ES2620080T3 - Uso de delfinidina contra Staphylococcus aureus - Google Patents

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ES2620080T3 ES13719034.4T ES13719034T ES2620080T3 ES 2620080 T3 ES2620080 T3 ES 2620080T3 ES 13719034 T ES13719034 T ES 13719034T ES 2620080 T3 ES2620080 T3 ES 2620080T3
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Abstract

Uso de delfinidina o sus sales o de un complejo que comprende delfinidina para la neutralización al menos parcial de un objeto contaminado con bacterias seleccionadas del grupo compuesto por Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos y Staphylococcus aureus sensibles a antibióticos, no siendo el objeto un animal vivo y no siendo un ser humano vivo y conduciendo dicha neutralización al menos parcial a una destrucción o una disfunción al menos parciales o a la inactivación o la limitación de la multiplicación de las bacterias Staphylococcus aureus o a una limitación de la formación de biopelícula mediada por Staphylococcus aureus.

Description

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DESCRIPCION
Uso de delfinidina contra Staphylococcus aureus
La invencion se refiere al uso de la antocianidina delfinidina o sus sales para combatir bacterias resistentes a antibioticos y sensibles a antibioticos.
Las antocianidinas son colorantes zimocromicos que aparecen en la mayoria de las plantas terrestres superiores. Las antocianidinas estan exentas de azucar (agliconas) y estan estrechamente relacionadas con los antocianos que contienen azucar (glicosidos), que se incluyen ambos en el termino general de los antocianos. Las antocianidinas son colorantes y poseen propiedades antioxidantes.
Las bacterias resistentes a antibioticos y sensibles a antibioticos se encuentran con frecuencia alli donde se emplean constantemente antibioticos. Las bacterias resistentes a antibioticos y sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus pertenecen a los patogenos mas peligrosos de infecciones adquiridas en el hospital, las denominadas infecciones nosocomiales, que se adquieren tanto a traves de la piel y las mucosas como a traves de aparatos medicos o alimentos contaminados.
En particular a causa del mayor consumo de antibioticos de amplio espectro en el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas se registra un aumento de bacterias multi-resistentes, de tal manera que en el tratamiento de pacientes o animales infectados por estas bacterias ya no esta disponible ningun antibiotico eficaz. Las bacterias resistentes a antibioticos pueden desencadenar infecciones generalizadas graves en el ser humano y en el animal. Esto se cumple en particular en pacientes inmunosuprimidos.
El objetivo de la presente invencion es poner a disposicion un agente eficaz para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas.
La invencion tiene el objetivo adicional de poner a disposicion un agente eficaz para combatir bacterias resistentes a antibioticos y sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus.
Estos objetivos se resuelven mediante las formas de realizacion de la invencion reivindicadas en las reivindicaciones adjuntas. Las formas de realizacion de la presente invencion que no se incluyen en las reivindicaciones adjuntas sirven unicamente a fines ilustrativos y no son objeto de la presente invencion.
En relacion con el estado de la tecnica en cuanto a la presente solicitud se senala lo siguiente:
Higuchi y colaboradores (Higuchi y col., “Pharmaceutical composition for treating drug resistant bacterial infectious disease caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus, contains flavonoid, benzal coumaranone and anthocyanidin as active ingredient”, WPI/THOMSON, tomo 2003, n.° 77, 17 junio 2003) describen el uso de cianidina o pelargonidina para combatir al menos parcialmente Staphylococcus aureus sobre un objeto que no es ningun animal vivo. A diferencia de esto, en la presente invencion de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas se usa la antocianidina delfinidina. Por el estado de la tecnica, el experto en la materia sabe que extractos de distintos frutos que muestran un efecto contra Staphylococcus aureus contienen, aparte de otras antocianidinas, tambien delfinidina. Para esto vease por ejemplo Deividas Burdulis y colaboradores (Deividas Burdulis y col., “COMPARATIVE STUDY OF ANTHOCYANIN COMPOSITION, ANTIMICROBIAL AND ANTIOXIDANT ACTIVITY IN BILBERRY (VACCINIUM MYRTILLUS L.) AND BLUEBERRY (VACCINIUM CORYMBOSUM L.) FRUITS”, ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA, tomo 66, n.2 4, 1 abril 2009, paginas 399408), Ibrahium (M I Ibrahium, “Efficiency of Pomegranate Peel Extract as Antimicrobial, Antioxidant and Protective Agents”, World Journal of Agricultural Sciences, 1 abril 2010, paginas 338-344), Abdollahzadeh y colaboradores (Sh Abdollahzadeh y col., “Antibacterial and Antifungal Activities of Punica Granatum Peel Extracts Against Oral Pathogens”, Journal of Dentistry, 1 april 2011, paginas 1-6) y Ukoha y colaboradores (Pius O Ukoha y col., “Tannins and other phytochemical of the Samanaea saman pods and their antimicrobial activities”, African Journal of Pure and Applied Chemistry, 1 agosto 2011, paginas 237-244). Sin embargo, el hecho de que la antocianidina delfinidina causa un efecto contra Staphylococcus aureus no era de esperar por el experto en la materia en vista de la publicacion de Hutajalu y colaboradores (Tiurlan F Hutajalu y col., “Identification of Phenol and Delphinidine in the Telangs flower (Clitoria ternatea L.) and its Effectivity to Staphylococcus aureus as Eyes Bacterial Disease”, Journal of Agro-Based Industry (Warta IHP Nalai Besar Industri Agro), 1 diciembre 2008, pagina 1) en la que se informa de que la delfinidina actuo unicamente como pigmento azul, aunque no que contribuye a un efecto antimicrobiano contra Staphylococcus aureus.
