ES2619617T3 - Procedimientos para la evaluación de una lesión renal utilizando ácido hialurónico - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para evaluar el estado renal en un individuo que no recibe terapia de sustitución renal, que comprende: realizar uno o más ensayos configurados para detectar uno o más biomarcadores, comprendiendo dichos biomarcadores el ácido hialurónico (AH), en una muestra de fluido corporal obtenida del individuo para proporcionar uno o más resultados de los ensayos; y correlacionar el resultado o resultados de los ensayos con una o más estratificaciones del riesgo para identificar individuos en riesgo de un futuro deterioro de la función renal, de una futura progresión a una reducción de la función renal, de una futura progresión a IRA y realizar un pronóstico de la estado renal del individuo, en el que el individuo no sufre de insuficiencia renal aguda y en el que el individuo (i) no ha experimentado un aumento de 1,5 veces o más en el nivel de creatinina sérica sobre un valor basal determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal, y/o (iii) no ha experimentado un aumento de 0,3 mg/dl o más en el nivel de creatinina sérica sobre un valor basal determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal.
Description
Procedimientos para la evaluación de una lesión renal utilizando ácido hialurónico
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. con nº de serie 61/386.421, presentada el 24 de septiembre de 2010.
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos bajo la concesión/contrato N.º 5R01DK070910-035R01DK070910-03 otorgado por los Institutos Nacionales de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. El gobierno tiene determinados derechos sobre la invención.
Antecedentes de la invención
El siguiente análisis de los antecedentes de la invención se proporciona meramente para ayudar al lector en la comprensión de la invención, y no se admite para describir o constituir técnica anterior a la presente invención.
El riñón es responsable de la excreción de agua y solutos fuera del cuerpo. Sus funciones incluyen el mantenimiento del equilibrio ácido-base, la regulación de las concentraciones de electrolitos, el control del volumen de sangre, y la regulación de la presión arterial. Por ello, la pérdida de la función renal debido a lesiones y/o enfermedades provoca una importante morbilidad y mortalidad. Un análisis detallado de las lesiones renales se proporciona en "Principios de medicina interna de Harrison" (Harrison’s Principles of Internal Medicine), 17ª Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741 a 1830. La enfermedad y/o las lesiones renales pueden ser agudos o crónicos. La enfermedad renal aguda y crónica se describe de la siguiente manera (en "Current Medical Diagnosis & Treatment" (Diagnosis y tratamiento médico actual) de 2008, 47ª Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 785 a 815): "La insuficiencia renal aguda es el empeoramiento de la función renal durante horas o días, lo que resulta en la retención de desechos nitrogenados (tales como nitrógeno ureico) y creatinina en la sangre. La retención de estas sustancias se llama azotemia. La insuficiencia renal crónica (enfermedad renal crónica) resulta de una pérdida anormal de la función renal durante meses o años".
La insuficiencia renal aguda (IRA, también conocida como lesión renal aguda) es una reducción brusca (detectada típicamente en las primeras dentro de las aproximadamente 48 horas a 1 semana aproximadamente) en la filtración glomerular. Esta pérdida de capacidad de filtración resulta en la retención de productos de desecho nitrogenados (urea y creatinina) y no nitrogenados que normalmente excreta el riñón, una reducción del gasto urinario, o ambos. Se ha informado de que la IRA supone aproximadamente el 5 % de los ingresos hospitalarios, 4 a 15 % de las cirugías de bypass cardiopulmonar, y hasta un 30 % de los ingresos en cuidados intensivos. La IRA, según su etiología, puede ser clasificada como prerrenal, renal intrínseca, o postrenal. La enfermedad renal intrínseca se puede subdividir a su vez en anomalías glomerulares, tubulares, intersticiales y vasculares. Las principales causas de la IRA se describen en la siguiente tabla, que está adaptada a partir del Manual Merck, 17ª Ed., Capítulo 222:
- Tipo
- Factores de riesgo
- Prerrenal
- Hipovolemia extracelular
- Diuresis excesiva, hemorragias, pérdidas gastrointestinales, pérdida de fluido intravascular al espacio extravascular (debido a ascitis, peritonitis, pancreatitis, o quemaduras), pérdida de piel y membranas mucosas, estados de pérdida de sal y agua renales
- Bajo gasto cardíaco
- Cardiomiopatía, IM, taponamiento cardíaco, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, ventilación mecánica con presión positiva
- Baja resistencia vascular sistémica
- Choque séptico, insuficiencia hepática, fármacos antihipertensivos
- Aumento de la resistencia vascular renal
- AINE, ciclosporinas, tacrolimus, hipercalcemia, anafilaxia, anestésicos, obstrucción de la arteria renal, trombosis de la vena renal, sepsis, síndrome hepatorrenal
- Tipo
- Factores de riesgo
- Disminución del tono de las
- Inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la
- arteriolas eferentes (que
- angiotensina II
- conduce a una disminución de la
- TFG por la reducción de la
- presión transcapilar glomerular,
- especialmente en pacientes con
- estenosis bilateral de la arteria
- renal)
- Renal intrínseca
- Lesión tubular aguda
- Isquemia (estado prerrenal prolongado o grave): cirugía, hemorragia, obstrucción arterial o venosa; Toxinas: AINE, ciclosporinas, tacrolimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radio-opacos, estreptozotocina
- Renal intrínseca
- Glomerulonefritis aguda
- Asociada a ANCA: glomerulonefritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener; glomerulonefritis anti-MBG: síndrome de Goodpasture; inmunocomplejo: glomerulonefritis lúpica, glomerulonefritis postinfecciosa, glomerulonefritis crioglobulinémica
- Nefritis túbulointersticial aguda
- Reacción a fármacos (por ejemplo, beta-lactámicos, AINE, sulfonamidas, ciprofloxacina, diuréticos tiazídicos, furosemida, fenitoína, alopurinol, pielonefritis, necrosis papilar
- Nefropatía vascular aguda
- Vasculitis, hipertensión maligna, microangiopatía trombótica, esclerodermia, ateroembolia
- Enfermedades infiltrativas
- Linfoma, sarcoidosis, leucemia
- Postrenal
- Precipitación tubular
- Ácido úrico (lisis tumoral), sulfonamidas, triamtereno, aciclovir, indinavir, metotrexato, ingestión de etilenglicol, proteína de mieloma, mioglobina
- Obstrucción ureteral
- Intrínseca: Cálculos, coágulos, desprendimiento de tejido renal, bola fúngica, edema, tumores malignos, defectos congénitos; Extrínsecos: Malignidad, fibrosis retroperitoneal, traumatismo ureteral durante una cirugía o lesión de elevado impacto
- Obstrucción de la vejiga
- Mecánicos: Hiperplasia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, estenosis uretral, fimosis, parafimosis, válvulas uretrales, sonda urinaria permanente obstruida; Neurogénicos: Fármacos anticolinérgicos, lesión de la neurona motora superior o inferior
En el caso de la IRA isquémica, la evolución de la enfermedad se puede dividir en cuatro fases. Durante una fase de
iniciación, que dura horas o días, la reducida perfusión del riñón evoluciona a lesión. La ultrafiltración glomerular se
reduce, el flujo de filtrado se reduce debido a los desechos dentro de los túbulos, y se producen fugas del filtrado a
5 través de epitelio lesionado. La lesión renal puede prevenirse durante esta fase por reperfusión del riñón. Tras la
fase inicial viene la fase de extensión que se caracteriza por una lesión isquémica continuada e inflamación, y puede
cursar con lesión endotelial y congestión vascular. Durante la fase de mantenimiento, con una duración de 1 a 2
semanas, se produce daño en las células renales y la filtración glomerular y el gasto urinario alcanzan un mínimo. A
continuación, se puede producir una fase de recuperación en la que el epitelio renal se repara y la TFG se recupera 10 gradualmente. A pesar de esto, la tasa de supervivencia de los individuos con IRA puede ser de tan solo
aproximadamente el 60 %.
La lesión renal aguda causada por agentes de radiocontraste (también llamados medios de contraste) y otras nefrotoxinas tales como ciclosporina, antibióticos que incluyen aminoglucósidos y medicamentos contra el cáncer como el cisplatino, se manifiesta durante un periodo de días hasta aproximadamente una semana. Se cree que la nefropatía inducida por contraste (NIC, que es la IRA causada por agentes de radiocontraste) está provocada por una vasoconstricción intrarrenal (que conduce a una lesión isquémica) y por la generación de especies reactivas del oxígeno que son directamente tóxicas para las células epiteliales de los túbulos renales. La NIC se presenta clásicamente como una elevación aguda (que aparece en las primeras 24 a 48h), pero reversible (con un máximo entre los días 3 a 5 y resolución en 1 semana) del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica.
Un criterio comúnmente utilizado para definir y detectar la IRA es una elevación brusca (normalmente en un plazo de 2 a 7 días o en un período de hospitalización) de la creatinina sérica. Aunque el uso de la elevación de la creatinina sérica para definir y detectar la IRA está bien establecida, la magnitud de la elevación de la creatinina sérica y el tiempo durante el que se mide para definir la IRA varía considerablemente entre las diferentes publicaciones. Tradicionalmente, incrementos relativamente grandes de la creatinina sérica tal como 100 %, 200 %, un aumento de al menos 100 %) hasta un valor superior a 2 mg/dl y otras definiciones, se utilizaron para definir la IRA. Sin embargo, la tendencia reciente ha sido hacia la utilización de pequeños incrementos de creatinina sérica para definir la IRA. La relación entre el aumento de la creatinina sérica, la IRA y los riesgos para la salud asociados se revisan en Praught y Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 265-270, 2005 y Chertow y otros, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005. Como se describe en dichas publicaciones, ahora se sabe que un empeoramiento agudo de la función renal, (IRA) y un mayor riesgo de muerte y otros resultados negativos están asociados a aumentos muy pequeños de la creatinina sérica. Estos aumentos pueden determinarse en términos de un valor relativo (porcentaje) o un valor nominal. Se ha notificado que un aumento relativo de la creatinina sérica de tan solo el 20 % del valor antes de la lesión indica una insuficiencia aguda de la función renal (IRA) y un aumento del riesgo para la salud, pero el valor que se utiliza más comúnmente para definir la IRA y el aumento del riesgo para la salud es un aumento relativo de al menos 25 %. Se ha notificado que un aumentos nominal de tan solo 0,3 mg/dl, 0,2 mg/dl o incluso 0,1 mg/dl indican una insuficiencia de la función renal y un mayor riesgo de muerte. Se han utilizado diversos períodos de tiempo hasta que la creatinina sérica alcanza estos valores de umbral para definir la IRA, que van, por ejemplo, desde 2 días, 3 días, 7 días, o un período variable definido como el tiempo que el paciente está en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos. Estos estudios indican que no hay un umbral particular del aumento de la creatinina sérica (o período de tiempo para el aumento) para la insuficiencia de la función renal o IRA, sino más bien un aumento continuo del riesgo cuando aumenta la magnitud de la creatinina sérica.
Un estudio (Lassnigg et al., J Am Soc Nephrol 15:1597-1605, 2004) investigó tanto el aumento como la disminución de la creatinina sérica. Los pacientes con una reducción leve de la creatinina sérica de -0,1 a -0,3 mg/dl después de una operación cardíaca tenían la tasa de mortalidad más baja. Los pacientes con una reducción mayor de la creatinina sérica (más de o igual a -0,4 mg/dl) o cualquier aumento de la creatinina sérica tenían una mayor tasa de mortalidad. Estos resultados hicieron que los autores concluyesen que incluso cambios muy sutiles en la función renal (detectados por pequeños cambios en la creatinina dentro de las 48 horas tras la cirugía) afectan seriamente a los resultados de los pacientes. En un esfuerzo por alcanzar un consenso sobre un sistema de clasificación único para la utilización de la creatinina sérica para definir la IRA en ensayos clínicos y en la práctica clínica, Bellomo et al., Crit Care. 8(4):R204-12, 2004 propone las siguientes clasificaciones para estratificar a los pacientes con IRA:
"Riesgo": la creatinina sérica aumentó 1,5 veces con respecto al nivel basal O el gasto urinario es < 0,5 ml/kg de peso corporal/h durante 6 horas;
"Lesión": la creatinina sérica aumentó 2,0 veces con respecto al nivel basal O el gasto urinario es < 0,5 ml/kg/h durante 12 h;
"Fracaso": la creatinina sérica aumentó 3,0 veces con respecto al nivel basal O la creatinina es > 355 μmol/l (con un aumento de > 44) o el gasto urinario está por debajo de 0,3 ml/kg/h durante 24 h o anuria durante al menos 12 horas;
E incluyó dos resultados clínicos:
"Pérdida": persistente necesidad de terapia de sustitución renal durante más de cuatro semanas.
"ERT": enfermedad renal terminal— la necesidad de diálisis durante más de 3 meses.
Estos criterios se denominan criterios RIFLE, que proporcionan una herramienta clínica útil para clasificar el estado renal. Como se explica en Kellum, Crit. Care Med. 36: S141-45, 2008 y Ricci et al., Kidney Int. 73, 538-546, 2008, los criterios RIFLE proporcionan una definición uniforme de la IRA que ha sido validada en numerosos estudios. Para los fines de la presente invención, el "estadio 0 de RIFLE" se refiere a un paciente que no está comprendido en los criterios R, I o F de RIFLE, y, por lo tanto, es de "pre-riesgo".
Más recientemente, Mehta et al., Crit. Care 11: R31 (doi: 10.1186.cc5713), 2007 propone las siguientes clasificaciones similares para estratificar a los pacientes con IRA, que han sido modificadas con respecto a RIFLE:
"Estadio I": aumento de la creatinina sérica de más de o igual a 0,3 mg/dl (≥ 26,4 μmol/l) o aumento a más de o igual
a 150 % (1,5 veces) con respecto al nivel basal O gasto urinario de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más de 6 horas;
"Estadio II": aumento de la creatinina sérica a más de 200 % (> 2 veces) con respecto al nivel basal O gasto urinario inferior a 0,5 ml/kg por hora durante más de 12 horas;
"Estadio III": aumento de la creatinina sérica a más de 300 % (> 3 veces) con respecto al nivel basal O creatinina sérica > 354 μmol/l acompañada de un aumento agudo mínimo de al menos 44 μmol/l O gasto urinario de menos de 0,3 ml/kg por hora durante 24 horas o anuria durante 12 horas.
El Grupo de Trabajo de Consenso del NIC (McCollough et al., Rev. Med. Cardiovascular 2006; 7(4): 177-197) utiliza un aumento de la creatinina sérica del 25 % para definir la nefropatía inducida por contraste (que es un tipo de IRA). Aunque varios grupos proponen criterios ligeramente diferentes para la utilización de la creatinina sérica para detectar la IRA, el consenso es que pequeños cambios en la creatinina sérica, tales como 0,3 mg/dl o el 25 %, son suficientes para detectar la IRA (empeoramiento de la función renal) y que la magnitud del cambio de la creatinina sérica es un indicador de la gravedad del riesgo de IRA y de mortalidad.
Aunque la medición seriada de la creatinina sérica durante un período de días es un procedimiento aceptado de detección y diagnóstico de la IRA y se considera una de las herramientas más importantes para evaluar a los pacientes con IRA, generalmente se considera que la creatinina sérica tiene varias limitaciones en el diagnóstico, evaluación y seguimiento de los pacientes con IRA. El período de tiempo para el aumento de la creatinina sérica hasta valores (por ejemplo, un aumento de 0,3 mg/dl o del 25 %) considerados de diagnóstico para la IRA puede ser de 48 horas o más, dependiendo de la definición utilizada. Dado que la lesión celular en la IRA puede ocurrir en un período de horas, las elevaciones de creatinina sérica detectadas a las 48 horas o más pueden ser un indicador tardío de la lesión, y confiar en la creatinina sérica pueden así retrasar el diagnóstico de IRA. Además, la creatinina sérica no es un buen indicador del estado renal y el tratamiento necesario precisos durante las fases más agudas de la IRA cuando la función renal está cambiando rápidamente. Algunos pacientes con IRA se recuperarán totalmente, algunos necesitarán diálisis (ya sea a corto o a largo plazo) y algunos tendrán otros resultados perjudiciales, incluyendo la muerte, eventos cardíacos adversos mayores y enfermedad renal crónica. Debido a que la creatinina sérica es un marcador de la velocidad de filtración, no diferencia entre las causas de la IRA (prerrenal, renal intrínseca, obstrucción postrenal, ateroembólica, etc.) o la categoría o localización de la lesión en la enfermedad renal intrínseca (por ejemplo, de origen tubular, glomerular o intersticial). El gasto urinario es igualmente limitada, sabiendo que estas cosas pueden ser de vital importancia en el manejo y el tratamiento de los pacientes con IRA.
Además, Richard Y Lin et al., (1995) "Urinary hyaluronic acid is a Wilms' tumor marker" Journal of pediatric surgery, vol. 30, no. 2, páginas 304-308 describen el ácido hialurónico como marcador de un tumor de Wilms. Marino Asselman et al., (2008) "Hyaluronan and Stone Disease" AIP Conference Proceedings, vol. 1049, páginas 133-144 se refieren al papel del ácido hialurónico en las enfermedades de cálculos. "Changes and clinical significance of hyaluronic acid, procollagen type III, collagen type IV and laminin in the serum and urine in patients with chronic renal diseases" Linchuang Yixue (Zhengzhou), CN, vol. 30, no. 6, páginas 4 a 7, describen la detección del ácido hialurónico en los pacientes que ya sufren enfermedad renal crónica o uremia. Del mismo modo, Zhang et al., (2006) "Clinical significance of determination of changes of serum hyaluronic acid (HA) and plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) contents alter treatment in patients with chronic nephropathy" FANGSHE MIANYIXUE ZAZHI,vol. 19, no. 4, páginas 286-28 describen los cambios en el ácido hialurónico en el suero en pacientes que ya padecen nefropatía crónica. La solicitud de patente de EE. UU. 2010/081148 describe un procedimiento en el que se mide el ácido hialurónico en pacientes que presentan una insuficiencia renal aguda. Honkanen et al., (1991) "Serum hyaluronic acid and procollagen III amino terminal propeptide in chronic renal failure" American Journal Of Nephrology, S. Karger AG, CH, vol. 11, no. 3, páginas 201 a 206, describen el ácido hialurónico sérico en pacientes que ya sufren insuficiencia renal crónica. El ácido hialurónico también se mide en muestras obtenidas de pacientes que reciben hemodiálisis. Finalmente, Haellgren et al., (1987) "Circulating hyaluronate. A potential marker of altered metabolism of the connective tissue in uremia" Nephron Experimental Nephrology, S. Karger AG, CH, vol. 46, no. 2, páginas 150 a 154 miden el ácido hialurónico en el suero de pacientes con insuficiencia renal y con insuficiencia renal terminal previas.
