ES2619557T3

ES2619557T3 - Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2619557T3
Application number: ES10717982.2T
Authority: ES
Inventors: Francesco G. Salituro; Jeffrey O. Saunders
Original assignee: Agios Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-05-04
Filing date: 2010-05-04
Publication date: 2017-06-26
Anticipated expiration: 2030-05-04
Also published as: US20120122849A1; CA2760929A1; US8501953B2; WO2010129596A1; CA2760929C; EP2427441B1; EP2427441A1; PL2427441T3; DK2427441T3

Abstract

Un compuesto seleccionado entre la fórmula (I) o la fórmula (II):**Fórmula** en donde: m es un número entero desde 0 a 5; cada R1 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, acetilo, -NO2, arilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo, -C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-alcoxi C1-6, - NRb-SO2-arilo, en donde cada arilo, aralquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc y en donde dos grupos R1 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterociclilo; n es un número entero desde 1 a 3; cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo; B es arilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo C1-6; L es un enlazante seleccionado entre -SO2-, -SO2NRa- y NRaSO2-; cada Ra se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; en donde uno de X y Y es O y el otro es NRb o uno de X y Y es S y el otro es NRb; Z es O o S; cada Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0-1 ocurrencias de Rc; Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NRdRd, y heterociclilo y en donde dos grupos Rc tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterociclilo; y Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION

Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cancer Reivindicacion de prioridad

Esta solicitud reivindica prioridad de U.S.S.N. 61/175,217, presentada el 4 de mayo de 2009.

Antecedentes de la invencion

Las celulas cancerosas dependen principalmente de la glucolisis para generar energla celular e intermedios bioqulmicos para la bioslntesis de llpidos y nucleotidos, mientras que la mayorla de las celulas "normales" en tejidos adultos utilizan la respiracion aerobica. Esta diferencia fundamental en el metabolismo celular entre celulas cancerosas y celulas normales, denominada efecto Warburg, ha sido explotada con fines de diagnostico, pero aun no ha sido explotada para beneficio terapeutico.

La piruvato quinasa (PK) es una enzima metabolica que convierte fosfoenolpiruvato en piruvato durante la glucolisis. Existen cuatro isoformas de PK en los mamlferos: la isoforma L y R se expresan en hlgado y globulos rojos, la isoforma M1 se expresa en la mayorla de tejidos adultos y la isoforma M2 es una variante de corte y empalme de M1 expresada durante el desarrollo embrionario. Todas las celulas tumorales expresan exclusivamente la isoforma M2 embrionaria. Una diferencia bien conocida entre las isoformas M1 y M2 de PK es que M2 es una enzima de baja actividad que depende de la activacion alosterica por el intermedio glicolltico precedente, fructosa-1,6-bisfosfato (FBP), mientras que M1 es una enzima activa constitutivamente.

Todas las celulas tumorales expresan exclusivamente la isoforma M2 embrionaria de la piruvato quinasa, lo que sugiere que PKM2 es un blanco potencial para la terapia del cancer. La PKM2 tambien se expresa en tejido adiposo y celulas T activas. Por lo tanto, la modulacion (por ejemplo, inhibicion o activacion) de PKM2 puede ser eficaz en el tratamiento de, por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades autoinmunes y enfermedades dependientes de la proliferacion, por ejemplo, hiperplasia prostatica benigna (BPH). Los moduladores actuales (por ejemplo, inhibidores) de piruvato quinasa no son selectivos, lo que hace diflcil tratar la enfermedad relacionada con la funcion de piruvato quinasa.

Ademas, la union del peptido fosfotirosina a PKM2 conduce a una disociacion de FBP de PKM2 y cambios conformacionales de pKM2 a partir de una forma activa, tetramerica a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la confirmacion activa conduciran a la perdida del control alosterico de PKM2 necesario para derivar intermedios bioqulmicos a partir de la glucolisis a la bioslntesis de nucleotidos y llpidos. Por lo tanto, la activacion de PKM2 tambien puede inhibir el crecimiento y la proliferacion de celulas cancerosas, celulas inmunes activas y celulas grasas.

Existe una necesidad continua de nuevos tratamientos de enfermedades tales como cancer, diabetes, obesidad, enfermedades autoinmunes, enfermedades dependientes de la proliferacion (por ejemplo, BPH) y otras enfermedades relacionadas con la funcion de piruvato quinasa (por ejemplo, PKM2).

Resumen de la invencion

Se describen en este documento los compuestos que modulan la piruvato quinasa M2 (PKM2) y las sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria puede activar o inhibir PKM2. Esta invencion tambien proporciona composiciones y kits farmaceuticos que comprenden un compuesto de esta invencion y el uso de tales composiciones y kits en metodos de tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la funcion de piruvato quinasa (por ejemplo, funcion PKM2), incluyendo, por ejemplo, cancer, diabetes, obesidad, trastornos autoinmunes e hiperplasia prostatica benigna (BPH).

La presente invencion se refiere a un compuesto seleccionado entre la formula (I) o la formula (II):

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en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, acetilo, -NO2, arilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo, -C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-alcoxi C1-6, -NRb- SO2-arilo, en donde cada grupo arilo, aralquilo y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc

y

en donde dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo:

n es un numero entero desde 1 a 3;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo; B es arilo, heteroarilo monoclclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo C1-6;

L es un enlazante seleccionado entre -SO2-, -SO2NRa- y -NRaSO2-;

cada Ra se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6; en donde uno de X y Y es O y el otro es NRb o uno de X y Y es S y el otro es NRb;

Z es O o S;

cada Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0-1 ocurrencias de Re;

Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NRdRd, y heterociclilo y en donde dos grupos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo; y Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.

En un aspecto, se describe adicionalmente un compuesto de formula (I):

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en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, acetilo, -NO2, arilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo,-C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-alcoxi C1-6, -NRb- SO2-arilo, en donde cada grupo arilo, aralquilo y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc y en donde dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo;

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n es un numero entero desde 1 a 3;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo;

B es arilo, heteroarilo monoclclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo C1-6;

L es un enlazante seleccionado entre -SO2-, -SO2NRa- y -NRaSO2-; cada Ra se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

X y Y son cada uno independientemente seleccionado entre O, S, NRb y CH2, en donde al menos uno de X y Y es O o S;

Z es 0 o S;

cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno, aralquilo C1-6, y alquilo C1-C6 sustituido con 0-1 ocurrencias de Rc; y

En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, acetilo y -NO2;

En algunas realizaciones, cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monoclclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo

C1-6.

En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico (por ejemplo, un heterociclilo monoclclico de 6 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por ejemplo, piperazinilo). En algunas realizaciones, B es piperazinilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piperazinilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico que contiene nitrogeno de 7 miembros (por ejemplo, 1,4-diazepam). En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepam no sustituido. En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepam sustituido con un R1.

En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monoclclico. En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monoclclico de 5 miembros (por ejemplo, tiofenilo). En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monoclclico de 5 miembros, por ejemplo, un heteroarilo monoclclico que contiene nitrogeno de 5 miembros (por ejemplo, piridilo). En algunas realizaciones, B es piridilo sustituido con 2 R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo y el otro es haloalquilo. En algunas realizaciones, un R1 es cloro y el otro es trifluorometilo.

En algunas realizaciones, B es arilo monoclclico (por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, B es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con dos R1.

En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, R2 es halo (por ejemplo, fluor, cloro o bromo).

En algunas realizaciones, L es un enlazante seleccionado entre -SO2-. En algunas realizaciones, L es un enlazante seleccionado entre -SO2NRa- y -NRaSO2-. En algunas realizaciones, L es -SO2NRa-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo). En algunas realizaciones, L es -NRaSO2-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1- C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo).

En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, X es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo). En algunas realizaciones, Y es S. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Y es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo).

En algunas realizaciones, uno de X y Y es O y el otro es S. En algunas realizaciones, uno de X y Y es O y el otro es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo). En algunas realizaciones, uno de X y Y es S y el otro es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo).

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En algunas realizaciones, Z es O.

En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) esta representado por la siguiente formula:

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En un aspecto, se describe adicionalmente un compuesto de formula (II):

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en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, acetilo, -NO2, arilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo, -C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-alcoxi C1-6, -NRb- SO2-arilo, en donde cada grupo arilo, aralquilo y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc y en donde dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo;

n es un numero entero desde 1 a 3;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo;

L es un enlazante seleccionado entre -SO2-, -SO2NRa- y NRaSO2-; cada Ra se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

Z es 0 o S;

Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NRdRd, y heterociclilo y en donde dos grupos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo; y

Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.

En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, acetilo y -NO2.

En algunas realizaciones, L es un enlazante seleccionado entre -SO2NRa- y -NRaSO2-.

C1-6.

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En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico (por ejemplo, un heterociclilo monociclico de 6 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por ejemplo, piperazinilo). En algunas realizaciones, B es piperazinilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piperazinilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico que contiene nitrogeno de 7 miembros (por ejemplo, 1,4-diazepam). En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepam no sustituido. En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepam sustituido con un R1.

En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monociclico. En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monociclico de 5 miembros (por ejemplo, tiofenilo). En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monociclico de 5 miembros, por ejemplo, un heteroarilo monociclico que contiene nitrogeno de 5 miembros (por ejemplo, piridilo). En algunas realizaciones, B es piridilo sustituido con 2 R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo y el otro es haloalquilo. En algunas realizaciones, un R1 es cloro y el otro es trifluorometilo.