En primer lugar se explican algunos terminos usados en el marco de la invencion.
Los “antibioticos” son medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas. El grupo de los antibioticos comprende en particular los antibioticos p-lactamicos (incluyendo penicilina, cefalosporinas, carbapenemo y monobactamo), quinolonas, tetraciclinas, aminoglicosidos, eritromicina, sulfonamidas y vancomicina. “Bacteria resistente a antibioticos” y “bacteria sensible a antibioticos” significa que la bacteria es resistente frente a al menos un antibiotico o que presenta frente a al menos un antibiotico ya solo una sensibilidad menor. Las cepas multi-resistentes de Staphylococcus aureus que son resistentes frente a los antibioticos p-lactamicos disponibles
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actualmente en el mercado y que la mayoria de las veces tambien presenta resistencias frente a otras clases de antibioticos asi frente a quinolonas, tetraciclinas, aminoglucosidos, eritromicina y sulfonamidas, se resumen en el uso con la denominacion “MRSA” (por sus siglas en ingles de Staphylococcus aureus multi-resistente o Staphylococcus aureus resistente a meticilina). Una terapia de pacientes con MRSA habitualmente se realiza con el antibiotico de reserva vancomicina, estando propagadas tambien contra el mismo ya resistencias (“VRSA” - Staphylococcus aureus resistente a vancomicina) y como consecuencia existe una considerable necesidad de medicamentos alternativos para el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas.
De acuerdo con la invencion se emplea la composicion definida en las reivindicaciones o el complejo o la solucion acuosa definida en las reivindicaciones o el solido para el tratamiento de un objeto o individuo del que se sospecha que esta contaminado con bacterias seleccionadas del grupo compuesto por Staphylococcus aureus resistente a antibioticos o Staphylococcus aureus sensibles a antibioticos. El fin de este tratamiento es la neutralizacion al menos parcial de las bacterias. La neutralizacion comprende por ejemplo la neutralizacion bacteriostatica, neutralizacion bactericida, neutralizacion mixta bacteriostatica-bactericida. La expresion “composicion o complejo que comprende al menos una antocianidina” incluye una antocianidina como tal sin otros componentes.
En vista de la aplicacion en el sector sanitario, la composicion de acuerdo con la invencion definida en las reivindicaciones o el complejo o la solucion acuosa definida en las reivindicaciones o el solido sirve para el uso en el tratamiento o la profilaxis de seres humanos o animales de los cuales se sospecha que estan infectados por bacterias resistentes a antibioticos o sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus. La infeccion bacteriana causa en particular enfermedades con sintomas tales como infecciosos cutaneas, incluyendo furunculos y carbunculos, piomiositis, neumonia, endocarditis, sindrome de choque toxico, septicemia y mastitis. Sobre todo en el caso de pacientes inmunosuprimidos se pueden desencadenar infecciones generalizadas graves por bacterias resistentes a antibioticos o sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus.
En vista del sector alimentario, de los piensos y de la desinfeccion, el termino “objeto” comprende animales no vivos, dispositivos y/o equipos y/o equipamientos y/o aparatos para aplicaciones medicas, el procesamiento de alimentos, el sector militar, equipamientos protectores, objetos domesticos, equipos de edificios y obras. Los “animales no vivos” son en particular animales sacrificados en matadero o partes de estos animales, por ejemplo el cuerpo de un bovino o una parte del mismo, el cuerpo de un cerdo o una parte del mismo, un cuerpo de ave o una parte del mismo y el cuerpo de un animal de vida acuatica o una parte del mismo. El “objeto” puede ser en particular un alimento y/o pienso, por ejemplo un producto carnico, un producto carnico procesado, un producto lacteo, hortalizas o sus partes y frutas y sus partes.
“Neutralizacion” significa en el sentido de la presente invencion la destruccion o degradacion (lisis) o inactivacion (por ejemplo, la perdida del potencial infeccioso) o la evitacion de la propagacion de un patogeno o la evitacion de la formacion de biopelicula mediada por patogeno, en particular de bacterias resistentes a antibioticos o sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus. La administracion o aplicacion de la composicion de acuerdo con la invencion o del complejo de acuerdo con la invencion se puede realizar de tal manera que se realiza una pulverizacion, espolvoreo, una inyeccion, un revestimiento mediante un gel, un vendaje, parche o similares sobre la zona de la que se sospecha que esta infectada. En el caso de tratamiento de seres humanos o animales, dependiendo del cuadro clinico se puede realizar una administracion sistemica o local de la composicion de acuerdo con la invencion o del complejo de acuerdo con la invencion. Se conocen tecnicas correspondientes para la formulacion y la administracion por el estado de la tecnica, vease, por ejemplo, “Remington’s Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Co, Easton Pa.). Por ejemplo, las composiciones y los complejos de acuerdo con la invencion se pueden administrar a un sujeto por via intravenosa mediante un vehiculo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, solucion salina fisiologica). Para la inyeccion es razonable una formulacion en solucion acuosa, preferentemente en tampones fisiologicamente aceptables (por ejemplo, solucion de Hanks, solucion de Ringer o solucion salina fisiologica tamponada). Para la administracion parenteral, inclusive la administracion intravenosa, subcutanea, intramuscular e intraperitoneal se considera asimismo una solucion acuosa u oleosa o una formulacion solida.