Estas limitaciones ponen de relieve la necesidad de mejores procedimientos para detectar y evaluar la IRA, sobre todo en los estadios tempranos y subclínicos, pero también en los posteriores, cuando puede producirse una recuperación y reparación de los riñones. Además, hay una necesidad de identificar mejor a los pacientes que están en riesgo de tener una IRA.
Breve sumario de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar procedimientos y composiciones para evaluar la función renal en un individuo. El objeto de la invención se resuelve mediante el procedimiento para evaluar el estado renal en un individuo que no recibe terapia de sustitución renal, tal como se define en la reivindicación. El objeto de la invención también se resuelve mediante la utilización de ácido hialurónico (AH) para la estratificación del riesgo, tal como se define en la reivindicación 7. En el presente documento se describe asimismo la medición de los marcadores de lesión renal que se describen en el presente documento para utilizarlos para el diagnóstico, el pronóstico, la
estratificación del riesgo, la estadificación, la supervisión, la categorización y la determinación de otros regímenes de diagnóstico y tratamiento en individuos que padecen o están en riesgo de sufrir un deterioro de la función renal, una reducción de la función renal y/o una insuficiencia renal aguda (también llamada lesión renal aguda).
En el presente documento se describe que estos marcadores de lesión renal pueden ser utilizados individualmente o en paneles que comprenden una pluralidad de marcadores de lesión renal, para la estratificación del riesgo (es decir, para identificar individuos en riesgo de un deterioro futuro de la función renal, de una futura progresión a una reducción de la función renal, de una futura progresión a IRA, de futuras mejoras en la función renal, etc.) \ para el diagnóstico de una enfermedad existente (es decir, para identificar a los individuos que han sufrido un deterioro de la función renal, que han progresado a una reducción de la función renal, que han progresado a IRA, etc.); para el seguimiento del deterioro o la mejora de la función renal; y para predecir un resultado médico en el futuro, como la mejora o empeoramiento de la función renal, una disminución o aumento del riesgo de mortalidad, una disminución o aumento del riesgo de que un individuo requiera la iniciación o la continuación de la terapia de sustitución renal (es decir, hemodiálisis, diálisis peritoneal, hemofiltración, y/o trasplante renal), una disminución o aumento del riesgo de que un individuo se recupere de un deterioro de la función renal, una disminución o aumento del riesgo de que un individuo se recupere de una IRA, una disminución o aumento del riesgo de que un individuo progrese a una enfermedad renal terminal, una disminución o aumento del riesgo de que un individuo progrese a insuficiencia renal crónica, una disminución o aumento del riesgo de que un individuo sufra el rechazo de un trasplante de riñón, etc.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para evaluar el estado renal en un individuo que no recibe terapia de sustitución renal. Este procedimiento comprende realizar uno o más ensayos configurados para detectar uno o más biomarcadores, comprendiendo los biomarcadores ácido hialurónico (AH), en una muestra de fluido corporal obtenida del individuo para proporcionar uno o más resultados del ensayo; y correlacionar el resultado o resultados del ensayo con uno o más de estratificación del riesgo para identificar individuos en riesgo de un futuro deterioro de la función renal, para la futura progresión a una reducción de la función renal, para la futura progresión a IRA y para el pronóstico del estado renal del individuo, en el que el individuo no sufre de insuficiencia renal aguda y en el que el individuo (i) no ha experimentado un aumento de 1,5 veces o más en la creatinina sérica con respecto a un valor basal determinado antes del momento en que se obtiene la muestra de fluido corporal, y/o (iii) no ha experimentado un aumento de 0,3 mg/dl o superior en la creatinina sérica con respecto a un valor basal determinado antes del momento en que se obtiene la muestra de fluido corporal.
En ciertas realizaciones, los procedimientos para evaluar el estado renal que se describen en el presente documento son procedimientos para la estratificación del riesgo del individuo; es decir, la asignación de una probabilidad de uno
o más futuros cambios en el estado renal al individuo. En estas realizaciones, el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con uno o más de dichos cambios en el futuro. Los siguientes son modos de realización preferentes de la estratificación del riesgo.
En realizaciones preferentes de la estratificación del riesgo descritas en el presente documento, estos procedimientos comprenden la determinación del riesgo de un individuo de un deterioro futuro de la función renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la probabilidad de dicho deterioro futuro de la función renal. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medida o medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido positivo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de sufrir un deterioro de la función renal en el futuro cuando la concentración medida es superior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es inferior al umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido negativo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de sufrir un deterioro de la función renal en el futuro cuando la concentración medida es inferior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es superior al umbral.
En otros modos de realización preferentes de estratificación del riesgo descritas en el presente documento, estos procedimientos comprenden la determinación del riesgo de un individuo de una futura reducción de la función renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con una probabilidad de dicha reducción de la función renal. Por ejemplo, cada una de las concentraciones medidas se pueden comparar con un valor umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido positivo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de sufrir una reducción de la función renal en el futuro cuando la concentración medida es superior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es inferior al umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido negativo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de sufrir una reducción de la función renal en el futuro cuando la concentración medida es inferior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es superior al umbral.
En otros modos de realización preferentes de estratificación del riesgo descritas en el presente documento, estos procedimientos comprenden la determinación del riesgo de un individuo de una futura mejoría de la función renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con una probabilidad de dicha mejoría de la función renal. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medida o medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido positivo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de una mejora de la función renal en el futuro cuando la concentración medida es inferior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es superior al umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido negativo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de una mejora de la función renal en el futuro
cuando la concentración medida es superior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es inferior al umbral.
En otros modos de realización preferentes adicionales de estratificación del riesgo, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden la determinación del riesgo de un individuo a la progresión a IRA, y el resultado o resultados es/son correlacionados con una probabilidad de dicha progresión a IRA. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medida o medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido positivo", un aumento de la probabilidad de progresión a IRA se asigna al individuo cuando la concentración medida es superior al umbral, en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida es inferior al umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido negativo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de progresión a IRA cuando la concentración medida es inferior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es superior al umbral.
Y en otras realizaciones preferentes de estratificación del riesgo, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden la determinación del riesgo de un resultado de un individuo, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la probabilidad de la ocurrencia de un resultado clínico relacionado con una lesión renal sufrida por el individuo. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medida o medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido positivo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de uno o más de: lesión renal aguda, progresión a un estadio de empeoramiento de la IRA, mortalidad, necesidad de terapia de sustitución renal, necesidad de eliminación de las toxinas renales, enfermedad renal terminal, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, progresión a enfermedad renal crónica, etc., cuando la concentración medida es superior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es inferior al umbral. Para un marcador de lesión renal "en sentido negativo", se asigna al individuo una mayor probabilidad de uno o más de: lesión renal aguda, progresión a un estadio de empeoramiento de la IRA, mortalidad, necesidad de terapia de sustitución renal, necesidad de eliminación de las toxinas renales, enfermedad renal terminal, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, progresión a enfermedad renal crónica, etc., cuando la concentración medida es inferior al umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida es superior al umbral.
En dichas realizaciones de estratificación del riesgo descritas en el presente documento, preferentemente la probabilidad o riesgo asignado es que un evento de interés es más o menos probable que ocurra dentro de los 180 días a partir de la hora a la que se obtiene la muestra de fluido corporal del individuo. En realizaciones particularmente preferentes, la probabilidad o riesgo asignado se refiere a un evento de interés que tiene lugar dentro de un periodo de tiempo más corto, tal como 18 meses, 120 días, 90 días, 60 días, 45 días, 30 días, 21 días, 14 días, 7 días, 5 días, 96 horas, 72 horas, 48 horas, 36 horas, 24 horas, 12 horas, o menos. Un riesgo a las 0 horas de la hora a la que se obtiene la muestra de fluido corporal del individuo es equivalente al diagnóstico de una afección actual.
En realizaciones preferentes de estratificación del riesgo descritas en el presente documento, el individuo se ha seleccionado para la estratificación del riesgo basándose en la existencia previa en el individuo de uno o más factores de riesgo conocidos para una IRA prerrenal, intrínseca, o postrenal. Por ejemplo, un individuo que experimenta o que haya sufrido una cirugía vascular mayor, cirugía de revascularización coronaria, u otra cirugía cardíaca; un individuo que tiene insuficiencia cardíaca congestiva previa, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, cardiopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal, filtración glomerular por debajo del rango normal, cirrosis, creatinina sérica por encima del rango normal, o sepsis; o un individuo expuesto a AINE, ciclosporinas, tacrolimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radio-opacos, o estreptozotocina son todos ellos individuos preferentes para el seguimiento de los riesgos de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento. Esta lista no pretende ser restrictiva. Por "existencia previa" en este contexto se entiende que el factor de riesgo existe en el momento que se obtiene la muestra de fluido corporal del individuo. En realizaciones particularmente preferentes, se elige un individuo para la estratificación del riesgo basándose en un diagnóstico previo de un deterioro de la función renal, una reducción de la función renal o IRA.
En otras realizaciones, los procedimientos para evaluar el estado renal descritos en el presente documento son procedimientos para el diagnóstico de una lesión renal en el individuo; es decir, para evaluar si un individuo ha sufrido o no un deterioro de la función renal, una reducción de la función renal o IRA. En estas realizaciones, el resultado o resultados del ensayo, por ejemplo una concentración medida de AH, es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de un cambio en el estado renal. Las siguientes son realizaciones preferentes de diagnóstico.
En realizaciones preferentes de diagnóstico, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden el diagnóstico de la ocurrencia o no de un deterioro de la función renal y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de este tipo de lesiones. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de un deterioro de la función renal cuando la concentración medida está por encima del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al
umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de un deterioro de la función renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral). Para un marcador en sentido negativo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de un deterioro de la función renal cuando la concentración medida es inferior al umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de un deterioro de la función renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral).
En otras realizaciones preferentes de diagnóstico, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden el diagnóstico de la ocurrencia o no de una reducción de la función renal y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de una lesión que provoque la reducción de la función renal. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de una lesión que provoque una reducción de la función renal cuando la concentración medida está por encima del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de una lesión que provoque una reducción de la función renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral). Para un marcador en sentido negativo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de una lesión que provoque una reducción de la función renal cuando la concentración medida es inferior al umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de una lesión que provoque una reducción de la función renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral).
En otros modos de realización preferentes de diagnóstico, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden el diagnóstico de la ocurrencia o no de la IRA, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de una lesión que causa la IRA. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de IRA cuando la concentración medida está por encima del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de IRA (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral). Para un marcador en sentido negativo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de IRA cuando la concentración medida está por debajo del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de IRA (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral).
En otras realizaciones de diagnóstico preferentes adicionales, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden el diagnóstico de un individuo que necesita terapia de sustitución renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con una necesidad de terapia de sustitución renal. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de una terapia de sustitución renal cuando la concentración medida está por encima del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de una terapia de sustitución renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral). Para un marcador en sentido negativo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de una terapia de sustitución renal cuando la concentración medida está por debajo del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de una terapia de sustitución renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral).
En otras realizaciones de diagnóstico preferentes adicionales, estos procedimientos comprenden el diagnóstico de un individuo que necesita un trasplante renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con una necesidad de un trasplante renal. Por ejemplo, cada una de la concentración o concentraciones medidas se puede comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de un trasplante renal cuando la concentración medida está por encima del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de un trasplante renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral). Para
un marcador en sentido negativo, se asigna al individuo un aumento de la probabilidad de la ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de un trasplante renal cuando la concentración medida está por debajo del umbral (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral); alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo un aumento de la probabilidad de la no ocurrencia de una lesión que cree la necesidad de un trasplante renal (en relación con la probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral).
En otras realizaciones adicionales, los procedimientos para evaluar el estado renal descritos en el presente documento son procedimientos para el diagnóstico de una lesión renal en el individuo; es decir, para evaluar si la función renal el presente documento de un individuo que ha sufrido de un deterioro de la función renal, una reducción de la función renal o IRA está mejorando o empeorando. En estas realizaciones, el resultado o resultados del ensayo, por ejemplo una concentración medida de AH, es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de un cambio en el estado renal. Los siguientes son modos de realización preferentes del seguimiento.
En modos de realización del seguimiento preferentes, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden el análisis del estado renal en un individuo que padece un deterioro de la función renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de un cambio en el estado renal del individuo. Por ejemplo, la concentración o concentraciones medida o medidas se pueden comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, cuando la concentración medida está por encima del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal. Para un marcador en sentido negativo, cuando la concentración medida está por debajo del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal.
En modos de realización del seguimiento preferentes, estos procedimientos comprenden el seguimiento del estado renal en un individuo que padece una reducción de la función renal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de un cambio en el estado renal del individuo. Por ejemplo, la concentración o concentraciones medida o medidas se pueden comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, cuando la concentración medida está por encima del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal. Para un marcador en sentido negativo, cuando la concentración medida está por debajo del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal.
En otros modos de realización del seguimiento preferentes adicionales, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden el seguimiento del estado renal en un individuo que padece una insuficiencia renal aguda, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de un cambio en el estado renal del individuo. Por ejemplo, la concentración o concentraciones medida o medidas se pueden comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, cuando la concentración medida está por encima del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal. Para un marcador en sentido negativo, cuando la concentración medida está por debajo del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal.
En otros modos de realización del seguimiento preferentes adicionales, estos métodos descritos en el presente documento comprenden el seguimiento del estado renal en un individuo en riesgo de un deterioro de la función renal debido a la existencia previa de uno o más factores de riesgo conocidos para una IRA prerrenal, intrínseca, o postrenal, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la ocurrencia o no ocurrencia de un cambio en el estado renal en el individuo. Por ejemplo, la concentración o concentraciones medida o medidas se pueden comparar con un valor umbral. Para un marcador en sentido positivo, cuando la concentración medida está por encima del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal. Para un marcador en sentido negativo, cuando la concentración medida está por debajo del umbral, se puede asignar al individuo un empeoramiento de la función renal; alternativamente, cuando la concentración medida es superior al umbral, se puede asignar al individuo una mejora de la función renal.
En otros modos de realización adicionales, los procedimientos para evaluar el estado renal descritos en el presente documento son procedimientos para la clasificación de una lesión renal en el individuo; es decir, determinar si una lesión renal en un individuo es prerrenal, renal intrínseca, o postrenal; y/o subdividir aún más estas clases en subclases tales como la lesión tubular aguda, glomerulonefritis aguda, nefritis tubulointersticial aguda, nefropatía vascular aguda o enfermedad infiltrativa; y/o asignar una probabilidad de que un individuo progrese a un estadio RIFLE concreto. En estas realizaciones, el resultado o resultados del ensayo, por ejemplo una concentración medida de AH, es/son correlacionados con una clase y/o subclase concreta. Los siguientes son modos de realización preferentes de clasificación.
En modos de realización preferentes de clasificación, estos procedimientos descritos en el presente documento comprenden determinar si una lesión renal en un individuo es prerrenal, renal intrínseca, o postrenal; y/o subdividir aún más estas clases en subclases tales como la lesión tubular aguda, glomerulonefritis aguda, nefritis tubulointersticial aguda, nefropatía vascular aguda o enfermedad infiltrativa; y/o asignar una probabilidad de que un individuo progrese a un estadio RIFLE en concreto, y el resultado o resultados del ensayo es/son correlacionados con la clasificación de la lesión para el individuo. Por ejemplo, la concentración medida puede compararse con un valor umbral y, cuando la concentración medida es superior al umbral, se asigna una clasificación en concreto; alternativamente, cuando la concentración medida es inferior al umbral, se puede asignar al individuo una clasificación diferente.
El experto en la técnica puede utilizar varios procedimientos para llegar a un valor umbral deseado para su utilización en estos procedimientos. Por ejemplo, el valor umbral puede determinarse a partir de una población de individuos normales mediante la selección de una concentración que representa el percentil 75, 85, 90, 95 o 99 de un marcador de lesión renal medido en dichos individuos normales. Alternativamente, el valor umbral puede determinarse a partir de una población "enferma" de individuos, por ejemplo, los que padecen una lesión o tienen una predisposición para una lesión (por ejemplo, la progresión a IRA o algún otro resultado clínico tal como muerte, diálisis, trasplante renal, etc.), mediante la selección de una concentración que representa el percentil 75, 85, 90, 95
o 99 de un marcador de lesión renal medido en dichos individuos. En otra alternativa, el valor umbral puede determinarse a partir de una medición previa de un marcador de lesión renal en el mismo individuo; es decir, un cambio temporal en el nivel de un marcador de la lesión renal en el individuo puede utilizarse para asignar riesgo al individuo.
La explicación anterior no pretende implicar, sin embargo, que los marcadores de lesión renal de la presente invención deben compararse con los correspondientes umbrales individuales. Los procedimientos para combinar los resultados de los ensayos pueden comprender utilizar una regresión logística multivariante, modelizado loglineal, análisis de redes neuronales, análisis n-de-m, análisis de árbol de decisión, cálculo de proporciones de marcadores, etc. Esta lista no pretende ser restrictiva. En estos procedimientos, un resultado compuesto que se determina mediante la combinación de marcadores individuales se puede tratar como si él mismo fuera un marcador; es decir, se puede determinar un umbral para el resultado compuesto tal como se describe en el presente documento para los marcadores individuales, y el resultado compuesto para un paciente individual se puede comparar con este umbral.
La capacidad de una prueba particular, para distinguir dos poblaciones se puede establecer utilizando el análisis ROC. Por ejemplo, se puede utilizar las curvas ROC establecidas a partir de una "primera" subpoblación que está predispuesta a uno o más futuros cambios en el estado renal, y una "segunda" subpoblación que no está tan predispuesta para calcular una curva ROC, y el área bajo la curva proporciona una medida de la calidad de la prueba. Preferentemente, los ensayos descritos en el presente documento proporcionan un área de la curva ROC mayor de 0,5, preferentemente al menos 0,6, más preferentemente de 0,7, aún más preferentemente al menos 0,8, incluso más preferentemente al menos 0,9, y más preferentemente al menos 0,95.
