ES2618367T3 - N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2), sus derivados y profármacos, como agentes antileishmanias, antiprotozoarios, antiparasitarios y antimicrobianos - Google Patents
N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2), sus derivados y profármacos, como agentes antileishmanias, antiprotozoarios, antiparasitarios y antimicrobianos Download PDFInfo
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Abstract
El uso del compuesto N6 -(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2), sus derivados y profármacos que presentan actividad como antimicrobiano (antibiótico, microbicida), antiparasitario (parasiticida), antiprotozoario (protozocida), antileishmania (leishmanicida) y su empleo como fármaco en vertebrados, humanos y animales.
Description
N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2), sus derivados y profármacos, como agentes antileishmanias, antiprotozoarios, antiparasitarios y antimicrobianos. 5 ANTECEDENTES
No existen antecedentes de uso de N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina como agente antimicrobiano, antibiótico, microbicida, bacteriológico, bacteriostático, antiparasitario, antiprotozoario o antileishmanias.
10 Desde la descripción del problema de la leishmaniasis en 1885, pocos agentes se han descrito y empleado para su tratamiento con resultados variables en cuanto a la eficacia y efectividad. Sólo existe un reducido número de opciones terapéuticas con fármacos poco accesibles por su precio, carencia de registro, toxicidad o inefectividad. Los antimoniales, por ejemplo, un grupo al que pertenece el antimoniato de meglumina, fueron introducidos en 1940 y
15 aún son el tratamiento de elección para l a leishmaniasis cutánea, aunque las pautas posológicas comprenden más de 20 días y pueden provocar pancreatitis, como causa más frecuente de retirada del fármaco, así como serios cambios electro cardiográficos. Otro fármaco empleado, la anfotericina B, resulta nefrotóxica e hipocalcemiante (Alvar J, et. al., 1997. Clin. Microbiol. Rev. 10: 298-319; Alvar J, et. al., 2008. Clin. Microbiol. Rev. 21: 334-359).
20 Otros compuestos usados como antiparasitarios, como el metronidazol, presentan resultados variables, que en general se deben más a la falta de datos sobre su efectividad que a favor de la misma. Recientemente se ha descrito la actividad leishmanicida de la hidroxiurea in vitro (Martinez-Rojano H, et. al., 2008. Antimicrob. Agents Chemother. 52: 3642-3647), pero aún se carece de datos sobre la actividad in vivo.
25 Basándose en el concepto de profármaco así como en la combinación de dos tipos distintos de antipalúdicos, se conoce en el estado actual de la técnica unas moléculas dobles antipalúdicas ferrocénicas que comprenden un análogo de la ferroquina conjugado con un inhibidor de la glutatión-reductasa (o un reductor del glutatión) mediante un enlace amida escindible a fin de seleccionar dos vías esenciales de los parásitos de la malaria. Los resultados no demostraron aumento alguno de la actividad antipalúdica de las moléculas dobles pero sí pruebas de un modo de acción único de
30 análogos de la ferroquina y el ferrocenil distinto de los análogos de la cloroquina y la 4-aminoquinolina no ferrocénica (CHAVAIN N ET AL: quot;Antimalarial activities of ferroquin conjugates with either glutathione reductase inhibitors o glutathione depletors via a hydrolysable amide linkerquot; [Actividad antipalúdica de conjugados de la ferroquina con inhibidores de la glutatión-reductasa o con reductores del glutatión mediante un ligador amida hidrolizable], BIOOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 17 N.º 21, 1 de diciembre de 2009 (2009-12-01), p.
OBJETIVO DE LA INVENCION:
La presente invención se refiere al uso humano o veterinario del compuesto que contiene N6
40 (ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina, así como sus derivados y profármacos, como agente antimicrobiano (antibiótico, microbicida), antiparasitario (parasiticida), antiprotozoario (protozoocida ), antileishmania (leishmanicida).
El compuesto N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina, al que denominamos H2, presenta actividad antimicrobiana, antiparasitaria y leishmanicida a partir de 0,1 mg/ml hasta más de 100 mg/ml. Se puede utilizar el H2 en el
45 tratamiento de infecciones ocasionadas por microorganismos, parásitos, protozoarios, en particular del género Leishmania.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS:
50 FIGURA 1: gráfico de actividad biológica del compuesto H2 sobre el crecimiento in vitro de Leishmania mexicana, cepa MHOM/MX/01/Tab3. La curva de crecimiento se leyó en la cámara de Neubauer al cabo de 72 horas de cultivo del parásito en presencia de las concentraciones de H2 que se muestran en el eje de las abscisas. En el eje de las ordenadas se muestra el número de parásitos/ml. El experimento se realizó a temperatura ambiente en medio Eagle modificado con Dulbecco, que presenta un alto en glucosa, con un
55 10% de suero fetal bovino.
