ES2620629T3 - Benzoazepinas sustituidas como moduladores del receptor tipo Toll - Google Patents

Benzoazepinas sustituidas como moduladores del receptor tipo Toll Download PDF

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ES2620629T3 ES10810563.6T ES10810563T ES2620629T3 ES 2620629 T3 ES2620629 T3 ES 2620629T3 ES 10810563 T ES10810563 T ES 10810563T ES 2620629 T3 ES2620629 T3 ES 2620629T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** o un tautómero, enantiómero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es -(O)x(CH2)iR11; x se selecciona de 0 y 1; y se selecciona de 0, 1, 2 y 3; R11 se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde cuando x es 0, dicho arilo o heteroarilo está sustituido con T; R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo; T se selecciona de heterociclo, -(CHR7)zOR9, -(O)u(CH2)sC(O)R8, -OSO2R13 y -CH(OH)CH2OH; R7 es H o -OH; R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12; R9 se selecciona de alquilo C1-C12 y H; R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrógeno, en donde dicho alquilo C1-C12 está opcionalmente sustituido con halógeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina; R13 se selecciona de -OH, alquilo C1-C12, CF3, cicloalquilo C3-C12, heterociclo, arilo y heteroarilo; u se selecciona de 0 y 1; z se selecciona de 1, 2 y 3; s se selecciona de 1 y 2; R5 se selecciona de -NR3R4 y -OR10; R3 y R4 se seleccionan, de modo independiente, de H, alquilo C1-C12, -(O)q(CH2)rP; en donde dicho alquilo C1-C12 está opcionalmente sustituido con uno o más -OH; q se selecciona de 0 y 1; r se selecciona de 0, 1, 2 y 3; P se selecciona de arilo, -SO2R6 y heterociclo; y R6 se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C12), -N(alquilo C1-C12)2,

Description

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10
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35
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DESCRIPCION
Benzoazepinas sustituidas como moduladores del receptor tipo Toll
Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud de la patente provisional U.S. N.° 61/234.969 presentada el 18 de agosto de 2009 y la Solicitud de la patente provisional U.S. N.° 61/235.586 presentada el 20 de agosto de 2009.
Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a metodos y composiciones para modular la funcion inmune. Mas espedficamente, esta invencion se refiere a composiciones y metodos para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8.
Descripcion del estado de la tecnica
La estimulacion del sistema inmune, que incluye la estimulacion de una o ambas inmunidad innata e inmunidad adaptativa, es un fenomeno complejo que puede produce resultados fisiologicos protectores o adversos para el huesped. En los ultimos anos ha aumentado el interes en los mecanismos subyacentes de inmunidad innata, que se considera para iniciar y apoyar la inmunidad adaptativa. Este interes se ha alimentado en parte por el reciente descubrimiento de una familia de protemas receptoras de reconocimiento de patrones altamente conservadas conocidas como receptores tipo Toll (TLRs) que se considera que estan implicados en la inmunidad innata como receptores de patrones moleculares asociados a patogenos (PAMP). Por lo tanto, las composiciones y metodos utiles para modular la inmunidad innata son de gran interes, ya que pueden afectar los enfoques terapeuticos de afecciones que implican autoinmunidad, inflamacion, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huesped (GvHD), infeccion, cancer e inmunodeficiencia.
Los receptores tipo Toll (TLR) son protemas de transmembrana tipo I que permiten a organismos (que incluyen mairnferos) detectar microbios e iniciar una respuesta inmune innata (Beutler, B., Nature 2004, 430: 257-263). Contienen dominios citoplasmicos homologos y dominios extracelulares ricos en leucina y tfpicamente forman homodfmeros que detectan senales extracelulares (o internalizadas) y posteriormente inician una cascada de transduccion de senales por medio de moleculas adaptadoras tales como MyD88 (factor de diferenciacion mieloide 88). Existe una homologfa tan alta en los dominios citoplasmicos de los TLR que, inicialmente, se sugirio que existen vfas de senalizacion similares para todos los TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209: 191-198). En efecto, todos los TLRs pueden activar las NF-kB y MAP quinasas; sin embargo, los perfiles de liberacion de citoquinas/quimioquinas derivados de la activacion de TLR parecen unicos para cada TLR. Ademas, la via de senalizacion que estimulan los TLRs es muy similar a la via que induce el receptor de citoquinas IL-1R. Esto puede ser debido a la homologfa que comparten estos receptores, es decir, los dominios TIR (homologfa de Toll/IL-1R). Una vez que se activa el dominio TIR en TLRs y se recluta MyD88, se produce la activacion de la familia de IRAK de serina/treonina quinasas que finalmente promueve la degradacion de Ik-B y la activacion de NF-kB (Means TK et al., Life Sci. , 68: 241 - 258). Aunque parece que esta cascada esta disenada para permitir que los estfmulos extracelulares promuevan eventos intracelulares, existen pruebas de que algunos TLR migran a los endosomas donde tambien se puede iniciar la senalizacion. Este proceso puede permitir un contacto mtimo con los microbios engullidos y se ajusta al papel que cumplen estos receptores en la respuesta inmune innata (Underhill, D. M., y col., Nature 1999, 401: 811-815). Este proceso tambien podna permitir que los acidos nucleicos del huesped, liberados por los tejidos danados (por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria) o la apoptosis desencadenen una respuesta a traves de la presentacion endosomal. Entre los mamnferos, hay 11 TLRs que coordinan esta respuesta rapida. En la actualidad se gha demostrado una hipotesis presentada hace anos (Janeway, CA, Jr., Cold Spring Harb, Syrup, Quant. Biol. 1989, 54: 1-13) de que la respuesta inmune innata inicia la respuesta inmune adaptativa a traves del patron de activacion de TLR causado por microbios. En consecuencia, los patrones moleculares asociados a patogenos (PAMPs) presentados por un grupo diverso de organismos infecciosos producen una respuesta inmune innata que implica ciertas citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, seguida de una respuesta inmune adaptativa precisa adaptada al patogeno infeccioso a traves de la presentacion del antfgeno que da como resultado la produccion de anticuerpos y generacion de celulas T citotoxicas.
El lipopolisacarido bacteriano Gram-negativo (LPS) se ha apreciado durante mucho tiempo como un adyuvante e inmunoestimulante y como una herramienta farmacologica para inducir una reaccion inflamatoria en mai^eras similar al choque septico. Mediante el uso de un enfoque genetico, TLR4 se identifico como el receptor de LPS. El descubrimiento de que el LPS es un agonista de TLR4 ilustra la utilidad de la modulacion de TLR para la terapia con vacuna y enfermedad humana (Aderem, A. Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406: 782-787). En la actualidad se aprecia que varios agonistas de TLR pueden activar celulas B, neutrofilos, mastocitos, eosinofilos, celulas endoteliales y varios tipos de epitelios ademas de regular la proliferacion y apoptosis de ciertos tipos de celulas.
Hasta la fecha, TLR7 y TLR8, que son algo similares, se han caracterizado como receptores de ARN de cadena simple hallados en los compartimientos endosomicos y por lo tanto se considera que son importantes para la respuesta inmune a la exposicion viral. El imiquimod, un farmaco antiviral/anticanceroso topico aprobado, se ha descrito recientemente como un agonista de TLR7 que ha demostrado eficacia clmica en ciertos trastornos de la piel (Miller RL et al., Int. J. Immunopharm., 1999, 21: 1 -14). Este farmaco de molecula pequena se ha descrito como un
mimetico estructural de ARNss. TLR8 se describio por primera vez en 2000 (Du, X. et al., European Cytokine Network 2000 (Sept.), 11 (3): 362-371) y rapidamente se le atribuyo estar involucrado con la respuesta immune innata a la infeccion viral Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2 (6): 349 - 355).
Recientemente se informo que ciertos compuestos de imidazoquinolina que tienen actividad antiviral son ligandos de 5 TLR7 y TLR8 (Hemmi H., et al., (2002) Nat. Immunol., 3: 196-200, Jurk M., et al. Immunol., 3: 499). Las imidazoquinolinas son potentes activadores sinteticos de celulas inmunes con propiedades antivirales y antitumorales. Usando macrofagos de ratones de tipo salvaje y deficientes en MyD88, Hemmi et al. informaron recientemente que dos imidazoquinolinas, imiquimod y resiquimod (R848), inducen el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina 12 (IL-12) y activan NF-icB solo en celulas de tipo salvaje, en consonancia con la activacion 10 a traves de un TLR (Hemmi H., Et al (2002) Nat. Immunol., 3: 196 - 200). Los macrofagos de ratones deficientes en TLR7 pero no otros TLRs no produjeron citoquinas detectables en respuesta a estas imidazoquinolinas. Ademas, las imidazoquinolinas indujeron la proliferacion dependiente de la dosis de celulas B esplenicas y la activacion de cascadas de senalizacion intracelular en celulas de ratones de tipo salvaje pero no de TLR7 -/-. El analisis de luciferasa determino que la expresion de TLR7 humano, pero no de TLR2 o TLR4, en celulas de rinon embrionarias 15 humanas produce la activacion de NF-KB en respuesta al resiquimod. Los hallazgos de Hemmi et al. en consecuencia sugieren que estos compuestos de imidazoquinolina son ligandos no naturales de TLR7 que pueden inducir senalizacion a traves de TLR7. Recientemente se informo que R848 es tambien un ligando para TLR8 humano (Jurk M., et al (2002) Nat. Immunol., 3: 499).
WO 2007/024612 se refiere a benzoazepinas 8-sustituidas como moduladores de TLR, es decir, compuestos para 20 modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8. Mas espedficamente, se proporcionan los compuestos de la formula I,
imagen1
donde Y, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, y R5c son como se definen dicho documento de patente.
Teniendo en cuenta el gran potencial terapeutico de los compuestos que modulan los receptores tipo toll, y a pesar 25 del trabajo que ya se ha realizado, existe una necesidad sustancial de ampliar su uso y beneficios terapeuticos.
Compendio de la invencion
Las composiciones descritas en la presente son utiles para modular las respuestas inmunitarias in vitro e in vivo. Tales composiciones se usaran en una serie de aplicaciones clmicas, tales como en metodos para tratar o prevenir afecciones que implican actividad inmune indeseada, que incluye los trastornos inflamatorios y autoinmunes.
30 La invencion se define en las reivindicaciones. Espedficamente, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I:
O
R5
nh2 (1)
o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde:
Y es -(O)x(CH2)iR11;
35 x se selecciona de 0 y 1;
y se selecciona de 0, 1,2 y 3;
R11 se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde cuando x es 0, dicho arilo o heteroarilo esta sustituido con T;
R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
imagen2
10
15
20
25
T se selecciona de heterociclo, -(CHR7)zOR9, -(O)u(CH2)2C(O)R8, -OSO2R13 y -CH(OH)CH2OH;
R7 es Ho -OH;
R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
R9 se selecciona de alquilo C1-C12 y H;
R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
R13 se selecciona de -OH, alquilo C1-C12, CF3, cicloalquilo C3-C12, heterociclo, arilo y heteroarilo;
u se selecciona de 0 y 1;
z se selecciona de 1,2 y 3;
s se selecciona de 1 y 2;
R5 se selecciona de -NR3R4 y -OR10;
R3 y R4 se seleccionan, de modo independiente, de H, alquilo C1-C12 y -(O)q(CH2)rP; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH;
q se selecciona de 0 y 1;
r se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
P se selecciona de arilo, -SO2R6 y heterociclo; y
R6 se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C12), -N(alquilo C1-C12)2,
La invencion tambien se refiere a un compuesto que tiene la formula II:
imagen3
o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde: W se selecciona de N, C-T y CH; y T y R5 son como se definen en la formula I.
La invencion tambien se refiere a un compuesto que tiene la formula VI:
imagen4
o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde:
R11 se selecciona de arilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde dicho arilo esta sustituido con T; T se selecciona de heterociclo, -(O)uCH2)s(O)R8 y -CH(OH)CH2OH;
R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C3-C12)amina;
R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
u se selecciona de 0 y 1;
s se selecciona de 1 y 2; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH.
Los compuestos de la invencion se pueden usar en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos. Por consiguiente, esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion o una sal de este, en combinacion con un segundo agente terapeutico.
Tambien se describen metodos para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende poner en contacto una celula que expresa TLR7 y/o TLR8 con una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion, o una sal de este. En un aspecto, el metodo inhibe la senalizacion inmunoestimuladora mediada por TLR7 y/o TLR8.
Tambien se describen metodos para modular la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, que comprende administrar a un paciente que tiene o esta en riesgo de desarrollar una inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8, un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para inhibir la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en el sujeto.
Tambien se describen metodos para modular la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, que comprende administrar a un paciente que tiene o esta en riesgo de desarrollar una inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8, un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para promover la a inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en el sujeto.
Tambien describen metodos para para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion mediante la modulacion de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o tLR8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente, tal como un mairnfero, por ejemplo un ser humano, que tiene o esta en riesgo de desarrollar dicha enfermedad o afeccion, un compuesto de la invencion, o una sal de este.
Tambien se describen metodos para modular el sistema inmune de un mamffero, que comprende administrar a un mamffero un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para modular dicho sistema inmune.
Tambien se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este para usar como medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en la presente (por ejemplo, cancer, enfermedad autoinmune, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto y enfermedad de injerto versus huesped) en un mamffero, por ejemplo, un ser humano, que sufre de tal enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente (por ejemplo, cancer, enfermedad
autoinmune, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto y enfermedad de injerto versus huesped) en un mamffero, por ejemplo un ser humano, que sufre de tal enfermedad o afeccion.
Tambien se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este para usar como medicamento en la prevencion de las enfermedades o afecciones descritas en la presente (por ejemplo, cancer, enfermedad
autoinmune, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto, enfermedad de injerto versus huesped) en un mamffero, por ejemplo, un ser humano, expuesto o predispuesto a la enfermedad o afeccion, pero el mamffero todavfa no experimenta ni exhibe smtomas de tal enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades y afecciones descritas en la presente (por ejemplo, cancer, enfermedad autoinmune, enfermedad
infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto y enfermedad de injerto versus huesped) en un mamffero, por ejemplo un humano, que sufre de tal enfermedad o afeccion.
La enfermedad o afeccion se selecciona de, por ejemplo, cancer, enfermedad autoinmune, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto y enfermedad de injerto versus huesped.
Esta invencion tambien proporciona kits que comprenden uno o mas compuestos de la invencion, o una sal de este. El kit tambien puede comprender un segundo compuesto o formulacion que comprende un segundo agente farmaceutico.
Las ventajas adicionales y caractensticas novedosas de esta invencion se expondran en parte en la descripcion que sigue y en parte se haran evidentes para los expertos en la tecnica despues del examen de la siguiente memoria descriptiva o se pueden aprender mediante la practica de la invencion. Las ventajas de la invencion se pueden obtener y alcanzar por medio de las instrumentaciones, combinaciones, composiciones y metodos particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion detallada de la invencion
En ciertos aspectos, la invencion proporciona composiciones utiles para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8. Mas espedficamente, un aspecto de esta invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I:
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o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde:
Y es -(O)x(CH2)iR11; x se selecciona de 0 y 1; y se selecciona de 0, 1,2 y 3;
R11 se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde cuando x es 0, dicho arilo o heteroarilo esta sustituido con T;
R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
T se selecciona de heterociclo, -(CHR7)zOR9, -(O)u(CH2)sC(O)R8, -OSO2R13 y -CH(OH)CH2OH;
R7 es Ho -OH;
R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
R9 se selecciona de alquilo C1-C12 y H;
R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
R13 se selecciona de -OH, alquilo C1-C12, CF3, cicloalquilo C3-C12, heterociclo, arilo y heteroarilo;
u se selecciona de 0 y 1;
z se selecciona de 1,2 y 3;
s se selecciona de 1 y 2;
R5 se selecciona de -NR3R4 y -OR10;
R3 y R4 se seleccionan, de modo independiente, de H, alquilo C1-C12 y -(O)q(CH2)rP; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH;
q se selecciona de 0 y 1;
r se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
P se selecciona de arilo, -SO2R6 y heterociclo; y
R6 se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C12), -N(alquilo C1-C12)2;
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I, donde R11 es arilo o heteroarilo y x + y > 1.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I, donde R11 es arilo o heteroarilo y R11 esta sustituido con T
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I, donde R11 es arilo o heteroarilo y R5 es NR3R4, donde al menos uno de R3 o R4 es [(O)q(CH2)rP] y q + r > 1.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I, donde R11 es arilo o heteroarilo, R11 esta sustituido con T, T es -(O)u(CH2)sC(O)R8 y u + s > 2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I, donde R11 es arilo o heteroarilo, R11 esta sustituido con T y T se selecciona de heterociclo, -(ChR7)zOR9, -(O)u(CH2)sC(O)R8 y -OSO2R13
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I, donde R11 se selecciona de arilo C6-C10, heteroarilo que comprende 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y heterociclo saturado o parcialmente saturado que comprende 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en donde cuando x es 0, donde
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dicho arilo C6-C10 o heteroarilo comprende 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S esta sustituido con T Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula II:
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o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde: W se selecciona de N, C-T y CH y T y R5 son como se definieron con anterioridad en la formula I.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula IIa:
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o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula IIb:
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o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde
W se selecciona de N, C-T y CH y T y R5 son como se definieron con anterioridad en la formula I.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula II, IIa o IIb o una de sus sales, en donde W es CH.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I, II, IIa o IIb o una de sus sales, en donde T es -(O)u(CH2)sC(O)R8. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde u es 1 y s es 1. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde u es 0 y s es 1. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde u es 0 y s es 2. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R8 es -O-alquilo. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R8 es -O-alquilo y alquilo se selecciona de metilo, etilo, isopropilo e isobutilo.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I, II, IIa o IIb o una de sus sales, en donde T es heterociclo. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde el heterociclo se selecciona de dihidrofuranona y dioxolanona. En una realizacion, la invencion se refiere a a compuesto, en donde heterociclo se selecciona de
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En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I, II, IIa o IIb o una de sus sales, en donde T es -(CHR7)zOR9.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I, II, IIa o IIb o una de sus sales, en donde T es -OSO2R13 En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R13 es -CF3.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula II, IIa o IIb o una de sus sales, en donde W es N. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde T es -(CHR7)zOR9. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde z es 1 y R7 y R9 son ambos hidrogeno. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde z es 2, R7 es OH o H y R9 es H.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, que tiene la formula I, en donde x = 0 e y = 3.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, que tiene la formula I, en donde R11 es fenilo.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, que tiene la formula I, en donde R11 es heterociclo. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde dicho heterociclo es heterociclo parcialmente saturado. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde dicho heterociclo es morfolina. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde dicho heterociclo es isobenzofuranona. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde dicha isobenzofuranona se selecciona de
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Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales que tiene la formula I, II, IIa, IIb, en donde R5 es -OR10. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R10 es alquilo C1-C12. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R10 es etilo.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto o su sal que tiene la formula I, II, IIa, IIb, en donde R5 es - NR3R4 En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde, R3 y R4 son ambos alquilo C1-C12. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R3 y R4 son ambos propilo. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde al menos uno de R3 o R4 es alquilo C1-C12 sustituido con un -OH. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde al menos uno de R3 o R4 es
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En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde uno de R3 o R4 es el R3 restante o R4 es propilo.
