ES2618257T3

ES2618257T3 - Carbamato-benzoxazinonas útiles para preparar triazin-benzoxazinonas

Info

Publication number: ES2618257T3
Application number: ES13745850.1T
Authority: ES
Inventors: Maximilian Dochnahl; Roland Götz; Joachim Gebhardt; Uwe Josef Vogelbacher; Timo Frassetto; Michael Rack; Volker Maywald; Bernd Wolf
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-07
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2033-08-07
Also published as: WO2014026893A1; BR112015002464A2; EP2885281A1; DK2885281T3; US20150299148A1; CN104583186A; MX360806B; IL236699B; BR112015002464B8; BR112015002464B1; IL236699A0; EP2885281B1; MX2015002110A; US9353070B2

Abstract

Un proceso para la preparación de una carbamato-benzoxazinona de fórmula (I),**Fórmula** en donde una amino-benzoxazinona de fórmula (II),**Fórmula** se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION

Carbamato-benzoxazinonas utiles para preparar triazin-benzoxazinonas

La invencion se refiere a la carbamato-benzoxazinona de formula (I), a un proceso para su fabricacion y a su uso para la fabricacion de benzoxazinonas.

Existe una necesidad continua de compuestos fitosanitarios, por ejemplo, herbicidas, ya que las malezas causan enormes perdidas economicas globales al reducir los rendimientos de los cultivos y disminuir la calidad de los cultivos. De acuerdo con lo anterior, existe tambien la necesidad de procesos de fabricacion eficientes y mejorados que permitan la preparacion de tales compuestos fitosanitarios, por ejemplo, herbicidas.

La WO 11/057935 describe carbamatos como intermedios para la preparacion de benzoxazinonas sustituidas con uracilo.

Sorprendentemente, se ha encontrado que la carbamato-benzoxazinona de formula (I) es un intermedio potencial para la preparacion de ingredientes activos, por ejemplo, para la preparacion de los ingredientes activos herbicidas como se describe en WO 10/145992.

De acuerdo con lo anterior, la presente invencion se refiere a la carbamato-benzoxazinona de formula (I),

imagen1

Ademas, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) por reaccion de una amino-benzoxazinona de formula (II) con un compuesto de formula (III), opcionalmente en presencia de un base.

En un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona el uso de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) en la fabricacion de benzoxazinonas de formula (X).

Las unidades estructurales organicas mencionadas en la definicion de los compuestos y los sustituyentes de acuerdo con la invencion son -como el termino halogeno- terminos colectivos para las enumeraciones individuales de los miembros del grupo individuales. El termino halogeno significa en cada caso fluor, cloro, bromo o yodo. Todas las cadenas de hidrocarburo, esto es, todos los alquilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, el prefijo Cn-Cm que indica en cada caso el numero posible de atomos de carbono en el grupo.

Ejemplos de tales significados son:

- alquilo C1-C4: por ejemplo, CH3, C2H5, n-propilo, CH(CH3)2 n-butilo, CH(CH3)-C2H5, CH2-CH(CH3)2 y C(CH3)3i

- alquilo C1-C6 y tambien las unidades estructurales alquilo C1-C6 de cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6, ciano C1-C6- alquilo, nitroalquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6carbonilo: alquilo C1-C4 como se menciona anteriormente, y tambien, por ejemplo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2- trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo o 1-etil-2-metilpropilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 1- metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo o n-hexilo;

- haloalquilo C1-C4: un radical alquilo C1-C4 como se menciona anteriormente que es parcial o completamente sustituido por fluor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, bromometilo, yodometilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromo-etilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-

2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2- difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, un radical haloalquilo C1- C3 como se menciona anteriormente, y tambien, por ejemplo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo,

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1- (bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, nonafluorobutilo, 1,1,2,2,-tetrafluoro-etilo y 1- trifluorom eti l-1,2,2,2-tetrafl uoroetilo;

- haloalquilo C1-C6: haloalquilo C1-C4 como se menciona anteriormente, y tambien, por ejemplo, 5-fluoropentilo, 5- cloropentilo, 5-bromopentilo, 5-yodopentilo, undecafluoropentilo, 6-fluorohexilo, 6-clorohexilo, 6-bromohexilo, 6- yodohexilo y dodecafluorohexilo;

- cicloalquilo C3-C6 y tambien las unidades estructurales cicloalquilo de cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6: hidrocarburos saturados monoclclicos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

- alquenilo C3-C6: por ejemplo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1 -

propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4- pentenilo, 1-metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1 -metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2- butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2- dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1- metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3- pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-bute-nilo, 1,1- dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-

dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-

dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2- etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1- propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo;

- alquenilo C2-C6: un radical alquenilo C3-C6 como se menciona anteriormente, y tambien etenilo;

- haloalquenilo C3-C6: un radical alquenilo C3-C6 como se menciona anteriormente que es parcial o completamente sustituido por fluor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo, 2-cloroprop-2-en-1-il, 3-cloroprop-2-en-1-il, 2,3-dicloroprop-2- en-1-il, 3,3-dicloroprop-2-en-1-il, 2,3,3-tricloro-2-en-1-il, 2,3-diclorobut-2-en-1-il, 2-bromoprop-2-en-1-il, 3-bromoprop-

2- en-1-il, 2,3-dibromoprop-2-en-1-il, 3,3-dibromoprop-2-en-1-il, 2,3,3-tribromo-2-en-1-il o 2,3-dibromobut-2-en-1-il;

- alquinilo C3-C6: por ejemplo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1- dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1- metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4- metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1, 1 -dimetil-2-butinilo, 1, 1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3- butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinil y 1 -etil-1-metil-2-propinilo;

- alquinilo C2-C6: alquinilo C3-C6 como se menciona anteriormente y tambien etinilo;

- haloalquinilo C3-C6: un radical alquinilo C3-C6 como se menciona anteriormente que es parcial o completamente sustituido por fluor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo, 1, 1 -difluoroprop-2-in-1-il, 3-cloroprop-2-in-1-il, 3-bromoprop- 2-in-1-il, 3-yodoprop-2-in-1-il, 4-fluorobut-2-in-1-il, 4-clorobut-2-in-1-il, 1, 1 -difluorobut-2-in-1-il, 4-yodobut-3-in-1-il, 5- fluoropent-3-in-1-il, 5-yodopent-4-in-1-il, 6-fluorohex-4-in-1-il o 6-yodohex-5-in-1-il;

- alcoxi C1-C4: por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi butoxi, 1-metil-propoxi, 2-metilpropoxi y 1,1- dimetiletoxi;

- alcoxi C1-C6 y tambien las unidades estructurales alcoxi C1-C6 de alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo: alcoxi C1-C4 como se menciona anteriormente, y tambien, por ejemplo, pentoxi, 1-metil-butoxi, 2-metilbutoxi, 3- metoxilbutoxi, 1, 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2- metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1, 1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi,

2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1 -etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 - metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi;

- haloalcoxi C1-C4: un radical alcoxi C1-C4 como se menciona anteriormente que es parcial o completamente sustituido por fluor, cloro, bromo y/o yodo, esto es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, bromodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromometoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi,

2.2.2- trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloro-etoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi,

2.2- difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetoxi, 1-(clorometil)-2-cloroetoxi, 1-(bromometil)-2- bromo-etoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi y nonafluorobutoxi;

- haloalcoxi C1-C6: haloalcoxi C1-C4 como se menciona anteriormente, y tambien, por ejemplo, 5-fluoro-pentoxi, 5- cloropentoxi, 5-bromopentoxi, 5-yodopentoxi, undecafluoropentoxi, 6-fluoro-hexoxi, 6-clorohexoxi, 6-bromohexoxi, 6- yodohexoxi y dodecafluorohexoxi;

- arilo y tambien las unidades estructurales arilo de aril-alquilo C1-C6: un carbociclo mono- a trinuclear aromatico que 5 tiene de 6 a 14 miembros en el anillo, tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo;

- heteroarilo de 5- o 6-miembros: un heterociclo monoclclico aromatico de 5- o 6-miembros que, ademas de atomos de carbono comprende uno a tres atomos de hidrogeno, uno o dos atomos de nitrogeno y un atomo de azufre, un atomo de nitrogeno y uno de oxlgeno, un atomo de oxlgeno, o un atomo de azufre como miembros en el anillo, por ejemplo, anillos aromaticos de 5 miembros tales como furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 210 tienilo, 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, pirrol- 2-il, pirrol-3-il), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-il, pirazol-4-il),

isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il), isotiazolilo (por ejemplo, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il), imidazolilo (por ejemplo, imidazol-2-il, imidazol-4-il), oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol-4-il,

1.2.3- oxadiazol-5-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,315 tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazolilo-2-il), triazolilo (por ejemplo,

1.2.3- tri azol-4-i l, 1,2,4-triazol-3-il); y por ejemplo, anillos aromaticos de 6 miembros tales como piridilo (por ejemplo, piridina-2-il, piridina- 3-il, piridina-4-il), pirazinilo (por ejemplo, piridazin-3-il, piridazin-4-il), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il), pirazin-2-il, triazinilo (por ejemplo, 1,3,5-triazin-2-il, 1,2,4-triazin-3-il, 1,2,4- triazin-5-il, 1,2,4-triazin-6-il).

20 Las realizaciones preferidas de la invencion mencionadas en este documento mas adelante tienen que ser entendidas como siendo preferidas independientemente una de otra o en combinacion una con otra.

La carbamato-benzoxazinona de formula (I) se puede preparar haciendo reaccionar una amino-benzoxazinona de formula (II),

imagen2

25 con un compuesto de formula (III)

imagen3

En el caso de que la reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con el compuesto de formula (III) se realice en presencia de una base, la reaccion se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo desde -40°C 30 hasta el punto de ebullicion del solvente utilizado, por ejemplo, desde -40 a 150°C, preferiblemente en el intervalo desde -20 a 100°C, mas preferiblemente en el intervalo desde 0 a 70°C.

En el caso de que la reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con el compuesto de formula (III) se realice en ausencia de una base, la reaccion se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo desde -40°C hasta el punto de ebullicion del solvente utilizado, por ejemplo, de -40 a 150°C, preferiblemente en el intervalo desde 35 0 a 150°C, mas preferiblemente en el intervalo desde 50 a 130°C.

En el caso de que se utilice THF como solvente, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente, esto es, a aproximadamente 20°C.

En una realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, el compuesto de formula (III) se utiliza en exceso con respecto a la amino-benzoxazinona de formula (II).

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En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, el compuesto de formula (III) y la aminobenzoxazinona de formula (II) se utilizan en cantidades equimolares.

En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, la amino-benzoxazinona de formula (II) se utiliza en exceso con respecto al compuesto de formula (III).

Preferiblemente, la relacion molar del compuesto de formula (III) con la amino-benzoxazinona de formula (II) esta en el intervalo desde 0.9:1 a 1.5:1, preferiblemente desde 1.0:1 a 1.1:1.

En una realizacion la reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con el compuesto de formula (III) se lleva a cabo en presencia de una base.

Ejemplos de bases apropiadas incluyen bases que contienen metal y bases que contienen nitrogeno. Ejemplos de bases apropiadas que contienen metal son compuestos inorganicos tales como hidroxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, y otros hidroxidos metalicos, tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio e hidroxido de aluminio; oxido de metal alcalino y de metal alcalinoterreo y otros oxidos metalicos, tales como oxido de litio, oxido de sodio, oxido de potasio, oxido de magnesio, oxido de calcio y oxido de magnesio, oxido de hierro, oxido de plata; hidruros de metal alcalino y de metales alcalinoterreos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; acetatos de metal alcalino y metal alcalinoterreo tales como acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de magnesio y acetato de calcio; carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, as! como hidrogeno carbonatos (bicarbonatos) de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; fosfatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como fosfato de potasio, fosfato de calcio; compuestos de metales organicos, preferiblemente alquilos de metal alcalino tales como metil-litio, butil-litio y fenil- litio; haluros de alquil magnesio tales como cloruro de metil magnesio y cloruro de isopropil magnesio, as! como alcoxidos de metal alcalino y metal alcalinoterreo tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, etoxido de potasio, tert-butoxido de potasio, tert-pentoxido de potasio y dimetoximagnesio.

Ejemplos de bases apropiadas que contienen nitrogeno son alquilaminas C1-C6, preferiblemente trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, N-etildiisopropilamina, amonlaco, N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas tales como lutidina, colidina y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), N-metilmorfolina, imidazol, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).

Las bases preferidas son aminas terciarias y carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos como se menciona anteriormente.

Las bases especialmente preferidas son trietilamina y carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos como se menciona anteriormente.

El termino base, como se utiliza en este documento, tambien incluye mezclas de dos o mas, preferiblemente dos de los compuestos anteriores. Se da una preferencia particular al uso de una base.