En ciertos aspectos, la concentración medida de uno o más marcadores de lesión renal, o una combinación de dichos marcadores, pueden ser tratados como variables continuas. Por ejemplo, cualquier concentración concreta se puede convertir en una correspondiente probabilidad de una futura reducción de la función renal para el individuo, la aparición de una lesión, una clasificación, etc. En otra alternativa más, un umbral que puede proporcionar un nivel aceptable de especificidad y sensibilidad en la separación de una población de individuos en "departamentos", tales como una "primera" subpoblación (por ejemplo, que está predispuesta a uno o más futuros cambios en el estado renal, a la aparición de una lesión, una clasificación, etc.) y una " segunda" subpoblación, que no está tan predispuesta. Se selecciona un valor umbral para separar estas primera y segunda poblaciones mediante una o más de las siguientes medidas de precisión de la prueba:
una razón de momios mayor que 1, preferentemente al menos aproximadamente 2 o más, o aproximadamente 0,5 o menos, más preferentemente al menos aproximadamente 3 o más, o aproximadamente 0,33 o menos, aún más preferentemente al menos aproximadamente 4 o más, o aproximadamente 0,25 o menos, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 5 o más, o aproximadamente 0,2 o menos, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 10 o más, o aproximadamente 0,1 o menos;
una especificidad de más de 0,5, preferentemente al menos aproximadamente 0,6, más preferentemente al menos aproximadamente 0,7, aún más preferentemente al menos aproximadamente 0,8, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 0,9 y lo más preferentemente al menos aproximadamente 0,95, con una sensibilidad correspondiente mayor que 0,2, preferentemente mayor que aproximadamente 0,3, más preferentemente mayor que aproximadamente 0,4, todavía más preferentemente al menos aproximadamente 0,5, incluso más preferentemente aproximadamente 0,6, aún más preferentemente mayor que aproximadamente 0,7, todavía más preferentemente mayor que aproximadamente 0,8, más preferentemente mayor que aproximadamente 0,9 y lo más preferentemente mayor que aproximadamente 0,95;
una sensibilidad de más de 0,5, preferentemente al menos aproximadamente 0,6, más preferentemente al menos aproximadamente 0,7, aún más preferentemente al menos aproximadamente 0,8, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 0,9 y lo más preferentemente al menos aproximadamente 0,95, con una especificidad
correspondiente mayor que 0,2, preferentemente mayor que aproximadamente 0,3, más preferentemente mayor que aproximadamente 0,4, todavía más preferentemente al menos aproximadamente 0,5, incluso más preferentemente aproximadamente 0,6, aún más preferentemente mayor que aproximadamente 0,7, todavía más preferentemente mayor que aproximadamente 0,8, más preferentemente mayor que aproximadamente 0,9 y lo más preferentemente mayor que aproximadamente 0,95;
una sensibilidad de al menos 75 %, en combinación con una especificidad de al menos aproximadamente 75 %;
una relación de probabilidad positiva (calculada como sensibilidad/(l-especificidad)) mayor que 1, al menos aproximadamente 2, más preferentemente al menos aproximadamente 3, aún más preferentemente al menos aproximadamente 5, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 10; o
una relación de probabilidad negativa (calculada como (l-sensibilidad)/especificidad) de menos de 1, al menos de o igual a aproximadamente 0,5, más preferentemente menos de o igual a aproximadamente 0,3, y lo más preferentemente menos de o igual a aproximadamente 0,1.
El término "aproximadamente" en el contexto de cualquiera de las mediciones anteriores se refiere a +/-5 % de una medición dada.
Se pueden utilizar asimismo múltiples umbrales para evaluar el estado renal en un individuo. Por ejemplo, una subpoblación "primera", que está predispuesta a uno o más futuros cambios en el estado renal, la aparición de una lesión, una clasificación, etc., y una "segunda" subpoblación que no está tan predispuesta, se pueden combinar en un solo grupo. Este grupo se subdivide en tres o más partes iguales (conocidas como terciles, cuartiles, quintiles, etc., dependiendo del número de subdivisiones). Una razón de momios se asigna a los individuos sobre la base de la subdivisión a la que corresponden. Si se considera un tercil, el tercil más bajo o más alto se puede utilizar como referencia para la comparación de las otras subdivisiones. A esta subdivisión de referencia se le asigna una razón de momios de 1. Al segundo tercil se le asigna una razón de momios que es relativa a ese primer tercil. Es decir, alguien en el segundo tercil podría tener 3 veces más probabilidades de sufrir uno o más cambios futuros en su estado renal en comparación con alguien en el primer tercil. Al tercer tercil también se le asigna una razón de momios que es relativa a ese primer tercil.
En ciertas realizaciones, el procedimiento de ensayo es un inmunoensayo. Los anticuerpos que se usan en dichos ensayos se unirán específicamente a un marcador de lesión renal de longitud completa de interés, y también se pueden unir uno o más polipéptidos que están "relacionados" con el mismo, conforme a la definición de ese término que se incluye más adelante. Numerosos formatos de inmunoensayos son conocidos por los expertos en la técnica. Las muestras de fluidos corporales preferentes se seleccionan del grupo que consiste en orina, sangre, suero, saliva, lágrimas, y plasma.
Las etapas del procedimiento anterior no deben interpretarse en el sentido de que el resultado o los resultados de ensayo del marcador de lesión renal se utiliza/utilizan aislados en los procedimientos descritos en el presente documento. Más bien, se pueden incluir variables adicionales u otros indicios clínicos en los procedimientos descritos en el presente documento. Por ejemplo, un procedimiento de estratificación del riesgo, diagnóstico, clasificación, seguimiento, etc. descrito o reivindicado en el presente documento puede combinar el resultado o resultados de los ensayos con una o más variables medidas para el individuo seleccionado del grupo que consiste en información demográfica (por ejemplo, peso, sexo, edad, raza), historia médica (por ejemplo, antecedentes familiares, tipo de cirugía, enfermedades existentes previamente, tales como aneurisma, insuficiencia cardíaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, cardiopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal o sepsis, el tipo de exposición a toxinas tales como los AINE, ciclosporinas, tacrolimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radio-opacos, o estreptozotocina), variables clínicas (por ejemplo, presión arterial, temperatura, frecuencia respiratoria), puntuaciones de riesgo (puntuación APACHE, puntuación PREDICT, índice de riesgo TIMI de IAM/SST, Puntuación de riesgo Framingham), tasa de filtración glomerular, tasa de filtración glomerular estimada, gasto urinario, concentración sérica o plasmática de creatinina, concentración de creatinina en la orina, excreción fraccional de sodio, concentración de sodio en la orina, relación entre la creatinina en orina y la creatinina sérica o plasmática, gravedad específica de la orina, osmolalidad de la orina, relación entre el nitrógeno ureico en orina y el nitrógeno ureico plasmático, relación entre el BUN plasmático y la creatinina, índice de insuficiencia renal calculado en términos de sodio en la orina/(creatinina en la orina/creatinina plasmática), concentración de gelatinasa de neutrófilos (NGAL) sérica o plasmática, concentración de NGAL en orina, concentración de cistatina C sérica o plasmática, concentración de troponina cardíaca sérica o plasmática, concentración de BNP sérica o plasmática, concentración de NTproBNP sérica o plasmática, y concentración de proBNP sérica o plasmática. Otras medidas de la función renal que se pueden combinar con uno o más del resultado o resultados del ensayo del marcador de lesión renal se describen a continuación, y en Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17ª Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741 a 1830, y Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47ª Ed, McGraw Hill, Nueva York, páginas 785 a 815.
Cuando se mide más de un marcador, los marcadores individuales se pueden medir en muestras obtenidas al mismo tiempo, o pueden ser determinados a partir de muestras obtenidas en momentos diferentes (por ejemplo,
anteriores o posteriores). Los marcadores individuales también se pueden medir en la misma o diferentes muestras de fluidos corporales. Por ejemplo, un marcador de lesión renal puede medirse en una muestra de suero o plasma, y otro marcador de lesión renal se puede medir en una muestra de orina. Además, la asignación de una probabilidad puede combinar un resultado del ensayo de marcador de lesión renal individual con los cambios temporales en una
o más variables adicionales.
En varios aspectos relacionados, en el presente documento se describen dispositivos y kits para realizar los procedimientos descritos en el presente documento. Kits adecuados comprenden reactivos suficientes para realizar un ensayo para al menos uno de los marcadores de lesión renal descritos, junto con instrucciones para realizar las comparaciones con los umbrales descritos.
En ciertas realizaciones, los reactivos para la realización de dichos ensayos se proporcionan en un dispositivo de ensayo, y dichos dispositivos de ensayo pueden estar incluidos en dicho kit. Reactivos preferentes pueden comprender uno o más anticuerpos en fase sólida, comprendiendo el anticuerpo de fase sólida el anticuerpo que detecta el biomarcador objetivo previsto del unido a un soporte sólido. En el caso de inmunoensayos de tipo sándwich, dichos reactivos pueden incluir también uno o más anticuerpos marcados de forma detectable, comprendiendo el anticuerpo marcado de forma detectable el anticuerpo que detecta el biomarcador objetivo previsto unido a un marcador detectable. A continuación, se describen elementos opcionales adicionales que pueden ser proporcionados como parte de un dispositivo de ensayo.
Los marcadores detectables pueden incluir moléculas que son a su vez detectables (por ejemplo, restos fluorescentes, marcadores electroquímicos, marcadores de anguila (luminiscencia electroquímica), quelatos metálicos, partículas metálicas coloidales, etc.), así como moléculas que se pueden detectar indirectamente mediante la producción de un producto de reacción detectable (por ejemplo, enzimas tales como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, etc.) o mediante la utilización de una molécula de unión específica que a su vez puede ser detectable (por ejemplo, un anticuerpo marcado que se une con el segundo anticuerpo, biotina, digoxigenina, maltosa, oligohistidina, 2,4-dinitrobenzeno, fenilarseniato, ssADN, dsADN, etc.).
La generación de una señal desde el elemento de desarrollo de la señal se puede realizar utilizando diversos procedimientos ópticos, acústicos y electroquímicos bien conocidos en la técnica. Ejemplos de modos de detección incluyen la fluorescencia, detección radioquímica, reflectancia, absorbancia, amperometría, conductancia, impedancia, interferometría, elipsometría, etc. En algunos de estos procedimientos, el anticuerpo de fase sólida está acoplado a un transductor (por ejemplo, una rejilla de difracción, sensor electroquímico, etc.) para la generación de una señal, mientras que en otros, un transductor genera una señal que está separada espacialmente de la del anticuerpo de fase sólida (por ejemplo, un fluorómetro que utiliza una fuente de luz de excitación y un detector óptico). Esta lista no pretende ser restrictiva. También se pueden emplear biosensores basados en anticuerpos para determinar la presencia o cantidad de analitos que eliminan opcionalmente la necesidad de una molécula marcada.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el cambio en la concentración normalizada de ácido hialurónico en orina en respuesta a una lesión renal aguda inducida químicamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento según se define en la reivindicación 1, y a un uso según se define en la reivindicación 7. En el presente documento se dan a conocer asimismo composiciones para el diagnóstico, el diagnóstico diferencial, la estratificación del riesgo, el seguimiento, la clasificación y determinación de los regímenes de tratamiento en individuos que padecen o corren el riesgo de sufrir un deterioro de la función renal, reducción de la función renal y/o insuficiencia renal aguda mediante la medición de uno o más marcadores de lesión renal de la presente invención.
Lo siguiente, es una breve descripción del ácido hialurónico (AH), un marcador de lesión renal, que se utiliza en la presente invención.
El ácido hialurónico (AH) es un glicosaminoglicano del tejido conectivo muy abundante que, in vivo, está presente como un componente de alto peso molecular de la mayoría de las matrices extracelulares. Aunque el AH no es un constituyente principal del cortico-intersticio renal normal, 3 se expresa en torno a las células epiteliales tubulares proximales (CTP) renales después de una lesión renal tanto aguda como crónica que es causada por numerosas enfermedades.4, 5 Además, el aumento de la deposición de AH intersticial se correlaciona con la proteinuria y la función renal en enfermedad renal progresiva.6 La unión de AH a su receptor principal, el CD44, promueve la inflamación mediante la interacción entre el AH y el CD44, que expresan las células inflamatorias.7 La unión de AH/CD44 activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y mejora la migración de las CTP, un proceso que está implicado en la transdiferenciación de las células epiteliales a fibroblastos y la fibrosis renal progresiva.8 En los riñones isquémicos de los individuos diabéticos, el contenido en AH renal comenzó a aumentar ya después de 24 horas y de manera significativa, de 1 a 8 semanas después de la isquemia/reperfusión (I/R).9
A la hora de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones:
Como se usa en el presente documento, un "deterioro de la función renal" es un disminución medible brusca (en el plazo de 14 días, preferentemente de 7 días, más preferentemente en el plazo de 72 horas, y aún más preferentemente en el plazo de 48 horas) de una medida de la función renal. Dicho deterioro puede ser identificado, por ejemplo, por una disminución en la tasa de filtración glomerular o en la TFG estimada, una reducción del gasto urinario, un aumento de la creatinina sérica, un aumento de la cistatina C sérica, un requisito para la terapia de sustitución renal, etc. " mejoría de la función renal "es un aumento medible abrupto (en el plazo de 14 días, preferentemente de 7 días, más preferentemente de 72 horas, y aún más preferentemente de 48 horas) de una medida de la función renal. A continuación, se describen procedimientos preferentes para la medición y/o estimación de la TFG.
Tal como se usa en el presente documento, "reducción de la función renal" es una disminución brusca (en el plazo de 14 días, preferentemente de 7 días, más preferentemente de 72 horas, y aún más preferentemente dentro de 48 horas) de la función renal, identificada por un aumento absoluto de la creatinina sérica o mayor o igual a 0,1 mg dl (> 8,8 μmol/l), un aumento del porcentaje de creatinina sérica mayor o igual al 20 % (1,2 veces con respecto al nivel basal), o una disminución del gasto urinario (oliguria/documentada de menos de 0, 5 ml/kg por hora).
Tal como se usa en el presente documento, "insuficiencia renal aguda" o "IRA" es la disminución brusca (en el plazo de 14 días, preferentemente de 7 días, más preferentemente de 72 horas, y aún más preferentemente de 48 horas) de la función renal identificada por un aumento absoluto de la creatinina sérica mayor o igual a 0,3 mg/dl (> 26,4 μmol/1), un porcentaje de aumento de la creatinina sérica mayor o igual a 50 % (1,5 veces con respecto al nivel basal), o una reducción del gasto urinario (oliguria documentada de menos de 0,5 ml/kg por hora durante al menos 6 horas). Este término es sinónimo de "lesión renal aguda" o "LRA."
En este sentido, el experto en la materia comprenderá que las señales obtenidas a partir de un inmunoensayo son un resultado directo de los complejos formados entre uno o más anticuerpos y la biomolécula objetivo (es decir, el analito) y polipéptidos que contienen el epítopo o los epítopos necesarios a los que se unen los anticuerpos. Aunque dichos ensayos pueden detectar el biomarcador de longitud completa y el resultado del ensayo expresarse en términos de concentración de un biomarcador de interés, la señal del ensayo es en realidad un resultado de todos estos polipéptidos "inmunorreactivos" presentes en la muestra. La expresión de los biomarcadores también se puede determinar por medios distintos de los inmunoensayos, incluyendo mediciones de proteínas (tales como transferencias de puntos, transferencias Western, procedimientos cromatográficos, espectrometría de masas, etc.) y mediciones de ácido nucleico (cuantificación de mARN). Esta lista no pretende ser restrictiva.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "relacionar una señal con la presencia o cantidad" de un analito refleja esta interpretación. Las señales del ensayo están típicamente relacionadas con la presencia o cantidad de un analito mediante la utilización de una curva estándar calculada utilizando concentraciones conocidas del analito de interés. El experto en la materia comprenderá que las señales obtenidas en un ensayo a menudo son el resultado directo de los complejos formados entre uno o más anticuerpos y la biomolécula objetivo (es decir, el analito) y polipéptidos que contienen el epítopo o epítopos necesarios a los que se unen los anticuerpos. Aunque dichos ensayos pueden detectar el biomarcador de longitud completa y el resultado del ensayo expresarse en términos de concentración de un biomarcador de interés, la señal del ensayo es en realidad un resultado de todos estos polipéptidos "inmunorreactivos" presentes en la muestra. La expresión de los biomarcadores también se puede determinar por medios distintos de los inmunoensayos, incluyendo mediciones de proteínas (tales como transferencias de puntos, transferencias Western, procedimientos cromatográficos, espectrometría de masas, etc.) y mediciones de ácido nucleico (cuantificación de mARN). Esta lista no pretende ser restrictiva.
Tal como se utiliza el término en el presente documento, un ensayo está "configurado para detectar" un analito si un ensayo puede generar una señal detectable indicativa de la presencia o cantidad de una concentración fisiológicamente relevante del analito. Debido a que un epítopo de anticuerpo es del orden de 8 aminoácidos, un inmunoensayo configurado para detectar un marcador de interés también detectará los polipéptidos relacionados con la secuencia de marcador, siempre que dichos polipéptidos contengan el epítopo o epítopos necesarios para unirse al anticuerpo o anticuerpos utilizados en el ensayo. El término "marcador relacionado" tal como se utiliza en el presente documento con respecto a un biomarcador tal como uno de los marcadores de lesión renal descritos en el presente documento se refiere a uno o más fragmentos, variantes, etc., de un marcador concreto o de su progenitor biosintético que puede ser detectado como un sustituto del propio marcador o como marcadores biológicos independientes. El término se refiere asimismo a uno o más polipéptidos presentes en una muestra biológica que se derivan a partir del precursor de biomarcador que forma complejos con especies adicionales, tales como proteínas de unión, receptores, heparina, lípidos, azúcares, etc.