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En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I o una de sus sales, en donde t = 3.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I o una de sus sales, en donde P se selecciona de arilo, heterociclo y -SO2R6.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I o una de sus sales, en donde P es heterociclo. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o su sal, en donde P se selecciona de piperidina y pirrolidina.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I o una de sus sales, en donde P es arilo.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I o una de sus sales, en donde P es -SO2R6.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde dicho R6 es -NH2.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I o una de sus sales, en donde x = 0 e y = 0.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, en donde R11 is arilo.
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En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI:
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o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde:
R11 se selecciona de arilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde dicho arilo esta sustituido con T; T se selecciona de heterociclo, -(O)u(CH2)sC(O)R8 y -CH(OH)CH2OH;
R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
u se selecciona de 0 y 1;
s se selecciona de 1 y 2; y
R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula VI o una sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde R11 es arilo sustituido con -(O)u(CH2)sC(O)R8 En otra realizacion, dicho R8 es -OR10.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde:
R11 se selecciona de arilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde dicho arilo esta sustituido con T; T se selecciona de heterociclo y -(O)u(CH2)sC(O)R8;
R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
u se selecciona de 0 y 1;
s se selecciona de 1 y 2; y
R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde:
R11 es arilo sustituido con T;
T se selecciona de -(O)uCH2)s(O)R8 y -CH(OH)CH2OH;
R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
u se selecciona de 0 y 1;
s se selecciona de 1 y 2; y
R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con
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uno o mas -OH.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; y tambien en donde uno de R3 y R4 esta sustituido con uno o mas -Oh mientras que el otro no esta sustituido. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12 no sustituido. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde R11 es arilo. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde R11 es fenilo. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI, en donde R11 es heterociclo saturado o parcialmente saturado.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado de un compuesto en la Tabla 1. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado del compuesto 196, 197, 183, 191, 192, 193, 199, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 223, 224, 226 y 225. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado del compuesto 113, 175, 116, 118 y 177. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado del compuesto 148, 185, 184, 200, 198, 221 y 222. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado del compuesto 198, 225, 191, 192, 193, 196, 197, 221, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222, 223 y 224. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado del compuesto 198, 225, 191, 192, 193, 197, 221, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222 y 223. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto o una de sus sales, seleccionado del compuesto 191, 196 y 224.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula II. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula IIa. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula IIb. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula VI.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de la invencion o su sal, en donde la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un kit para tratar una condicion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende:
(a) una primera composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y (b) opcionalmente instrucciones para usar.
En una realizacion, el kit tambien comprende (c) una segunda composicion farmaceutica, en donde la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una condicion mediada por TLR7 y/o TLR8.
En una realizacion, el kit tambien comprende instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de la invencion o su sal, junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de la invencion o su sal, para usar como un medicamento para tratar una condicion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un humano o animal. En una realizacion, la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion o su sal, en la produccion de un medicamento para el tratamiento de una condicion de crecimiento celular anormal en un humano o animal.
Tambien se describe un metodo de tratamiento de una condicion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende la administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion o su sal.
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En un aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £ 25.000 nM para TLR8. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £10.000 nM para TLR8. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £1.000 nM para TLR8. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £100 nM para TLR8. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £25 nM para TLR8.
En un aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £ 25.000 nM para TLR7. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £10.000 nM para TLR7. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £1.000 nM para TLR7. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £100 nM para TLR7. En otro aspecto, la invencion incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un valor MC50 £25 nM para TLR7.
En un aspecto, la invencion no incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un MC50 >25,000 para TLR7. En un aspecto, la invencion no incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con un MC50 >25,000 para TLR8. En un aspecto, la invencion no incluye un compuesto de la formula (I) o su sal, con valores MC50 >25,000 tanto para TLR7 como para TLR8.
Tambien se describen farmacos blandos (tambien conocidos como "antefarmacos”). "Los farmacos blancos" se pueden definir como compuestos qmmicos biologicamente activos (farmacos) que se desactivan metabolicamente despues de lograr su papel terapeutico en su sitio de accion designado. El uso de farmacos blandos, en vez de sus analogos no desactivables, pueden evitar efectos colaterales no deseados. En un aspecto, la disposicion metabolica de los farmacos blandos tiene lugar con una tasa controlable de una manera predictible. Una realizacion de la invencion se refiere a compuestos de la formula (I) que son farmacos blandos. Espedficamente, la invencion se refiere a compuestos que se disenan para escindirse in vivo, despues de lograr su efecto terapeutico, en un resto menos activo. La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) que se disenan para escindirse in vivo, despues de lograr su efecto terapeutico, en un resto no toxico. Los farmacos blandos de la invencion incluyen compuestos tales como compuesto 225, 192, 193, 197, 198, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221,222 y 223.
La expresion "compuesto de la invencion" se refiere a compuestos ejemplificados y compuestos cubiertos bajo las formulas descritas en la presente.
El termino “sustituido" como se usa en la presente significa que uno o mas atomos de hidrogeno en el atomo designado estan remplazados con una seleccion del grupo indicado, siempre que la valencia normal del atomo designado no se exceda y que la sustitucion resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrogenos en el atomo estan reemplazados. Enlaces dobles de anillo, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos atomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Una estructura qrnmica que muestra una representacion de lmeas de puntos para un enlace qrnmico indica que el enlace esta opcionalmente presente. Por ejemplo, una lmea de puntos trazada cerca de un enlace simple solido indica que el enlace puede ser un enlace simple o un enlace doble.
Cuando un enlace con un sustituyente se muestra a traves de un enlace que conecta a dos atomos en un anillo, entonces tal sustituyente se puede unir con cualquier atomo en el anillo.
El termino "alquilo" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o de cadena ramificada lineal que tiene uno a doce, que incluyen uno a diez atomos de carbono (C1-C10), uno a seis atomos de carbono (C-i-Ca) y uno a cuatro atomos de carbono (C1-C4), en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con uno o mas sustituyentes descritos mas abajo. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen restos hidrocarbonados tales como, sin limitacion: metilo (Me,-CH3), etilo (Et, -CH2CH3),
1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo,-CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo,-CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-
2- propilo (t-Bu, t-butilo,-C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3),
3- pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo
(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil- 2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-
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(-C(CHa)(CH2CHa)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil- 2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo y 1-octilo.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 10 atomos de carbono (C2-C10), que incluyen dos a seis atomos de carbono (C2-C6) y dos a cuatro atomos de carbono (C2-C4) y al menos un enlace doble e incluye, pero sin limitacion, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3- enilo, 1-hex-5-enilo, y similares, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con uno o mas sustituyentes descritos en la presente e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, de modo alternativo, orientaciones "E" y "Z". El termino "alquenilo" incluye alilo.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce atomos de carbono (C2-C12), que incluyen dos a diez atomos de carbono (C2-C10), dos a seis atomos de carbono (C2-C6) y dos a cuatro atomos de carbono (C2-C4), que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo, y similares, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con uno o mas sustituyentes descritos en la presente.
Los terminos "carbociclo", "carbociclilo" o "cicloalquilo" se usan indistintamente en la presente y se refieren a un radical hidrocarbonado dclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a doce atomos de carbono (C3-C12), que incluyen de tres a diez atomos de carbono (C3-C10) y de tres a seis atomos de carbono (C3-C6). El termino "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monodclicas y polidclicas (por ejemplo, bidclicas y tridclicas), en donde las estructuras polidclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Los carbociclos bidclicos tienen 7 a 12 atomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] o 9 o 10 atomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6] o como sistemas en puente tales como biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano y biciclo[3,2,2]nonano. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, de como independiente, en una o mas posiciones sustituibles con uno o mas sustituyentes descritos en la presente. Estos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o mas grupos seleccionados, de como independiente, de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil (C1 C6)amino, dialquil (C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo (C1-C6), monoalquil (C1-C6)aminoalquilo (C1-C6) y dialquil (C1 C6)aminoalquilo (C1-C6).
El termino "cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado dclico parcialmente insaturado que tiene de tres a diez atomos de carbono (C3-C10), que incluyen de tres a seis atomos de carbono (C3-C6) y que tiene al menos un enlace doble dentro del carbociclo.
El termino "heteroalquilo" se refiere a radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce atomos de carbono (C1-C12), que incluyen de uno a seis atomos de carbono (C1-C6) y de uno a cuatro atomos de carbono (C1-C4), en donde al menos uno de los atomos de carbono esta reemplazado con un heteroatomo seleccionado de N, 0 o S y en donde el radical puede ser un radical carbonado o radical de heteroatomo (es decir, el heteroatomo puede aparecer en el medio o en el extremo del radical). El radical heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con uno o mas sustituyentes descritos en la presente. El termino "heteroalquilo" comprende radicales alcoxi y heteroalcoxi.
Los terminos "heterocicloalquilo", "heterociclo" y "heterociclilo" se usan indistintamente en la presente y se refieren a un radical carbodclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 atomos del anillo, en donde al menos un atomo del anillo es un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre, donde los atomos del anillo restante son C, donde uno o mas atomos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con uno o mas sustituyentes descritos mas abajo. El radical puede ser un radical carbonado o radical de heteroatomo. El termino "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. El termino tambien incluye sistemas de anillos fusionados que incluyen un heterociclo fusionado con un grupo aromatico. "Heterocicloalquil" tambien incluye radicales donde los radicales heterociclo se fusionan con anillos aromaticos o heteroaromaticos. Los ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, azabiciclo[2,2,2]hexanilo, 3H-
3H-indolilquinolizinilo y N-piridilureas. Los restos espiro tambien estan incluidos dentro del alcance de esta definicion. Los grupos anteriores, como se deriva de los grupos enumerados con anterioridad, se pueden unir con C o unir con N, donde esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-il (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Ademas, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Un ejemplo de un grupo heterodclico, en donde 2 atomos de carbono del anillo estan sustituidos con restos oxo (=O), es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente no estan sustituidos o, segun se especifica, en una o mas posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados, de como independiente, de alquilo C1-
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Ca, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil (Ci-C6)amino, dialquil (Ci-C6)amino, alquenilo C2- C2-C6, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, aminoalquilo (C1-Ca), monoalquil (CrCa)aminoalquilo (C1-C6) o dialquil (CrCa)aminoalquilo (Ci-Ca).
El termino "arilo" se refiere a un radical carbodclico aromatico monovalente que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo), anillos multiples (por ejemplo, bifenilo) o anillos condensados multiples en donde al menos uno es aromatico (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, etc.), que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, de como independiente, de por ejemplo halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. En una realizacion, el arilo es arilo de a miembros. Por ejemplo, arilo es fenilo.
El termino "heteroarilo" se refiere a un radical aromatico monovalente de anillos de 5, a o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, isobenzofuran-1(3H)-ona y furopiridinilo. Los restos espiro tambien estan incluidos dentro del alcance de esta definicion. Los grupos heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados, de como independiente, de por ejemplo halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
El termino "halogeno" representa fluor, bromo, cloro y yodo.
El termino "oxo" representa =O.
En general, los diversos restos o grupos funcionales de los compuestos de la invencion pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes apropiados a los fines de esta invencion incluyen, pero sin limitacion, oxo, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR"SO2R', -SO2NRR', -C(O)R',-C(O)OR', -OC(O)R, -NR"C(O)OR', -NR"C(O)R', -C(O)NR'R",-NRC(O)NR", -NRC(NCN)NR'R", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde R', R" y R'" son, de modo independiente, H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Un grupo "(alquil)arilo", como se usa en la presente, es un sustituyente de arilo que se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce atomos de carbono. En un aspecto, el sustituyente de arilo esta ligado con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 atomos de carbono. El resto de alquilo del grupo (alquil)arilo esta opcionalmente sustituido. En una realizacion, el arilo es un arilo de a miembros. Por ejemplo, arilo es fenilo.
Un grupo "(alquil)heterocicloalquilo", como se usa en la presente, es un sustituyente de heterociclo que se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce atomos de carbono. En un aspecto, el heterociclo sustituyente se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-a atomos de carbono. El resto de alquilo del grupo (alquil)heterociclo esta opcionalmente sustituido.
Un grupo "(alquil)cicloalquilo", como se usa en la presente, es un sustituyente de cicloalquilo que se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce atomos de carbono. En un aspecto, el sustituyente de cicloalquilo se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-a atomos de carbono. El resto de alquilo del grupo (alquil)cicloalquilo esta opcionalmente sustituido.
Un grupo "(alquil)cicloalquenilo", como se usa en la presente, es un sustituyente de cicloalquenilo que se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce atomos de carbono. En un aspecto, el sustituyente de cicloalquenilo se liga con un compuesto por medio de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-a atomos de carbono. El resto de alquilo del grupo (alquil)cicloalquenilo esta opcionalmente sustituido.
Los compuestos de esta invencion pueden poseer uno o mas centros asimetricos; tales compuestos en consecuencia se pueden producir como (R) - o (S) -estereoisomeros individuales o como mezclas de estos. A menos que se indique lo contrario, la descripcion o designacion de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir enantiomeros individuales, mezclas de diastereoisomeros, racemicas o no, de estos. Por consiguiente, esta invencion tambien incluye todos estos isomeros, que incluyen las mezclas diastereomericas, diastereomeros puros y enantiomeros puros de los compuestos y formulas descritos en la presente.
Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias qmmicas ffsicas por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, mediante
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cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar mediante la conversion de la mezcla de enantiomeros en una mezcla diastereomerica por reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separacion de los diastereomeros y conversion (por ejemplo, hidrolisis) de los diastereoisomeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Los enantiomeros tambien se pueden separar mediante el uso de una columna HPLC quiral. Los metodos para la determinacion de estereoqmmica y la separacion de estereoisomeros son bien conocidos en la tecnica (ver la discusion en el capffulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J.March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
En las estructuras mostradas en la presente, en las que no se especifica la estereoqmmica de ningun atomo quiral particular, entonces se contemplan y se incluyen todos los estereoisomeros como los compuestos de la invencion. Cuando la estereoqmmica se especifica mediante una cuna entera o una lmea discontinua que representa una configuracion particular, entonces dicho estereoisomero se especifica y define de este modo.
