquildiilo y heteroalquileno" por s^ mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en el que uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) estan sustituidos independientemente con grupos heteroatomicos iguales o diferentes. Los grupos heteroatomicos tipicos que se pueden incluir en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR203R204-, =N- N=, -N=N-, -N=N-NR205R206, -PR207-, -P(O)2-, -POR208-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR209 R210-, -BR211R212
BOR213OR214 y similares, en la que R203, R204, R205, R206, R207, R208, R209, R210, R211, R212, R213 y R214 son
independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroarilo" por s^ mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromatico monovalente derivado mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de un sistema de anillo heteroaromatico precursor, tal como se define en el presente documento. Los grupos heteroarilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, furopiridina y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 atomos de anillo (heteroarilo de 5-20 miembros). En otras realizaciones, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 10 atomos de anillo (heteroarilo de 5-10 miembros). Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen los derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, de forma tipica un atomo de carbono final o sp3, esta sustituido por un grupo heteroarilo. Cuando estan previstos restos alquilo especificos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquilnilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6), y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1--C3), y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroariloxi" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la formula -O-R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroariloxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la formula -C(O)-O- R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido.
"Sistema de anillo aromatico precursor" se refiere a un sistema de anillo insaturado ciclico o policiclico que tiene un sistema de n electrones conjugado. En la definicion de "sistema de anillo aromatico precursor" se encuentran sistemas de anillo condensado en los que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno o mas de los anillos esta saturado o insaturado, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillos aromaticos precursores tipicos incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, asindaceno, sindaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.
"Sistema de anillo heteroaromatico precursor" se refiere a un sistema de anillo aromatico precursor en el que uno o mas atomos de carbono (y opcionalmente, cualesquiera atomos de hidrogeno asociados) estan cada uno de ellos independientemente sustituido con el mismo o diferente heteroatomo. Los heteroatomos tipicos para sustituir los atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, B, N, P, O, S, Si, etc. En la definicion de "sistema de anillo heteroaromatico precursor" se encuentran sistemas de anillo condensado en los que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno o mas de los anillos esta saturado o insaturado, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillo heteroaromatico precursores tipicos incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.
"Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de atomos que cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molecula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y en Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Volumenes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo,
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benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenil-metiloxicarbonilo ("FmOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos donde el grupo hidroxi esta bien acilado o alquilado tal como los esteres de bencilo y tritilo asi como los eteres de alquilo, eteres de tetrahidropiranilo, eteres de trialqulsililo y alilo.
"Sal" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos, tales como acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidribenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4- clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, acido 4- metilbiciclo[2.2.2 -]oct-2-eno-1-carboxNico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicilico, acido estearico, acido muconico, y similares; o (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto progenitor se sustituye por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o coordinadas con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina y similares.
"Solvato" significa un compuesto formado por solvatacion (la combination de moleculas de disolvente con moleculas o iones del soluto, es decir, un compuesto de la presente invention), o un agregado que consiste en un ion o molecula soluto (el compuesto de la presente invencion) con una o mas moleculas disolventes. Cuando el disolvente contiene agua, el solvato puede ser un hidrato.
"Profarmaco o farmaco que no ocasiona dependencia" se refiere a un precursor de un principio activo farmaceutico en el que propio precursor puede ser o no farmaceuticamente activo pero, tras la administration, se convertira, por via metabolica o de otra forma, que el principio o farmaco farmaceuticamente activo de interes. Por ejemplo, el profarmaco o farmaco que no ocasiona dependencia es una forma de ester de un compuesto farmaceuticamente activo. Se han preparado y divulgado diferentes profarmacos para una variedad de compuestos farmaceuticos. Vease, por ejemplo, Bundgaard, H. y Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989). Por lo tanto, el experto en la materia sabe como preparar estos precursores, profarmacos o farmacos que no ocasiona dependencia con tecnicas de uso habitual en la sintesis organica.
"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especifico, significa que cada uno del uno mas atomos de hidrogeno del grupo o radical especificado esta, independientemente entre si, sustituido con el mismo sustituyente(s) o un sustituyente diferente. Los grupos sustituyentes utiles para sustituir atomos de carbono saturados del grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a -Ra, halo, -O-, =O, -ORb, , -SRb, -S-, =S, - NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, - S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O>, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, - C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O) ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC( O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquildiilo, alquildiilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquildiilo, heteroalquildiilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido con heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrogeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o, como alternativa, los dos Rc se toman junto con el atomo atomos de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo de cicloheteroalquilo que puede opcionalmente incluir de 1 a 4 de heteroatomos adicionales, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos especificos, -NRcRc significa que incluye - NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo.
De un modo similar, los grupos sustituyentes utiles para sustituir atomos de carbono saturado del grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -Cn, -OCN, - SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS (O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O>, -P(O)(ORb)(O- ), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C (S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -
OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NR bC(O)ORb, - NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente.
Los grupos sustituyentes adecuados para sustituir los atomos de nitrogeno en los grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, - NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -
P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -
OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC( S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, - NRbC( NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente.
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Los grupos sustituyentes de las listas anteriores utiles para sustituir otros grupos o atomos especificados seran evidentes para el experto en la materia.
Los sustituyentes utilizados para sustituir un grupo especificado pueden estar adicionalmente sustituidos, de forma tipica, con uno o mas grupos iguales o diferentes seleccionados entre los diferentes grupos anteriormente especificados.
"Paciente" o "sujeto" incluye, pero no se limita a animales tales como, por ejemplo, mamiferos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
El termino "asociado a", cuando se usa en referencia a una enfermedad, dolencia, sintoma, o trastorno (general o especificamente), significa una enfermedad, dolencia, sintoma, o trastorno que esta vinculado a uno o mas factores, tales como la actividad irregular de PKCe. La vinculacion puede ser una relacion causal o una relacion no causal.
"Tratar", "trato" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas realizaciones, a aliviar, mitigar o prevenir la enfermedad, dolencia, sintoma o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus sintomas clinicos). En otras realizaciones "tratar", "trato" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar al menos un parametro fisico, que puede no ser discernible por el paciente. En otras realizaciones adicionales, "tratar", "trato" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad, dolencia, sintoma o trastorno, ya sea fisicamente (por ejemplo, estabilizacion de un sintoma perceptible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro fisico) o ambos. En otras realizaciones adicionales, "tratar", "trato" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno. "Prevenir" o "prevencion" se refiere a una reduccion en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que los sintomas clinicos de la enfermedad no se desarrollen en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aun no experimenta o muestra sintomas de la enfermedad).
"Farmaceuticamente aceptable" significa adecuado para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad inadecuada, irritacion, respuesta alergica, y similares, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto comprendido en el alcance del criterio medico establecido.
Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad suficiente para" se refieren a cantidades de un agente biologicamente activo que produce una actividad biologica prevista.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapeuticamente efectiva" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, la edad, peso, etc., del paciente que se va a tratar.
"Vehiculo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o transportador con el cual se administra un compuesto.
Ahora se hara referencia en detalle a las realizaciones preferidas de la invencion. Aunque la invencion se describira junto con las realizaciones preferidas, se entendera que no se pretende que limite la invencion a aquellas realizaciones preferidas.