El término marcador "en sentido positivo" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un marcador cuyo nivel se ha determinado que es mayor en individuos que sufren de una enfermedad o afección, que en los individuos que no padecen dicha enfermedad o afección. El término marcador "en sentido negativo" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un marcador cuyo nivel se ha determinado que es menor en individuos que sufren de una enfermedad o afección, que en los individuos que no padecen dicha enfermedad o afección.
El término "individuo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo humano o no humano. Por tanto, los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento son aplicables tanto a
enfermedades humanas como veterinarias. Además, aunque un individuo es preferentemente un organismo vivo, la invención descrita en el presente documento se puede utilizar asimismo en el análisis post mortem. Los individuos preferentes son los seres humanos, y los más preferentes "pacientes", que tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los seres humanos vivos que están recibiendo atención médica para una enfermedad o trastorno. Esto incluye personas sin ninguna enfermedad definida que están siendo investigados en busca de signos de patología.
Preferentemente, un analito se mide en una muestra. Dicha muestra puede ser obtenida de un individuo, o se puede obtener a partir de materiales biológicos destinados a ser proporcionado al individuo. Por ejemplo, una muestra puede obtenerse a partir de un riñón en proceso de evaluación para un posible trasplante a un individuo, y usar una medición del analito para evaluar el riñón buscando un daño existente previamente. Las muestras preferentes son muestras de fluido corporal.
El término "muestra de fluido corporal" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una muestra de fluido corporal obtenida con el propósito de diagnóstico, pronóstico, clasificación o evaluación de un individuo de interés, tal como un paciente o donante para trasplante. En ciertas realizaciones, tal muestra se puede obtener con el propósito de determinar el resultado de una afección en curso o el efecto de un régimen de tratamiento de una afección. Las muestras de fluidos corporales preferentes incluyen sangre, suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, orina, saliva, esputo, y derrame pleural. Además, un experto en la técnica se daría cuenta de que ciertas muestras de fluidos corporales se analizarán más fácilmente después de un procedimiento de fraccionamiento o purificación, por ejemplo, separación de sangre entera en componentes de suero o plasma.
El término "diagnóstico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a procedimientos mediante los que el experto en la técnica puede estimar y/o determinar la probabilidad de que un paciente padezca o no una enfermedad
o afección determinadas. En el caso de la presente invención, "diagnóstico" incluye la utilización de los resultados de un ensayo, lo más preferentemente un inmunoensayo, para un marcador de lesión renal de la presente invención, opcionalmente junto con otras características clínicas, para llegar a un diagnóstico (es decir, la ocurrencia o no) de una lesión renal aguda o IRA del individuo del que se obtuvo y se analizó una muestra. Que dicho diagnóstico se "determine" no pretende dar a entender que el diagnóstico es fiable al 100 %. Muchos biomarcadores son indicativos de varias afecciones. El médico experto no utiliza los resultados de los biomarcadores sin otra información, sino que por el contrario los resultados de la prueba se utilizan junto con otros indicadores clínicos para llegar a un diagnóstico. Por lo tanto, cuando el nivel del biomarcador medido está en un lado de un umbral predeterminado de diagnóstico indica una mayor probabilidad de la ocurrencia de una enfermedad en el individuo que si el nivel medido está en el otro lado del umbral de diagnóstico predeterminado.
Del mismo modo, un riesgo de pronóstico indica la probabilidad de que se produzca una evolución o resultado dado. Un nivel o un cambio en el nivel de un indicador de pronóstico, que a su vez se asocia a una mayor probabilidad de morbilidad (por ejemplo, un empeoramiento de la función renal, una futura IRA, o la muerte) se conoce como "indicativo de un aumento de la probabilidad" de un resultado adverso en un paciente.
Ensayos de marcadores
En general, los inmunoensayos implican poner en contacto una muestra que contiene o se sospecha que contiene un biomarcador de interés con al menos un anticuerpo que se une específicamente al biomarcador. Entonces se genera una señal indicativa de la presencia o cantidad de complejos formados por la unión de los polipéptidos de la muestra al anticuerpo. La señal se relaciona entonces con la presencia o cantidad del biomarcador en la muestra. Numerosos procedimientos y dispositivos para la detección y el análisis de biomarcadores son bien conocidos por el experto en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. 6.143.576; 6.113.855; 6.019.944; 5.985.579; 5.947.124; 5.939.272; 5.922.615; 5.885.527; 5.851.776; 5.824.799; 5.679.526; 5.525.524; y 5.480.792, y The Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, Nueva York, 1994.
Los dispositivos y procedimientos de ensayo conocidos en la técnica pueden utilizar moléculas marcadas en varios formatos de ensayo, tipo sándwich, competitivo, o no competitivo, para generar una señal que se relaciona con la presencia o cantidad del biomarcador de interés. Los formatos de ensayo adecuados incluyen también procedimientos cromatográficos, de espectrometría de masas, y de transferencia de proteínas. Además, ciertos procedimientos y dispositivos, tales como biosensores e inmunoensayos ópticos, se pueden emplear para determinar la presencia o cantidad de analitos sin la necesidad de una molécula marcada. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. nº 5.631.171; y 5.955.377. Un experto en la técnica reconoce también que la instrumentación robótica incluyendo, pero no limitada a los sistemas Beckman ACCESS®, Abbott AXSYM®, Roche ELECSYS®, Dade Behring STRATUS® son algunos de los analizadores de inmunoensayo que pueden llevar a cabo los inmunoensayos. Pero se puede utilizar cualquier inmunoensayo adecuado, por ejemplo, inmunoensayos ligados a enzimas (ELISA), radioinmunoensayos (RIE), ensayos de unión competitiva, y similares.
Los anticuerpos u otros polipéptidos se pueden inmovilizar sobre una variedad de soportes sólidos para usarlos en los ensayos. Las fases sólidas que se pueden utilizar para inmovilizar miembros de unión específicos incluyen los desarrollados y/o utilizados como fases sólidas en los ensayos de unión en fase sólida. Ejemplos de fases sólidas adecuadas incluyen filtros de membrana, papeles a base de celulosa, perlas (incluyendo partículas poliméricas, de
látex y paramagnéticas), vidrio, obleas de silicio, micropartículas, nanopartículas, TentaGels, AgroGels, geles PEGA, geles SPOCC y placas multipocillo. Una tira de ensayo se puede preparar recubriendo el anticuerpo o una pluralidad de anticuerpos en una matriz sobre un soporte sólido. Esta tira se podría entonces sumergir en la muestra de ensayo y, a continuación, procesarse rápidamente mediante etapas de lavados y detección para generar una señal medible, tal como una mancha de color. Los anticuerpos u otros polipéptidos pueden unirse a zonas específicas de los dispositivos de ensayo, ya sea mediante la conjugación directamente a una superficie del dispositivo de ensayo, o por unión indirecta. En un ejemplo de este último caso, los anticuerpos u otros polipéptidos pueden ser inmovilizados sobre partículas u otros soportes sólidos, y dicho soporte sólido inmovilizado a la superficie del dispositivo.
Los ensayos biológicos requieren procedimientos de detección, y uno de los procedimientos más comunes para la cuantificación de los resultados es conjugar un marcador detectable a una proteína o ácido nucleico que tenga afinidad por uno de los componentes en el sistema biológico que se está estudiando. Los marcadores detectables pueden incluir moléculas que son a su vez detectables (por ejemplo, restos fluorescentes, marcadores electroquímicos, quelatos de metal, etc.), así como moléculas que se pueden detectar indirectamente mediante la producción de un producto de reacción detectable (por ejemplo, enzimas tales como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, etc.) o mediante una molécula de unión específica que a su vez puede ser detectable (por ejemplo, biotina, digoxigenina, maltosa, oligohistidina, 2,4-dinitrobenzeno, fenilarseniato, ssDNA, dsDNA, etc.).
La preparación de fases sólidas y conjugados de marcador detectables a menudo comprende la utilización de agentes de reticulación químicos. Los reactivos de reticulación contienen al menos dos grupos reactivos, y se dividen generalmente en reticulantes homofuncionales (que contienen grupos reactivos idénticos) y reticulantes heterofuncionales (que contienen grupos reactivos no idénticos). Los reticulantes homobifuncionales que se acoplan a través de aminas, sulfhidrilos o que reaccionan de forma no específica están disponibles de muchas fuentes comerciales. Las maleimidas, haluros de alquilo y arilo, alfa-haloacilos y disulfuros de piridilo son grupos reactivos para la formación de tioles. Las maleimidas, haluros de alquilo y arilo, y alfa-haloacilos reaccionan con sulfhidrilos para formar enlaces tioéter, mientras que los disulfuros de piridilo reaccionan con los sulfhidrilos para producir disulfuros mixtos. El producto disulfuro de piridilo es escindible. Los imidoésteres también son muy útiles para la reticulación entre proteínas. Una variedad de reticulantes heterobifuncionales, que combinan cada uno diferentes atributos para la conjugación con éxito, están disponibles comercialmente.
En ciertos aspectos, en el presente documento se dan a conocer kits para el análisis de los marcadores de lesión renal descritos. El kit comprende reactivos para el análisis de al menos una muestra de ensayo que comprenden al menos un anticuerpo para un marcador de la lesión renal. El kit también puede incluir dispositivos e instrucciones para realizar una o más de las correlaciones de diagnóstico y/o pronóstico descritas en el presente documento. Los kits preferentes comprenderán un par de anticuerpos para realizar un ensayo de tipo sándwich, o una especie marcada para realizar un ensayo competitivo, para el analito. Preferentemente, un par de anticuerpos comprende un primer anticuerpo conjugado con una fase sólida y un segundo anticuerpo conjugado con un marcador detectable, en el que cada uno de los primer y segundo anticuerpos se une a un marcador de la lesión renal. Más preferentemente, cada uno de los anticuerpos son anticuerpos monoclonales. Las instrucciones de utilización del kit y la realización de las correlaciones pueden ser en forma de marcado, que se refiere a cualquier material escrito o registrado que está unido, o de otra manera acompaña a un kit en cualquier momento durante su fabricación, transporte, venta o utilización. Por ejemplo, el término marcado abarca folletos publicitarios y hojas informativas, materiales de embalaje, instrucciones, cintas de audio o de vídeo, discos informáticos, así como la escritura impresa directamente en los kits.
Anticuerpos
El término "anticuerpo" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un péptido o polipéptido derivado de, modelizado a partir de o codificado sustancialmente mediante un gen de inmunoglobulina o genes de inmunoglobulina, o fragmentos de los mismos, capaz de unirse específicamente a un antígeno o epítopo. Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology, 3ª edición, W.E. Paul, ed., Raven Press, Nueva York (1993) Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97. El término anticuerpo incluye partes de unión con antígeno, es decir, "sitios de unión con antígeno," (por ejemplo, fragmentos, subsecuencias, regiones determinantes de la complementariedad (CDR)) que conservan la capacidad para unirse con el antígeno, incluyendo (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CHI; (ii) un F (ab ') 2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CHI; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un único brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región determinante de complementariedad (CDR) aislada. Los anticuerpos de cadena sencilla también se incluyen por referencia en el término "anticuerpo".
Los anticuerpos utilizados en los inmunoensayos descritos en el presente documento preferentemente se unen específicamente a un marcador de la lesión renal de la presente invención. El término "se unen específicamente" no pretende indicar que un anticuerpo se une exclusivamente a su objetivo previsto, ya que, como se señaló anteriormente, un anticuerpo se une a cualquier polipéptido que muestra el epítopo o epítopos a los que se une el anticuerpo. Por el contrario, un anticuerpo "se une específicamente" si su afinidad por su objetivo previsto es de aproximadamente 5 veces mayor que su afinidad por una molécula no objetivo que no muestra el epítopo o epítopos
apropiados. Preferentemente, la afinidad del anticuerpo será al menos aproximadamente 5 veces, preferentemente 10 veces, más preferentemente 25 veces, incluso más preferentemente 50 veces, y lo más preferentemente 100 veces o más, mayor por una molécula objetivo que su afinidad por una molécula no objetivo. En realizaciones
M-1,
preferentes, los anticuerpos preferentes se unen con afinidades de al menos aproximadamente 107 y
M-1 9M -1, M-1
preferentemente entre aproximadamente 108 y aproximadamente 10 aproximadamente 109 y aproximadamente 1010 M-1, o alrededor de 1010 M -1 y aproximadamente 1012 M -1.
La afinidad se calcula como Kd = k off/K on (k off es la constante de disociación, Kon es la constante de asociación y Kd es la constante de equilibrio). La afinidad se puede determinar en el equilibrio mediante la medición de la fracción unida (r) de ligando marcado a diversas concentraciones (c). Los datos se representan mediante la ecuación de Scatchard: r/c = K (n-r): donde r = moles de ligando de unión/mol de receptor en el equilibrio; c = concentración de ligando libre en el equilibrio; K = constante de equilibrio de asociación; y n = número de sitios de unión de ligando por molécula de receptor. Mediante análisis gráfico, r/c se representa en el eje Y en función de r en el eje X, produciendo así una representación de Scatchard. La medición de la afinidad del anticuerpo mediante el análisis de Scatchard es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson y Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988.
El término "epítopo" se refiere a un determinante antigénico, capaz de unirse específicamente a un anticuerpo. Los epítopos consisten habitualmente en agrupamientos superficiales químicamente activos de moléculas tales como aminoácidos o cadenas laterales de azúcares y normalmente tienen características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Los epítopos conformacionales y no conformacionales se distinguen en que la unión al primero, pero no al segundo, se pierde en presencia de disolventes desnaturalizantes.
Numerosas publicaciones describen la utilización de la tecnología de presentación en fagos para producir y explorar bibliotecas de polipéptidos para la unión a un analito seleccionado. Véase, por ejemplo, Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6378-82, 1990; Devlin et al., Science 249, 404-6, 1990, Scott and Smith, Science 249, 386-88, 1990; y Ladner et al., Pat. de EE. UU. Nº 5.571.698. Un concepto básico de los procedimientos de presentación en fagos es el establecimiento de una unión física entre el ADN que codifica un polipéptido que se detectará y el polipéptido. Esta unión física la proporciona la partícula de fago, que muestra un polipéptido como parte de una cápside que encierra el genoma del fago que codifica el polipéptido. El establecimiento de una unión física entre los polipéptidos y su material genético permite la detección simultánea en masa de un gran número de fagos que llevan diferentes polipéptidos. Los fagos que muestran un polipéptido con afinidad por un objetivo se unen al objetivo y estos fagos se enriquecen mediante detección de la afinidad por el objetivo. La identidad de los polipéptidos que se presentan en estos fagos puede determinarse a partir de sus respectivos genomas. Utilizando estos procedimientos un polipéptido identificado como con una afinidad de unión por un objetivo deseado puede, a continuación, ser sintetizado a granel por medios convencionales. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. Nº 6.057.098.
Los anticuerpos que se generan mediante estos procedimientos pueden entonces ser seleccionados mediante una primera detección de afinidad y especificidad con el polipéptido purificado de interés y, si es necesario, comparando los resultados con la afinidad y especificidad de los anticuerpos con los polipéptidos que se desea que sean excluidos de la unión. El procedimiento de detección puede implicar la inmovilización de los polipéptidos purificados en pocillos separados de placas de microtitulación. La solución que contiene un anticuerpo o grupos de anticuerpos potenciales se coloca a continuación en los respectivos pocillos de microtitulación y se incuba durante aproximadamente 30 min a 2 horas. Los pocillos de microtitulación se lavan a continuación y un anticuerpo secundario marcado (por ejemplo, un anticuerpo anti-IgG de ratón conjugado a fosfatasa alcalina si los anticuerpos planteadas son de ratón) se añade en los pocillos y se incuba durante aproximadamente 30 min y después se lava. Se añade a los pocillos un sustrato y aparecerá una reacción de color donde existen anticuerpos contra el polipéptido o polipéptidos inmovilizados.
Los anticuerpos identificados de esta manera pueden ser entonces analizados para determinar la afinidad y especificidad en el diseño de ensayo seleccionado. En el desarrollo de inmunoensayos para una proteína objetivo, la proteína objetivo purificada actúa como patrón con el que medir la sensibilidad y especificidad del inmunoensayo utilizando los anticuerpos que han sido seleccionados. Debido a que la afinidad de unión de diversos anticuerpos puede ser diferente; ciertos pares de anticuerpos (por ejemplo, en ensayos de tipo sándwich) pueden interferir unos con otros estéricamente, etc., el rendimiento del ensayo de un anticuerpo puede ser una medida más importante que la afinidad y especificidad absoluta de un anticuerpo.
Correlaciones de los ensayos
Tal como se usa en el presente documento haciendo referencia a la utilización de biomarcadores, el término "correlacionar" se refiere a comparar la presencia o la cantidad del biomarcador o biomarcadores en un paciente con su presencia o cantidad en individuos que padecen o tienen riesgo de padecer una afección determinada; o en personas que se sabe que no tienen una afección determinada. A menudo, esto toma la forma de comparar un resultado del ensayo en forma de una concentración de biomarcador con un umbral predeterminado seleccionado para ser indicativo de la ocurrencia o no ocurrencia de una enfermedad o la probabilidad de algún resultado futuro.
Seleccionar un umbral de diagnóstico implica, entre otras cosas, valorar la probabilidad de la enfermedad, la
distribución de los diagnósticos verdaderos y falsos en diferentes umbrales de las pruebas, y las estimaciones de las consecuencias del tratamiento (o de la falta de tratamiento) basadas en el diagnóstico. Por ejemplo, al considerar la administración de una terapia específica que es altamente eficaz y tiene un bajo nivel de riesgo, son necesarias pocas pruebas porque los médicos pueden aceptar una incertidumbre de diagnóstico importante. Por el contrario , en situaciones en las que las opciones de tratamiento son menos eficaces y más arriesgadas, los médicos a menudo necesitan un mayor grado de certeza diagnóstica. Por lo tanto, el análisis de coste/beneficio está implicado en la selección de un umbral de diagnóstico.
Se pueden determinar umbrales adecuados en una variedad de maneras. Por ejemplo, un umbral de diagnóstico recomendado para el diagnóstico del infarto agudo de miocardio mediante la troponina cardíaca es el percentil 97,5 de la concentración observada en una población normal. Otro procedimiento puede ser mirar muestras seriadas del mismo paciente, donde se utiliza un resultado previo "basal" para controlar los cambios temporales en un nivel del biomarcador.