Un estereoisomero unico, por ejemplo, se puede obtener un enantiomero sustancialmente libre de su estereoisomero por resolucion de la mezcla racemica usando un metodo tal como la formacion de diastereoisomeros usando agentes de resolucion opticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistly of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994, Lochmuller, CH, (1975) J. Chromatogr., 113 (3): 283 - 302). Las mezclas racemicas de los compuestos quirales de la invencion se pueden separar y aislar por cualquier metodo adecuado, que incluyen: (1) formacion de sales ionicas diastereomericas con compuestos quirales y separacion por cristalizacion fraccionada u otros metodos, (2) formacion de compuestos diastereomericos con reactivos de derivatizcion quiral, separacion de los diastereomeros y la conversion a los estereoisomeros puros, y (3) separacion de los estereoisomeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Ver: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
En el metodo (1), las sales diastereomericas se pueden formar por reaccion de bases quirales enantiomericamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-13-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimetricos que portan funcionalidad acida, tales como acido carboxflico y acido sulfonico. Las sales diastereomericas se pueden inducir a separarse por cristalizacion fraccionada o cromatograffa ionica. Para la separacion de los isomeros opticos de compuestos amino, la adicion de acidos carboxflicos o sulfonicos quirales, tales como acido canforsulfonico, acido tartarico, acido mandelico o acido lactico puede producir a la formacion de las sales diastereomericas.
Alternativamente, por el metodo (2), el sustrato para resolver se hace reaccionar con un enantiomero de un compuesto quiral para formar un par diastereomerico (E. and Wilen, S."Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereomericos se pueden formar mediante la reaccion de los compuestos asimetricos con reactivos de derivatizacion quiral enantiomericamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separacion de los diastereomeros e hidrolisis para producir el enantiomero puro o enriquecido. Un metodo para determinar la pureza optica implica la fabricacion de esteres quirales, por ejemplo un ester de mentilo tal como cloroformiato de (-) mentilo, en presencia de base, o ester de Mosher, acetato de a-metoxi- (trifluorometil)fenilo (Jacob III, 1982) J. Org. Chem. 47: 4165), de la mezcla racemica, y analisis del espectro de RMN para determinar la presencia de los dos enantiomeros o diastereomeros atropisomeros. Los diastereoisomeros estables de compuestos atropisomeros se pueden separar y aislar mediante cromatograffa de fase normal e inversa siguiendo metodos para la separacion de naftil-isoquinolinas atropisomericas (WO 96/15111). Por el metodo (3), una mezcla racemica de dos enantiomeros se puede separar por cromatograffa usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989), WJ Lough, Ed., Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr., 513: 375 - 378). Los enantiomeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir por metodos usados para distinguir otras moleculas quirales con atomos de carbono asimetricos, tales como rotacion optica y dicrofsmo circular.
"Tautomero" se refiere a un compuesto cuyas estructuras difieren notablemente en la disposicion de los atomos, pero que existen en un equilibrio facil y rapido. Se debe entender que los compuestos de la invencion se pueden representar como diferentes tautomeros. Tambien se debe entender que cuando los compuestos tienen formas tautomericas, se pretende que todas las formas tautomericas esten dentro del alcance de la invencion, y la designacion de los compuestos no excluye ninguna forma tautomera.
La presente invencion pretende incluir todos los isotopos de atomos que se producen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio, e isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Ademas de los compuestos de la invencion, la invencion tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos.
Una "sal farmaceuticamente aceptable", a menos que se indique lo contrario, incluye sales que retienen la eficacia biologica de los acidos y bases libres del compuesto especificado y que no son indeseables biologicamente o de otro modo. Un compuesto de la invencion puede poseer un grupo funcional suficientemente acido, suficientemente basico o ambos, y por consiguiente reaccionar con cualquiera de una serie de bases inorganicas u organicas, y con acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de sales
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farmaceuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reaccion de los compuestos de la presente invencion con un acido mineral u organico o una base inorganica, tales sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogeno-fosfatos, dihidrogeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin 1,4 dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metansulfonatos, propansulfonatos, naftalen- 1-sulfonatos, naftalen-2- sulfonatos y mandelatos. Debido a que un unico compuesto de la presente invencion puede incluir mas de un resto acido o basico, los compuestos de la presente invencion pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto.
Si el compuesto de la invencion es una base, la sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un compuesto acido, particularmente un acido inorganico, tal como acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido maleico, acido succmico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, un acido piranosidflico tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa hidroxiacido tal como acido dtrico o acido tartarico, un aminoacido tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico tal como acido benzoico o acido cinamico, un acido sulfonico tal como acido p-toluensulfonico o acido etansulfonico, o similares.
Si el compuesto de la invencion es un acido, la sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier metodo adecuado, por ejemplo, tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica. Los ejemplos de sales inorganicas adecuadas incluyen las formadas con metales alcalinos y alcalinoterreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Los ejemplos de sales de bases organicas adecuadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina y similares. Otras sales de restos acidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procama, quinina y N-metilglucosamina, mas sales formadas con aminoacidos basicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
La presente invencion tambien proporciona sales de compuestos de la invencion que no son necesariamente sales farmaceuticamente aceptables, pero que pueden ser utiles como intermediarios para preparar y/o purificar compuestos de la invencion y/o para separar enantiomeros de compuestos de la invencion.
Los compuestos de la invencion se pueden preparar usando las vfas de reaccion y los esquemas de smtesis como se describe en el Esquema I, empleando las tecnicas disponibles en la tecnica usando materiales de partida que estan facilmente disponibles.
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Esquema I
En el Esquema I, los compuestos de la formula II se pueden preparar a partir de un alquil areno de la formula I mediante tratamiento con dimetilformamida dimetilacetal con o sin el uso de pirrolidina (J. Org. Chem., (1986), 51 (26), 5106- 5110) en DMF a 70-90 ° C. El intermediario bruto (no mostrado) se puede escindir al aldeddo de la formula II con NaIO4 en tampon de fosfato THF/pH 7,2 a o alrededor de la temperatura ambiente. El aldehfdo de la
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formula II se puede olefinar con iluro de fosfonio en tolueno a temperaturas que vanan de 70 a 110 °C (1 -16 horas) para dar compuestos de la formula III. Los compuestos de la formula IV se pueden preparar a partir de un compuesto de la formula III usando polvo de hierro en acido acetico. La reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 3 -14 horas.
Se observa que algunas de las preparaciones de compuestos de la invencion descritas en la presente pueden requerir proteccion de funcionalidades remotas. La necesidad de dicha proteccion variara de acuerdo con la naturaleza de la funcionalidad y las condiciones utilizadas en los metodos de preparacion y puede ser determinada facilmente por los expertos en la tecnica. Tales metodos de proteccion/desproteccion son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Los compuestos de la invencion se usan en una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, en ciertos aspectos, la invencion proporciona metodos para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8. Los metodos de la invencion son utiles, por ejemplo, cuando es deseable alterar la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en respuesta a un ligando TLR7 y/o TLR8 adecuado o un agonista de senalizacion TLR7 y/o TLR8.
Como se usa en la presente, los terminos "ligando TLR7 y/o TLR8", "ligando para TLR7 y/o TLR8" y "agonista de senalizacion TLR7 y/o TLR8" se refieren a una molecula, diferente de un compuesto de la invencion, que interactua directa o indirectamente con TLR7 y/o TLR8 e induce la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8. En ciertas realizaciones, un ligando TLR7 y/o TLR8 es un ligando natural, es decir, un ligando TLR7 y/o tLR8 que se encuentra en la naturaleza. En ciertas realizaciones, un ligando TLR7 y/o TLR8 se refiere a una molecula diferente de un ligando natural de TLR7 y/o TLR8, por ejemplo, una molecula preparada por actividad humana.
El termino "modular" tal como se usa en la presente con respecto a los receptores TLR7 y/o TLR8 significa la mediacion de una respuesta farmacodinamica en un sujeto al (i) inhibir o activar el receptor, o (ii) afectar directa o indirectamente la regulacion normal de La actividad del receptor. Los compuestos que modulan la actividad del receptor incluyen agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos y compuestos que afectan directa o indirectamente a la regulacion de la actividad del receptor.
El termino agonista se refiere a un compuesto que, en combinacion con un receptor (por ejemplo, un TLR), puede producir una respuesta celular. Un agonista puede ser un ligando que se une directamente al receptor. Alternativamente, un agonista se puede combinar indirectamente con un receptor, por ejemplo, (a) formando un complejo con otra molecula que se une directamente al receptor, o (b) produciendo de otro modo la modificacion de otro compuesto de manera que el otro compuesto se une directamente al receptor. Un agonista se puede denominar como un agonista de un TLR particular (por ejemplo, un agonista de TLR7 y/o TLR8). El termino "agonista parcial" se refiere a un compuesto que produce una respuesta celular parcial pero no completa. Los ensayos relacionados con TLR7 y TLR8 son conocidos en la tecnica (por ejemplo, Gorden et al., Journal of Immunology 177, pp. 8164-8170 (2006) and Zhu et al., Molecular Immunology, vol. 45 (11), pp. 3238-3242 (2008)).
El termino antagonista, como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que compite con un agonista o agonista parcial para unirse a un receptor, de este modo se bloquea la accion de un agonista o agonista parcial sobre el receptor. Mas espedficamente, un antagonista es un compuesto que inhibe la actividad de un agonista de TRL7 o TLR8 en el receptor TLR7 o TLR8, respectivamente.
"Inhibir" se refiere a cualquier reduccion medible de la actividad biologica. Por lo tanto, tal como se utiliza en la presente memoria, "inhibir" o "inhibicion" se puede referir como un porcentaje de un nivel normal de actividad.
Tambien se describe un metodo para tratar o prevenir una afeccion o trastorno tratable por modulacion de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, comprende administrar a dicho sujeto una composicion que comprende un compuesto de la invencion en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la afeccion o trastorno. El termino “mediado por TLR7 y/o TLR8” se refiere a una actividad biologica o bioqmmica que proviene de la funcion TLR7 y/o TLR8.
Las afecciones y trastornos que se pueden tratar mediante los metodos de esta descripcion incluyen, pero sin limitacion, cancer, enfermedades asociadas a complejos inmunes, enfermedades o trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, inmunodeficiencia, rechazo de injerto, enfermedad de injerto versus huesped, alergias, enfermedades cardiovasculares, enfermedad fibrotica, asma, infeccion y sepsis.
Tambien se describen metodos utiles en el tratamiento de afecciones que implican cancer (vacuna terapeutica o anticancer), enfermedad alergica (por ejemplo dermitis atopica, rinitis alergica, asma), enfermedad infecciosa (profilaxis con vacuna y antiviral) e inmunodeficiencia emplearan compuestos de la invencion que inhiben la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8.
Tambien se describen metodos utiles en el tratamiento de afecciones que implican enfermedad autoinmune, CF, sepsis, rechazo de injerto y GVHD emplearan generalmente compuestos de la invencion que aumentan la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8.
En algunos casos, las composiciones se pueden usar para inhibir o promover la senalizacion mediada por TLR7 y/o
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TLR8 en respuesta a un ligando o agonista de senalizacion TLR7 y/o TLR8. En otros casos, las composiciones se pueden usar para inhibir o promover la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto.
El termino "tratar" como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa al menos la mitigacion de una enfermedad o afeccion que incluye, pero sin limitacion, la modulacion y/o la inhibicion de una enfermedad o afeccion existente y/o el alivio de la enfermedad o afeccion a la cual se aplica tal termino, o uno o mas smtomas de tal enfermedad o afeccion. El termino "tratamiento", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como "tratamiento" se define inmediatamente antes. El tratamiento terapeutico se refiere al tratamiento iniciado despues de la observacion de los smtomas y/o una sospecha de exposicion a un agente causal de la enfermedad o afeccion. Generalmente, el tratamiento terapeutico puede reducir la gravedad y/o duracion de los smtomas asociados con la enfermedad o afeccion.
Como se usa en la presente, "prevenir" significa causar que los smtomas clmicos de una enfermedad o afeccion no se desarrollen, es decir, inhibir el inicio de una enfermedad o afeccion en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad o afeccion, pero todavfa no experimenta o presenta smtomas de la enfermedad o afeccion. El tratamiento profilactico significa que un compuesto de la invencion se administra a un sujeto antes de la observacion de smtomas y/o una sospecha de exposicion a un agente causante de la afeccion (por ejemplo, un patogeno o carcinogeno). Generalmente, el tratamiento profilactico puede reducir (a) la probabilidad de que un sujeto que recibe el tratamiento desarrolle la afeccion y/o (b) la duracion y/o gravedad de los smtomas en el caso de que el sujeto desarrolle la afeccion.
Como se usa en la presente, los terminos “enfermedad autoinmune”, “trastorno autoinmune” y “autoinmunidad” se refieren a lesion aguda o cronica mediada inmunologicamente a un tejido u organo derivado del huesped. Los terminos abarcan tanto los fenomenos autoinmunes mediados por anticuerpos como los anticuerpos, asf como la autoinmunidad espedfica de organos y no espedfica de organos. Las enfermedades autoinmunes incluyen diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, aterosclerosis y enfermedad inflamatoria intestinal. Las enfermedades autoinmunes tambien incluyen, sin limitacion, espondilitis anquilosante, anemia hemolttica autoinmune, smdrome de Behcet, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain Barre, tiroiditis de Hashimoto, trombocitopenia idiopatica, miastenia gravis, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis/dermatomiositis, esclerosis biliar primaria, psoriasis, sarcoidosis, colangitis esclerosante, smdrome de Sjogren, esclerosis sistemica (esclerodermia y smdrome CREST), arteritis de Takayasu, arteritis temporal y granulomatosis de Wegener. Las enfermedades autoinmunes tambien incluyen ciertas enfermedades asociadas al complejo inmune.
Como se usa en la presente, el termino "enfermedad fibrotica" se refiere a enfermedades o trastornos que implican una formacion excesiva y persistente de tejido cicatricial asociado con falla organica en una variedad de enfermedades cronicas que afectan a los pulmones, rinones, ojos, corazon, tugado y piel. Aunque la remodelacion y cicatrizacion del tejido es parte del proceso normal de cicatrizacion de la herida, las lesiones o traumatismos repetidos pueden llevar cicatrices persistentes y excesivas y, en ultima instancia, a falla organica.
Las afecciones fibroticas incluyen enfermedad pulmonar fibrotica difusa, enfermedad renal cronica, que incluyen enfermedad renal diabetica; fibrosis hepatica (por ejemplo, enfermedad hepatica cronica (CLD) causada por lesiones continuas y repetidas en el hfgado por causas tales como hepatitis viral B y C, cirrosis alcoholica o enfermedad hepatica grasa no alcoholica (NAFLD) o colangitis esclerosante primaria), una enfermedad rara caracterizada por destruccion inflamatoria fibrosante de los conductos biliares dentro y fuera del hfgado, que lleva a estasis biliar, fibrosis hepatica y, finalmente a cirrosis y enfermedad hepatica terminal); fibrosis pulmonar (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopatica (IPF)); y esclerosis sistemica (un trastorno degenerativo en el que se produce fibrosis excesiva en multiples sistemas de organos, que incluyen la piel, vasos sangumeos, corazon, pulmones y rinones).
Otros ejemplos incluyen la fibrosis qrnstica del pancreas y los pulmones; fibrosis por inyeccion, que puede ocurrir como una complicacion de las inyecciones intramusculares, especialmente en ninos; fibrosis endomiocardica; fibrosis mediastmica, mielofibrosis; fibrosis retroperitoneal; fibrosis masiva progresiva, una complicacion de la neumoconiosis de los trabajadores del carbon; fibrosis sistemica nefrogenica; y la complicacion de ciertos tipos de implantes quirurgicos (por ejemplo, aparicion en intentos de crear un pancreas artificial para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Como se usa en la presente, el termino "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades o trastornos del sistema cardiovascular que implican un componente inflamatorio y/o la acumulacion de placa, que incluyen sin limitacion enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periferica, aterosclerosis y arteriosclerosis.
Como se usa en la presente, los terminos “cancer” y “tumor” se refieren a una afeccion en la que celulas que se replican anormalmente de origen huesped estan presentes en una cantidad detectable en un sujeto. El cancer puede ser un cancer maligno o no maligno. Los canceres o tumores incluyen, pero sin limitacion, cancer de vfas biliares; cancer de cerebro; cancer de mama; cancer de cuello uterino; coriocarcinoma; cancer de colon; cancer endometrial; cancer de esofago; cancer gastrico (estomago); neoplasias intraepiteliales; leucemias; linfomas; cancer de hfgado; cancer de pulmon (por ejemplo, de celula pequena y celula no pequena); melanoma; neuroblastomas; cancer oral;
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cancer de ovarios; cancer de pancreas; cancer de prostata; cancer de recto; cancer renal (rinon); sarcomas; cancer de piel; cancer testicular; cancer de tiroides; asf como otros carcinomas y sarcomas. Los canceres pueden ser primarios o metastaticos.
Como se usa en la presente, los terminos "enfermedad inflamatoria" y “trastorno inflamatorio" se refieren a una afeccion caracterizada por inflamacion, por ejemplo, una reaccion protectora localizada de tejido a irritacion, lesion o infeccion, caracterizada por dolor, enrojecimiento, hinchazon y, a veces, perdida de funcion. Los trastornos o enfermedades inflamatorias incluyen, por ejemplo, alergia, asma y erupcion alergica.