Los terminos "proteina" y "polipeptido" se usan de manera indistinta en el presente documento para referirse a un polimero de aminoacidos, y a no ser que se limite de otra forma, incluye aminoacidos afipicos que pueden funcionar de manera similar a los aminoacidos que se producen naturalmente.
El termino "receptor" se refiere a una molecula o complejo de moleculas, normalmente (aunque no de forma necesaria) una(s) proteina(s), que se une especificamente mediante uno o mas ligandos particulares. Se dice que el receptor es un receptor para dicho(s) ligando(s). La union ligando-receptor, en muchos casos, induce una o mas respuestas biologicas.
Un "modulador" de un polipeptido es tanto un inhibidor como un potenciador de una accion o funcion del polipeptido. De un modo similar, un "modulador" de una ruta de senalizacion es un inhibidor o potenciador de al menos una funcion mediada por la ruta de senalizacion. Se definen a continuacion los aspectos de los moduladores con respecto a los polipeptidos; sin embargo, los expertos en la materia apreciaran facilmente que estas definiciones se aplican tambien a las rutas de senalizacion.
Un modulador "no selectivo" de un polipeptido (por ejemplo, PKCe) es un agente que modula otros miembros de la misma familia de polipeptidos (por ejemplo, otros PKC) a las concentraciones normalmente empleadas para la modulacion del polipeptido concreto.
Un modulador "selectivo" de un polipeptido modula significativamente el polipeptido concreto a una concentracion a la cual otros miembros de la misma familia de polipeptidos no estan significativamente modulados.
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Un modulador "actua directamente sobre" un polipeptido cuando el modulador ejerce su accion interactuando directamente con el polipeptido.
un modulador "actua indirectamente sobre" un polipeptido cuando el modulador ejerce su accion interactuando con una molecula diferente que el polipeptido, cuya interaccion da como resultado la modulation de una accion o funcion del polipeptido.
Un "inhibidor" o "antagonista" de un polipeptido es un agente que reduce, mediante cualquier mecanismo, cualquier accion o funcion del polipeptido, en comparacion con la observada en ausencia (o presencia de una cantidad mas pequena) del agente. Un inhibidor de un polipeptido puede influir sobre: (1) la expresion, estabilidad del ARNm, trafico de proteinas, modification (por ejemplo, fosforilacion), o degradation de un polipeptido, o (2) una o mas de las acciones o funciones normales del polipeptido. Un inhibidor de un polipeptido puede ser no selectivo o selectivo. Los inhibidores preferidos (antagonistas) son generalmente moleculas pequenas que actuan directamente, y son selectivas para, el polipeptido diana.
Un inhibidor "reversible" es aquel cuyos efectos pueden ser revertidos (es decir, aquel que no inactiva de forma irreversible el polipeptido diana).
Un inhibidor "competitivo" de un polipeptido es aquel que compite por la union del polipeptido con otro componente requerido para la funcion del polipeptido. Por ejemplo, la funcion de PKCe requiere la union de ATP (trifosfato de adenosina) y sustrato. Por consiguiente, un inhibidor competitivo de PKCe puede actuar, por ejemplo, mediante la union al ATp o a los sitios de union al sustrato. Esta inhibition es generalmente reversible aumentando la concentration del ATP o sustrato a la mezcla de reaction. Se dice que dicho inhibidor inhibe PKCe competitivamente con respecto al ATP o al sustrato, respectivamente.
Un inhibidor "no competitivo" de un polipeptido se une generalmente al polipeptido en un sitio diferente que el sitio de union de otro componente requerido para la funcion del polipeptido. Esta inhibicion no puede revertirse aumentando la concentracion de el(los) componente(s) requeridos para la funcion del polipeptido.
Un "potenciador" o "activador" o "agonista" es un agente que aumenta, mediante cualquier mecanismo, cualquier accion o funcion del polipeptido, en comparacion con la observada en ausencia (o presencia de una cantidad mas pequena) del agente. Un potenciador de un polipeptido puede influir sobre: (1) la expresion, estabilidad del ARNm, trafico de proteinas, modificacion (por ejemplo, fosforilacion), o degradacion de un polipeptido, o (2) una o mas de las acciones o funciones normales del polipeptido. Un potenciador de un polipeptido puede ser no selectivo o selectivo. Los potenciadores preferidos (agonistas) son generalmente moleculas pequenas que actuan directamente, y son selectivas para, el polipeptido diana.
Como se usa en el presente documento, un "modulador alosterico" de un polipeptido, normalmente una enzima o receptor, es un modulador que se une en una localization diferente que la del sitio activo del polipeptido diana, alterando la actividad mediante la induction de un cambio alosterico en la forma del polipeptido diana.
El termino "union especifica" se define en el presente documento como la union preferente de la molecula asociada a otra (por ejemplo, dos polipeptidos, un polipeptido y una molecula de acido nucleico, o dos moleculas de acido nucleico) en sitios especificos. El termino "se une(n) especificamente" indica que la preferencia de union (por ejemplo, la afinidad) por la molecula/secuencia diana es al menos de 2 veces, mas preferentemente al menos 5 veces, y lo mas preferente al menos 10 o 20 veces sobre una molecula diana no especifica (por ejemplo, una molecula generada de manera aleatoria que carece del(de los) sitio(s) especificamente reconocido(s)).
El termino "en combination con", "coadministrar" o "coadministracion", cuando se usa en referencia a la administracion del presente compuesto y otro(s) principio(s) activo(s), significa que el presente compuesto y otro(s) agente(s) activo(s) se administran a un paciente de una manera coordinada. Por ejemplo, el presente compuesto y otro(s) agente(s) activo(s) se administran de tal manera que existe al menos algun solapamiento cronologico en su actividad fisiologica sobre el sujeto. Por lo tanto, un compuesto de la presente invention se puede administrar de forma simultanea y/o secuencial con otro agente. En administration secuencial. puede existir incluso algun retraso sustancial (por ejemplo, minutos o incluso horas o dias) antes de la administracion del segundo agente siempre que el segundo agente administrado este ejerciendo algun efecto fisiologico sobre el organismo cuando el segundo agente administrado se administra o llega a estar activo en el sujeto.
El termino "que reducen el dolor" o "reduce(n) el dolor" como se usa en el presente documento, se refiere a disminuir el nivel del dolor que un sujeto percibe con respecto al nivel de dolor que el sujeto podria percibir si no fuera por la intervention. Cuando el sujeto es una persona, el nivel de dolor que la persona percibe puede evaluarse pidiendo al sujeto que describa el dolor o comparando este con otras experiencias dolorosas. Como alternativa, pueden determinarse los niveles de dolor midiendo las respuestas fisicas del sujeto al dolor, tales como la liberation de factores relacionados con el estres o la actividad de los nervios transductores del dolor en el sistema nervioso periferico o el SNC. Se pueden determinar tambien los niveles del dolor midiendo la cantidad de un analgesico bien caracterizado requerido para que una persona informe de que no se presenta dolor o para que un sujeto detenga los
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smtomas que se presentan de dolor. puede medirse tambien una reduccion en el dolor como un aumento en el umbral al cual el sujeto experimenta un estimulo dado como doloroso. En determinadas realizaciones, se consigue una reduccion del dolor disminuyendo la "hiperalgesia", la mayor sensibilidad a un estimulo perjudicial, y dicha inhibition puede producirse sin alterar la "nociception", la sensibilidad normal de un sujeto a un estimulo "perjudicial". El dolor se debe a una dolencia seleccionada entre el grupo que consiste en, pero sin limitation, causalgia, diabetes, enfermedad vascular por colageno, neuralgia del trigemino, lesion de la medula espinal, lesion del pedunculo cerebral, sindrome de dolor talamico, distrofia simpatetica de tipo I/refleja debida al sindrome de dolor regional complejo, sindrome de Fabry, neuropatia de fibras pequenas, cancer, quimioterapia contra el cancer, alcoholismo cronico, accidente cerebrovascular, absceso, enfermedades desmielinizantes, infection virica, tratamiento antivirico, SIDA, tratamiento contra el SIDA, quemazon, eritrema solar, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, pneumonitis, enfermedad vascular por colageno, trauma, cirugia, amputation, toxina, quimioterapia, fibromialgia, sindrome del intestino irritable, migrana, ansiedad, espasmos musculoesqueleticos, crisis convulsivas, epilepsia, un trastorno temporomandibular o una de sus combinaciones.