También se pueden usar estudios de población para seleccionar un umbral de decisión. La característica de operación del receptor ("ROC") surgió del campo de la teoría de la detección de señales desarrollado durante la Segunda Guerra Mundial para el análisis de imágenes de radar, y el análisis ROC se utiliza a menudo para seleccionar un umbral capaz de distinguir mejor una subpoblación "enferma" de una subpoblación "no enferma". Un falso positivo en este caso se produce cuando la persona da positivo, pero en realidad no tiene la enfermedad. Un falso negativo, por el contrario, se produce cuando la persona da negativo, lo que sugiere que están sanos, cuando en realidad tienen la enfermedad. Para dibujar una curva ROC, se determinan la tasa de verdaderos positivos (TVP) y la tasa de falsos positivos (TFP), dado que el umbral de decisión varía continuamente. Dado que la TVR es equivalente a la sensibilidad y la TFP es igual a 1 -la especificidad, el gráfico ROC a veces se llama gráfico de sensibilidad vs (1 -especificidad). Una prueba perfecta tendrá un área bajo la curva ROC de 1,0; una prueba aleatoria tendrá un área de 0,5. Se selecciona un umbral para proporcionar un nivel aceptable de especificidad y sensibilidad.
En este contexto, "enferma" se entiende que hace referencia a una población que tiene una característica (la presencia de una enfermedad o afección o la ocurrencia de algún resultado) y "no enferma" se entiende que hace referencia a una población que carece de la característica. Aunque un solo umbral de decisión es la aplicación más sencilla de dicho procedimiento, se pueden utilizar múltiples umbrales de decisión. Por ejemplo, por debajo de un primer umbral, la ausencia de la enfermedad puede ser asignada con una confianza relativamente alta, y por encima de un segundo umbral también puede ser asignada la presencia de la enfermedad con una confianza relativamente alta. Entre los dos umbrales se puede considerar indeterminado. Esto está destinado a ser solo a modo de ejemplo.
Además de las comparaciones con un umbral, otros procedimientos para correlacionar los resultados del ensayo con una clasificación de pacientes (ocurrencia o no ocurrencia de la enfermedad, probabilidad de un resultado, etc.) incluyen árboles de decisión, conjuntos de normas, procedimientos bayesianos, y procedimientos de redes neuronales. Estos procedimientos pueden producir valores de probabilidad que representan el grado en que un individuo pertenece a una clasificación de entre una pluralidad de clasificaciones.
Las medidas de precisión de la prueba se pueden obtener como se describe en Fischer et al., Intensive Care Med.
29: 1043-1051, 2003, y se utilizan para determinar la eficacia de un biomarcador dado. Estas medidas incluyen sensibilidad y especificidad, valores predictivos, razones de probabilidad, razón de momios de diagnóstico, y las áreas bajo la curva ROC. El área bajo la curva ("AUC") de un gráfico ROC es igual a la probabilidad de que un clasificador clasifique un caso positivo elegido al azar mayor que uno negativo elegido al azar. El área bajo la curva ROC puede considerarse como equivalente a la prueba U de Mann-Whitney, que analiza la mediana de la diferencia entre las puntuaciones obtenidas en los dos grupos considerados si los grupos son de datos continuos, o la prueba de Wilcoxon de rangos.
Como se explicó anteriormente, las pruebas adecuadas pueden presentar uno o más de los siguientes resultados en estas diversas medidas: una especificidad mayor que 0,5, preferentemente al menos 0,6, más preferentemente al menos 0,7, aún más preferentemente al menos 0,8, incluso más preferentemente al menos 0,9 y lo más preferentemente al menos 0,95, con una sensibilidad correspondiente mayor que 0,2, preferentemente mayor que 0,3, más preferentemente mayor que 0,4, todavía más preferentemente al menos 0,5, incluso más preferentemente 0,6, aún más preferentemente mayor que 0,7, todavía más preferentemente mayor de 0,8, más preferentemente mayor que 0,9, y lo más preferentemente mayor que 0,95; una sensibilidad mayor que 0,5, preferentemente al menos 0,6, más preferentemente al menos 0,7, aún más preferentemente al menos 0,8, incluso más preferentemente al menos 0,9 y lo más preferentemente al menos 0,95, con una especificidad correspondiente mayor que 0,2, preferentemente mayor que 0,3, más preferentemente mayor que 0,4, todavía más preferentemente al menos 0,5, incluso más preferentemente 0,6, aún más preferentemente mayor que 0,7, todavía más preferentemente mayor que 0,8, más preferentemente mayor que 0,9, y lo más preferentemente mayor que 0,95; una sensibilidad de al menos el 75 %, combinada con una especificidad de al menos el 75 %; un área bajo la curva ROC mayor que 0,5, preferentemente al menos 0,6, más preferentemente de 0,7, aún más preferentemente al menos 0,8, incluso más preferentemente al menos 0,9, y más preferentemente al menos 0,95; una razón de momios diferente de 1, preferentemente al menos aproximadamente 2 o más, o aproximadamente 0,5 o menos, más preferentemente al menos aproximadamente 3 o más, o aproximadamente 0,33 o menos, aún más preferentemente
al menos aproximadamente 4 o más, o aproximadamente 0,25 o menos, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 5 o más, o aproximadamente 0,2 o menos, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 10 o más, o aproximadamente 0,1 o menos; un cociente de probabilidad positivo (calculado como la sensibilidad/(1especificidad)) mayor que 1, al menos 2, más preferentemente al menos 3, aún más preferentemente al menos 5, y más preferentemente al menos 10; y/o un cociente de probabilidad negativo (calculado como (1sensibilidad)/especificidad) de menos de 1, a menor o igual que 0,5, más preferentemente menor o igual que 0,3, y lo más preferentemente menor o igual que 0,1.
Se pueden combinar indicadores clínicos adicionales con el resultado o resultados de los ensayos del marcador de lesión renal de la presente invención. Estos incluyen otros biomarcadores relacionados con el estado renal. Los ejemplos incluyen los siguientes, que cita el nombre común del marcador biológico, seguido por el número de entrada de Swiss-Prot para ese biomarcador o su progenitor: actina (P68133); proteína de unión a la adenosina desaminasa (DPP-4, P27487); alfa-1-glicoproteína ácida (P02763); alfa-1-microglobulina (P02760); albúmina (P02768); angiotensinogenasa (renina, P00797); anexina A2 (P07355); beta-glucuronidasa (P08236); b2microglobulina (P61679); beta-galactosidasa (PI6278); BMP-7 (PI8075); péptido natriurético cerebral (proBNP, BNP32, NT-proBNP; PI6860); subunidad beta de la proteína de unión al calcio (S100-beta, P04271); anhidrasa carbónica (Q16790); caseína quinasa 2 (P68400); cadherina-3 (P07858); ceruloplasmina (P00450); clusterina (P10909); complemento C3 (P01024); proteína rica en cisteína (CYR61, 000622); citocromo C (P99999); factor de crecimiento epidérmico (EGF, P01133); endotelina-1 (P05305); fetuina-A exosómica (P02765); proteína de unión de ácidos grasos, cardíaca (FABP3, P05413); proteína de unión de ácidos grasos, hepática (P07148); ferritina (cadena ligera, P02793, P02794 cadena pesada); fructosa-1,6-bifosfatasa (P09467); GRO-alfa (CXCL1, (P09341); hormona del crecimiento (P01241); factor de crecimiento de hepatocitos (PI4210); factor de crecimiento similar a la insulina I (P01343); inmunoglobulina G; cadenas ligeras de inmunoglobulina (Kappa y Lambda); interferón gamma (P01308); lisozima (P61626); interleucina-1 alfa (P01583); interleucina-2 (P60568); interleucina-4 (P60568); interleucina-9 (P15248); interleucina-12p40 (P29460); interleucina-13 (P35225); interleucina-16 (Q14005); molécula de adhesión celular LI (P32004); lactato deshidrogenasa (P00338); leucina aminopeptidasa (P28838); subunidad alfa de la meprina A (Q16819); subunidad beta de la meprina A (Q16820); midkina (P21741); MIP2-alfa (CXCL2, P19875); MMP-2 (P08253); MMP-9 (P14780); netrina-1 (095631); endopeptidasa neutra (P08473); osteopontina (P10451); antígeno papilar renal 1 (RPA1); antígeno renal papilar 2 (RPA2); proteína de unión al retinol (P09455); ribonucleasa; proteína de unión al calcio-S100 A6 (P06703); componente P del amiloide sérico (P02743); intercambiador sodio/hidrógeno forma iso (NHE3, P48764); espermidina/espermina NL-acetiltransferasa (P21673); TGF-Betal (P01137); transferrina (P02787); factor trefoil 3 (TFF3, Q07654); proteína 4 asociada a receptor de tipo Toll (000206); proteína total; antígeno de la nefritis tubulointersticial (Q9UJW2); uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall, P07911).
A los efectos de la estratificación del riesgo, adiponectina (P15 848); fosfatasa alcalina (P05186); aminopeptidasa N (P15144); calbindinD28k (P05937); cistatina C (P01034); subunidad 8 de FIFO ATPasa (P03928); gammaglutamiltransferasa (P19440); GSTa (alfa-glutationa-S-transferasa, P08263); GSTpi (glutationa-S-transferasa P; GST clase-pi; P09211); IGFBP-1 (P08833); IGFBP-2 (P18065); IGFBP-6 (P24592); proteína integral de membrana 1 (ITML, P46977); interleucina-6 (P05231); interleuquina-8 (P10145); interleucina-18 (Q14116); IP-10 (proteína inducida por interferón gamma de 10 kDa, P02778); IRPR (IFRD1, 000458); Isovaleril-CoA deshidrogenasa (IVD, P26440); YO-TAC/CXCL11 (014625); queratina 19 (P08727); Kim-1 (receptor celular del virus de la hepatitis A 1, 043656); L-arginina: glicina amidinotransferasa (P50440); leptina (P41159); lipocalina 2 (NGAL, P80188); MCP1 (Pi3500); MIG (monoquina inducida por interferón gamma Q07325); MIP-1a (P10147); MIP-3a (P78556); MIP1beta (P13236); MIP-1d (Q16663); NAG (N-acetil-beta-D-glucosaminidasa, P54802); transportador de iones orgánicos (OCT2, 015244); osteoprotegerina (014788); proteína P8 (060356); inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1, P05121); ProANP (L-98) (P01160); proteína fosfatasa 1 beta (PPI-beta, P62140); Rab GDIbeta (P50395); calicreína renal (Q86U61); RT1.B-1 cadena alfa de la proteína integral de membrana (Q5Y7A8); miembro 1A de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble (sTNFR-I, P19438); miembro 1B de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble (sTNFR-II, P20333); inhibidor tisular de la metaloproteinasa 3 (TIMP-3 3, P35625); uPAR (Q03405) se pueden combinar con los resultados de los ensayos del marcador de lesión renal de la presente invención.
Otros indicadores clínicos que se pueden combinar con el resultado o resultados de los ensayos del marcador de lesión renal de la presente invención incluyen información demográfica (por ejemplo, peso, sexo, edad, raza), historia médica (por ejemplo, antecedentes familiares, tipo de cirugía, enfermedad previa, tal como aneurisma, insuficiencia cardíaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, cardiopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal, o sepsis, tipo de exposición a toxinas tales como los AINE, ciclosporinas, tacrolimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radio-opacos, o estreptozotocina), variables clínicas (por ejemplo, presión arterial, temperatura, frecuencia respiratoria), puntuaciones de riesgo (puntuación APACHE, puntuación PREDICT, índice de riesgo TIMI de IAM/SST, puntuación de riesgo Framingham), medición total de proteína en la orina, tasa de filtración glomerular, tasa de filtración glomerular estimada, gasto urinario, concentración sérica o plasmática de creatinina, medición del antígeno papilar renal 1 (RPA1); medición del antígeno papilar renal 2 (RPA2); concentración de creatinina en orina, excreción fraccional de sodio, concentración de sodio en la orina, relación entre la creatinina en orina y la creatinina sérica o plasmática, gravedad específica de la orina, osmolalidad de la orina, relación entre el nitrógeno ureico en la
orina y el nitrógeno ureico plasmático, relación entre el BUN plasmático y la creatinina, y/o índice de insuficiencia renal calculado como sodio en la orina/(creatinina en la orina/creatinina en el plasma). A continuación, y en Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17a Ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741 a 1830, y Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47ª Ed, McGraw Hill, Nueva York, páginas 785 a 815, se describen otras medidas de la función renal que pueden combinarse con el resultado o resultados de los ensayos del marcador de la lesión renal.
Combinar los resultados de los ensayos/indicadores clínicos de esta manera puede comprender utilizar la regresión logística de multivariante, el modelizado loglineal, análisis de redes neuronales, análisis n-de-m, análisis de árbol de decisión, etc. Esta lista no pretende ser restrictiva.
Diagnóstico de la insuficiencia renal aguda
Como se señaló anteriormente, los términos "lesión renal (o de los riñones) aguda" e "insuficiencia renal (o de los riñones) aguda", tal como se utilizan en el presente documento se definen, en parte, en términos de cambios en la creatinina sérica con respecto a un valor basal. La mayoría de las definiciones de IRA tienen elementos comunes, incluyendo la utilización de la creatinina sérica y, a menudo, el gasto urinario. Los pacientes pueden presentar disfunción renal y no disponer de una medida basal de la función renal para su utilización en esta comparación. En tal caso, se puede estimar un valor basal de la creatinina sérica, suponiendo que el paciente inicialmente tenía una tasa de filtración glomerular (TFG) normal. La tasa de filtración glomerular (TFG) es el volumen de fluido filtrado por los capilares del glomérulo renal (en el riñón) en la cápsula de Bowman por unidad de tiempo. La tasa de filtración glomerular (TFG) se puede calcular midiendo cualquier producto químico que tenga un nivel constante en la sangre, y que se filtre libremente, pero ni se reabsorba ni se secrete en los riñones. La TFG se expresa normalmente en unidades de ml/min:
Concentración de la orina x
caudal de orina
TFG = Concentración plasmática
Mediante la normalización de la TFG para la superficie corporal, se puede suponer una TFG de aproximadamente 75 a 100 ml/min por 1,73 m2. La tasa medida, por lo tanto, es la cantidad de la sustancia en la orina que se originó a partir de un volumen de sangre calculable.
Existen varias técnicas diferentes que se utilizan para calcular o estimar la tasa de filtración glomerular (TFG o TFGe). En la práctica clínica, sin embargo, para medir la TFG se usa la eliminación de la creatinina. La creatinina es producida por el cuerpo de manera natural (la creatinina es un metabolito de la creatina, que se encuentra en el músculo). Es filtrada libremente por los glomérulos, pero también es secretada activamente por los túbulos renales en muy pequeñas cantidades, de manera que la eliminación de creatinina sobreestima la TFG real en un 10 a 20 %. Este margen de error es aceptable, teniendo en cuenta la facilidad con la que se mide el aclaramiento de creatinina.
El aclaramiento de creatinina (ACr) se puede calcular si se conocen los valores de la concentración de creatinina en orina (Uc r), el caudal de orina (V), y la concentración plasmática de creatinina (Po). Dado que el producto de la concentración de la orina por el caudal de orina da como resultado la tasa de excreción de creatinina, también se dice que el aclaramiento de creatinina es su tasa de excreción (Uc r x V) dividida entre su concentración plasmática. Esto se representa comúnmente de forma matemática como:
U Crx V ACr = PCr
Comúnmente se lleva a cabo una recogida de orina de 24 horas, desde la vejiga vacía de, una mañana hasta el contenido de la vejiga a la mañana siguiente, con un análisis de sangre comparativo tomado a continuación:
U Cr x volumen de 24 horas ACr = P Crx 24 x 60 min
Para poder comparar los resultados entre personas de diferentes tamaños, la CCr se corrige a menudo para la superficie corporal (SC) y se expresa en comparación con el tamaño de un hombre promedio en ml/min/1,73 m2. Aunque la mayoría de los adultos tienen una SC que se aproxima a 1,7 (1,6 a 1,9), en pacientes extremadamente delgados u obesos se debe corregir su ACr para su SC real:
ACr x 1,73 A Cr– corregido =
SC
La precisión de una medición del aclaramiento de creatinina (incluso cuando la recogida está completa) es limitada, porque a medida que la tasa de filtración glomerular (TFG) disminuye se incrementa la secreción de creatinina y, por lo tanto, el aumento en la creatinina sérica es menor. Por lo tanto, la excreción de creatinina es mucho mayor que la
carga filtrada, resultando en una posible gran sobreestimación de la tasa de filtración glomerular (hasta una diferencia del doble). Sin embargo, con fines clínicos es importante determinar si la función renal es estable o está empeorando o mejorando. Esto se determina a menudo mediante el control de la creatinina sérica sola. Al igual que el aclaramiento de creatinina, la creatinina sérica no será un reflejo exacto de la TFG en la condición de estado no estacionario de la IRA. No obstante, el grado de los cambios séricos en la creatinina con respecto al nivel basal reflejará el cambio en la TFG. La creatinina sérica se mide rápida y fácilmente y es específica para la función renal.
Con vistas a la determinación del gasto urinario en términos de ml/kg/h, una recogida y medición de la orina por hora es adecuada. En el caso en que, por ejemplo, solo se dispusiese de una producción acumulativa de 24 h y no se proporcionasen los pesos de los pacientes, se han descrito modificaciones menores de los criterios RIFLE de gasto urinario. Por ejemplo, Bagshaw et al., Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203–1210, 2008, supone un peso promedio de los pacientes de 70 kg, y a los pacientes se les asigna una clasificación RIFLE basada en lo siguiente: <35 ml/h (Riesgo), < 21 ml/h (Lesión) o < 4 ml/h (Fracaso).
Selección de un régimen de tratamiento
Una vez que se obtiene un diagnóstico, el médico puede seleccionar fácilmente un régimen de tratamiento que sea compatible con el diagnóstico, tal como iniciar una terapia de sustitución renal, suspender la administración de compuestos que se sabe que son perjudiciales para el riñón, trasplante de riñón, retrasar o evitar procedimientos que se sabe que son perjudiciales para el riñón, modificar la administración de diuréticos, iniciar una terapia dirigida al objetivo, etc. El experto en la materia conoce los tratamientos apropiados para numerosas enfermedades explicadas en relación con los procedimientos de diagnóstico descritos en el presente documento. Véase, por ejemplo, Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17ª Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999. Además, puesto que los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento proporcionan información de pronóstico, los marcadores de la presente invención se pueden usar para controlar un régimen de tratamiento. Por ejemplo, un estado del pronóstico mejorado o empeorado puede indicar que un tratamiento concreto es o no es eficaz.
