ES2619509T3 - Productos implantables que contienen nanopartículas - Google Patents

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ES2619509T3 ES09711314.6T ES09711314T ES2619509T3 ES 2619509 T3 ES2619509 T3 ES 2619509T3 ES 09711314 T ES09711314 T ES 09711314T ES 2619509 T3 ES2619509 T3 ES 2619509T3
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Abstract

Un producto médico sólido o tipo gel que puede calentarse en un campo magnético alterno para su uso en el tratamiento posterior de la zona operada en operaciones de cáncer, siendo el producto médico en forma de un tejido, una esponja o una película fisiológicamente aceptables y conteniendo el producto médico partículas magnéticas, las cuales generan calor cuando se excitan por un campo magnético alterno y de esta manera calientan el producto médico.

Description

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DESCRIPCION
Productos implantables que contienen nanopartlculas
La presente invention se refiere a productos implantables que contienen nanopartlculas y a su uso en medicina, en particular para el tratamiento posterior termoterapeutico despues de la escision quirurgica de tumores y ulceras cancerosas.
Despues de una escision quirurgica de tejido tumoral, casi siempre aparece el problema de que todavla queden celulas tumorales dentro del cuerpo (resection incompleta). Despues de cerrar la herida, estas celulas tumorales pueden crecer de nuevo hasta convertirse en tumores grandes y/o metastatizar. Por esta razon, se efectuan tratamientos posteriores quimioterapeuticos que debilitan mucho al paciente. Sin embargo, puesto que se debe retirar lo mlnimo posible de tejido sano, el cirujano que opera debe llegar a una solution de compromiso entre maximizar tanto como sea posible la elimination total del tumor y extirpar lo mlnimo posible de tejido sano.
El objetivo de la presente invencion es proveer productos y metodos para un tratamiento posterior mas efectivo despues de las ciruglas de cancer.
El objetivo se resuelve a traves de las reivindicaciones independientes. Se desprenden otras realizaciones preferidas a partir de las reivindicaciones dependientes, los ejemplos y la description.
Sorprendentemente se descubrio que los productos medicos implantables y que contienen nanopartlculas que pueden calentarse en campos magneticos alternos proporcionan un tratamiento posterior significativamente mejorado en ciruglas de cancer en comparacion con la quimioterapia, si estos productos medicos se implantan o colocan en el area de cirugla.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un producto medico solido o tipo gel que puede calentarse en un campo magnetico alterno para su uso en el tratamiento posterior de la zona operada por cancer, siendo el producto medico en forma de un tejido, una esponja o una pellcula fisiologicamente aceptables y conteniendo el producto medico partlculas magneticas, las cuales generan calor cuando se excitan mediante un campo magnetico alterno y de esta manera calientan el producto medico.
Es crucial para el producto medico de la invencion que las partlculas, es decir, las partlculas que se excitan mediante un campo magnetico alterno, esten incorporadas o adheridas de forma inmovil al producto medico.
Habitualmente se preparan soluciones acuosas de partlculas magneticas o bien para dirigir las partlculas cargadas con principios activos farmacologicos hacia un sitio diana especlfico a traves de un campo magnetico estatico o bien se inyectan soluciones acuosas de partlculas que se excitan en un campo magnetico alterno directamente dentro de un tumor para que las partlculas se acumulen en las celulas tumorales y destruyan las celulas tumorales mediante generation de calor. El calor se genera principalmente a traves de la perdida de calor de histeresis de las partlculas.
Los productos medicos de la invencion no son soluciones o suspensiones acuosas o acuosas fisiologicas de partlculas magneticas, sino vehlculos solidos o tipo gel tales como, por ejemplo, un tejido o una pellcula en los cuales las partlculas estan incorporadas de un modo estable. Siempre y cuando los productos medicos no sean biodegradables, las partlculas permanecen de un modo duradero en el producto medico y, despues de la implantation, el producto medico queda permanentemente en la position en la que se implanta, de un modo parecido a un implante dental o una articulation de rodilla artificial.
Dado que las partlculas permanecen de un modo duradero en el producto medico, no se liberan por difusion y solamente pueden liberarse mediante un proceso de degradation en el caso de productos medicos biodegradables, la zona en la que se encuentra el producto medico implantado puede calentarse incluso despues de periodos prolongados, es decir, una semana, un mes, un ano, e incluso 10 anos despues de la implantacion.
Las realizaciones preferidas de la presente invencion se refieren a productos medicos biodegradables que, dependiendo de la indicacion, pueden ser degradados a distintas velocidades por el cuerpo humano y animal. Sin embargo, las partlculas no se liberan de estos productos medicos por difusion sino solamente por degradacion biologica. Por lo tanto, en estos productos medicos bioabsorbibles se produce un proceso de desintegracion en el cual los restos del producto medico que se encuentran en la desintegracion que todavla permanecen pueden ser calentados mediante un campo magnetico alterno.
Sin embargo, es crucial para los productos medicos de la invencion que estos sean flexibles o que se puedan deformar y que puedan ajustarse a los contornos de superficie de un tejido u organo o de la zona de cirugla despues de la escision quirurgica del tumor. Por lo tanto, los productos medicos de la invencion estan en forma de tejidos, pueden aplicarse con suavidad sobre tejidos u organos o en la zona de cirugla y pueden ajustarse sin
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problemas a superficies no uniformes, o tienen una composicion que forma una pellcula, la cual se puede aplicar de por si sobre cualquier superficie no uniforme.
En el presente contexto, zona de cirugla se refiere a la zona que queda delimitada por los bordes mas externos de una herida quirurgica. En otras palabras, la zona de cirugla es la zona de transicion o la zona llmite entre el tejido tumoral y el tejido sano. El tratamiento o tratamiento posterior de esta zona es muy importante para evitar la aparicion de recidivas.
Los productos medicos descritos en la presente solicitud se aplican sobre la zona de cirugla, se colocan sobre esta y, en el caso de un aerosol, se pulverizan sobre la zona de cirugla y, por lo tanto, estan disenados para un tratamiento posterior de la herida quirurgica despues de una cirugla tumoral.
Por lo tanto, los productos medicos de la invencion no estan destinados para el uso sistemico, sino para una implantacion en la zona de cirugla. Puesto que los productos medicos de la invencion normalmente deben permanecer en zona de cirugla preferentemente durante el tiempo que dure la quimioterapia posterior, los productos medicos de la invencion, dependiendo del intervalo de tiempo de las sesiones de terapia previstas, son biodegradables, bioabsorbibles en un periodo de tiempo mas largo o no degradables.
Es importante que los productos medicos de la invencion, preferentemente los productos medicos biodegradables o lentamente biodegradables, no tengan una forma rlgida sino que se puedan adaptar de manera flexible a la superficie de la zona de cirugla que se va a cubrir. Por lo tanto, para las partlculas que pueden calentarse o excitarse se prefieren en particular productos medicos o vehlculos que sean flexibles, facilmente deformables, facilmente ajustables a otras formas o sin forma.
Por lo tanto, los productos medicos de la invencion son vehlculos completamente no rlgidos y no metalicos, se ajustan con suavidad a una superficie dada y la cubren tanto como sea posible, y tambien son apropiados para la absorcion de partlculas magneticas, en particular nanopartlculas superparamagneticas. Los productos medicos de la invencion preferentemente biodegradables son celulosa para uso medico, materiales para vendaje, apositos para heridas, material de sutura quirurgica, compresas, esponjas o tejidos para uso medico.
La celulosa para uso medico y los tejidos para uso medico presentan preferentemente estructuras bidimensionales de bajo espesor que se impregnan con las partlculas. Las partlculas magneticas se unen a las estructuras de las fibras de este producto medico, el cual se coloca, despues de la cirugla, en la herida sobre la zona de cirugla seca o previamente humedecida.
Otra forma de los productos medicos de la invencion son esponjas o, en general, estructuras tridimensionales porosas biodegradables, las cuales pueden contener las partlculas magneticas sobre la superficie as! como en las cavidades dentro de la estructura porosa as! como en el propio material esponjoso. Despues de la cirugla, estas esponjas se colocan en la herida y ocupan la zona de cirugla tanto como sea posible, o tambien solo parcialmente. Las partlculas magneticas pueden liberarse de estas estructuras tipo esponja, en las cuales las partlculas tambien pueden estar presentes en forma firmemente unida. La liberation se puede efectuar mediante difusion de las partlculas solo debilmente unidas desde las cavidades de la estructura porosa as! como mediante biodegradation de la estructura esponjosa si las partlculas estan incorporadas o incrustadas dentro del material de la estructura esponjosa.
Los productos medicos de la invencion estan disenados para la implantacion en el cuerpo humano y animal y, por consiguiente, deben ser fisiologicamente aceptables. Es importante que los productos medicos de la invencion no presenten una forma llquida como una solution o suspension, sino forma de una formulation que sea viscosa o espesa o que forme pellculas o sea solida para que despues de la implantacion el producto medico tambien permanezca en la posicion deseada.
Es igualmente importante que el producto medico se ajuste a todo tipo de superficies, es decir, que siga los contornos de la superficie.
En la presente solicitud “producto medico” se refiere a un vehlculo con las partlculas magneticas y sirven como “vehlculos” los tejidos, celulosas, composiciones formadoras de pellcula, etc. descritas en la presente solicitud con mayor detalle, los cuales pueden ser biodegradables o bioestables y son no magneticos y, por lo tanto, no se pueden calentar en un campo magnetico alterno sin las partlculas magneticas. Los vehlculos se elaboran a partir de material inerte, pueden contener marcadores para rayos X o medios de contraste y fijan las partlculas preferentemente de forma adhesiva y/o covalente. En cambio, las partlculas son en su mayorla no biodegradables, pueden liberar calor mediante excitation en un campo magnetico alterno y, por lo tanto, no solo se calientan ellas mismas, sino tambien al vehlculo, es decir, tambien al producto medico completo y, por lo tanto, tambien al tejido circundante. Ademas, como se describe mas adelante, en el producto medico se pueden incorporar principios activos farmacologicos tales como, por ejemplo, citostaticos, los cuales pueden liberarse mediante difusion y/o biodegradacion del vehlculo y/o la generation de calor y/o el campo magnetico alterno para combatir principalmente celulas tumorales.
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En la presente descripcion “tejido” se refiere a cualquier material textil o celulosa para uso medico a partir del cual se elaboran materiales para vendaje, apositos para heridas, vendajes u otros panos o telas medicas.
El concepto “producto medico biodegradable” se refiere expllcitamente solo a la matriz para las partlculas magneticas y no a las propias partlculas magneticas, las cuales generalmente son no biodegradables. Por lo tanto, son biodegradables la celulosa para uso medico, los materiales para vendaje, los apositos para heridas, el material de sutura quirurgica, las compresas, las esponjas o los textiles para uso medico, en los cuales o sobre los cuales se aplican o se incorporan las partlculas magneticas. Por lo tanto, para los productos medicos biodegradables de la invencion con las partlculas magneticas, la matriz para las partlculas magneticas, es decir, el producto medico sin las partlculas magneticas, se degrada biologicamente y las partlculas magneticas normalmente permanecen o se acumulan en el tejido tumoral o en las celulas cancerosas y, por lo general, no se degradan biologicamente o solo una parte de su recubrimiento se degrada biologicamente, siendo generalmente el nucleo magnetico no biodegradable.
Se entiende como zona de cirugla la zona en la cual se encontraba presente el tumor extirpado o el tejido canceroso extirpado.
Otra variante preferida de los productos medicos de la invencion son formulaciones llquidas o tipo gel en forma de pomadas, cremas, geles y aerosoles, en particular aerosoles formadores de pellcula. Estas formulaciones contienen las partlculas magneticas y se pueden aplicar o pulverizar en la zona de cirugla despues de la escision del tumor.
Con excepcion de las partlculas magneticas, los productos medicos de la invencion son preferentemente biodegradables y, por lo tanto, se disuelven por completo preferentemente en el transcurso de entre 1 y 12 meses, e idealmente entre 1 y 6 meses, con lo cual tambien se liberan las partlculas magneticas que contienen.