Como se usa en referencia a la reduccion del dolor, "un sujeto que lo necesita" se refiere a un animal o persona, preferentemente una persona, que se espera que experimente dolor en un futuro proximo. Dicho animal o persona puede tener una dolencia en curso que esta produciendo dolor actualmente y que es probable que continue produciendo dolor. Como alternativa, el animal o persona ha soportado, esta, o soportara un procedimiento o un acontecimiento que usualmente tiene consecuencias dolorosas. Las dolencias dolorosas cronicas tales como la hiperalgesia neuropatica diabetica y las enfermedades vasculares por colageno son ejemplos del primer tipo; los tratamientos odontologicos, particularmente los que estan acompanados por inflamacion o dano del nervio, y la exposition a toxinas (incluyendo la exposition a agentes quimioterapeuticos) son ejemplos del ultimo tipo.
"Dolor inflamatorio" se refiere a dolor que surge de inflamacion. El dolor inflamatorio se manifiesta a menudo como una sensibilidad aumentada a los estimulos mecanicos (hiperalgesia o sensibilidad mecanica). Por ejemplo, el dolor inflamatorio es debido a una dolencia seleccionada entre el grupo que consiste en: quemazon, eritrema solar, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, pneumonitis, y enfermedad vascular por colageno.
"Dolor neuropatico" se refiere a un dolor que surge de dolencias o acontecimientos que son el resultado de dano o disfuncion de la periferia del sistema nervioso central. "Neuropatia" se refiere a un proceso de enfermedad que da como resultado dano a nervios. "Causalgia" denota un estado de dolor cronico tras una lesion de nervios. "Alodinia" se refiere a una dolencia en la que una persona experimenta dolor en respuesta a un estimulo normalmente no doloroso, tal como un suave toque. Por ejemplo, El dolor neuropatico es o es debido a una dolencia o acontecimiento seleccionado entre el grupo que consiste en: neuralgia, avulsiones de la raiz, mononeuropatria traumatica dolorosa, polineuropatia dolorosa (debida particularmente a diabetes), sindromes de dolor central (potencialmente causados por virtualmente cualquier lesion en cualquier nivel del sistema nervioso central), sindromes de dolor postquirurgico (por ejemplo, sindrome posterior a mastectomia, sindrome posterior a poratocomia, dolor en miembro fantasma (dolor sentido en la region de una parte del cuerpo amputada)), sindrome de dolor regional complejo (distrofia simpatetica refleja y causalgia), enfermedad vascular por colageno, neuralgia del trigemino, lesion de la medula espinal, lesion del pedunculo cerebral, sindrome de dolor talamico, sindrome de Fabry, neuropatia de fibras pequenas, cancer, quimioterapia contra el cancer, alcoholismo, ingesta o dependencia cronica del alcohol, accidente cerebrovascular, absceso, enfermedades desmielinizantes, infeccion virica, tratamiento antivirico, SIDA, tratamiento contra el SIDA, lesion tisular, disestesia (por ejemplo, quemazon, hormigueo), mononeuropatias (por ejemplo, sindrome del tunel carpiano, radiculopatia, plexopatias (producidas normalmente por compresion de nervios, como por un neuroma, tumor, o hernia de disco), y polineuropatias (producidas normalmente por diversas neuropatias metabolicas). El dolor neuropatico se debe a un agente seleccionado entre el grupo que consiste en traumatismo, cirugia, amputacion, toxina, y quimioterapia.
Como se usa en el presente documento, el termino "trastorno de dolor generalizado" s refiere a un grupo de sindromes de dolor idiopatico (por ejemplo, fibromialgia, sindrome del intestino irritable, y trastornos temporomandibulares), para los cuales, el mecanismo patogenico es actualmente desconocido o poco claro o con explicaciones controvertidas, caracterizado por dolor difuso o generalizado, y para el cual se excluye un diagnostico de inflamacion o neuropatia como la causa directa del dolor.
Un "agente analgesico" se refiere a una molecula o combination de moleculas que da lugar a una reduccion del dolor.
Un "neuroleptico" se refiere a una clase de farmacos tranquilizantes, utilizada para tratar dolencias psicoticas, que modulan la actividad neurotransmisora en el sistema nervioso central y pueden actuar modulando la transmision de la acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina, o el acido Y-aminobutirico (GABA).
El termino "neuroesteroide" se refiere a una clase de esteroides, cuyas formas naturales se producen en celulas de los sistemas nerviosos central o periferico, independientemente de la actividad esteroidogenica de las glandulas endocrinas. Los neuroesteroides se derivan de colesterol, y los ejemplos de neuroesteroides incluyen 3a,5a-
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tetrahidroprogesterona, 3a,5p-tetrahidro-progesterona, y 3a,5a-tetrahidrodeoxicorticosterona. Por ejemplo, ganaxalona y alfaxalona.
La diferencia entre dolor "agudo" y "cronico" es la relacionada con la temporalizacion: el dolor agudo se experimenta pronto (por ejemplo, generalmente en aproximadamente 48 horas, de forma mas tipica en aproximadamente 24 horas, y lo mas normalmente en aproximadamente 12 horas) tras la incidencia del acontecimiento (tal como inflamacion o lesion del nervio) que conduce a dicho dolor. Por el contrario, existe un lapso de tiempo significativo entre la experiencia del dolor cronico y la incidencia del acontecimiento que conduce a dicho dolor. Dicho lapso de tiempo es generalmente al menos aproximadamente 48 horas despues del mencionado acontecimiento, mas normalmente al menos aproximadamente 96 horas despues de dicho acontecimiento, y lo mas normalmente al menos aproximadamente una semana despues de dicho acontecimiento. El dolor cronico normalmente perdura durante dias, semanas, meses o incluso anos.