En algunas realizaciones, B es arilo monociclico (por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, B es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es halo (por ejemplo, fluor, cloro o bromo). En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, R1 es acetilo. En algunas realizaciones, R1 es -NO2.

En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con dos R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi).

En algunas realizaciones, ambos R1 son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, un R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) y el otro es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi).

En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monociclico de 5 miembros (por ejemplo, tiofenilo). En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monociclico de 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo monociclico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por ejemplo, piridilo). En algunas realizaciones, B es piridilo sustituido con 2 R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo y el otro es haloalquilo. En algunas realizaciones, un R1 es cloro y el otro es trifluorometilo. En algunas realizaciones, B es cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo).

En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo), En algunas realizaciones, R2 es halo (por ejemplo, fluor, cloro o bromo).

En algunas realizaciones, L es -SO2-. En algunas realizaciones, L es -SO2NRa-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo). En algunas realizaciones, L es -NRaSO2-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1- C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo).

En algunas realizaciones, Z es O.

En algunas realizaciones, el compuesto de formula (II) esta representado por la siguiente formula:

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En un aspecto, se describe un compuesto de formula (III):

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en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo,

cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno, aralquilo C1-6, y alquilo C1-C6 sustituido con 0-1 ocurrencias de Rc;

Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.

En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, R1 es halo (por ejemplo, fluor, cloro o bromo). En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, R1 es acetilo. En algunas realizaciones, R1 es -NO2.

En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, un R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) y el otro es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones. R2 es metilo.

Ademas, se describe una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (IV):

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en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

n es un numero entero desde 0 a 3;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo;

B es arilo, heteroarilo monociclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo Ci-a;

L es un enlazante seleccionado entre -SO2-, -SO2NRa- y -NRaSO2-; cada Ra se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo Ci-Ca;

X y Y son cada uno independientemente seleccionado entre O, S, NRb y CH2;

5 Z es 0 o S;

cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno, aralquilo Ci-a, y alquilo Ci-Ca sustituido con 0-1 ocurrencias de Rc; y

Rc se selecciona independientemente entre alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalquilo Ci-a, halo, NRdRd, y heterociclilo y en donde dos grupos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo; 10 y

Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-a.

En algunas realizaciones, B es arilo monociclico (por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, B es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con i R1. En algunas realizaciones, R1 es halo (por ejemplo, fluor, cloro o bromo). En algunas realizaciones, R1 es alquilo Ci-Ca (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas 15 realizaciones, R1 es alcoxi Ci-Ca (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas realizaciones, R1 es acetilo. En algunas realizaciones, R1 es -NRb-acetilo (por ejemplo, acetamida). En algunas realizaciones, R1 es-NO2. En algunas realizaciones, R1 es -NRb-SO2-arilo (por ejemplo, - NRb-SO2-fenilo). En algunas realizaciones, Rb es H. En algunas realizaciones, R1 es NH-SO2-fenilo sustituido con dos ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi Ci-a (por ejemplo, metoxi) y un Rc es halo (por 20 ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi Ci-a (por ejemplo, metoxi) y un Rc es alquilo Ci-a (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con dos R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro es alcoxi Ci-Ca (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y un R1 es haloalquilo (por 25 ejemplo, trifluorometilo). En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y un R1 es alquilo Ci-a (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, un R1 es alquilo Ci-Ca (por ejemplo, metilo) y el otro es alcoxi Ci-Ca (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son alquilo Ci-Ca (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, ambos R1 son alcoxi Ci-Ca (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo. En algunas realizaciones, dos 30 grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman el siguiente compuesto:

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En algunas realizaciones, dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman el siguiente compuesto:

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35 En algunas realizaciones, B es arilo biclclico (por ejemplo, naftilo). En algunas realizaciones, B es naftilo no sustituido.

En algunas realizaciones, B es heteroarilo monociclico, por ejemplo, un heteroarilo monociclico de 5 miembros (por ejemplo, tiofenilo). En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monociclico de 5 miembrosPARR45, por ejemplo, un heteroarilo monociclico que contiene nitrogeno de 5 miembros (por ejemplo, piridilo). En algunas realizaciones, B 40 es piridilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piridilo sustituido con dos R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, cloro) y el otro es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).

En algunas realizaciones, B es heteroarilo biciclico, por ejemplo, un heteroarilo biciclico de 10 miembros (por ejemplo, un heteroarilo biciclico que contiene nitrogeno de 10 miembros). En algunas realizaciones, B es un

heteroarilo biciclico que contiene nitrogeno de 10 miembros (por ejemplo, quinolilo). En algunas realizaciones, B es quinolilo no sustituido.

En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico (por ejemplo, un heterociclilo monoclclico de 6 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por 5 ejemplo, piperazinilo). En algunas realizaciones, B es piperazinilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piperazinilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo). En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -SO2- naftilo. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es halo (por ejemplo, fluor o cloro).

10 En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 2 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y el otro Rc es halo (por ejemplo, cloro o fluor). En algunas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, ambos Rc tomados juntos forman un heterociclilo. En algunas realizaciones, ambos Rc se toman juntos para formar el compuesto representado a continuacion:

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15 En algunas realizaciones, R1 es aralquilo (por ejemplo, bencilo).

En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-alcoxi C1-6 (por ejemplo, -C(O)-t-butoxi).

En algunas realizaciones, R1 es -SO2-heteroarilo (por ejemplo, -SO2-piridilo). En algunas realizaciones, R1 es -SO2- piridilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-piridilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).

20 En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-aralquilo (por ejemplo, -C(O)-bencilo). En algunas realizaciones, R1 es -C(O)- bencilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-bencilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).

En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico (por ejemplo, un heterociclilo monoclclico de 7 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico que contiene nitrogeno de 7 miembros (por 25 ejemplo, 1,4-diazepanilo). En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepanilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepanilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo). En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -SO2- naftilo. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es halo (por ejemplo, fluor o cloro).

30 En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 2 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y el otro Rc es halo (por ejemplo, cloro o fluor). En algunas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, ambos Rc tomados juntos forman un heterociclilo. En algunas realizaciones, ambos Rc se toman juntos para formar el compuesto representado a continuacion:

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35 En algunas realizaciones, R1 es aralquilo (por ejemplo, bencilo).

40 En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico (por ejemplo, un heterociclilo monoclclico de 6 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monoclclico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por ejemplo, piperidinilo). En algunas realizaciones, B es piperidinilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piperidinilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-NRb-arilo (por ejemplo, -C(O)-NRb-fenilo. En

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algunas realizaciones, Rb es H. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-NH-fenilo sustituido con dos ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, ambos Rc son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, B es cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo).

En algunas realizaciones, B es aralquilo C1-6 (por ejemplo, bencilo). En algunas realizaciones, B es bencilo sustituido con 0 ocurrencias de R1.

En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, R2 es halo (por ejemplo, fluor, cloro o bromo).

En algunas realizaciones, L es -SO2NRa-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo). En algunas realizaciones, L es -NRaSO2-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo).

En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, X es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0 ocurrencias de Rc (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo). En algunas realizaciones, Rb es aralquilo (por ejemplo, bencilo o fenetilo). En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-6 sustituido con 1 ocurrencia de Rc (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es

heterociclilo (por ejemplo, morfolinilo o piperidinilo). En algunas realizaciones, Rc es NRdRd. En algunas

realizaciones, Rd se selecciona entre alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, Y es S. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Y es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0 ocurrencias de Rc (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo). En algunas realizaciones, Rb es aralquilo (por ejemplo, bencilo o fenetilo). En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-6 sustituido con 1 ocurrencia de Rc (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi)). En algunas realizaciones, Rc es

heterociclilo (por ejemplo, morfolinilo o piperidinilo). En algunas realizaciones, Rc es NRdRd, En algunas

realizaciones, Rd se selecciona entre alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, X y Y son ambos S. En algunas realizaciones, X y Y son ambos NRb. En algunas realizaciones, X y Y son ambos NCH3. En algunas realizaciones, uno de X y Y es O y el otro es S. En algunas realizaciones, uno de X y Y es O y el otro es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo).

En algunas realizaciones, uno de X y Y es S y el otro es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo).

En algunas realizaciones, Z es O.

En un aspecto, se describe un metodo de tratamiento del cancer que comprende la administracion a un sujeto de un compuesto de formula (IV):

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en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, acetilo, -NO2, acrilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo, C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-alcoxi C1-6, -NRb- SO2-arilo, en donde cada grupo arilo, aralquilo y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc y en donde dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo;

n es un numero entero desde 0 a 3;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo;

B es arilo, heteroarilo monodclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo C1-6;

5 X y Y son cada uno independientemente seleccionado entre O, S, NRb y CH2;

Z es 0 o S;

Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NRdRd, y heterociclilo y en 10 donde dos grupos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo; y

Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.

En algunas realizaciones, B es arilo monodclico (por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, B es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con 1 R1. En algunas realizaciones, R1 es halo (por 15 ejemplo, fluor, cloro o bromo). En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas realizaciones, R1 es acetilo. En algunas realizaciones, R1 es -NRb-acetilo (por ejemplo, acetamida). En algunas realizaciones, R1 es -NO2. En algunas realizaciones, R1 es -NRb-SO2-arilo (por ejemplo, - NRb-SO2-fenilo). En algunas realizaciones, Rb es H. En algunas realizaciones, R1 es -NH-SO2-fenilo sustituido con 20 dos ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y un Rc es halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y un Rc es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con dos R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son halo (por 25 ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y un R1 es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y un R1 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, un R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) y el otro es alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, ambos R1 son alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, ambos R1 son alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, dos grupos R1 tomados 30 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo. En algunas realizaciones, dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman el siguiente compuesto:

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En algunas realizaciones, B es arilo bidclico (por ejemplo, naftilo). En algunas realizaciones, B es naftilo no sustituido.