FIGURA 2: fotografía obtenida con microscopio invertido que muestra la inhibición del crecimiento de Leishmania por el compuesto H2. La fotografía de la izquierda corresponde al cultivo del parásito, en las
mismas condiciones descritas en la Figura 1, en ausencia de H2, y la de la derecha en presencia de 1 mg/ml del compuesto H2, donde se aprecia la falta de crecimiento del parásito y su destrucción.
FIGURA 3: gráfico de la actividad de profármacos de H2 sobre el crecimiento in vitro de Leishmania mexicana.
5 En este experimento se empleó una cepa de referencia MNYC/BZ/62/M379, con mayor sensibilidad al compuesto H2 que MHOM/MX/01/Tab3, a fin de tener una mayor sensibilidad en el experimento. Las lecturas de número de parásitos/ml fueron realizadas a las 72 h de incubación con 100 mM de cada uno de los compuestos, por cuadriplicado. Las condiciones de cultivo son las mismas que las descritas en la Figura 1.
10 FIGURA 4: en esta figura se presenta un ejemplo de la actividad biológica de H2 administrado por vía parenteral en dosis de 0,1 mg/ml, en 100 ml de solución salina fisiológica; a) y c) son fotografías antes del tratamiento, b) es el control que recibió solo solución salina y d) recibió H2. Las imágenes b) yd) fueron tomadas 14 días después del tratamiento.
15 FIGURA 5: en esta figura se presenta un ejemplo de la actividad biológica del profármaco HA2 administrado por vía oral, en dosis de 1 mg/ml disueltos en agua potable at libitum durante 3 días; a) es antes del tratamiento, b) tres meses después del tratamiento, c) seis meses después del tratamiento y d) siete meses después del tratamiento.
Descripción del compuesto:
El compuesto N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2) es una sustancia sólida a temperatura ambiente y una
25 atmósfera de presión. Contiene en su composición carbono, hidrógeno, nitrógeno y hierro (II), con un peso molecular de 374 u.m.a., una fórmula molecular de C19H19N5Fe, con la siguiente estructura química:
El compuesto H2 presenta las siguientes propiedades fisicoquímicas: 40 Punto de Fusión: 210,6-211 ºC
Rf: 0,53 (2-butanol/ácido acético/agua 80:20:5)
45 Espectro infrarrojo (KBr): 3369 y 3244 (N-H), 1693 y 1668 (C=O), 823 (C-H ferroceno).
Espectro de resonancia magnética nuclear protónica (DMSO-d6): 3,98 ppm (t, J=6, 2H, CH2), 4,10 ppm (t, J=3, 2H, ferroceno), 4.20 ppm (s, 5H, ferroceno), 4.32 ppm (t, J=3, 2H, ferroceno), 5,3 ppm (t, J= 6, 2H, CH2), 5,51 ppm (s, 2H, NH2), 6,96 ppm (d, J= 2,4, 1H, quinazolina), 7,02 ppm (s, 1H, NH2), 7,04 ppm (br., s, 1H, quinazoline),
50 7.049 ppm (br, s, 1H, quinazoline.
Análisis elemental para:C19H20FeN 5, calculado: C, 61,14; H, 5,13; N, 18,76. Encontrado: C, 61,14; H, 4,92; N, 18,03.
La síntesis del compuesto H2 se inicia a partir de condensación del N,N'-(6-aminoquinazolin-2,4-diil)diacetamida con
55 ferrocencarboxaldehído en dimetilformamida. La posterior reducción con borohidruro de sodio (NaBH4) proporciona HA2. Este último al ser hidrolizado en una solución metanólica de hidróxido de sodio produce el compuesto H2 con un rendimiento en la síntesis del 62%.
También es posible preparar profármacos de H2, compuestos con la misma estructura base, que al ser metabolizados en un organismo vivo forman el compuesto H2.