Los ejemplos proporcionados en el presente documento son representativos de las realizaciones preferentes, son a modo de ejemplo y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención.
Ejemplo 1: El AH como marcador diagnóstico de la IRA
El AH en orina y la creatinina plasmática se midieron en ratones después de la administración de ácido fólico, una nefrotoxina conocida. Inyecciones intraperitoneales de ácido fólico (AF, 300 mg/kg disueltos en NaHCO3) se seleccionaron como dosis adecuada para inducir la IRA (tiempo = 0 h) sobre la base de estudios piloto que indican que esta dosis fue eficaz para provocar aumentos en los niveles de creatinina plasmática indicativos de IRA, pero sin AF que conduce a una enfermedad grave o la muerte. Los animales de control recibieron un volumen de vehículo (NaHCO3) IP La creatinina plasmática y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) se midieron para evaluar la función renal utilizando ensayos disponibles en el mercado (kit de creatinina de Diazyme (San Diego, CA), kit de BUN de Sigma (St. Louis, MO)). Los niveles de AH urinario se normalizaron expresando la concentración de AH por mg de creatinina urinaria.
Los resultados de este análisis se representan en la fig. 1. Como se puede ver, los niveles de AH normalizados son un reflejo de los niveles de creatinina indicativos de IRA en este sistema de modelo de IRA inducida.
Ejemplo 2: utilización de AH como marcador pronóstico y diagnóstico
En el siguiente estudio se inscribieron pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Cada paciente fue clasificado por el estado del riñón como sin lesión (0), riesgo de lesión (R), lesión (I), y fracaso (F), de acuerdo con el estadio máximo alcanzado en el transcurso de los 7 días desde la inclusión según lo determinado por los criterios RIFLE. En la inclusión, se obtuvieron muestras de sangre con el anticoagulante EDTA (10 ml) y unas muestras de orina (25 a 30 ml) de cada paciente, 4 (± 0,5) y 8 (± 1) horas después de la administración del contraste (en su caso); a las 12 (± 1), 24 (± 2), y 48 (± 2) horas después de la inclusión, y a partir de entonces todos los días hasta el día 7 hasta el día 14, mientras que el individuo está hospitalizado. Se midió el AH por procedimientos de inmunoensayo estándar utilizando reactivos de ensayo disponibles en el mercado en las muestras de orina y en el componente plasmático de las muestras de sangre recogidas.
Se definieron dos cohortes, tal como se describe en la introducción de cada una de las tablas siguientes. En las siguientes tablas, el tiempo de "estadio máximo previo" representa el momento en el que se recoge una muestra, en relación con el tiempo en que un paciente concreto llega al estadio más bajo de la enfermedad, tal como se define para esa cohorte, agrupada en tres grupos que son +/-12 horas. Por ejemplo, "24 h antes" que utiliza 0 frente a R, I, F, dado que las dos cohortes significarían 24 h (+/-12 horas) antes de alcanzar el estadio R (o I, si no hay ninguna muestra en R, o F si no hay ninguna muestra en R o I).
Se generó una curva característica de operación del receptor (ROC) para el AH, y se determinó el área bajo cada curva ROC (AUC). Los pacientes en la cohorte 2 también fueron separados de acuerdo con el motivo de la clasificación en la cohorte 2 basado en mediciones de creatinina sérica (CrS), que se basan en el gasto urinario
(GU), o se basan en mediciones bien de la creatinina sérica o del gasto urinario. Utilizando el mismo ejemplo explicado anteriormente (0 frente a R, I, F), para aquellos pacientes clasificados como estadio R, I o F basándose únicamente en las mediciones de la creatinina sérica, la cohorte en el estadio 0 puede haber incluido pacientes clasificados como estadio R, I, o F sobre la base del gasto urinario; para aquellos pacientes clasificados como 5 estadio R, I o F basándose únicamente en el gasto urinario, la cohorte en el estadio 0 puede haber incluido pacientes clasificados como estadio R, I o F sobre la base de mediciones de la creatinina sérica; y para aquellos pacientes clasificados como estadio R, I o F sobre la base de las mediciones de la creatinina sérica o el gasto urinario, la cohorte del estadio 0 contiene solo los pacientes en el estadio 0 para ambas mediciones de la creatinina sérica y el gasto urinario. Además, en los datos de los pacientes clasificados sobre la base de mediciones de la
10 creatinina sérica o el gasto urinario, se utilizó el procedimiento de clasificación que condujo al estadio RIFLE más grave.
La capacidad de distinguir la cohorte 1 de la cohorte 2 se determinó utilizando un análisis ROC. El EE es el error estándar del AUC, n es el número de pacientes de la muestra o individuales ( "pts", tal como se indica). Los errores estándar se calcularon como se describe en Hanley, J. A., and McNeil, B.J., The meaning and use of the area under
15 a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (1982) 143: 29 a 36; los valores de p se calcularon con una prueba z de dos colas. Un AUC < 0,5 es indicativo de un marcador de sentido negativo para la comparación, y un AUC > 0,5 es indicativo de un marcador de sentido positivo para la comparación.
Se seleccionaron varias concentraciones de AH umbral (o de "corte"), y se determinaron la sensibilidad y la especificidad asociadas para distinguir la cohorte 1 de la cohorte 2. OR es la razón de momios calculada para la
20 concentración de corte concreta, y el IC de 95 % es el intervalo de confianza para la razón de momios.
Tabla 1: comparación de los niveles de los marcadores en muestras de orina recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 de RIFLE) y en muestras de orina recogidas de individuos a las 0, 24 horas y 48 horas antes de llegar al estadio R, I o F en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 979 1840 979 1280 979 1330
- Media
- 1290 2010 1290 1870 1290 2030
- DE
- 1090 1300 1090 1460 1090 1540
- p(prueba t)
- 2,3E-13 3,4E-8 3,0E-6
- Mín.
- 41,6 151 41,6 77,8 41,6 126
- Máx.
- 6400 5710 6400 6300 6400 5450
- n (Muestra)
- 570 189 570 170 570 58
- n (Pacientes)
- 259 189 259 170 259 58
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1280 1600 1280 1550 1280 1150
- Media
- 1700 1720 1700 1850 1700 1750
- DE
- 1350 1120 1350 1290 1350 1440
- p(prueba t)
- 0,87 0,39 0,82
- Mín.
- 41,6 151 41,6 77,8 41,6 152
- Máx.
- 6400 6400 6400 5710 6400 5910
- n (Muestra)
- 1322 59 1322 60 1322 36
- n (Pacientes)
- 467 59 467 60 467 36
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1040 2020 1040 1560 1040 1500
- Media
- 1370 2230 1370 2090 1370 2130
- DE
- 1130 1400 1130 1580 1130 1550
- p(prueba t)
- 4,7E-16 1,5E-10 6,0E-6
- Mín.
- 41,6 168 41,6 91,1 41,6 126
- Máx.
- 5540 6400 5540 6390 5540 6190
- n (Muestra)
- 587 173 587 161 587 54
- n (Pacientes)
- 223 173 223 161 223 54
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,69 0,54 0,71 0,62 0,56 0,64 0,63 0,51 0,64
- EE
- 0,024 0,039 0,024 0,025 0,039 0,026 0,041 0,049 0,042
- P
- 4,0E-15 0,26 0 1,9E-6 0,16 8,9E-8 9,4E-4 0,88 5,9E-4
- nCohorte 1
- 570 1322 587 570 1322 587 570 1322 587
- nCohorte 2
- 189 59 173 170 60 161 58 36 54
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 1180 1040 1360 886 1100 964 854 849 976
- 70 %
- 71 % 71 % 70 % 70 % 70 % 71 % 72 %
- 70 %
- 58 %
- 40 % 64 % 45 % 42 % 46 % 43 % 32 % 47 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 893 640 1020 690 770 741 719 648 776
- 80 %
- 81 % 80 % 80 % 80 % 80 % 81 % 81 % 81 %
- 46 %
- 22 % 49 % 35 % 29 % 35 % 37 % 22 % 38 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 451 358 583 392 389 465 437 477 437
- 90 %
- 92 % 90 % 90 % 90 % 90 % 91 % 92 % 91 %
- 19 %
- 9 % 25 % 16 % 10 % 18 % 19 % 15 % 17 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 1480 2010 1600 1480 2010 1600 1480 2010 1600
- 61 %
- 37 % 65 % 46 % 37 % 49 % 47 % 36 % 48 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 1820 2610 2010 1820 2610 2010 1820 2610 2010
- 52 %
- 19 % 50 % 42 % 20 % 42 % 45 % 19 % 46 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 2660 3790 2890 2660 3790 2890 2660 3790 2890
- 25 %
- 2 % 24 % 25 % 8 % 27 % 34 % 11 % 33 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,1 0,66 1,3 1,6 1,6 2,6 1,8 1,1 1,3
- 0,79
- 0,37 0,43 0,10 0,24 0,0013 0,19 0,82 0,63
- 0,61
- 0,27 0,69 0,91 0,73 1,4 0,74 0,45 0,49
- 1,9
- 1,6 2,4 2,7 3,6 4,6 4,5 2,8 3,3
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 1,9 1,8 2,7 1,4 1,6 1,5 1,3 0,89 1,4
- 0,015
- 0,11 5,9E-4 0,21 0,23 0,22 0,63 0,81 0,48
- 1,1
- 0,87 1,5 0,82 0,73 0,80 0,49 0,34 0,55
- 3,2
- 3,7 4,8 2,5 3,6 2,7 3,3 2,3 3,6
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 5,1 1,5 6,5 3,8 1,8 4,9 3,7 1,00 3,5
- 1,6E-10
- 0,27 2,0E-11 2,7E-7 0,13 1,7E-8 0,0019 0,99 0,0031
- 3,1
- 0,72 3,7 2,3 0,84 2,8 1,6 0,39 1,5
- 8,3
- 3,2 11 6,3 4,0 8,5 8,4 2,5 8,0
Tabla 2: comparación de los niveles de los marcadores en muestras de orina recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 o R de RIFLE) y en muestras de orina recogidas de individuos a las 0, 24 horas y 48 horas antes de llegar al estadio I o F en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1180 2190 1180 2050 1180 1880
- Media
- 1500 2440 1500 2450 1500 2100
- DE
- 1190 1460 1190 1650 1190 1620
- p(prueba t)
- 1,3E-13 7,7E-14 2,0E-4
- Mín.
- 41,6 89,4 41,6 110 41,6 81,2
- Máx.
- 6400 6400 6400 6400 6400 6190
- n (Muestra)
- 1183 102 1183 106 1183 61
- n (Pacientes)
- 444 102 444 106 444 61
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1330 1760 1330 2010 1330 1550
- Media
- 1740 2060 1740 2430 1740 1970
- DE
- 1380 1260 1380 1470 1380 1530
- p(prueba t)
- 0,28 0,0085 0,42
- Mín.
- 41,6 404 41,6 340 41,6 324
- Máx.
- 6400 6400 6400 6400 6400 6400
- n (Muestra)
- 1617 22 1617 29 1617 25
- n (Pacientes)
- 556 22 556 29 556 25
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1220 2330 1220 2180 1220 1950
- Media
- 1550 2600 1550 2510 1550 2290
- DE
- 1200 1530 1200 1700 1200 1700
- p(prueba t)
- 5,8E-15 5,4E-13 2,3E-5
- Mín.
- 41,6 89,4 41,6 110 41,6 81,2
- Máx.
- 6400 6400 6400 6400 6400 6190
- n (Muestra)
- 1118 93 1118 97 1118 52
- n (Pacientes)
- 382 93 382 97 382 52
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,71 0,62 0,71 0,68 0,66 0,67 0,60 0,55 0,62
- EE
- 0,030 0,064 0,031 0,030 0,056 0,031 0,039 0,060 0,042
- P
- 2,0E-12 0,069 3,6E-12 1,5E-9 0,0033 2,0E-8 0,012 0,36 0,0051
- nCohorte 1
- 1183 1617 1118 1183 1617 1118 1183 1617 1118
- nCohorte 2
- 102 22 93 106 29 97 61 25 52
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 1590 1340 1660 1330 1710 1400 886 1100 957
- 71 %
- 73 % 71 % 71 % 72 % 70 % 70 % 72 %
- 71 %
- 65 %
- 50 % 65 % 57 % 61 % 57 % 37 % 41 % 38 %
- Corte 2 Sens 2
- 1160 1070 1190 923 1150 819 582 770 648
- 80 %
- 82 % 81 % 80 % 83 % 80 % 80 % 80 % 81 %
- Espec 2
- 49 % 40 % 49 % 39 % 42 % 32 % 22 % 28 % 23 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 671 1020 671 515 641 513 469 537 470
- 90 %
- 91 % 90 % 91 % 93 % 91 % 90 % 92 %
- 90 %
- 26 %
- 38 % 25 % 18 % 21 % 17 % 16 % 17 % 15 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 1770 2050 1850 1770 2050 1850 1770 2050 1850
- 62 %
- 41 % 66 % 58 % 48 % 59 % 51 % 36 % 54 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 2160 2700 2280 2160 2700 2280 2160 2700 2280
- 51 %
- 18 % 51 % 48 % 31 % 47 % 39 % 16 % 40 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 3280 3830 3390 3280 3830 3390 3280 3830 3390
- 24 %
- 5 % 27 % 24 % 14 % 26 % 26 % 12 % 29 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de
- 1,3 5,0 1,2 1,1 1,00 1,2 0,59 1,2 0,49
- 0,53
- 0,14 0,67 0,85 1,00 0,71 0,22 0,76 0,16
- 0,57
- 0,59 0,51 0,51 0,20 0,54 0,25 0,36 0,18
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- OR Cuart 2
- 3,0 43 2,8 2,3 5,0 2,5 1,4 4,0 1,3
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 2,5 8,1 1,8 1,8 3,7 1,5 0,59 1,6 0,91
- 0,017
- 0,049 0,13 0,098 0,044 0,28 0,22 0,41 0,83
- 1,2
- 1,0 0,84 0,90 1,0 0,72 0,25 0,52 0,40
- 5,3
- 65 4,1 3,5 14 3,1 1,4 5,0 2,1
- OR Cuart 4 Valor p
- 6,4 8,1 6,2 4,3 4,1 4,4 2,0 1,2 2,0
- 1,5E-7
- 0,049 2,9E-7 2,7E-6 0,030 4,6E-6 0,043 0,76 0,061
- IC de 95 % de OR Cuart 4
- 3,2 1,0 3,1 2,3 1,1 2,3 1,0 0,36 0,97
- 13
- 65 12 8,0 15 8,3 3,7 4,0 4,1
Tabla 3: comparación de los niveles de los marcadores en muestras de orina recogidas a las 12 horas tras llegar al estadio R de la Cohorte 1 (pacientes que alcanzaron, pero no progresaron más allá del estadio R de RIFLE) y de la Cohorte 2 (pacientes que alcanzaron la fase I o F de RIFLE).
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1680 2050 1600 2430 1850 1870
- Media
- 1830 2300 1950 2470 1950 2220
- DE
- 1160 1540 1410 1360 1130 1550
- p(prueba t)
- 0,0071 0,15 0,16
- Mín.
- 151 183 151 183 168 190
- Máx.
- 5180 6350 6400 5250 5180 6400
- n (Muestra)
- 169 84 65 20 142 64
- n (Pacientes)
- 169 84 65 20 142 64
- En la inclusión
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,58 0,62 0,53
- EE
- 0,039 0,075 0,044
- P
- 0,033 0,097 0,55
- nCohorte 1
- 169 65 142
- nCohorte 2
- 84 20 64
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 1270 1940 1270
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 36 %
- 60 % 31 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 945 1400 1000
- 81 %
- 80 %
- 81 %
- 23 %
- 38 % 22 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 550 842 582
- 90 %
- 90 %
- 91 %
- 13 %
- 26 % 10 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 2150 2560 2280
- 48 %
- 50 % 34 %
- 70 %
- 71 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 2700 2940 2770
- 32 %
- 35 % 23 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 3530 3790 3470
- 18 %
- 15 % 17 %
- 91 %
- 91 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p
- 0,93 0,63 1,4
- 0,84
- 0,64 0,43
- IC de 95 % de OR Cuart 2
- 0,43 0,094 0,60
- 2,0
- 4,2 3,2
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 1,0 3,7 1,1
- 1,0
- 0,089 0,83
- 0,47
- 0,82
- 0,47
- 2,1
- 17 2,6
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 1,8 2,8 1,3
- 0,11
- 0,18 0,56
- 0,87
- 0,61 0,55
- 3,7
- 13 3,0
Tabla 4: comparación de los niveles máximos de los marcadores en muestras de orina recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 de RIFLE) y los valores máximos en las muestras de orina recogidas de individuos entre la inclusión y 0, 24 horas y 48 horas antes de la llegar al estadio F en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1250 3410 1250 3300 1250 3210
- Media
- 1570 3520 1570 3470 1570 3050
- DE
- 1190 1570 1190 1580 1190 1230
- p(prueba t)
- 3,9E-19 5,2E-18 1,6E-8
- Mín.
- 69,2 565 69,2 565 69,2 1020
- Máx.
- 6400 6400 6400 6400 6400 6190
- n (Muestra)
- 259 44 259 43 259 24
- n (Pacientes)
- 259 44 259 43 259 24
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1760 3240 1760 3170 1760 3110
- Media
- 2100 3070 2100 2930 2100 2860
- DE
- 1470 1530 1470 1380 1470 945
- p(prueba t)
- 0,0033 0,012 0,056
- Mín.
- 69,2 565 69,2 565 69,2 1330
- Máx.
- 6400 6400 6400 5080 6400 4360
- n (Muestra)
- 467 21 467 21 467 14
- n (Pacientes)
- 467 21 467 21 467 14
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1400 3720 1400 3600 1400 3130
- Media
- 1790 3850 1790 3800 1790 3090
- DE
- 1250 1590 1250 1610 1250 1400
- p(prueba t)
- 3,0E-15 2,8E-14 3,7E-5
- Mín.