En algunas realizaciones, B es heteroarilo monodclico, por ejemplo, un heteroarilo monodclico de 5 miembros (por ejemplo, tiofenilo). En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monodclico de 5PARR73 miembros, por ejemplo, 40 un heteroarilo monodclico que contiene nitrogeno de 5 miembros (por ejemplo, piridilo). En algunas realizaciones, B es piridilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piridilo sustituido con dos R1. En algunas realizaciones, un R1 es halo (por ejemplo, cloro) y el otro es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).

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En algunas realizaciones, B es heteroarilo biciclico, por ejemplo, un heteroarilo biciclico de 10 miembros (por ejemplo, un heteroarilo biciclico que contiene nitrogeno de 10 miembros). En algunas realizaciones, B es un heteroarilo biciclico que contiene nitrogeno de 10 miembros (por ejemplo, quinolilo). En algunas realizaciones, B es quinolilo no sustituido.

En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico (por ejemplo, un heterociclilo monociclico de 6 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por ejemplo, piperazinilo). En algunas realizaciones, B es piperazinilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piperazinilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo). En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -SO2- naftilo. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es halo (por ejemplo, fluor o cloro).

En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 2 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y el otro Rc es halo (por ejemplo, cloro o fluor). En algunas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, ambos Rc tomados juntos forman un heterociclilo. En algunas realizaciones, ambos Rc se toman juntos para formar el compuesto representado a continuacion:

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En algunas realizaciones, R1 es aralquilo (por ejemplo, bencilo).

En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-aralquilo (por ejemplo, -C(O)-bencilo). En algunas realizaciones, R1 es -C(O)- bencilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-bencilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).

En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico (por ejemplo, un heterociclilo monociclico de 7 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico que contiene nitrogeno de 7 miembros (por ejemplo, 1,4-diazepanilo). En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepanilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es 1,4-diazepanilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo). En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 0 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, R1 es -SO2- naftilo. En algunas realizaciones, R1 es -SO2-fenilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc. En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es halo (por ejemplo, fluor o cloro).

En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 2 ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, un Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y el otro Rc es halo (por ejemplo, cloro o fluor). En algunas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, ambos Rc tomados juntos forman un heterociclilo. En algunas realizaciones, ambos Rc se toman juntos para formar el compuesto representado a continuacion:

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En algunas realizaciones, R1 es aralquilo (por ejemplo, bencilo).

En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico (por ejemplo, un heterociclilo monociclico de 6 miembros). En algunas realizaciones, B es un heterociclilo monociclico que contiene nitrogeno de 6

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miembros (por ejemplo, piperidinilo). En algunas realizaciones, B es piperidinilo no sustituido. En algunas realizaciones, B es piperidinilo sustituido con un R1. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-NRb-arilo (por ejemplo, - C(O)-NRb-fenilo. En algunas realizaciones, Rb es H. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)-NH-fenilo sustituido con dos ocurrencias de Rc. En algunas realizaciones, ambos Rc son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, B es cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo).

En algunas realizaciones, L es -SO2NRa-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo). En algunas realizaciones, L es NRaSO2-. En algunas realizaciones, Ra es hidrogeno. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo).

En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, X es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0 ocurrencias de Rc (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo). En algunas realizaciones, Rb es aralquilo (por ejemplo, bencilo o fenetilo). En algunas realizaciones, Rb es alquilo sustituido con 1 ocurrencia de Rc (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es

realizaciones, Rd se selecciona entre alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, Y es S. En algunas realizaciones, Y es O. En algunas realizaciones, Y es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0 ocurrencias de Rc (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo). En algunas realizaciones, Rb es aralquilo (por ejemplo, bencilo o fenetilo). En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-6 sustituido con 1 ocurrencia de Rc (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, Rc es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En algunas realizaciones, Rc es

realizaciones, Rd se selecciona entre alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

En algunas realizaciones, uno de X y Y es S y el otro es NRb. En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rb es alquilo C1-C5 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo).

En algunas realizaciones Z es O.

En un aspecto, se describe un metodo para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) el nivel de actividad de PKM2 y/o glucolisis (por ejemplo, modular la capacidad endogena de una celula en el paciente para inhibir la expresion de PKM2) en un paciente que lo necesite. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento al paciente que lo necesita, modulando de este modo (por ejemplo, aumentando o disminuyendo) el nivel de actividad de PKM2 y/o glucolisis en el paciente. En algunas realizaciones de la invencion se utiliza un activador para mantener PKM2 en su conformation activa o activar la actividad de piruvato quinasa en celulas en proliferation como un medio para desviar metabolitos de glucosa en procesos catabolicos en lugar de anabolicos en el paciente

En otro aspecto, se describe un metodo para regular la proliferacion celular en un paciente que lo necesite. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento al paciente que lo necesita, regulando de este modo la proliferacion celular en el paciente. Por ejemplo, este metodo puede modular el crecimiento de una celula transformada, por ejemplo, una celula cancerosa, o modular generalmente el crecimiento en una celula dependiente de PKM2 que sufre glucolisis aerobica.

En otro aspecto, se describe un metodo para tratar a un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad o trastorno asociado con la funcion de PKM2 en un paciente que lo necesite. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento al paciente que lo necesite, tratando, previniendo o mejorando de este modo la enfermedad o trastorno en el paciente. En otra realization, el modulador se proporciona en una composition farmaceutica.

En otra realizacion, el metodo incluye identificar o seleccionar un paciente que se beneficiarla de la modulation (por ejemplo, activation o inhibition) de PKM2. Por ejemplo, el paciente puede ser identificado en base al nivel de

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actividad de PKM2 en una celula del paciente (por ejemplo, en oposicion a simplemente necesitar tratamiento del propio trastorno, por ejemplo, cancer). En otra realizacion, el paciente seleccionado es un paciente que sufre de o es susceptible a un trastorno o enfermedad identificado en este documento, por ejemplo, un trastorno caracterizado por crecimiento o proliferacion celular no deseado, por ejemplo, cancer, obesidad, diabetes, aterosclerosis, restenosis y enfermedades autoinmunes.

En otra realizacion, el compuesto descrito en este documento se administra a una dosificacion y frecuencia suficientes para aumentar la produccion de lactato o la fosforilacion oxidativa.

El termino "halo" o "halogeno" se refiere a cualquier radical de fluor, cloro, bromo o yodo.

El termino "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el numero indicado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener desde 1 a 12 atomos de carbono (incluidos) en el mismo. El termino "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el cual uno o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos por halo e incluye unidades estructurales alquilo en las que todos los hidrogenos han sido sustituidos por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo). Los terminos arilalquilo o aralquilo se refieren a una unidad estructural alquilo en la que un atomo de hidrogeno alquilo se reemplaza por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que mas de un atomo de hidrogeno ha sido sustituido por un grupo arilo. Ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, bencidrilo y tritilo.

El termino “alquileno” se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, y-CH2CH2CH2-.

El termino “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2-12 atomos de carbono y que tiene uno o mas enlaces dobles. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de enlace doble puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente alquenilo. El termino “alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2-12 atomos de carbono y que se caracteriza por tener uno o mas enlaces triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del enlace triple puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente alquinilo.

Los terminos “alquilamino” y “dialquilamino” se refieren a radicales -NH(alquilo) y NH(alquilo)2, respectivamente. El termino "aralquilamino" se refiere a un radical -NH(aralquilo). El termino alquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquilo)NH-alquilo; el termino dialquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquilo)2N-alquilo-. El termino “alcoxi” se refiere a un radical -O-alquilo. El termino "mercapto" se refiere a un radical SH. El termino "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-alquilo. El termino tioariloxi se refiere a un radical -S-arilo.

Los terminos “arilalquilo” o “aralquilo” se refieren a una unidad estructural alquilo en la que un atomo de hidrogeno del alquilo esta sustituido por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que mas de un atomo de hidrogeno ha sido sustituido por un grupo arilo. Ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3- fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.

El termino "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monoclclico, biclclico o triclclico aromatico, en donde cualquier atomo de anillo capaz de sustitucion puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Ejemplos de unidades estructurales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y antracenilo.

El termino "cicloalquilo" como se emplea en este documento incluye grupos hidrocarburo saturados clclicos, biclclicos, triclclicos o policlclicos que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier atomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Ejemplos de unidades estructurales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.

El termino heterociclilo se refiere a un sistema de anillo no aromatico monoclclico de 3-10 miembros, biclclico de 812 miembros o triclclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico o 1- 9 heteroatomos si es triclclico, siendo dichos heteroatomos seleccionados entre O, N o S (por ejemplo, atomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroatomos de N, O o S si son monoclclicos, biclclicos o triclclicos, respectivamente). El heteroatomo puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente heterociclilo. Cualquier atomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos heterociclilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo, quinolinilo y pirrolidinilo.