Como se usa en la presente, el termino “enfermedad inmune asociada a complejos” se refiere a cualquier enfermedad caracterizada por la produccion y/o deposicion en tejidos de complejos inmunes (es decir, cualquier conjugado que incluye un anticuerpo y un antigeno espedficamente unido por el anticuerpo), que incluyen, pero sin limitacion, lupus eritematoso (SLE) y enfermedades relacionadas con el tejido conectivo, artritis reumatoide, enfermedad de complejo inmune relacionado con hepatitis C y hepatitis B (por ejemplo, crioglobulinemia), smdrome de Bechet, glomerulonefritis autoinmune y vasculopatia asociada con la presencia de complejos inmunes LDL/anti- LDL.
Como se usa en la presente, "inmunodeficiencia" se refiere a una enfermedad o trastorno en el que el sistema inmunitario del sujeto no esta funcionando en la capacidad normal o en el que sena util para aumentar la respuesta inmunitaria de un sujeto, por ejemplo para eliminar un tumor o cancer (por ejemplo, tumores del cerebro, pulmon (por ejemplo, celulas pequenas y no pequenas), ovario, mama, prostata, colon, asf como otros carcinomas y sarcomas) o una infeccion en un sujeto. La inmunodeficiencia puede ser adquirida o puede ser congenita.
Como se usa en la presente, "rechazo de injerto" se refiere a una lesion hiperaguda, aguda o cronica mediada inmunologicamente a un tejido u organo derivado de una fuente diferente del huesped. El termino abarca tanto el rechazo mediado por celulas como por anticuerpos, asf como el rechazo tanto de aloinjertos como de xenoinjertos.
"Enfermedad de injerto versus huesped" (GvHD) es una reaccion de la medula osea donada contra el propio tejido del paciente. La GvHD se observa con mayor frecuencia en los casos en que el donante de medula de la sangre no esta relacionado con el paciente o cuando el donante esta relacionado con el paciente, pero no es una coincidencia perfecta. Hay dos formas de GVHD: una forma temprana llamada GVHD aguda que ocurre poco despues del trasplante cuando los globulos blancos estan en aumento y una forma tardfa llamada GVHD cronica.
Las enfermedades atopicas mediadas por Th2 incluyen, pero sin limitacion, dermatitis atopica o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alergica y smdrome de Ommen.
Como se usa en la presente, "alergia" se refiere a la hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alergeno). Las afecciones alergicas incluyen eczema, rinitis alergica o coriza, fiebre del heno, asma, urticaria (erupcion) y alergias a los alimentos y otras afecciones atopicas.
Como se usa en la presente, "asma” se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por inflamacion, estrechamiento de las vfas respiratorias y aumento de la reactividad de las vfas respiratorias a los agentes inhalatorios. El asma es frecuente, aunque no exclusivamente asociado con smtomas atopicos o alergicos. Por ejemplo, el asma se puede precipitar por exposicion a un alergeno, exposicion al aire fno, infeccion respiratoria y esfuerzo.
Como se usa en la presente, los terminos “infeccion” y equivalentemente “enfermedad infecciosa” se refieren a una afeccion en la que un organismo o agente infeccioso esta presente en una cantidad detectable en la sangre o en un tejido normalmente esteril o un compartimiento normalmente esteril de un sujeto. Los organismos y agentes infecciosos incluyen virus, bacterias, hongos y parasitos. Los terminos abarcan infecciones agudas y cronicas, asf como sepsis.
Como se usa en la presente, el termino “sepsis” se refiere a la presencia de bacterias (bacteremia) u otros organismos infecciosos o sus toxinas en la sangre (septicemia) o en otros tejidos del cuerpo.
Tambien se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este, para usar como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente en un mairnfero, por ejemplo, un ser humano que sufre de tal enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, o una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente en un mam^era, por ejemplo un ser humano que sufre tal trastorno.
Esta invencion tambien abarca composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de la invencion y metodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos por modulacion de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8 mediante la administracion de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion o una sal de este, a un paciente que lo necesita.
Con el fin de utilizar un compuesto de la invencion o una sal de este para el tratamiento terapeutico (incluyendo el tratamiento profilactico) de mamfferos que incluyen los seres humanos, se formula normalmente de acuerdo con la
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practica farmaceutica estandar como una composicion farmaceutica.
De acuerdo con este aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, o una sal de este, tal como se ha definido anteriormente en asociacion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmaceuticas de acuerdo con esta invencion, una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva de un compuesto de la invencion o una sal de este(solo o junto con un agente terapeutico adicional como se describe en la presente) se mezcla mtimamente, por ejemplo, con un portador farmaceuticamente aceptable de acuerdo con tecnicas convencionales de composicion farmaceutica para producir una dosis. Un portador puede adaptar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparacion deseada para administracion, por ejemplo, oral o parenteral. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, adyuvantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardadores de absorcion, edulcorantes, estabilizadores (para promover el almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, aglutinantes, agentes espesantes, sales, conservantes, solventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardadores de absorcion, agentes saborizantes y materiales diversos tales como tampones y absorbentes que pueden ser necesarios para preparar una composicion terapeutica particular. El uso de tales medios y agentes con sustancias farmaceuticamente activas es bien conocido en la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de la invencion, se contempla su uso en las composiciones y preparaciones terapeuticas. Tambien se pueden incorporar ingredientes activos suplementarios en las composiciones y preparaciones como se describen en la presente.
Las composiciones de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, capsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para uso topico (por ejemplo como cremas, unguentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administracion por inhalacion (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol lfquido), para administracion por insuflacion (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o por administracion parenteral (por ejemplo como una solucion acuosa u oleosa esteril para dosificacion intravenosa, subcutanea o intramuscular o como supositorio para dosificacion rectal). Por ejemplo, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o mas agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para una formulacion de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidon de mafz o acido algenico; agentes aglutinantes tales como almidon; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como acido ascorbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar sin recubrir o recubrir para modificar su desintegracion y la subsiguiente absorcion del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en ambos casos, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la tecnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de mam, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o mas agentes de suspension, tales como carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes (tales como p- hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como acido ascorbico), agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular por la suspension del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de mam, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina lfquida). Las suspensiones oleosas tambien pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Se pueden anadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparacion oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion
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de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar tambien en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de mam, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina lfquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales tales como goma arabiga o goma tragacanto, fosfatidos naturales tales como porotos de soja, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y antndridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitano) y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener tambien un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden estar en forma de una suspension acuosa o oleosa inyectable esteril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o mas de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension apropiados, que se han mencionado anteriormente. Para formulaciones parenterales, el portador usualmente comprendera agua esteril, solucion acuosa de cloruro de sodio, 1,3-butanodiol, o cualquier otro diluyente o solvente adecuado no toxico aceptable para uso parenteral. Se pueden incluirse otros ingredientes, incluidos los que ayudan a la dispersion. Obviamente, cuando se va a usar agua esteril y mantener como esteril, las composiciones y los portadores tambien se deben esterilizar. Se pueden preparar tambien suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension apropiados y similares.
Las formulaciones de supositorios se pueden prepararse mediante la mezcla del ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ordinarias pero lfquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones topicas, tales como cremas, unguentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener generalmente mediante la formulacion de un ingrediente activo con un portador o diluyente aceptable por via topica convencional, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica.
Las composiciones para la administracion mediante la insuflacion pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partfculas de un diametro promedio de, por ejemplo, 30 micrones o mucho menos, el polvo mismo comprende el ingrediente activo solo o diluido con uno o mas portadores fisiologicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para la insuflacion se conserva entonces convenientemente en una capsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza para la insuflacion del conocido agente cromoglicato sodico.
Las composiciones para la administracion por inhalacion pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas solidas o lfquidas finamente divididas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volatiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol esta convenientemente dispuesto para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Las composiciones para administracion transdermica pueden estar en forma de parches cutaneos transdermicos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Otros sistemas de administracion pueden incluir sistemas de liberacion programada, liberacion retardada o liberacion sostenida. Tales sistemas pueden evitar las administraciones repetidas de los compuestos, lo que aumenta la conveniencia para el sujeto y el medico. Muchos tipos de sistemas de liberacion estan disponibles y son conocidos por los expertos en la tecnica. Incluyen sistemas de bases polimericas tales como poli(lactido-glicolido), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoesteres, acido polihidroxibutmco y poliantndridos. Las microcapsulas de los polfmeros anteriores que contienen farmacos se describen, por ejemplo, en la Patente U.S. N° 5.075.109. Los sistemas de administracion incluyen tambien sistemas no polimericos que son: lfpidos que incluyen esteroles tales como colesterol, esteres de colesterol y acidos grasos o grasas neutras tales como mono-di-y trigliceridos; sistemas de liberacion de hidrogel; sistemas silasticos; sistemas basados en peptidos; recubrimientos de cera; comprimidos prensados usando aglutinantes y excipientes convencionales; implantes parcialmente fundidos; y similares. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion: (a) sistemas erosivos en los que un agente de la invencion esta contenido en una forma dentro de una matriz tal como las descritas en las Patentes U.S. Nros 4.452.775, 4.675.189 y 5.736.152, y b) sistemas de difusion en los que un componente activo penetra a una velocidad controlada a partir de un polfmero tal como el descrito en las Patentes U.S. Nros 3.854.480, 5.133.974 y 5.407.686. Ademas, se pueden utilizar sistemas de administracion de hardware basados en bombas, algunos de los cuales estan adaptados para implantacion.
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Las composiciones se pueden administrar en forma de una solucion, por ejemplo, agua o solucion salina isotonica, regulada o sin regular, o como una suspension, para administracion intranasal como gotas o como un spray. Preferiblemente tales soluciones o suspensiones son isotonicas con respecto a las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH, que vana, por ejemplo, de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 7,4 o, de pH 6,0 a pH 7,0. Los tampones deben ser fisiologicamente compatibles e incluyen, simplemente a modo de ejemplo, tampones de fosfato. Por ejemplo, se describe un descongestionante nasal representativo como regulado a un pH de aproximadamente 6,2 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. By Arthur Osol, pag. 1445 (1980)). Obviamente, el profesional experto puede determinar facilmente un contenido salino adecuado y un pH para un portador acuoso inocuo para administracion nasal.
Otros ejemplos no limitantes de formas de dosis intranasal que contienen la composicion incluyen geles nasales, cremas, pastas o unguentos con una viscosidad de, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 cps, o de aproximadamente 2500 a 6500 cps, o mayor, que puede proporcionar un contacto mas sostenido con las superficies de la mucosa nasal. Tales formulaciones viscosas del portador se pueden basar, simplemente a modo de ejemplo, en portadores polimericos tales como alquilcelulosas y/u otros portadores biocompatibles de alta viscosidad bien conocidos en la tecnica (ver por ejemplo, Remington, citado supra). El portador que contiene la composicion tambien puede ser embebido en un material de tela, tal como gasa, que se puede aplicar a las superficies de la mucosa nasal para permitir que las sustancias activas en la fraccion aislada penetren en la mucosa.
Tambien se pueden incluir otros ingredientes, tales como conservantes, colorantes, aceites minerales o vegetales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos vegetales naturales o sinteticos conocidos en la tecnica tales como aceites aromaticos y humectantes y potenciadores de la viscosidad tales como, por ejemplo, glicerol, para proporcionar viscosidad adicional, retencion de humedad y una agradable textura y olor para la formulacion.
Ademas, para la administracion nasal de soluciones o suspensiones de la composicion, estan disponibles en la tecnica varios dispositivos para la generacion de gotas, gotitas y aerosoles. Por ejemplo, las soluciones que comprenden la fraccion aislada se pueden administrar en los conductos nasales por medio de un gotero simple (o pipeta) que incluye un tubo dispensador de vidrio, plastico o metal desde el cual se expulsan los contenidos gota a gota mediante presion de aire provista por una bomba accionada manualmente, por ejemplo, un bulbo de caucho flexible, unida a un extremo. Se pueden proporcionar gotitas finas y sprays mediante un dispensador de bomba intranasal accionada en forma manual o electrica o un frasco comprimible bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, que estan disenados para soplar una mezcla de aire y gotitas finas en los conductos nasales.
La cantidad de un compuesto de esta invencion que se combina con uno o mas excipientes para producir una forma de dosis unica variara necesariamente de acuerdo con el sujeto tratado, la gravedad del trastorno o afeccion, la velocidad de administracion, la disposicion del compuesto y el criterio del medico que prescribe. Sin embargo, una dosis efectiva esta en el rango de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg/dfa, en dosis unicas o divididas. Por ejemplo, una dosis es de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 2,5 g/dfa. Por ejemplo, una dosis es de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 1 g/dfa en dosis unicas o divididas. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del limite inferior del rango mencionado antes pueden ser mas que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavfa mayores sin causar ningun efecto secundario perjudicial, con la condicion de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequenas para la administracion a lo largo del dfa.
Para mas informacion sobre vfas de administracion y regfmenes de dosis, ver Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora espedficamente en la presente como referencia.
El tamano de la dosis para fines terapeuticos o profilacticos de un compuesto de la invencion variara naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la via de administracion, de acuerdo con los principios bien conocidos de medicina. Se entendera que el nivel de dosis espedfico y la frecuencia de dosis para cualquier sujeto particular pueden variar y dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico de la invencion, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y el tiempo de administracion, tasa de excrecion, combinacion de farmacos y la gravedad de la afeccion particular, pero sin embargo puede ser determinada rutinariamente por un experto en la tecnica.
Un compuesto de la invencion o sal de este se administra en algunos aspectos a un sujeto en combinacion (por ejemplo, en la misma formulacion o en formulaciones separadas) con otro agente terapeutico ("terapia de combinacion"). El compuesto de la invencion se administra en mezcla con otro agente terapeutico o se administra en una formulacion separada. Cuando se administra en formulaciones separadas, se administra en forma sustancialmente simultanea o secuencial un compuesto de la invencion y otro agente terapeutico. En un aspecto, se administra un compuesto de la invencion a un sujeto en combinacion con otro agente terapeutico para tratar una afeccion o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invencion se administra a un sujeto en combinacion con otro agente terapeutico para prevenir una afeccion o enfermedad. En un aspecto, se administra un compuesto de la invencion a un sujeto en combinacion con una vacuna para prevenir una afeccion o enfermedad. En un aspecto, se
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administra un compuesto de la invencion a un sujeto en combinacion con una vacuna contra enfermedad infecciosa. En un aspecto, un compuesto de la invencion se administra a un sujeto en combinacion con una vacuna de cancer.
Un compuesto de la invencion puede ser util como un adyuvante de vacuna para usar en conjuncion con cualquier material que genere una respuesta inmune mediada por humor o por celulas, tal como, por ejemplo, inmunogenos virales, bacterianos o parasitarios vivos; inmunogenos, toxoides, toxinas inactivadas virales, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fungicos o bacterianos; auto-antigenos; polisacaridos; protemas; glicoprotemas; peptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; protemas recombinantes; glicoprotemas; peptidos y similares; para usar en relacion con, por ejemplo, BCG, colera, peste, fiebre tifoidea, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, gripe A, gripe B, parainfluenza, poliomielitis, rabia, sarampion, paperas, rubeola, fiebre amarilla , tetanos, difteria, gripe B por hemophilus, tuberculosis, vacunas contra el meningococo y neumococo, adenovirus, VIH, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, peste aviar, HSV-1 y HSV-2, colera porcino, encefalitis japonesa, rotavirus, virus del papiloma, fiebre amarilla y enfermedad de Alzheimer.
Un compuesto de la invencion tambien puede ser util en individuos que tienen una funcion inmunitaria comprometida. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la invencion para tratar o prevenir las infecciones oportunistas y tumores que aparecen despues de la supresion de la inmunidad mediada por celulas en, por ejemplo, pacientes de trasplante, pacientes de cancer y pacientes con VIH.
Tal tratamiento de combinacion puede incluir, ademas de un compuesto de la invencion, cirugfa convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o mas de las siguientes categonas de agentes antitumorales: (i) farmacos antiproliferativos/antineoplasicos y combinaciones de estos; (ii) agentes citostaticos; (iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas; (iv) inhibidores de la funcion del factor de crecimiento; (V) agentes antiangiogenicos; (vi) agentes daninos vasculares; (viii) terapias antisentido; (viii) enfoques de terapia genica; (ix) interferon; y (x) enfoques de inmunoterapia.