Las bases se emplean generalmente en cantidades equimolares; sin embargo, tambien se pueden emplear en cantidades catallticas, en exceso o, si es apropiado, se utilizan como solvente.

En otra realizacion, la reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con el compuesto de formula (III) se lleva a cabo en ausencia de una base. Se prefiere tal realizacion.

En principio, la reaccion se puede realizar en su esencia. Sin embargo, se da preferencia a la reaccion de la aminobenzoxazinona (II) con el compuesto de formula (III), y opcionalmente una base en un solvente organico. En principio son apropiados todos los solventes que son capaces de disolver la amino-benzoxazinona (II) y el compuesto de formula (III), y opcionalmente una base al menos en parte y preferiblemente completamente bajo condiciones de reaccion.

Ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos alifaticos tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de alcanos C5-C8; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; eteres tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tert-butilmetileter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF); esteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, tert-butilmetilcetona, ciclohexanona; as! como solventes aproticos dipolares tales como sulfolano, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropileno urea (DMPU), dimetil sulfoxido (DMSO) y 1-metil- 2 pirrolidinona (NMP).

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Los solventes preferidos son eteres, esteres, hidrocarburos aromaticos y nitrilos como se ha descrito anteriormente. Los solventes particularmente preferidos son THF, acetato de etilo, tolueno y acetonitrilo.

Los solventes especialmente preferidos son acetato de etilo y tolueno.

El termino solvente como se utiliza en este documento incluye tambien mezclas de dos o mas de los solventes anteriores.

Para la reaccion, la amino-benzoxazinona de formula (II), el compuesto de formula (III) y opcionalmente la base se pueden poner en contacto uno con el otro de cualquier manera deseada, esto es, los reactivos y opcionalmente la base se pueden introducir en el recipiente de reaccion por separado, simultanea o sucesivamente y se hace reaccionar. Por ejemplo, la amino-benzoxazinona de formula (II) y el compuesto de formula (III) se pueden cargar inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y entonces se pueden alcanzar las condiciones de reaccion deseadas. Sin embargo, tambien es posible introducir la mayorla o la totalidad de la amino-benzoxazinona de formula (II) y posteriormente adicionar el compuesto de formula (III), si es apropiado en un solvente, en condiciones de reaccion, en el recipiente de reaccion.

En una realizacion del proceso de acuerdo con la invention, el compuesto de formula (III) y opcionalmente la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente la aminobenzoxazinona de formula (II) se adiciona, mas preferiblemente se adiciona un poco a la vez, en el recipiente de reaccion.

En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, la amino-benzoxazinona de formula (II) y opcionalmente la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente el compuesto de formula (III) se adiciona, mas preferiblemente se adiciona un poco a la vez, en el recipiente de reaccion. Se prefiere tal realizacion.

En una realizacion preferida adicional de la invencion, la mayorla, en particular al menos 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de la amino-benzoxazinona de formula (II) y opcionalmente la base inicialmente se cargan, y la mayorla, en particular al menos 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) del compuesto de formula (III) se adiciona en condiciones de reaccion en el transcurso de la reaccion, por ejemplo, durante un periodo de 0.5 a 20 h y en particular desde 1 a 10 h. Con este fin, el compuesto de formula (III) se disolvera preferiblemente en un solvente.

La reaccion se puede llevar a cabo a presion atmosferica, presion reducida o bajo presion elevada, si es apropiado bajo un gas inerte, continuamente o por lotes.

Puede ser ventajoso retirar en parte, casi completamente o completamente el HCl formado en el transcurso de la reaccion.

Despues de la termination o de la termination parcial de la reaccion, la mezcla de reaccion se puede procesar por los metodos usuales para el proposito por medio de tecnicas estandar. Ejemplos de los mismos incluyen filtration, tratamiento acuoso y evaporation de solventes y/u otros compuestos volatiles. Estos metodos tambien se pueden combinar entre si. En general, el solvente utilizado se elimina por metodos habituales, por ejemplo, por destilacion. A continuation, el producto en bruto se puede recoger en un solvente organico no miscible en agua, cualquier impureza extralda con agua no acidificada o acidificada, y el sistema puede entonces secarse y el solvente se elimina a presion reducida.

En el caso de que la reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con el compuesto de formula (III) se realice en ausencia de una base, preferiblemente el solvente y opcionalmente el exceso del compuesto de formula (III) se eliminan por metodos habituales, por ejemplo, por destilacion.

Otra option para el tratamiento es retirar el HCl desarrollado durante la reaccion a vaclo o por medio de un flujo de gas inerte, y despues se utiliza la solution obtenida sin purification adicional en la reaccion posterior.

En el caso de que la reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con el compuesto de formula (III) se realice en presencia de una base, despues de la terminacion de la reaccion, preferiblemente en una etapa adicional, la mezcla de reaccion es diluida por adicion de agua seguida por separation de fases. A continuacion, el solvente se puede eliminar por metodos habituales.

Generalmente, el producto se obtiene con alta pureza. Si es necesario, para purificacion adicional es posible emplear metodos tlpicos tales como cristalizacion, precipitation (por ejemplo, por adicion de un solvente apolar tal como pentano, ciclohexano, heptano o tolueno, o mezclas de dichos solventes) o cromatografla.

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Las amino-benzoxazinonas de formula (II) necesarias para la preparacion de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar la NH-benzoxazinona de formula (II-1) con una base y un compuesto de formula (IV):

imagen4

en donde

L# es halogeno u OS(O)2R9; y

R9 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o fenil-

alquilo C1-C6, en donde cada anillo fenilo independientemente uno del otro es no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

La NH-benzoxazinona de formula (II-1) que se convierte en la amino-benzoxazinona de formula (II) tambien se puede utilizar en forma de una sal, por ejemplo, en forma de su sal de metal alcalino y metal alcalinoterreo, preferiblemente en forma de su sal de litio, sodio o potasio.

Si se utiliza una sal de la NH-benzoxazinona de formula (II-1), no es necesaria la adicion de una base.

El compuesto de formula (IV), necesario para la preparacion de la amino-benzoxazinona de formula (II), esta disponible comercialmente o se puede preparar por metodos conocidos en la tecnica, vease, por ejemplo, Houben- Weyl 1985, E11-2, pagina 1084.

De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional del proceso de la invencion la carbamato- benzoxazinona de formula (I), se prepara mediante

a) reaccion de la NH-benzoxazinona de formula (II-1) con una base y un compuesto de formula (IV), para dar una aminobenzoxazinona de formula (II);

b) reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con un compuesto de formula (III) para dar la carbamato- benzoxazinona de formula (I).

La NH-benzoxazinona de formula (II-1) necesaria para la preparacion de la carbamato-benzoxazinona de formula (I), se puede preparar haciendo reaccionar compuestos dinitro de formula (VI-1) con un agente reductor para dar compuestos diamino de formula (V) y tratamiento posterior de los compuestos diamino de formula (V) con un acido:

imagen5

en donde RC, RD son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1- Ca, cianoalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, (alquilo C1-Ca)amino-alquilo C1-Ca, di(alquilo C1-Ca)amino-alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, fenilo o bencilo, en donde 5 el anillo fenilo y el bencilo son independientemente uno del otro no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, NO2, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca,

o RC y Rd junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado o aromatico de 3- a a- miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales del grupo O, S y N, siendo el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-Ca.

10 De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional del proceso de la invencion la carbamato- benzoxazinona de formula (I) se prepara mediante

a) reaccion de los compuestos dinitro de formula (VI-1) con un agente reductor para dar compuestos diamino de formula (V);

b) tratamiento de los compuestos diamino de formula (V) con un acido para obtener la NH-benzoxazinona de formula

15 (II-1);

c) reaccion de la NH-benzoxazinona de formula (II-1) con una base y un compuesto de formula (IV), para dar la aminobenzoxazinona de formula (II);

d) reaccion de las amino-benzoxazinonas de formula (II-1) con un compuesto de formula (III) para dar la carbamato- benzoxazinona de formula (I).

20 Los compuestos dinitro de formula (VI-1) necesarios para preparar los compuestos diamino de formula (V) se pueden obtener haciendo reaccionar haloacetamidas de formula (VII) con fenoles de formula (VIII) en presencia de una base para dar ariloxiacetamidas de formula (VI) y, si RA y/o RB en la formula (VI) son H, tratando posteriormente las ariloxiacetamidas de formula (VI) con HNO3/H2SO4:

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Ra, Rb son independientemente H o NO2;

L es halogeno; y

Rc y Rd se definen como anteriormente.

Las haloacetamidas de formula (VII) y los fenoles de formula (VIII) estan comercialmente disponibles o se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica.

Los fenoles de formula (VIII) que se convierten en las ariloxiacetamidas de formula (VI) tambien se pueden utilizar en forma de una sal, por ejemplo, en forma de su sal de metal alcalino y de metal alcalinoterreo, preferiblemente en la forma de su sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se utiliza una sal del fenol de formula (VIII), no es necesaria la adicion de una base.

De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional del proceso de la invencion la carbamato- benzoxazinona de formula (I) se prepara mediante

a) reaccion de las haloacetamidas de formula (VII) con fenoles de formula (VIII) en presencia de una base para obtener ariloxiacetamidas de formula (VI);

b) si Ra y/o Rb en la formula (VI) son H, reaccion de las ariloxiacetamidas de formula (VI) con HNO3/H2SO4 para obtener compuestos dinitro de formula (VI-1);

c) reaccion de los compuestos dinitro de formula (VI-1) con un agente reductor para obtener compuestos diamino de formula (V);

d) tratamiento de los compuestos diamino de formula (V) con un acido para obtener la NH-benzoxazinona de formula (II-1);

e) reaccion de la NH-benzoxazinona de formula (II-1) con una base y un compuesto de formula (IV) para obtener una aminobenzoxazinona de formula (II);

f) reaccion de la amino-benzoxazinona de formula (II) con un compuesto de formula (III) para dar la carbamato- benzoxazinona de formula (I).

Con respecto a las variables dentro de los compuestos de formulas (II-1), (IV), (V), (VI), (VI-1), (VII) o (VIII), las realizaciones particularmente preferidas de los compuestos de formulas (II-1), (IV), (V), (VI), (VI-1), (VII) o (VIII) tienen, ya sea independientemente uno de otro o en combinacion uno con el otro, los siguientes significados:

RC y Rd preferiblemente son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo,

en donde el anillo fenilo y el bencilo son independientemente uno del otro no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,

5 o RC y Rd junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado o aromatico de 5- a 6- miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroatomo adicional del grupo O y N, siendo el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C1-C6;

particularmente se prefieren independientemente uno del otro alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 o bencilo,

10 en donde el anillo bencilo es no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, se prefiere especialmente que el anillo bencilo sea no sustituido,

o RC y Rd junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 atomo de oxlgeno adicional, siendo el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C1-C6;

15 L es preferiblemente Cl, Br o I; particularmente preferido Cl o Br; especialmente preferido Br;

L# es preferiblemente halogeno u OS(O2)R9;

en donde R9 es alquilo C1-C6, fenilo o fenil-alquilo C1-C6; en donde cada anillo fenilo independientemente uno del otro es no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-C6;

es particularmente preferido halogeno o OS(O2)R9,

20 en donde R9 es alquilo C1-C6 o fenilo, en donde el anillo fenilo es no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-C6;

es especialmente preferido Cl, Br, OS(O)2CH3 u OS(O)2(C6H4)CH3.

El compuesto de formula (III) necesario para la preparacion de la carbamato-benzoxazinona de formula (I), esta disponible comercialmente o se puede preparar por metodos conocidos en la tecnica, vease por ejemplo J.-P- G. 25 Senet, Science of Synthesis, 2005, 18, pagina 334.

La carbamato-benzoxazinona de formula (I) es util en la slntesis de benzoxazinonas de formula (X), que son ingredientes activos herbicidas como se describe en WO 10/145992.

Las benzoxazinonas de formula (X) se pueden preparar haciendo reaccionar una carbamato-benzoxazinona de formula (I) con carbamatos de formula (IX) en presencia de una base:

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en donde

R6 es H o alquilo C1-C6;

R7 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo de 5-o 6-miembros o aril-alquilo C1-C6,

35 en donde los anillos arilo o heteroarilo son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, Oh, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, alquilo C1-C6carbonilo, hidroxicarbonilo, y alcoxi C1-C6carbonilo;

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R8 es H o alquilo C1-C6; y Z es O o S.

De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional de la invencion, la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se utiliza para la fabricacion de benzoxazinonas de formula (X) haciendo reaccionar la carbamato- 5 benzoxazinona de formula (I) con carbamatos de formula (IX) para dar las benzoxazinonas de formula (X).

Con respecto a los sustituyentes dentro de las benzoxazinonas de formula (X),

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R6 es preferiblemente alquilo C-i-C6; mas preferiblemente alquilo C1-C4; lo mas preferiblemente CH3;

R8 es preferiblemente alquilo C1-C6; mas preferiblemente alquilo C1-C4; lo mas preferiblemente CH3 y Z es preferiblemente O, tambien es preferiblemente S.