El termino "uso de sustancia desadaptativa" se refiere al uso de cualquier sustancia que da como resultado consecuencias adversas para el usuario que tienen mayor peso que cualquier beneficio derivado de la sustancia. Las sustancias que se usan de una manera desadaptativa se consumen o administran generalmente (usualmente autoadministradas) al organismo, mediante cualquier ruta de administracion, para producir un efecto sobre el cuerpo que el usuario experimenta generalmente como placentero. La sustancia puede ser una unica sustancia (cocaina, por ejemplo) o un tipo de sustancia (por ejemplo, alimentos, en general). Las consecuencias adversas pueden incluir, por ejemplo, efectos adversos sobre la salud, la capacidad para cuidarse uno mismo, la capacidad para formar y mantener relaciones humanas, y/o la capacidad de trabajar. Las consecuencias adversas son generalmente suficientemente significativas, de tal manera que el usuario desearia controlar, reducir, o finalizar el uso de la sustancia o, como alternativa, los miembros de la familia del usuario y/o los amigos desearian observar que el usuario puede controlar, reducir, o finalizar el uso de la sustancia. El uso de una sustancia desadaptativa puede incluir un deseo incontrolable por la sustancia; dependencia de sustancias, incluyendo dependencia psicologica y/o fisica; y el uso de una sustancia desadaptativa; asi como cualquier sintoma individual de dependencia de una sustancia y/o dependencias relacionados a continuacion.
Un "sintoma de uso de una sustancia desadaptativa" incluye cualquier sintoma que surge del uso de una sustancia desadaptativa. Por lo tanto, un sintoma de uso de una sustancia desadaptativa surge del uso previo, y/o continuado, de una sustancia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, recompensas elevadas de farmaco, incentivos de relevancia para el farmaco, ansiedad por ingerir un farmaco, preferencia por un farmaco, busqueda del farmaco, y consumo del farmaco, en comparacion con el de la poblacion normal (es decir, aquellos que no sea utilizar la sustancia de una manera desadaptativa), asi como cualquier sintoma individual de dependencia de una sustancia y/o dependencias relacionados a continuacion.
"Dependencia de sustancias" incluye un modelo desadaptativo de uso de sustancias, que conduce a un deterioro o malestar clinicamente significativo, segun se manifiesta por tres (o mas) de los siguientes sintomas, que se producen en cualquier momento en el mismo periodo de 12 meses: (1) Tolerancia, como se define por cualquiera de los siguientes: (a) una necesidad de cantidades marcadamente crecientes de la sustancia hasta alcanzar la intoxicacion o el efecto deseado, o (b) un efecto marcadamente disminuido con uso continuado de la misma cantidad de la sustancia; (2) Retirada, como se manifiesta por cualquiera de los siguientes: (a) el sindrome de retirada caracteristico para la sustancia, o (b) la misma sustancia (o estrechamente relacionada) se toman para aliviar o evitar la retirada de los sintomas; (3) La sustancia se toma a menudo en grandes cantidades o durante un periodo mas largo del que se preveia; (4) Existe un persistente deseo o deseos insatisfechos de cortar o controlar el uso de la sustancia; (5) Se dedica una gran cantidad de tiempo en actividades necesarias para obtener la sustancia (por ejemplo, visitando multiples medicos o recorriendo largas distancias), uso de la sustancia (por ejemplo, fumando compulsivamente), o recuperarse de sus efectos; (6) Se proporcionan actividades de relevancia social, laboral, o recreativas, o se reducen debido al uso de la sustancia; y (7) se continua el uso de la sustancia a pesar de saber que tiene un persistente o recurrente problema fisico o psicologico que es probable que se haya producido o exacerbado por la sustancia (por ejemplo, uso habitual de cocaina a pesar del reconocimiento de la depresion inducida por cocaina, o beber de manera continuada a pesar del reconocimiento de que la ulcera puede empeorar debido al consumo de alcohol). (Vease la American Psychiatric Association, Diagnostic Criteria for dSM-IV, Washington DC, APA, 1994). "Dependencia de sustancias" incluye un modelo desadaptativo de uso de sustancias, que conduce a un deterioro o malestar clinicamente significativo, segun se manifiesta por tres (o mas) de los siguientes sintomas, que se producen en cualquier momento en el mismo periodo de 12 meses: (1) Tolerancia, como se define por cualquiera de los siguientes: (a) una necesidad de cantidades marcadamente crecientes de la sustancia hasta alcanzar la intoxicacion o el efecto deseado, o (b) un efecto marcadamente disminuido con uso continuado de la misma cantidad de la sustancia; (2) Retirada, como se manifiesta por cualquiera de los siguientes:
(a) el sindrome de retirada caracteristico para la sustancia, o (b) la misma sustancia (o estrechamente relacionada) se toman para aliviar o evitar la retirada de los sintomas; (3) La sustancia se toma a menudo en grandes cantidades o durante un periodo mas largo del que se preveia; (4) Existe un persistente deseo o deseos insatisfechos de cortar o controlar el uso de la sustancia; (5) Se dedica una gran cantidad de tiempo en actividades necesarias para obtener la sustancia (por ejemplo, visitando multiples medicos o recorriendo largas distancias), uso de la sustancia (por ejemplo, fumando compulsivamente), o recuperarse de sus efectos; (6) Se proporcionan actividades de relevancia social, laboral, o recreativas, o se reducen debido al uso de la sustancia; y (7) se continua el uso de la sustancia a
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pesar de saber que tiene un persistente o recurrente problema fisico o psicologico que es probable que se haya producido o exacerbado por la sustancia (por ejemplo, uso habitual de cocaina a pesar del reconocimiento de la depresion inducida por cocaina, o beber de manera continuada a pesar del reconocimiento de que la ulcera puede empeorar debido al consumo de alcohol). (Vease la American Psychiatric Association, Diagnostic Criteria for DSM- IV, Washington DC, APA, 1994).
Una persona es "dependiente de una sustancia" si un medico determina que dicha persona u otro personal medico acreditado adecuado cumple los criterios de la dependencia de sustancias con respecto a dicha sustancia.
"Dependencia de una sustancia" incluye un modelo desadaptativo de uso de una sustancia que conduce a un deterioro o malestar clinicamente significativo, como se manifiesta por uno (o mas) de los siguientes, que se produce en un periodo de 12 meses: (1) uso de sustancia recurrente que da como resultado en un fracaso sus principales obligaciones en el trabajo, el colegio, o el hogar (por ejemplo, ausencias repetidas o mal rendimiento en el trabajo relacionado con la ingesta de sustancias; ausencias relacionadas con sustancias, suspensiones, o expulsiones del colegio; descuido de los ninos o del hogar); (2) uso de sustancia recurrente en situaciones en situaciones en las que es fisicamente peligroso (por ejemplo, conducir un automovil o hacer funcionar una maquina bajo los efectos de la ingesta de una sustancia); (3) problemas legales relacionados con sustancias recurrentes (por ejemplo, arrestos por conducir de manera desordenada relacionados con sustancias); y (4) ingesta continuada de sustancias a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes (por ejemplo, discusiones con el conyuge acerca de las consecuencias de la intoxicacion, peleas fisicas). (Vease la American Psychiatric Association, Diagnostic Criteria for DSM-IV, Washington DC, APA, 1994).
Los terminos recompensa de farmaco, incentivos de relevancia para el farmaco, ansiedad por ingerir un farmaco, preferencia por un farmaco, busqueda del farmaco, y consumo de farmacos se refieren a "farmacos" debido a que estos conceptos se han utilizado generalmente en el contexto de dependencia/abuso de farmacos. Sin embargo, debe entenderse que estos terminos, tal como se usa en el presente documento, abarcan tambien la recompensa, incentivos de relevancia, ansiedad, preferencia, busqueda y consumo de cualquier sustancia que se usa de una manera desadaptativa.