El termino "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo parcialmente insaturados, no aromaticos, clclicos, biclclicos, triclclicos o policlclicos que tienen de 5 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos. El carbono insaturado puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente cicloalquenilo. Cualquier atomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos

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fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Ejemplos de unidades estructurales cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, o norbornenilo.

El termino "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo monoclclico, no aromatico de 5 a 10 miembros, biclclico de 8-12 miembros, triclclico de 11-14 miembros, parcialmente saturado, que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico, o 1-9 heteroatomos si es triclclico, dichos heteroatomos seleccionados entre O, N o S (por ejemplo, atomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroatomos de N, O o S si son monoclclicos, biclclicos o triclclicos, respectivamente). El carbono insaturado o el heteroatomo puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente heterocicloalquenilo. Cualquier atomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos heterocicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Ejemplos de heterocicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiridilo y dihidropiranilo.

El termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monoclclico de 5-8 miembros, biclclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros, que tiene 1-3 heteroatomos si es monoclclico, 1-6 heteroatomos si es biclclico, o 1-9 heteroatomos si es triclclico, dichos heteroatomos seleccionados entre O, N y S (por ejemplo, atomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroatomos de N, O o S si son monoclclicos, biclclicos o triclclicos, respectivamente). Cualquier atomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes).

Los terminos “hetaralquilo” y “heteroaralquilo”, como se utilizan en este documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

El termino "oxo" se refiere a un atomo de oxlgeno, que forma un carbonilo cuando esta unido al carbono, un N-oxido cuando esta unido al nitrogeno y un sulfoxido o sulfona cuando esta unido al azufre.

El termino "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes).

El termino "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, o heteroarilo en cualquier atomo de ese grupo. Cualquier atomo puede ser sustituido. Los sustituyentes apropiados incluyen, sin limitation, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, SO3H, sulfato, fosfato, metilenodioxi (-O-CH2-O- en donde los oxlgenos estan unidos a los atomos vecinales), etilenodioxi, oxo, tioxo (por ejemplo, C=S), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)n alquilo (donde n es 0-2), S(O)n arilo (donde n es 0-2), S(O)n heteroarilo (donde n es 0-2), S(O)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), ester (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, y combinaciones de los mismos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente uno cualquiera, o cualquier subconjunto de los sustituyentes mencionados anteriormente. En otro aspecto, un sustituyente puede ser por si mismo sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes anteriores.

El termino "selectivo" significa al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces o 10 veces mayor la modulation (por ejemplo, la inhibition) de M2 que M1.

El termino activador, como se utiliza en este documento, significa un agente que aumenta (sensiblemente) la actividad de una piruvato quinasa (por ejemplo, PKM2) o provoca que la actividad de piruvato quinasa (por ejemplo, PKM2) aumente a un nivel que sea mayor que los niveles basales de actividad de pKM2. Por ejemplo, el activador puede imitar el efecto causado por un ligando natural (por ejemplo, FBP). El efecto activador causado por el agente puede ser el mismo, o en mayor o menor grado que el efecto de activation causado por un ligando natural, pero se produce el mismo tipo de efecto. Los peptidos, acidos nucleicos y moleculas pequenas pueden ser activadores. Se puede evaluar un agente para determinar si es un activador midiendo ya sea directa o indirectamente la actividad de la piruvato quinasa cuando se somete al agente. La actividad del agente se puede medir, por ejemplo, contra una sustancia de control. En algunos casos, la actividad medida del agente es para la activacion de PKM2. La actividad de PKM2 se puede medir, por ejemplo, monitorizando la concentration de un sustrato tal como ATP o NADH.

El termino inhibidor, como se utiliza en este documento, significa un agente que retarda, detiene, disminuye o inactiva sustancialmente la actividad enzimatica de piruvato quinasa (por ejemplo, PKM2) para disminuir hasta un nivel que es menor que los niveles basales piruvato quinasa (por ejemplo, PKM2) de actividad. Los inhibidores de piruvato quinasa (por ejemplo, PKM2) pueden ser peptidos o acidos nucleicos. Se puede evaluar un agente para determinar si es un inhibidor midiendo directa o indirectamente la actividad de la piruvato quinasa cuando se somete al agente. La actividad del agente se puede medir, por ejemplo, contra una sustancia de control. En algunos casos,

la actividad medida del agente es para la inhibicion de PKM2. La actividad de PKM2 se puede medir, por ejemplo, monitorizando la concentracion de un sustrato tal como ATP o NADH.

Description detallada

Esta invention no esta limitada en su aplicacion a los detalles de construction y la disposition de los componentes 5 expuestos en la siguiente descripcion o ilustrados en los dibujos. La invencion es capaz de otras realizaciones y de ser practicada o de llevarse a cabo de diversas maneras. Ademas, la fraseologla y la terminologla utilizadas en este documento son con fines de descripcion y no deben considerarse limitantes. El uso de "incluyendo", "que comprende", o "teniendo", "conteniendo", "implicando" y variantes de los mismos en este documento pretende abarcar los artlculos enumerados a continuation y sus equivalentes, as! como artlculos adicionales.

10 Compuestos

Se describen en este documento compuestos y composiciones que modulan PKM2, por ejemplo, activan o inhiben PKM2. Los compuestos que modulan PKM2, por ejemplo, activan o inhiben PKM2, se pueden utilizar para tratar trastornos tales como trastornos neoplasicos (por ejemplo, cancer) o trastornos relacionados con la grasa (por ejemplo, obesidad). Ejemplos de compuestos incluyen los compuestos de formula I, formula II, formula III, formula IV 15 y formula V descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento modula la PKM2 interaccionando (por ejemplo, uniendo) con la bolsa de union a FBP. Por ejemplo, un compuesto descrito en este documento puede competir con la union a FBP en PKM2.

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento tiene una o mas propiedades descritas en este documento, por ejemplo, una o mas de las siguientes propiedades: es un modulador alosterico (por ejemplo, 20 inhibidor o activador); modula la liberation de FBP (por ejemplo, inhibe o promueve); es un modulador (por ejemplo, agonista o antagonista) de FBP, por ejemplo, un agonista que se une con una afinidad inferior, aproximadamente igual o superior que la de FBP; modula (por ejemplo, inhibe o promueve) la disolucion de la pKM2 tetramerica; modula (por ejemplo, inhibe o promueve) el conjunto de PKM2 tetramerica; modula selectivamente (por ejemplo, inhibe o activa) PKM2 sobre al menos una otra isoforma de PK, por ejemplo, es selectiva para PKM2 sobre PKR, 25 PKM1 o PKL; tiene una afinidad para PKM2 que es mayor que su afinidad para al menos una otra isoforma de PK, por ejemplo, PKR, PKM1 o PKL.

En otra realization, el activador de PKM2 utilizado en los metodos y composiciones de esta invencion funciona mediante o tiene uno o mas de los siguientes mecanismos o propiedades:

a. es un activador alosterico de PKM2;

30 b. modula (por ejemplo, estabiliza o inhibe) la union de FBP en una bolsa de union de PKM2;

c. modula (por ejemplo, inhibe o promueve) la liberacion de FBP a partir de una bolsa de union de PKM2;

d. es un modulador (por ejemplo, un agonista o antagonista), por ejemplo, un analogo, de FBP, por ejemplo, un agonista que se une a PKM2 con una afinidad inferior, aproximadamente igual o superior que la de FBP;

e. modula (por ejemplo, inhibe o promueve) la disolucion de la PKM2 tetramerica;

35 f. modula (por ejemplo, inhibe o promueve) el conjunto de PKM2 tetramerica;

g. modula (por ejemplo, estabiliza o inhibe) la conformation tetramerica de PKM2;

h. modula (por ejemplo, inhibe o promueve) la union de un polipeptido que contiene fosfotirosina con PKM2;

i. modula (por ejemplo, inhibe o promueve) la capacidad de un polipeptido que contiene fosfotirosina para inducir la liberacion de fBp a partir de PKM2, por ejemplo, induciendo un cambio en la conformacion de PKM2, por ejemplo,

40 en la position de Lys 433, obstaculizando de este modo la liberacion de FBP;

k. se une o cambia la posicion de Lys 433 con relation a la bolsa de union con FBP;

l. modula selectivamente (por ejemplo, activa o inhibe) PKM2 sobre al menos una otra isoforma de PK, por ejemplo, es selectiva para PKM2 sobre uno o mas de PKR, PKM1 o PKL;

m. tiene una afinidad por PKM2 que es mayor que su afinidad por al menos una otra isoforma de PK, por ejemplo, 45 PKR, PKM1 o PKL.

Un compuesto descrito en este documento puede ser un activador de PKM2. Los compuestos de ejemplo se muestran en la tabla 1. Como se muestra en la tabla 1, A se refiere a un activador de PKM2 con un AC50 <1 pM. B

se refiere a un activador de PKM2 con una AC50 entre 1 mM y 10 mM. C se refiere a un activador de PKM2 con una AC50 entre 10 mM y 50 mM. C se refiere a un activador de PKM2 con una AC50 entre 50 mM y 100 mM. D se refiere a un activador de PKM2 con un AC50 > 100 mM. E se refiere a un activador de PKM2 que no ha sido probado.