Tambien se da preferencia particular a la preparacion de benzoxazinonas de formula (X.a), que corresponden a benzoxazinonas de formula (X) en donde R6 y R8 son CH3 y Z es S:

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Se da una preferencia mas particular a la preparacion de las benzoxazinonas de formula (X.a.35):

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La reaccion de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) con los carbamatos de formula (IX) en presencia de una base se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo desde -20°C hasta el punto de ebullicion del solvente utilizado; preferiblemente en el intervalo desde -20 a 150°C, particularmente preferido en el intervalo desde 0 a 120°C, mas preferiblemente en el intervalo desde 20 a 80°C.

20 En una realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, los carbamatos de formula (IX) y la carbamatobenzoxazinona de formula (I) se utilizan en cantidades equimolares.

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En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se utiliza en exceso con respecto a los carbamatos de formula (IX).

En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, los carbamatos de formula (IX) se utilizan en exceso con respecto a la carbamato-benzoxazinona de formula (I). Se prefiere esta realizacion.

Preferiblemente, la relacion molar de los carbamatos de formula (IX) con la carbamato-benzoxazinona de formula (I) esta en el intervalo desde 1.5:1 a 1:0.9, preferiblemente 1.1:1 a 1:0.9, especialmente preferido 1:0.9, tambien especialmente preferido 1:1.

La reaccion de los carbamatos de formula (IX) con la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se lleva a cabo en presencia de una base.

Ejemplos de bases apropiadas incluyen bases que contienen metal y bases que contienen nitrogeno.

Ejemplos de bases apropiadas que contienen metal son compuestos inorganicos tales como hidroxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, y otros hidroxidos metalicos, tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio e hidroxido de aluminio; oxido de metal alcalino y de metal alcalinoterreo y otros oxidos metalicos, tales como oxido de litio, oxido de sodio, oxido de potasio, oxido de magnesio, oxido de calcio y oxido de magnesio, oxido de hierro, oxido de plata; hidruros de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; acetatos, formiatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos y otras sales metalicas de acidos carboxllicos, tales como formiato de sodio, benzoato de sodio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de magnesio y acetato de calcio; carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, as! como hidrogeno carbonatos (bicarbonatos) de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; fosfatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio y fosfato de calcio; ariloxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como fenolato de sodio y fenolato de potasio; y ademas bases organicas, tales como amonlaco, aminas terciarias como alquilaminas C1-C6, preferiblemente trialquilaminas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-etildiisopropilamina; y tambien N-metilpiperidina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), imidazol, piridina, piridinas sustituidas tales como colidina, lutidina, N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina y tambien aminas biclclicas, tales como 1,8- diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN)

Las bases preferidas son ariloxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos y acetatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos como se define anteriormente.

Las bases especialmente preferidas son ariloxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, y acetatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos como se define anteriormente.

Las bases se emplean generalmente en cantidades catallticas basadas en la carbamato-benzoxazinona de formula (I), sin embargo, tambien pueden emplearse en cantidades equimolares o en exceso.

Preferiblemente, la cantidad de base es desde 1.5 equivalentes molares a cantidades catallticas, mas preferiblemente desde 0.3 a 0.01 equivalentes molares, especialmente preferidos desde 0.3 a 0.1 equivalentes molares basados en la carbamato-benzoxazinona de formula (I).

La reaccion de los carbamatos de formula (IX) con la carbamato-benzoxazinona de formula (I) y una base se lleva a cabo usualmente en un solvente. Sin embargo, la reaccion en la masa fundida tambien es posible en principio.

En principio son apropiados todos los solventes que son capaces de disolver los carbamatos de formula (IX) y la carbamato-benzoxazinona de formula (I) al menos en parte y preferiblemente completamente en las condiciones de reaccion.

Ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos alifaticos tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de alcanos C5-C8, hidrocarburos aromaticos tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno, eteres tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tert-butilmetileter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF), esteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, tert-butilmetilcetona, ciclohexanona; solventes aproticos dipolares tales como sulfolano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-

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dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'- dimetilpropileno urea (DMPU), dimetilsulfoxido (DMSO) y 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP).

Los solventes preferidos son esteres y solventes aproticos dipolares como se ha descrito anteriormente.

Los solventes mas preferidos son acetato de etilo y DMF.

El termino solvente como se utiliza en este documento tambien incluye mezclas de dos o mas de los compuestos anteriores.

Para la reaccion, los carbamatos de formula (IX), los carbamatos-benzoxazinona de formula (I) y la base se pueden poner en contacto uno con el otro de cualquier manera deseada, esto es, los reactivos y la base se pueden introducir en el recipiente de reaccion por separado, simultanea o sucesivamente y se hacen reaccionar.

Por ejemplo, los carbamatos de formula (IX) y los carbamatos-benzoxazinona de formula (I) se pueden cargar inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y entonces se pueden alcanzar las condiciones de reaccion deseadas. Sin embargo, tambien es posible introducir la mayorla o la totalidad de los carbamatos de formula (IX) y posteriormente adicionar las carbamatos-benzoxazinonas de formula (I), si es apropiado en un solvente, en condiciones de reaccion, en el recipiente de reaccion.

Puede ser ventajoso, adicionar la base un poco a la vez.

En una realization del proceso de acuerdo con la invention, la carbamato-benzoxazinona de formula (I) y la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente los carbamatos de formula (IX) se adicionan en el recipiente de reaccion.

En una realizacion preferida del proceso de acuerdo con la invencion, los carbamatos de formula (IX) y la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente la carbamatobenzoxazinona de formula (I) se adiciona al recipiente de reaccion.

En una realizacion particular adicional del proceso de acuerdo con la invencion, en el caso de que R7 dentro de los carbamatos de formula (IX) sea alquilo C1-C6, especialmente preferido metilo, los carbamatos de formula (IX) y la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente se adiciona la carbamato-benzoxazinona de formula (I), mas preferiblemente se adiciona poco a poco, en el recipiente de reaccion.

En una realizacion preferida adicional de la invencion, la mayorla, en particular al menos el 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de los carbamatos de formula (IX) y la base se cargan inicialmente, y la mayorla, en particular al menos el 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se le adiciona en condiciones de reaccion en el transcurso de la reaccion, por ejemplo, durante un perlodo de 0.5 a 20 h y en particular de 1 a 10 h. Con este fin, la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se disolvera preferiblemente en un solvente.

En otra realizacion preferida del proceso de acuerdo con la invencion, los carbamatos de formula (IX) y la carbamato-benzoxazinona de formula (I) se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente se adiciona la base en el recipiente de reaccion.

La temperatura de reaccion dentro de tal realizacion preferida esta preferiblemente en el intervalo desde 0 a 120°C, mas preferiblemente en el intervalo desde 20 a 80°C.

Esta realizacion es particularmente preferida en el caso de que R7 dentro del carbamato de formula (IX) sea arilo, especialmente preferido fenilo.

En una realizacion preferida adicional de la invencion, los carbamatos de formula (IX) y los carbamatos- benzoxazinona de formula (I) se cargan inicialmente y luego la mayorla, en particular al menos 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de la base se adiciona a este. La reaccion se puede completar, si es apropiado, mediante la dosificacion en otra base.

Se da preferencia a la elimination parcial o total del compuesto R7O-H formado en el transcurso de la reaccion de los carbamatos de formula (IX) con carbamato-benzoxazinona de formula (I), especialmente cuando el compuesto R7O-H es un alcanol C1-C4 tal como metanol o etanol.

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Para ello, la reaccion se llevara a cabo de una manera conocida per se a una temperatura y una presion a las que los compuestos R7O-H, si es apropiado, se destilen total o parcialmente de la mezcla de reaccion, opcionalmente como un azeotropo con el solvente.

Si es apropiado, se puede introducir un nuevo solvente en la mezcla para compensacion o el solvente destilado con los compuestos R7O-H se puede reciclar en la reaccion despues del agotamiento opcional por destilacion de los compuestos R7O-H.

Por estas razones, es ventajoso cuando el solvente utilizado tiene un punto de ebullicion de al menos 10°C, en particular al menos 30°C, por encima del punto de ebullicion de los compuestos R7O-H formados en la reaccion (cada uno a presion atmosferica).

De manera apropiada, la reaccion de los carbamatos de formula (IX) con carbamato-benzoxazinona de formula (I) se lleva a cabo en un aparato que esta equipado con al menos un aparato de destilacion o rectification, por ejemplo, una columna de destilacion, que en primer lugar permite eliminar por destilacion el compuesto R7O-H, si es apropiado junto con el solvente, y simultaneamente permite la eliminacion y el reciclado de cualquier solvente destilado con el compuesto R7O-H.

Despues de la termination o de la termination parcial de la reaccion, la mezcla de reaccion se puede procesar por los metodos habituales para el proposito mediante tecnicas estandar. Ejemplos de los mismos incluyen filtration, tratamiento acuoso y evaporation de solventes y/u otros compuestos volatiles. Estos metodos tambien se pueden combinar entre si. En general, el solvente utilizado se elimina por metodos habituales, por ejemplo, por destilacion. El producto en bruto puede entonces ser recogido en un solvente organico no miscible en agua, cualquier impureza extralda con agua no acidificada o acidificada, y el sistema puede entonces secarse y el solvente eliminado a presion reducida.

Para purification adicional es posible emplear metodos tlpicos tales como cristalizacion, precipitation (por ejemplo, por adicion de un solvente apolar tal como pentano, ciclohexano, heptano o tolueno, o mezclas de dichos solventes) o cromatografla.

En una realization preferida de la reaccion, en el caso de que la reaccion se haya llevado a cabo en DMF, la mezcla de reaccion generalmente se concentrara y/o se enfriara y/o se adicionara a un precipitante. Los precipitantes apropiados son solventes en los que las benzoxazinonas de formula (X) se disuelven solo en un grado leve, si es que lo son, al menos a temperaturas por debajo de 25°C. Estos incluyen en particular alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, agua y similares; o mezclas de los mismos;

preferiblemente metanol, isobutanol y agua, o mezclas de los mismos.

La precipitacion o cristalizacion puede seguirse con otras medidas de purificacion.

En otra variante de la reaccion en el proceso de acuerdo con la invention y dependiendo de la base utilizada, despues de la terminacion de la reaccion, podrla ser ventajoso diluir la mezcla de reaccion por adicion de agua y/o acidos, el pH de la fase acuosa ajustandose a pH entre 6 y 8, preferiblemente pH = 7.

Los acidos apropiados para este fin son acidos organicos y acidos minerales acuosos conocidos por el experto en la materia, tales como acido acetico, acido clorhldrico, acido sulfurico, acido nltrico o acido fosforico, por ejemplo.

La mezcla de reaccion puede tratarse a continuation, mediante los metodos habituales para ello. En general, las fases se separan y el solvente utilizado se eliminara por procedimientos habituales, por ejemplo, por destilacion. Para purificacion adicional, pueden emplearse los procedimientos habituales tales como, por ejemplo, cristalizacion (por ejemplo, tambien por adicion de un solvente no polar tal como pentano, ciclohexano, heptano o tolueno, o mezclas de los solventes mencionados).