Tabla. Profármacos de H2
Los compuestos de este tipo se pueden obtener con el siguiente proceso:
La síntesis de los profármacos 2 y 3, se inicia haciendo reaccionar un equivalente d e anhídrido succínico con el compuesto H2 en dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente hasta el consumo total de los 5 reactivos, se procede a separar por filtración la suspensión formada. La mezcla de los compuestos obtenidos (2 y 3) se separa por cromatografía en columna abierta utilizando gel de sílice como fase estacionaria y cloroformo como fase móvil. La síntesis de los profármacos 4, 7 se inicia haciendo reaccionar dos equivalentes de anhídrido succínico con el compuesto H2 en dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente hasta el consumo total de los reactivos, se procede a separar por filtración la suspensión formada. De esta manera se obtiene el 10 profármaco 4, que se hace reaccionar con diciclohexilcarbodiimida e hidroxiurea en dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de l a reacción se separa por cromatografía en columna abierta utilizando gel de sílice como fase estacionaria y gradiente de cloroformo/metanol como fase móvil para obtener el profármaco
7.
Composición farmacéutica:
Como parte de la presente invención también se presentan unas composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto H2 o a un derivado o un profármaco del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables. Para la formulación del compuesto es pueden emplear los siguientes excipientes: carmelosa de bajo peso molecular, carmelosa de alto peso molecular, etanol, Tween 20, Tween 80, Cremofor, macrogol, propilenglicol, glicerol, trietanolamina, lactosa, α-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, heptakis, metil-ß-ciclodextrina, γciclodextrina.
Vías de administración:
La administración a organismos biológicos del compuesto H2, derivados o profármacos del mismo, se realiza mediante cualquiera de las formas farmacéuticas utilizadas y permitidas para tal efecto.
Actividad biológica:
Una concentración superior a 5 mg/ml d el compuesto H2 resulta letal para el microorganismo Leishmania en menos de 5 horas. El efecto in vitro es visible a partir de treinta minutos tras aplicar el compuesto. La estructura del parásito se modifica, de forma tal que pierde su forma característica, para tornarse esférico y sin refringencia, incapaz de multiplicarse. El compuesto H2 tiene una CL50 de 2,6 mg/ml para la cepa MHOM/MX/01/Tab3 de Leishmania mexicana. El mecanismo de daño celular no pudo ser identificado con anexina para concentraciones mayores a 10 mg/ml, por lo que se piensa que no procede de apoptosis, sino que es probable la participación de un proceso de necrosis.
Comparado con otros compuestos con actividad leishmanicida, como antimoniato de meglumina, metronidazol o hidroxiurea, H2 presenta mayor rapidez en inactivar la totalidad de los parásitos. Llega a ser diez veces más rápido que cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, a dosis aproximadamente diez veces menores o más. El compuesto H2 también puede tener actividad contra otros protozoos, como Trypanosoma, Plasmodium, Entamoeba o Giardia, parásitos metazoos y microorganismos en general.
En estudios in vitro no se encontró citotoxicidad para células murinas, ni tampoco in vivo durante la administración por vía oral, parenteral o cutánea en ratones. El compuesto fue diseñado para inhibir específicamente la actividad de algunas enzimas vitales para el protozoo, sin actividad en las enzimas humanas.
1) Síntesis
En un frasco de Florence de 50 ml equipado con agitación magnética, columna Vigreux y atmósfera de nitrógeno, se colocaron 0,31 g de ferrocencarboxaldehído (0,00143), 0,3 g de N,N'-(6-aminoquinazolin-2,4-diil)diacetamida (1 eq.), 1 mL de dimetilformamida y una gota de ácido acético. La mezcla se agitó a 85 ºC durante 45 minutos. Transcurrido el periodo, la mezcla se enfrió a 0 ºC con un baño de hielo-agua y se añadieron lentamente 0,0671 g (2 eq.) de NaBHi. Posteriormente se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó en agitación durante 12 h a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo, se evaporó la dimetilformamida en un evaporador giratorio. Al residuo se le agregó una solución saturada de Na2C03. El precipitado amarillo formado se separó por filtración y se lavó con agua, varias veces. Después de secar a temperatura ambiente, el sólido se lavó varias veces con éter diisopropílico para obtener 0,3239 g de HA2 con un rendimiento del 48%, Rf.= 0,76 (CHCl3/MeOH 80:20) y p.f. 218-220 °C. El compuesto HA2 se hidrolizó con un equivalente de hidróxido de sodio en solución metanólica para obtener un precipitado que se separó por filtración. El sólido se limpió con carbón activado en metanol. De este procedimiento se obtuvieron 0,32 g de un compuesto amarillo (H2) con un rendimiento del 62%, Rf=0,53 (2-butanol/ácido acético/agua 80:20:5) y p.f. = 210,6-211 ºC.