Una “biopelicula” es una acumulacion de microorganismos (por ejemplo, bacterias), incluida en una matriz de polisacarido o proteina extracelular producida por los microorganismos sobre una superficie. La organizacion de bacterias en una biopelicula conduce a una capacidad de resistencia claramente mayor de toda la poblacion frente a las mas diversas influencias. Las biopeliculas causadas por bacterias sobre dientes, la encia, las vias urinarias, el tracto digestivo o aparatos medicos tales como cateteres y protesis conducen con frecuencia a graves infecciones (Costerton y col., Annu Rev. Microbiol 1995; 49: 711-45).
“Sal” o “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a cualquier sal aceptable desde puntos de vista farmaceuticos de un compuesto de la presente invencion que puede liberar el principio activo farmaceuticamente eficaz o su metabolito activo despues de la administracion. Las sales de las composiciones y complejos de la presente invencion se pueden derivar de acidos y bases inorganicas u organicas.
La antocianidina se puede usar en “forma pura” o “purificada”, lo que significa que se han retirado los componentes indeseados. Las “antocianidinas” presentan la estructura basica reproducida a continuacion.
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imagen1
Los sustituyentes en esta formula estan seleccionados del grupo compuesto por hidrogeno, grupo hidroxi y grupo metoxi.
La antocianidina usada de acuerdo con la invencion es delfinidina. Las ciclodextrinas que pueden estar complejadas de acuerdo con la invencion con la antocianidina delfinidina son oligosacaridos ciclicos de moleculas de glucosa con enlace a-1,4-glicosidico. La p-ciclodextrina posee siete unidades de glucosa. En una sulfoalquileter-p-ciclodextrina estan eterificados los grupos hidroxi de la unidad de glucosa en un alcohol sulfoalquilico. Por norma general, de acuerdo con la invencion esta eterificada unicamente una parte de los 21 grupos hidroxi de una p-ciclodextrina. La preparacion de sulfoalquileterciclodextrinas se conoce por el experto en la materia y se describe, por ejemplo, en los documentos US 5.134.127 o WO 2009/134347 A2.
Se emplean grupos sulfalquileter en ciclodextrinas en el estado de la tecnica para aumentar la hidrofilia o solubilidad en agua. La invencion ha reconocido que los grupos sulfoalquileter contribuyen en una medida particular a aumentar la estabilidad del complejo de antocianidinas y p-ciclodextrina sustituidas correspondientemente y mejora asi sustancialmente la estabilidad en almacenamiento y capacidad de formulacion de las anticianidinas particularmente sensibles a oxidacion. El complejo de acuerdo con la invencion se puede formular como solucion acuosa o solido estable en almacenamiento, como se mostrara todavia con mas detalle mas adelante.
De acuerdo con la invencion se prefiere en particular la complejacion con una sulfobutileter-p-ciclodextrina (SEB-p- CD). Un intento de explicacion no limitante del alcance de proteccion para esto es que las unidades de sulfobutilo cargadas negativamente interaccionan electrostaticamente con las antocianidinas cargadas positivamente y entre los grupos alquilo el grupo butilo posee la longitud optima para posibilitar estericamente una interaccion correspondiente.
Con preferencia, el grado de sustitucion de la ciclodextrina con grupos sulfoalquileter asciende a 3-8, mas preferentemente a 4-8, mas preferentemente 5 a 8, mas preferentemente 6 a 7. Las sulfobutileter-p-ciclodextrinas adecuadas con un grado de sustitucion medio de 6 a 7 estan descritas, por ejemplo, en el documento mencionado WO 2009/134347 A2 y estan disponibles en el mercado con el nombre comercial Captisol®. Se pueden usar asimismo las correspondientes ciclodextrinas con un grado de sustitucion de 4-5, por ejemplo 4,2.
Se pueden usar las antocianidinas del grupo compuesto por aurantinidina, cianidina, delfinidina, europinidina, luteolinidina, pelargonidina, malvidina, peonidina, petunidina y rosinidina en forma de sal pura o complejada. La estructura quimica se corresponde con la formula I que se ha reproducido anteriormente con el siguiente patron de sustitucion
R3' R4' R5' R3 R5 R6 R7
aurantinidina
-H -OH -H -OH -OH -OH -OH
cianidina
-OH -OH -H -OH -OH -H -OH
delfinidina
-OH -OH -OH -OH -OH -H -OH
europinidina
-OCH3 -OH -OH -OH -OCH3 -H -OH
luteolinidina
-OH -OH -H -OH -OH -H -OH
pelargonidina
-H -OH -H -OH -OH -H -OH
malvidina
-OCH3 -OH -OCH3 -OH -OH -H -OH
peonidina
-OCH3 -OH -H -OH -OH -H -OH
petunidina
-OH -OH -OCH3 -OH -OH -H -OH
rosinidina
-OCH3 -OH -H -OH -OH -H -OCH3
En el marco de la invencion se usa delfinidina. Ademas, es objeto de la invencion el uso de acuerdo con la reivindicacion de una solucion acuosa de la composicion de acuerdo con la invencion o del complejo de acuerdo con la invencion.
El complejo de acuerdo con la invencion asi como una solucion acuosa correspondiente comprende las siguientes 5 etapas:
a) preparacion de una solucion acuosa de la sulfoalquileter-p-ciclodextrina,
b) adicion de la antocianidina delfinidina y mezcla para la preparacion del complejo.