El principio de funcionamiento de los productos medicos de la invencion consiste en que estos deben cubrir la zona de cirugla tan completamente como sea posible para que las partlculas magneticas queden tan cerca como sea posible de las celulas cancerosas residuales o del tejido canceroso residual. Las partlculas magneticas, y preferentemente las partlculas superparamagneticas, se calientan en un campo magnetico alterno, con lo cual las celulas cancerosas que aun estan presentes se destruyen mediante termoterapia. Para ello, las partlculas magneticas contenidas en el producto medico de la invencion calientan el producto medico en conjunto y las partlculas magneticas que se difunden a partir del producto medico calientan las celulas cancerosas a las cuales se adhieren o en las cuales penetran.
Asimismo, el tratamiento termoterapeutico puede ayudar en una quimioterapia o radioterapia convencional debido a que el tratamiento termoterapeutico ocasiona comparativamente menos efectos secundarios y se puede efectuar simultaneamente con un tratamiento quimioterapeutico. Debido a que los productos medicos de la invencion deben cubrir la zona de cirugla o deben llenar el area de cirugla tan completamente como sea posible, los productos medicos de la invencion tienen preferentemente un contacto lo mas directo posible con las celulas cancerosas residuales y con el tejido canceroso residual, los cuales seran destruidos de una manera particularmente efectiva por la proximidad inmediata de las partlculas magneticas. El tratamiento termoterapeutico con los productos medicos de la invencion es, por lo tanto, considerablemente mas selectivo y mas cuidadoso que la quimioterapia y la radioterapia.
En una realizacion preferida de la presente invencion por lo menos un compuesto farmacologicamente activo,
preferentemente un farmaco anticanceroso, se une a dichas partlculas magneticas. Son ejemplos de agentes
anticancerosos apropiados: actinomicina, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antagonistas de las bases purina y pirimidina, antraciclina, inhibidores de la aromatasa, asparaginasa, antiestrogenos, bexaroteno,
bleomicina, buselerina, busulfan, derivados de la camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina,
clorambucilo, cisplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina (citosinarabinosido), citostaticos alquilantes, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, estramustina, etoposido, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, antagonistas del acido folico, formestano, gemcitabina, glucocorticoides, goselerina, hormonas y antagonistas de hormonas, hicamtina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, letrozol, leuprorelina, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, inhibidores de la mitosis, mitoxantrona, nimustina, oxaliplatino, paclitaxel, pentostatina, procarbazina, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testolactona, tiotepa, tioguanina, inhibidores de la topoisomerasa, topotecano, treosulfan, tretinolna, triptorelina, trofosfamida, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, antibioticos citostaticamente eficaces.
La liberacion de, al menos, una sustancia terapeuticamente activa desde las partlculas tambien se puede lograr o iniciar mediante un campo magnetico alterno. De esta manera se puede lograr que el tratamiento termoterapeutico directamente en la zona de cirugla tambien se refuerce por un farmaco antiproliferativo, lo cual puede incrementar de nuevo la efectividad. Desde luego en este caso tambien es posible una quimioterapia o radioterapia adicional simultanea o diferida.
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Sin embargo, dicho principio activo farmacologico no tiene que estar unido obligatoriamente a las partlcuias, preferentemente nanopartlculas. Este puede estar contenido adicionalmente en el producto medico de la invention o se puede aplicar a su superficie sin que se una a las partlculas.
Sin embargo, unir el principio activo a las partlculas tiene la ventaja de que se puede producir una liberation bastante orientada al objetivo, debido a que el principio activo junto con la partlcula puede penetrar en las celulas cancerosas o fijarse en las celulas cancerosas y su liberacion en las mismas puede inducirse mediante un campo magnetico.
En este contexto, “iniciado o inducido por un campo magnetico alterno” significa, por un lado, que el campo magnetico alterno o los impulsos magneticos ocasionan directamente la liberacion o el desprendimiento o que el desprendimiento del principio activo ocurre indirectamente, por ejemplo mediante la activation de enzimas o por la generation de calor.
Por lo tanto, los productos medicos que contienen nanopartlculas en forma de celulosa para uso medico, materiales para vendaje, apositos para heridas, material de sutura quirurgica, compresas, esponjas para uso medico o tejidos para uso medico pueden incluso contener por lo menos un principio activo farmacologico, preferentemente un agente anticanceroso. Los principios activos apropiados as! como su union a las partlculas se describen con mayor detalle mas adelante.
Despues de aplicar los productos medicos o los productos medicos biodegradables a la zona de cirugla, dichos implantes y productos medicos implantables se calientan en un campo magnetico alterno mediante la aplicacion de un campo magnetico alterno externo.
El calentamiento de las partlculas se lleva a cabo en un campo magnetico alterno en el cual la intensidad del campo alterno magnetico se encuentra preferentemente entre 1 y 25 kA/m, e idealmente entre 2 y 18 kA/m, y la frecuencia se encuentra preferentemente entre 5 y 5000 kHz, e idealmente entre 10 y 1000 kHz.
Mediante el calentamiento se liberan las partlculas magneticas, preferentemente nanopartlculas superparamagneticas, as! como los principios activos opcionalmente presentes, las cuales se unen a las celulas cancerosas y las aniquilan. Dicha forma de terapia cuidadosa de la termoterapia que se ha descrito hasta ahora se puede aplicar particularmente en combination con otros procedimientos de tratamiento tales como radioterapia y/o quimioterapia.
Partlculas magneticas
De acuerdo con la invencion se puede utilizar cualquier tipo de partlculas magneticas siempre que estas puedan calentarse en un campo magnetico alterno.
Por lo tanto, se prefieren micropartlculas y, en particular, nanopartlculas y muy especialmente micropartlculas y nanopartlculas superparamagneticas.
Dichas nanopartlculas presentan preferentemente un nucleo magnetico, e idealmente un nucleo
superparamagnetico. Se prefieren materiales tales como maghemita, magnetita, aleaciones de hierro y nlquel, aleaciones de nlquel y cobre o aleaciones de cobalto y nlquel tales como FeNi o CoNi.
Para mejorar las caracterlsticas magneticas se puede aplicar tambien una segunda capa magnetica de nucleo. Esto da como resultado un campo coercitivo total mas elevado en comparacion con las nanopartlculas con un nucleo de una sola capa. La primera capa de nucleo puede constar de un material superparamagnetico y la segunda capa de nucleo, de un material diferente al material de la primera capa de nucleo. Se pueden aplicar a este nucleo capas adicionales que tambien lleven, por ejemplo, principios activos. En la solicitud WO 98/58673 A se describen partlculas de multiples capas para la implantation de conjugados de partlcula y principio activo en celulas tumorales.
El propio nucleo o nucleos estan constituidos por un material magnetico, preferentemente un material
ferromagnetico, antiferromagnetico, ferrimagnetico, antiferrimagnetico o superparamagnetico, mas preferentemente por oxidos de hierro, en particular oxidos de hierro superparamagneticos o por hierro puro, el cual esta provisto de una capa de oxido. Dichas nanopartlculas se pueden calentar utilizando un campo
magnetico alterno con una intensidad de campo magnetico preferida entre 2 y 25 kA/m y una frecuencia que se
encuentra preferentemente entre 5 y 5000 kHz. Con este metodo es posible calentar el tejido que contiene las nanopartlculas hasta mas de 50 °C. Estas temperaturas elevadas se pueden lograr debido a que se pueden absorber hasta 800 pg y mas de hierro en forma de nanopartlculas por celula tumoral y de este modo las nanopartlculas no pueden salir del area diana durante un periodo largo de tiempo y as! se puede aplicar calor en el tumor de manera muy precisa y sin contacto desde el exterior, tambien de forma repetida. El calentamiento se basa en la liberacion de calor de traslacion y de rotation como resultado de procesos de relajacion magneticos as! como perdidas de calor de histeresis.
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Las nanopartlcuias constan preferentemente de oxidos de hierro y en particular de magnetita (Fe3O4), maghemita (y- Fe2O3) o mezclas de ambos oxidos. En general, las nanopartlculas preferidas se pueden definir mediante la formula FeOx, en la cual x representa un numero racional de 1 a 2. Las nanopartlculas presentan preferentemente un diametro inferior a 500 nm. Las nanopartlculas presentan preferentemente un diametro promedio de 15 nm o se encuentran preferentemente en el intervalo de tamano de entre 1 y 200 nm e, idealmente, entre 5 y 30 nm.
La preparation de nanopartlculas sin principio activo y tambien sin recubrimiento se describe con mayor detalle en el documento DE 4428851 A.
Ademas de los materiales magneticos de la formula FeOx en la cual x es un numero racional en el intervalo de 1,0 a 2,0, de acuerdo con la invention se pueden utilizar materiales de la formula general MFe2O4 en la cual M = Co, Ni, Mn, Zn, Cd, Ba u otras ferritas.
Tambien es posible configurar las nanopartlculas con otro nucleo metalico que no sea oxido de hierro. A este respecto se pueden mencionar en especial los metales oro, plata, platino, cobre, cobalto, nlquel, hierro, manganeso, samario, neodimio, iridio, osmio, rutenio, rodio, paladio o aleaciones de los metales mencionados anteriormente.
Pero tambien es posible elaborar las nanopartlculas a partir de un material no magnetico tal como dioxido de silicio (SiO2). Ademas, tambien son igualmente apropiadas partlculas de sllice o pollmero en las cuales se incorporan y/o se unan materiales magneticos tales como los materiales magneticos mencionados anteriormente.
Asimismo, las partlculas magneticas se pueden derivatizar para que esten presentes estructuras qulmicas tales como anticuerpos, acidos nucleicos, peptidos, aptomeros u otras moleculas con propiedades de busqueda de dianas en la superficie de las partlculas, lo cual puede incrementar la afinidad de las partlculas hacia celulas degeneradas. Dichas modificaciones superficiales mejoran la afinidad hacia celulas cancerosas debido al reconocimiento de estructuras superficiales especlficas en las celulas degeneradas. Las estructuras qulmicas preferidas que pueden conferir a las partlculas magneticas propiedades de busqueda de dianas son, por ejemplo, anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, anticuerpos quimericos, anticuerpos recombinantes, anticuerpos biespeclficos, fragmentos de anticuerpo, aptomeros, fragmentos Fab, fragmentos Fc, peptidos, peptidomimeticos, gapmeros, ribozimas, oligomeros de CpG, enzimas de ADN, ribointerruptores as! como llpidos.
En una realization preferida de la presente invencion las nanopartlculas pueden estar opcionalmente unidas a sustancias terapeuticamente activas. La union del principio activo puede producirse de forma covalente o mediante un enlace predominantemente covalente y/o mediante un enlace, compuesto de inclusion o formacion de complejo ionicos lo suficientemente fuertes de modo que se evite en gran parte una liberation no controlada del principio activo. Se entiende como liberacion no controlada el desprendimiento del principio activo sin la action de un campo magnetico alterno.
Como sustancias terapeuticamente activas se pueden seleccionar principios activos antiproliferativos, antimigratorios,
antiangiogenicos, antitromboticos, antiinflamatorios, antifloglsticos, citostaticos, citotoxicos, anticoagulantes,
antibacterianos, antivlricos y/o antimicoticos, de los cuales se prefieren los principios activos antiproliferativos, antimigratorios, antiangiogenicos, citostaticos y/o citotoxicos as! como acidos nucleicos, aminoacidos, peptidos, protelnas, carbohidratos, llpidos, glucoprotelnas, glucanos o lipoprotelnas con propiedades antiproliferativas, antimigratorias, antiangiogenicas, antitromboticas, antiinflamatorias, antifloglsticas, citostaticas, citotoxicas, anticoagulantes,
antibacterianas, antivlricas y/o antimicoticas. Asimismo, estas sustancias pueden ser radiosensibilizadores o sensibilizadores o intensificadores de otros metodos convencionales para el tratamiento de cancer tambien combinados o pueden contener dichos sensibilizadores.
Como compuestos citotoxicos y/o citostaticos, es decir, compuestos qulmicos con propiedades citotoxicas y/o citostaticas, se pueden utilizar entre otros agentes alquilantes, antibioticos con propiedades citostaticas, antimetabolitos, inhibidores de microtubulos e inhibidores de la topoisomerasa, compuestos que contienen platino y otros citostaticos tales como asparaginasa, tretinolna, alcaloides, podofilotoxinas, taxanos y Miltefosin®, hormonas, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales, transductores de senales (moleculas de transduccion de senales) y citoquinas.
