ES2619505T3 - Usos farmacéuticos de lanosta-8,24-dien-3-oles - Google Patents

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Abstract

Lanosta-8,24-dien-3-ol para su uso en el tratamiento del dolor.

Description

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USOS FARMACEUTICOS DE LANOSTA-8.24-DIEN-3-OLES DESCRIPCION
Esta invencion se refiere en general a lanosta-8,24-dien-3-oles, una familia de terpenoles tetradclicos, para su uso en el tratamiento del dolor, dolor asociado con inflamacion y/o dolor asociado con tumores cancerosos mediante la inhibicion de determinadas enzimas cuya actividad esta relacionada con la proliferacion de determinados tipos de cancer.
En el siguiente texto, el compuesto eufol, un miembro de la familia de lanosta-8,24-dien-3-oles, se mencionara a menudo, y debe entenderse que esto se realiza simplemente para una mayor facilidad de referencia, y por este motivo, no se excluye de la invencion otro compuesto de lanosta-8,24-dien-3-ol.
Antecedentes de la invencion
Cancer es un nombre dado a un grupo de mas de 100 enfermedades que tienen en comun el crecimiento desorganizado de celulas que invaden tejidos y organos, y que pueden diseminarse a otras regiones del cuerpo, lo que se conoce como metastasis.
Diferentes tipos de canceres corresponden a los diversos tipos de celulas corporales. Por ejemplo, hay varios tipos de cancer de piel, ya que la piel esta formada por mas de un tipo de celula. Si el cancer se origina en los tejidos epiteliales, tales como piel o una mucosa, se denomina carcinoma. Si se origina en los tejidos conjuntivos, tales como hueso, musculo o cartflago, se denomina sarcoma. Otras caractensticas que distinguen un cancer de otro son la velocidad de multiplicacion celular, y su capacidad para invadir otros tejidos y organos, cerca o lejos de su origen.
Las protema cinasas de tipo C (PKC) comprenden un grupo de protema cinasas cuya funcion y regulacion son altamente conservadoras. Las cinasas tambien se denominan fosfotransferasas, y fosforilan residuos de serina y treonina a partir de sus sustratos y regulan diversas actividades celulares, incluyendo expresion genica, mitosis, movimiento celular, metabolismo y muerte celular programada (apoptosis). Las PKC son objeto de fosforilacion antes de activarse, teniendo lugar tal procedimiento durante su translocacion del citoplasma a la membrana plasmatica. Su activacion y translocacion del citoplasma a la membrana plasmatica se producen en respuesta al aumento transitorio de diacilglicerol (DAG), o a agentes exogenos, conocidos como esteres de forbol, presentes normalmente en plantas.
La familia de PKC comprende 12 isoformas, divididas en tres subcategonas: convencionales (PKCc, dependientes de calcio, y activadas por DAG y fosfatidilserina), originales (PKCn, independientes de calcio, pero activadas por DAG y fosfatidilserina) y atfpicas (PKCa, independiente de calcio y activadas por fosfatidilserina, pero no por DAG). Dentro de una unica celula, las isoformas presentan diferencias en su distribucion, antes y despues de la translocacion a la membrana celular, y la bibliograffa siguiere que la funcion de cada isoforma asociada a una determinada celula puede conferirse por diferencias en la ubicacion subcelular de las PKC en los compartimentos citoplasmatico de membrana y nuclear.
En los ultimos anos varios estudios han mostrado una relacion entre la activacion desordenada de las PKC y el desarrollo de procesos patologicos, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis multiple, colitis y diferentes tipos de cancer. La hipotesis sobre la implicacion de las PKC en el cancer ha recibido mucha atencion ultimamente, basandose especialmente en los hallazgos de que esas enzimas son el sustrato para promotores naturales de tumores, los esteres de forbol. La activacion aumentada o reducida de las serina-treonina protema cinasas, incluyendo las PKC, o de los factores de transcripcion modulados por las mismas, puede dar como resultado el crecimiento desorganizado de celulas, provocando los procesos oncologicos. En ese sentido, muchos estudios han mostrado que despues de la activacion de las PKC se produce un aumento de la fosforilacion de factores de transcripcion, entre ellos el factor nuclear kappa B (NF-kB) y la protema activadora 1 (AP-1), que modulan a su vez la expresion de varias protemas importantes para la progresion de tumores, incluyendo ciclooxigenasa-2 (COX-2). De este modo, con la activacion o el bloqueo de tales rutas intracelulares, compuestos naturales pueden interferir en el crecimiento y proliferacion de celulas anomalas.