El termino "recompensa del farmaco" se refiere a la tendencia de un farmaco o sustancia de producir efectos placenteros que inducen a un sujeto a alterar su comportamiento para obtener mas del farmaco o sustancia.
La frase "incentivo de relevancia para el farmaco" se refiere a una forma particular de motivacion para consumir un farmaco o sustancia experimentado anteriormente que da como resultado un estado neural hipersensible que se piensa que esta mediado por sistemas dopaminergicos.
El termino "ansiedad por un farmaco" se refiere al deseo de experimentar los efectos de un farmaco o sustancia experimentado anteriormente o de aliviar los sintomas negativos de la retirada del farmaco o sustancia tomando mas de un farmaco o sustancia experimentado anteriormente.
El termino "preferencia por un farmaco" se refiere a la tendencia a consumir un farmaco o sustancia que produce efectos placenteros, al contrario que una sustancia control que no produce dichos efectos (se puede ensayar la preferencia de un farmaco por el alcohol, por ejemplo, permitiendo un acceso del animal a dos botellas, conteniendo una solucion alcoholica, y conteniendo un agua y comparar que consume cada animal).
El termino "busqueda del farmaco" se refiere a un comportamiento cuyo objetivo es obtener un farmaco o sustancia, enfrentandose incluso a consecuencias negativas para la salud y sociales. La busqueda del farmaco es a menudo incontrolable y compulsiva.
"Consumo de farmaco" se refiere a la cantidad de farmaco o sustancia consumido por un sujeto durante un periodo de tiempo seleccionado
Una "dependencia de un farmaco" incluye cualquier sustancia, el consumo o administracion excesiva de la cual puede dar como resultado un diagnostico de dependencia o abuso de una sustancia definido en el presente documento o como se por los Criterios de la DSM actuales promulgados por la American Psychiatric Association o criterios equivalentes. Los farmacos de dependencia incluyen, sin limitacion, un opioide, un psicoestimulante, un cannabinoide, un empatogeno, un farmaco disociativo, y etanol. Por lo tanto, por ejemplo, heroina, cocaina, metanfetaminas, cannabis, 3-4 metilendioxi-metanfetamina (MDMA), barbituricos, fencilidina (PCP), ketamina, y etanol son todos farmacos de dependencia, tal como se define en el presente documento.
La expresion "un efecto relacionado con un farmaco" se refiere a un efecto in vivo que se produce en respuesta a un farmaco. Los efectos ilustrativos incluyen estimulantes, sedantes, hipnoticos, y efectos ataxicos.
Un "efecto sedante" se refiere a una disminucion en la actividad y/o la excitacion en un sujeto.
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Un "efecto hipnotico" incluye un aumento en la somnolencia y/o la facilitation del inicio y/o el mantenimiento del sueno.
Un "efecto ataxico" se refiere a una disminucion en la coordination motora.
Se dice que un agente "mitiga" un sintoma de uso de una sustancia desadaptativa o un efecto relacionado con un farmaco si el agente inhibe (es decir, reduce o evita) el sintoma o efecto.
Una "benzodiacepina" se refiere a un agente seleccionado entre el grupo que consiste en: alprazolam, clordiazepoxido, clorhidrato de clordiazepoxido, clormezanona, clobazam, clonazepam, clorazepato de dipotasio, diazepam, droperidol, estazolam, citrato de fentanilo, clorhidrato de flurazepam, halazepam, lorazepam, clorhidrato de midazolam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, y triazolam.
Un "barbiturico" se refiere a un agente seleccionado entre el grupo que consiste en: amobarbital, amobarbital de sodio, aprobarbital, butabarbital de sodio, hexobarbital de sodio, mefobarbital, metarbital, metohexital de sodio, pentobarbital, pentobarbital de sodio, fenobarbital, fenobarbital de sodio, secobarbital, secobarbital de sodio, talbutal, tiamilal de sodio, y tiopental de sodio.
Se pretende que el termino "composition" abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combination de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho termino con respecto a una composicion farmaceutica, pretende incluir un producto que comprende el(los) principio(s) activo(s), y el(los) ingrediente(s) que componen el vehiculo, asi como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinacion, formation de complejos o agregacion de cualquiera de dos o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invention incluyen cualquier composicion preparada mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La expresion "farmaceuticamente aceptable" significa que el vehiculo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulation y no perjudicial para su destinatario.
El termino “cancer” se refiere a o describe la dolencia fisiologica en mamiferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cancer incluyen, por ejemplo, leucemia, linfoma, blastoma, carcinoma y sarcoma. Los ejemplos mas concretos de dichos canceres incluyen leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfoblastica aguda positiva para el cromosoma Philadelphia (Ph+ALL), carcinoma espinocelular, cancer de pulmon microcitico, cancer de pulmon no microcitico, glioma, cancer gastrointestinal, cancer renal, cancer de ovario, cancer de higado, cancer colorrectal, cancer de endometrio, cancer de rinon, cancer de prostata, cancer de tiroides, neuroblastoma, cancer de pancreas, glioblastoma multiforme, cancer de cuello de utero, cancer de estomago, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, carcinoma de colon, y cancer de cabeza y cuello, cancer gastrico, tumor de celulas germinales, sarcoma pediatrico, linfoma de linfocitos T citoliticos naturales de senos paranasales, mieloma multiple, leucemia mielogena aguda (AML), y leucemia linfocitica cronica (CLL).
Debe entenderse que la presente invencion no se limita a los metodos, reactivos, compuestos, composiciones, o sistemas biologicos, particulares, que pueden, por supuesto, variar. Tambien debe entenderse que la terminologia usada en el presente documento solo tiene el fin de describir aspectos particulares, y no se pretende que sea limitante. Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno", y “el” incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un "compuesto" incluye una combinacion de dos o mas compuestos o moleculas, y similares.
6.2 Compuestos
Tambien se describen en el presente documento compuestos que tienen la formula estructural (la) o (Ic):
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o una sal, solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en el que:
X e Y son independientemente CR1R5, NR1, O o S;
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Z1 y Z2 son independientemente CHR2, NR2, O, o S;
Z3 es CR6 o N;
A1, A2, A3, y A4 son independientemente CR3 o N;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrogeno, halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -C(O)NR7R8, alquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, o heteroalquilo sustituido;
R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido, o, de forma alternativa, R7 y R8, tomados en conjunto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de 4, 5, 6, o un anillo de cicloheteroalquilo de 7 miembros;
con las siguientes salvedades:
(a) al menos uno de Z1 y Z2 es CHR2 o NR2;
(b) al menos uno de A1, A2, A3, y A4 es CR3;
(c) al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrogeno; y
(d) cuando R1 y R5 son independientemente hidrogeno, arilo o arilo sustituido; R2 es hidrogeno, arilalquilo o arilalquilo sustituido; entonces R3 no es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.
(e) cuando R3 es -C(O)NR7R8; R2 es hidrogeno o arilalquilo sustituido; entonces al menos uno de R1 y R5 no es halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, o alquilo sustituido.
(f) cuando R3 es -C(O)NR7R8; R7 es hidrogeno; R8 es alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroalquilo o arilo sustituido; R2 es hidrogeno o arilalquilo sustituido; entonces al menos uno de R1 no es halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, o alquilo sustituido.
En algunos compuestos de formula (la) o (Ic), Z2 es NR2 e Y e O, o S.