Como ejemplos de agentes de alquilacion se pueden mencionar, entre otros, la cloretamina, ciclofosfamida, trofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, busulfan, tiotepa, carmustina, lomustina, dacarbazina, procarbazina, temozolomida, treosulfan, estramustina y nimustina.
Ejemplos de antibioticos con propiedades citostaticas son daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), dactinomicina, mitomicina C, bleomicina, epirrubicina (4-epi-adriamicina), idarrubicina, mitoxantrona y amsacrina.
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Se pueden nombrar metotrexato, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, gemcitabina, azatioprina, raltitrexed, capecitabina, citosinarabinosido, tioguanina y mercaptopurina como ejemplos de antimetabolitos (principios activos antimetabolicos).
Vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido as! como teniposido, entre otros, pertenecen a la clase de los alcaloides y las podofilotoxinas. Asimismo, se pueden utilizar de acuerdo con la invencion compuestos que contienen platino. Como compuestos que contienen platino se mencionan, por ejemplo, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Entre los inhibidores de microtubulos se encuentran, por ejemplo, alcaloides tales como los alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, venorelbina) y taxanos (paclitaxel/Taxol®, paclitaxel y docetaxel) as! como los derivados del paclitaxel. Como inhibidores de la topoisomerasa se pueden citar, por ejemplo, podofilotoxinas (etoposido, teniposido) y alcaloides de la Camptotheca (camptotecina, topotecano e irinotecano).
Cuentan como otros principios activos citostaticos (otros citostaticos), por ejemplo, hidroxicarbamidas (hidroxiurea), imatinib, miltefosina®, amsacrina, pentostatina, bexaroteno, tretinolna y asparaginasa. Representantes de la clase de compuestos de los anticuerpos monoclonales son, entre otros, trastuzumab (tambien conocido como Herceptin®), alemtuzumab (tambien conocido como MabCampath®) y rituximab (tambien conocido como MabThera®).
De acuerdo con la invencion, tambien se pueden utilizar hormonas tales como glucocorticoides (prednisona), estrogenos (fosfestrol, estramustina), LHRH (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina), flutamida, acetato de ciproterona, tamoxifeno, toremifeno, aminoglutetimida, formestano, exemestano, letrozol y anastrozol. Pertenecen a las clases de inmunomoduladores, citoquinas, anticuerpos y transductores de senales interleucina-2, interferon-a, interferon-Y, eritropoyetina, G-CSF, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (MabThera®), efitinib (Iressa®), ibritumomab (Zevalin®), evevamisol as! como retinoides.
Los principios activos mencionados anteriormente pueden estar contenidos junto con las partlculas magneticas en el producto medico de la invencion o pueden aplicarse a su superficie. En caso de que el principio activo este enlazado de forma covalente o ionica a las partlculas magneticas o al producto medico o al producto medico biodegradable, la union del principio activo se lleva a cabo mediante, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos amino, grupos carbonilo, grupos tiol, o grupos carboxilo, dependiendo de los grupos funcionales que tenga el correspondiente principio activo.
Los grupos hidroxi se enlazan preferentemente en forma de grupos ester, acetal o cefial, los grupos tiol preferentemente en forma de tioester, tioacetal o tiocetal, los grupos amino preferentemente en forma de amidas y parcialmente tambien en forma de iminas (bases de Schiff), los grupos carboxilo preferentemente en forma de esteres o amidas y los grupos carbonilo preferentemente en forma de cetales.
Ademas, preferentemente el principio activo o los principios activos no estan unidos directamente a una nanopartlcula o al producto medico o al producto medico biodegradable, sino que se inmovilizan mediante una molecula enlazadora. Ademas, se conoce la funcionalizacion de la superficie de la nanopartlcula de modo que se pueden generar mediante metodos conocidos grupos amino, grupos hidroxi, grupos carboxilo o grupos carbonilo en la superficie de las nanopartlculas.
Las sustancias terapeuticamente activas se enlazan a las nanopartlculas y/o al producto medico o al producto medico biodegradable directamente o mediante una molecula enlazadora, preferentemente a traves de un enlace tipo amida o un enlace tipo ester.
Se prefieren enlazadores que contengan grupos acetal, ester, hidrazona o imina que puedan disociarse segun el pH y que puedan disociarse mediante una reaccion acida o enzimatica.
El grupo amida se debe mencionar como un grupo que se puede disociar enzimaticamente en o sobre la molecula enlazadora. Los grupos que pueden disociarse termicamente o mediante acido comprenden, por ejemplo, grupos fosfato, grupos tiofosfato, grupos sulfato, grupos fosfamida, grupos carbamato o grupos imina.
El principio activo no debe estar necesariamente enlazado covalentemente al enlazador o al producto medico biodegradable, sino que puede estar enlazado ionicamente o mediante puentes de hidrogeno o puede estar presente en forma intercalada o complejada.
Como ya se ha explicado, en los productos medicos de la invencion se puede utilizar cualquier tipo de partlculas magneticas. Se describen ejemplos de estos tipos de partlculas magneticas en los documentos WO 2005070471 A2, WO 0243708 A2, US 5.411.730 A1, WO 2005042142 A2, WO 03026618 A1, WO 2005065282 A2, WO 2006108405 A2 y WO 2007019845 A2.
Productos medicos biodegradables
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Los productos medicos biodegradables de la invention en forma de implantes, tejidos, textiles, apositos para heridas o preparaciones formadoras de pellcula permanecen dentro del cuerpo del paciente tras cerrar la herida despues de que un cirujano efectue la operation de cancer.
Los productos medicos biodegradables de la invencion sirven en particular para el tratamiento posterior del area de cirugla con el calor generado a traves de termoterapia para destruir las celulas tumorales residuales y para la prevention de la aparicion de recidivas.
Por lo tanto, los productos medicos biodegradables de la invencion estan constituidos por materiales fisiologicamente aceptables y/o se pueden disociar como componentes y productos de degradation fisiologicamente aceptables.
Los materiales para los productos medicos de la invencion se seleccionan del grupo que comprende o consiste en: acido poliacrllico, poliacrilato, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliisobutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilo, poliamida, polieteramida, polietilenamina, poliimida, policarbonato, policarbouretano, polivinilcetona, polivinilhalogenuro, polivinilidenhalogenuro, eter de polivinilo, compuestos aromaticos de polivinilo, ester de polivinilo, polivinilpirrolidona, polioximetileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretano, elastomero de poliolefina, poliisobutileno, gomas de EPDM, fluorosilicona, carboximetilquitosano, tereftalato de polietileno, polivalerato, carboximetilcelulosa, celulosa, rayon, triacetato de rayon, nitrato de celulosa, acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, butirato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, copollmero de etilvinilacetato, polisulfona, polietersulfona, resinas de epoxido, resinas de ABS, gomas de EPDM, prepollmero de silicona, silicona, polisiloxano, halogeno de polivinilo, eter de celulosa, triacetato de celulosa, quitosano, derivados de quitosano, aceites polimerizables, polivalerolactonas, poli-£-decalactona, polilactida, poliglicolido, copollmeros de polilactidas y poliglicolidos, poli-£-caprolactona, acido polihidroxibutlrico, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato-co-valerato, poli(1,4-dioxan-2,3-diona), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli- para-dioxanona, polianhldrido, polianhldrido de acido maleico, polihidroximetacrilato, policianoacrilato, dimetilacrilato de policaprolactona, poliacido p-maleico, butilacrilato de policaprolactona, pollmeros de bloque multiple elaborados a partir de oligocaprolactonadiol y oligodioxanondiol, pollmeros de bloque multiple de polieterester elaborados a partir de PEG y poli(tereftalato de butileno), polipivotolactona, trimetilcarbonato de acido poliglicolico, policaprolactona-glicolido, poli(Y- etilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoester, trimetilcarbonato de acido poliglicolico, politrimetilcarbonato, poliiminocarbonato, alcoholes polivinllicos, amidas de poliester, poliesteres glicolizados, polifosfoesteres, polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)-propano], acido polihidroxipentanoico, oxido de polietileno-oxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoacido en la estructura base, polieteresteres, oxido de polietileno, polialquenoxalatos, poliortoesteres, carrageninas, almidon, colageno, pollmeros basados en protelna, poliaminoacidos, poliaminoacidos sinteticos, zelna, zelna modificada, polihidroxialcanoatos, acido pectico, acido actlnico, fibrina, fibrina modificada, caselna, caselna modificada, carboximetilsulfato, albumina, acido hialuronico, sulfato de heparano, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, ciclodextrina, copollmeros elaborados a partir de PEG y polipropilenglicol, goma arabiga, guar, u otras resinas de goma, gelatina, colageno, colageno-N-hidroxisuccinimida, llpidos, lipoides, aceites polimerizables y sus modificaciones, copollmeros y mezclas de las sustancias mencionadas.
Los pollmeros mencionados son biodegradables y se pueden preparar en grados de polimerizacion y grados de entrecruzamiento que sean biodegradables.
Se entiende por el termino “biodegradable” o “bioabsorbible” que en condiciones fisiologicas estos materiales se desintegran o se degradan hasta el 90 % de su peso en un periodo de entre 1 y 12 meses, preferentemente hasta 6 meses.
Los pollmeros biodegradables preferidos son polilactidas, poliglicolidos, copollmeros de polilactidas y poliglicolidos, polihidroxibutirato, polihidroximetacrilatos, poliortoesteres, poliesteres modificados con glicolido, alcoholes polivinllicos, polivinilpirrolidona, copollmeros de acrilamida y acido acrllico, acido hialuronico, sulfato de heparano, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, p-ciclodextrinas, dextrinas hidrofllicamente entrecruzadas, alginatos, fosfollpidos, carbomeros, peptidos y protelnas entrecruzados, siliconas, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), copollmeros de PEG y PPG, colageno, aceites y ceras polimerizables, as! como mezclas y copollmeros de los mismos.
Asimismo, se prefieren poliesteres, polilactidas as! como copollmeros de dioles y esteres o dioles y lactidas. Como dioles se utilizan por ejemplo etano-1,2-diol, propano-1,3-diol o butano-1,4-diol.
De acuerdo con la invencion se utilizan, en particular, poliesteres para la capa polimerica. Del grupo de poliesteres se prefieren a su vez aquellos pollmeros que presentan las siguientes unidades de repetition:
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imagen1
En las unidades de repeticion representadas, R, R’, R” y R’’’ representan un resto alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, iso-butilo, n-pentilo o ciclopentilo y preferentemente metilo o etilo. Y representa un numero entero de 1 a 9, y X representa el grado de polimerizacion. En particular, se prefieren los siguientes polimeros con las unidades de repeticion mostradas:
o
o ch3
\ o / r
L CH3 -
X L ch3 O 0 J
Estructura A1 Estructura B1
Como representantes adicionales de los polimeros absorbibles Resomer® se deben mencionar las poli(L-lactida(s)) con la formula general -(CeHsO-On- tales como L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, las poli(L-lactida-co-D,L-lactida(s)) con la formula general -(CeHsO-On- tales como LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, los poli(L-lactida-co- trimetilcarbonato(s)) con la formula general -[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- tales como LT 706, los poli(L-lactida-co- glicolido(s)) con la formula general -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- tales como LG 824, LG 857, las poli(L- lactida-co-£- caprolactona(s)) con la formula general -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- tales como LC 703, los poli(D,L-lactida-co- glicolido(s)) con la formula general -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- tales como RG 509 S, RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, las poli(D,L-lactida(s)) con la formula general -[(C6H8O4)n- tales como R 202 S, R 202 H, R 203 S y R 203 H. En la presente solicitud Resomer® 203 S es el sucesor del polimero particularmente preferido Resomer® R 203. El nombre Resomer® representa un producto de alta tecnologia de la empresa Boehringer Ingelheim.
Basicamente, para la presente invencion se prefiere en particular el uso de polimeros absorbibles. Ademas, se prefieren homopolimeros del acido lactico (polilactidas) asi como polimeros que se producen a partir de los acidos lactico y glicolico.