Con respecto a los sustituyentes dentro de los carbamatos de formula (IX),

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necesarias para el uso de las carbamato-benzoxazinonas de formula (I) para preparar benzoxazinonas de formula

(X) de acuerdo con la invention, las realizaciones particularmente preferidas de los carbamatos de formula (IX) corresponden, independientemente entre si o en combination uno con el otro, a las de las variables de R6, R8 y Z de las benzoxazinonas de formula (X); y

R7 es preferiblemente alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo de 5 o 6-miembros o aril-alquilo C1-C6, en donde el anillo heteroarilo o arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi Ci- C6; particularmente preferido no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6;

especialmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6;

mas preferiblemente no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3;

mas preferiblemente no sustituido; tambien mas preferiblemente sustituido por un atomo de cloro; tambien mas preferiblemente sustituido por un grupo CH3;

particularmente preferido alquilo C1-C6 o arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, alquilo C1- C6, haloalquilo C1-C6, Oh, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; particularmente preferido no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; mas preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; lo mas preferido no sustituido; tambien lo mas preferido sustituido por un atomo de cloro; tambien lo mas preferido sustituido por un grupo CH3;

tambien particularmente preferido arilo o aril-alquilo C1-C6, en donde el anillo arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Cn, NO2, alquilo CrC6, haloalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; particularmente preferido no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; mas preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; lo mas preferido no sustituido; tambien lo mas preferido sustituido por un atomo de cloro; tambien lo mas preferido sustituido por un grupo CH3;

tambien particularmente preferido alquilo C1-C6 o aril-alquilo C1-C6, en donde el anillo arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Cn, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; particularmente preferido no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; mas preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; lo mas preferido no sustituido; tambien lo mas preferido sustituido por un atomo de cloro; tambien lo mas preferido sustituido por un grupo CH3;

especialmente preferido alquilo C1-C6;

mas preferido CH3;

tambien especialmente preferido arilo, en donde el anillo arilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; particularmente preferido no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; mas preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; lo mas preferido no sustituido; tambien lo mas preferido sustituido por un atomo de cloro; tambien lo mas preferido sustituido por un grupo CH3;

tambien especialmente preferido aril-alquilo C1-C6, en donde el anillo aril-alquilo C1-C6 es no sustituido, parcial o totalmente halogenado, o sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Cn, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; particularmente preferido no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; mas preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; lo mas preferido no sustituido; tambien lo mas preferido sustituido por un atomo de cloro; tambien lo mas preferido sustituido por un grupo CH3;

R7 es tambien preferiblemente alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, mas preferiblemente metilo, etilo, fenilo o bencilo, en especial preferiblemente metilo, fenilo o bencilo,

en donde el anillo fenilo o el anillo bencilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, particularmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6;

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especialmente preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; mas preferido no sustituido; tambien mas preferido sustituido por un atomo de cloro, tambien mas preferido sustituido por un grupo CH3;

particularmente preferido alquilo Ci-C6 o fenilo, en donde el anillo fenilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, particularmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; mas preferido no sustituido; tambien mas preferido sustituido por un atomo de cloro, tambien mas preferido sustituido por un grupo CH3;

tambien particularmente preferido fenilo o bencilo, en donde el anillo fenilo o el anillo bencilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, particularmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; mas preferido no sustituido; tambien mas preferido sustituido por un atomo de cloro, tambien mas preferido sustituido por un grupo CH3;

tambien particularmente preferido alquilo C1-C6 o bencilo, en donde el anillo bencilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, particularmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; mas preferido no sustituido; tambien mas preferido sustituido por un atomo de cloro, tambien mas preferido sustituido por un grupo CH3;

especialmente preferido fenilo, en donde el anillo fenilo es no sustituido, parcial o totalmente halogenado o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, particularmente preferido no sustituido o sustituido por un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; especialmente preferido no sustituido, sustituido por un atomo de cloro o por un grupo CH3; mas preferido no sustituido; tambien mas preferido sustituido por un atomo de cloro, tambien mas preferido sustituido por un grupo CH3.

Tambien se da una preferencia particular a los carbamatos de formulas (IX.1) a (IX.8) de la Tabla C, que se enumeran a continuacion, en la que las variables R6, R7, R8 y Z tienen conjuntamente los significados dados en una fila de la Tabla C (carbamatos de formulas IX.1 a IX.8); y donde las definiciones de las variables R6, R7, R8 y Z son de particular importancia para los compuestos de acuerdo con la invencion no solo en combinacion uno con el otro, sino tambien en cada caso por si mismos:

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Tabla C

No.: R6 R7 R8 Z

IX.1: CH3 CH3 CH3 O

IX.2: CH3 C2H5 CH3 O

IX.3: CH3 C6H5 CH3 O

IX.4: CH3 CH2-C6H5 CH3 O

IX.5: CH3 CH3 CH3 S

IX.6: CH3 C2H5 CH3 S

IX.7: CH3 C6H5 CH3 S

IX.8: CH3 CH2-C6H5 CH3 S

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Se da una preferencia mas particular a los carbamatos de formulas (IX.5) y (IX.7) como se han definido anteriormente:

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Se da una preferencia muy particular al carbamato de formula (IX.5) como se define anteriormente. Tambien se da una preferencia muy particular al carbamato de formula (IX.7) como se define anteriormente. Los carbamatos de formula (IX) necesarios para el uso de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) para preparar benzoxazinonas de formula (X) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos (tio)urea de formula (XI) con esteres del acido cloroformico de formula (XI I):

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La reaccion de los compuestos (tio)urea de formula (XI) con el ester del acido cloroformico de formula (XII), en presencia de una base se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo desde -10 a 130°C, preferiblemente en el intervalo desde 15 a 110°C, mas preferiblemente en el intervalo desde 20 a 80°C.

En una realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, los esteres del acido cloroformico de formula (XII) se utilizan en exceso con respecto a los compuestos (tio)urea de formula (XI).

En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, los esteres del acido cloroformico de formula (XII) y el compuesto (tio)urea de formula (XI) se utilizan en cantidades equimolares.

En otra realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, los compuestos (tio)urea de formula (XI) se utilizan en exceso con respecto a los esteres del acido cloroformico de formula (XI I).

Preferiblemente, la relacion molar de los esteres del acido cloroformico de formula (XII) con el compuesto (tio)urea de formula (XI) esta en el intervalo desde 0.9:1 a 1.5:1, preferiblemente de 1.05:1 a 1.15:1, especialmente preferido 1.1:1, mas preferido 1.05:1.

La reaccion de los compuestos (tio)urea de formula (XI) con el ester del acido cloroformico de formula (XII) se lleva a cabo en presencia de una base.

Ejemplos de bases que contienen metal apropiadas son compuestos inorganicos tales como hidroxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, y otros hidroxidos metalicos, tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio e hidroxido de aluminio; oxido de metal alcalino y de metal alcalinoterreo y otros oxidos metalicos, tales como oxido de litio, oxido de sodio, oxido de potasio, oxido de magnesio, oxido de calcio y oxido de magnesio, oxido de hierro, oxido de plata; hidruros de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, amidas de metales alcalinos tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; acetatos de metal alcalino y metal alcalinoterreo tales como acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de magnesio y acetato de calcio; carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, as! como hidrogeno carbonatos (bicarbonatos) de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; fosfatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como fosfato de potasio, fosfato de calcio;

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compuestos de metales organicos, preferiblemente alquilos de metales alcalinos tales como metil-litio, butil-litio y fenil-litio, haluros de alquil-magnesio tales como cloruro de metil-magnesio y cloruro de isopropil-magnesio, asi como alcoxidos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, etoxido de potasio, tert-butoxido de potasio, tert-pentoxido de potasio y dimetoximagnesio; y ademas bases organicas, tales como aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas tales como colidina, lutidina, N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina y tambien aminas bidclicas.

Ejemplos de bases apropiadas que contienen nitrogeno son alquilaminas C1-C6, preferiblemente trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, N-etildiisopropilamina; piridina, lutidina, colidina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), imidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).

Las bases preferidas son carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, hidrogeno carbonatos (bicarbonatos) de metales alcalinos y alquilaminas C1-C6. Las bases especialmente preferidas son carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos e hidrogeno carbonatos (bicarbonatos) de metales alcalinos.

Las bases se emplean generalmente en cantidades equimolares, sin embargo, tambien se pueden emplear en exceso o, si es apropiado, se utilizan como solvente.

Preferiblemente, las bases se utilizan en exceso, mas preferiblemente la relacion del compuesto (tio)urea (XI) con la base esta en el intervalo desde 1:2, preferiblemente de 1:1.8, particularmente preferido 1:1.1 equivalentes molares basados en el compuesto (tio)urea de la formula (XI).

Puede ser ventajoso adicionar el desplazamiento de la base durante un periodo de tiempo.

La reaccion de los compuestos (tio)urea de formula (XI) con los esteres del acido cloroformico de formula (XII) y una base se lleva a cabo en un solvente.

En principio son apropiados todos los solventes que son capaces de disolver los compuestos (tio)urea de formula

(XI) y los esteres del acido cloroformico de formula (XII) al menos en parte y preferiblemente completamente en las condiciones de reaccion.

Ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos alifaticos tales como pentano, hexano, ciclohexano, nitrometano y mezclas de alcanos C5-C8; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; eteres tales como eter dietilico, eter diisopropilico, tert-butilmetileter (TBME), dioxano, anisol y tetrahidrofurano (THF); esteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona, tert-butilmetilcetona, ciclohexanona; asi como solventes aproticos dipolares tales como sulfolano, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropileno urea (DMPU), dimetilsulfoxido (DMSO) y 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP).

Los solventes preferidos son eteres, hidrocarburos aromaticos, nitrilos y esteres como se han definido anteriormente. Los solventes particularmente preferidos son THF, tolueno, acetonitrilo y acetato de etilo.

Para la reaccion, los compuestos (tio)urea de formula (XI), los esteres del acido cloroformico de formula (XII) y la base se pueden poner en contacto uno con el otro de cualquier manera deseada, esto es, los reactivos y la base pueden ser introducidas en el recipiente de reaccion por separado, simultanea o sucesivamente y se hacen reaccionar. Por ejemplo, los compuestos (tio)urea de formula (XI) y los esteres del acido cloroformico de formula

(XII) se pueden cargar inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y entonces se pueden alcanzar las condiciones de reaccion deseadas. Sin embargo, tambien es posible introducir la mayoria o la totalidad de los compuestos (tio)urea de formula (XI) y posteriormente adicionar los esteres del acido cloroformico de formula (XII), si es apropiado en un solvente, en condiciones de reaccion, en el recipiente de reaccion.

Puede ser ventajoso adicionar la base un poco a la vez.

En una realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, los esteres del acido cloroformico de formula (XII) y la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente

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se adicionan los compuestos (tio)urea de formula (XI), mas preferiblemente se adicionan poco a poco, en el recipiente de reaccion.

En una realizacion preferida del proceso de acuerdo con la invencion, los compuestos de (tio)urea de formula (XI) y la base se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente los esteres del acido cloroformico de formula (XII), mas preferiblemente se adicionan poco a poco, en el recipiente de reaccion. Tal realizacion es particularmente preferida en el caso de que R7 dentro de los esteres del acido cloroformico de formula (XII) sea alquilo C1-C6, se prefiere especialmente el metilo.

En una realizacion preferida adicional de la invencion, la mayorla, en particular al menos 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de los compuestos (tio)urea de formula (XI) y la base se cargan inicialmente, y la mayorla, en particular al menos el 80% y mas preferiblemente la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de los esteres del acido cloroformico de formula (XII) se adiciona a esta, bajo condiciones de reaccion en el transcurso de la reaccion, por ejemplo, durante un periodo de 0.5 a 20 h y en particular desde 1 a 10 h. Con este fin, los esteres del acido cloroformico de formula (XII) se disolveran preferiblemente en un solvente.

En otra realizacion preferida del proceso de acuerdo con la invencion, los compuestos (tio)urea de formula (XI) y los esteres del acido cloroformico de formula (XII) se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente la base se adiciona en el recipiente de reaccion; mas preferiblemente se adiciona poco a poco en el recipiente de reaccion.

Tal realizacion es particularmente preferida en el caso de que R7 dentro de los esteres del acido cloroformico de formula (XII) sea arilo, se prefiere especialmente el fenilo.

En una realizacion preferida adicional de la invencion, los compuestos de (tio)urea de formula (XI) y los esteres del acido cloroformico de formula (XII) se cargan inicialmente y luego la mayorla, en particular al menos 80% y mas preferiblemente se adiciona a esta la totalidad o virtualmente la totalidad (>95%) de la base. La reaccion se puede completar, si es apropiado, mediante la dosificacion en otra base.

Despues de la termination o de la termination parcial de la reaccion, la mezcla de reaccion se puede procesar por los metodos usuales para el proposito mediante tecnicas estandar. Ejemplos de los mismos incluyen filtration, tratamiento acuoso y evaporation de solventes y/u otros compuestos volatiles. Estos metodos tambien se pueden combinar entre si. En general, el solvente utilizado se elimina por metodos habituales, por ejemplo, por destilacion. El producto en bruto puede entonces ser recogido en un solvente organico no miscible en agua, cualquier impureza extralda con agua no acidificada o acidificada, y entonces el sistema se puede secar y el solvente eliminar a presion reducida.

Los compuestos (tio)urea de formula (XI) necesarios para la preparation de los carbamatos de formula (IX) estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica.

Los esteres del acido cloroformico de formula (III) necesarios para la preparacion de los carbamatos de formula (II) estan disponibles comercialmente.

La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos sin limitarse a los mismos o en consecuencia de estos. Ejemplos

Los rendimientos de la carbamato-benzoxazinona de formula (I), los carbamatos de formula (IX) y las benzoxazinonas de formula (X) fueron, a menos que se indique lo contrario, determinados mediante HPLC cuantitativa:

Metodo A

Preparacion de la muestra:

Las muestras de los productos que se van a determinar se pesaron en un matraz estandar de 100 mL que se completo hasta 100 mL con acetonitrilo.

Condiciones cromatograficas:

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Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8 pm 50 x 4.6 mm de Agilent®

Longitud de onda: 210 nm

Eluyente: gradiente de A (0.1% en volumen de H3PO4 en H2O) y B (0.1% en volumen de H3PO4 en

acetonitrilo); comenzando con 2% de B, luego B aumentando de 2% a 30% en 2 min, luego B aumentando de 30% a 100% en 6 min, luego 2 min de 100% de B, luego de nuevo a 2% dentro de 0.1 min.