Tabla 1

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Los compuestos descritos en este documento se pueden preparar utilizando una variedad de tecnicas de slntesis. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar disponible de una fuente comercial. Los esquemas 1 y 2 a continuacion representan slntesis representativas de ciertos compuestos descritos 5 en este documento. El esquema 3 representa la slntesis de un compuesto descrito en este documento.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Como se puede apreciar por el experto en el arte, los metodos de slntesis de los compuestos de las formulas en este documento seran evidentes para los expertos en el arte. Ademas, las diversas etapas de slntesis se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones qulmicas de 5 slntesis y las metodologlas de los grupos protectores (proteccion y desproteccion) utiles en la slntesis de los compuestos descritos en este documento son conocidas en la tecnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Rengents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for 10 Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y las ediciones posteriores de los mismos.

Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y por lo tanto se presentan como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, diastereomeros individuales y mezclas diastereomericas. Todas estas formas isomeras de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invencion. Los compuestos de esta invencion tambien pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono- 15 carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotacion de enlaces, por ejemplo, restriccion resultante de la presencia de un anillo o enlace doble. De acuerdo con lo anterior, todos los isomeros cis/trans y E/Z se incluyen expresamente en la presente invencion.

Los compuestos de esta invencion tambien se pueden representar en multiples formas tautomeras, en tales casos, la invencion incluye expresamente todas las formas tautomeras de los compuestos descritos en este documento, 20 aunque solo se puede representar una unica forma tautomerica (por ejemplo, alquilacion de un sistema de anillo puede resultar en alquilacion en multiples sitios, la invencion incluye expresamente todos estos productos de reaccion). Todas estas formas isomeras de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invencion. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en este documento se incluyen expresamente en la presente invencion.

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Los compuestos de esta invencion incluyen los propios compuestos, as! como sus sales y sus profarmacos, si es aplicable. Se puede formar una sal, por ejemplo, entre un anion y un sustituyente cargado positivamente (por ejemplo, amino) sobre un compuesto descrito en este documento. Los aniones apropiados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato y acetato. De manera similar, tambien se puede formar una sal entre un cation y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) sobre un compuesto descrito en este documento. Los cationes apropiados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un cation amonio tal como ion tetrametilamonio. Ejemplos de profarmacos incluyen esteres y otros derivados farmaceuticamente aceptables, que, tras la administracion a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.

Los compuestos de esta invencion se pueden modificar anadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biologicas seleccionadas, por ejemplo, dirigiendose a un tejido particular. Tales modificaciones son conocidas en la tecnica e incluyen aquellas que aumentan la penetracion biologica en un compartimento biologico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administracion por inyeccion, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excrecion.

En una realizacion alternativa, se pueden utilizar los compuestos descritos en este documento como plataformas o andamios que se pueden utilizar en tecnicas de qulmica combinatoria para la preparacion de derivados y/o bibliotecas qulmicas de los compuestos. Tales derivados y bibliotecas de los compuestos tienen actividad biologica y son utiles para identificar y disenar compuestos que poseen una actividad particular. Se conocen en la tecnica tecnicas combinatorias apropiadas para utilizar los compuestos descritos en este documento, como se ejemplifica por Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular- Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998), e incluyen aquellas tales como las tecnicas de slntesis "split and pool" o "en paralelo", tecnicas en fase solida y en fase de solucion, y tecnicas de codificacion (vease, por ejemplo, Czamik, A.W., Curr. Open. Chum. Bio., (1997) 1, 60. Por lo tanto, una realizacion se refiere a un metodo de uso de los compuestos descritos en este documento para generar derivados o bibliotecas qulmicas que comprende: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de pozos; 2) proporcionar uno o mas compuestos identificados mediante metodos descritos en la presente en cada pozo; 3) proporcionar uno o mas productos qulmicos adicionales en cada pozo; 4) aislar el producto resultante de uno o mas productos de cada pozo. Una realizacion alternativa se refiere a un metodo de uso de los compuestos descritos en este documento para generar derivados o bibliotecas qulmicas que comprende: 1) proporcionar uno o mas compuestos descritos en este documento unidos a un soporte solido; 2) tratar el uno o mas compuestos identificados por los metodos descritos en este documento unidos a un soporte solido con uno o mas productos qulmicos adicionales; 3) aislar el uno o mas productos resultantes de productos del soporte solido. En los metodos descritos anteriormente, las "etiquetas" o las unidades estructurales identificadoras o marcadoras pueden estar unidas y/o desprendidas de los compuestos descritos en este documento o sus derivados, para facilitar el seguimiento, la identificacion o el aislamiento de los productos deseados o sus intermedios. Tales unidades estructurales son conocidas en la tecnica. Los productos qulmicos utilizados en los metodos anteriormente mencionados pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, grupos protectores y reactivos del grupo desprotector y similares. Ejemplos de tales productos qulmicos son los que aparecen en los diversos textos y tratados de qulmica de los grupos de slntesis y protectores a los que se hace referencia en este documento.

Metodos de evaluacion de los compuestos

Los compuestos descritos en este documento se pueden evaluar en cuanto a su capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar o inhibir PKM2) por metodos conocidos en la tecnica. Los metodos de ejemplo incluyen poner en contacto el compuesto con un ensayo basado en celulas que permite evaluar la capacidad de modular (por ejemplo, activar o inhibir) PKM2. Por ejemplo, el compuesto candidato se puede poner en contacto con una celula y medir el consumo de oxlgeno o produccion de lactato. Tambien se puede utilizar un cambio en el fosfoenolpiruvato celular, un cambio en el fosfato de glicerol, un cambio en la ribosa o desoxirribosa, un cambio en la slntesis de llpidos o un cambio en la conversion de glucosa a llpidos o acidos nucleicos o aminoacidos o protelnas para evaluar un compuesto por su capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar o inhibir PKM2). La evaluacion tambien podrla incluir la medicion de un cambio en el piruvato o una determinacion de una alteracion en el potencial de membrana mitocondrial, por ejemplo, segun se mide por tintes potenciometricos fluorescentes.

PKM1 y PKM2 para uso en el metodo de cribado pueden ser producidos por cualquier metodo conocido en la tecnica para la expresion de protelnas recombinantes. Por ejemplo, los acidos nucleicos que codifican el polipeptido deseado pueden introducirse en diversos tipos de celulas o sistemas libres de celulas para la expresion. Se pueden generar sistemas de expresion eucariotas (por ejemplo, celulas COS, HEK293T, CHO, y NIH) y procariotas (por ejemplo E. coli) en los que se introduce una secuencia de PKM en un plasmido u otro vector, que luego se utiliza para transformar las celulas vivas. Las construcciones en las que el ADNc de PKM contiene todo el marco de lectura abierto, o el fragmento biologicamente activo del mismo, se insertan en la orientacion correcta en un plasmido de expresion y se pueden usar para la expresion de protelnas. Los sistemas de expresion procariota y eucariotica permiten la expresion y recuperacion de protelnas de fusion en las que la protelna PKM esta unida covalentemente a una molecula marcadora en ya sea el lado amino terminal o carboxi terminal, lo que facilita la identificacion y/o purificacion. Ejemplos de etiquetas que se pueden utilizar incluyen las etiquetas de epltopo de hexahistidina, Ha,

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FLAG y c-myc. Un sitio de escision enzimatica o qulmica puede ser modificado geneticamente entre la protelna PKM y la molecula marcadora de manera que la etiqueta pueda ser eliminada despues de la purificacion.

La actividad de la enzima PKM medida en el ensayo de cribado se puede medir, por ejemplo, controlando la concentracion de un sustrato (por ejemplo, ATP o NADH) presente en la mezcla de reaccion. El piruvato, producido por la actividad enzimatica de la piruvato quinasa, se convierte en lactato por lactato deshidrogenasa, lo que requiere el consumo de NADH (NADh ^ NAD+). Por lo tanto, la actividad de PKM2 se puede medir indirectamente mediante el control del consumo de NADH a traves, por ejemplo, de ensayos de fluorescencia. Ademas, la actividad de la enzima PKM2 se puede controlar directamente midiendo la produccion de ATP, ya que se produce ATP cuando el fosfenoenpiruvato se convierte en piruvato. Los metodos para monitorizar la cantidad de sustrato en una mezcla de reaccion incluyen, por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, dispersion raman, fosforescencia, luminiscencia, ensayos de luciferasa y radiactividad.

El procedimiento de cribado requiere la presencia de componentes especlficos en la mezcla de reaccion. Los componentes utilizados en el ensayo incluyen, por ejemplo, un nucleosido difosfato (por ejemplo, ADP), fosfoenolpiruvato, NADH, lactato deshidrogenasa, FBP, un agente reductor (por ejemplo, ditiotreitol), un detergente (por ejemplo, Brij 35), glicerol y un solvente (por ejemplo, DMSO). Las condiciones de reaccion de ejemplo se encuentran en la tabla 2.

Tabla 2

Componente de la condicion de reaccion: Cantidad en el ensayo de inhibicion Cantidad en el ensayo de activacion

ADP: 0.1-5.0 mM 0.1-5.0 mM

Fosfoenolpiruvato: 0.1-5.0 mM 0.1-5.0 mM

NADH: 10-1000 mM 10-1000 mM

Lactato deshidrogenasa: 0.1-10 unidades 0.1-10 unidades

Fructosa-1,6-bisfosfato: 1-500 mM 0

DTT: 0.1-50 mM 0.1-50 mM

Brij 35: 0.01-1% 0.01-1%

Glicerol: 0.1-10% 0.1-10%

Piruvato quinasa M2 (utilizado para el tamiz): 1-100 pg 1-100 pg

DMSO: 1-10% 1-10%

Los compuestos inhibidores candidatos se eligen si demuestran especificidad para PKM2 e inhibicion de la enzima PKM2 mayor que 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, o 99.9%.