Los esteres de forbol se derivan de diterpenos tetradclicos y parece que se limitan a las familias de plantas Euphorbiaceae y Thymelaceae. Tales compuestos se estudian frecuentemente debido a sus acciones proinflamatorias y de induccion promotora de tumores particulares. Los mecanismos moleculares que regulan la induccion promotora de tumores de los esteres de forbol son diferentes de los mecanismos que desencadenan la actividad inflamatoria. La induccion promotora de tumores parece que esta asociada con su capacidad de reemplazar DAG en la activacion de pKc, y tambien con su capacidad para estimular la smtesis de las protemas de ARN y ADN, comportandose como agentes mitogenicos y estimulando el crecimiento celular. En cuanto a la actividad proinflamatoria, los esteres de forbol movilizan fosfolfpidos, liberan acido araquidonico y producen la secrecion de prostaglandinas, lo que conduce a una respuesta inflamatoria de los tejidos. La aplicacion topica de esteres de forbol, particularmente TPA (13-acetato de tetradecanoilforbol), ha contribuido al entendimiento de mecanismos moleculares relacionados con procesos inflamatorios y cancer.
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Se han sometido a prueba algunos inhibidores de PKC para el tratamiento de cancer en diferentes fases de pruebas preclmicas. Uno de ellos es la enzastaurina (LY317615), que muestra una actividad importante cuando se administra por v^a oral, y eficacia en diferentes modelos de cancer, in vitro e in vivo (Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1641-1647; Cancer Res (2005) 65:7462-7469; Mol Cancer Ther. (2006) 5:1783-1789).
El principal problema en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias con AINE (farmacos antiinflamatorios no esteroideos) y farmacos esteroideos (corticoides) son los efectos adversos producidos por los mismos y su eficacia que no es total. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia son: dolor de cabeza, dolor de estomago, vomitos, diarrea, gastropatfas tales como ulceras de estomago y duodeno. Los corticoides pueden elevar la tension arterial, producir astenia y miopatfa, ulceras pepticas, petequias, eritema, acne, dolor de cabeza cronico, hirsutismo, supresion del crecimiento en ninos (en tratamientos prolongados), amenorrea, cataratas y glaucoma, aumento de apetito y de peso, nauseas. Los AINE, selectivos de COX-2, pueden aumentar tambien los riesgos de desarrollar acontecimientos cardiovasculares tromboticos graves, trombosis coronaria y accidentes cerebrovasculares.
En cuanto al tratamiento eficaz para el cancer, la dificultad es establecer la distincion entre celulas corporales malignas y normales. Comparten el mismo origen y son muy similares, lo que conduce a la falta de reconocimiento por parte del sistema inmunologico enfrentado a una amenaza. Hasta ahora, se ha tratado el cancer por medio de cirugfa, quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia (terapia con anticuerpos monoclonales). La eleccion del tratamiento depende de la ubicacion, el grado del tumor y la fase de la enfermedad, asf como del estado general del paciente. La eliminacion completa del tumor, sin dano al resto del organismo es el principal objetivo del tratamiento, lo que puede obtenerse a veces mediante cirugfa, pero la propension de la enfermedad a invadir tejidos adyacentes o diseminarse a sitios distantes (metastasis) limita a menudo su eficacia. La eficacia de la quimioterapia esta limitada a menudo por la toxicidad para las demas celulas del organismo, mientras que la radioterapia puede danar tejido normal. En inmunoterapia, las celulas cancerosas desarrollan mecanismos para escapar a la respuesta inmunologica, un fenomeno conocido como resistencia al tratamiento.
Koyama K et al. (Planta Medica, 1997, 63:3, 224-227) dan a conocer que los acidos ganodericos A, B, G y H y el compuesto C6 se aislaron como componentes antinociceptivos del extracto de Ganoderma Lucidum. Dichos compuestos difieren de los lanosta-8,24-dien-3-oles en que no tienen un doble enlace en la posicion 24 y portan un grupo COOH en la posicion 26.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra la diferencia entre el grosor de la oreja antes y despues de la aplicacion de los compuestos sometidos a prueba, a lo largo del tiempo.