Los agentes terapeuticos para tratar o prevenir enfermedades respiratorias que se pueden administrar en combinacion con un compuesto de la invencion en un metodo sujeto incluyen, pero sin limitacion beta adrenergicos que incluyen broncodilatadores que incluyen albuterol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol y salmeterol formoterol; esteroides que incluyen dipropionato de beclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida y acetonido de triamcinolona. Los farmacos antiinflamatorios utilizados en relacion con el tratamiento o la prevencion de enfermedades respiratorias incluyen esteroides tales como dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, flunisolida y fluticasona. Otros farmacos antiinflamatorios incluyen cromoglicatos tales como cromolm sodico. Otros farmacos respiratorios que pueden calificar como broncodilatadores incluyen anticolinergicos que incluyen bromuro de ipratropio. Los antihistammicos incluyen, pero sin limitacion, difenidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, prilamina, tripelennamina, clorfeniramina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorciclizina, prometazina, doxilamina, loratadina y terfenadina. Los antihistammicos particulares incluyen rinolast (Astelin®), claratina (Claritin®), claratina D (Claritin D®), telfast (Allegra®), Zyrtec® y beconasa.
En algunas realizaciones, se administra un compuesto de la invencion como una terapia de combinacion con interferon-gamma (IFN-gamma), un corticosteroide tal como prednisona, prednisolona, metil prednisolona, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, etc., o una combinacion de estos Para el tratamiento o prevencion de la enfermedad intersticial pulmonar, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopatica.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion se administra en terapia de combinacion con un agente terapeutico conocido usado en el tratamiento de fibrosis qrnstica ("CF"). Los agentes terapeuticos usados en el tratamiento de la CF incluyen, pero sin limitacion, antibioticos; agentes antiinflamatorios; ADNasa (por ejemplo, ADNasa recombinante humana, pulmozima, dornasa alfa); agentes mucoltticos (por ejemplo, N-acetilcistema, Mucomyst™, Mucosil™); descongestionantes; broncodilatadores (por ejemplo, teofilina, bromuro de ipatropio); y similares.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion se administra profilacticamente para la prevencion de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un artmulo de fabricacion, o "kit", que contiene materiales utiles para el tratamiento o prevencion de las enfermedades descritas anteriormente.
En una realizacion, el kit comprende un recipiente que comprende una composicion de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de este En una realizacion, la invencion proporciona un kit para tratar o prevenir un trastorno mediado por TLR7 y/o TLR8. En otra realizacion, la invencion proporciona un kit para una afeccion o trastorno tratable por modulacion selectiva del sistema inmunitario en un sujeto. El kit puede comprender ademas una etiqueta o prospecto sobre o asociado con el recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas, envases blister, etc. El recipiente puede estar formado a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plastico. El recipiente contiene un compuesto de la invencion o una formulacion farmaceutica de este en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la afeccion y puede tener un puerto de acceso esteril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solucion intravenosa o un vial que tiene un tapon perforable
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por una aguja de inyeccion hipodermica). La etiqueta o prospecto indica que la composicion se usa para tratar o prevenir la afeccion de eleccion. En una realizacion, la etiqueta o prospecto indica que la composicion que comprende un compuesto de la invencion se puede usar, por ejemplo, para tratar o prevenir un trastorno que se puede tratar mediante la modulacion de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. La etiqueta o prospecto tambien puede indicar que la composicion se puede usar para tratar o prevenir otros trastornos. En forma alternativa, o adicional, el kit puede comprender ademas un segundo recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), solucion salina tamponante con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Tambien puede incluir otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
El kit puede tambien comprender directivas para la administracion del compuesto de la invencion y, si esta presente, la segunda formulacion farmaceutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composicion que comprende un compuesto de la invencion y una segunda formulacion farmaceutica, el kit tambien puede comprender directivas para la administracion simultanea, secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
En otra realizacion, los kits son adecuados para la administracion de formas orales solidas de un compuesto de la invencion, tales como comprimidos o capsulas. Dicho kit incluye, por ejemplo, un numero de dosis unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden de su uso previsto. Un ejemplo de tal kit es un "envase blister". Los envases blister son bien conocidos en la industria del envasado y son ampliamente utilizados para envasar formas de dosis unitarias farmaceuticas. Si se desea, se puede proporcionar un auxiliar de memoria, por ejemplo en forma de numeros, letras u otras marcas o con un inserto de calendario, que designa los dfas en el esquema de tratamiento en los que se pueden administrar las dosis.
De acuerdo con una realizacion, el kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de la invencion contenido alli; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulacion farmaceutica contenida alli, donde la segunda formulacion farmaceutica comprende un segundo compuesto que puede ser efectivo en el tratamiento o la prevencion de una afeccion o trastorno por modulacion selectiva de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. En forma alternativa, o adicional, el kit puede comprender ademas un tercer recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), solucion salina tamponante con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Puede incluir ademas otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
En algunas otras realizaciones en las que el kit comprende una formulacion farmaceutica de un compuesto de la invencion y una segunda formulacion que comprende un segundo agente terapeutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las formulaciones separadas, tal como un frasco dividido o un sobrecito de aluminio dividida; sin embargo, las composiciones separadas tambien pueden estar contenidas dentro de un recipiente unico no dividido. Tfpicamente, el kit comprende directivas para la administracion de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran en diferentes formas de dosis (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosis o cuando el medico que prescribe desea la titulacion de los componentes individuales de la combinacion.
La actividad de los compuestos se puede evaluar de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, Gorden et al., Journal of Immunology 177, pp. 8164-8170 (2006) and Zhu et al., Molecular Immunology, vol. 45 (11), pp. 3238-3242 (2008)
Los valores MC50 para la actividad de TLR8 son, por ejemplo, como se muestra mas abajo:
Compuesto
Estructura TLR8 (MC50)
183
r7 HO^ \ ) 8 nM
Compuesto
Estructura TLR8 (MC50)
214
0 0 NHz Et0'AN^\^ 54 nM
222
0 33 nM
223
0 195 nM
224
0 NH2 363 nM
Los valores MC50 para la actividad de TLR7 son, por ejemplo, como se muestra mas abajo:
Compuesto
Estructura TLR7 (MC50)
222
° /\/S nh2 358 nM
Ejemplos
5 A fin de ilustrar la invencion, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se ha de entender que estos ejemplos no limitan la invencion y solo pretenden sugerir un metodo de poner en practica la invencion. Los expertos en la tecnica reconoceran que las reacciones qmmicas descritas se pueden adaptar con facilidad para preparar una cantidad de otros compuestos de la invencion y tambien se pretende que los metodos alternativos para preparar los compuestos de esta invencion esten dentro del alcance de esta invencion. Por ejemplo, la smtesis de compuestos 10 no ejemplificados de acuerdo con la invencion se pueden realizar en forma exitosa por modificaciones obvias para los expertos en la tecnica, por ejemplo, protegiendo apropiadamente los grupos de interferencia, utilizando otros reactivos apropiados conocidos en la tecnica distintos de los descritos, y/o haciendo modificaciones de rutina de las condiciones de reaccion. De modo alternativo, se reconocera que otras reacciones reveladas en la presente o conocidas en la tecnica tendran aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invencion.
15 En los ejemplos descritos mas abajo, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se establecen en
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grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, Acros, TCI, Alpha Aesar o Maybridge y se usaron sin ulterior purificacion, a menos que se indique otra cosa.
En los ejemplos descritos mas abajo, la expresion "Ejemplo N.° N.° N.° " se refiere a "Compuesto N.° N.° N.° ". Por ejemplo, Ejemplo 113 se refiere a compuesto 113 y/o procedimientos de smtesis respecto del compuesto 113.
Las reacciones establecidas mas abajo se realizaron en general bajo una presion positiva de nitrogeno o argon o con un tubo de secado (a menos que se establezca otra cosa) en disolventes anhidros y los recipientes de reaccion se equiparon normalmente con septos de goma para la introduccion de sustratos y reactivos por medio de una jeringa. La vajilla se seco en horno y/o se seco con calor.
Las reacciones de microondas se realizaron en el sistema Biotage Initiator.
La cromatograffa en columna se realizo en un sistema Biotage o columna Isolute Flash Si SPE (fabricante: Biotage AB) con una columna de gel de silice o en un cartucho de sflice SepPak (Waters). Los espectros de 1H y 19F RMN se registraron en un instrumento Varian que operaba a 400 MHz y 376 MHz, respectivamente. Los espectros de 1H- RMN se obtuvieron como soluciones de CDCl3 o d6-DMSO (informados en ppm), usando cloroformo (7,26 ppm) o tetrametilsilano (0 ppm) como los estandares de referencia. Cuando se informan multiplicidades pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), br (amplio), dd (doblete de dobletes), dt (doble de tripletes), m (multiplete).
Ejemplo 1
Procedimientos de smtesis
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1. Smtesis del compuesto 15
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En un recipiente de tres bocas provisto de un agitador mecanico, embudo de goteo y termometro, rodeado por un bano de sal y hielo, se colocan 400 mL de anhndrido acetico y 50 g (0,23 moles) de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno. A esta solucion se anade lentamente con agitacion 54 mL de acido sulfurico concentrado. Cuando la mezcla se habfa enfriado hasta 0 °C, se anade una solucion de 64 g de trioxido de cromo en 360 mL de anhfdrido acetico lentamente con agitacion; a tal velocidad que la temperatura no excediera 10 y la agitacion se continua durante 2 horas a 5-10 °C en un bano de agua helada despues completar la adicion. Los contenidos del recipiente se vierten en la mezcla de hielo y agua. El solido se filtro y se lavo con agua hasta que los lavados sean incoloros. El producto se suspende en 300 mL de solucion acuosa al 2% de carbonato de sodio y se agita. Despues de una buena mezcla, el solido se filtro y se lavo con agua y se seco.
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Una suspension de diacetato en una mezcla de 272 mL de acido clorhffdrico concentrado, 250 mL de agua y 80 mL de etanol se agito y se calento a reflujo durante 45 minutos. La mezcla luego se agito hasta TAy el solido se filtro y se lavo con agua. El producto crudo se purifica por columna (22 g, 42%).
2. Sintesis del compuesto 16
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imagen22
Una mezcla del aldehffdo (0,73 g, 3,17 mmol) y el iluro (1,42 g, 3,65 mmol) en tolueno (8 mL) se calento a reflujo moderadamente durante 2,5 hrs. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion.
3. Sintesis del compuesto 17 y 17B
imagen23
A una solucion del nitrilo crudo en AcOH (25 ml) se anadio hierro (1,15 g, 20,61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con CH2O2 (8 mL). La mezcla resultante se filtro, los solidos se lavaron con CH2Cl2. El filtrado se concentro a presion reducida para dar aceite viscoso. Al material crudo se anadio CH2O2 (8 mL). Lentamente se anadio Na2CO3 acuoso seguido por agua con agitacion hasta su pH = 9-10. La mezcla se filtro y se lavo con CH2O2. La capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, la mezcla se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice para obtener 0,329 g (33% para dos etapas) del producto deseado se obtuvo en base a 1H-RMN.
4. Sintesis del compuesto 18
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A la benzazepina (2,34 g, 7,57 mmol) en DCM (25 mL) se anadio BoC2O (2,06 g, 9,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 20 hrs. La mezcla resultante se lavo consecutivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el producto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de silice (10% de EtOAc en hexanos) para obtener 1,64 g (52,9%) del producto deseado.
5. Sintesis de especies
Ejemplo 113
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(1E,4E)-2-amino-N-(piperidin-4-ilmetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-
carboxamida
Etapa A: Preparacion de 4-((benciloxicarbonilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo: 4-
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0,611 g, 2,851 mmol) y diisopropiletilamina (0,479 g, 3,706 mmol) se disolvieron en 30 ml de diclorometano seco. A esta mezcla se anadio cloroformiato de bencilo (0,552 g, 3,136 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla luego se diluyo con 50 ml de
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diclorometano, se lavo una vez con HCl acuoso 1 N, una vez con solucion saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida a 950 mg (96%) del compuesto del tftulo y se uso directamente sin ulterior purificacion.
Etapa B: Preparacion de 4-(((benciloxicarbonil)(propil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo: 4-((benciloxicarbonilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0,950 g, 2,726 mmol) se disolvio en DMF seca (25 ml). A ello se anadio hidruro de sodio (0,164 g, 4,090 mmoles, 60% de dispersion en aceite mineral) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Yoduro de propilo (0,695 g, 4,090 mmoles) luego se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyo con salmuera (200 ml), se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante se purifico por cromatograffa flash (cartucho de 100 g Biotage Snap, 30% de EtOAc/Hexanos) para dar 0,280 g (26%) del compuesto del tftulo.
Etapa C: Preparacion de 4-((propilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo: A una solucion de 4-(((benciloxicarbonil)(propil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0,280 g, 0,717 mmol) en 7 ml de metanol se anadio hidroxido de paladio (ll) (0,200 g, 20 % en peso de Pd(OH)2 sobre carbon, tipo Degussa). Esta mezcla se hidrogeno bajo un balon de hidrogeno durante 1,5 horas, luego se filtro a traves de papel filtrante GF/F y el filtrado se concentro. Se obtuvieron 0,169 g (92%) del compuesto del tftulo y se uso directamente sin ulterior purificacion.
Etapa D: Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(piperidin-4-ilmetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida: El compuesto del tftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico y
4-((propilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. Preparacion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-
1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de acido (1E,4E)-2-(ter- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y EDCI (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se anadio trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 mL) y se lavo con NH4Cl acuoso saturado. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4- (pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4- carboxamida: A una solucion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo (450 mg, 0,87 mmol) en CH2O2 (5 mL) se anadio acido 2,2,2-trifluoroacetico (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con CH2O2 (10 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (15 mL) otra vez. La mezcla resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Cl2 (1 x 10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo otra vez que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (1 al 5% de MeOH en CH2O2, gradiente). m/z (APci-pos) M+1 = 514,3.
El siguiente ejemplo, 116, se preparo por medio de estos procedimientos usando acido (1E,4E)-2-(ter- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico y las aminas apropiadas (2- metil-1-(propilamino)propan-2-ol se preparo por el procedimiento informado en J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 3562) o la hidroxilamina. Preparacion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y eDcI (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se anadio trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 mL) y se lavo con NH4O saturado acuoso. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N- propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: A una solucion de (1E,4E)-4-
(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (450 mg, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio acido 2,2,2-trifluoroacetico (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con CH2O2 (10 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (15 mL) otra vez. La mezcla resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2O2 (1 x 10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo otra vez que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (1 al 5% de MeOH en CH2O2, gradiente).
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(1E,4E)-2-amino-N-(benciloxi)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 11,59 (br s, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,33-7,53 (m, 8H), 4,91 (s, 2H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,03 (s, 2H), 1,80-1,92 (m, 4H); m/z (APCI-pos) M+1 = 481,2.
Ejemplo 118
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(1E,4E)-2-amino-N-(benciloxi)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
Etapa A: Preparacion de O-bencil-N-propilhidroxilamina: A una solucion de propan-1-ol (6,25 mL, 83,2 mmol) y 2,6- dimetilpiridina (11,6 mL, 99,8 mmol) en CH2Cl2 (500 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a -78 °C se anadio gota a gota anhffdrido trifluorometansulfonico (14,0 mL, 83,2 mmol). Despues de agitar durante 30 min a -78 °C, una solucion de O-bencilhidroxilamina (10,7 ml, 91,5 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se anadio gota a gota. La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 1 h, luego se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua helada (250 mL) y la capa organica se separo, se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (100 mL) y salmuera (100 mL). Las capas acuosas se extrajeron otra vez con EtOAc (1 x 200 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (CH2O2). A la fraccion que contema el producto y 2,6-dimetilpiridina se anadio KOH acuoso 2 M (100 mL), que luego se lavo con MTBE. La capa acuosa luego se llevo a un pH de ~5 con HCl acuoso 1 M y luego se extrajo con MTBE (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener 11,2 g (75%) de O-bencil-N-propilhidroxilamina.
Etapa B: Preparacion de (1E,4E)-4-(benciloxi(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo: El compuesto del fftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico y O-bencil-N- propilhidroxilamina. Preparacion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y eDcI (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Aesta mezcla se anadio trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 mL) y se lavo con NH4O saturado acuoso. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N- propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: A una solucion de (1E,4E)-4-
(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (450 mg, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio acido 2,2,2-trifluoroacetico (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con CH2O2 (10 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (15 mL) otra vez. La mezcla resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2O2 (1 x 10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo otra vez que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (1 al 5% de MeOH en CH2Cl2, gradiente). 1H- RMN (400 MHz, CDCh) d 7,67-7,71 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 8H), 4,84 (s, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,87-2,01 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 2H), 0,96-1,02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 523,2.