Productos medicos bioestables
Los productos medicos bioestables o no biodegradables de la invencion en forma de esponjas, y en particular preparaciones formadoras de pelicula, o textiles, tejidos, celulosa, apositos para heridas y similares, se preparan a partir de materiales no biodegradables o muy poco biodegradables.
Los materiales para los productos medicos bioestables de la invencion se seleccionan del grupo que comprende o consiste en: acidos poliacrllicos y poliacrilatos tales como polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, polihalogenuros de vinilo, polihalogenuros de vinilideno, polivinileteres, compuestos aromaticos polivinilicos, esteres polivinilicos, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, elastomeros de poliolefina, poliisobutileno, gomas de EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosano, tereftalato de polietileno, polivalerato, carboximetilcelulosa, celulosa, rayon, triacetatos de rayon, nitrato de celulosa, acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, butirato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, copolimeros de acetato etilvinllico, polisulfonas, resinas epoxi, resinas de ABS, gomas de EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, halogenos y copolimeros polivinilicos, eter de celulosa, triacetato de celulosa, quitosano y copolimeros y/o mezclas de los mismos.
Los polimeros bioestables preferidos que se utilizan en la ingenierla medica y para los implantes bioestables son polietersulfona, polietersulfona sustituida, polifenilsulfona, polifenilsulfona sustituida, copolimeros en bloque de polisulfona, copolimeros en bloque de polisulfona perfluorada, copolimeros en bloque de polisulfona semifluorada, copolimeros en bloque de polisulfona sustituida y/o mezclas de los polimeros mencionados.
Geles
Las nanopartlculas tambien se pueden incorporar en geles o hidrogeles o pueden ser componentes de aerosoles formadores de pelicula, las cuales tambien son preferentemente biodegradables. Para una mejor estabilizacion de
los geles o los aerosoles formadores de pellcula, las nanopartlcuias descritas en la presente solicitud se pueden combinar con agentes gelificantes o formadores de pellcula.
Los agentes gelificantes o formadores de pellcula apropiados son preferentemente sustancias basadas en celulosa tales como nitrato de celulosa o etilcelulosa o polimeros fisiologicamente inocuos de los mismos, acetato de polivinilo, acetato 5 de polivinilo parcialmente saponificado, mezclas polimericas de acetato vinilico y acido acrilico o acido crotonico o ester monoalquilico del acido maleico, mezclas polimericas ternarias de acetato vinilico y acido crotonico y neodecanoato de vinilo, o acido crotonico y propionato vinilico, mezclas polimericas de eter metilvinllico y ester monoalquilico del acido maleico, en particular como ester monobutilico del acido maleico, mezclas polimericas del ester vinilico de acido graso y acido acrilico o acido metacrilico, mezclas polimericas de N-vinilpirrolidona, acido metacrilico y ester alquilico del acido 10 metacrilico, mezclas polimericas de acido acrilico y acido metacrilico o ester alquilico del acido acrilico o ester alquilico del acido metacrilico, en particular con un contenido de grupos amonio cuaternario, o polimeros, copolimeros o mezclas que contienen acrilato de etilo, metacrilato de metilo o cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio, o acetales polivinilicos y butirales polivinilicos, poli-N-vinilpirrolidonas sustituidas con alquilo, ester alquilico de mezclas polimericas de olefinas y anhidrido del acido maleico, productos de reaccion de colofonia con acido acrilico asi como resinas de benzoina, 15 quitosano, Luvimer 100®, estearato de aluminio, carbomeros, cocamida-MEA, carboximetildextrano, guar de carboximetilhidroxipropilo o carrageninas de algas rojas.
Los restos alquilo de los esteres mencionados normalmente son de cadena corta y por lo general no tienen mas de cuatro atomos de carbono. Dichas sustancias tambien se designan en la presente solicitud como sustancias formadoras de polimero o gelificantes.
2 0 Asimismo, entre los agentes gelificantes y formadores de pellcula se encuentran tambien polimeros hidrosolubles tales como poliamidas, poliuretanos y poliesteres ionicos asi como homopolimeros y copolimeros de monomeros etilenicos insaturados. Dichas sustancias se encuentran por ejemplo en los nombres comerciales Acronal®, Acudyne®, Amerhold®, Amphome®, Eastman AQ®, Ladival®, Lovocryl®, Luviflex VBM®, Luvimer®, Luviset P. U. R.®, Luviskol®, Luviskol Plus®, Stepanhold®, Ultrahold®, Ultrahold Strong® o Versatyl®. Luvimer® es un poliacrilato.
2 5 Otros componentes de los geles pueden ser sobre todo polimeros naturales. Entre estos estan la albumina, el colageno, el
hialuronano, el quitosano y la quitina. Un polimero no natural particularmente preferido es un copolimero o copolimero de bloque de oxido de polietileno con a-hidroxiacidos o poli-a-hidroxiacidos terminales.
Asimismo, los glucosaminoglucanos tales como agrecano, decorina, biglucano y fibromodulina son componentes comunes de geles o soluciones o aerosoles formadores de pellcula.
3 0 En los geles, soluciones y aerosoles tambien se pueden utilizar soluciones salinas tales como solucion salina
fisiologica (al 0,9 por ciento), PBS (tampon fosfato salino, es decir solucion salina fisiologica tamponada con fosfato), DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco).
Para un uso de particulas superparamagneticas con un nucleo de oxido de hierro se prefiere una proporcion de oxido de hierro de 3-30 % en peso en 2O0 mg de gel, preferiblemente una proporcion de oxido de hierro de 5-25 % en peso en
3 5 200 mg de gel e idealmente una proporcion de oxido de hierro de 10-20 % en peso en 200 mg de gel.
Vehiculos polimericos
Las particulas magneticas se pueden agregar ya durante la preparacion de los polimeros y entonces se incorporan en la estructura polimerica bioabsorbible.
Son ejemplos de productos medicos biodegradables de acuerdo con la invencion bolitas polimericas que
4 0 contienen las particulas magneticas. Las bolitas polimericas consisten preferentemente de polihidroxibutirato,
polilactida, poliglicolido o copolimeros de polilactida-co-glicolido. El alginato asi como Eudragit® son otros materiales particularmente preferidos. Estas bolitas polimericas contienen hasta un 20 % en peso de particulas magneticas.
Las bolitas polimericas se pueden utilizar tal cual o se pueden incorporar en pastas o se pueden inmovilizar en celulosa de 45 uso medico.
Las bolitas polimericas se pueden calentar hasta una temperatura de 50 °C en campos magneticos alternos.
Celulosa de uso medico
Los productos medicos recubiertos implantables sobre los cuales se aplican las nanoparticulas son preferentemente bioabsorbibles. Es decir, se pueden disolver completamente en el cuerpo o por lo menos se 50 toleran bien fisiologicamente.
Los implantes medicos que contienen nanopartlcuias son entre otros celulosa de uso medico, materiales para vendaje, apositos para heridas, material de sutura quirurgico, compresas y tejidos de uso medico.
Los polihidroxibutiratos y los derivados de celulosa, los derivados de quitosano as! como el colageno, el polietilenglicol, el oxido de polietileno y las polilactidas son materiales preferidos para la celulosa y los tejidos de uso medico. Si se utilizan 5 alginatos como apositos para heridas, se utilizan preferentemente productos de alginato de calcio entretejidos con carboximetilcelulosa de sodio. A este respecto se menciona como ejemplo SeaSorb Soft de la empresa Coloplast.
Si las nanopartlculas se aplican a vendajes y/o apositos para heridas se deben mencionar en particular los productos Tabotamp® y Spongostan® de la empresa Johnson y Johnson. Estos productos se preparan a partir de celulosa regenerada mediante oxidacion controlada.
10 Si el material de sutura quirurgica debe impregnarse con las nanopartlculas, se utiliza material de sutura quirurgica que consiste preferentemente en acido poliglicolico, policaprolactona-co-glicolido o en poli-p-dioxanona. En este caso se mencionan como ejemplos los productos Marlin®, PCL y Marisorb® de la empresa Catgut GmbH.
Si deben impregnarse compresas con las nanopartlculas, en este caso se deben utilizar en particular compresas de gasa esteriles de 100 % algodon. En este caso se mencionan como ejemplos las llneas de productos Stericomp® y Askina®.
15 Si se utiliza celulosa de uso medico, se prefiere aquella que presente un contenido de celulosa superior al 90 %.
Si se utilizan tejidos de uso medico se prefieren los productos Trevira®.
Los tejidos y la celulosa de uso medico se pulverizan con una solucion de las partlculas magneticas en agua, etanol o mezclas de agua y etanol o se sumergen en las mismas, pudiendose repetir varias veces el proceso de inmersion o pulverizacion despues de secar el producto medico.
2 0 Se aplican de 10 pg a 100 mg de partlculas magneticas por cada cm2 de superficie del producto medico.
Se aplican de 100 pg a 2 g de partlculas magneticas por cada g de producto medico.
Esponjas
Las esponjas de uso medico son implantes bioabsorbibles con una estructura porosa esponjosa.
Los materiales preferidos para las esponjas de uso medico son colageno, celulosa oxidada, quitosano, trombina, fibrina, 25 quitina, alginatos, acido hialuronico, PLGA, PGA, PLA, polisacaridos y globina.
Si se utilizan esponjas de uso medico, se prefieren aquellas que presenten un contenido de colageno superior al 90 %.
Se aplican de 100 pg a 2 g de partlculas magneticas por cada g de producto medico.
Pomadas y pastas
Si las nanopartlculas se incorporan en pomadas, se utiliza una base de pasta que consiste en agua purificada en
3 0 una cantidad entre el 5 y el 50 % en peso, preferentemente entre el 10 y el 40 % en peso, e idealmente, entre el
20 y el 30 %. Ademas, las pomadas contienen vaselina en una cantidad de entre el 40 y el 90 % en peso, preferentemente entre el 50 y el 80 % en peso e, idealmente ente el 20 y el 60 %. Ademas, las pomadas pueden contener tambien parafina llquida en una cantidad entre el 5 y el 50 % en peso, preferentemente entre el 10 y el 40 % en peso, e idealmente, entre el 20 y el 30 %.
35 Asimismo, se pueden agregar los agentes gelificantes y/o formadores de pellcula descritos en la presente solicitud en una cantidad de hasta un 30 % en peso. Ademas, se pueden utilizar pollmeros tales como celulosa, quitosano, trombina, fibrinogeno, quitina, alginatos, albumina, acido hialuronico, hialuronano, polisacaridos, globina, polilactida, poliglicolido, polilactida-co-glicolido, polihidroxibutiratos, derivados de celulosa, derivados de quitosano, polietilenglicol y oxido de polietileno en cantidades de hasta un 30 % en peso.
4 0 Aerosoles formadores de pelicula
Las nanopartlculas de la invention tambien se pueden incorporar en soluciones para pulverizacion o pueden ser componentes de aerosoles formadores de pellcula. Para una mejor estabilizacion de los aerosoles formadores de pellcula, las partlculas magneticas o nanopartlculas que contienen principios activos descritas en la presente solicitud se pueden
combinar con agentes formadores de pellcula. Los aerosoles formadores de pellcula contienen al menos uno o varios agentes formadores de pellcula.
Los agentes formadores de pellcula apropiados son preferentemente sustancias basadas en celulosa tales como nitrato de celulosa o etilcelulosa o pollmeros fisiologicamente inocuos de los mismos, acetato de polivinilo, 5 acetato de polivinilo parcialmente saponificado, mezclas polimericas de acetato vinllico y acido acrllico o acido crotonico o ester monoalqullico del acido maleico, mezclas polimericas ternarias de acetato vinllico y acido crotonico y neodecanoato de vinilo, o acido crotonico y propionato vinllico, mezclas polimericas de eter metilvinllico y ester monoalqullico del acido maleico, en particular como ester monobutllico del acido maleico, mezclas polimericas del ester vinllico de acido graso y acido acrllico o acido metacrllico, mezclas polimericas de 10 N-vinilpirrolidona, acido metacrllico y ester alqullico del acido metacrllico, mezclas polimericas de acido acrllico y acido metacrllico o ester alqullico del acido acrllico o ester alqullico del acido metacrllico, en particular con un contenido de grupos amonio cuaternario, o pollmeros, copollmeros o mezclas que contienen acrilato de etilo, metacrilato de metilo o cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio, o acetales polivinllicos y butirales polivinllicos, poli-N-vinilpirrolidonas sustituidas con alquilo, ester alqullico de mezclas polimericas de olefinas y anhldrido del 15 acido maleico, productos de reaccion de colofonia con acido acrllico as! como resinas de benzolna, quitosano, Luvimer 100®, estearato de aluminio, carbomeros, cocamida-MEA, carboximetildextrano, guar de carboximetilhidroxipropilo o carrageninas de algas rojas.