La figura 2 muestra la absorbancia para las tres composiciones sometidas a prueba. Recuadro en blanco: 2,5 |ig/oreja de un control positivo, concretamente TPA (13-acetato de tetradecanoilforbol) en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol; recuadro en negro: un control negativo, concretamente el vehnculo, que es una mezcla 3:1 de acetona:etanol; y recuadro en gris: una mezcla de 100 |ig de eufol y 2,5 |ig de TPA, por oreja, en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol.
Las figuras 3A y 3B, siendo 3A una grafica del tiempo frente a la frecuencia de respuesta, y 3B la expresion del area bajo la curva de 3A para cada compuesto sometido a prueba, lo que permite una comparacion en porcentaje entre sh
Las figuras 4A, 4B y 4C, siendo 4A una grafica del tiempo frente a la frecuencia de respuesta, y 4B y 4C la expresion del area bajo las curvas de 4A para cada compuesto sometido a prueba, lo que permite una comparacion en porcentaje entre sh
Las figuras 5A, 5B y 5C, siendo 5A una grafica del tiempo frente a la frecuencia de respuesta, y 5B y 5C la expresion del area bajo las curvas de 4A para cada compuesto sometido a prueba, lo que permite una comparacion en porcentaje entre sh
Descripcion detallada de la invencion
En vista de la tecnica anterior, la presente invencion da a conocer el uso de lanosta-8,24-dien-3-oles para la inhibicion de enzimas cuya actividad esta relacionada con la proliferacion de celulas cancerosas, particularmente PKC. Por tanto, la invencion se refiere a lanosta-8,24-dien-3-oles para su uso en el tratamiento eficaz del dolor, dolor asociado con inflamacion y/o dolor asociado con tumores cancerosos, significativamente sin las desventajas conocidas hasta ahora.
Lanosta-8,24-dien-3-oles adecuados son eufol, tirucalol y lanosterol, sus isomeros, acetatos, solvatos o hidratos. Pueden obtenerse lanosta-8,24-dien-3-oles, por ejemplo, a partir de plantas de la familia Euphorbiaceae, o mediante
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smtesis qmmica, siendo la ruta irrelevante para la invencion.
Por tanto, en un primer aspecto, la invencion se refiere al uso de lanosta-8,24-dien-3-oles para la produccion de composiciones farmaceuticas que inhiben la activacion aumentada o reducida de serina-treonina protema cinasas, o de los factores de transcripcion modulados por las mismas. Los compuestos qmmicos de la invencion inhiben la activacion de tales cinasas, particularmente PKC (protema cinasas C), cuya actividad se conoce que esta relacionada con celulas cancerosas. Tambien particularmente, los factores de transcripcion modulados por dichas cinasas comprenden el factor nuclear kappa B (NF-kB) y/o la protema activadora 1 (AP-1).
Los lanosta-8,24-dien-3-oles de la invencion, asf como las composiciones que los comprenden, pueden administrarse al sujeto que necesita tratamiento por cualquier via adecuada, intestinal o parenteral, incluyendo oral, topica, transdermica, subcutanea, intraperitoneal, intravenosa, mediante infiltracion, mediante inhalacion, transdermica, transmucosa, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, intraocular y sublingual. Vfas de administracion particularmente adecuadas en la presente invencion son de manera topica y sistemica (infiltracion, oral, inhalacion mediante pulverizacion, transdermica). Los lanosta-8,24-dien-3-oles de la invencion pueden estar comprendidos en composiciones de liberacion retardada o controlada. Pueden utilizarse en tales composiciones excipientes y adyuvantes conocidos: puede encontrarse una referencia para formas de administracion farmaceutica utiles para las composiciones relacionadas con la invencion en la publicacion Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, 1965-1990.
Sin excluir cualquier otro compuesto de la familia, lanosta-8,24-dien-3-oles apropiados son uno o mas de eufol (RN 514-47-6), tirucalol (RN 514-46-5) y lanosterol (RN 79-63-0), mas particularmente eufol.
Tambien se da a conocer el uso de lanosta-8,24-dien-3-oles, o composiciones con los mismos, para la produccion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento del dolor, dolor asociado con inflamacion y/o dolor asociado con tumores cancerosos (respuestas nociceptivas).