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(1E,4E)-etil 2-amino-8-(benciloxi)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato
El compuesto del tftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando 4-(benciloxi)-1-metil-2-nitrobenceno. Preparacion de (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina: Una solucion de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g, 463 mmol), pirrolidina (46,2 mL, 565 mmol), y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (75,6 mL, 565 mmol) se calento a reflujo durante 4 horas a 110 °C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para dar la (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina cruda que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de 4-bromo-2-nitrobenzaldel'ffdo: A una solucion de peryodato de sodio (298 g, 1,40 mol) en THF-H2O (4 L, 1:1) a 0 °C se anadio (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). La mezcla se agito durante 15 h y luego se filtro para remover precipitados solidos. La capa acuosa del filtrado se separo y se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 200 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (5% de EtOAc en hexanos). Preparacion de (E)-etil 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1- carbonil)bifenil-4-il)acrilato: Una mezcla de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldehffdo (20,0 g, 61,7 mmol) y a-cianometilcarboetoxietilidentrifenilfosforano (26,3 g, 67,8 mmol) en tolueno (200 mL) se calento a reflujo moderadamente durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para dar el (E)-etil 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-etil 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-4-carboxilato: A una solucion del (E)-etil 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4- il)acrilato crudo en AcOH (650 mL) se anadio hierro (29,1 g, 521 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con CH2Cl2 (250 mL). Los solidos se filtraron y se lavaron con CH2Cl2 (200 mL). El filtrado se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con CH2Ch (250 mL) otra vez. Aesta mezcla se anadio lentamente Na2CO3 saturado acuoso (~330 mL) con agitacion vigorosa hasta que se volviera basica (pH —9-10). La mezcla resultante se filtro y se lavo con CH2Cl2 —250 mL). La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Ch (2 x 150 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron para dar el material crudo que se diluyo con EtOAc (70 mL). La mezcla se mantuvo durante 16 h a temperatura ambiente. La suspension se filtro. Los solidos se filtraron, se lavaron con EtOAc (100 mL) para dar el producto crudo que se lavo con una pequena cantidad de CH2Cl2.
Ejemplo 175
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(1E,4E)-2-amino-N-propil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-
carboxamida
Etapa A: Preparacion de pirrolidin-2-ilmetanol: A una solucion de DL-prolina (100 g, 869 mmol) en MeOH (1500 mL) se anadio lentamente SOCl2 a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se disolvio en THF (1700 mL) otra vez. A esta mezcla se anadio en porciones LiAlH4 (132 g, 3,47 mol) a 0 °C. La mezcla resultante se calento a 60 °C durante la noche. El exceso de LiAlH4 se neutralizo con KOH. La mezcla de reaccion se filtro y el solido se lavo con MeOH (1000 mL). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo que se purifico por destilacion para obtener 15,8 g (18%) de pirrolidin-2-ilmetanol.
Etapa B: Preparacion de 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo: A una solucion de pirrolidin-2-ilmetanol (505 mg, 4,99 mmol) y TEA (1,0 g, 9,9 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio una solucion de BOC2O (1,31 g, 6 mmol) en CH2Cl2 (10 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutralizo con agua (100 mL) y se extrajo con CH2Ch, La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (MeOH:CH2Cl2 = 1:100) para obtener 14,2 g (48%) de 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-
carboxilato de ter-butilo. LCMS ESI (+) m/z 202 (M+1) detectado.
Etapa C: Preparacion de 2-((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo: A una solucion de
2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) y TEA(1,0 g, 9,9 mmol) en CH2O2 (40 mL) se anadio lentamente MsCl (0,63 g, 5,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a -20 °C y luego se 5 anadio agua (60 mL). La fase acuosa se separo y se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el 2- ((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion.
Etapa D: Preparacion de 2-((propilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo: Una solucion de
2-((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (5,0 g, 18 mmol) y propan-1-amina (20,0 g, 339 mmol) en 10 tolueno (50 mL) se calento a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para obtener el 2-((propilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. LCMS ESI (+) m/z 243 (M+1) detectado.
Etapa E: Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-propil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida: El compuesto del tftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando acido 15 (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico y
2-((propilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo. Preparacion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de acido (1E,4E)-2-(ter-
butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y EDCI (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A 20 esta mezcla se anadio trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 mL) y se lavo con NH4Cl saturado acuoso. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4- 25 (pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida: Una solucion de (1E,4E)-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo en CH2Cl2 anhidro (15 mL) se burbujeo con HCl (gas) durante 4 h a 0 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito hasta que la 30 reaccion estuviera completa. A esta mezcla se anadio NaHCO3 saturado a 0 °C. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (MeOH:CH2Cl2= 1:50).
En este caso, el producto se obtuvo como sal de HCl. MS APCI (+) m/z 536 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, 35 CDCl3) d 7,80 (s, 1H), 7,62-7,66 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,86
(br s, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,48 (br s, 5H), 3,32 (m, 3H), 2,17 (br s, 2H), 1,92-1,99 (m, 8H), 0,87 (t, 3H).
Ejemplo 177
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(1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-N-(3-sulfamoilpropil)-3H-benzo[b]azepin-4- 40 carboxamida
MS APCI (+) m/z 538 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,65 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,14 (br s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,14 (br s, 2H), 1,87-1,99 (m, 4H), 1,59-1,64 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
Ejemplo 183
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(1E,4E)-2-amino-8-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
El compuesto del tttulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-8-bromo-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo y acido 3-((ter-butildimetilsililoxi)metil)fenilboronico. Preparacion de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldel'ndo, excepto que en este caso que se uso Cs2CO3 como una base: A una solucion de 4-bromo-2-nitrobenzaldel'ndo (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidin-1- carbonilfenilboronico (21,2 g, 96,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (508 mg, 0,440 mmol) en tolueno (2O0 mL) se anadio EtOH (40 mL) seguido por Na2CO3 (70,0 mL, 140 mmol, solucion acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo que se combino con otro lote del material crudo obtenido de una corrida adicional en la misma escala de reaccion. El material crudo combinado se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (CH2Ch al 1% de MeOH en CH2Ch) para obtener 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldel'ndo. Preparacion de (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo: A una solucion de (1E,4E)-8-(4-((R)-3-(ter-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-carbonil)fenil)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (225 mg, 0,327 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C se anadio una solucion de TBAF (0,34 mL, 0,34 mmol, solucion 1 M en THF). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 1,5 hr. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lava con salmuera (2x). La capa organica se seco sobre MgSO4 se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4- (dipropilcarbamoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8- (4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: Una solucion de (1E,4E)-4-((2-amino-2-
oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo en CH2Cl2 anhidro (15 mL) se burbujeo con HCl (gas) durante 4 ha 0 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito hasta que la reaccion estuviera completa. A esta mezcla se anadio NaHCO3 saturado a 0 °C. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (MeOH:CH2Cl2 = 1:50).
MS APCI (+) m/z 393 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,77 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,47 (br s, 4H), 2,80 (s, 2H), 1,63-1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H).
Ejemplo 184
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(1E,4E)-2-amino-8-(3-morfolinopropil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
Etapa A: Preparacion de 4-(3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)propil)morfolina: A una solucion de 4-alilmorfolina (2,54 g, 20 mmol) en THF (40 mL) se anadio 9-BBN (2,44 g, 10 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo hasta completar la reaccion. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida para dar la 4-(3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)propil)morfolina cruda que se uso directamente sin ulterior purificacion. LCMS Esi (+) m/z 250 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparacion de (1E,4E)-2-amino-8-(3-morfolinopropil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: El compuesto del tttulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo y 4-(3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)propil)morfolina. Preparacion de
3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldel'ndo, excepto que en este caso un cosolvente de EtOH/tolueno/agua (2:1:1) y Cs2CO3 como una base were used: A una solucion de 4-bromo-2-nitrobenzaldel'ndo (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilboronico (21,2 g, 96,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (508 mg, 0,440 mmol) en tolueno (200 mL) se anadio EtOH (40 mL) seguido por Na2CO3 (70,0 mL, 140 mmol, solucion acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo que se combino con otro lote del material crudo obtenido de una corrida adicional en la misma escala de reaccion. El material crudo combinado se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (CH2O2 al 1% de MeOH en CH2Ch). Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8-(4- (pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: Una solucion del (1E,4E)-4-((2-amino-2-
oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo en CH2Cl2 anhidro (15 mL) se burbujeo con HCl (gas) durante 4 ha 0 °C. La mezcla resultante se calento hasta
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temperatura ambiente y se agito hasta que la reaccion estuviera completa. A esta mezcla se anadio NaHCO3 saturado a 0 °C. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (MeOH:CH2Cl2 = 1:50).
MS APCI (+) m/z 413 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,20 (d, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,72 (t, 4H), 3,45 (br s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,43 (br s, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,601,70 (m, 4H), 0,92 (t, 6H).
Ejemplo 185
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(1E,4E)-2-amino-8-(benciloxi)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
El compuesto del tttulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-etil 2-amino-8-(benciloxi)-3H- benzo[b]azepin-4-carboxilato y dipropilamina. Preparacion de (1E,4E)-etil 2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato: A una mezcla de (1E,4E)-etil 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato (9,60 g, 23,8 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) se anadio BoC2O (5,97 mg, 27,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 3 dfas. La mezcla resultante se lavo con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La capa organica se separo y se seco sobre MgSO4 se filtro y se concentro a presion reducida para dar 12,7 g de (1E,4E)-etil 2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carbox^lico: A una solucion de (1E,4E)-etil 2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato (12,0 g, 23,8 mmol) en THF-EtOH (60 mL/60 mL) se anadio LiOH acuoso 4 N (23,8 mL, 95,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 21 h. 6 mL mas de LiOH acuoso 4 N se anadio dos veces despues de 21 h y 24 h. Despues de agitar durante 6 h mas, la mezcla resultante se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con agua (50 mL) y se acidifico hasta un pH de ~3,5 con acido fosforico acuoso 1 N (~450 mL). ~50 mL de CH2O2 se anadieron durante la acidificacion para extraer el producto crudo de la suspension viscosa. Los solidos formados durante la acidificacion se filtraron usando un filtro de vidrio empaquetado con Celite. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducidas para dar el acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4- (pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y EDCI (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se anadio trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 mL) y se lavo con NH4Cl saturado acuoso. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4 se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4- carboxamida: Una solucion de (1E,4E)-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo en CH2Ch anhidro (15 mL) se burbujeo con HCl (gas) durante 4 h a 0 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito hasta que la reaccion estuviera completa. A esta mezcla se anadio NaHCO3 saturado a 0 °C. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (MeOH:CH2Cl2 = 1:50).
MS APCI (+) m/z 392 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,44-7,46 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73-6,76 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,45 (br s, 4H), 2,77 (s, 2H), 1,60-1,70 (m, 4H), 0,92 (t, 6H).
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Acido 2-(4-((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetico
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de bencilo (41%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa Adescrita mas abajo, alcohol bendlico para etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de bencilo (33%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de bencilo por acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. m/z (APCI-pos) M+1 = 510,3.
Etapa C: acido 2-(4-((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetico (28%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de bencilo por 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de bencilo. 4-((1E,4E)-2-amino-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de bencilo (0,025 g, 0,0504 mmol) se suspendio en 1 ml de metanol y se anadieron 25 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa) y la mezcla se hidrogeno bajo un balon de hidrogeno durante una hora. Esta mezcla luego se filtro a traves de papel filtrante GF/F y el filtrado se concentro. m/z (APCI- pos) M+1 = 420,2.
Ejemplo 192
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etilo
Etapa A: acido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico (0,18 mg, 0,67 mmol) se disolvio en THF seco (7 ml). A esta solucion se anadio etanol (0,037 ml, 0,81 mmol) y trifenilfosfina ligada a resina (0,93 g, 2,014 mmol, 2,16 mmol/g). Esta mezcla se agito moderadamente a temperatura ambiente durante 20 minutos. Diisopropilazidodicarboxilato (0,34 ml, 1,68 mmol) luego se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora, luego se filtro y la resina se enjuago varias veces con EtOAc. El filtrado se concentro y el material resultante se purifico por Flash 40 Biotage (cartucho 40M, 30% de EtOAc/Hexanos) para dar 137 mg (70%) de 2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo en forma de un aceite anaranjado.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etilo (20%) se preparo como sigue, sustituyendo el 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo por acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,59-7,65 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 5,50 (veri broad s, 1H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,38 -3,52 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 4H), 1,22-1,32 (m, 3H), 0,88-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 448,2.
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3- (4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)propanoato de etilo
Etapa A: 3-(4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (24%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A descrita con anterioridad, sustituyendo acido 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propanoico por acido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico.
Etapa B: 3-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)propanoato de etilo (27%) se preparo como sigue, sustituyendo 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo por acido
4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,57-7,60 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 5,22 (singulete muy amplio, 1H), 4,11-4,17 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 4H), 2,95-3,04 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 1,58-1,72 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 3H), 0,88-0,99 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 462,3.
Ejemplo 196
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Acido 2-(4-((1E,4E)-2-Ammo-4-(dipropMcarbamoM)-3H-benzo[b]azepm-8-M)fenoxi)acetico
Etapa A: (1E,4E)-2-Amino-8-(4-(benciloxi)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (36%) se preparo como sigue, sustituyendo el acido 4-(benciloxi)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2- amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. m/z (APCI-pos) M+1 = 468,2.
Etapa B: (1E,4E)-2-Amino-8-(4-(benciloxi)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (0,100 g, 0,214 mmol), di-ter-butil-dicarbonato (0,117 g, 0,535 mmol) y dimetilaminopiridina (0,026 g, 0,214 mmol) se combinaron en 3 ml de diclorometano seco y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se coloco luego directamente en una columna Flash 40 Biotage (40M, 3:1 Hexano:EtOAc) para dar 0,056 g (40%) de producto. m/z (APCI-pos) M+1 = 667,9.
Etapa C: El producto de la Etapa B (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 1 ml de EtOAc y se anadieron 0,050 g de 10% de Pd/C. La mezcla se hidrogeno bajo un balon de hidrogeno durante 1 hora. Otros 0,050 g de catalizador se anadieron y la mezcla se hidrogeno durante 1,5 horas mas, luego se filtro a traves de papel GF/F. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 37 mg (87%) de producto. m/z (APCI-pos) M+1 = 577,9.
Etapa D: El producto de la Etapa C (0,030 g, 0,519 mmol) se disolvio en 1 ml de DMF seca. A ello se anadio carbonato de cesio (0,051 g, 0,156 mmol) y bencil-2-bromoacetato (0,012 ml, 0,078 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion luego se diluyo con EtOAc, se lavo varias veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo resultante luego se disolvio en 1 ml de diclorometano y luego se anadio 1 ml de TFA. Despues de 1 hora, la mezcla se concentro a presion
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reducida y el residuo resultante se neutralizo con hidroxido de amonio concentrado y agua, se extrajo con diclorometano, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 0,015 g (55%) de 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenoxi)acetato de bencilo. m/z (APCI- pos) M+1 = 526,2.
Etapa E: acido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenoxi)acetico (46%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenoxi)acetato de bencilo por 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de bencilo. 4-((1E,4E)-2- amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de bencilo (0,025 g, 0,0504 mmol) se suspendio en 1 ml de metanol y se anadieron 25 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa) y la mezcla se hidrogeno bajo un balon de hidrogeno durante una hora. Esta mezcla luego se filtro a traves de papel filtrante GF/F y el filtrado se concentro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 7,48-7,56 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 6,93-7,00 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,45-1,61 (m, 4H), 0,74-0,92 (m, 6H); m/z (APCI-neg) M-1 = 434,0.
Ejemplo 197
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenoxi)acetato de etilo
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenoxi)acetato de etilo (21%) se preparo como sigue, sustituyendo el 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etilo por acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,58-7,63 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15-4,22 (m, 2H), 3,25-3,34 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 1,50-1,61 (m, 4H), 1,19-1,26 (m, 3H), 0,73-0,90 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,3.
Ejemplo 198
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(1E,4E)-2-Amino-8-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
Etapa A: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (57%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 224/225, Etapa C descrita mas abajo.
Etapa B: (1E,4E)-2-Amino-8-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida se preparo como sigue, sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona por acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,96-8,00 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,727,74 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,39-3,53 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,59-1,75 (m, 4H), 0,90-0,99 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 418,2.
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(1E,4E)-etil 2-amino-8-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato
El compuesto del fftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-etil 8-bromo-2-(ter- butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato y acido 3-((ter-butildimetilsililoxi)metil)fenilboronico. Preparacion de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldel'ffdo, excepto que en este caso se uso CS2CO3: A una solucion de 4-bromo-2-nitrobenzaldel'ffdo (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilboronico (21,2 g, 96,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (508 mg, 0,440 mmol) en tolueno (200 mL) se anadio EtOH (40 mL) seguido por Na2CO3 (70,0 mL, 140 mmol, solucion acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo que se combino con otro lote del material crudo obtenido de una corrida adicional en la misma escala de reaccion. El material crudo combinado se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (CH2Cl2 al 1% de MeOH en CH2Ch). Preparacion de (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo: A una solucion de (1E,4E)-8-(4-((R)-3-(ter-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-carbonil)fenil)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (225 mg, 0,327 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C se anadio una solucion de TBAF (0,34 mL, 0,34 mmol, solucion 1 M en THF). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 1,5 hr. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lava con salmuera (2x). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el (1E,4E)-4- (dipropilcarbamoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8- (4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: Una solucion de (1E,4E)-4-((2-amino-2-
oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo en CH2Cl2 anhidro (15 mL) se burbujeo con HCl (gas) durante 4 h a 0 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito hasta que la reaccion estuviera completa. A esta mezcla se anadio NaHCO3 saturado a 0 °C. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el compuesto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (MeOH:CH2Cl2 = 1:50).