En la etapa a) se prepara preferentemente una solucion acuosa que contiene del 5 al 10 % en peso de la ciclodextrina usada. En el marco de la invencion se prefiere en particular que el valor de pH de la solucion acuosa se 10 ajuste durante o despues; sin embargo, preferentemente antes de la adicion de antocianidina (delfinidina), a un valor de pH de 7 o menos, preferentemente 6 o menos, mas preferentemente 5 o menos, mas preferentemente 4 a 5. Esta demostrado que a este valor de pH se puede ajustar una mayor concentracion del complejo en solucion acuosa.
La concentracion de la antocianidina calculada como cloruro asciende preferentemente al menos a 0,5 mg/ml, mas 15 preferentemente al menos a 1,0 mg/ml, mas preferentemente al menos a 1,5 mg/ml, mas preferentemente a 2,0 mg/ml. El intervalo de concentracion particularmente preferente de al menos 2,0 mg/ml se puede ajustar en el marco de una forma de realizacion preferente en particular en una solucion acuosa con un valor de pH entre 4 y 5.
En el marco de la preparacion de acuerdo con la invencion, la mezcla de los constituyentes de la solucion acuosa se puede producir mediante agitacion; son intervalos de tiempo preferentes para la mezcla de 2 a 20 h. 20 Preferentemente se trabaja en oscuridad para evitar una oxidacion fotoinducida.
Otro objeto de la invencion es el uso de acuerdo con la reivindicacion de un solido que contiene un complejo de acuerdo con la invencion que se puede obtener de acuerdo con la invencion mediante retirada del disolvente de una solucion acuosa de acuerdo con la invencion. La retirada se puede realizar preferentemente en el medio ante secado por congelacion (liofilizacion). Tanto la solucion acuosa de acuerdo con la invencion como el solido poseen 25 una alta estabilidad del almacenamiento.
Ahora se va a describir la invencion en lo sucesivo adicionalmente en los ejemplos con referencia a las figuras adjuntas.
I. Preparacion de un complejo a partir de la antocianidina delfinidina y ciclodextrinas 1. Materiales empleados:
30 Se usan las siguientes ciclodextrinas:
a-CD
ID n.2: CYL-2322
P-CD
ID n.2: CYL-3190
y-cd
ID n.2: CYL-2323
(2-hidroxipropil)-p-CD
ID n.2: L-043/07
sulfobutileter-p-CD
ID n.2: 47K010111
El cloruro delfinidina se adquirio en la empresa Extrasynthese.
2. Determinacion del contenido de delfinidina
Para la determinacion del contenido de cloruro delfinidina en las composiciones que contienen delfinidinas se uso un procedimiento de HPLC de fase inversa. A este respecto se emplearon los siguientes reactivos:
35 agua purificada
metanol para la cromatografia acido formico, p.a.
acido clorhidrico 1 M como solucion volumetrica.
Como columna se uso una Waters X Bridge™ C18,35 pl, 150 mm x 4,6 mm.
40 Las fases moviles eran las siguientes:
Canal A: agua 950 ml, metanol 50 ml, acido formico 10 ml Canal B: agua 50 ml, metanol 950 ml, acido formico 10 ml
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Se uso el siguiente programa de gradientes:
Tiempo [min]
Porcentaje canal B
0
0
5
0
25
60
30
100
tiempo de deteccion: 35 min tiempo posterior (posttime): 8 min caudal: 1 ml/min volumen de inyeccion: 20 pl temperatura de columna: 30 °C +/- 2 °C
detector UV-Vis: 530 pm para el ensayo, 275 pm para la deteccion de impurezas integrador: area
Soluciones y preparacion de muestras:
solucion de dilucion 1: mezcla de 100 ml de metanol y 2,6 ml de HCL 1 M
solucion de dilucion 2: mezcla de 100 ml de metanol al 40 por ciento y 2,6 ml de HCL 1 M
Solucion de calibracion: se preparo una solucion de referencia de delfinidina pesando 10 mg de cloruro de delfinidina en un matraz de 10 ml y mediante disolucion en la solucion de dilucion 1. Despues de la solucion se diluyo aproximadamente 10 veces con solucion de dilucion 2 para establecer una concentracion aproximada de 0,1 mg/ml.
Se preparo del mismo modo la solucion de calibracion de control. Las soluciones de calibracion se analizaron inmediatamente mediante HPLC, ya que en solucion el cloruro de delfinidina es inestable.
Preparacion de las soluciones de ensayo:
Para determinar el contenido de delfinidina de solidos preparados de acuerdo con la invencion (preparacion vease mas adelante) se pesaron aproximadamente 50 mg de esta composicion en un matraz de 10 ml. A continuacion se disolvio en la solucion de dilucion 2 y se continuo diluyendo con la misma solucion de dilucion 2 hasta ajustar una concentracion aproximada de delfinidina de 0,1 mg/ml.
La determinacion del contenido de delfinidina en las muestras se calculo recurriendo al software Agilent Chem- Station y usando la calibracion con el patron externo descrito.
Ejemplo 1: Complejacion de delfinidina con SBE-p-CD
En este ejemplo se examina la complejacion de delfinidina por distintas ciclodextrinas y la solubilidad del complejo en solucion acuosa.
Se prepararon soluciones acuosas neutras que contenian el 10 % en peso de la respectiva ciclodextrina. En el caso de p-CD se eligio a causa de la escasa solubilidad una concentracion de unicamente el 2 % en peso.
Se cargaron en cada caso 5 ml de las soluciones acuosas de ciclodextrina y de agua pura en matraces de vidrio. A continuacion se anadio un exceso de cloruro de delfinidina. La cantidad en exceso requerida era 10 mg para las soluciones de a-, p- y y-ciclodextrina y 15 mg para las soluciones de HPBCD (2-hidroxipropil-p-ciclodextrina) y SBE- P-CD.