Las composiciones de la invencion pueden administrarse a pacientes como productos solidos, lfquidos o semilfquidos, comprimidos, capsulas, pfldoras, polvo, granulos, suspensiones, emulsiones, dispersiones y cualquier otra forma farmaceuticamente aceptable conocida. Las composiciones podnan contener principios activos adicionales, por ejemplo antibioticos, dependiendo del efecto deseado. Para administracion oral como comprimidos o capsulas (tanto capsulas blandas como duras), pueden combinarse los lanosta-8,24-dien-3-oles con vehmulos inertes farmaceuticamente aceptables, tales como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, fosfato de calcio, manitol, sorbitol, y similares; para administracion oral en forma lfquida, pueden combinarse los lanosta-8,24-dien-3-oles con etanol, glicerol, agua, y similares. Cuando se desee o sea necesario, pueden anadirse a la mezcla agentes aglomerantes, agentes lubricantes, agentes disgregantes, color y fragancia. Agentes aglomerantes comunes son glucosa, [beta]-lactosa, edulcorantes derivados del mafz, gomas naturales o sinteticas tales como goma arabiga, goma tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, cera y similares. Los lubricantes incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio. Los disgregantes incluyen almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las composiciones de la invencion tambien pueden administrarse como liposomas o acoplarse con polfmeros solubles como vehmulos.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral pueden comprender colorantes y edulcorantes para aumentar la aceptacion por parte de los pacientes. Vehmulos aceptables para formas de dosificacion acuosas son, agua, un aceite apropiado, una solucion salina, dextrosa acuosa, otras disoluciones de azucar y glicoles como propilenglicol o polietilenglicoles, tampon fosfato.
Ejemplos
Sin embargo, los siguientes ejemplos son realizaciones concretas de la invencion.
En todos los ejemplos siguientes, se mantuvieron ratones macho de 20-30 g en jaulas ventiladas con aire filtrado, con control de humedad (50-60%) y temperatura (22+2°C), ciclos de 12 h de luz/12 h de oscuridad, con acceso libre a agua y alimentos. Los animales permanecieron en el laboratorio durante un periodo de adaptacion de al menos 1 hora antes de las pruebas farmacologicas, realizadas entre las 8:00 y las 17:00 h.
En todos los ejemplos siguientes, se realizaron analisis estadfsticos con el software Graph Pad Prism® 5.0. EJEMPLO 1
Se efectuo una caracterizacion del efecto irritante de determinados compuestos qmmicos, comparando los resultados de tratar las orejas de los ratones de manera topica con:
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- 2,5 |ig/oreja de un control positivo, concretamente TPA (13-acetato de tetradecanoilforbol) en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol.
- un control negativo, concretamente el vehnculo, que es una mezcla 3:1 de acetona:etanol;
- 100 |ig/oreja de eufol, un compuesto de la invencion, en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol;
- una mezcla de 100 |ig de eufol y 2,5 |ig de TPA, por oreja, en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol.
Se les aplico a grupos de 5 miembros de ratones de manera topica, en la superficie interna de las orejas, las composiciones anteriores. Se midio el grosor de las orejas, antes y despues de la exposicion a las composiciones sometidas a prueba, usando un micrometro digital, y las respuestas se expresaron como |im. La figura 1 muestra la diferencia entre el grosor de la oreja antes y despues de la aplicacion de los compuestos sometidos a prueba, a lo largo del tiempo.
Se muestran los resultados en la figura 1.
Tal como puede observarse, el efecto inhibidor obtenido con eufol fue significativo incluso hasta 24 horas despues del tratamiento, indicando el importante efecto farmacocinetico sobre la inflamacion.
EJEMPLO 2
Este fue una evaluacion del efecto de los compuestos de la invencion sobre la actividad PKC, en la piel de los ratones. Los animales recibieron las siguientes composiciones de 100 |ig/oreja:
- 2,5 |ig/oreja de un control positivo, concretamente TPA (13-acetato de tetradecanoilforbol) en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol.
- un control negativo, concretamente el vehnculo, que es una mezcla 3:1 de acetona:etanol;
- una mezcla de 100 |ig de eufol y 2,5 |ig de TPA, por oreja, en un vehnculo que comprende una mezcla 3:1 de acetona:etanol.
Se les aplico a grupos de 5 miembros de ratones de manera topica, en la superficie interna de las orejas, las composiciones anteriores. Se midio la actividad PKC, antes y despues de la exposicion a las composiciones sometidas a prueba, usando ELISA (ensayo de inmunoabsorcion ligado a enzimas). La figura 2 muestra la absorbancia para las tres composiciones sometidas a prueba, mencionadas anteriormente.