En algunos compuestos de formula (la) o (Ic), Z2 es NR2, Y es O, o S, X es CR1R5, y Z1 es O, o S.
En algunos compuestos de Formula (la), R5 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido, y R1 es bencilo o bencilo sustituido.
En algunos compuestos de Formula (la), el compuesto tiene la formula estructural (Ih):
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o una sal, solvato, o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en la que,
A1, A2, A3, y A4 son los mismos que se han definido anteriormente en la formula (la);
Z11 e Y11 son independientemente O, o S;
R2, R11 y R12 son independientemente hidrogeno, halogeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -C(O)NR7R8, alquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido, o, de forma alternativa, R11 y R12, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros. Un experto en la materia entendera que el enlace ondulado tiene una configuracion E o Z.
Existen varios ejemplos de compuestos de 1,4-benzoxazin(tiazin)-3-ona en la tecnica. Por ejemplo, las publicaciones PCT WO 2008/053861, WO 2008/053863, US 2005/0288282 y WO2003/055851 divulgan algunos compuestos, incluyendo su sintesis y espectro. Para reconocer las tecnicas anteriores, los siguientes compuestos no se incluiran en algunas realizaciones; mientras que en otras realizaciones especificas, tal como el uso farmaceutico, se incluiran dichos compuestos.
En una realizacion de Formula (lh), cuando Z11 es S o CH2, R2 no es H.
En una realizacion de Formula (lh), cuando Z11 es S o CH2, y R2 es -H, entonces R5 no es H.
En una realizacion de Formula (Ih), cuando Z11 es S o CH2, R2 es H, y R5 es -H, entonces R12 es -C(O)NR7R8.
En una realizacion de Formula (Ih), cuando Z11 es O, R2 no es alquilo, arilo, o heteroarilo.
5 En una realizacion de Formula (Ih), cuando Z11 es S o CH2, R2 es alquilo, arilo, o heteroarilo, entonces R5 no es H.
En una realizacion de Formula (Ih), cuando Z11 es S o CH2, R2 es alquilo, arilo, o heteroarilo, y R5 es -H, entonces
R12 es -C(O)NR7R8.
10 En una realizacion de Formula (Ih), Z11 es S, y R2 es alquilo sustituido.
En una realizacion de Formula (Ih), R2 es -CH2R13, en la que R13 es -C(O)NR7R8, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.
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En una realizacion de Formula (Ih), R12 es -C(O)NR7R8.
En una realizacion de Formula (Ih), Z11 es S, R2 es alquilo sustituido, R5 es H, y R12 es -C(O)NR7R8. En una realizacion de Formula (Ih), A1, A2, A3, y A4 son CR3 En una realizacion de Formula (Ih), A1, A2, A3, y A4 son CH.
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El compuesto que tiene una formula estructural (Ia), (Ic) o (Ih) se puede seleccionar entre el grupo que consiste en (Tabla 1.1 - 1.3):
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Tabla 1.1
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Claims (20)

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    REIVINDICACIONES
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    X es -CH2-;
    R1 es -C(O)NR5R6;
    R2 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14; -NR5R6 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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    Z1 es N;
    Z2 es CR12 o N;
    R12 se selecciona entre hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14; n es un numero entero de 0 a 5; m es 0; y
    cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, -C(O)NR11AR11B, etilo, propilo, butilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14,
    en donde R11A y R11B son independientemente hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas
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    sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, o como alternativa, R11A y R11B, tomados en conjunto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;
    en donde cada grupo R14 se selecciona independientemente entre -Ra, halo, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, - S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O>, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, - C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc,
    cada grupo R15 se selecciona independientemente entre -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, - CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, - P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, - C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, - NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, alquildiilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquildiilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrogeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o, como alternativa, los dos Rc se toman junto con el atomo atomos de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo de cicloheteroalquilo que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de heteroatomos adicionales, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.
  2. 2. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:
    ID Nombre IUPAC
    947 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(2,4-difluorofenil)-5-metiM,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    949 N-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    951 N-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(2,4-dimetoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    953 N-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(4-bencilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    955 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-({2-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-5-metiM,3-oxazol-4-il}metil)piperidin-4-
    carboxamida
    957 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-({5-metil-2-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)piperidin-4-carboxamida
    o una sal o un solvato del mismo.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, o una sal o un solvato del mismo; y al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable; en donde el compuesto es
    (A) un compuesto de formula (Ilc):
    imagen3
    o una sal o un solvato del mismo, en la que:
    X es -CH2-;
    R1 es -C(O)NR5R6;
    R2 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14;
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    Z1 es N;
    Z2 es CR12 o N;
    R12 se selecciona entre hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14; n es un numero entero de 0 a 5; m es 0; y
    cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste de halogeno, acilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, - C(O)NR11AR11B, alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14,
    en donde R11A y R11B son independientemente hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R14, o como alternativa, R11A y R11B, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; donde cada grupo R14 y R15 se define en la reivindicacion 1; o
    (B) seleccionado entre el grupo que consiste en:
    ID Nombre IUPAC
    505 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4-carboxamida
    507 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(2-etilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4-carboxamida
    509 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]piperidin-4-carboxamida
    511 1 -{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{2-[etil(fenil)amino]etil}piperidin-4-carboxamida
    513 1 -{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{3-[metil(fenil)amino]propil}piperidin-4-carboxamida
    515 1 -{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{2-[etil(fenil)amino]etil}piperidin-4-carboxamida
    517 1 -{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{2-[etil(fenil)amino]etil}piperidin-3-carboxamida
    519 1 -{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{2-[etil(fenil)amino]etil piperidin-3 -carboxamida
    521 1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[metil(fenil)amino]propil}piperidin-3-carboxamida
    523 4-{5-etil-4-[(fenilsulfanil)metil]-1,3-oxazol-2-il}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida
    525 N-{3-[bencil(metil)amino]propil}-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    527 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4-carboxamida
    529 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{2-[metil(2-feniletil)amino]etil}piperidin-4-carboxamida
    531 1-{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4- carboxamida
    533 1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4-carboxamida
    535 1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(ciclohexilsulfanil)propil]piperidin-4-carboxamida
    537 W-{2-[etil(fenil)amino]etil}-1-{[2-(2-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    539 1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-{2-[metil(2-feniletil)amino]etilpiperidin-3-carboxamida
    541 1-{[5-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]piperidin-4- carboxamida
    543 N-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]4-{5-metil-4-[(fenilsulfanil)metil]-1,3-oxazol-2-il}benzamida
    545 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]piperidin-4-carboxamida
    547 1 -{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]piperidin-4-carboxamida
    549 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil-W-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]piperidm-3-carboxamida