Velocidad de flujo: 1.4 mL/min

Presion: aprox. 210 bar

Calibracion:

La calibracion se efectuo con un patron externo. Para establecer el estandar, se pesaron un total de 5 muestras de las sustancias puras en las siguientes concentraciones (precision +/- 0.1 mg): aprox. 0.02 g/L, aprox. 0.04 g/L, aprox.

0. 06 g/L, aprox. 0.08 g/L, aprox. 0.10 g/L. Con ayuda de un programa de PC apropiado, se establecio una llnea de calibracion. Para las sustancias detalladas anteriormente, se trataba de una funcion lineal. Se calcularon la desviacion estandar, el coeficiente de correlacion y la ecuacion lineal. De este modo, para cada uno de los componentes, su concentracion se puede determinar basandose en el estandar externo particular.

Metodo B)

Preparacion de la muestra:

Condiciones cromatograficas:

Columna: Zorbax SB-Phenyl 1.8 pm 50 x 4.6 mm de Agilent®

Longitud de onda: 210 nm

Eluyente: gradiente de A (0.1% en volumen de H3PO4 en H2O) y B (acetonitrilo); comenzando con 15% de

B, luego B aumentando de 15% a 50% en 5 min, luego B aumentando de 50% a 100% en 5 min, luego 2 min al 100% de B, luego de nuevo a 15% dentro de 0.1 min.

Velocidad de flujo: 1.3 mL/min

Presion: aprox. 365 bar

Calibracion:

La calibracion se efectuo con un estandar externo. Para establecer el estandar, se pesaron un total de 5 muestras de las sustancias puras en las siguientes concentraciones (precision +/- 0.1 mg): aprox. 0.01 g/L, aprox. 0.05 g/L aprox. 0.10 g/L, aprox. 0.15 g/L, aprox. 0.20 g/L. Con ayuda de un programa de PC apropiado, se establecio una llnea de calibracion. Para las sustancias detalladas anteriormente, se trataba de una funcion lineal. Se calcularon la desviacion estandar, el coeficiente de correlacion y la ecuacion lineal. De este modo, para cada uno de los componentes, su concentracion se puede determinar basandose en el estandar externo particular.

1. Preparacion de la carbamato-benzoxazinona de formula (I)

Ejemplos 1.1 a 1.5: N-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-prop-2-inil-1,4-benzoxazin-6-il)carbamato de fenilo

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Ejemplo 1.1:

Se disolvieron 182.9 g (0.700 moles) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona con una pureza del 98.1% en 521.1 g de tolueno y se calento a reflujo (110°C) bajo agitacion. Se adicionaron 122.1 g (0.780 mol) de cloroformiato de fenilo a lo largo de 1 h a 107-112°C (reflujo) y la mezcla se agito posteriormente durante 1 h a la misma temperatura (gas residual de HCl). Las ebulliciones bajas se retiraron con un evaporador rotatorio bajo vaclo. Se obtuvieron 281.3 g (0.707 mol) del producto con una pureza del 94.6 % determinada por HPLC cuantitativa metodo A (tR = 5.7 min; rendimiento qulmico correspondiente 100 %). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8 (ppm) = 2.31 (t,1 H), 4.76 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.43 (t, 2H), 8.28 (d,1H).

Ejemplo 1.2:

Se disolvieron 53.2 g (0.200 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona con una pureza de 96.3 % en 500 mL de acetonitrilo. Se adicionaron 18.48 g (0.22 mol) de bicarbonato de sodio. Se adicionaron 34.4 g (0.22 mol) de cloroformiato de fenilo lentamente a 22°C y la temperatura se mantuvo constante mediante un bano de hielo. La mezcla se agito, durante 3 h a temperatura ambiente. Los solidos se separaron por filtracion. Se adicionaron 500 mL de diclorometano a la solucion y la fase organica se lavo tres veces con agua. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo a sequedad. El residuo se trituro con ciclohexano caliente. El residuo se separo por filtracion y se lavo con ciclohexano. Se obtuvieron 74.0 g del producto como un solido de color blanco crema, con una pureza de 96.3% determinada por HPLC cuantitativa metodo A (tR = 5.7 min), que corresponde a un rendimiento qulmico del 94.7%.

Ejemplo 1.3:

Se disolvieron 1.5 g (5.8 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona con una pureza de 98.4 % en 6 g de THF. Se adicionaron 0.95 g (6.1 mmol) de cloroformiato de fenilo. Se observo un aumento de temperatura desde 23°C a 32°C. La mezcla se agito, durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporo a sequedad. Se obtuvieron 2.2 g del producto con una pureza de 96.2% determinada por HPLC cuantitativa metodo A (tR = 5.7 min), que corresponde a un rendimiento qulmico del 97%.

Ejemplo 1.4:

Se disolvieron 6.5 g (24.9 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona con una pureza de 98.1% en 18.8 g de acetato de etilo. La solucion se calento a 77°C y se adicionaron 4.3 g (27.5 mmol) de cloroformiato de fenilo en 30 min. La mezcla se agito, durante 1 h a 77°C y se evaporo a sequedad. Se obtuvieron 9.95 g del producto con una pureza de 94.6% determinada por HPLC cuantitativa metodo A (tR = 5.7 min), que corresponde a un rendimiento qulmico del 100%.

Ejemplo 1.5:

En un reactor agitado con nitrogeno inertizado, se precargaron 119.8 g de acetato de etilo seco (100%) y 119.8 g (0.758 mol) de cloroformiato de fenilo (99%) y se calento hasta 85°C (condiciones de reflujo). Se precalentaron 868.8 g (0.702 mol) de una solucion al 20.7% de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona en acetato de etilo a 60°C y se dosifico durante 2.5 h. Durante la dosificacion se formo gas HCl como coproducto y se envio a un depurador operado con NaOH (10%). Despues de un tiempo de posreaccion de 0.5 h a 79°C (condiciones de reflujo), se separaron por destilacion 634 g del solvente a presion normal. Posteriormente, se adicionaron 698 g de acetato de etilo fresco (100%) y se destilaron de nuevo 647 g. Se adicionaron 876.9 g de DMF seco (100%) y se separaron por destilacion 280.8 g de solvente (principalmente acetato de etilo) a 120-10 mbar y temperaturas internas hasta 50°C. Se obtuvieron 1112.0 g de una solucion de DMF que contiene 23.4% del producto determinado por HPLC cuantitativa metodo B (tR = 6.9 min), correspondiente a un rendimiento qulmico del 98.5%.

2. Preparation de precursores e intermedios para la carbamato-benzoxazinona de formula (I)

Ejemplo 2.1: 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida

o

BvVCH>

F F CIH3

A una solucion de bromodifluoroacetato de etilo (370 g, 1.82 mol) en 1000 mL de THF se le adiciono una solucion de Me2NH en THF (2.0 M, 1000 mL, 2.0 mol). Se produjo una reaction ligeramente exotermica. La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuation, el solvente se retiro cuidadosamente por destilacion y el

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residuo se purifico por rectificacion. El producto se obtuvo como un llquido incoloro (343 g, >99% puro por GC, 1.7 mol, 93% de rendimiento).

1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) = 3.18 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H).

13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz): 8 (ppm) = 158.6 (t, J = 25 Hz); 110.5 (t, J = 311 Hz); 37.3; 36.7. Punto de ebullicion: 71-76 °C (56 mbar)

Ejemplo 2.2: 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dietil-acetamida

imagen16

Se adiciono Et2NH (7.9 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20.1 g, 99 mmol) a 30°C. La mezcla se agito, durante 60 min; a continuacion, todos los volatiles se retiraron bajo presion reducida. Al residuo se le adicionaron otros 7.9 g de Et2NH y la mezcla se agito otros 60 min. De nuevo, todos los volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo (16.3 g, >90% de pureza por RMN) se utilizo en etapas posteriores sin purificacion adicional.

1H RMN (CDCla, 500 MHz): 8 (ppm) = 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).

13C RMN (CDCla, 125 MHz): 8 (ppm) = 158.7 (t, J = 26 Hz); 111.2 (t, J = 313 Hz); 43.0; 42.1; 13.9; 11.9.

Ejemplo 2.3: 2-bromo-2,2-difluoro-1-pirrolidina-1-il-etanona

imagen17

Se adiciono pirrolidina (7.7 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20.2 g, 100 mmol) a 30°C. La mezcla se agito, durante 60 min; a continuacion, todos los volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo (24.0 g, >90% de pureza por RMN) se utilizo en etapas posteriores sin purificacion adicional.

1H RMN (CDCls, 500 MHz): 8 (ppm) = 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 2.03 (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.92 (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H).

13C RMN (CDCls, 125 MHz, (ppm) = 158.0 (t, J = 28 Hz); 111.4 (t, J = 313 Hz); 48:0, 47:7, 26:5, 23:4.

Ejemplo 2.4: 2-bromo-2,2-difluoro-N-isopropil-N-metil-acetamida

ch3

I

irxH3

CHj

Se adiciono metilisopropilamina (7.9 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20.0 g, 99 mmol) a 30°C. La mezcla se agito, durante 60 min; a continuacion, todos los volatiles se retiraron bajo presion reducida. El residuo (10.4 g, >90% de pureza por RMN) se utilizo en etapas posteriores sin purificacion adicional. Mezcla 52:48 de rotameros 1

1H RMN (CDCls, 500 MHz): 8 (ppm) = 4.54-4.56 (m, 1 H); 4.48-4.50 (m, 1 H); 3.01 (s, 3 H); 2.88 (s, 3 H); 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).

imagen18

13C RMN (CDCI3, 125MHz): 8 (ppm) = 158.8 (t, J = 26Hz); 111.4 (t, J = 313 Hz); 110.8 (t, J = 313 Hz); 49.0; 47.1; 29.0; 27.6; 19.9; 18.8.

Ejemplo 2.5: 2-bromo-2,2-difIuoro-1-morfoIina-1-iI-etanona

imagen19

5 Se adiciono morfolina (9.4 g, 108 mmol) a bromodifluoroacetato de etilo (20.0 g, 99 mmol) a 30°C. La mezcla se agito, durante 60 min; a continuacion, todos los volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo (13.0 g, >90% de pureza por RMN) se utilizo en etapas posteriores sin purificacion adicional.

1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 8 (ppm) = 3.75-3.82 (m, 4 H); 3.63-3.69 (m, 4 H).

13C RMN (CDCla, 125 MHz): 8 (ppm) = 157.1 (t, J = 26 Hz); 110.2 (t, J = 310 Hz); 65.7; 65.4; 46.8; 43.4.

10 Ejemplo 2.6: 2,2-diffuoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida a partir de 3-fluorofenol

imagen20

Una mezcla de 3-fluoro-fenol (9.8 g, 87.4 mmol), 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (18.3 g, 89.6 mmol) y K2CO3 (13.3 g, 96.2 mmol) en 75 g de DMAC se calento a 100°C, durante 1 h y a continuacion, se calento a 120°C, durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 250 mL de H2O y 15 50 mL de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas organicas combinadas se extrajeron

con NaOH al 5% (20 g) y H2O (2x20 g) y se seco sobre Na2SO4. Se obtuvo el producto (18.5 g, >98% de pureza por HPLC cuantitativa, 77.8 mmol, 89% de rendimiento) despues de la eliminacion de todos los volatiles bajo presion reducida como un llquido ligeramente amarillo. El material se podrla utilizar en etapas posteriores sin purificacion adicional o purificar por destilacion fraccionada.

20 1H RMN (CDCla, 500 MHz): 8 (ppm) = 7.52-7.57 (m, 1 H); 7.18-7.26 (m, 3 H); 3.27 (s, 3 H); 3.04 (s, 3 H).

13C RMN (CDCls, 125 MHz): 8 (ppm) = 162.9 (d, J = 245 Hz); 158.3 (t, J = 35 Hz); 150.3 (d, J = 11 Hz); 131.6 (d, J = 9 Hz); 117.6 (d, J = 3 Hz); 115.7 (t, J = 271 Hz); 113.8 (d, J = 21 Hz); 109.5 (d, J = 25 Hz); 37.1; 36.5.

Punto de ebullicion: 102°C (0.5 mbar)

Ejemplo 2.7: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil-acetamida a partir de 3-fluorofenol

25

A una mezcla de 3-fluoro-fenol (4.9 g, 43.5 mmol), y K2CO3 (6.6 g, 47.8 mmol) en 43 g de DMAC a 100°C se le adiciono 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dietil-acetamida (10 g, 43.5 mmol). La mezcla se mantuvo a esa temperatura, durante 1 h y a continuacion, se calento a 120°C, durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 120 mL de H2O y 50 mL de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de 30 tolueno. Las capas organicas combinadas se extrajeron con NaOH al 5% (20 g) y H2O (2x20 g) y se seco sobre Na2SO4. Se obtuvo el producto (10.2 g, >90% de pureza por RMN) despues de la eliminacion de todos los volatiles bajo presion reducida como un llquido ligeramente amarillo. El material se podrla utilizar en etapas posteriores sin purificacion adicional.

imagen21

1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 8 (ppm) = 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.02-7.05 (m, 1 H); 6.95-6.99 (m, 2 H); 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).