Los restos alquilo de los esteres mencionados normalmente son de cadena corta y por lo general no tienen mas de cuatro atomos de carbono.
2 0 Entre los agentes formadores de pellcula se encuentran tambien pollmeros hidrosolubles tales como poliamidas, poliuretanos y poliesteres ionicos as! como homopollmeros y copollmeros de monomeros etilenicos insaturados. Dichas sustancias se encuentran por ejemplo en los nombres comerciales Acronal®, Acudyne®, Amerhold®, Amphome®, Eastman AQ®, Ladival®, Lovocryl®, Luviflex VBM®, Luvimer®, Luviset P.U.R.®, Luviskol®, Luviskol Plus®, Stepanhold®, Ultrahold®, Ultrahold Strong® o Versatyl®. Luvimer® es un poliacrilato que fue desarrollado por la empresa BASF AG
2 5 como un pollmero para moldear el cabello.
Los solventes preferidos son agua, etanol o mezclas de agua y etanol.
Para un uso de partlculas superparamagneticas con un nucleo de oxido de hierro se prefiere una proporcion de oxido de hierro de entre el 3 y el 30 % en peso en 200 mg de gel, preferentemente, una proporcion de oxido de hierro de entre el 5 y el 25 % en peso en 200 mg de gel, e idealmente, una proporcion de oxido de hierro de entre
3 0 el 10 y el 20 % en peso en 200 mg de gel.
Se aplican de 100 pg a 2 g de partlculas magneticas por cada g de producto medico.
La preparation de los implantes que contienen nanopartlculas se lleva a cabo mediante procedimientos de inmersion o pulverization. En este caso los productos para implantar se sumergen en una solution o suspension que contiene nanopartlculas o se pulverizan con una solucion que contiene nanopartlculas. A continuation, los productos se secan y se 35 envasan en condiciones esteriles. Se obtienen geles, pomadas, soluciones y aerosoles elaborando la preparacion farmaceutica deseada de acuerdo con los procedimientos convencionales y agregando preferentemente la cantidad deseada de partlculas magneticas en el ultimo paso.
Los productos medicos biodegradables que se obtienen se utilizan para el tratamiento y la profilaxis de tumores, carcinomas y cancer y sirven en particular para el tratamiento posterior del area de cirugla despues de una operation de
4 0 cancer y en particular despues de la escision de un tumor solido.
Como ejemplos de tipos de cancer y tumores para los cuales se pueden usar los productos medicos de la invention cabe destacar: adenocarcinomas, melanoma de la coroides, leucemia aguda, neurinoma acustico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitomas, carcinoma basocelular, cancer de pancreas, tumor de tejido conectivo, cancer de vejiga urinaria, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial no microcltico, cancer de mama, linfoma de Burkitt, carcinoma de 45 cuerpo uterino, carcinoma CUP, cancer de colon, cancer de intestino delgado, tumores del intestino delgado, cancer de ovario, carcinoma del endometrio, ependimoma, canceres epiteliales, sarcoma de Ewing, tumores gastrointestinales, cancer de veslcula biliar, carcinomas biliares, cancer uterino, cancer de cuello uterino, glioblastomas, tumores ginecologicos, tumores otorrinolaringologicos, neoplasias hematologicas, cancer de uretra, cancer de la piel, tumores de cerebro (gliomas), metastasis de cerebro, cancer de testlculos, tumor de la hipofisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi,
5 0 cancer de laringe, tumor germinal, cancer de tejido oseo, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza-cuello (tumores en las
areas de cuello, nariz y oldos), carcinoma de colon, craneofaringiomas, cancer del area de la boca y los labios, cancer hepatico, metastasis hepatica, tumor del parpado, cancer de pulmon, cancer de glandula linfatica (Hodgkin/no Hodgkin), linfomas, cancer de estomago, melanoma maligno, neoplasia maligna, malignomas del tracto gastrointestinal, carcinoma mamario, cancer rectal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, cancer 55 de nariz, neurinoma, neuroblastoma, cancer de rinon, carcinoma de celulas renales, linfomas tipo no Hodgkin,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
oligodendroglioma, carcinoma del esofago, carcinoma osteolltico y carcinoma osteoblastico, osteosarcoma, carcinoma de ovario, carcinoma pancreatico, cancer de pene, carcinomas de celulas escamosas de la cabeza y cuello, cancer de prostata, cancer farlngeo, carcinoma rectal, retinoblastoma, cancer vaginal, carcinoma de la tiroides, enfermedad de Schneeberger, cancer de esofago, espinalioma, linfoma de celulas T (micosis fungoides), timoma, carcinoma de las trompas de Falopio, tumores del ojo, cancer de uretra, tumores urologicos, carcinoma urotelial, cancer de la vulva, implication mastoidea, tumores de tejido blando, sarcoma de tejido blando, tumor de Wilm, carcinoma de cervix y cancer de lengua.
En particular se prefieren los tumores solidos. Tambien se prefieren carcinomas de prostata, tumores de cerebro, sarcomas, carcinomas de cervix, carcinomas de ovario, carcinomas mamarios, carcinomas bronquiales, melanomas, tumores de cabeza-cuello, carcinomas de esofago, carcinomas rectales, carcinomas pancreaticos, carcinomas de vejiga urinaria, carcinomas renales, metastasis en el hlgado, el cerebro y en los ganglios linfaticos.
Ademas, se prefiere especialmente el uso y la aplicacion de los productos medicos bioabsorbibles de la invention en el campo de la medicina, preferentemente junto con la radioterapia y/o junto con la quimioterapia convencional.
Este cuidadoso metodo de termoterapia incluye una aplicacion localmente limitada de farmacos para el cancer y, por lo tanto, reduce la carga de farmacos y los efectos secundarios para el paciente. Asimismo, se reduce en gran medida la probabilidad de metastasis recurrente debido a que tiene lugar una lucha selectiva a nivel local contra el cancer de las celulas tumorales que quedan despues de una resection incompleta. Ademas, los farmacos que, en caso necesario, se encuentran en el implante de la invencion o en el producto medico de la invencion se pueden desprender de la nanopartlcula mediante un campo magnetico alterno aplicado desde el exterior y pueden tener un efecto mas selectivo directamente al lugar optimo. Esto permite una dosificacion de los farmacos mas precisa puesto que mediante el metodo de terapia localizada no se pierden farmacos en el transporte a traves del cuerpo. El metodo descrito anteriormente tambien se puede llevar a cabo de un modo efectivo contra celulas cancerosas con nanopartlculas sin principio activo unido. En este caso, las nanopartlculas se fijan o penetran en las celulas cancerosas y las destruyen mediante un campo magnetico aplicado desde el exterior que calienta las partlculas magneticas.
Para conseguir un incremento adicional de la afinidad hacia determinados tipos celulares, se pueden acoplar ademas moleculas con propiedades de busqueda de dianas tales como anticuerpos monoclonales y/o aptomeros a la superficie de las nanopartlculas o a la capa o cubierta exterior de las nanopartlculas.
En una realization preferida de la presente invencion los nucleos de las nanopartlculas magneticas estan constituidos por magnetita (Fe3O4), maghemita (Y-Fe2O3) o mezclas de estos dos oxidos y son preferentemente superparamagneticos. Asimismo, los nucleos se estabilizan mediante cubiertas protectoras coloidales que permiten la union de las sustancias terapeuticamente activas.
Ejemplos
Ejemplo 1A:
Instrucciones generales para la preparation de una suspension/solucion de nanopartlculas para la impregnation o la pulverization o la inmersion del vehlculo
Se desgasifica una solution de 0,23 mol de FeCh y 0,46 mol de FeCl3 en 1 l de agua mediante nitrogeno. A esto se agrega en el transcurso de 20 minutos la cantidad suficiente de NaOH 5 M hasta llegar a un valor de pH de 11,5. El precipitado resultante se calienta a 65 °C durante 10 minutos y, a continuation, se enfrla hasta temperatura ambiente en el transcurso de 5 minutos. A continuacion, el precipitado se suspende en agua desionizada y desgasificada hasta obtener un valor de pH 9 de la solucion de lavado. El precipitado se suspende en agua y la suspension se ajusta hasta pH 6 con acido acetico glacial. A la suspension resultante se agrega un 10 % en volumen de una solucion de H2O acuosa al 30 por ciento en peso y a continuacion se agita hasta que cesa el desprendimiento de gas, despues de lo cual la suspension se diluye con agua hasta un contenido de sustancias solidas del 5 % en peso de oxido de hierro.
Ejemplo 1B (sin oxidacion / con gasificacion de aire):
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disuelven 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCb (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se calientan a 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calienta hasta el punto de ebullition en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantiene durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrla lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavan 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se vuelven a suspender en 900 ml de etilenglicol y se gasifican con oxlgeno atmosferico. La suspension se calienta hasta el
punto de ebullicion del etilenglicol y se mantiene a esta temperatura durante 24 horas. Despues de enfriar, las partlculas se lavan con agua/etanol y se suspenden en agua.
Estas partlculas se recubren de forma analoga a la del ejemplo 1G.
Ejemplo 1C (con oxidacion / con gasificacion de aire):
5 Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disuelven 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCb (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se calientan a 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calienta hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantiene durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrla lentamente hasta temperatura ambiente.
10 Las partlculas se lavan 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se vuelven a suspender en 900 ml de etilenglicol y se gasifican con oxlgeno atmosferico. La suspension se calienta hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantiene a esta temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriar, las partlculas se lavan con agua/etanol y se suspenden en 900 ml de HNO3 1 M. Entonces, se anaden 450 ml de una solucion de nitrato ferroso (Fe(NO3)3*9 H2O) 0,7 M y se hierve a reflujo durante una 15 hora (100 °C). Las partlculas se lavan 3 veces con 500 ml de agua cada vez.
Estas partlculas se recubren de forma analoga a la del ejemplo 1G.
Ejemplo 1D (sin oxidacion / sin gasificacion de aire):
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disuelven 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCl3 (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se 2 0 calientan a 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calienta hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantiene durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrla lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavan 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se vuelven a suspender en 900 ml de etilenglicol. La suspension se calienta hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantiene a esta
2 5 temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriar, las partlculas se lavan con agua/etanol y se suspenden en agua.
Estas partlculas se recubren de forma analoga a la del ejemplo 1G.
Ejemplo 1E (con oxidacion / sin gasificacion de aire):
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disuelven 0,1 mol de FeCl3*6H2O y
3 0 0,2 mol de FeCb (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se
calientan a 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calienta hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantiene durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrla lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavan 3 veces con una mezcla de etanol y agua.
3 5 Despues de esto, las partlculas se vuelven a suspender en 900 ml de etilenglicol. La suspension se calienta hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantiene a esta temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriar, las partlculas se lavan con agua/etanol y se suspenden en 900 ml de HNO3 1 M. Entonces, se anaden 450 ml de una solucion de nitrato ferroso (Fe(NO3)3*9 H2O) 0,7 M y se hierve a reflujo durante una hora (100 °C). Las partlculas se lavan 3 veces con 500 ml de agua cada vez. Estas partlculas se recubren de forma 40 analoga a la del ejemplo 1G.
Ejemplo 1F:
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro se anade una solucion de 96 g de hidroxido de sodio y 680 ml de acido oleico en 2000 ml de metanol a una solucion de 216 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado en 500 ml de metanol. El solido resultante se lava con metanol y se disuelve en eter dietllico. Entonces, se extrae 45 con agua varias veces. El solido se precipita con acetona, se lava y se seca al vaclo.