Los compuestos activadores candidatos se eligen si demuestran especificidad y activacion de la enzima PKM2 en ausencia de FBP a un nivel mayor que el de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 100% en presencia de FBP. Ademas, se pueden evaluar activadores candidatos especlficos de PKM2 en presencia o ausencia de un peptido de fosfotirosina. El peptido de fosfotirosina que se une a PKM2 conduce a una disociacion de FBP de PKM2 y cambios conformacionales de PKM2 de una forma activa, tetramerica a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la confirmacion activa incluso en presencia de un peptido de fosfotirosina, conduciran a la perdida del control alosterico de PKM2 necesario para derivar los intermedios bioqulmicos de la glucolisis en la bioslntesis de otros intermedios. Esto, a su vez, conducira a la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas, celulas inmunes activas y celulas de grasa.

Metodos de tratamiento

Los compuestos y composiciones descritos en este documento se pueden administrar a celulas en cultivo, por ejemplo, in vitro o ex vivo, o a un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluyendo los descritos en este documento mas adelante.

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Como se utiliza en este documento, el termino "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicacion o administracion de un compuesto, solo o en combinacion con, un segundo compuesto a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicacion o administracion del compuesto a un tejido o celula aislado, por ejemplo, una llnea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en este documento), un slntoma de un trastorno o una predisposicion hacia un trastorno, con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, hacer progresos o afectar el trastorno, uno o mas slntomas del trastorno o la predisposicion al trastorno (por ejemplo, prevenir al menos un slntoma del trastorno o para retrasar el inicio de al menos un slntoma del trastorno).

Como se utiliza en este documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administracion de dosis unica o multiple a un sujeto, al tratar una celula, o al curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno mas alla de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.

Como se utiliza en este documento, una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir un trastorno, o una "cantidad profilacticamente eficaz" del compuesto se refiere a una cantidad eficaz, tras la administracion de dosis unica o multiple al sujeto, en la prevencion o retraso de la aparicion del inicio o recurrencia de un trastorno o un slntoma del trastorno.

Como se utiliza en este documento, el termino “sujeto” pretende incluir humanos y animales no humanos. Ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en este documento o un sujeto normal. El termino "animales no humanos" de la invencion incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamlferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamlferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o utiles en agricultura, por ejemplo, oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.

Trastornos neoplasicos

Un compuesto o composicion descrito en este documento se puede utilizar para tratar un trastorno neoplasico. Un "trastorno neoplasico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por celulas que tienen la capacidad de crecimiento o replicacion autonoma, por ejemplo, un estado o afeccion anormal caracterizada por crecimiento celular proliferativo. Los trastornos neoplasicos de ejemplo incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastasicos (por ejemplo, tumores derivados de prostata, colon, pulmon, mama y origen hepatico), trastornos neoplasicos hematopoyeticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastasicos. Los canceres prevalentes incluyen: canceres de mama, prostata, colon, pulmon, hlgado y pancreas. El tratamiento con el compuesto puede estar en una cantidad eficaz para mejorar al menos un slntoma del trastorno neoplasico, por ejemplo, proliferacion celular reducida, masa tumoral reducida, etc.

Los metodos descritos son utiles en la prevencion y tratamiento del cancer, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos, tumores de tejidos blandos y metastasis de los mismos. Los metodos descritos tambien son utiles en el tratamiento de canceres no solidos. Los tumores solidos de ejemplo incluyen malignidades (por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas y carcinomas) de los diversos sistemas organicos, tales como los de pulmon, mama, linfoide, gastrointestinal (por ejemplo, colon) y tractos genitourinarios (por ejemplo, tumores renales, uroteliales o testiculares), faringe, prostata y ovario. Los adenocarcinomas de ejemplo incluyen canceres colorrectales, carcinoma de celulas renales, cancer de hlgado, carcinoma del pulmon de celulas no pequenas y cancer de intestino delgado.

Los canceres de ejemplo descritos por el instituto nacional del cancer incluyen: leucemia linfoblastica aguda en adultos; leucemia linfoblastica aguda infantil; leucemia mieloide aguda en adultos; carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical infantil; linfoma relacionado con el SIDA; enfermedades relacionadas con el SIDA; cancer anal; astrocitoma, cerebelosa infantil; astrocitoma, cerebral infantil; cancer de conducto biliar, extrahepatico; cancer de vejiga; cancer de vejiga infantil; cancer oseo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno; glioma del tronco encefalico infantil; tumor cerebral en adultos; tumor cerebral, glioma del tronco encefalico infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno infantil; tumor cerebral, ependimoma infantil; tumor cerebral, meduloblastoma infantil; tumor cerebral, tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales infantiles; tumor cerebral, glioma de via optica e hipotalamico infantil; tumor cerebral infantil (otros); cancer de mama; cancer de mama y embarazo; cancer de mama infantil; cancer de mama, masculino; adenomas bronquiales/carcinoides infantiles; tumor carcinoide infantil; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma adrenocortical; carcinoma, celula de islote; carcinoma de origen desconocido; linfoma del sistema nervioso central, primario; astrocitoma cerebeloso infantil; astrocitoma cerebral/glioma maligno infantil; cancer de cuello uterino; canceres infantiles; leucemia linfocltica cronica; leucemia mielogena cronica; trastornos mieloproliferativos cronicos; sarcoma de celulas claras de las vainas del tendon; cancer de colon; cancer colorrectal infantil; linfoma cutaneo de celulas T; cancer endometrial; ependimoma infantil; cancer epitelial, ovarios; cancer de esofago; cancer esofagico infantil; familia de tumores de Ewing; tumor extracraneal de celulas germinales infantil; tumor extragonodal de celulas germinales; cancer de conducto biliar extrahepatico; cancer de ojos, melanoma intraocular; cancer del ojo, retinoblastoma; cancer de la veslcula biliar; cancer gastrico (estomago); cancer gastrico (estomago) infantil; tumor carcinoide gastrointestinal; tumor de las celulas germinales, extracraneal infantil; tumor extragonodal de celulas germinales; tumor de celulas germinales, ovarico; tumor trofoblastico gestacional; glioma, tronco encefalico infantil;

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glioma, via optica e hipotalamico infantil; leucemia de celulas pilosas; cancer de cabeza y cuello; cancer hepatocelular (hlgado) en adultos (primario); cancer hepatocelular (hlgado) infantil (primario); linfoma de Hodgkin en adultos; linfoma de Hodgkin infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cancer hipofarlngeo; glioma hipotalamico y de la via optica infantil; melanoma intraocular; carcinoma de celulas de los islotes (pancreas endocrino); sarcoma de kaposi; cancer de rinon; cancer larlngeo; cancer de laringe infantil; leucemia aguda linfoblastica en adultos; leucemia aguda linfoblastica infantil; leucemia mieloide aguda en adultos; leucemia mieloide aguda infantil; leucemia linfocltica cronica; leucemia mieloide cronica; leucemia, celulas pilosas; cancer de labio y cavidad oral; cancer de hlgado en adultos (primario); cancer de hlgado infantil (primario); cancer de pulmon, celulas no pequenas; cancer de pulmon, celula pequena; leucemia linfoblastica, aguda en adultos; leucemia linfoblastica, aguda infantil; leucemia linfocltica, cronica; linfoma relacionado con el SIDA; linfoma, sistema nervioso central (primario); linfoma cutaneo de celulas T; linfoma de Hodgkin en adultos; linfoma de Hodgkin infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; linfoma no Hodgkin en adultos; linfoma no Hodgkin infantil; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; linfoma del sistema nervioso central primario; macroglobulinemia de Waldenstrom; cancer de mama masculino; mesotelioma maligno en adultos; mesotelioma maligno infantil; timoma maligno; meduloblastoma infantil; melanoma; melanoma intraocular; carcinoma de celulas de Merkel; mesotelioma, maligno; cancer de cuello escamoso metastasico con tumor primario oculto; slndrome de neoplasia endocrina multiple infantil; mieloma multiple/neoplasia de celulas plasmaticas; micosis fungoides; slndromes mielodisplasicos; leucemia mielogena cronica; leucemia mieloide infantil aguda; mieloma multiple; trastornos mieloproliferativos cronicos; cavidad nasal y cancer de seno paranasal; cancer nasofarlngeo; cancer nasofarlngeo infantil; neuroblastoma; linfoma no Hodgkin en adultos; linfoma no Hodgkin infantil; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; cancer de pulmon de celulas no pequenas; cancer oral infantil; cancer de cavidad oral y labios; cancer de orofaringe; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso; cancer de ovario infantil; cancer epitelial ovarico; tumor de celulas germinales ovaricas; tumor de potencial maligno bajo de ovario; cancer de pancreas; cancer de pancreas infantil; cancer de pancreas, celula de islote; cancer de la cavidad nasal y del seno paranasal; cancer de paratiroides; cancer de pene; feocromocitoma; tumores neuroectodermicos primitivos epidermicos y pineal infantiles; tumor pituitario; neoplasia de celulas plasmaticas/mieloma multiple; blastoma pleuropulmonar; cancer de mama y embarazo; linfoma de Hodgkin y embarazo; linfoma no Hodgkin y embarazo; linfoma primario del sistema nervioso central; cancer de hlgado primario en adultos; cancer de hlgado primario infantil; cancer de prostata; cancer de recto; cancer de celulas renales (rinon); cancer de celulas renales infantil; cancer de celulas de transicion de pelvis renal y ureter; retinoblastoma; rabdomiosarcoma infantil; cancer de la glandula salival; cancer de la glandula salival infantil; sarcoma, familia de tumores de Ewing; sarcoma, de Kaposi; sarcoma (osteosarcoma)/histiocitoma fibroso maligno de hueso; sarcoma, rabdomiosarcoma infantil; sarcoma, tejido blando en adultos; sarcoma, tejido blando infantil; slndrome de Sezary; cancer de piel; cancer de piel infantil; cancer de piel (melanoma); carcinoma cutaneo de celulas de Merkel; cancer de pulmon de celulas pequenas; cancer de intestino delgado; sarcoma de tejido blando en adultos; sarcoma de tejido blando infantil; cancer de cuello escamoso con tumor primario oculto, metastasico; cancer de estomago (gastrico); cancer de estomago (gastrico) infantil; tumores neuroectodermicos supratentoriales primitivos infantiles; linfoma de celulas T, cutaneo; cancer testicular; timoma infantil; timoma maligno; cancer de tiroides; cancer de tiroides infantil; cancer de celulas de transicion de la pelvis renal y el ureter; tumor trofoblastico, gestacional; cancer de sitio primario desconocido infantil; canceres poco comunes infantiles; cancer de celulas transicionales de ureter y pelvis renal; cancer de la uretra; sarcoma uterino; cancer vaginal; glioma de la via optica e hipotalamico infantil; cancer de la vulva; macroglobulinemia de Waldenstrom; y el tumor de Wilms. Las metastasis de los canceres antes mencionados tambien se pueden tratar o prevenir de acuerdo con los metodos descritos en este documento.