13C RMN (CDCl3, 125 MHz): 8 (ppm) = 162.8 (d, J = 246 Hz); 158.3 (t, J = 31 Hz); 150.4 (d, J = 10 Hz); 130.5 (d, J = 9 Hz); 116.8 (d, J = 3 Hz); 115.4 (t, J = 273 Hz); 113.1 (d, J = 21 Hz); 109.2 (d, J = 25 Hz); 42.2; 41.5; 14.0; 12.2.

5 Ejemplo 2.8: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1-pirrolidina-1-il-etanona a partir de 3-fluorofenol

o

imagen22

A una mezcla de 3-fluoro-fenol (4.5 g, 40.0 mmol), y K2CO3 (6.1 g, 44.0 mmol) en 40 g de DMAC a 100°C se le adiciono 2-bromo-2,2-difluoro-1-pirrolidina-1-il-etanona (9.1 g, 40.0 mmol). La mezcla se mantuvo a esa temperatura, durante 1 h y a continuacion, se calento a 120°C, durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a 10 temperatura ambiente y se vertio en 120 mL de H2O y 30 mL de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas organicas combinadas se extrajeron con NaOH al 10% (10 g) y H2O (2 x 15 g) y se seco sobre Na2SO4. Se obtuvo el producto (8.3 g, >90% de pureza por RMN) despues de la eliminacion de todos los volatiles bajo presion reducida como un llquido ligeramente amarillo. El material se podrla utilizar en etapas posteriores sin purificacion adicional.

15 1H RMN (CDCla, 500 MHz): 8 (ppm) = 7.32-7.36 (m, 1 H); 7.02-7.06 (m, 1 H); 6.95-7.00 (m, 2 H); 3.76 (t, J = 6.5 Hz,

2 H); 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 1.98-2.03 (m, 2 H); 1.88-1.94 (m, 2 H).

13C RMN (CDCla, 125 MHz): 8 (ppm) = 162.8 (d, J = 246 Hz); 157.6 (t, J = 35 Hz); 150.4 (d, J = 10 Hz); 130.5 (d, J = 10 Hz); 117.0 (d, J = 4 Hz); 115.3 (t, J = 273 Hz); 113.2 (d, J = 21 Hz); 109.3 (d, J = 25 Hz); 47.4; 47.0; 26.4; 23.5.

Ejemplo 2.9: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N-isopropil-N-metil-acetamida a partir de 3-fluoro-fenol

20

A una mezcla de 3-fluoro-fenol (4.9 g, 43.5 mmol), y K2CO3 (6.6 g, 47.8 mmol) en 46 mL de DMF a 100°C se le adiciono 2-bromo-2,2-difluoro-N-isopropil-N-metil-acetamida (10 g, 43 mmol). La mezcla se mantuvo a esa temperatura, durante 1 h y a continuacion, se calento a 120°C, durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 120 mL de H2O y 30 mL de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 30 25 mL de tolueno. Las capas organicas combinadas se extrajeron con NaOH al 10% (16 g) y H2O (2 x 15 g) y se secaron sobre MgSO4. Se obtuvo el producto (8.6 g, >90% de pureza por RMN), despues de la eliminacion de todos los volatiles bajo presion reducida como un llquido ligeramente amarillo. El material se podrla utilizar en etapas posteriores sin purificacion adicional.

Mezcla 51:49 de rotameros

30 1H RMN (CDCls, 500 MHz): 8 (ppm) = 7.31-7.36 (m, 2 H); 7.02-7.05 (m, 2 H); 6.94-6.99 (m, 4 H); 4.79 (sept., J = 7.0

Hz, 1 H); 4.53 (sept., J = 7.0 Hz, 1 H); 3.05 (s, 3 H); 2.90 (s, 3 H); 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).

13C RMN (CDCls, 125 MHz): 8 (ppm) = 162.9 (d, J = 246 Hz); 162.8 (d, J = 246 Hz); 158.6 (t, J = 35 Hz); 158.5 (t, J = 35 Hz); 150.5; 150.4; 130.6 (d, J = 9 Hz); 130.5 (d, J = 9 Hz); 116.8 (d, J = 3 Hz); 116.6 (d, J = 3 Hz); 115.6 (t, J = 273 Hz); 115.5 (t, J = 273 Hz); 113.2 (d, J = 21 Hz); 113.1 (d, J = 21 Hz); 109.2 (d, J = 25 Hz); 109.1 (d, J = 25 Hz); 35 48.4; 46.4; 28.2; 27.3; 20.3; 18.9.

Ejemplo 2.10: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1-morfolino-1-il-etanona a partir de 3-fluoro-fenol

imagen23

imagen24

Una mezcla de 3-fluoro-fenol (5.6 g, 48.3 mmol), 2-bromo-2,2-difluoro-1-morfolina-1-il-etanona (11.7 g, 48 mmol) y K2CO3 (8.0 g, 57.9 mmol) en 50 g de DMAC se calento a 100°C, durante 1 h y a continuacion, se calento a 120°C, durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 250 mL de H2O y 5 50 mL de tolueno. La fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las capas organicas combinadas se extrajeron

con NaOH al 5% (20 g) y H2O (2 x 20 g) y se seco sobre Na2SO4. Se obtuvo el producto en bruto despues de la eliminacion de todos los volatiles bajo presion reducida como un llquido ligeramente amarillo. El material se podrla utilizar en etapas posteriores sin purification adicional.

1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 8 (ppm) = 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.01-7.04 (m, 1 H); 6.94-6.99 (m, 2 H); 3.68-3.78 (m, 8 H).

10 13C RMN (CDCla, 125 MHz): 8 (ppm) = 162.9 (t, J = 246 Hz); 157.6 (t, J = 35 Hz); 150.3 (d, J = 11 Hz); 130.7 (d, J = 9

Hz); 116.7 (d, J = 4 Hz); 115.3 (t, J = 273 HZ); 113.3 (d, J = 20 Hz); 109.0 (d, J = 25 Hz); 66.7; 66.6; 46.8; 43.6.

Ejemplo 2.11: 2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida

imagen25

Una mezcla de 2-nitro-5-fluoro-fenol (3.0 g, 19.1 mmol), 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (3.9 g, 19.1 15 mmol) y Na2CO3 (2.1 g, 19.8 mmol) en 30 mL de DMAC se calento a 100°C, durante la noche. A continuacion, la mezcla se vertio en 50 mL de H2O y se extrajo con TBME (2 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaOH al 10% (50 mL) y se secaron sobre Na2SO4. Se obtuvo el producto en bruto despues de la evaporation de todos los volatiles. La purificacion por cromatografla en silica proporciono el producto (1.8 g, 6.4 mmol, 38% de rendimiento) como un aceite de color amarillo que se solidifico en reposo.

20 1H RMN (CDCla, 500 MHz): 8 (ppm) = 8.04 (dd, J = 5.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.26-7.29 (m, 1 H); 7.13 (dd, J = 2.5 Hz,

J = 7.5 Hz, 1 H); 3.25 (s, 3 H); 3.09 (s, 3 H).

13C RMN (CDCl3, 125 MHz): 8 (ppm) = 164.5 (d, J = 258 Hz); 157.9 (t, J = 34 Hz); 143.9 (d, J = 11 Hz); 138.9; 127.9 (d, J = 11 Hz); 115.5 (t, J = 278 Hz); 113.6 (d, J = 10 Hz); 110.9 (d, J = 28 Hz); 37.2; 37.1.

Ejemplo 2.12: 2,2-difluoro-2-(5-fluoro-4-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida

25

Se enfrio el acido nltrico (100%, 200 mL, 4.8 mol) a -5°C. Se adiciono 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil- acetamida (19.0 g, 81.5 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -2°C. Tras la adicion completa la agitation se continuo durante 30 min. A continuacion, la mezcla de reaccion se, se vertio en 450 mg de agua helada. La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 100 mL); las fases organicas combinadas se lavaron con 30 agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se seco sobre MgSO4. La evaporacion del solvente proporciono el producto en bruto que se purifico por HPLC preparativa. Se obtuvo el producto (6.5 g, >98% por HPLC, 28% de rendimiento) como un solido de color amarillo.

imagen26

1H RMN (DMSO-da, 500 MHz): 8 (ppm) = 8.31 (t, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.68 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.0 Hz, 1 H); 7.38-7.41 (m, 1 H); 3.21 (s, 3 H), 3.00 (m, 3 H).

Ejemplo 2.13: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida

imagen27

5 A una mezcla de H2SO4 (98%, 34.5 g, 345 mmol) y HNO3 (100%, 11.0 g, 175 mmol) a temperatura ambiente se le adiciono 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (8.7 g, 37 mmol). La temperatura subio a 40°C y se mantuvo a esa temperatura, durante 3 h mas. A continuacion, la mezcla se vertio en 100 g de agua helada. El precipitado se recogio en 50 g de tolueno y la fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de NaHCO3 y agua. Se obtuvo el producto en bruto (11.5 g, 82% de 10 pureza por HPLC cuantitativa, 29 mmol, 78% de rendimiento), despues de la eliminacion de todos los volatiles como un solido amarillento. Material anallticamente puro del material en bruto se pudo obtener despues de la recristalizacion a partir de ciclohexano/EtOAc (80:20).

1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 8 (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.26 (s, 3 H); 3.11 (s, 3 H).

13C RMN (CDCl3, 100 MHz): 8 (ppm) = 157.1 (d, J = 276 Hz); 156.7 (d, J = 34 Hz); 147.6 (td, J = 3 Hz, J = 11 Hz); 15 136.9; 132.9 (d, J = 9 Hz); 124.2; 115.3 (t, J = 281 Hz); 111.7 (td, J = 3 Hz, J = 26 Hz); 36.8; 36.7.

Punto de fusion: 66°C

Ejemplo 2.14: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil-acetamida

imagen28

A una mezcla de H2SO4 (98%, 261 g, 2.81 mol) y HNO3 (100%, 107 g, 1.7 mol) a 0°C se adiciono 2,2-difluoro-2-(3-

20 fluoro-fenoxi)-N,N-dietil-acetamida (34 g, 130 mmol) con enfriamiento. A continuacion, la mezcla se calento a r.t. y se

agito durante 3 h mas. A continuacion, la mezcla se vertio en 750 g de agua helada. Se adiciono TBME (250 mL) y la fase acuosa se extrajo con TBME (200 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (300 mL), solucion saturada de NaHCO3 y salmuera. El secado sobre Na2SO4 y la evaporacion de todos los volatiles proporciono el producto como un solido de color amarillo.

25 1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 8 (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz); 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45

(q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).

13C RMN (CDCl3, 125 MHz): 8 (ppm) = 157.6 (d, J = 268 Hz); 156.6 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.3; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.8 (t, J = 281 Hz); 112.3 (d, J = 26 Hz); 42.3; 42.0; 14.1; 12.2.

Ejemplo 2.15: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-1-pirrolidina-1-il-etanona

imagen29

A una mezcla de H2SO4 (98%, 22.0 g, 220 mmol) y HNO3 (100%, 8.5 g, 135 mmol) a 0°C se le adiciono 2,2- difluoro- 2-(3-fluoro-fenoxi)-1-pirrolidina-1-il-etanano (3.3 g, 12.7 mmol). La temperatura subio a 10°C y se mantuvo a esa temperatura, durante 16 h mas. A continuacion, la mezcla se vertio en 150 g de agua helada y 80 mL de TBME. La

10

15

20

25

30

35

fase acuosa se extrajo con 50 mL de TBME. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de NaHCO3 y agua. Se obtuvo el producto en bruto (3.6 g, >98% de pureza por HPLC, 10.3 mmol, 81% de rendimiento), despues de la eliminacion de todos los volatiles como un solido de color amarillo.

1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 8 (ppm) = 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.54 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.72-3.78 (m, 4 H); 3.543.59 (m, 4 H); 2.02-2.09 (m, 4 H); 1.92-1.98 (m, 4 H).

13C RMN (CDCl3, 125 MHz): 8 (ppm) = 157.6 (d, J = 274 Hz); 155.7 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.4; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.6 (t, J = 280 Hz); 112.5 (d, J = 32 Hz); 47.9; 47.0; 26.4; 23.5.