    551 1-{[2-(3-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]piperidin-3-carboxamida
    553 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperidm-4-carboxamida
    555 1-{[2-(3-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperidm-4-carboxamida
    557 1-{[2-(3-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperidm-3-carboxamida
    559 1 -{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[metil(feml)ammo]propil}piperidin-4- carboxamida
    561 1-{[2-(3-bromofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(cidohexilsulfaml)propil]piperidin-4-carboxamida
    563 4-(5-metil-4-{[(4-metilfenil)sulfanil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida 565 4-{5-metil-4-[(fenilsulfanil)metil]-1,3-oxazol-2-il}-N-[3-(4-propilpiperazin-1-il)propil]benzamida 567 1-{[5-metil-2-(4-propoxifeml)-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-carboxamida
    569 W-(2-azepan-1-iletil)-4-(5.metil-4-{[(4-metilfeml)sulfaml]metil}-1,3-oxazol-2-il)benzamida
    571 4-(5-metil-4-{[(4-meyilfeml)sulfami]metil}-1,3-oxazol-2-il)-W-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamida
    573 W-(2-azepan-1-iletil)-4-{5-metil-4-[(femlsulfaml)metil]-1,3-oxazol-2-il}benzamida
    575 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[etil(3-metilfeml)ammo]propil}piperidin-4-carboxamida
    577 1-{[5-metil-2-(4-propoxifeml)-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-carboxamida
    579 W-{3-[ddohexil(metil)amino]propil}-1-{[5-metil-2-(2-metilfeml)-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    581 W-[2-(4-dorofeml)etil]-1-{[2-(4-etilfeml)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidm-4-carboxamida
    583 W-{2-[etil(feml)ammo]etil}-1-{[2-(4-etilfeml)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    585 W-[3-(ddohexilsulfaml)propil]-1-{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-3-carboxamida
    587 W-[2-(4-dorofeml)etil]-1-{[2-(4-etilfeml)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidm-3-carboxamida
    589 W-[2-(4-bendlpiperazm-1-il)etil]-2-({[5-metil-2-(4-metilfeml)-1,3-oxazol-4-il]metil} sulfanil)acetamida
    591 4-[5-metil-4-(fenoximetil)-1,3-oxazol-2-il]-W-[3-4(4-metilpiperazm-1-il)propil]benzamida
    593 W-[2-(4-etilpiperazm-1-il)etil]-4-(5-metil-4-{[(4-metilfeml)sulfaml]metil}-1,3-oxazol-4-il]metil}
    sulfanil)acetamida
    595 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-carboxamida
    597 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-4-carboxamida
    599 1-{[2-(3-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-4-carboxamida
    903 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4-carboxamida
    905 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[2-(2-metilpiperidm-1-il)etil]piperidm-4-carboxamida
    907 W-[3-(4-bendlpiperidin-1-il)propil]-1-{[2-(4-clorofeml)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidm-4-carboxamida
    909 W-{2-[4-(3-dorofeml)piperazin-1-il]etil}-1-{[2-(4-etilfeml)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidm-4-carboxamida
    911 W-{3-[4-(3-dorobendl)piperidm-1-il]propil}-1-{[2-(3-dorofeml)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidm-4- carboxamida
    913 1-{[2-(3-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[4-(4-fluorofeml)piperazm-1-il]propil}piperidm-4- carboxamida
    915 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[4-(2-fluorofeml)piperazm-1-il]propil}piperidm-3- carboxamida
    919 W-(2,4-difluorofeml)-4-{5-metil-4-[(4-femlpiperazm-1-il)metil]-1,3-oxazol-2-il}benzamida 931 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-il]propil}piperidm-4-
    carboxamida
    935 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(morfolin-4-il)propil]piperidm-4-carboxamida 937 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(4-ddohexilpiperazin-1-il)propil]piperidin-4-carboxamida 939 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(piperidin-1-il)-2-(piperidin-1-ilmetil)propil]piperidin-4- carboxamida
    941 1 -{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)propil]piperidin-4-
    carboxamida
    945 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[5-metil-2-(piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidm-4-carboxamida 961 1-{[2-(4-dorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(3-{metil[4-(morfolin-4-il)bendl]ammo}propil)piperidin-4-
    carboxamida
    963 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-(3-{[(4-metoxifenil)carbonil]amino}propil)piperidin-4- carboxamida
    965 1 -{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]piperidin-4-carboxamida 967 N-(1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-il)-5-(piperidin-1-il)piridin-2-amina
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    969 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-4-[4-(piperidin-1-il)fenil]piperazina. o una sal o un solvato del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, o de una sal o un solvato del mismo; y al menos un vehnculo farmaceuticamente aceptable, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    ID Nombre IUPAC
    901 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida;
    929 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-metilpiperidin-4-carboxamida;
    933 W-{[2-(azepan-1-il)ciclopropil]metil}-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4- carboxamida;
    943 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-({5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)piperidin-4- carboxamida;
    947 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida; y 503 W-(2-azepan-1-iletil)-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamidao
    o una sal o un solvato del mismo.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4 formulada para administracion intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermica, rectal, por inhalacion o topica.
  6. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en la que el compuesto:
    (i) inhibe PKCe de forma no competitiva con el ATP; o
    (ii) inhibe PKCe de forma reversible con una CI50 de menos de 1 mM.
  7. 7. Un compuesto como se describe en las reivindicaciones 1 a 2, o una sal o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, para uso en un metodo de tratamiento.
  8. 8. Un compuesto de formula (IId) o (IIb) para su uso en un metodo de tratamiento, en donde el tratamiento es para una enfermedad, un trastorno, un sintoma o una afeccion seleccionados entre dolor agudo, dolor cronico, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, neuropatia diabetica, polineuropatia alcoholica, cancer o dolor inducido por cancer o quimioterapia, un trastorno de dolor generalizado, dolor tonico, dolor persistente, dolor postoperatorio, dolor inducido por un agente quimico, dolor inducido por farmaco, migrana, ansiedad, espasmos musculoesqueleticos, crisis convulsivas, epilepsia, dependencia del alcohol y enfermedades asociadas a alcoholismo, insomnio, dolor asociado a hiperalgesia inducida por alcohol, diabetes de tipo 1 y tipo 2, complicaciones diabeticas, esteatosis hepatica o cirrosis hepatica, trastorno bipolar, mania, trastorno del sueno, quemazon, trastorno por estres postraumatico, trastorno cardiaco, inflamacion y trastornos inmunomediados (incluyendo infeccion microbiana y trasplante de organos), cancer (incluyendo cancer de mama, de cabeza y cuello, de prostata y de pulmon), uso de una sustancia desadaptativa, dependencia de sustancias, abuso del alcohol, abuso de sustancias, abuso de farmacos o efectos estimulantes, sedantes, hipnoticos o ataxicos relacionados con farmacos, y una combinacion de los mismos, en donde el compuesto que tiene una formula estructural (IId):
    imagen6
    o una sal o un solvato del mismo, en la que:
    X es -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -O- o -S-;
    R1 es -C(O)NR5R6;
    R2 es hidrogeno, halogeno, acilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, -C(O)NR5R6, alquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14;
    5
    10
    15
    20
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    30
    35
    R5 y R6 son independientemente hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, o como alternativa, R5 y R6, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;
    Z1 y Z2 son independientemente CR12 y N;
    R12 se selecciona entre hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14; n es un numero entero de 0 a 5; m es un numero entero de 0 a 8; y
    cada R11 y cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, acilo, opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, -C(O)NR5R6, alquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, arilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, cicloheteroalquilo, opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R15, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14, heteroalquilo opcionalmente sustituido con uno o con uno o mas sustituyentes R14;
    en donde cada grupo R14 y R15 es como se define en la reivindicacion 1; o
    el compuesto que tiene una formula estructural (IIb):
    imagen7
    o una sal o un solvato del mismo,
    en donde X, R1 y R2, n, R11 y R13 son como se han definido de acuerdo con el compuesto que tiene la formula estructural (IIa), y m es un numero entero de 0 a 4.