Se disuelven 75 g de este solido en 250 ml de trioctilamina y se calienta a 120 °C durante 1 hora.
Entonces, la solucion se calienta en un autoclave hasta 380 °C en el transcurso de 30 minutos. Esta temperatura se mantiene durante 4 horas. La dispersion resultante se enfrla lentamente hasta temperatura ambiente. Las partlculas se lavan 3 veces con una mezcla de etanol y agua.
5 Despues de esto, las partlculas se suspenden en 300 ml de eter dibutllico de etilenglicol y se gasifican con oxlgeno atmosferico. La suspension se calienta en un autoclave hasta 300 °C y se mantiene a esta temperatura durante 24 horas.
Estas partlculas se oxidan como en el ejemplo 1C y posteriormente se recubren de forma analoga a la del ejemplo 1G. Ejemplo 1G:
10 Las partlculas de los ejemplos 1B hasta 1F se centrifugan a valores g elevados y se lavan con etanol. Se pesan 500 mg del producto lavado en un cartucho de extraction (603 g empresa Whatman) y se introduce en un aparato Soxhlet. El matraz de destilacion del aparato Soxhlet se llena con 200 ml de etanol como medio de extraccion. El medio de extraccion se calienta hasta ebullition. La extraccion continua se lleva a cabo durante 8 h e incluye aproximadamente 16 ciclos de extraccion. Con esto la solucion de etanol se vuelve amarillenta. Al terminar la extraccion se retira el cartucho de extraccion 15 y el polvo se transfiere a un recipiente Schlenk y se seca al vaclo durante 1 h. Para dispersar las partlculas despues de la extraccion se suspenden 0,5 g del polvo de nanopartlculas del ejemplo 4 en 20 ml de HCl 0,01 M. Entonces, las nanopartlculas se tratan con ultrasonidos durante 30 minutos. A continuation, se anaden 0,5 g de oleato de sodio solido.
A 120 ml de una mezcla agua/etanol (3:1) y 1,5 % en peso de amoniaco se anaden 3,3 ml de una dispersion de partlculas de acuerdo con el ejemplo 5 (0,97 mol/l de Fe) y 2,14 ml de tetraetoxisilano. La dispersion se agita
2 0 durante la adicion y a continuacion se trata con ultrasonidos durante 6 horas. La dispersion se purifica mediante
centrifugacion y volviendo a dispersar en agua.
Ejemplo 2: Esponja
Aposito para heridas impregnado con nanopartlculas
Se sumerge una esponja comercial Tabotamp® en la suspension de nanopartlculas preparada de acuerdo con el ejemplo 25 1 durante 6 minutos. Despues de secar, se repite el procedimiento de inmersion dos veces mas. Como alternativa, la
suspension se puede aplicar con una jeringa. Este proceso se puede repetir varias veces hasta obtener la carga deseada de la esponja.
Ejemplo 3: Celulosa de uso medico
Celulosa de uso medico recubierta con nanopartlculas Una pieza de un aposito de 3 cm de ancho y 6 cm de largo,
3 0 como SeaSorb de la empresa Coloplast, que consiste en alginato de calcio y carboximetilcelulosa sodica se
pulveriza 5 veces con aproximadamente 1 ml de la suspension de nanopartlculas de acuerdo con el ejemplo 1 y se seca al aire durante aproximadamente 20 minutos despues de cada proceso de pulverization. Como alternativa, la suspension se puede aplicar con una jeringa. Este proceso se puede repetir varias veces hasta obtener la carga deseada de la esponja.
35 Ejemplo 4: Celulosa de uso medico
Celulosa de uso medico con principio activo impregnada con nanopartlculas y citostatico Una celulosa de uso medico comercial de carboximetilcelulosa sodica, poli-N-vinilpirrolidona y oxido de polietileno (5 cm2) se sumerge durante 5 minutos en una suspension de nanopartlculas preparada de acuerdo con el ejemplo 1, la cual contiene 0,3 mg de paclitaxel por cada ml de solucion. Despues de secar y esterilizar, el producto medico queda listo para
4 0 usar.
Ejemplo 5: Gel
Preparacion de un gel de acuerdo con la invencion:
4 g de una mezcla de colageno tipo I y colageno tipo II se disuelven en un litro de una solucion de acido acetico 50 mM. La solucion de colageno se centrifuga a 9500 revoluciones por minuto a 4 °C durante 45 minutos. Se 45 decanta el sobrenadante, se utiliza para llenar un tubo de dialisis y se dializa frente a 25 litros de una solucion de acido acetico 1 M durante dos dlas y a continuacion se dializa frente a agua durante 4 dlas mas.
5
10
15
20
25
30
35
40
A continuacion, la solucion de colageno se concentra dentro del tubo de dialisis hasta una concentracion de 20 mg/ml (2 % p/v).
Para preparar el gel se incuban 10 ml de la solucion de colageno con 0,1 ml de una solucion de NaOH 1 N y 1 ml de DMEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco 10x) a 37 °C durante una hora.
A continuacion, se anaden 1,5 g de nanopartlculas liofilizadas con una distribution de tamano de 1 - 100 nm.
Despues de una escision quirurgica de un tumor solido de intestino delgado, el gel se aplica en la zona de cirugla tan completamente como sea posible.
Un tratamiento posterior mediante termoterapia en un campo magnetico alterno muestra un calentamiento hasta 53 °C de la zona de cirugla.
Ejemplo 6: Gel con principio activo
A 10 g del gel preparado de acuerdo con el ejemplo 5 se anaden 0,1 g del citostatico temozolomida y a continuacion se mezcla bien.
La aplicacion del gel se efectua como se describe en el ejemplo 5.
Ejemplo 7: Esponja
Se preparan 2 g de polvo de globina como se describe en el documento US 2007031474 A.
Se prepara un implante tipo esponja mediante liofilizacion de una suspension acuosa al 1 % de celulosa oxidada a pH 7,2 con 1,5 % en peso de globina en polvo. La celulosa oxidada tambien se puede utilizar en forma de fibras o de estructuras bi- o tridimensionales.
La estructura tipo esponja resultante consiste en aproximadamente 100 mg de celulosa oxidada y entre 40 y 200 mg de globina y tiene un volumen de aproximadamente 10 cm3 y un espesor de aproximadamente 3 mm.
La estructura tipo esponja se esteriliza con oxido de etileno y se envasa.
Ejemplo 8A: Partfcula con principio activo
Preparation de nanopartlculas con mitomicina acoplada:
Para acoplar el citostatico mitomicina con nanopartlculas de oxido de hierro estabilizadas con aminosilano primero se sintetiza un conjugado de mitomicina y un alcoxisilano funcionalizado con aldehldo (por ejemplo, trietoxisililbutilaldehldo). De esta forma el principio activo se acopla mediante un enlace tipo imina. Este conjugado se anade bajo agitation a una dispersion acuosa de partlculas estabilizadas con aminosilano tales como las descritas en el documento WO 97/38058 A. Se anade etilenglicol a la mezcla y el agua se elimina mediante destilacion. De este modo, el conjugado de principio activo y silano se acopla (condensa) a la cubierta ya presente con una base de aminosilano. La purification se lleva a cabo mediante dialisis frente a agua ultrapura. Una description detallada de la reaction se encuentra en el documento WO 2006108405 A2.
Ejemplo 8B:
La preparacion de nanopartlculas con doxorrubicina unida a la partlcula a traves de un puente de avidina se efectua como se describe en el documento WO 2006108405 A2.
Ejemplo 8C:
La preparacion de nanopartlculas con doxorrubicina acoplada a traves de una secuencia de nucleotido se efectua como se describe en el documento WO 2006108405 A2.
Ejemplo 9: Esponja
Se prepara una estructura tipo esponja como se describe en el ejemplo 7, en la cual se utiliza una mezcla de colageno tipo I, colageno tipo II y quitosano (25 % en peso: 25 % en peso: 50 % en peso) en lugar de celulosa oxidada. A continuacion, la esponja resultante se empapa con una suspension acuosa de nanopartlculas con doxorrubicina acoplada de acuerdo
con el ejemplo 8B u 8C y se seca. En lugar de la impregnation posterior, la suspension correspondiente al ejemplo 7 tambien se puede anadir a la suspension de nanopartlculas de acuerdo con los ejemplos 8A, 8B u 8C y se puede liofilizar junto con los otros componentes.
Ejemplo 10: Celulosa de uso medico Se coloca en forma plana celulosa de uso medico basada en quitosano, 5 acido uronico y carboximetildextrano (4 cm2, aprox. 20 mg) en una placa de Petri y se rocla con una suspension acuosa que contiene las nanopartlculas con mitomicina acoplada de acuerdo con el ejemplo 8A hasta que la celulosa se consigue cargar con 50 mg de nanopartlculas.
Ejemplo 11: Gel con nanopartlculas Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 23,5 % en peso de lecitina no hidratada, 20,0 % en peso de propilenglicol, 10,0 % en peso de etanol, 2,5 % en peso de 10 sorbitol, tampon fosfato 0,05 M (hasta 100,0 %).
Para obtener un gel con nanopartlculas el gel resultante se agita con la suspension de nanopartlculas del ejemplo 1 durante 4 h.
Ejemplo 12: Aerosol formador de pellcula con nanopartlculas
172 g de ester dietllico del acido maleico (afluente 1), 98 g de anhldrido maleico (afluente 2, en un embudo de 15 adicion que pueda calentarse), 200 g de eter vinilisobutllico (afluente 3) y 12 g de terc-butilperneodecanoato (afluente 4) se introducen en los recipientes dosificadores correspondientes. En un recipiente agitador de 2 l que esta equipado con un agitador, calefaccion, condensador de reflujo y los dispositivos dosificadores preparados, as! como entrada y salida de gas se introducen 111 ml del afluente 1, 10 ml del afluente 3 y 3 ml del afluente 4 y se calientan a 60 °C. El resto del afluente 1, el resto del afluente 3 y el afluente 2 se dosifican en el transcurso de
2 0 3 horas y el resto del afluente 4 en el transcurso de 4 horas a esta temperatura. A continuation, se agita 1 hora
mas a 80 °C. Se obtiene un material fundido incoloro altamente viscoso, el cual se mezcla con 18 g de agua a esta temperatura y se agita durante 1 h. Despues de enfriar a 75 °C, se dosifican 480 g de etanol en el transcurso de 15 minutos y se agita durante 1 h a esta temperatura. Despues de enfriar a 25 °C se obtiene una solution polimerica viscosa transparente con un contenido de solidos de 48,1 % en peso.
25 Para obtener un aerosol con nanopartlculas formador de pellcula, la solucion polimerica viscosa resultante se agita con la suspension de nanopartlculas del ejemplo 1 durante 2 h.
Ejemplo 13: Aerosol formador de pellcula con nanopartlculas y principio activo 10 ml de la solucion polimerica obtenida de acuerdo con el ejemplo 12 se mezclan con 100 mg de carboplatino y 1000 mg de nanopartlculas liofilizadas de acuerdo con el ejemplo 1.
3 0 Ejemplo 14: Tratamiento de tumores de cervix, de pared toracica y otorrinolaringologicos Sobre un hueso se aplica
a un material vehlculo empapado con una solucion de nanopartlculas de acuerdo con el ejemplo 1A (2 molar y 3 molar) a un hueso. El hueso se coloca en el aparato terapeutico y se expone a un campo magnetico alterno. A una temperatura ambiental tan constante como sea posible, se determina el incremento de temperatura a medir en el hueso. Este montaje experimental muestra que se pueden tratar tumores de cervix, de pared toracica y 35 otorrinolaringologicos en un campo magnetico alterno mediante vehlculos recubiertos con nanopartlculas que se aplican sobre un hueso o en la region de un hueso.