Tal como puede observarse, el TPA promueve un aumento significativo de la actividad PKC con respecto al grupo tratado con el vehnculo, mientras que el tratamiento con eufol reduce significativamente el aumento de la actividad PKC inducido por TPA.
Ejemplos 3, 4 y 5 - Nocicepcion
Se evaluo el umbral mecanico nociceptivo de los animales como la frecuencia de respuesta de retirada de pata despues de diez aplicaciones de un filamento de Von Frey (VHF, Stoelting, Chicago, EE.UU). Se colocaron los animales individualmente en compartimentos de material acnlico transparente de 9 x 7 x 11 cm sobre una plataforma de malla metalica elevada, para permitir el acceso a las superficies plantares de las patas. Se aplico el filamento de Von Frey a la pata trasera derecha, observando los criterios de (1) aplicacion perpendicular a la superficie plantar con suficiente presion como para doblar el filamento, de modo que se garantice la presion total; (2) se evaluaron los animales cuando se acomodaron las cuatro patas en la malla metalica; (3) se considero una respuesta de retirada de pata cuando el animal retiro por completo la pata de la malla metalica; (4) se estimulo cada animal 10 veces consecutivas, con 1 segundo de duracion cada estimulacion; (5) se considero cada retirada de pata como el 10% de una respuesta, correspondiendo 10 retiradas al 100% de respuesta.
EJEMPLO 3 - Nocicepcion inflamatoria inducida por carragenanos
Para la induccion de dolor inflamatorio, cada animal recibio una inyeccion intraplantar de 20 |il (300 |ig/pata) de carragenanos en la pata trasera derecha. Como control, se usaron animales tratados con una disolucion de PBS (solucion salina tamponada con fosfato) al 0,9% (20 |il/pata). La dosificacion de carragenanos produce edema, nocicepcion y aumento de tamano significativo en la pata en la que se realizo la inyeccion.
Se trataron los animales por via oral con eufol (30 |ig/kg) una hora antes de la inyeccion de carragenanos. Como
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control positivo, se usaron animales tratados con inyecciones subcutaneas de 0,5 mg/kg de dexametasona 4 horas antes de la inyeccion de carragenanos. Se evaluo la hipernocicepcion cada hora durante 8 horas con un filamento de Von Frey de 0,6 g, asf como despues de 24 y 48 horas despues de la inyeccion de carragenanos.
Se muestran los resultados en las figuras 3A y 3B, siendo 3A una grafica del tiempo frente a la frecuencia de respuesta, y 3B la expresion del area bajo la curva de 3A para cada compuesto sometido a prueba, lo que permite una comparacion en porcentaje entre sr
Tal como puede observarse en esas figuras, el tratamiento a corto plazo con eufol redujo significativamente la hipernocicepcion mecanica inflamatoria inducida por carragenanos. El eufol condujo a una reduccion de la respuesta nociceptiva similar a la del grupo de control tratado con dexametasona.
EJEMPLO 4 - Nocicepcion inflamatoria persistente inducida por CFA (adyuvante completo de Freund)
Se les inyecto a los animales por via intraplantar 25 |il de CFA, una dosis que produce hipernocicepcion y aumento del tamano de la pata en la que se realizo la inyeccion (Neuropharmacology, 41:1006-1012, 2001; Anesth Analg., 101:1763-1769, 2005).
Se trataron los animales por via oral con 30 mg/kg de eufol o 70 mg/kg de gabapentina (control positivo), 1 hora antes de la inyeccion de CFA. Se midio la hipernocicepcion mecanica a traves de estimulacion con un filamento de Von Frey de 0,6 g en intervalos de tiempo de 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas despues de la inyeccion de CFA, y hasta el restablecimiento de la respuesta nociceptiva. Despues de eso, el 3er dfa, se inicio un tratamiento a largo plazo para evaluar el tratamiento prolongado con eufol. Para ello, los animales recibieron 30 mg/kg de eufol al dfa, por via oral, durante 5 dfas, y se evaluo la hipernocicepcion una vez al dfa, 4 horas despues de la primera administracion. Se evaluo la hipernocicepcion mecanica hasta el retorno de la respuesta dolorosa. Despues de eso, se inicio de nuevo el tratamiento una vez al dfa, durante 5 dfas, para evaluar el desarrollo de tolerancia al compuesto, y se evaluo la hipernocicepcion hasta el retorno de la respuesta nociceptiva.