  9. 9. Un compuesto de formula (IId) o (IIb) para su uso en un metodo de tratamiento como se describe en la reivindicacion 8, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    ID Nombre IUPAC
    901 W-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida
    903 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)propil]piperidin-4-
    carboxamida
    905 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]piperidin-4-carboxamida
    907 W-[3-(4-bencilpiperidin-1-il)propil]-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4- carboxamida
    909 W-{2-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]etil}-1-{[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4- carboxamida
    911 W-{3-[4-(3-clorobencil)piperidin-1-il]propil}-1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-
    carboxamida
    913 1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]propil}piperidin-4-
    carboxamida
    919 N-(2,4-difluorofenil)-4-{5-metil-4-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-oxazol-2-il}benzamida
    929 N-[3-(azepan-1-il)propil]-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida
    931 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-{3-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-il]propil}piperidin-4-
    carboxamida
    933 W-{[2-(azepan-1-il)ciclopropil]metil}-1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4- carboxamida
    935 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(morfolin-4-il)propil]piperidin-4-carboxamida
    937 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-N-[3-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)propil]piperidin-4-
    carboxamida
    939 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-[3-(piperidin-1-il)-2-(piperidin-1-ilmetil)propil]piperidin-4-
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    579 W-{3-[ciclohexil(metil)amino]propil}-1-{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4- carboxamida;
    581 W-[2-(4-clorofenil)etil]-1-{[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida;
    583 W-{2-[etil(fenil)amino]etil}-1-{[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-4-carboxamida;
    585 W-[3-(ciclohexilsulfanil)propil]-1-{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-3-carboxamida;
    587 W-[2-(4-clorofenil)etil]-1-{[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}piperidin-3-carboxamida;
    589 W-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil]-2-({[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}sulfanil)acetamida;
    591 4-[5-metil-4-(fenoximetil)-1,3-oxazol-2-il]-N-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida;
    593 W-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-4-(5-metil-4-{[(4-metilfenil)sulfanil]metil}-1,3-oxazol-2-il)benzamida;
    595 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-carboxamida;
    597 1-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-4-carboxamida; y 599 1-{[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-W-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-4-carboxamida.
    o una sal o un solvato del mismo.
  15. 10. El compuesto para su uso en el tratamiento de las reivindicaciones 8 o 9, para su uso en un metodo para tratar el cancer o el dolor inducido por cancer.
  16. 11. El compuesto para su uso en el tratamiento de las reivindicaciones 8 o 9, para su uso en un metodo para tratar el uso de una sustancia desadaptativa, dependencia de sustancias, abuso del alcohol, abuso de sustancias, abuso de farmacos o efectos estimulantes, sedantes, hipnoticos o ataxicos relacionados con farmacos, o una de sus combinaciones.
  17. 12. Un compuesto para su uso en el tratamiento como se describe en las reivindicaciones 8 o 9, o una sal o un solvato del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento de un sujeto que es un fumador, un usuario de farmacos, un usuario de sustancias desadaptativas o un usuario de alcohol.
  18. 13. El compuesto para su uso en un metodo de tratamiento como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, comprendiendo el metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto junto con al menos un principio activo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la proteina quinasa A (PKA), un inhibidor de la senalizacion de AMPc, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la sintesis de prostaglandinas, un anestesico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista del receptor de opiaceos, un neuroleptico, un agonista del receptor GABAa, un agente analgesico que actua mediante un mecanismo diferente de un antagonista PKCe, una benzodiazepina, un barbiturico, un neuroesteroide y un anestesico por inhalacion, un anestesico, un farmaco contra el cancer, un modulador del receptor mGluR5 y una combinacion de los mismos.
  19. 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la proteina quinasa A (PKA), un inhibidor de la senalizacion de AMPc, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la sintesis de prostaglandinas, un anestesico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista del receptor de opiaceos, un neuroleptico, un agonista del receptor GABAa, un agente analgesico que actua mediante un mecanismo diferente de un antagonista PKCe, una benzodiazepina, un barbiturico, un neuroesteroide y un anestesico por inhalacion, un anestesico, un farmaco contra el cancer, un modulador del receptor mGluR5 y una combinacion de los mismos.
    imagen8
    (A) Graficode Michaelis-Menten para PKCs/Comp. N.° 481
    Control
    cle
    DMSO
    06
    Comp
    461
    '166
    uM
    05
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    150
    200
    250
    300
    ATP
    (uM)
    B
    Grafico
    de
    Lineweaver
    Burk
    el
    Connp
    481
    para
    • Control de DMSO
    Comp. N ° 481 0,188 uM
    1500n
  20. 0.75 uM
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    500-
    -0,5 0,0 0,5 1,0
    1/ATP (1/uM)
    Figura 1
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    100
    (Vehiculo)
    Dosis (mg/kg)
    Fiaura 2
    Ingesta de alcohol reducida
    el
    modelo
    DID
    C57BL6J
    ■■atones
    en
    en
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010042925A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Vm Discovery Inc. Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases
AU2011313853A1 (en) 2010-10-11 2013-05-02 Auckland Uniservices Limited Substituted benzamides and their uses
KR20140048891A (ko) * 2011-05-27 2014-04-24 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 치환된 2-벤질리덴-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이의 유도체, 및 이의 치료적 용도
WO2013043985A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
EP2806877B2 (en) 2012-01-23 2025-01-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
EP2838534A4 (en) * 2012-04-12 2015-11-11 Univ Leland Stanford Junior SUBSTITUTED BENZAMIDES AND USES THEREOF
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
US9598387B2 (en) * 2012-10-11 2017-03-21 Southern Research Institute Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
AU2013352141B2 (en) 2012-11-30 2018-04-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CA2936886A1 (en) 2014-02-27 2015-08-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof
US10202367B2 (en) * 2014-06-12 2019-02-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Heterocyclic compounds and methods of use thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
ES2696516B2 (es) * 2017-07-12 2019-06-19 Consejo Superior Investigacion Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
JP7741100B2 (ja) 2020-05-04 2025-09-17 アムジェン インコーポレイテッド ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２アゴニストとしての複素環化合物及び使用方法
TW202208355A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商安進公司 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
WO2002076959A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
EP1406898B1 (en) * 2001-07-19 2005-04-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
CN101851173A (zh) * 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1465869B1 (en) * 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
WO2003055851A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
WO2004024705A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
US20050038078A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative 2-(heteroaryl)-aminothiazole compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
EP1682103A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-26 Novartis AG Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
DE602004004631D1 (de) * 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
CA2602336A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
KR20080014075A (ko) * 2005-05-25 2008-02-13 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
US20100168102A9 (en) * 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
US20090054435A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-26 Hiroshi Imoto Phenoxyalkanoic Acid Compound
WO2007084391A2 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
WO2007107758A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US7795291B2 (en) * 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008038841A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Thiadiazolone derivative and use thereof
WO2008053863A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having 1,4-benzothiazin-3-one skeleton or 3,4-dihydroquinolin-2-one skeleton
WO2008053861A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having 1,4-benzoxazin-3-one skeleton
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
WO2009042294A2 (en) * 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2010042925A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Vm Discovery Inc. Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases
JP6643807B2 (ja) 2015-03-09 2020-02-12 キヤノン株式会社 文書管理クライアント装置、文書管理方法

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