Materiales
• Aparatos:
- Aparato terapeutico MFH-12TS,
4 0 - Refrigerador con recirculation (Julabo; FC600S) con conexiones de tubo,
- Fijador (ratas) con conexiones de tubo,
- Polytec Luxtron (modelo: LAB. KIT) con 2 sensores para medicion de temperatura,
- Aparato de medicion para la intensidad de campo (con sensor),
- Banos de agua (37 °C),
45 - Sensor de calibration (calibrado hasta 11/09)
5
10
15
20
25
30
• Material:
- Suspension de nanopartlculas 2 M o 3 M de acuerdo con el ejemplo 1A: sometida a sonicacion durante 15 minutos cada una
- Material de vehlculo:
■ 1: SPONGOSTAN en polvo
(1 g, polvo de gelatina absorbible, hemostatico; Johnson & Johnson)
■ 2: SPONGOSTAN Special
(7x5x0,1 cm, esponja de gelatina hemostatica absorbible; Johnson & Johnson)
■ 3: Tampon Gelita
(1x1x1 cm, tipo esponja, elaborado a partir de gelatina endurecida de origen porcino, agente hemostatico completamente biodegradable; B. Braun Melsungen AG)
■ 4: Lyostypt
(3x5 cm, compresa estable a la humedad de colageno natural de origen bovino, para hemostasia localizada, absorbible; B. Braun Melsungen AG)
- Huesos (“costillas porcinas”),
- Pinzas,
- Masa de modelar,
- Esparadrapo de uso medico, (Durapore™; 3 M; 2,5 cm x 9,14 m)
- Compresas para frlo/calor (Pharma-Depot GmbH; 13 x 14 cm)
- Jeringa para tuberculina (Omnifix®-F; Braun; 0,01 ml/1 ml),
- Canula para inyeccion de un uso (Sterican®; Braun; 27Gx11/2", 0,40x40 mm),
- Pie de rey (DialMax. Calibrado hasta 08/09; MS150-4/Atl),
- Escalpelo (cuchilla n.° 11),
- Vasos de precipitados,
- Camara fotografica,
• Productos qulmicos:
- Peroxido de hidrogeno (H2O2; 30 %),
- Algenato (sal sodica del acido alglnico),
Montaje experimental Se templa un fijador adecuado a 55 °C mediante un refrigerador con recirculacion y se llevan a cabo los ensayos de estanqueidad.
1. el fijador se coloca en la ranura del aparato terapeutico,
2. se coloca una compresa para frlo/calor precalentada (37 °C) en la “zona de cabeza” del fijador (reduce la camara de aire dentro del recipiente y “amortigua” un poco las fluctuaciones de temperatura),
3. hueso:
■ Se separa un hueso de las costillas y se elimina la carne casi por completo,
■ se coloca en un vaso de precipitados con H2O2,
■ a continuation el hueso se “limpia” con un escalpelo,
5 ■ el hueso se corta con una sierra para obtener fragmentos aptos para su uso en los ensayos.
4. Intensidad de campo:
■ la cabeza de medicion para la medicion de la intensidad de campo se coloca en el fijador en la position en la cual se van a efectuar las mediciones mas tarde, en este caso la pasta de modelado sirve como auxiliar de marcacion
■ Se miden 3 intensidades de campo (relevantes para la aplicacion cllnica): 3,0 kA/m, 3,5 kA/m, 4,0 kA/m
10 ■ estas mediciones dan como resultado los siguientes valores:
kA/m
% de intensidad de campo
3,03
14,5
3,49
17,0
4,07
20,5
El % de intensidad de campo es el ajuste del aparato que corresponde a la intensidad de campo correspondiente en kA/m
5. en el fijador se determina la temperatura de la camara de aire y de la base del aplicador,
15 Ejemplo 14A: Lyostypt
Partlcula: suspension de nanopartlculas de acuerdo con el ejemplo 1A (0,5 ml, 2 molar)
Vehlculo: Lyostypt®, tamano: (19,95 x 14,9 x 3,4) mm Hueso: tamano: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
2 0 Se mide un fragmento de hueso [medidas: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm] y se corta un trozo del vehlculo [medidas: (19,95 x 14,9 x 3,4) mm]. El vehlculo se coloca sobre el hueso y se empapa con las partlculas (0,5 ml, 2 molar de acuerdo con el ejemplo 1A). El hueso cargado se coloca en el aplicador [sensor 1 (rojo): perpendicular desde arriba sobre el vehlculo empapado; sensor 2 (azul): valor base (hueso “vaclo”)], y se determinan los valores para el vehlculo:
La intensidad de campo es: 3,0 kA/m ^ 14 %
0:00:00
Sensor 1: aprox. 33 °C, CMf, ventiladorf
2:00
Sensor 1: aprox. 36,5 °C
5:15
Sensor 1: aprox. 36,0 °C, la sustancia vehlculo se corre lentamente debajo del sensor
La intensidad de campo es: 3,0 kA/m ^ 14 %
8:40
Sensor 1: aprox. 35,9 °C
9:40
Sensor 1 l porque ha “salido”
10:00
Sensor 1: aprox. 35,8 °C, CMl
11:48
Sensor 1: 32,8 °C, el sensor se vuelve a ajustar
12:30
Sensor 1: 32,5 °C, CMf (14 %)
17:26
Sensor 1: 35,4 °C, CMl
20:44
Nueva posicion: el sensor esta entre la sustancia vehlculo y el hueso
21:45
Sensor 1: 31,8 °C, CMt (14 %), ventiladort
26:47
Sensor 1: 33,7 °C, CMl
28:30
ventiladorl
La intensidad de campo es: 3,5 kA/m ^ 17 % (nueva pieza de sustancia de vehlculo con medidas y volumen identicos Nanotherm, sensor entre la sustancia de vehlculo y el hueso)
0:00:00
Sensor1: 26,0 °C, CMt, ventiladort
2:00
Sensor1: 30,3 °C
2:35
Sensor1: 31,0 °C
2:58
Sensor1: 31,3 °C
3:26
Sensor1: 31,6 °C
3:46
Sensor1: 31,9 °C
4:00
Sensor1: 32,0 °C
5:00
Sensor1: 32,5 °C
5:44
Sensor1: 32,8 °C
6:51
Sensor1: 33,0 °C
8:00
Sensor1: 33,4 °C
9:00
Sensor1: 33,5 °C
10:00
Sensor1: 33,6 °C, CMl
aprox. 12:30
Sensor1: 29,0 °C
aprox. 14:00
Sensor1: 29,2 °C
La intensidad de campo es: 4,0 kA/m ^ 20,5 % (montaje no modificado)
0:00:00
Sensor1: 29,3 °C, CMf, ventiladorf
1:00
Sensor1: 33,0 °C
2:00
Sensor1: 34,7 °C (jEl aire interior se mueve! ^Causa?)
3:15
Sensor1: 35,4 °C
4:00
Sensor1: 35,7 °C
5:15
Sensor1: 35,9 °C
6:30
Sensor1: 36,0 °C
8:00
Sensor1: 36,0 °C
9:00
Sensor1: 36,1 °C
9:15
Sensor1: 36,0 °C; Sensor2: 34,5 °C; CM|
aprox. 12:00
Sensor1: 30,5 °C; Sensor2: 34,6 °C; ventiladorf
El sensor siempre esta colocado entre el vehlculo y el hueso.
CMf:
campo magnetico encendido
CMf:
campo magnetico apagado
Ventiladorf:
ventilador encendido
Ventiladorf:
ventilador apagado
Sensor1f:
el sensor no funciona
Ejemplo 14B: Spongostan
Partlcula: suspension de nanopartlculas de acuerdo con el ejemplo 1A (1,5 ml,
2 molar)
Vehlculo: Spongostan en polvo, masa: 0,3 g
Hueso: tamano: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
5 1,08 g de polvo (vehlculo) se empapan con 1,5 ml de partlculas (2 molar de acuerdo con el ejemplo 1A) y se
mezclan bien y una cantidad parcial de m = 0,46 g del vehlculo empapado se modela sobre el hueso.
La cabeza de medicion para la medicion de la intensidad de campo se coloca en el fijador en la posicion en la cual se van a efectuar las mediciones mas tarde, en este caso la pasta de modelado sirve como auxiliar de marcacion. Se miden 3 intensidades de campo (relevantes para la aplicacion cllnica): 3,0 kA/m, 3,5 kA/m, 4,0 kA/m
10
La intensidad de campo es: 3,0 kA/m ^ 14 %
0:00:00
Sensor1: 33,6 °C, CMf, ventiladorf
2:00
Sensor1: 34,8 °C
10:00
Sensor1: 35,7 °C, CMJ,
tras 2'
Sensor1: 35,3 °C
La intensidad de campo es: 3,5 kA/m ^ 17 %
0:00:00
Sensor1: 35,8 °C; CMf (ventilador encendido)
2:00
Sensor1: 36,0 °C
4:00
Sensor1: 36,1 °C
5:00
Sensor1: 36,3 °C, CMJ,
La intensidad de campo es: 4,0 kA/m ^ 20,05 %
0:00:00
Sensor1: 36,8 °C, CMf, ventiladorf
7:50
Sensor1: 39,0 °C
9:00
Sensor1: 39,2 °C
10:00
Sensor1: 39,3 °C, CMf
tras 2'
Sensor1: 38,8 °C
5 Ejemplo 14C: Spongostan
Partlcuia: suspension de nanopartlcuias de acuerdo con el ejemplo 1A (1,6 ml,
2 molar)
Vehlcuio: vehlculo empapado del ejemplo 14B, masa: aprox. 0,8 g
Hueso: tamano: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
La cantidad restante de aproximadamente 0,8 g del vehlculo empapado proveniente del ejemplo 14B se mezcla con 1,6 de partlculas (2 molar de acuerdo con el ejemplo 1A) y se aplica sobre el hueso limpio de acuerdo con el ejemplo 14. sensor se coloca de nuevo entre el hueso y el vehlculo. Se vuelven a medir 3 intensidades de campo (3,0 kA/m, 3,5 kA/m, 10 4,0 kA/m).
E lu
La intensidad de campo es: 3,0 kA/m ^ 14 %
0:00:00
Sensor1: 24,1 °C, CMf, ventiiadorf
7:00
Sensor1: 32,0 °C
10:00
Sensor1: 33,2 °C
12:02
Sensor1: 33,5 °C, CM|
tras 4'
Sensor1: 30,8 °C
La intensidad de campo es: 3,5 kA/m ^ 17 %
0:00:00
Sensor1: 30,7 °C; CMf (ventiiador encendido)
1:00
Sensor1: 33,1 °C
5:30
Sensor1: 35,6 °C
8:00
Sensor1: 35,7 °C
10:00
Sensor1: 36,1 °C, CM|
tras 1'
Sensor1: 33,3 °C
tras 2'
Sensor1: 32,2 °C
tras 3'
Sensor1: 31,8 °C
La intensidad de campo es: 4,0 kA/m ^ 20,05 %
0:00:00
Sensor1: 31,6,8 °C, CMf, ventiiadorf
1:00
Sensor1: 34,7 °C
4:00
Sensor1: 37,0 °C
5:00
Sensor1: 37,4 °C
6:00
Sensor1: 37,7 °C
7:00
Sensor1: 37,6 °C
9:00
Sensor1: 37,9 °C
10:00
Sensor1: 38,2 °C, CMf
tras 30”
Sensor1: 35,4 °C
5 Ejemplo 14D: Spongostan Special
Partlcuia: suspension de nanopartlcuias de acuerdo con el ejemplo 1A (1,0 ml,
2 molar)
Vehlcuio: vehlculo empapado del ejemplo 14B, tamano: (10,0x10,0x2,0) mm
Hueso: tamano: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
Para que el vehlculo absorba las partlculas (1,0 ml, 2 molar de acuerdo con el ejemplo 1A), el vehlculo debe empaparse con la suspension de partlculas (15 minutos). En un embalaje se inyecta 1 ml de la suspension de partlculas al vehlculo [m=0,00]; el cuboide absorbe el maximo y se coloca sobre el hueso.