Terapias combinadas contra el cancer

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento se administra junto con un tratamiento adicional contra el cancer. Ejemplos de tratamientos contra el cancer incluyen, por ejemplo: quimioterapia, terapias dirigidas tales como terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. A continuacion, se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.

Quimioterapia

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento se administra con una quimioterapia. La quimioterapia es el tratamiento del cancer con farmacos que pueden destruir las celulas cancerosas. La "quimioterapia" generalmente se refiere a farmacos citotoxicos que afectan a las celulas que se dividen rapidamente en general, en contraste con la terapia dirigida. Los farmacos de quimioterapia interfieren con la division celular de varias maneras posibles, por ejemplo, con la duplicacion de ADN o la separacion de cromosomas recien formados. La mayorla de las formas de quimioterapia se dirigen a todas las celulas que se dividen rapidamente y no son especlficas para las celulas cancerosas, aunque cierto grado de especificidad puede provenir de la incapacidad de muchas celulas cancerosas para reparar el dano del ADN, mientras que las celulas normales generalmente pueden.

Ejemplos de agentes quimioterapeuticos utilizados en la terapia del cancer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, acido folico, purina y derivados de pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas de nitrogeno, nitrosoureas, platino, alquil sulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno del huso, agentes citotoxicos, inhibidores de la toposimerasa y otros). Los agentes de ejemplo incluyen aclarrubicina, actinomicina, alitretinon, altretamina, aminopterina, acido aminolevullnico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, trioxido de arsenico,

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asparaginasa, atrasentan, belotecan, bexaroteno, bendamustina, bleomicina, bortezomib, busulfan, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carboquona, carmofur, carmustina, celecoxib, clorambucilo, clormetina, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirubicina, estramustina, etoglucido, etoposido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemustina, gemcitabina, implantes de gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, irinotecan, irofulveno, ixabepilona, larotaxel, leucovorina, doxorrubicina liposomal, daunorubicina liposomal, lonidamina, lomustina, lucantona, mannosulfan, masoprocol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metotrexato, aminolevulinato de metilo, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarrubicina, pixantrona, plicamicina, porflmero de sodio, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecan, sapacitabina, semustina, sitimageno ceradenovec, satraplatino, estreptozocina, talaporfin, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, teniposido, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecan, trabectedina, triaziquona, trietilenemelamina, triplatino, tretinina, treosulfan, trofosfamida, uramustina, valrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, zorubicina y otros agentes citostaticos o citotoxicos descritos en este documento.

Debido a que algunos farmacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o mas farmacos al mismo tiempo. A menudo, dos o mas agentes quimioterapeuticos se utilizan como quimioterapia combinada. En algunas realizaciones, los agentes quimioterapeuticos (incluyendo la quimioterapia combinada) se pueden utilizar en combinacion con un compuesto descrito en este documento.

Terapia dirigida

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento se administra con una terapia dirigida. La terapia dirigida constituye el uso de agentes especlficos para las protelnas desreguladas de las celulas cancerosas. Los farmacos de terapia dirigida a moleculas pequenas son generalmente inhibidores de dominios enzimaticos en protelnas mutadas, sobreexpresadas o crlticas de otro modo dentro de la celula cancerosa. Ejemplos destacados son los inhibidores de la tirosina quinasa tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, y vandetanib, y tambien los inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina tales como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapeutico es un anticuerpo que se une especlficamente a una protelna en la superficie de las celulas cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) por lo general utilizado en cancer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab por lo general utilizados en una variedad de neoplasias de celulas B. Otros anticuerpos de ejemplo incluyen cetuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab y gemtuzumab. Las protelnas de fusion de ejemplo incluyen aflibercept y denileukin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida se puede utilizar en combinacion con un compuesto descrito en este documento.

La terapia dirigida tambien puede implicar peptidos pequenos como "dispositivos de localizacion" que se pueden unir a receptores de superficie celular o matriz extracelular afectada que rodea al tumor. Los radionuclidos que estan unidos a estos peptidos (por ejemplo, RGD) eventualmente matan la celula cancerosa si el nucleido se descompone en la vecindad de la celula. Un ejemplo de tal terapia incluye BEXXAR®.

Inmunoterapia

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente se administra con una inmunoterapia. La inmunoterapia del cancer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapeuticas disenadas para inducir que el propio sistema inmunologico del paciente combata el tumor. Los metodos contemporaneos para generar una respuesta inmune contra los tumores incluyen la inmunoterapia BCG intravesicular para el cancer superficial de la vejiga y el uso de interferones y otras citoquinas para inducir una respuesta inmune en pacientes con carcinoma de celulas renales y melanomas.

El trasplante alogenico de celulas madre hematopoyeticas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las celulas inmunes del donante atacaran a menudo el tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia se pueden utilizar en combinacion con un compuesto descrito en este documento.

Terapia hormonal

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento se administra con una terapia hormonal. El crecimiento de algunos canceres puede ser inhibido proporcionando o bloqueando ciertas hormonas. Ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de canceres de mama y de prostata. Eliminar o bloquear el estrogeno o la testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En ciertos canceres, la administracion de agonistas hormonales, tales como progestagenos, puede ser terapeuticamente beneficiosa. En

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algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal se pueden utilizar en combinacion con un compuesto descrito en este documento.

Obesidad y trastornos de la grasa

Un compuesto o composition descrito en este documento se puede utilizar para tratar o prevenir la obesidad, por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo, un sujeto nino o adulto. La "obesidad" se refiere a una afeccion en la que un sujeto tiene un Indice de masa corporal superior o igual a 30. Muchos compuestos descritos en este documento se pueden utilizar para tratar o prevenir una afeccion de sobrepeso. El "sobrepeso" se refiere a una afeccion en la que un sujeto tiene un Indice de masa corporal mayor o igual a 25.0. El Indice de masa corporal (BMI) y otras definiciones estan de acuerdo con las "NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults" (1998). El tratamiento con el compuesto puede estar en una cantidad eficaz para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, al menos en 2, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 25, 40, 45, 50 o 55%. El tratamiento con un compuesto puede estar en una cantidad eficaz para reducir el Indice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, a menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 o 18. Los compuestos se pueden utilizar para tratar o prevenir aumento de peso aberrante o inapropiado, tasa metabolica o deposition de grasa, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes o hiperlipidemia (por ejemplo, trigliceridos elevados y/o colesterol elevado), as! como trastornos del metabolismo de grasas o llpidos.

Un compuesto o composicion descrito en este documento se puede administrar para tratar la obesidad asociada con el slndrome de Prader-Willi (PWS). PWS es un trastorno genetico asociado con la obesidad (por ejemplo, obesidad morbida).

Un compuesto o composicion descrito en este documento se puede utilizar para reducir la grasa corporal, prevenir el aumento de grasa corporal, reducir el colesterol (por ejemplo, el colesterol total y/o las proporciones de colesterol total en colesterol HDL) y/o reducir el apetito en individuos que tienen obesidad asociada con PWS y/o reducir las comorbilidades tales como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares.

Composiciones y rutas de administration

Las composiciones definidas en este documento incluyen los compuestos delineados en este documento (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento), as! como agentes terapeuticos adicionales si estan presentes, en cantidades eficaces para lograr una modulation de la enfermedad o slntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos en este documento.

El termino “portador o adyuvante farmaceuticamente aceptable” se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invention y que no destruye su actividad farmacologica y es no toxico cuando se administra en dosis suficiente para suministrar una cantidad terapeutica del compuesto.