Se muestran los resultados en las figuras 4A, 4B y 4C, siendo 4A una grafica del tiempo frente a la frecuencia de respuesta, y 4B y 4C la expresion del area bajo las curvas de 4A para cada compuesto sometido a prueba, lo que permite una comparacion en porcentaje entre sf.
Tal como puede observarse en las figuras 4A y 4B, el tratamiento agudo con eufol redujo significativamente la hipernocicepcion mecanica inducida por CFA, cerca del efecto obtenido con gabapentina.
Cuando se administro eufol una vez al dfa durante 5 dfas, se observa la inhibicion de la respuesta nociceptiva producida por CFA durante los 6 dfas siguientes de tratamiento. Se redujo la hipernocicepcion mecanica de nuevo con el inicio del tratamiento prolongado, tal como se observa con ayuda de las curvas desde el 3er dfa hasta el 24° despues de la inyeccion de CFA. Se observo una inhibicion similar con el tratamiento prolongado con gabapentina.
EJEMPLO 5 - Dolor neuropatico inducido por constriccion parcial del nervio ciatico
El procedimiento empleado en este caso era similar al descrito para ratas (Pain, 43:205-218, 1990), modificado para ratones ((Pain, 76:215-222, 1998), y normalizado por Bortolanza et al. (Eur J Pharmacol., 453:203-208, 2002). Se anestesiaron los ratones con hidrato de cloral al 7% (0,6% ml/kg intraplantar). Entonces se expuso el nervio ciatico por encima del muslo en torno a la trifurcacion ciatica, y se ligo 1/3-1/2 de la porcion dorsal con un filamento de sutura n.° 8. En el grupo operado en falso, se expuso el nervio ciatico sin la ligadura. En el 4° dfa posoperatorio, se trato un grupo de animales por via oral con 30 mg/kg de eufol, y se trato otro grupo por via oral con 70 mg/kg de gabapentina, como control positivo. Se evaluo el umbral mecanico en tiempos predeterminados despues del tratamiento (1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas), a traves de estimulacion con un filamento de Von Frey de 0,6. Para evaluar el efecto del tratamiento prolongado, se administro a los animales eufol diariamente, desde el 6° dfa, durante 5 dfas y se evaluo la hipernocicepcion mecanica una vez al dfa, 4 h despues de la primera administracion, hasta el retorno de la respuesta nociceptiva de manera similar al grupo de control. Despues de eso, se repitio el protocolo de tratamiento prolongado para evaluar un posible desarrollo de tolerancia al compuesto.
Pueden verse los resultados en las figuras 5A, 5B y 5C, siendo 5A una grafica del tiempo frente a la frecuencia de respuesta, y 5B y 5C la expresion del area bajo las curvas de 4A para cada compuesto sometido a prueba, lo que permite una comparacion en porcentaje entre sf.
Tal como puede observarse en las figuras 5A y 5B, el tratamiento a corto plazo con eufol o gabapentina inhibio de manera significativa la respuesta nociceptiva mecanica inducida por la constriccion parcial del nervio ciatico.
Del mismo modo, el tratamiento prolongado con eufol o gabapentina, una vez al dfa, redujo de manera significativa la hipernocicepcion mecanica inducida por la constriccion parcial del nervio ciatico, con retorno a las respuestas nociceptivas en el 10° dfa de tratamiento.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Lanosta-8,24-dien-3-ol para su uso en el tratamiento del dolor.
    5 2.
    Lanosta-8,24-dien-3-ol para su uso en el tratamiento del dolor, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho dolor esta asociado con inflamacion.
  2. 3.
    Lanosta-8,24-dien-3-ol para su uso en el tratamiento del dolor, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho dolor esta asociado con tumores cancerosos.
  3. 10 4.
    Lanosta-8,24-dien-3-ol para su uso en el tratamiento del dolor, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho lanosta-8,24-dien-3-ol inhibe la respuesta de nocicepcion.
  4. 5. 15
    Lanosta-8,24-dien-3-ol, para su uso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque se selecciona de uno o mas de eufol, tirucalol y lanosterol, sus isomeros, solvatos o hidratos.
  5. 6.
    Lanosta-8,24-dien-3-ol, para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho lanosta-8,24-dien-3-ol se obtiene a partir de plantas de la familia Euphorbiaceae o mediante smtesis qmmica.
    o CM
    Lanosta-8,24-dien-3-ol, para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho lanosta-8,24-dien-3-ol es eufol.
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