Las suspensiones se agitaron en la oscuridad durante 20 h a 30 °C. A continuacion se filtro a traves de un filtro de membrana con un tamano de poro de 0,22 pm.
En la siguiente Tabla 1 estan reproducidas las solubilidades que se pueden alcanzar.
Ciclodextrina
Concentracion de ciclodextrina Cloruro de delfinidina
-
0 0,07 mg/ml
a-CD
10 % 0,14 mg/ml
P-CD
2 % 0,05 mg/ml
y-cd
10 % 0,21 mg/ml
HPBCD
10 % 0,19 mg/ml
SBE-P-CD
10 % 0,66 mg/ml
5
10
15
20
25
30
35
40
Se reconoce que la complejacion y el aumento causado por ello de la solubilidad para SBE-p-CD es bastante mejor que para las demas ciclodextrinas.
Ejemplo 2: Influencia del valor de pH
En este ejemplo se examino la influencia del valor de pH sobre la solubilidad de una delfinidina-SBE-p-CD en solucion acuosa. Segun la instruccion del ejemplo 1 se prepararon soluciones acuosas de SBE-p-CD; sin embargo, estas soluciones se ajustaron con HCL 1 M a los valores de pH acidos mencionados en la Tabla 2. A continuacion se anadio cloruro de delfinidina segun la instruccion del ejemplo 1 y se continuo procesando, como unica divergencia se limito el tiempo de agitacion a 2,5 h. En la siguiente Tabla 2 estan reproducidos los resultados
pH
Cloruro de delfinidina
6,0
0,60 mg/ml
4,8
2,12 mg/ml
4,1
2,03 mg/ml
Se reconoce que a valores de pH entre 4 y 5 aumenta la solubilidad del cloruro de delfinidina complejado a aproximadamente en el factor 3 con respecto al valor de pH neutro.
Ejemplo 3 Preparacion de un solido de acuerdo con la invencion
En este ejemplo se formula un complejo de acuerdo con la invencion como solido. Con fines comparativos se preparan un complejo de delfinidina/HPBCD asi como una formulacion de delfinidina/almidon como solido.
Ejemplo 3.1: Delfinidina/SBE-p-CD
Se disolvieron 5 g de SBE-p-CD en 40 ml de agua destilada hasta dar una solucion clara. El valor de pH de la solucion se ajusto mediante HCL 1 M a 4,8. A continuacion se anadieron 0,11 g de cloruro de delfinidina y se agitaron en oscuridad durante 2 h a 27 °C. El liquido homogeneo se filtro al vacio a traves de un filtro de membrana de nitrato de celulosa con un tamano de poro de 0,45 pm. La solucion se congelo y a continuacion se liofilizo a -48 °C y una presion de aproximadamente 10,3 Pa (77 mTorr). El liofilizado se molio y se tamizo a traves de un tamiz de ancho de malla 0,3 mm.
Ejemplo 3.2: Delfinidina/HPBCD
Se trabajo del mismo modo que en el Ejemplo 3.1, sin embargo se retiro mediante filtracion durante la filtracion una cantidad significativa de material, lo que indica que la solubilizacion fue claramente menos eficaz que en el caso del uso de SBE-p-CD de acuerdo con el ejemplo 3.1.
Ejemplo 3.3 Formulacion de delfinidina/almidon
Se suspendieron 5 g de almidon en 40 ml de agua destilada. Se obtuvo una solucion blanca. Se ajusto el pH de la solucion con HCL 1 M a 4,6. A continuacion se anadieron 0,11 g de cloruro de delfinidina y se agito en oscuridad durante 2 h a 27 °C. El liquido homogeneo obtenido se liofilizo como en el Ejemplo 3.1, se molio y se tamizo. El ejemplo 3.1 es de acuerdo con la invencion, en el caso de los ejemplos 3.2 y 3.3 se trata de ejemplos comparativos.
Ejemplo 4: Ensayos de estabilidad
Los solidos de acuerdo con los ejemplos 3.1 a 3.3 se almacenaron en las siguientes condiciones:
- 8 dias a temperatura ambiente en recipientes de vidrio ambarinos roscados,
- a continuacion durante 22 dias a temperatura ambiente en recipientes de vidrio con atmosfera de oxigeno en oscuridad.
Los ultimos 22 dias del almacenamiento que se ha descrito anteriormente se llevaron a cabo en viales de vidrio con un volumen de 20 ml. Respectivamente 250 mg de las muestras almacenadas ya previamente durante 8 dias se cargaron alli, los viales se cerraron con un tapon de goma y se obturaron. Mediante dos agujas de inyeccion se lavo el espacio de cabeza de los viales con oxigeno puro. Las muestras se almacenaron a continuacion en oscuridad.
Se determino el contenido de delfinidina de los solidos (calculado como cloruro de delfinidina e indicado en % en peso) mediante el procedimiento de HPLC descrito anteriormente. En la siguiente Tabla 3 se encuentran los resultados.
Evolucion en el tiempo [d fas]
Inicio 2 8 19 30
Ejemplo 3.1
1,69 1,52 1,55 1,40 0,93
Ejemplo 3.2
1,30 1,20 1,14 1,03 0,68
Ejemplo 3.3
1,60 1,59 1,56 1,53 1,15
Los resultados muestran que de acuerdo con la invencion se puede preparar un complejo de delfinidina que posee incluso con una atmosfera de oxigeno puro una alta estabilidad y, por lo tanto, buena capacidad de almacenamiento. 5 Ademas, el complejo posee una buena solubilidad en soluciones acuosas, en particular ligeramente acidos, de tal manera que se puede formular delfinidina de acuerdo con la invencion de forma diversa. La estabilidad del solido de acuerdo con la invencion es similarmente buena a una formulacion con almidon (ejemplo 3.3), este ejemplo comparativo no se puede formular, no obstante, en una solucion acuosa.