- 113 687 113 687 113 1020
- Máx.
- 5540 6400 5540 6400 5540 6190
- n (Muestra)
- 223 32 223 31 223 18
- n (Pacientes)
- 223 32 223 31 223 18
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,84 0,69 0,85 0,83 0,68 0,84 0,83 0,71 0,78
- EE
- 0,039 0,065 0,044 0,040 0,066 0,045 0,053 0,079 0,066
- P
- 0 0,0035 5,6E-15 0 0,0064 7,5E-14 3,5E-10 0,0095 2,3E-5
- nCohorte 1
- 259 467 223 259 467 223 259 467 223
- nCohorte 2
- 44 21 32 43 21 31 24 14 18
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 2720 2210 2910 2710 2210 2800 2200 2210 2170
- 70 %
- 71 % 72 % 72 % 71 % 71 % 71 % 71 % 72 %
- 85 %
- 65 % 84 % 85 % 65 % 83 % 79 % 65 % 73 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 2170 1810 2470 2170 1810 2470 1810 1810 1660
- 82 %
- 81 % 81 % 81 % 81 % 81 % 83 % 86 % 83 %
- 79 %
- 52 % 77 % 79 % 52 % 77 % 70 % 52 % 58 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 1060 1060 1810 1060 1060 1810 1590 1590 1320
- 91 %
- 90 % 91 % 91 % 90 % 90 % 92 % 93 % 94 %
- 42 %
- 28 % 63 % 42 % 28 % 63 % 63 % 45 % 48 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 1860 2450 2120 1860 2450 2120 1860 2450 2120
- 84 %
- 67 % 88 % 84 % 67 % 87 % 79 % 64 % 72 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 2270 3280 2630 2270 3280 2630 2270 3280 2630
- 77 %
- 43 % 78 % 77 % 38 % 77 % 67 % 36 % 67 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 3260 4350 3660 3260 4350 3660 3260 4350 3660
- 57 %
- 19 % 50 % 53 % 19 % 48 % 46 % 7 % 22 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 2,0 1,0 2,0 0,99 1,0 2,0 > 1,0 > 2,0 > 2,1
- 0,42
- 1,0 0,58 0,99 1,0 0,58 <1,0 <0,56 <0,56
- 0,36
- 0,14 0,18 0,19 0,14 0,18 > 0,061 > 0,18 > 0,18
- 11
- 7,2 23 5,0 7,2 23 na na na
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 3,1 2,6 5,3 2,1 2,6 4,2 > 7,7 > 4,1 > 4,3
- 0,17
- 0,27 0,14 0,31 0,27 0,20 <0,060 <0,21 <0,20
- 0,61
- 0,49 0,60 0,50 0,49 0,46 > 0,92 > 0,46 > 0,46
- 16
- 13 46 8,7 13 39 na na na
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 27 6,5 37 17 6,5 37 > 20 > 8,5 > 15
- 1,4E-5
- 0,015 5,1E-4 9,6E-6 0,015 5,1E-4 <0,0040 <0,045 <0,011
- 6,1
- 1,4 4,8 4,8 1,4 4,8 >2,6 > 1,0 > 1,8
- 120
- 30 290 57 30 290 na na na
Tabla 5: comparación de los niveles de los marcadores en muestras con EDTA recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 de RIFLE) y en muestras con EDTA recogidas de individuos a las 0, 24 horas y 48 horas antes de llegar al estadio R, I o F en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes IRA del estadio de
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 284 335 284 331 284 428
- Media
- 501 570 501 708 501 930
- DE
- 627 641 627 839 627 999
- p(prueba t)
- 0,43 0,053 0,021
- Mín.
- 86,8 74,7 86,8 63,6 86,8 132
- Máx.
- 3370 3170 3370 3200 3370 3200
- n (Muestra)
- 162 77 162 56 162 14
- n (Pacientes)
- 90 77 90 56 90 14
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes IRA del estadio de
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 290 350 290 573 290 309
- Media
- 619 505 619 540 619 374
- DE
- 764 488 764 251 764 269
- p(prueba t)
- 0,50 0,71 0,43
- Mín.
- 48,0 105 48,0 183 48,0 112
- Máx.
- 3370 2060 3370 1020 3370 832
- n (Muestra)
- 378 21 378 13 378 6
- n (Pacientes)
- 178 21 178 13 178 6
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes IRA del estadio de
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 323 384 323 330 323 499
- Media
- 544 626 544 724 544 1070
- DE
- 603 688 603 863 603 1080
- p(prueba t)
- 0,36 0,075 0,0012
- Mín.
- 86,8 74,7 86,8 63,6 86,8 132
- Máx.
- 3370 3170 3370 3200 3370 3200
- n (Muestra)
- 187 66 187 59 187 18
- n (Pacientes)
- 94 66 94 59 94 18
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,56 0,52 0,54 0,57 0,65 0,53 0,65 0,45 0,65
- EE
- 0,040 0,066 0,042 0,045 0,084 0,044 0,082 0,12 0,073
- P
- 0,16 0,73 0,33 0,12 0,077 0,56 0,070 0,70 0,039
- nCohorte 1
- 162 378 187 162 378 187 162 378 187
- nCohorte 2
- 77 21 66 56 13 59 14 6 18
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 246 280 248 217 326 217 317 156 317
- 70 %
- 71 % 71 % 71 % 77 % 71 % 71 % 83 % 72 %
- 40 %
- 47 % 36 % 33 % 55 % 28 % 55 % 15 % 49 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 198 194 217 190 318 190 182 156 212
- 81 %
- 81 %
- 80 % 80 % 85 % 81 % 86 % 83 % 83 %
- 28 %
- 25 % 28 % 27 % 53 % 22 % 26 % 15 % 27 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 124 124 141 150 232 141 168 111 168
- 91 %
- 90 % 91 % 91 % 92 % 92 % 93 % 100 % 94 %
- 10 %
- 8 % 12 % 17 % 35 % 12 % 23 % 4 % 19 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 409 491 501 409 491 501 409 491 501
- 40 %
- 33 % 29 % 48 % 54 % 36 % 50 % 33 % 50 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 578 833 751 578 833 751 578 833 751
- 25 %
- 14 % 26 % 32 % 15 % 24 % 43 % 0 % 44 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 1030 1820 1320 1030 1820 1320 1030 1820 1320
- 12 %
- 5 % 12 % 20 % 0 % 20 % 29 % 0 % 28 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,4 0,73 1,4 1,5 0,99 0,89 1,0 2,0 1,0
- 0,45
- 0,69 0,40 0,40 0,99 0,79 1,0 0,57 1,0
- 0,61
- 0,16 0,62 0,60 0,061 0,39 0,13 0,18 0,19
- 3,0
- 3,4 3,2 3,6 16 2,1 7,4 23 5,2
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 1,6 2,3 1,5 1,0 5,2 0,83 2,1 1,0 1,4
- 0,26
- 0,17 0,30 1,0 0,14 0,67 0,41 1,0 0,70
- 0,72
- 0,70 0,68 0,39 0,59 0,36 0,36 0,062 0,29
- 3,5
- 7,9 3,5 2,6 45 1,9 12 16 6,4
- OR Cuart 4
- 1,7 1,2 1,5 2,1 6,3 1,2 3,3 2,0 2,9
- Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 0,19 0,75 0,33 0,10 0,092 0,72 0,16 0,57 0,13
- 0,77
- 0,33 0,66 0,87 0,74 0,52 0,63 0,18 0,73
- 3,7
- 4,8 3,4 4,9 53 2,6 17 23 12
Tabla 6: comparación de los niveles de los marcadores en muestras con EDTA recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 o R de RIFLE) y en muestras con EDTA recogidas de individuos a las 0, 24 horas y 48 horas antes de llegar al estadio I o F en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 317 318 317 318 317 524
- Media
- 581 651 581 739 581 729
- DE
- 680 806 680 882 680 794
- p(prueba t)
- 0,61 0,19 0,36
- Mín.
- 74,7 113 74,7 48,0 74,7 112
- Máx.
- 3370 2880 3370 3200 3370 2810
- n (Muestra)
- 357 28 357 37 357 19
- n (Pacientes)
- 179 28 179 37 179 19
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- nd nd nd nd 333 469
- Media
- nd nd nd nd 647 452
- DE
- nd nd nd nd 751 285
- p(prueba t)
- nd nd nd nd 0,53
- Mín.
- nd nd nd nd 48,0 112
- Máx.
- nd nd nd nd 3370 832
- n (Muestra)
- nd nd nd nd 477 6
- n (Pacientes)
- nd nd nd nd 216 6
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 325 303 325 314 325 524
- Media
- 586 638 586 745 586 760
- DE
- 671 810 671 893 671 827
- p(prueba t)
- 0,70 0,19 0,30
- Mín.
- 74,7 113 74,7 48,0 74,7 119
- Máx.
- 3370 2880 3370 3200 3370 2810
- n (Muestra)
- 347 28 347 36 347 17
- n (Pacientes)
- 167 28 167 36 167 17
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,52 nd 0,49 0,54 nd 0,52 0,54 0,50 0,55
- EE
- 0,057 nd 0,057 0,051 nd 0,051 0,069 0,12 0,073
- P
- 0,76 nd 0,89 0,48 nd 0,67 0,54 0,97 0,53
- nCohorte 1
- 357 nd 347 357 nd 347 357 477 347
- nCohorte 2
- 28 nd 28 37 nd 36 19 6 17
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 246 nd 246 228 nd 227 184 194 194
- 71 %
- nd 71 % 70 % nd 72 % 74 % 83 %
- 71 %
- 37 %
- nd 35 % 33 % nd 31 % 22 % 23 % 22 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 168 nd 168 191 nd 191 141 194 183
- 82 %
- nd 82 % 81 % nd 81 % 84 % 83 %
- 82 %
- 19 %
- nd 17 % 24 % nd 22 % 13 % 23 % 20 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 141 nd 141 112 nd 111 118 111 128
- 93 %
- nd 93 % 92 % nd 92 % 95 % 100 % 94 %
- 13 %
- nd 11 % 4 % nd 3 % 6 % 4 % 8 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 502 nd 512 502 nd 512 502 535 512
- 29 %
- nd 25 % 41 % nd 42 % 53 % 50 % 53 %
- 70 %
- nd 70 % 70 % nd
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 833 nd 841 833 nd 841 833 940 841
- 18 %
- nd 18 % 24 % nd 25 % 21 % 0 % 24 %
- 80 %
- nd 80 % 80 % nd
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 1410 nd 1400 1410 nd 1400 1410 1860 1400
- 14 %
- nd 14 % 19 % nd 19 % 16 % 0 % 18 %
- 90 %
- nd 90 % 90 % nd
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,0 nd 1,2 0,99 nd 1,2 0,32 2,0 0,32
- 1,0
- nd 0,77 0,98 nd 0,65 0,17 0,57 0,17
- 0,34
- nd 0,38 0,38 nd 0,49 0,063 0,18 0,063
- 3,0
- nd 3,7 2,6 nd 3,1 1,6 23 1,6
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 1,0 nd 1,4 0,88 nd 0,64 0,65 1,0 0,65
- 1,0
- nd 0,58 0,80 nd 0,41 0,52 1,0 0,52
- 0,34
- nd 0,45 0,32 nd 0,22 0,18 0,062 0,18
- 3,0
- nd 4,1 2,4 nd 1,9 2,4 16 2,4
- OR Cuart 4 Valor p
- 0,99 nd 1,2 1,2 nd 1,1 1,2 2,0 0,82
- 0,98
- nd 0,76 0,65 nd 0,83 0,77 0,56 0,76
- IC de 95 % de OR Cuart 4
- 0,33 nd 0,39 0,49 nd 0,43 0,38 0,18 0,24
- 2,9
- nd 3,7 3,1 nd 2,9 3,7 23 2,8
Tabla 7: comparación de los niveles de los marcadores en muestras con EDTA recogidas a las 12 horas de llegar al estadio R de la Cohorte 1 (pacientes que alcanzaron, pero no avanzaron más allá del estadio R de RIFLE) y de la Cohorte 2 (pacientes que alcanzaron el estadio I o F de RIFLE).
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 316 336 nd nd 335 348
- Media
- 608 776 nd nd 591 728
- DE
- 666 936 nd nd 664 883
- p(prueba t)
- 0,32 nd nd 0,45
- Mín.
- 74,7 110 nd nd 74,7 110
- Máx.
- 3200 3170 nd nd 3200 3170
- n (Muestra)
- 67 30 nd nd 51 26
- n (Pacientes)
- 67 30 nd nd 51 26
- En la inclusión
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,53 nd 0,52
- EE
- 0,064 nd 0,070
- P
- 0,65 nd 0,75
- nCohorte 1
- 67 nd 51
- nCohorte 2
- 30 nd 26
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 262 nd 219
- 70 %
- nd 73 %
- 39 %
- nd 27 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 194 nd 186
- 80 %
- nd 81 %
- 19 %
- nd 18 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 173 nd 159
- 90 %
- nd 92 %
- 19 %
- nd 18 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 685 nd 538
- 27 %
- nd
- 27 %
- 70 %
- nd 71 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 900 nd 849
- 27 %
- nd 23 %
- 81 %
- nd 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 1410 nd 1200
- 20 %
- nd 19 %
- 91 %
- nd 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,0 nd 1,3
- 1,0
- nd 0,73
- 0,29
- nd 0,33
- 3,5
- nd 4,8
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 1,2 nd 1,3
- 0,76
- nd 0,73
- 0,36
- nd 0,33
- 4,1
- nd 4,8
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 1,1 nd 0,93
- 0,83
- nd 0,91
- 0,34
- nd 0,24
- 3,9
- nd 3,6
Tabla 8: comparación de los niveles máximos de marcadores en muestras con EDTA recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 de RIFLE) y los valores máximos en las muestras con EDTA recogidas de individuos entre la inclusión y 0, 24 horas y 48 horas antes de la llegar al estadio F en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 345 698 345 698 345 663
- Media
- 612 1270 612 1090 612 578
- DE
- 733 1050 733 877 733 270
- p(prueba t)
- 0,0093 0,047 0,91
- Mín.
- 86,8 231 86,8 231 86,8 231
- Máx.
- 3370 3200 3370 3200 3370 932
- n (Muestra)
- 90 11 90 11 90 6
- n (Pacientes)
- 90 11 90 11 90 6
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 338 655 338 655 338 655
- Media
- 707 576 707 576 707 576
- DE
- 844 270 844 270 844 270
- p(prueba t)
- 0,70 0,70 0,70
- Mín.
- 86,8 231 86,8 231 86,8 231
- Máx.
- 3370 932 3370 932 3370 932
- n (Muestra)
- 178 6 178 6 178 6
- n (Pacientes)
- 178 6 178 6 178 6
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 355 1390 355 1280 nd nd
- Media
- 632 1680 632 1410 nd nd
- DE
- 702 1110 702 948 nd nd
- p(prueba t)
- 4,0E-4 0,0068 nd nd
- Mín.
- 86,8 618 86,8 618 nd nd
- Máx.
- 3370 3200 3370 3200 nd nd
- n (Muestra)
- 94 7 94 7 nd nd
- n (Pacientes)
- 94 7 94 7 nd nd
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,76 0,62 0,85 0,75 0,62 0,83 0,64 0,62 nd
- EE
- 0,087 0,12 0,093 0,088 0,12 0,097 0,13 0,12 nd
- P
- 0,0029 0,35 1,8E-4 0,0046 0,35 7,3E-4 0,25 0,35 nd
- nCohorte 1
- 90 178 94 90 178 94 90 178 nd
- nCohorte 2
- 11 6 7 11 6 7 6 6 nd
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 626 280 689 626 280 689 278 280 nd
- 73 %
- 83 % 71 % 73 % 83 % 71 % 83 % 83 % nd
- 74 %
- 43 % 74 % 74 % 43 % 74 % 42 % 43 % nd
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 591 280 626 591 280 626 278 280 nd
- 82 %
- 83 % 86 % 82 % 83 % 86 % 83 % 83 % nd
- 73 %
- 43 % 71 % 73 % 43 % 71 % 42 % 43 % nd
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 278 228 591 278 228 591 228 228 nd
- 91 %
- 100 % 100 % 91 % 100 % 100 % 100 % 100 % nd
- 42 %
- 30 % 70 % 42 % 30 % 70 % 34 % 30 % nd
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 475 578 591 475 578 591 475 578 nd
- 82 %
- 67 % 100 % 82 % 67 % 100 % 67 % 67 % nd
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- nd
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 754 946 933 754 946 933 754 946 nd
- 45 %
- 0 % 57 % 45 % 0 % 57 % 17 % 0 % nd
- 80 %
- 80 %
- 81 % 80 % 80 % 81 % 80 % 80 % nd
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 1660 2040 1810 1660 2040 1810 1660 2040 nd
- 27 %
- 0 % 43 % 18 % 0 % 29 % 0 % 0 % nd
- 90 %
- 90 %
- 91 % 90 % 90 % 91 % 90 % 90 % nd
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- > 2,2 > 2,1 > 0 > 2,2 > 2,1 > 0 > 2,2 > 2,1 nd
- < 0,54
- < 0,55 < na < 0,54 < 0,55 < na < 0,54 < 0,55 nd
- > 0,18
- > 0,18
- > na > 0,18 > 0,18 > na > 0,18 > 0,18 nd
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- nd
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- > 4,8 > 3,2 > 3,4 > 4,8 > 3,2 > 3,4 > 1,0 > 3,2 nd
- < 0,18
- < 0,32 < 0,30 < 0,18 < 0,32 < 0,30 < 0,98 < 0,32 nd
- > 0,49
- > 0,32 > 0,33 > 0,49 > 0,32 > 0,33 > 0,062 > 0,32 nd
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- nd
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- > 6,0 > 1,0 > 4,5 > 6,0 > 1,0 > 4,5 > 3,4 > 1,0 nd
- < 0,12
- < 0,99 < 0,19 < 0,12 < 0,99 < 0,19 < 0,30 < 0,99 nd
- > 0,64
- > 0,062 > 0,47 > 0,64 > 0,062 > 0,47 > 0,33 > 0,062 nd
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- na
- nd
Tabla 9: comparación de los niveles de marcadores en muestras de orina recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0, R o I de RIFLE) y en muestras de orina recogidas de la Cohorte 2 (individuos
que progresan al estadio F de RIFLE) a las 0, 24 horas y 48 horas antes de que el individuo llegue al estadio I de RIFLE.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1300 2590 1300 3200 1300 2010
- Media
- 1670 2900 1670 3320 1670 2430
- DE
- 1300 1820 1300 1750 1300 1860
- p(prueba t)
- 1,9E-7 4,1E-11 0,020
- Mín.