2) Actividad biológica:
El compuesto H2 (3 m g / m l) elimina más del 90% de parásitos en cultivos con parásitos/ml de Leishmania mexicana ( cepa Tab3 o M379) en medio Dulbecco modificado con 4,5 mg/ml de glucosa con 10% de suero fetal bovino.
3) Preparación farmacéutica
Para preparar una suspensión del compuesto H2 se utilizan 10 mg de esta sustancia y se disuelven en 1 ml de DMF. De la solución anterior se toman cien microlitros y se diluye con agua ( 1:10) para o b tener una suspensión de uso en administración oral para roedores.
4) Derivados de H2
50 5) Síntesis de profármacos
En un frasco de Florence de 50 ml equipado con agitación magnética, columna Vigreux y atmósfera de nitrógeno, se colocaron 0,31 g de ferrocencarboxaldehído (0,00143), 0.3 g de N,N'-(6-aminoquinazolin-2,4-diil)diacetamida (1 eq.), 1 ml de DMF y una gota de ácido acético. La mezcla se agitó a 85 ºC durante 45 minutos. Transcurrido el 55 periodo, la mezcla se enfrióa 0ºC conunbañodehielo y agua yseañadieronlentamente 0,0671 g (2eq.) de NaBH4 • Posteriormente se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó en agitación durante 12 h a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo, se evaporó la dimetilformamida en un rotaevaporador. Al residuo se le agregó una solución saturada de Na2CO3. El precipitado amarillo formado se separó por filtración y se lavó con agua, repetidas veces.
Después de secar a temperatura ambiente, el sólido se lavó repetidas veces con éter diisopropílico para obtener 0,3239 g de HA2 con un rendimiento del 48%, Rf= 0,76 (CHCl3/MeOH 80:20), p.f. 218-220 °C.
6) Actividad biológica del profármaco HA2 y los derivados HO2 y HO4
A continuación, se presenta una lista de la actividad de inhibición del crecimiento de Leishmania mexicana por profármacos, comparada con H2 y un grupo de control.
FBC: N-(ferrocenmetil)anilina
- Compuesto
- % de Inhibición del Crecimiento de Leishmania
- Control
- 0
- HO2
- 20
- HO4
- 25
- FBC
- 32
- HA2
- 24
- H2
- 100
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto caracterizado como N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2) con la estructura química siguiente:
- 2. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 1, en 15 combinación con excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
- 3. Proceso para preparar el compuesto según la reivindicación 1,caracterizado porque comprende las siguientes etapas:20 El compuesto H2 se sintetiza por condensación de N,N'-(6-aminoquinazolin-2,4-diil)diacetamida con ferrocencarboxaldehído en DMF con la posterior reducción. El producto obtenido y el intermediario se identifican por sus propiedades físicas y espectroscópicas.
- 4. Compuesto H2 según la reivindicación 1, destinado a utilizarse en el tratamiento de enfermedades microbianas como antibiótico, microbicida, bacteriológico, bacteriostático, antiparasitario, antiprotozoario o antileishmanias en humanos o animales.55 5. Presentación farmacéutica con una formulación que comprende H2 según la reivindicación 1 en la que dicha presentación farmacéutica es un comprimido, cápsula, fármaco inyectable, parche, suspensión, gel o granulado.
- 6. Compuesto según la Fórmula (1):en la que R1, R2 y R3 son tal como se indica en la tabla siguiente:
- 7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 6 en combinación con excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
- 8. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque comprende las etapas 5 siguientes:Los compuestos 2-4 se sintetizan a partir del compuesto H2, utilizando anhídrico succínico a temperatura ambiente. Posteriormente, estos compuestos se hacen reaccionar con hidroxiurea utilizando diciclohexilcarbodiimida para obtener los compuestos 5-7. El tratamiento de la 2,4,6-triaminquínazolina con10 yoduro de metilo o yoduro de etilo y posterior acoplamiento con ferrocencarboxaldehído. proporciona los compuestos 8 a 21. En el caso de los compuestos H02, H04 y H024, la síntesis se inicia con el compuesto H2 tratado con hidróxido de sodio. La mezcla obtenida se separa por cromatografía de columna abierta. Se identifican el producto obtenido y el intermediario por sus propiedades físicas y espectroscópicas.15 9. Presentación farmacéutica que comprende en su formulación algún compuesto según la reivindicación 6.
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