Ejemplo 5: Ensayos de estabilidad en solucion acuosa
10 Para la determinacion del contenido de cloruro de delfinidina en soluciones que contienen delfinidina se uso un procedimiento de HPLC en fase inversa de manera similar al que ya se ha descrito anteriormente. A este respecto se emplearon los siguientes reactivos:
agua purificada metanol para cromatografia 15 acido formico, p.a.
acido clorhidrico 1 M como solucion volumetrica
Como columna se uso una Waters X Bridge™ C18,35 pl, 150 mm x 4,6 mm.
Las fases moviles eran las siguientes:
Canal A: agua 770 ml, metanol 230 ml, acido formico 10 ml 20 Canal B: agua 50 ml, metanol 950 ml, acido formico 10 ml
Se uso el siguiente programa de gradientes:
Tiempo [min]
Porcentaje canal B
0
0
5
0
20
20
25
100
tiempo de deteccion: 25 min tiempo posterior (posttime): 8 min 25 caudal: 1 ml/min
volumen de inyeccion: 20 pl temperatura de columna: 30 °C +/- 2 °C
detector UV-Vis: 530 pm para el ensayo, 275 pm para la deteccion de impurezas integrador: area
30 Soluciones y preparacion de muestras:
solucion de dilucion 1: mezcla de 100 ml de metanol y 2,6 ml de HCL 1 M
solucion de dilucion 2: mezcla de 100 ml de metanol al 50 % y 2,6 ml de HCL 1 M
Solucion de calibracion: se preparo una solucion de referencia de delfinidina mediante pesada de 10 mg de cloruro de delfinidina en un matraz de 10 ml y mediante solucion en la solucion de dilucion 1. Despues de la solucion se 35 diluyo aproximadamente 10 veces con solucion de dilucion 2 para establecer una concentracion aproximada de 0,1 mg/ml.
Se preparo del mismo modo la solucion de calibracion de control. Las soluciones de calibracion se analizaron inmediatamente mediante HPLC, ya que el cloruro de delfinidina es inestable en solucion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion de las soluciones de ensayo:
Para la determinacion del contenido de delfinidina de una solucion acuosa de acuerdo con la invencion se disolvio delfinidina/SBE-p-CD del ejemplo 3.1 (de acuerdo con la invencion) y delfinidina (ejemplo comparativo en solucion al 0,9 % de NaCl hasta ajustar una concentracion inicial (con respecto a la delfinidina) de 1,584 mg/ml (ejemplo de acuerdo con la invencion) o 0,0216 mg/ml (ejemplo comparativo). Las soluciones se prepararon a temperatura ambiente y a continuacion se almacenaron a 37 °C en oscuridad en viales cerrados.
Se determino el contenido de delfinidina despues de 1, 2, 3 y 4 h. La siguiente tabla indica el contenido establecido como porcentaje de la concentracion inicial que se ha mencionado anteriormente.
Tiempo [h]
Delfinidina no complejada Delfinidina/SBE-p-CD
0
100 % 100 %
1
8,3 % 80,7 %
2
6,5 % 74,5 %
3
5,6 % 64,7 %
4
5,1 % 62,8 %
La determinacion del contenido de delfinidina en las muestras se calculo recurriendo al software Agilent Chem- Station usando la calibracion con el patron externo descrito.
II. Efecto de la antocianidina delfinidina sobre bacterias
1. Cepas de ensayo y estructura del ensayo Se seleccionaron las siguientes cepas:
- Pseudomonas aeruginosa ATCC9027, aislado clinico positivo a biopelicula de una infeccion de oido externo (cepa de referencia);
- Klebsiella pneumoniae ATCC700603 aislado clinico positivo a biopelicula de orina de un paciente hospitalario ESBL+(por sus siglas en ingles de beta-lactamasa de espectro extendido) (cepa de referencia);
- Staphylococcus aureus MRSA2318 aislado clinico positivo a biopelicula de secreto traqueal de 22.04.2009 (hospital universitario de Wurzburg, hospital y policlinica de neurocirugia I, estacion de cuidados intensivos);
- Staphylococcus aureus MRSA2855 aislado clinico positivo a biopelicula de cultivo de sangre de 22.04.2009 (hospital universitario de Wurzburg, hospital medico y policlinica I, ITS);
- Staphylococcus aureus MSSA1155 aislado clinico positivo a biopelicula del 27.04.2004 de frotis de cavidad abdominal (hospital universitario de Wurzburg, urologia, planta B).
Las cepas que se han mencionado anteriormente se seleccionaron a causa de su marcada formacion de biopelicula como particularmente adecuadas para examinar el efecto de las composiciones de acuerdo con la invencion sobre bacterias, como se desprende de la Figura 1.
La Figura 1 muestra los resultados de una formacion de biopelicula estatica despues de 48 horas para distintas cepas de las especies Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae asi como cepas de MRSA y MSSA en los experimentos independientes. Se determino el crecimiento y el analisis de la biopelicula en un modelo estatico mediante el ensayo de violeta cristal de acuerdo con el protocolo basico 1 en Current Protocols in Microbiology 1B.1.2 -1 B.1.4 “MICROTITER PLATE BIOFILM ASSAY” [publicado en linea en agosto 2011 en Wiley Online Library (wileyonlinelib&rary.com) DOI: 10.1002/9780471729259.mc01 b01s22].