Punto de fusion: 78°C

Ejemplo 2.16: 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-1-morfolina-1-il-etanona

imagen30

A una mezcla de H2SO4 (96%, 68.8 g, 701 mmol) y HNO3 (100%, 13.3 g, 210 mmol) a 0°C se le adiciono 2,2- difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1-morfolina-1-il-etanona (18.3 g, 90% pura, 60 mmol). La temperatura se aumento eventualmente a 40°C y se mantuvo a temperatura ambiente, durante 60 min. A continuacion, la mezcla se vertio en 160 g de agua helada y 80 g de clorobenceno. La fase acuosa se extrajo con clorobenceno (2 x 40 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de NaHCO3 y agua. Se obtuvo el producto en bruto (12.3 g, >90% de pureza por HPLC), despues de la eliminacion de todos los volatiles como un solido de color rojizo. La recristalizacion a partir de n-BuOH (150 mL) proporciono el producto como un solido de color amarillo.

1H RMN (CDCla, 500 MHz): 8 (ppm) = 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 10.5 Hz, 1 H); 3.68-3.78 (m, 8 H).

13C RMN (CDCla, 125 MHz): 8 (ppm) = 157.5 (d, J = 274 Hz); 155.8 (t, J = 34 Hz); 147.6 (d, J = 11 Hz); 137.2; 135.3; 124.7; 115.4 (t, J = 281 Hz); 112.1 (d, J = 26 Hz); 66.5; 66.4; 46.6; 43.8.

Punto de fusion: 96°C

Ejemplo 2.17: 2,2-difluoro-2-(2,4-diamino-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida

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A una solucion de 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (22.0 g, 68.1 mmol) en tolueno (200 g) se le adiciono y Pd/C (10% Pd, catalizador seco, 0.7 g, 0.7 mmol). Despues de esto, se adiciono MeOH (80 g) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (presion de 0.1 bar) a 45°C, durante 90 min. Una vez completada la reaccion, se libero la presion, el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. Se obtuvo el producto (17.3 g, 84% puro por RMN, 55.2 mmol, 81% de rendimiento) como un solido de color blanco crema. Si se desea, la pureza se puede aumentar por cromatografla (SiO2, mezclas ciclohexan o/EtOAc).

1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) = 6.79 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 4.95 (bs, 2 H); 4.60 (bs, 2 H); 3.19 (s, 3 H); 2.96 (bs, 3 H).

13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz): 8 (ppm) = 158.3 (t, J = 35 Hz); 141.7 (d, J = 278 Hz); 137.6; 134.9 (d, J = 14 Hz); 123.9 (d, J = 9 Hz); 115.8 (t, J = 272 Hz); 109.2 (d, J = 22 Hz); 102.0 (d, J = 4 Hz); 36.9; 36.2.

Ejemplo 2.18: 2,2-difluoro-2-(2,4-diamino-5-fluoro-fenaxi)-N,N-dietil-acetamida

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Una solucion de 2,2-difiuoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil-acetamida (13.5 g, 38.4 mmol) y Pd/C (10% Pd, catalizador seco, 2.0 g, 1.9 mmol) in MeOH (395) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (presion de 0.1 bar) a 50°C, durante 2 h. Una vez completada la reaccion, se libero la presion, el catalizador se separo por filtracion y el 5 filtrado se evaporo a sequedad. El producto se purifico por cromatografla de columna (SiO2, mezclas ciclohexano/EtOAc). Se obtuvo el producto como un solido de color blanco crema (11.0 g, 88% puro por RMN, 33.2 mmol, 86% de rendimiento).

1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 8 (ppm) = 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 3.71 (bs, 4 H); 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).

10 13C RMN (CDCla, 125 MHz): 8 (ppm) = 158.8 (t, J = 35 Hz); 143.7 (d, J = 231 Hz); 136.5; 133.5 (d, J = 14 Hz); 126.9

(d, J = 9 Hz); 116.1 (t, J = 273 Hz); 110.3 (d, J = 23 Hz); 103.8 (d, J = 3 Hz); 42.4; 41.6; 14.1; 12.6.

Ejemplo 2.19: 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo-[1,4]-oxazin-3-ona a partir de 2,2-difluoro-2(2,4-dinitro-5-fluoro- fenoxi)]- N,N-dimetil-acetamida

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15 A una solucion de 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (60.0 g, 186 mmol) en tolueno (432 g) se le adiciono Pd sobre carbon (5% de Pd, 50% de contenido de agua, 1.1 mmol). Despues de esto, se adiciono MeOH (492 g) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (sobre presion 0.1 bar) a 45°C, durante 2 h. Una vez completada la reaccion, se libero la presion, se adiciono HCl concentrado (36.5%, 22 g, 220 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo por 1 h mas. El catalizador se separo por filtracion, el pH se ajusto 20 con NaOH a 9 y el MeOH se separo por destilacion bajo presion reducida. Despues de la adicion de agua (200 g) y se agito, durante 1 h el precipitado se separo por filtracion, se lavo dos veces con agua (100 g) y se seco a 50°C bajo presion reducida. El producto se obtuvo como un solido de color marron claro (38.9 g, 90% puro por RMN, 160 mmol, 86% de rendimiento).

1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) = 11.9 (bs, 1 H); 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 5.28 (bs, 25 2 H).

13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz): 8 (ppm) = 153.7 (t, J = 38 Hz); 146.1 (d, J = 235 Hz); 133.9 (d, J = 15 Hz); 127.3 (d, J = 11 Hz); 120.9 (d, J = 3 Hz); 113.1 (t, J = 260 Hz); 104.9 (d, J = 24 Hz); 102.4 (d, J = 5 Hz).

Ejemplos 2.20 a 2.24: 6-Amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

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Ejemplo 2.20

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Se adicionaron gota a gota 61.0 g (0.2678 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 360 g de acetato de etilo y 38.9 g (0,2815 mol) de carbonato de potasio se cargaron inicialmente a 25°C en un recipiente agitado. Se adicionaron 43.8 g (0.2945 mol) de bromuro de propargilo (80% p/p en tolueno) a 25-30°C en 15 minutos. Despues de esto la mezcla de reaccion se agito a 78°C, durante 8 horas y a continuacion, se enfrio a 25°C. La sal precipitada se separo por filtracion y se lavo con 360 g de acetato de etilo. Las soluciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con 200 g de acido clorhldrico (1%) y dos veces con 200 g de agua. La fase organica se seco por destilacion azeotropica (ca. 600 g de destilado). La solucion restante (158.5 g) comprendla 40.3% en peso del producto deseado (analisis HPLC con estandar externo). El rendimiento (basado en el compuesto amino utilizado) fue 93.1%.

A partir de una pequena cantidad de la solucion, el solvente se separo por destilacion completa a presion reducida. El residuo restante se recristalizo a partir de metanol y se seco. Los cristales obtenidos (punto de fusion: 239,2°C) mostraron los siguientes datos espectroscopicos:

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) = 3.45 (s,1H), 4.74 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.26 (d, 1H).

Ejemplo 2.21

Se cargaron inicialmente 219.1 g (1.0 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1100 g de dimetilformamida y 145.5 g (1.053 mol) de carbonato de potasio a 25°C en un recipiente agitado. Se adicionaron 163.2 g (1.1 mol) de bromuro de propargilo (80% p/p en tolueno) a 25-30°C en 30 minutos. Despues de esto, la mezcla de reaccion se agito a 60°C, durante 2 horas y a continuacion, se enfrio a 25°C. La sal precipitada se separo por filtracion y se lavo con 3300 g de acetato de etilo. Las soluciones organicas combinadas se lavaron con 750 g de agua y con 750 g de solucion de sulfato de sodio (5%). Las fases inorganicas combinadas se extrajeron tres veces con 550 g de acetato de etilo. Todas las fases organicas se combinaron y se secaron por destilacion aceotropica. La solucion restante (635.3 g) comprendla 40.05% en peso del producto deseado (analisis HPLC con estandar externo). El rendimiento (basado en el compuesto amino utilizado) fue 97.8%.

Ejemplo 2.22

Se disolvieron 0.8 g (0.00348 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (pureza: 94,9%) en 19.76 g de acetato de etilo a 20°C. Se adicionaron 0.075 g de yoduro de etiltrimetilamonio y 0.284 g (0.00205 mol) de carbonato de potasio. A continuacion, se adicionaron 0.463 g (0.00435 mol) de cloruro de propargilo (70% en tolueno). La mezcla se calento a reflujo (73-77°C) durante 10 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 25°C y se adicionaron 20 g de agua con agitacion. Las fases se separaron. La fase organica se evaporo a sequedad a 45°C/4mbar. Se aislaron 0.9 g de solido con una pureza de 95.0% (determinados por HPLC cuantitativa) (rendimiento: 95.9%).

Ejemplo 2.23

Se disolvieron 0.8 g (0.00348 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (pureza: 94.9%) en 20 g de acetato de etilo a 20°C. Se adicionaron 0.505 g (0.00365 mol) de carbonato de potasio y 0.614 g (0.00435 mol) de mesilato de propargilo (95%) como solido. La mezcla se calento a reflujo (77°C) a lo largo de 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 25°C y se adicionaron 20 g de agua con agitacion. Las fases se separaron. La fase organica se evaporo a sequedad a 45°C/4 mbar. Se aislo 1.0 g de solido con una pureza de 88.1% (determinados por HPLC cuantitativa) (rendimiento: 98.9%).

Ejemplo 2.24

Se disolvieron 13.22 g (0.06 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (pureza: 99%) en 48 g de DMF a 20°C. Se adicionaron 10.67 g (0.077 mol) de carbonato de potasio y 7.98 g (0.075 mol) de cloruro de propargilo (70% en tolueno). La mezcla se agito a 72°C, durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 3°C y se adicionaron 120 g de agua con agitacion durante un periodo de 2 h a 3-5°C. La suspension se agito, durante 3 h a 0- 5°C. El solido se separo por filtracion y se lavo con agua. El solido humedo se seco en una cabina de vaclo a 50°C/3 mbar durante 17 horas. Se aislaron 14.8 g de un solido de color marron claro con una pureza de 99.3% (determinada por HPLC cuantitativa) (rendimiento: 95.6%).

3. Preparation de carbamatos de formula (IX)

Ejemplo 3.1 N-metil-N- (metilcarbamotioil) carbamato de metilo

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Se cargaron 420.9 g (4.00 mol) de N,N-dimetiltiourea con una pureza de 99% a 2000 g de tolueno. Se adicionaron 507 g (4.78 mol) de carbonato de sodio y la suspension se calento a 65°C. Despues de esto, se dosificaron 432.2 g (4.60 mol) de cloroformiato de metilo en mas de 5 h a 65°C. La mezcla fue agitada despues a la misma temperatura 5 durante 0.5 h. Para el tratamiento, se adiciono agua desmineralizada bajo agitacion y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 800 g de tolueno y las fases organicas se combinaron. El contenido del producto de la solucion organica se determino con un 15.15% por HPLC cuantitativa (HPLC-metodo A; tR = 3.6 min), que corresponde a un rendimiento qulmico del 90.3%.

1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 10.1-10.3 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.17 (3H, d).

10 Ejemplos 3.2 y 3.3: N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenilo

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Ejemplo 3.2:

Se adicionaron 50.0 g (0.66 mol) de metilisotiocianato con una pureza de 97% a xileno (mezcla isomerica). Se introdujeron 20.6 g (0.66 mol) de metilamina a 20-30°C con un tubo de inmersion que dio lugar en la formacion de 15 dos capas. La capa ligeramente amarilla inferior se separo, se transfirio a un evaporador rotatorio, y se trato con un vaclo de 10 mbar a 50°C, durante 30 min. La analltica cualitativa (HPLC, GC) mostro conversion completa a N,N'- dimetiltiourea (no se detecto MITC), la composicion fue 88 % de DMTU y 12 % de xileno (% de area de GC).

La N,N'-dimetil tiourea (0.66 mol) obtenida se disolvio en acetato de etilo. Se adicionaron 106.0 g (1.00 mol) de carbonato de sodio y se dosificaron 156.6 g (1.00 mol) de cloroformiato de fenilo durante un periodo de 30 min con la 20 temperatura aumentando a 63°C. La mezcla fue agitada despues a 66°C, durante 0.5 h. Se adiciono agua desmineralizada bajo agitacion a la misma temperatura y las fases se separaron. Se aplico un vaclo a la fase organica y se separaron por destilacion 200 mL de un llquido de dos fases. El recipiente se enfrio a 5°C y se agito durante 1 h a esta temperatura. El producto se recolecto por filtracion y se lavo una vez con ciclohexano. El solido resultante se seco para producir 114.0 g (0.50 mol) de cristales incoloros con una pureza de 98% (HPLC-metodo B; 25 tR = 5.93 min) y un punto de fusion de 133-135°C (rendimiento qulmico correspondiente: 75 %). 1H-RMN (CDCh, 400

MHz): 10.5-10.6 (1H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.17 (3H, d).