- 41,6 390 41,6 687 41,6 81,2
- Máx.
- 6400 6400 6400 6400 6400 6190
- n (Muestra)
- 1703 31 1703 28 1703 16
- n (Pacientes)
- 580 31 580 28 580 16
- Solo Crs
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1360 2480 1360 2500 1360 1880
- Media
- 1750 2480 1750 2860 1750 2240
- DE
- 1390 1900 1390 1150 1390 1120
- p(prueba t)
- 0,083 0,012 0,30
- Mín.
- 41,6 565 41,6 1430 41,6 1040
- Máx.
- 6400 6400 6400 5000 6400 4360
- n (Muestra)
- 1782 11 1782 10 1782 9
- n (Pacientes)
- 600 11 600 10 600 9
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1380 3210 1380 3220 1380 3480
- Media
- 1720 3380 1720 3530 1720 3040
- DE
- 1300 1950 1300 1930 1300 2330
- p(prueba t)
- 2,4E-8 1,1E-11 0,0045
- Mín.
- 41,6 390 41,6 687 41,6 379
- Máx.
- 6400 6400 6400 6400 6400 6190
- n (Muestra)
- 1587 20 1587 25 1587 8
- n (Pacientes)
- 499 20 499 25 499 8
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,71 0,62 0,75 0,78 0,78 0,78 0,61 0,67 0,63
- EE
- 0,053 0,091 0,063 0,052 0,087 0,055 0,075 0,100 0,11
- P
- 7,5E-5 0,20 7,1E-5 4,9E-8 0,0015 5,5E-7 0,14 0,097 0,22
- nCohorte 1
- 1703 1782 1587 1703 1782 1587 1703 1782 1587
- nCohorte 2
- 31 11 20 28 10 25 16 9 8
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 1660 1070 2470 2450 2270 2450 1040 1420 480
- 71 %
- 73 % 70 % 71 % 70 % 72 % 75 % 78 % 75 %
- 62 %
- 40 % 78 % 79 % 74 % 78 % 39 % 52 % 14 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 1030 934 1660 1440 2010 1540 480 1310 471
- 81 %
- 82 % 80 % 82 % 80 % 80 % 81 % 89 % 88 %
- 39 %
- 34 % 60 % 55 % 68 % 56 % 15 % 49 % 13 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 874 577 874 819 1960 808 378 1040 378
- 90 %
- 91 % 90 % 93 % 90 % 92 % 94 % 100 % 100 %
- 32 %
- 19 % 30 % 30 % 67 % 28 % 10 % 38 % 9 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 1990 2070 2050 1990 2070 2050 1990 2070 2050
- 65 %
- 55 % 70 % 75 % 70 % 76 % 50 % 44 % 62 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 2560 2710 2650 2560 2710 2650 2560 2710 2650
- 52 %
- 36 % 55 % 61 % 40 % 64 % 38 % 22 % 62 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 3620 3850 3690 3620 3850 3690 3620 3850 3690
- 29 %
- 18 % 45 % 39 % 20 % 48 % 25 % 11 % 38 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,7 1,0 3,0 2,0 > 0 4,0 0,25 > 2,0 0
- 0,48
- 1,0 0,34 0,57 < na 0,21 0,21 < 0,57 na
- 0,40
- 0,14 0,31 0,18 > na 0,45 0,028 > 0,18 na
- 7,0
- 7,1 29 22 na 36 2,2 na na
- OR Cuart 3
- 1,3 0,50 2,0 5,0 > 4,0 2,0 1,00 > 4,0 0
- Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 0,71 0,57 0,57 0,14 < 0,21 0,57 1,00 < 0,21 na
- 0,30
- 0,045 0,18 0,59 > 0,45 0,18 0,25 > 0,45 na
- 6,0
- 5,5 22 43 na 22 4,0 na na
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 6,6 3,0 14 21 > 6,1 19 1,8 > 3,0 1,7
- 0,0026
- 0,18 0,010 0,0031 0,095 0,0044 0,37 < 0,34 0,48
- 1,9
- 0,61 1,9 2,8 > 0,73 2,5 0,51 > 0,31 0,40
- 22
- 15 110 160 na 140 6,1 na 7,0
Tabla 10: comparación de los niveles de los marcadores en muestras con EDTA recogidas de la Cohorte 1 (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0, R o I de RIFLE) y en muestras con EDTA recogidas de la
Cohorte 2 (individuos que progresan al estadio F de RIFLE) a 0, las 24 horas y 48 horas antes de que el individuo llegue al estadio I de RIFLE.
- Crs o GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- nd nd 326 618 nd nd
- Media
- nd nd 606 1130 nd nd
- DE
- nd nd 706 1140 nd nd
- p(prueba t)
- nd nd 0,054 nd nd
- Mín.
- nd nd 48,0 190 nd nd
- Máx.
- nd nd 3370 3200 nd nd
- n (Muestra)
- nd nd 489 7 nd nd
- n (Pacientes)
- nd nd 222 7 nd nd
- Solo GU
- 0 h antes del estadio de IRA 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- nd nd 326 1000 nd nd
- Media
- nd nd 604 1340 nd nd
- DE
- nd nd 698 1110 nd nd
- p(prueba t)
- nd nd 0,011 nd nd
- Mín.
- nd nd 48,0 279 nd nd
- Máx.
- nd nd 3370 3200 nd nd
- n (Muestra)
- nd nd 485 6 nd nd
- n (Pacientes)
- nd nd 208 6 nd nd
- 0 h antes del estadio de IRA
- 24 h antes del estadio de IRA 48 h antes del estadio de IRA
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU Crs o GU Solo Crs Solo GU
- AUC
- nd nd nd 0,64 nd 0,78 nd nd nd
- EE
- nd nd nd 0,11 nd 0,11 nd nd nd
- P
- nd nd nd 0,21 nd 0,012 nd nd nd
- nCohorte 1
- nd nd nd 489 nd 485 nd nd nd
- nCohorte 2
- nd nd nd 7 nd 6 nd nd nd
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- nd nd nd 278 nd 560 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 71 % nd 83 %
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 42 % nd 73 %
- nd
- nd
- nd
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- nd nd nd 228 nd 560 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 86 % nd 83 %
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 31 % nd 73 %
- nd
- nd
- nd
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- nd nd nd 190 nd 278 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 100 % nd 100 %
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 22 % nd 42 %
- nd
- nd
- nd
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- nd nd nd 515 nd 518 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 57 % nd 83 %
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 70 % nd 70 %
- nd
- nd
- nd
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- nd nd nd 845 nd 833 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 43 % nd 50 %
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 80 % nd 80 %
- nd
- nd
- nd
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- nd nd nd 1670 nd 1660 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 29 % nd 33 %
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 90 % nd 90 %
- nd
- nd
- nd
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- nd nd nd 2,0 nd > 1,0 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 0,57 nd 1,0
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 0,18 nd > 0,062
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 23 nd na
- nd
- nd
- nd
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- nd nd nd 1,0 nd > 2,0 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 1,0 nd < 0,57
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 0,062 nd > 0,18
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 16 nd na
- nd
- nd
- nd
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- nd nd nd 3,0 nd > 3,0 nd nd nd
- nd
- nd
- nd
- 0,34 nd < 0,34
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 0,31 nd > 0,31
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- nd
- 30 nd na
- nd
- nd
- nd
Tabla 11: comparación de los niveles de los marcadores en muestras de orina recogidas de la Cohorte 1 en la inclusión (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 o R de RIFLE en 48 horas) y en muestras de orina recogidas de la Cohorte 2 en la inclusión (individuos que alcanzan el estadio I o F de RIFLE en 48 horas). Las muestras de la inclusión de los pacientes que ya estaban en el estadio I o F de RIFLE se incluyeron en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 1170 2300 1260 2800 1220 2220
- Media
- 1480 2660 1680 2830 1560 2680
- DE
- 1160 1770 1360 1780 1180 1810
- p(prueba t)
- 2,1E-18 2,0E-5 3,6E-14
- Mín.
- 41,6 81,2 41,6 197 41,6 81,2
- Máx.
- 6300 6400 6400 6390 5430 6400
- n (Muestra)
- 484 129 576 28 406 110
- n (Pacientes)
- 484 129 576 28 406 110
- En la inclusión
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,70 0,69 0,69
- EE
- 0,028 0,057 0,030
- P
- 3,5E-13 7,6E-4 6,8E-10
- nCohorte 1
- 484 576 406
- nCohorte 2
- 129 28 110
- Corte 1 Sens 1 Espec 1
- 1380 1450 1380
- 71 %
- 71 %
- 70 %
- 58 %
- 57 % 56 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 886 808 949
- 81 %
- 82 % 80 %
- 38 %
- 32 %
- 38 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 616 551 674
- 91 %
- 93 % 90 %
- 24 %
- 19 % 25 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 1760 1990 1880
- 59 %
- 68 % 57 %
- 70 %
- 70 %
- 70 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 2280 2660 2440
- 50 %
- 61 % 46 %
- 80 %
- 80 %
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 3190 3790 3310
- 36 %
- 29 % 34 %
- 90 %
- 90 %
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,1 0,39 1,1
- 0,86
- 0,27 0,85
- 0,53
- 0,075 0,52
- 2,2
- 2,1
- 2,2
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 2,0 0,79 1,9
- 0,030
- 0,74 0,069
- 1,1
- 0,21 0,95
- 3,9
- 3,0 3,7
- OR Cuart 4
- 5,5 3,7 4,5
- Valor p
- 2,0E-8 0,012 3,4E-6
- IC de 95 % de
- 3,0 1,3 2,4
- OR Cuart 4
- 10 10 8,4
Tabla 12: comparación de los niveles de los marcadores en muestras con EDTA recogidas de la Cohorte 1 en la inclusión (pacientes que no progresaron más allá del estadio 0 o R de RIFLE en 48 horas) y en muestras con EDTA de recogidas de la Cohorte 2 en la inclusión (individuos que alcanzan el nivel I o F de RIFLE en 48 horas). Las muestras de la inclusión de los pacientes que ya estaban en el estadio I o F se incluyeron en la Cohorte 2.
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- Cohorte 1
- Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 1 Cohorte 2
- Mediana
- 309 266 nd nd 354 247
- Media
- 651 674 nd nd 647 679
- DE
- 791 841 nd nd 774 856
- p(prueba t)
- 0,89 nd nd 0,85
- Mín.
- 76,0 48,0 nd nd 76,0 48,0
- Máx.
- 3350 3200 nd nd 3350 3200
- n (Muestra)
- 140 29 nd nd 133 28
- n (Pacientes)
- 140 29 nd nd 133 28
- En la inclusión
- Crs o GU
- Solo Crs Solo GU
- AUC
- 0,48 nd 0,47
- EE
- 0,059 nd 0,061
- P
- 0,79 nd 0,61
- nCohorte 1
- 140 nd 133
- nCohorte 2
- 29 nd 28
- Corte 1 Sens 1
- 184 nd 184
- 72 %
- nd 71 %
- Espec 1
- 23 % nd 21 %
- Corte 2 Sens 2 Espec 2
- 140 nd 140
- 83 %
- nd 82 %
- 14 %
- nd 11 %
- Corte 3 Sens 3 Espec 3
- 93,7 nd 93,7
- 93 %
- nd
- 93 %
- 3 %
- nd
- 3 %
- Corte 4 Sens 4 Espec 4
- 517 nd 538
- 41 %
- nd 36 %
- 70 %
- nd 71 %
- Corte 5 Sens 5 Espec 5
- 882 nd 882
- 21 %
- nd
- 21 %
- 80 %
- nd
- 80 %
- Corte 6 Sens 6 Espec 6
- 1860 nd 1860
- 10 %
- nd 11 %
- 90 %
- nd
- 90 %
- OR Cuart 2 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 2
- 1,5 nd 1,2
- 0,53
- nd 0,73
- 0,46
- nd 0,38
- 4,6
- nd 4,1
- OR Cuart 3 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 3
- 1,0 nd 1,0
- 0,96
- nd
- 0,96
- 0,30
- nd
- 0,30
- 3,5
- nd
- 3,5
- OR Cuart 4 Valor p IC de 95 % de OR Cuart 4
- 1,7 nd 1,7
- 0,37
- nd
- 0,37
- 0,54
- nd
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Claims (7)
- REIVINDICACIONES1.Procedimiento para evaluar el estado renal en un individuo que no recibe terapia de sustitución renal, que comprende:realizar uno o más ensayos configurados para detectar uno o más biomarcadores, comprendiendo dichos biomarcadores el ácido hialurónico (AH), en una muestra de fluido corporal obtenida del individuo para proporcionar uno o más resultados de los ensayos; ycorrelacionar el resultado o resultados de los ensayos con una o más estratificaciones del riesgo para identificar individuos en riesgo de un futuro deterioro de la función renal, de una futura progresión a una reducción de la función renal, de una futura progresión a IRA y realizar un pronóstico de la estado renal del individuo, en el que el individuo no sufre de insuficiencia renal aguda y en el que el individuo (i) no ha experimentado un aumento de 1,5 veces o más en el nivel de creatinina sérica sobre un valor basal determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal, y/o (iii) no ha experimentado un aumento de 0,3 mg/dl o más en el nivel de creatinina sérica sobre un valor basal determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal.
- 2.Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el individuo está en el estadio 0 de RIFLE.
- 3.Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el individuo está en el estadio 0 de RIFLE, y dicha etapa de correlacionar comprende asignar una probabilidad de que el individuo alcance el estadio R, I o F de RIFLE en las 72 horas, las 48 horas o las 24 horas siguientes,en el que dicho resultado o resultados de los ensayos comprenden opcionalmente una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, yasignar una mayor probabilidad de progresar al estadio R, I o F de RIFLE al individuo, cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar una menor probabilidad de progresar al estadio R, I o F de RIFLE al individuo cuando la concentración medida está por debajo del umbral.
- 4.Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el individuo está en el estadio 0 de RIFLE, y dicha etapa de correlacionar comprende asignar una probabilidad de que el individuo alcance el estadio I o F de RIFLE en las 72 horas, las 48 horas o las 24 horas siguientes, en el que
- (i)
- dicho resultado o resultados del ensayo comprenden opcionalmente una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, y
asignar una mayor probabilidad de progresar al estadio I o F de RIFLE al individuo, cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar una menor probabilidad de progresar al estadio I o F de RIFLE al individuo cuando la concentración medida es inferior al umbral o- (ii)
- el individuo está opcionalmente en el estadio 0 de RIFLE, y dicha etapa de correlacionar comprende asignar una probabilidad de que el individuo alcance el estadio F de RIFLE en las 72 horas, las 48 horas o las 24 horas siguientes,
en el que dicho resultado o resultados de los ensayos comprenden opcionalmente una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, yasignar una mayor probabilidad de progresar al estadio F de RIFLE al individuo, cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar una menor probabilidad de progresar al estadio F de RIFLE al individuo cuando la concentración medida es inferior al umbral. - 5.Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho resultado o resultados del ensayo comprenden
- (a)
- una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, y
asignar al individuo una mayor probabilidad de progresar a un estadio peor de RIFLE , con respecto al estadio de RIFLE actual del individuo, cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar al individuo una menor probabilidad de progresar a un estadio peor de RIFLE, con respecto al estadio de RIFLE actual del individuo, cuando la concentración medida es inferior al umbral,- (b)
- una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, y
asignar una mayor probabilidad de progresar a una necesidad de terapia de sustitución renal al individuo cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar una menor probabilidad de progresar a una necesidad deterapia de sustitución renal cuando la concentración medida es inferior al umbral,- (c)
- una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, y
asignar al individuo una mayor probabilidad de progresar a un estadio peor de RIFLE , con respecto al estadio de RIFLE actual del individuo, cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar al individuo una menor probabilidad de progresar a un estadio peor de RIFLE, con respecto al estadio de RIFLE actual del individuo, cuando la concentración medida es inferior al umbral,- (d)
- una concentración de AH medida en la orina y dicha etapa de correlacionar comprende comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, y
asignar una mayor probabilidad de progresar a insuficiencia renal aguda cuando la concentración medida es superior al umbral, o asignar una menor probabilidad de progresar a insuficiencia renal aguda al individuo cuando la concentración medida es inferior al umbral. - 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el individuo se selecciona para la evaluación del estado renal sobre la base de
- (a)
- la existencia previa en el individuo de uno o más factores de riesgo conocidos de IRA prerrenal, renal intrínseca, o postrenal o
- (b)
- un diagnóstico previo de uno o más de insuficiencia cardíaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, cardiopatía coronaria, proteinuria, insuficiencia renal, filtración glomerular por debajo del rango normal, cirrosis, creatinina sérica por encima del rango normal, sepsis, deterioro de la función renal, reducción de la función renal, o IRA, o sobre la base de que va a someterse o se ha sometido a una cirugía vascular mayor, bypass de arterias coronarias, u otra cirugía cardíaca, o sobre la base de la exposición a AINE, ciclosporinas, tacrolimus, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radio-opacos o estreptozotocina.
- 7.Uso del AH para estratificar el riesgo para identificar individuos en riesgo de un futuro deterioro de la función renal, de una futura progresión a una reducción de la función renal, de una futura progresión a IRA y para pronosticar el estado renal de un individuo que no recibe terapia de sustitución renal o un individuo que no padece de insuficiencia renal aguda, o para asignar al individuo una mayor probabilidad de progresar a un estadio peor de RIFLE, con respecto al estadio de RIFLE actual del individuo, en el que el individuo (i) no ha experimentado un aumento de 1,5 veces o más en el nivel de creatinina sérica sobre un valor basal determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal, y/o (iii) no ha experimentado un aumento de 0,3 mg/dl o más en el nivel de creatinina sérica sobre un valor basal determinado antes del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal, comprendiendo dicho uso una medición del AH en la orina.FIGURA 1AH en orina (mg/ml)
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