2. Analisis de principios activos
El examen de la influencia del delfinidina sobre el crecimiento bacteriano y la formacion de biopelicula bacteriana se realizo mediante
a) la valoracion visual del crecimiento bacteriano (modelo estatico),
b) ensayo de vitalidad (siembra sobre placas de agar sangre),
c) analisis de la biopelicula en un modelo estatico mediante el ensayo de violeta cristal tal como se ha descrito anteriormente en el apartado 1.
En primer lugar se dispusieron 1x106 bacterias/pocillo en 100 pl de medio celular RPMI-1640 con rojo fenol como indicador del valor de pH (y, por tanto, como indicador indirecto del crecimiento bacteriano) en una placa de cultivo celular de poliestireno de 96 pocillos. Como control sirvio RPMI-1640 esteril. A continuacion se anadio delfinidina disuelta en RPMI-1640 de una serie de dilucion creada previamente y la placa de cultivo celular se incubo durante 48 horas a 37 °C, cuyo resultado visual esta representado en la Figura 2. El cambio de color de rojo (fenol) a amarillo esta correlacionado con la intensidad del crecimiento bacteriano.
Estan representadas siembras de las bacterias de la placa de cultivo en las Figuras 3 (P. aeruginosa ATCC9027), 4 (K. pneumoniae ATCC700603), 5 (MRSA2318), 6 (MRSA2855) y 7 (MSSA1155). “ST_26.1.11” y “ST_28.1.11” en las siembras en las placas de agar indica la respectiva fecha de siembra de los ensayos por duplicado.
Con la misma estructura de ensayo se realizo el analisis de la biopelicula mediante el ensayo de violeta cristal tal 5 como se ha descrito anteriormente en el apartado 1, cuyo resultado despues de 48 horas de incubacion y ensayo de violeta cristal en la Figura 8 en su totalidad y en las Figuras 9-13 en cada caso despues de la medicion de la densidad optica se ha representado tratados graficamente para las respectivas concentraciones de delfinidina en las cepas bacterianas individuales (Figura 9: P. aeruginosa ATCC9027, Figura 10: K. pneumoniae ATCC700603, Figura 11: MRSA2318, Figura 12: MRSA2855, Figura 13: MSSA1155).
10 Los resultados de ensayo se pueden resumir del siguiente modo:
- La delfinidina no posee ninguna influencia inhibidora sobre el crecimiento y la formacion de biopelicula de las bacterias gram positivas P. aeruginosa y K. pneumoniae. En el caso de K. pneumoniae incluso parece simularse todavia la formacion de biopelicula.
- Por el contrario, la delfinidina posee un efecto inhibidor tanto sobre el crecimiento como sobre la formacion de
15 biopelicula de S. aureus (tanto MSSA como MRSA). Este efecto disminuye dependiendo de la dosis.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de delfinidina o sus sales o de un complejo que comprende delfinidina para la neutralizacion al menos parcial de un objeto contaminado con bacterias seleccionadas del grupo compuesto por Staphylococcus aureus resistentes a antibioticos y Staphylococcus aureus sensibles a antibioticos, no siendo el objeto un animal vivo y no siendo un ser humano vivo y
    conduciendo dicha neutralizacion al menos parcial a una destruccion o una disfuncion al menos parciales o a la inactivacion o la limitacion de la multiplicacion de las bacterias Staphylococcus aureus o a una limitacion de la formacion de biopelicula mediada por Staphylococcus aureus.
  2. 2. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque los antibioticos estan seleccionados del grupo compuesto por
    - antibioticos p-lactamicos, incluyendo penicilina, cefalosporinas, carbapenemos y monobactamos,
    - quinolonas,
    - tetraciclinas,
    - aminoglucosidos,
    - eritromicina,
    - sulfonamidas y
    - vancomicina.
  3. 3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la delfinidina o sus sales o el complejo que comprende delfinidina estan contenidos en una solucion acuosa o un solido.
  4. 4. Uso de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado porque la solucion acuosa o el solido son una adicion de materiales o una solucion de enjuague.
  5. 5. Procedimiento para el tratamiento de un objeto, no siendo el objeto un animal vivo y no siendo un ser humano vivo, que comprende
    a) la facilitacion
    i) de delfinidina o sus sales o de un complejo que comprende delfinidina o una solucion acuosa o un solido que contienen delfinidina o sus sales o un complejo que comprende delfinidina y
    ii) un objeto no vivo del que se sospecha que esta contaminado con bacterias seleccionadas del grupo compuesto por Staphylococcus aureus resistente a antibioticos y Staphylococcus aureus sensible a antibioticos, y
    b) el tratamiento del objeto con delfinidina o sus sales o el complejo que comprende delfinidina o la solucion acuosa o el solido en tales condiciones que las bacterias de las que se sospecha que contaminan el objeto se destruyen o disuelven o inactivan al menos parcialmente o se evita una formacion de biopelicula mediada por Staphylococcus aureus.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado porque el objeto es un cuerpo animal o una parte del mismo.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado porque el cuerpo animal o partes del mismo estan seleccionados del grupo compuesto por
    - cuerpo de un bobino o una parte del mismo,
    - cuerpo de un cerdo o una parte del mismo,
    - cuerpo de ave o una parte del mismo y
    - cuerpo de un animal de vida acuatica o una parte del mismo.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado porque el objeto es un alimento y/o un pienso.