Los portadores, adyuvantes y vehlculos farmaceuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmaceuticas de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, surfactantes utilizados en formas de dosificacion farmaceuticas tales como Tweens u otras matrices de suministro polimericas similares, protelnas de suero, tales como albumina de suero humano, sustancias de solution reguladora tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, silica coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polimeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Tambien se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como a-, b, y g ciclodextrina, o derivados quimicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3 hidroxipropil-b-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados para mejorar la liberation de los compuestos de las formulas descritas en este documento.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar por via oral, parenteral, por pulverization por inhalation, por via topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o via un deposito implantado, preferiblemente por administracion oral o administracion por inyeccion. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehiculo farmaceuticamente aceptable no toxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulation se puede ajustar con acidos, bases o soluciones reguladoras farmaceuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administracion. El termino parenteral, como se utiliza en este documento, incluye tecnicas de infusion o inyeccion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparation inyectable esteril, por ejemplo, como una suspension esteril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspension se puede formular de acuerdo con tecnicas

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conocidas en la tecnica utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension esteril inyectable en un diluyente o solvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3- butanodiol. Entre los vehlculos y solventes aceptables que se pueden emplear estan el manitol, el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijos esteriles como un solvente o medio de suspension. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como el acido oleico y sus derivados de gliceridos, son utiles en la preparacion de inyectables, as! como aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener tambien un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comunmente en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros surfactantes comunmente utilizados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad similares que se usan comunmente en la fabricacion de formas, solidas, llquidas u otras formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables tambien se pueden utilizar con fines de formulacion.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificacion aceptable oralmente incluyendo, pero sin limitarse a, capsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se utilizan comunmente incluyen lactosa y almidon de malz. Tambien se adicionan por lo general agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administracion oral en forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de malz seco. Cuando se administran por via oral suspensiones y/o emulsiones acuosas, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa se combina con agentes emulsionantes y/o de suspension. Si se desea, se pueden adicionar ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien se pueden administrar en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invencion con un excipiente no irritante apropiado que es solido a temperatura ambiente pero llquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de esta invencion es util cuando el tratamiento deseado implica areas u organos facilmente accesibles por aplicacion topica. Para la aplicacion topica a la piel, la composicion farmaceutica se debe formular con un unguento apropiado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petroleo llquido, petroleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composicion farmaceutica se puede formular con una locion o crema apropiada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes apropiados. Los portadores apropiados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetllicos, alcohol cetearllico, 2-octildodecanol, alcohol bencllico y agua. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien se pueden aplicar por via topica al tracto intestinal inferior mediante una formulacion de supositorio rectal o en una formulacion de enema apropiada. Los parches por via topica transdermicos tambien se incluyen en esta invencion.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalacion. Tales composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y se pueden preparar como soluciones en solucion salina, empleando alcohol bencllico u otros conservantes apropiados, promotores de absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.

Cuando las composiciones de esta invencion comprenden una combinacion de un compuesto de las formulas descritas en este documento y uno o mas agentes terapeuticos o profilacticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificacion de entre aproximadamente 1 a 100%, y mas preferiblemente entre aproximadamente 5 a 95% de la dosificacion normalmente administrada en un regimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un regimen de dosis multiples, a partir de los compuestos de esta invencion. Alternativamente, dichos agentes pueden ser parte de una forma de dosificacion unica, mezclada junto con los compuestos de esta invencion en una composicion unica.

Los compuestos descritos en la presente invencion se pueden administrar, por ejemplo, por inyeccion, intravenosa, intraarterial, subdermica, intraperitoneal, intramuscular o subcutanea; por via oral, bucal, nasal, transmucosa, topica, en una preparacion oftalmica, o por inhalacion, con una dosificacion que varla desde aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del farmaco particular. Los metodos en este documento contemplan la administracion de una cantidad eficaz de compuesto o composicion de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Por lo general, las composiciones farmaceuticas de esta invencion se administraran desde aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al dla o, alternativamente, como infusion continua. Dicha

administracion se puede usar como una terapia cronica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Una preparacion tipica contendra desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen de 5 aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.

Pueden ser necesarias dosis mas bajas o mas altas que las citadas anteriormente. La dosis especifica y los regimenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependeran de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administracion, velocidad de excrecion, combinacion de farmacos, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, 10 condition o sintomas, la disposition del paciente a la enfermedad, condition o sintomas, y el juicio del medico

tratante.

Al mejorar la afeccion de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composicion o combinacion de esta invencion, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administracion, o ambas, se pueden reducir, en funcion de los sintomas, hasta un nivel en el que se conserva la 15 afeccion mejorada cuando los sintomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo sobre cualquier reaparicion de los sintomas de la enfermedad.

Selection y seguimiento de pacientes

Los compuestos descritos en este documento pueden modular PKM2. De acuerdo con lo anterior, se puede seleccionar un paciente y/o sujeto para el tratamiento utilizando un compuesto descrito en este documento 20 evaluando primero al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto necesita la modulation de PKM2 y si se determina que el sujeto esta en necesidad de la modulacion de pKM2, administrando entonces opcionalmente al sujeto un compuesto descrito en este documento.

Un sujeto puede ser evaluado como necesitando de modulacion de PKM2 utilizando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, midiendo la presencia y/o actividad de PKM2 en el paciente. En algunas realizaciones, la 25 actividad y/o nivel de PKM2 se evalua en el cancer.

Un paciente que recibe un compuesto descrito en este documento se puede controlar, por ejemplo, para mejorar la afeccion y/o los efectos adversos. La mejora de la afeccion de un paciente se puede evaluar, por ejemplo, controlando el crecimiento, la ausencia de crecimiento o la regresion del cancer (por ejemplo, un tumor). En algunas realizaciones, el paciente se evalua utilizando un ensayo radiologico o evaluation de parametros hemoliticos.

30 Ejemplos

Ejemplo 1. Ensayo PKM2.

Procedimiento:

• Se diluyo la solution stock de la enzima PKM2 en solution reguladora de reaction

• En primer lugar se adicionaron 2 pL del compuesto en cada pozo y luego se adicionaron 180 pL de la mezcla de 35 reaccion.

• Se incubo la mezcla de reaccion con el compuesto (sin ADP) durante 30 minutos a 4°C.

• Las placas se reequilibraron a temperatura ambiente antes de adicionar 20 pL de ADP para iniciar la reaccion.

• El progreso de la reaccion se midio como cambios en la absorbancia a una longitud de onda de 340 nm a temperatura ambiente (25°C)

40 Mezcla de reaccion: PKM2 (50 ng/pozo), ADP (0.7 mM), PEP (0.15 mM), NADH (180 pM), LDH (2 unidades) en solucion reguladora de reaccion

Solucion reguladora de reaccion: KCl 100 mM, Tris 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.03%.

Los resultados de este ensayo se pueden ver en la tabla 1.

Habiendo descrito asi varios aspectos de al menos una realization de esta invention, se debe apreciar para los 45 expertos en el arte que se produciran facilmente diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Tales alteraciones, modificaciones y mejoras pretenden ser parte de esta divulgation, en la medida en que esten dentro del alcance de las reivindicaciones.

De acuerdo con lo anterior, la descripcion anterior y los dibujos son solamente a modo de ejemplo.

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado entre la formula (I) o la formula (II):

imagen1

en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R1 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi Ci-Ca, halo, acetilo, -NO2, arilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo, -C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-alcoxi C1-6, - NRb-SO2-arilo, en donde cada arilo, aralquilo y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc y

en donde dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo;

n es un numero entero desde 1 a 3;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo;

B es arilo, heteroarilo monoclclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6, o heteroaralquilo C1-6;

L es un enlazante seleccionado entre -SO2-, -SO2NRa- y NRaSO2-;

cada Ra se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

en donde uno de X y Y es O y el otro es NRb o uno de X y Y es S y el otro es NRb;

Z es O o S;

cada Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0-1 ocurrencias de Rc;

Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NRdRd, y heterociclilo y en donde dos grupos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo; y

Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde B es heteroarilo monoclclico, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo C1-6 o heteroaralquilo C1-6.
3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde B es un heterociclilo monoclclico, heteroarilo monoclclico o arilo monoclclico.
4. El compuesto de la reivindicacion 3, en donde B es piridilo, fenilo, piperizinilo o 1,4-diazepam.
5. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde B esta sustituido con uno o dos R1.
6. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde n es 1.

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7. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (II) esta representado por la siguiente formula:

imagen2
8. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en donde L es -SO-NRa- o -SO2-.
9. El compuesto de la reivindicacion 8, en donde Ra es H.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, acetilo y NO2.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Z es O.
12. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la formula (III):

imagen3

en donde:

m es un numero entero desde 0 a 5;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

haloalcoxi C1-C6, halo, acetilo, -NO2, arilo, aralquilo, heteroarilo, -SO2-arilo, -C(O)-NRb-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)- alcoxi C1-6, -NRb-SO2-arilo, en donde cada grupo arilo, aralquilo y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 0-3 ocurrencias de Rc y

en donde dos grupos R1 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo;

cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y halo; cada Rb es alquilo C1-C6 sustituido con 0-1 ocurrencias de Rc;

Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NRdRd, y heterociclilo y

en donde dos grupos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo heterociclilo; y

Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
13. El compuesto de la reivindicacion 12, en donde m es 0, 1 o 2.
14. El compuesto de la reivindicacion 12, en donde cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, acetilo y -NO2.
15. El compuesto de la reivindicacion 12, en donde R2 es metilo.
16. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 16 para uso en el tratamiento de cancer.