Ejemplo 3.3:

Se adicionaron 50.0 g (0.66 mol) de metilisotiocianato con una pureza del 98 % a acetato de etilo. Se introdujeron 22.0 g (0.71 mol) de metilamina a 20-30°C con un tubo de inmersion. Se hizo burbujear nitrogeno a traves de la 30 solucion, durante 14 h. Se adicionaron 106.0 g (1.00 mol) de carbonato de sodio y se dosificaron 156.6 g (1.00 mol) de cloroformiato de fenilo durante un periodo de 30 min con la temperatura aumentando desde 30°C a 60°C. La mezcla fue agitada despues a 70°C, durante 0.5 h. Se adiciono agua desmineralizada bajo agitacion a la misma temperatura y las fases se separaron. Se aplico un vaclo a la fase organica y se separaron por destilacion 100 mL de un llquido de dos fases. El recipiente se enfrio a 5°C y se agito durante 1 h a esta temperatura. El producto se 35 recolecto por filtracion y se lavo una vez con 50 g de ciclohexano. El solido resultante se seco para producir 124.0 g (0.54 mol) de cristales incoloros con una pureza de 98 % (HPLC-metodo B; tR = 5.93 min; rendimiento qulmico correspondiente: 82.1 %).

4. Preparation de las benzoxazinonas de formula (X)

Ejemplos 4.1 a 4.7: 1,5-dimetil-6-tioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 640 il)-1,3,5-triazinano-2,4-diona

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Ejemplo 4.1:

Se disolvieron 4.49 g (20.0 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenilo y 7.84 g (20.0 mmol) de N- [2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (pureza 96%) en 40 mL de N,N-dimetilformamida (DMF), se adicionaron 0.33 g (4.0 mmol) de acetato de sodio y la mezcla se calento a 60°C. Despues de 3.5 h, se retiraron por destilacion 32 mL de DMF a 50°C bajo presion reducida. El producto precipitado despues de la adicion de una mezcla de 25 mL de metanol y 25 mL de H2O. Los solidos se recolectaron y se lavaron con 10 mL de agua y 10 mL de metanol. Se obtuvieron 7.8 g (pureza por HPLC cuantitativa 97.8 % en peso correspondiente a 93% de rendimiento qulmico; HPLC-metodo A; tR = 5.9 min) del compuesto base.

1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 7.27 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.76 (2H, s), 3.80 (6H, s), 2.38 (1H, s)

Ejemplo 4.2:

Se disolvieron 0.56 g (2.5 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenilo y 0.98 g (2.5 mmol) de N- [2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (pureza 96%) en 20 mL de tetrahidrofurano (tHf). Se adicionaron 49 mg (0.50 mmol) de acetato de potasio y la mezcla se calento a 60°C. Despues de 4 h se retiro el solvente. El producto se solidifico despues de la adicion de 10 g de metanol acuoso al 60%. Los solidos se recolectaron y se lavaron dos veces con 2 mL de metanol acuoso al 60%. Se obtuvieron 0.95 g (pureza por HPLC cuantitativa 99.5 % en peso correspondiente a 92% de rendimiento qulmico; HPLC-metodo A; tR = 5.9 min) del compuesto base.

Ejemplo 4.3:

Se disolvieron 1.03 g (4.02 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-ona en 20 mL de THF. Se adiciono una solucion de 0.63 g (4.02 mmol) de cloroformiato de fenilo en THF a 55°C. La mezcla se agito, durante 30 min a esta temperatura. El HCl formado se separo mediante una corriente de nitrogeno. Se adicionaron 8 mL de DMF y THF se separo por destilacion bajo vaclo. Se adicionaron 65 mg (0.79 mmol) de acetato de sodio y 0.97 g (4.02 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamo-tioil)carbamato de fenilo (pureza 93%) y la mezcla se agito a 45°C hasta que el HPLC mostro una conversion completa. Se retiraron por destilacion 6 g de DMF bajo presion reducida y el producto precipitado despues de la adicion de 8 g de metanol acuoso al 60%. Los solidos se recolectaron, se lavaron dos veces con metanol acuoso al 60% y se secaron en vaclo. Se obtuvieron 1.51 g (pureza por HPLC cuantitativa 97.3% correspondiente a 97% de rendimiento qulmico; HPLC-metodo A; tR = 5.9 min) del compuesto base.

Ejemplo 4.4:

Se disolvieron 3.24 g (20.0 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de metilo en 30 g de DMF y se adicionaron 0.21 g (2.0 mmol) de Na2CO3. La presion se redujo a 12 mbar y la mezcla se calento a reflujo (40-42°C). Se adicionaron continuamente 7.96 g (20.0 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (pureza 94.5%) en 20 g de DMF durante 60 min. El metanol formado en el transcurso de la reaccion se retiro por codestilacion con DMF. El volumen del solvente se mantuvo constante por la adicion de DMF pura a partir de un segundo recipiente de alimentacion. La mezcla se agito, durante otros 30 min a esta temperatura y durante 90 min a 25°C. La solucion resultante (39.5 g) contenla 20.2% en peso del compuesto base correspondiente a 96.5% de rendimiento qulmico (HPLC-metodo A; tR = 5.9 min)

Ejemplo 4.5:

En un reactor agitado con nitrogeno, inertizado se cargaron previamente 118.7 g de acetato de etilo seco (100%) y 59.3 g (0.375 mol) de cloroformiato de fenilo (99%) y se calento hasta 85°C (condiciones de reflujo). Una solucion de 100 g (0.354 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-ona (90.7%) en 400 g de acetato de etilo se precalentaron a 60°C y se dosifico durante 2.5 h. Durante la dosificacion de HCl se formo gas como coproducto y se envio a un depurador operado con NaOH (10%). Despues de un tiempo despues de la

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reaccion de 0.5 h a 79°C (condiciones de reflujo), se separaron por destilacion 400 g del solvente a presion normal. Posteriormente, se adicionaron 400 g de acetato de etilo fresco y se separaron por destilaron de nuevo. Se adicionaron 441.4 g de DMF y se separaron por destilacion 162.8 g de solvente (principalmente acetato de etilo) a 120-10 mbar y temperaturas internas de hasta 50°C. A 50°C se adicionaron 80.1 g (0.350 mol) de N-metil-N- (metilcarbamotioil)carbamato de fenilo (98.1 %) seguido por 5.8 g (0.071 mol) de acetato de sodio seco (100%). La mezcla se agito 3.5 h a 50°C. Despues de esto se separaron por destilacion 258.0 g de DMF a 5-10 mbar y temperaturas internas hasta 55°C. Para la precipitacion del compuesto base, se precargaron 601.8 g de una mezcla metanol/agua 3:2 en un segundo reactor y se calento hasta 50°C.

A 50°C, se adicionaron 1.8 g (0.0044 mol) de 1,5-dimetil-6-tioxo-3-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H- benzo[ b][1,4]oxazin-6-il]-1,3,5-triazinano-2,4-diona. A continuacion, la solucion concentrada de DMF del producto en bruto se dosifico en 1.5 h a 50°C. Despues de esto la mezcla se enfrio a 10°C y se agito 0.5 h a 10°C. El producto precipitado se aislo por filtracion y se lavo dos veces con 150 g de una mezcla 3:2 de metanol/agua enfriada previamente a 0°C. La torta de filtracion humeda se seco en un horno de secado al vaclo. Se obtuvieron 134.9 g (0.315 mol) del compuesto base (96.3 % en peso de pureza determinada por HPLC cuantitativa (HPLC-metodo B; tR = 7.1 min) (correspondiente a 89% de rendimiento qulmico).

Ejemplo 4.6:

Se cargaron 44 g (0.27 mol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de metilo, pureza 94.1 %, en 414 g de DMF en un recipiente de vidrio de laboratorio. Se adicionaron 4.64 g (44 mmol) de Na2CO3. La mezcla se calento a reflujo a 10 mbar/40°C. Despues de esto, se dosificaron 111 g (0.27 mol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (pureza 91.6 %) en 372 g de DMF a 40°C bajo reflujo de DMF durante 4 h (40°C, 10 mbar). El metanol generado no se condenso junto con la DMF y se retiro as! a partir de la mezcla. Despues de la posagitacion de 30 min, la mayor parte de DMF se separaron por destilacion (10-20 mbar, 50°C). El contenido del recipiente se enfrio a 20°C y se adiciono una mezcla de 487 g de MeOH y 487 g de agua desmineralizada para precipitacion. La suspension resultante se enfrio a 3°C y el producto se filtro, se lavo con agua y se seco en una cabina de vaclo a 50°C.

Se han obtenido 107 g (0.255 mol) del producto con una pureza de 98.4 % determinada por HPLC cuantitativa (HPLC-metodo A; tR = 5.9 min) (correspondiente a 94.5 % de rendimiento qulmico).

Ejemplo 4.7:

Se adicionaron 0.38 g (2.0 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de etilo con una pureza del 91.9 % a 3.5 g de DMF. Bajo agitacion, se adicionaron 0.76 g (2.0 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de fenilo (98.5 % de pureza) y 0.01 g (0.14 mmol) de polvo de NaOH a 35°C. Despues de un periodo de posagitacion de 2 h, se determino por analisis de HPLC cuantitativo un rendimiento qulmico de 70.1% s (HPLC-metodo A; tR= 5.9 min) de la solucion del producto.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de una carbamato-benzoxazinona de formula (I),

imagen1

en donde una amino-benzoxazinona de formula (II),

5

imagen2

se hace reaccionar con un compuesto de formula (III)

imagen3
2. Un proceso como se reivindica en la reivindicacion 1, en donde el proceso se lleva a cabo en la ausencia de una base.

10 3. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde las amino-benzoxazinonas

de formula (II) se preparan por

a) reaccion de los compuestos dinitro de formula (VI-1)

imagen4

en donde RC, RD son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1- 15 C6, cianoalquilo C-i-C6, nitroalquilo C-i-C6, hidroxialquilo C-i-C6, alcoxi C-i-C6-alquilo C-i-C6, amino-alquilo C-i-C6,

(alquilo C1-C@)amino-alquilo C-i-C6, di(alquilo CrC6)amino-alquilo C-i-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, en donde el anillo fenilo y bencilo son independientemente uno del otro no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, NO2, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,

o RC y Rd junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado o aromatico de 3 a 6 20 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales del grupo O, S y N, siendo el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-C6;

con un agente reductor para dar un compuesto diamino de formula (V)

imagen5

en donde

RC, Rd son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, (alquilo

5 C1-C6)amino-alquilo C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, en donde el anillo

fenilo y el bencilo son independientemente uno del otro no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, NO2, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,

o RC y Rd junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado o aromatico de 3 a 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales del grupo O, S y N, siendo el anillo 10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-C6;

b) tratamiento del compuesto diamino de formula (V) con un acido para obtener una NH-benzoxazinona de formula

(II-1)

imagen6

c) reaccion de la NH-benzoxazinona de formula (II-1) con una base y los compuestos de formula (IV),

15

imagen7

en donde

L# es halogeno u OS(O)2Rg; y

R9 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o fenil- alquilo C1-C6, en donde cada anillo fenilo independientemente uno del otro es no sustituido o sustituido por 1 a 5 20 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;

para dar una amino-benzoxazinona de formula (II)

imagen8
4. Un proceso como se reivindica en la reivindicacion 3, en donde los compuestos dinitro de formula (VI-1) se 25 preparan por

a) reaccion de las haloacetamidas de formula (VII)

5

10

15

imagen9

en donde RC y RD son como se definen en la reivindicacion 3; y L es halogeno; con fenoles de formula (VIII)

imagen10

en donde RA, RB son independientemente H o NO2;

en presencia de una base para obtener ariloxiacetamidas de formula (VI);

imagen11

en donde RC y RD son como se definen en la reivindicacion 3; y Ra, Rb son independientemente H o NO2;

b) y, si Ra y/o RB en la formula (VI) son H, reaccion de las ariloxiacetamidas de formula (VI) con HNO3/H2SO4 para obtener los compuestos dinitro de formula (VI-1).
5. Carbamato-benzoxazinona de formula (I),

imagen12
6. El uso de la carbamato-benzoxazinona de formula (I) como se reivindica en la reivindicacion 5 para la preparation de benzoxazinonas de formula (X)

imagen13

en donde

R6 es H o alquilo C1-C6;

R8 es H o alquilo C1-C6; y Z es O o S;

en donde la carbamato-benzoxazinona de formula (I) como se reivindica en la reivindicacion 5 se hace reaccionar 5 con carbamatos de formula (IX)

imagen14

en donde

R6 es H o alquilo C1-C6;

R7 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo de 5- o 6-miembros o 10 aril-alquilo C1-C6,

en donde los anillos arilo o heteroarilo son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, Oh, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, alquilo C1-C6carbonilo, hidroxicarbonilo, y alcoxi C1-C6carbonilo;

R8 es H o alquilo C1-C6; y

15 Z es O o 5;

en presencia de una base.