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado porque el objeto es un alimento y/o un pienso, estando seleccionado el alimento y/o el pienso del grupo compuesto por
    - un producto carnico,
    - un producto carnico procesado,
    - un producto lacteo,
    - hortalizas y sus partes y
    - fruta y sus partes.
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado porque los objetos estan seleccionados del grupo compuesto por
    a) dispositivos y/o equipos y/o equipamientos y/o aparatos para
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    - aplicaciones medicas,
    - el procesamiento de alimentos,
    - el sector militar,
    b) equipamientos protectores,
    c) objetos domesticos,
    d) equipos de edificios y
    e) obras.
  11. 11. Uso no terapeutico de delfinidina o sus sales o un complejo que comprende delfinidina o una solucion acuosa o un solido que contienen delfinidina o sus sales o un complejo que comprende delfinidina en el tratamiento de un objeto del que se sospecha que esta infectado con bacterias resistentes a antibioticos o sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus.
  12. 12. Delfinidina o sus sales o complejo que comprende delfinidina o solucion acuosa o solido que contienen delfinidina o sus sales o un complejo que comprende delfinidina para el uso en el tratamiento o la profilaxis de seres humanos o animales de los que se sospecha que estan infectados por bacterias resistentes a antibioticos o sensibles a antibioticos de la especie Staphylococcus aureus.
  13. 13. Delfinidina o sus sales o complejo que comprende delfinidina o solucion acuosa o solido para el uso de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizados porque la infeccion causa enfermedades con sintomas que estan seleccionados del grupo compuesto por:
    - infecciones cutaneas, inclusive forunculos y carbunculos,
    - piomiositis,
    - neumonia,
    - endocartitis,
    - sindrome de choque toxico,
    - septicemia y
    - mastitis.
  14. 14. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 5-10 o uso de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizados porque el complejo que comprende delfinidina
    - comprende sulfoalquileter-p-ciclodextrina, preferentemente una sulfobutileter-p-ciclodextrina y
    - el grado de sustitucion de la ciclodextrina con grupos sulfoalquileter asciende preferentemente a 3-8, mas preferentemente a 4-8, mas preferentemente de 5 a 8, de forma particularmente preferente a 6-7.
  15. 15. Complejo que comprende delfinidina o solucion acuosa o solido que contienen un complejo que comprende delfinidina para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizados porque el complejo que comprende delfinidina
    - comprende sulfoalquileter-p-ciclodextrina, preferentemente una sulfobutileter-p-ciclodextrina y
    - el grado de sustitucion de la ciclodextrina con grupos sulfoalquileter asciende preferentemente a 3-8, mas preferentemente a 4-8, mas preferentemente de 5 a 8, de forma particularmente preferente a 6-7.
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Parolia et al. Effectiveness of chitosan-propolis nanoparticle against Enterococcus faecalis biofilms in the root canal
Houston et al. Potentiated virucidal activity of pomegranate rind extract (PRE) and punicalagin against Herpes simplex virus (HSV) when co-administered with zinc (II) ions, and antiviral activity of PRE against HSV and aciclovir-resistant HSV
De Luca et al. Propolis varnish: antimicrobial properties against cariogenic bacteria, cytotoxicity, and sustained‐release profile
Verma et al. The antimicrobial effectiveness of 25% propolis extract in root canal irrigation of primary teeth
ES2620080T3 (es) Uso de delfinidina contra Staphylococcus aureus
Hafner et al. Photodynamic inactivation of Actinomyces naeslundii in comparison with chlorhexidine and polyhexanide—a new approach for antiseptic treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw?
Liu et al. Effect of the antimicrobial decapeptide KSL on the growth of oral pathogens and Streptococcus mutans biofilm
Fakhar et al. In vitro protoscolicidal effects of fungal chitosan isolated from Penicillium waksmanii and Penicillium citrinum
Vadekeetil et al. Efficacy of intravesical targeting of novel quorum sensing inhibitor nanoparticles against Pseudomonas aeruginosa biofilm-associated murine pyelonephritis
Kostić et al. Antibacterial and antibiofilm activity of selected polyphenolic compounds: An in vitro study on Staphylococcus aureus
Jeyaraj et al. Antibiofilm properties of Clitoria ternatea flower anthocyanin-rich fraction towards Pseudomonas aeruginosa
Sharma et al. In vitro antibacterial and anti-biofilm potential of an endophytic Schizophyllum commune
Ali et al. Harnessing Nanochitosan from Sepia kobiensis cuttlebone for cytotoxicity and antimicrobial applications in dentistry: an in vitro study
Filimon et al. The Assessment of chitosan solutions effects on bacterial strains
Erdoğmuş et al. The antibiofilm effects of some Cistus spp. against pathogenic microorganisms
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CN105770999B (zh) 一种消除细菌生物被膜的复合生物材料
RU2505295C2 (ru) Комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики
Novosak et al. Antibacterial activity of medicinal plants against Streptococcus agalactiae
Hakiki et al. Effectiveness of flavonoid from mangosteen pericarp (Garcinia mangostana L.) as Enterococcus faecalis antibiofilm
Taheri et al. Anti-diabetic, anti-inflammatory, antioxidant, anticancer, antimicrobial, and tissue engineering applications of genipin compound in micro-and nanoformulations: A mini-review
ES2442973A1 (es) Composición para su uso como agente antifúngico
Dudek-Wicher et al. No Miracle, Just a Mineral: The Not-So-Magical Antimicrobial World of Chlorine Dioxide
Sayadi et al. Antimicrobial activity of Malaysian honeys on selected bacterial in gut flora