5 La medicion se lleva a cabo como se ha descrito en el ejemplo 14A.
La intensidad de campo es: 3,0 kA/m ^ 14 %
0:00:00
Sensor1: 25,5 °C, CMf, ventiladorf
6:30
Sensor1: 30,6 °C
8:00
Sensor1: 31,1 °C
9:00
Sensor1: 31,4 °C
10:00
Sensor1: 31,7 °C
11:00
Sensor1: 32,0 °C
12:00
Sensor1: 32,0 °C
12:30
Sensor1: 32,0 °C, CMJ,
tras 1 '30”
Sensor1: 29,8 °C, ventilador|
tras 3'
Sensor1: 29,6 °C
La intensidad de campo es: 3,5 kA/m ^ 17 %
0:00:00
Sensor1: 29,6 °C, CMf, ventiladorf
1:00
Sensor1: 32,0 °C
5:00
Sensor1: 34,1 °C
10:00
Sensor1: 34,6 °C, CMf
tras 1'
Sensor1: 31,8 °C
La intensidad de campo es: 4,0 kA/m ^ 20,05 %
0:00:00
Sensor1: 30,5 °C, CMf, ventiladorf
2:30
Sensor1: 35,5 °C
4:00
Sensor1: 36,2 °C
5:00
Sensor1: 36,6 °C
10:00
Sensor1: 36,8 °C, CMJ,
Ejemplo 14E: Tampon Gelita
Partlcuia: suspension de nanopartlcuias de acuerdo con el ejemplo 1A (1,0 ml,
2 molar)
Vehlcuio: Tampon Gelita, tamano: (1x1x1) cm
Hueso: tamano: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
Para que el vehlculo absorba la suspension de nanopartlculas (1,0 ml, 2 molar de acuerdo con el ejemplo 1A), el vehlculo 5 debe empaparse con la suspension de partlculas (15 minutos). En un embalaje se inyecta 1 ml de la suspension de partlculas al vehlculo de tampon Gelita, el cubo absorbe el maximo (tampon Gelita [m=0,00] con suspension de nanopartlculas: m=0,45 g) y se coloca sobre el hueso.
La intensidad de campo es: 3,0 kA/m ^ 14 %
0:00:00
Sensor1: 29,1 °C, CMf, ventiladorf
5:00
Sensor: 34,7 °C
7:00
Sensor1: 35,3 °C
10:00
Sensor1: 35,8 °C
La intensidad de campo es: 3,5 kA/m ^ 17 %
0:00:00
Sensor1: 33,7 °C; CMf, (ventilador encendido)
1:00
Sensor1: 35,2 °C
5:00
Sensor1: 36,7 °C
10:00
Sensor1: 37,1 °C, CMf
10
La intensidad de campo es: 4,0 kA/m ^ 20,05 %
0:00:00
Sensor1: 34,9 °C; CMf, (ventilador encendido)
2:00
Sensor1: 37,8 °C
3:00
Sensor1: 38,3 °C
5:00
Sensor1: 38,8 °C
7:00
Sensor1: 39,0 °C
10:00
Sensor1: 39,2 °C, CM|

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un producto medico solido o tipo gel que puede calentarse en un campo magnetico alterno para su uso en el tratamiento posterior de la zona operada en operaciones de cancer, siendo el producto medico en forma de un tejido, una esponja o una pellcula fisiologicamente aceptables y conteniendo el producto medico partlculas magneticas, las cuales generan calor
    5 cuando se excitan por un campo magnetico alterno y de esta manera calientan el producto medico.
  2. 2. Producto medico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que
    i) las partlculas estan incorporadas o adheridas de forma inmovil al producto medico; y/o
    en el que ii) las partlculas permanecen de un modo duradero en el producto medico, no se liberan por difusion y solamente pueden liberarse mediante un proceso de degradacion en el caso de productos medicos biodegradables; 10 y/o
    en el que iii) el producto medico se puede deformar y puede ajustarse a los contornos de superficie de un tejido u organo o de la zona de cirugla despues de la escision quirurgica del tumor.
  3. 3. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que el producto medico es biodegradable.
    15 4. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que las partlculas son
    micropartlculas o nanopartlculas, y/o en el que las partlculas son paramagneticas o superparamagneticas.
  4. 5. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que
    i) el producto medico esta impregnado, recubierto o empapado con las partlculas magneticas, y/o
    ii) el producto medico se puede absorber biologicamente en el transcurso de entre 1 y 12 meses, y/o
    2 0 iii) el producto medico es fisiologicamente aceptable y se descompone en componentes fisiologicamente aceptables, y/o
    iv) el producto medico es flexible y no esta compuesto por metal o una aleacion de metales y en el que el producto medico no esta en forma de una solucion acuosa de las partlculas.
  5. 6. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones de la 3 a la 5 en el que el producto medico biodegradable libera las partlculas magneticas y/o las deposita en los tejidos tumorales o las celulas tumorales
    25 circundantes.
  6. 7. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que las partlculas magneticas se encuentran contenidas en una concentracion de 10 pg hasta 100 mg por cada cm2 de superficie del producto medico, y/o en el que las partlculas magneticas se encuentran contenidas en una concentracion de 100 pg hasta 2 g por cada g del producto medico.
    3 0 8. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que el producto
    medico es celulosa para uso medico, materiales para vendaje, apositos para heridas, material de sutura quirurgico, compresas, esponjas, tejidos para uso medico o preparaciones formadoras de pellcula.
  7. 9. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que el producto medico contiene ademas al menos una sustancia terapeuticamente activa seleccionada del grupo que comprende principios 35 activos antiproliferativos, antimigratorios, antiangiogenicos, antitromboticos, antiinflamatorios, antifioglsticos, citostaticos,
    citotoxicos, anticoagulantes, antibacterianos, antivlricos y/o antimicoticos, en particular en el que al menos una sustancia terapeutica se selecciona del grupo que comprende actinomicina D, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antagonistas de las bases purina y pirimidina, antraciclina, inhibidores de la aromatasa, asparaginasa, antiestrogenos, bexaroteno, bleomicina, buselerina, busulfan, derivados de la camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo,
    4 0 cisplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, citosinarabinosido, citostaticos alquilantes, dacarbazina, dactinomicina,
    daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estramustina, etoposido, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, antagonistas del acido folico, formestano, gemcitabina, glucocorticoides, goselerina, hormonas y antagonistas de hormonas, hicamtina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, letrozol, leuprorelina, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, inhibidores de la mitosis, mitoxantrona, nimustina, oxaliplatino, 45 paclitaxel, pentostatina, procarbazina, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testolactona, tiotepa, tioguanina, inhibidores de la topoisomerasa, topotecano, treosulfan, tretinolna, triptorelina, trofosfamida, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, antibioticos citostaticamente efectivos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  8. 10. Producto medico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en el que al menos un principio activo esta unido a la particula de forma adhesiva, ionica, covalente o a traves de un enlazador.
  9. 11. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 o 10 en el que el desprendimiento del al menos un principio activo desde el vehiculo se inicia a traves de un campo magnetico alterno.
  10. 12. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que el producto medico esta compuesto por los siguientes materiales: acido poliacrilico, poliacrilato, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliisobutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilo, poliamida, polieteramida, polietilenamina, poliimida, policarbonato, policarbouretano, polivinilcetona, polivinilhalogenuro, polivinilidenhalogenuro, eter de polivinilo, compuestos aromaticos de polivinilo, ester de polivinilo, polivinilpirrolidona, polioximetileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretano, elastomero de poliolefina, poliisobutileno, gomas de EPDM, fluorosilicona, carboximetilquitosano, tereftalato de polietileno, polivalerato, carboximetilcelulosa, celulosa, rayon, triacetato de rayon, nitrato de celulosa, acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, butirato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, copolimero de etilvinilacetato, polisulfona, polietersulfona, resinas de epoxido, resinas de ABS, gomas de EPDM, prepolimero de silicona, silicona, polisiloxano, halogeno de polivinilo, eter de celulosa, triacetato de celulosa, quitosano, derivados de quitosano, aceites polimerizables, polivalerolactonas, poli-£-decalactona, polilactida, poliglicolido, copolimeros de polilactidas y poliglicolidos, poli-£-caprolactona, acido polihidroxibutirico, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato-co-valerato, poli(1,4-dioxan-2,3-diona), poli(1,3-dioxan-2- ona), poli- para-dioxanona, polianhidrido, polianhidrido de acido maleico, polihidroximetacrilato, policianoacrilato, dimetilacrilato de policaprolactona, poliacido p-maleico, butilacrilato de policaprolactona, polimeros de bloque multiple elaborados a partir de oligocaprolactonadiol y oligodioxanondiol, polimeros de bloque multiple de polieterester elaborados a partir de PEG y poli(tereftalato de butileno), polipivotolactona, trimetilcarbonato de acido poliglicolico, policaprolactona-glicolido, poli(Y-etilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoester, trimetilcarbonato de acido poliglicolico, politrimetilcarbonato, poliiminocarbonato, alcoholes polivinilicos, amidas de poliester, poliesteres glicolizados, polifosfoesteres, polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)-propano], acido polihidroxipentanoico, oxido de polietileno-oxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoacido en la estructura base, polieteresteres, oxido de polietileno, polialquenoxalatos, poliortoesteres, carrageninas, almidon, colageno, polimeros basados en proteina, poliaminoacidos, poliaminoacidos sinteticos, zeina, zeina modificada, polihidroxialcanoatos, acido pectico, acido actinico, fibrina, fibrina modificada, caseina, caseina modificada, carboximetilsulfato, albumina, acido hialuronico, sulfato de heparano, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, ciclodextrina, copolimeros elaborados a partir de PEG y polipropilenglicol, goma arabiga, guar, u otras resinas de goma, gelatina, colageno, colageno-N- hidroxisuccinimida, lipidos, lipoides, aceites polimerizables y sus modificaciones, copolimeros y mezclas de las sustancias mencionadas.
  11. 13. Producto medico para su uso de acuerdo con una de la reivindicaciones anteriores en el que el cancer, el tumor o la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo compuesto por: adenocarcinomas, melanoma de la coroides, leucemia aguda, neurinoma acustico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitomas, carcinoma basocelular, cancer de pancreas, tumor de tejido conectivo, cancer de vejiga urinaria, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial no microcitico, cancer de mama, linfoma de Burkitt, carcinoma de cuerpo uterino, carcinoma CUP, cancer de colon, cancer de intestino delgado, tumores del intestino delgado, cancer de ovario, carcinoma del endometrio, ependimoma, canceres epiteliales, sarcoma de Ewing, tumores gastrointestinales, cancer de vesicula biliar, carcinomas biliares, cancer uterino, cancer de cuello uterino, glioblastomas, tumores ginecologicos, tumores otorrinolaringologicos, neoplasias hematologicas, cancer de uretra, cancer de la piel, tumores de cerebro (gliomas), metastasis de cerebro, cancer de testiculos, tumor de la hipofisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cancer de laringe, tumor germinal, cancer de tejido oseo, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza-cuello (tumores en las areas de cuello, nariz y oidos), carcinoma de colon, craneofaringiomas, cancer del area de la boca y los labios, cancer hepatico, metastasis hepatica, tumor del parpado, cancer de pulmon, cancer de glandula linfatica (Hodgkin/no Hodgkin), linfomas, cancer de estomago, melanoma maligno, neoplasia maligna, malignomas del tracto gastrointestinal, carcinoma mamario, cancer rectal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, cancer de nariz, neurinoma, neuroblastoma, cancer de rinon, carcinoma de celulas renales, linfomas tipo no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma del esofago, carcinoma osteolitico y carcinoma osteoblastico, osteosarcoma, carcinoma de ovario, carcinoma pancreatico, cancer de pene, carcinomas de celulas escamosas de la cabeza y cuello, cancer de prostata, cancer faringeo, carcinoma rectal, retinoblastoma, cancer vaginal, carcinoma de la tiroides, enfermedad de Schneeberger, cancer de esofago, espinalioma, linfoma de celulas T (micosis fungoides), timoma, carcinoma de las trompas de Falopio, tumores del ojo, cancer de uretra, tumores urologicos, carcinoma urotelial, cancer de la vulva, implication mastoidea, tumores de tejido blando, sarcoma de tejido blando, tumor de Wilm, carcinoma de cervix y cancer de lengua.
  12. 14. Producto medico para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en el que el tratamiento posterior de la zona de operation sirve para impedir la aparicion de recidivas.
  13. 15. Uso de un tejido, esponja o pelicula solidos o tipo gel que se pueden calentar mediante un campo magnetico alterno para la elaboration de un producto medico para el tratamiento posterior de la zona operada en operaciones
    de cancer en el que en el producto medico contiene partlcuias magneticas que producen calor por excitacion a traves de un campo magnetico alterno y, con ello, calientan el producto medico.
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