MS APCI (+) m/z 338 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 200
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(1E,4E)-etil 2-amino-8-(3-morfolinopropil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato
El compuesto del fftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-etil 8-bromo-2-(ter- butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato y 4-(3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)propil)morfolina. Preparacion de 3-nitro-4'-(pirrolidin-1-carbonil)bifenil-4-carbaldel'ffdo, excepto que en este caso se usaron un cosolvente de EtOH/tolueno/agua (2:1:1) y CS2CO3: A una solucion de 4-bromo-2-nitrobenzaldel'ffdo (20,2 g, 87,9 mmol), acido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilboronico (21,2 g, 96,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (508 mg, 0,440 mmol) en tolueno (200 mL) se anadio EtOH (40 mL) seguido por Na2CO3(70,0 mL, 140 mmol, solucion acuosa 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo que se combino con otro lote del material crudo obtenido de una corrida adicional en la misma escala de reaccion. El material crudo combinado se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (CH2O2 al 1% de MeOH en CH2Ch). Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8-(4- (pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: Una solucion de (1E,4E)-4-((2-amino-2-
oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo en
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CH2CI2 anhidro (15 mL) se burbujeo con HCl (gas) durante 4 h a 0 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito hasta que la reaccion estuviera completa. A esta mezcla se anadio NaHCO3 saturado a 0 °C. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de s^lice (MeOH:CH2Cl2 = 1:50).
MS APCI (+) m/z 358 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 3,72 (t, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,43 (br s, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo 201
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4-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzamido)butanoato de bencilo
Etapa A: Preparacion de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamido)butanoato de bencilo: El compuesto del fftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoico y 4-aminobutanoato 4-metilbencensulfonato de bencilo. Preparacion de (1E,4E)-4- (propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de acido (1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxflico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y EdCi (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se anadio trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 mL) y se lava con NH4Cl saturado acuoso. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), NaHCO3 saturado acuoso (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4 se filtro y se concentro a presion reducida para dar (1E,4E)-4- (propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo crudo que se uso directamente sin ulterior purificacion. MS APCI (+) m/z 424 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparacion de 4-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzamido)butanoato de bencilo: El compuesto del fftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-8-bromo-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamido)butanoato de bencilo. Preparacion de (1E,4E)-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, excepto que en este caso se uso un cosolvente de MeCN-agua (1,5:1): a Na2CO3 (129 mg, 1,214 mmol) en un recipiente de base redonda de 50 mL se anadio agua (3,7 mL) se burbujeo con N2 durante 10 min. A esta mezcla se anadieron (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 0,40 mmol) en EtOH (4,9 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se burbujeo con N2 durante 10 min. Pd(OAc)2 (9,3 mg, 0,040 mmol) y hidrato dipotasico de acido 4,4'- (fenilfosfinidene)bisbencensulfonico (45 mg, 0,081 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 65 °C con burbujeo de N2. A esta mezcla se anadio una solucion de acido 4-(dimetilcarbamoil)fenilboronico (97 mg, 0,49 mmol) en EtOH (0,6 mL). La mezcla resultante se agito a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL). La mezcla se filtro a traves de un filtro GF/F. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (C^Ch hasta el 2% de MeOH en CH2Ch). Preparacion de (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: A una solucion de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (450 mg, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio acido 2,2,2-trifluoroacetico (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con CH2Cl2 (10 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (15 mL) otra vez. La mezcla resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2Cl2 (1 x 10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo otra vez que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (1 al 5% de MeOH en CH2O2, gradiente).
MS APCI (+) m/z 581 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,82-7,84 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 7H), 6,83 (s, 1H), 6,53 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,47 (br s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H).
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2-(3-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etilo
Etapa A: a acido 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico (0,50 g, 1,91 mmol) en 20 ml de DMF seca se anadio carbonato de cesio (1,24 g, 3,82 mmol) y yodoetano (0,20 ml, 2,48 mmol). Esta mezcla se agito a temperature ambiente durante 16 horas, luego se diluyo con salmuera, se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos se lavaron con salmuera (2X), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para dar 360 mg (65%) de 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo en forma de un aceite transparente.
Etapa B: 2-(3-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etilo se preparo como sigue, sustituyendo 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo por acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,49-7,60 (m, 3H), 7,26-7,42 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,12-4,21 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,42-3,52 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,56-1,74 (m, 4H), 1,23-1,30 (m, 3H), 0,90-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 448,3.
Ejemplo 213
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de metilo
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoli)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de metilo se preparo como sigue, sustituyendo el acido 4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenilboronico por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. El 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, sustituyendo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8- bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((lE,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y se anadio 1 ml de hidroxido de amonio concentrado y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,59-7,66 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,70 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450,2.
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etilo
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(Propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etilo (40%) se preparo como sigue, sustituyendo el acido 4-(2-etoxi-2-oxoetil)fenilboronico por acido 4-
(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, sustituyendo el (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y el acido 4- (etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 7,60-7,68 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 5H), 6,73-6,85 (m, 3H), 4,42-4,52 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2h), 3,71 (s, 2H), 3,24-3,52 (m, 6H, parcialmente oscurecido por pico de agua), 2,75 (s, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 3H), 0,75-0,92 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,2.
Ejemplo 215
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2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isopropilo
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isopropilo (59%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A descrita con anterioridad, sustituyendo 2-propanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hdiroxipropil)(propli)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
isopropilo (42%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isopropilo por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, sustituyendo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4-
(etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con
agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,58-7,64 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 5,00-5,08 (m, 1H), 3,58-3,69 (m 6H), 3,44-3,51 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,23-1,28 (m, 6H), 5 0,90-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 478,3.
Ejemplo 216
imagen47
2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isobutilo (54%) se preparo de acuerdo con el 10 Ejemplo 192, Etapa A descrita con anterioridad, sustituyendo 2-metilpropan-1-ol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo (40%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isobutilo por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, 15 sustituyendo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4- (etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se 20 combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio 25 en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se 30 uso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,59-7,65 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 5,08 (br s, 1H), 3,87-3,92 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,78-1,99 (m, 3H), 1,64-1,77 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 9H); m/z (APCI-pos) M+1 = 492,2.
Ejemplo 217
imagen48
35 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
ciclopropilmetilo
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (47%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A descrita con anterioridad, sustituyendo ciclopropilmetanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 40 ciclopropilmetilo (31%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil)acetato de ciclopropilmetilo por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4- ((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, sustituyendo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 445 (etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-
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benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,59-7,65 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 6H), 3,43-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 1H), 0,90-0,98 (m, 3H), 0,53-0,60 (m, 2H), 0,24-0,31 (m, 2H); mlz (APCI-pos) M+1 = 490,2.
Ejemplo 218
imagen49
2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de bencilo
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de bencilo (31%) se preparo como sigue, sustituyendo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de bencilo por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, sustituyendo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4- (etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,59-7,64 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 9H), 6,88 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,58-3,69 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 526,2.
Ejemplo 219
imagen50
3-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)propanoato de
isobutilo
Etapa A: 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-li)fenil)propanoato de isobutilo (67%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A descrita con anterioridad, sustituyendo acido 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
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2-il)fenil)propanoico por acido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico y 2-metilpropan-1-ol por etanol.
Etapa B: 3-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hdiroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)propanoato de isobutilo (31%) se prepare como sigue, sustituyendo 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de isobutil por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se prepare como sigue, sustituyendo (lE,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4-
(etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,56-7,60 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 5,08 (br s, 2H), 3,85-3,89 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 5H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,97-3,03 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 3H), 1,66-1,76 (m, 2H), 0,88-0,97 (m, 9H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,3.
Ejemplo 221
imagen51
(1E,4E)-2-Amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-N-propil-3H-benzo[b]azepin-4-
carboxamida
Etapa A: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (57%) se prepare de acuerdo con el Ejemplo 224/225, Etapa C descrita mas abajo, sustituyendo 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona por 4-(4-bromofenil)- 1,3-dioxolan-2-ona.
Etapa B: (1E,4E)-2-Amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-N-propil-3H-benzo[b]azepin-4- carboxamida (33%) se prepare como sigue, sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran- 1(3H)-ona por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se prepare como sigue, sustituyendo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4- (etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,95-8,00 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,377,42 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,12 (br s, 1H), 3,58-3,71 (m, 4H), 3,43-3,55 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434,2.
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(1E,4E)-2-Amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-N-propil-3H-benzo[b]azepin-4-
carboxamida
Etapa A: 6-(4,4,5,5-Tetrametli-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (67%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 224/225, Etapa C descrita mas abajo, sustituyendo 6-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona por 4-(4-bromofenil)- 1,3-dioxolan-2-ona.
Etapa B: (1E,4E)-2-Amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-N-propil-3H-benzo[b]azepin-4- carboxamida (36%) se preparo como sigue, sustituyendo 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran- 1(3H)-ona por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (44%) se preparo como sigue, sustituyendo (lE,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por 1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y acido 4- (etoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) se uso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,08-8,13 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 6,91 (br s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,45-4,50 (m, 1H), 53,37-3,48 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H, oscurecido por pico de agua), 2,75 (s, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 0,72-0,91 (m, 3H); m/z (APCI- pos) M+1 = 434,2.
Ejemplo 223
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(1E,4E)-2-Amino-8-(4-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
Etapa A: acido 4-Bromofenilacetico (1,00 g, 4,65 mmol) se disolvio en 45 ml de THF seco y se enfrio rapidamente hasta -78 °C. A ello se anadio LDA (9,30 ml, 18,6 mmol, 2 M en THF/heptano), dando como resultado un color oscuro y esta mezcla se agito a -78 °C durante 20 minutos. (2-bromoetoxi)(ter-butil)dimetilsilano (1,20 ml, 5,58 mmol) luego se anadio por medio de una jeringa y luego el bano de enfriamiento se removio para dejar calentar la reaccion hasta temperatura ambiente. Despues de calentar, la mezcla se volvio de un color ambar. Una vez a temperatura ambiente, se anadieron luego 50 ml de HCl acuoso 1 N y la mezcla se agito vigorosamente durante 16 horas, luego se extrajo con EtOAc (2X), los extractos se lavaron con carbonato de sodio acuoso 2 M, se secaro sobre sulfato de sodio y se concentraron en un aceite anaranjado. Flash 40 Biotage (cartucho 40M, 3:1 Hexano:EtOAc) dio como resultado 211 mg (19%) de 3-(4-bromofenil)dihidrofuran-2(3H)-ona en forma de un aceite anaranjado.
Etapa B: 3-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)dihidrofuran-2(3H)-ona (40%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 224/225, Etapa C descrita mas abajo.
Etapa C: (1E,4E)-2-Amino-8-(4-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (9%)
se preparo como sigue, sustituyendo 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)dihidrofuran-2(3H)-ona por acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
(75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se combinaron en 2 ml de 5 acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,64-7,68 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 4,33-4,42 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,44-2,56 10 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 4H), 0,88-0,98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 446,2.
Ejemplo 224
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(1E,4E)-2-amino-8-(4-(1,2-dihidroxietil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Ejemplo 225
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(1E,4E)-2-amino-8-(4-(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
(1E,4E)-2-amino-8-(4-(1,2-dihidroxietil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida
Etapa A: 4-Bromoestireno (1,00 g, 5,46 mmol) se disolvio en 25 ml de 2:1 de agua y acetona. A ello se anadio N- oxido de 4-metilmorfolina (0,704 g, 6,01 mmol) y tetroxido de osmio (0,167 g, 0,061 mmol, 2,5% en t-BuOH). Esta 20 mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyo con EtOAc, se lavo una vez con HCl acuoso 1 N, una vez con solucion saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El producto crudo resultante se purifico por Flash 40 Biotage (cartucho 40M, 100% de EtOAc como el eluyente) para dar 335 mg (28%) de 1-(4-bromofenil)etano-1,2-diol en forma de un solido blanco.
Etapa B: 1-(4-bromofenil)etano-1,2-diol (0,15 g, 0,69 mmol) se disolvio en 7 ml de acetonitrilo seco, seguido por la 25 adicion de carbonildiimidazol (0,17 g, 1,04 mmol). Esta mezcla se calento hasta 40 °C durante 1,5 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion saturada de cloruro de amonio, agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La purificacion 10g Sep Pak (1:1 EtOAc:Hexanos) dio como resultado 0,095 g de 4-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-ona (57%) en forma de un solido blanco.
30 Etapa C: 4-(4-Bromofenil)-1,3-dioxolan-2-ona (0,093 g, 0,383 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (0,117 g, 0,459 mmol), acetato de potasio (0,113 g, 1,15 mmol) y aducto de dicloro 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno paladio (II) diclorometano (0,0094 g, 0,012 mmol) se combinaron en dioxano y se calento hasta 100 °C durante 3 horas. La mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo dos veces con EtOAc; los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La purificacion 10g Sep Pak (100% DCM como 35 el eluyente) dio como resultado 0,070 g de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3-dioxolan-2-ona (63%) en forma de un solido blanco.
Etapa D: La reaccion de (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida y 4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3-dioxolan-2-ona como sigue dio (1E,4E)-2-amino-8-(4-(2-oxo-1,3-dioxolan-
4-il)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida (9%). (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N-dipropil-3H- 40 benzo[b]azepin-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (55,6 mg, 0,309 mmol, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,8 mg, 0,021 mmol), carbonato de potasio acuoso 2 M (0,309 ml, 0,618 mmol) se
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combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutes. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) luego se uso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 7,74-7,80 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,89-5,96 (m, 1H), 4,88-4,95 (m, 1H), 4,45-4,52 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,50-1,63 (m, 4H), 0,71-0,93 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 448,2. (1E,4E)-2-amino-8-(4-(1,2-dihidroxietil)fenil)-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepin-4-carboxamida (19%) se obtuvo como el producto mas polar. (19%). 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 8 7,59-7,64 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23-5,27 (m, 1H), 4,71-4,75 (m, 1H), 4,54-4,62 (m, 1H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 1,51-1,61 (m, 4H), 0,73-0,90 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 422,2.
Ejemplo 226
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4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil trifluorometansulfonato
Etapa A: Preparacion de (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-hidroxifenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter- butilo: El compuesto del tftulo se preparo por medio de estos procedimientos usando (1E,4E)-8-bromo-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo y acido 4-hidroxifenilboronico. Preparacion de (1E,4E)-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo: a Na2CO3 (129 mg, 1,214 mmol) en un recipiente de base redonda de 50 mL se anadio agua (3,7 mL) se burbujeo con N2 durante 10 min. A esta mezcla se anadio (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 0,40 mmol) en EtOH (4,9 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se burbujeo con N2
durante 10 min. Se anadieron Pd(OAc)2 (9,3 mg, 0,040 mmol) e hidrato dipotasico de acido 4,4'-
(fenilfosfinidene)bisbencensulfonico (45 mg, 0,081 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 65 °C con burbujeo de N2. A esta mezcla se anadio una solucion de acido 4-(dimetilcarbamoil)fenilboronico (97 mg, 0,49 mmol) en EtOH (0,6 mL). La mezcla resultante se agito a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL). La mezcla se filtro a traves de filtro GF/F. La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice
(CH2Cl2 al 2% de MeOH en CH2Ch). MS APCI (+) m/z 478 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparacion de 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil trifluorometansulfonato: A una solucion de (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-hidroxifenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo (699 mg, 1,30 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (698 mg, 1,95 mmol) en CH2Cl2 (7 mL) se anadio TEA (0,27 ml, 1,95 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 23 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2O2 (25 mL) y se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (15 mL) seguido por salmuera (15 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (10 al 30% de EtOAc en hexanos, gradiente) para obtener 526 mg (66%) de 4-((1E,4E)-2-(ter- butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil trifluorometansulfonato. MS APCI (+) m/z 610 (M+1) detectado.
Etapa C: Preparacion de 4-((1E,4E)-2-amino-4-(diproplicarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil
trifluorometansulfonato: El compuesto del fftulo se preparo por estos procedimientos. Preparacion de (1E,4E)-2- amino-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: A una solucion de (1E,4E)-4- (propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo (450 mg, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio acido 2,2,2-trifluoroacetico (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material crudo que se diluyo con CH2O2 (10 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (15 mL) otra vez. La mezcla resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se separo y se extrajo con CH2O2 (1 x 10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material crudo otra vez que se purifico por cromatograffa flash en columna de gel de sflice (1 al 5% de MeOH en CH2Cl2, gradiente). MS APCI (+) m/z 510 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,69-7,72 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,24-7,26 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,47 (br s, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H); 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) 8 -73,2.
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propilo
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de propilo (43%) se preparo de acuerdo con el 5 Ejemplo 192, Etapa A, sustituyendo propanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propilo (10%) se preparo como sigue:
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de propilo (1,5 equiv), 10 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H- 15 benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propilo.
Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propilo se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 20 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,60-7,68 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 5H), 6,73-6,85 (m, 3H), 4,42-4,52 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24-3,52 25 (m, 6H, parcialmente oscurecido por pico de agua), 2,75 (s, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,15-1,23 (m,
3H), 0,75-0,92 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,2.
Ejemplo 228
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de butilo
30 Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de butilo (40%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A, sustituyendo 1-butanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de butilo (8%) se preparo como sigue:
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de 35 ter-butilo, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de butilo (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) 40 dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de butilo.
Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de butilo se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de
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aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de butilo. 1H RMN (400 MHz, CdCi3) 8 7,597,63 (m, 2H), 7,50-7,51 (m, 1H), 7,34-7,38 (m 2H), 7,32-7,34 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 6H), 3,45-3,51 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 492,2.
Ejemplo 229
imagen59
2-(2-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo
Etapa A: acido 2-(2-Bromofenil)acetico (1,00 g, 4,65 mmol) se disolvio en 45 ml de diclorometano seco. A esta solucion se anadio cloruro de oxalilo (0,609 ml, 6,98 mmol), seguido por una gota de DMF. Esta mezcla se agito durante dos horas a temperatura ambiente, luego se concentro a presion reducida. El residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano seco (45 ml) y 2 ml de 2-metilpropan-1-ol luego se anadieron y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, luego se concentro a 2-(2-bromofenil)acetato de isobutilo (100%).
Etapa B: 2-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isobutilo (49%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 224/225, Etapa C, sustituyendo 2-(2-bromofenil)acetato de isobutilo pord4-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2- ona.
Etapa C: 2-(2-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo (30%) se preparo como sigue:
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, 2-(2-bromofenil)acetato de isobutilo (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-(ter- butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo.
Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato) de isobutilo se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-
hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo. 1H RMN (400 MHz, CDC-|3) 8 7,277,39 (m, 5H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 6H), 3,46-3,53 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,80-1,89 (m, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 3H), 0,81-0,87 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 492,3.
Ejemplo 230
imagen60
2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
ciclobutilmetilo
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de ciclobutilmetilo (100%) se prepare de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A, sustituyendo ciclobutilmetanol por etanol.
5 Etapa B: 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ciclobutilmetilo (10%) se prepare como sigue:
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de ciclobutilmetilo (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo 10 en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoato de ciclobutilmetilo.
15 Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ciclobutilmetilo se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre 20 sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-
hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ciclobutilmetilo. 1H RmN (400 MHz, CDC-|3) 8 7,59-7,64 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H), 3,57-3,70 (m, 6H), 3,44-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,56-2,67 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 2H), 1,66-1,92 (m, 8H), 0,91-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) 25 M+1 = 504,2.
Ejemplo 231
imagen61
2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
2-fluoroetilo
30 Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-fluoroetilo (35%) se prepare de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A, sustituyendo 2-fluoroetanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
2-fluoroetilo (25%) se prepare como sigue:
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de 35 ter-butilo, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-fluoroetilo (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) 40 dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-fluoroetilo.
Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-fluoroetilo se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en 45 diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 0,012 g (35%) de 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-fluoroetilo. 1H RMN (400 MHz, CDC-|3) 8 50 7,60-7,65 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,66-4,69 (m, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 4,39-4,43
(m, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,58-3,68 (m, 4H), 3,43-3,52 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H),
0,90-0,96 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 482,2. Ejemplo 232
imagen62

2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
5 2-(dimetilamino)etilo

Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etilo (60%) se preparo de
acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol por etanol.

Etapa B: 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
2-(dimetilamino)etilo (5%) se preparo como sigue:

10 Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de
ter-butilo, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etilo (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se 15 concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 2-(dimetilamino)etil-2-(4-((lE,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato.
Etapa 2: 2-(dimetilamino)etil-2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-
butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato se disolvio en 2 ml de diclorometano y 20 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo
resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 2-(dimetilamino)etil-2- 25 (4-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato. 1H RMN (400 MHz, CDC-,3) 8 7,59-7,64 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,19-4,24 (m, 2H), 3,58-3,74 (m, 6H), 3,44-3,52 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 2H), 0,89-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 507,2.
Ejemplo 233
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2- (4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
3- (dimetilamino)propilo
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 3-(dimetilamino)propilo (45%) se preparo de acuerdo con el Ejemplo 192, Etapa A, sustituyendo 3-(dimetilamino)propan-1-ol por etanol.
35 Etapa B: 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
3-(dimetilamino)propilo (6%) se preparo como sigue:
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 3-(dimetilamino)propilo (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo 40 en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM)
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dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 3-(dimetilamino)propilo.
Etapa 2: 2-(4-((lE,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 3-(dimetilamino)propilo se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4- ((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 3-(dimetilamino)propilo. 1H RMN (400 MHz, CDC-,3) 8 7,57-7,65 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 4,07-4,21 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 6H), 3,40-3,54 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,59-1,87 (m, 6H), 0,86-0,99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 521,3.
Ejemplo 234
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
isobutilo
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutilo (23%) se preparo como se describe mas abajo en las etapas 1 y 2, excepto porque se sustituye 2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isobutilo por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico y (1E,4E)-
4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo por (1E,4E)-8-bromo-
4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo.
[000301] Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo, acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 4-((1E,4E)-2-(ter- butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo.
[000302] Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 0,012 g (35%) de 4- ((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,59-7,66 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 3,924,00 (m, 2H), 3,83-3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 9H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491,2.
Ejemplo 235
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2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ter- butilo
Etapa A: acido 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico (0,250 g, 0,954 mmol) se disolvio en 10 ml de THF seco. A esta solucion se anadio N,N'-diisopropilcarbamimidato de (Z)-ter-butilo (3,82 g, 19,08 mmol) y la mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla luego se filtro, el filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por un cartucho de 50g Snap (Biotage, 10% de EtOAc/Hexanos) para dar 280 mg (92%) de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de ter-butilo en forma de un aceite espeso.
Etapa B: 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ter- butilo (32%) se preparo como se describe mas abajo en las etapas 1 y 2, excepto porque se sustituye 2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isobutil ter-butilo por acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico y (1E,4E)- 2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-8-bromo-N-propil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida por (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter- butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo.
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)- 4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo.
Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 0,012 g (35%) de 4- ((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,50-7,65 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 5H), 7,09-7,14 (br s, 1H), 6,84-6,91 (br s, 1H), 3,92-4,00 (br s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,77 (br s, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,73-0,91 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491,2.
Ejemplo 236
imagen66
2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de
2-(dimetilamino)etilo
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etilo (19%) se preparo como se describe mas abajo en las etapas 1 y 2, excepto porque se sustituye 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etilo por acido 4-
(etoxicarbonil)fenilboronico y (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-8-bromo-N-propil-3H-benzo[b]azepin-4- carboxamida por (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de ter-butilo.
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butilo, acido 4-(etoxicarbonil)fenilboronico (1,5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de potasio acuoso 2 M (3 equiv) se combinaron en 2 ml de acetonitrilo en un vial de reaccion de microondas. Esta mezcla se calento en un microondas hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) dio como resultado 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)- 4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo.
Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-((3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-
benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo (0,050 g, 0,075 mmol) se disolvio en 2 ml de diclorometano y 0,5 ml de TFA. Despues de aproximadamente una hora, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo resultante luego se redisolvio en diclorometano y 1 ml de hidroxido de amonio concentrado se anadio y la mezcla se agito
5
10
15
20
25
30
35
40
vigorosamente durante 15 minutos. Esta mezcla luego se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano (2X), los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. La cromatograffa preparativa en capa fina (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) dio como resultado 0,012 g (35%) de 4- ((lE,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,60-7,64 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,11 (br s, 1H), 6,75-6,90 (br m, 3H), 4,11-4,16 (m, 2H), 3,96 (br s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,50-1,62 (m, 2H), 0,75-0,91 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,2.
Ejemplo 237
imagen67
Clorhidrato de acido 2-(4-((1E,4E)-2-Amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- il)fenil)acetico
Etapa A: 2-(4-((lE,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ter- butilo (0,037 g, 0,0754 mmol) se disolvio en 1 ml de dioxano y se enfrio rapidamente hasta 0 °C. Gas HCl se burbujeo en 15 minutos, el recipiente de reaccion se sello hermeticamente y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La presion del gas se libero con cuidado y la mezcla se concentro en clorhidrato de acido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- il)fenil)acetico (100%). m/z (APCI-pos) M+1 = 435,1.
Ejemplo 238
imagen68
Acido 2-(4-((1E,4E)-2-Amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetico
Etapa A: acido 2-(4-((lE,4E)-2-Amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetico (8%) %) se preparo como se describe mas abajo en Etapa 1, excepto porque se sustituye 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de bencilo por 4-((1E,4E)-2-amino-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de bencilo.
Etapa 1: 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de bencilo (0,025 g, 0,0504 mmol) se suspendio en 1 ml de metanol y se anadieron 25 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa) y la mezcla se hidrogeno bajo un balon de hidrogeno durante una hora. Esta mezcla luego se filtro a traves de papel filtrante GF/F y el filtrado se concentro en 16 mg de acido 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoico (78%).
m/z (APCI-pos) M+1 = 436,2.
Ejemplo 2 Ensayos HEK/TLR
La actividad de los compuestos de esta invencion se puede determinar mediante los siguientes ensayos.
El ensayo del transfectante hTLR HEK-293 emplea celulas HEK293 transfectadas de forma estable con varios hTLRs y co-transfectadas transitoriamente con un plasmido que contiene un gen indicador de fosfato alcalino embrionario secretado (SEAP) dirigido por NF-kB. La estimulacion de los TLRs activa sus vfas de senalizacion corriente abajo e induce la translocacion nuclear del factor de transcripcion NF-kB. La actividad del gen indicador se mide a continuacion usando un ensayo espectrofotometrico.
Para medir la actividad agonista, se preparan celulas de rinon embrionario humano (HEK) que expresan de forma estable varios genes TLR humanos, que incluyen TLR7 y TLR8, y un gen indicador de NFkB-luciferasa (por ejemplo, celulas 293XL-hTLR8 disponibles de InvivoGen, San Diego, CA) de acuerdo con las instrucciones del proveedor y se
incubaron con diversas concentraciones del compuesto de ensayo durante la noche. La cantidad de luciferasa inducida se mide por lectura de la absorbancia a 650 pm. Los compuestos agonistas de la invencion tienen una MC50 de 25 pM o menos, donde la MC50 se define como la concentracion a la que se observa el 50% de induccion maxima.
5 Ejemplo 3
Ensayos de PBMC para TLR7 y TLR8.
Se aislaron celulas mononucleares de sangre periferica (PBMCs) de sangre humana usando tubos de preparacion de celulas BD Vacutainer con citrato de sodio. Las celulas se incubaron con el compuesto durante la noche. La actividad de TLR8 se ensayo midiendo la cantidad de TNFa en sobrenadantes mediante ELISA. La actividad de 10 TLR7 se ensayo mediante la medicion de la cantidad de TNFa en sobrenadantes por ELISA (R & D Systems). Los compuestos de esta invencion teman un MC50 de 25.000 (nM) o menos, donde la MC50 es la concentracion a la que se observa el 50% de la induccion maxima. Los resultados de este ensayo se muestran a continuacion en las Tablas 2 y 3.
Los numeros MC50 se representan a menudo como factores, por ejemplo, + indica un valor MC50 de X 104, o un valor 15 en decenas de miles nanomolar (rango nM); ++ indica un valor de MC50 de X 103, o un valor en los miles; +++ indica un valor de MC50 de X 102, o un valor en las centenas; y ++++ indicaun valor de MC50 de X 101 o 100, o un valor en las decenas o unidades.
Tabla 2.
Comp. N.°
Estructura TLR8 MC50
113
\ NH 0 +++
175
H rsk V r\J <xp 0 ++
116
0 ++
118
0 ++++
Comp. N.°
Estructura TLR8 MC50
177
0 _ II o /~NV_^ o NH2 <lp 0 + + +
148
O >^OEt CT N - +++
185
or1 __ __ CT +++
196
vr7 ^^ HO^° ' o +
197
o^r1 7~N\__ nh2 y 0 +++
184
\ J CM 1 1 °nPt Q 0 ++++
Comp. N.
200
183
191
192
193
Estructura
TLR8 MC50
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
++++
++++
++
+++
++
Comp. N.
198
Estructura
imagen74
TLR8 MC50
+++
imagen75
199
201
205
213
214
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
++++
+++
+++
+++
++++
Comp. N.°
Estructura TLR8 MC50
216
0 0 NH2 + + + +
217
0 o NH; ++++
218
0 O |fyA-' NH, PhA0AA^ +++
219
0 n^-CH o ++
221
o qA \) # o JZ +++
222
o ++++
223
0 0 NH2 +++
224
o NH2 +++
Comp. N.°
Estructura TLR8 MC50
226
0 __/ o FC-S 1 J NH2 o + + +
225
0 r^Y^N"" NH2 v° o +++
Tabla 3.
Comp N.°
Estructura TLR7 MC50
116
0 o-J^ 0 +
197
/~N\_^ ■~c ++
184
0 ^ __ 0^ ^JLAn^NH., ++
Comp N.°
Estructura TLR7 MC50
183
I o 1 + +
191
°jjy HO +
192
\r /~N\__ n'" nh2 °jC5 EtC) +
193
_____^ 7~n\__ A/ N NHj EtO^{ 0 ++
199
0 VoEt ^^~~^v[vrvNH2 Ho'\ <) N ++
213
0 N0^°H o NH2 ++
Comp N.°
Estructura TLR7 MC50
214
o /'V"=^NC^oh O ^ NHj + +
215
O 1 ° NHj A0XA^ +
216
0 p nh2 Y-°ajj +
219
0 i NH2 o ++
222
o +++
223
o ++
224
nh2 +
Comp N.°
Estructura TLR7 MC50
225
O NH2 V o +
Las expresiones "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" e "incluyen" cuando se usan en esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones pretenden especificar la presencia de las caractensticas establecidas, numeros enteros, componentes o etapas, pero no impiden la presencia o la adicion de una u otras 5 caractensticas, numeros enteros, componentes, etapas o grupos mas.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto que tiene la formula I:
    imagen1
    o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde:
    Y es -(O)x(CH2)iR11; x se selecciona de 0 y 1; y se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
    R11 se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde cuando x es 0, dicho arilo o heteroarilo esta sustituido con T;
    R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
    T se selecciona de heterociclo, -(CHR7)zOR9, -(O)u(CH2)sC(O)R8, -OSO2R13 y -CH(OH)CH2OH;
    R7 es Ho -OH;
    R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
    R9 se selecciona de alquilo C1-C12 y H;
    R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
    R13 se selecciona de -OH, alquilo C1-C12, CF3, cicloalquilo C3-C12, heterociclo, arilo y heteroarilo;
    u se selecciona de 0 y 1;
    z se selecciona de 1,2 y 3;
    s se selecciona de 1 y 2;
    R5 se selecciona de -NR3R4 y -OR10;
    R3 y R4 se seleccionan, de modo independiente, de H, alquilo C1-C12, -(O)q(CH2)rP; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH;
    q se selecciona de 0 y 1;
    r se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
    P se selecciona de arilo, -SO2R6 y heterociclo; y
    R6 se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C12), -N(alquilo C1-C12)2,
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula II:
    imagen2
    o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde: W se selecciona de N, C-T y CH.
    5
    10
    15
    20
    25
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 2, que tiene la formula IIa o IIb:
    imagen3
    un tautomero, enantiomero o sal preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula VI:
    imagen4
    o uno de sus tautomeros, enantiomeros o sales, en donde:
    R11 se selecciona de arilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde dicho arilo esta sustituido con T; T se selecciona de heterociclo, -(O)u(CH2)sC(O)R8 y -CH(OH)CH2OH;
    R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
    R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil C1-C12)amina;
    R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
    u se selecciona de 0 y 1;
    s se selecciona de 1 y 2; y
    R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 4, en donde:
    R11 se selecciona de arilo y heterociclo saturado o parcialmente saturado, en donde dicho arilo esta sustituido con T;
    T se selecciona de heterociclo y -(O)u(CH2)sC(O)R8 se selecciona, preferiblemente, de -(O)u(CH2)sC(O)R8 y - CH(OH)CH2OH;
    R8 se selecciona de -OR10 y alquilo C1-C12;
    R10 se selecciona de alquilo C1-C12, -(CH2)R12 e hidrogeno, en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con halogeno, amina, alquil C1-C12-amina o di(alquil CrC^amina;
    R12 se selecciona de cicloalquilo C3-C12 y arilo;
    u se selecciona de 0 y 1;
    s se selecciona de 1 y 2; y
    R3 y R4 son, de modo independiente, alquilo C1-C12; en donde dicho alquilo C1-C12 esta opcionalmente sustituido con uno o mas -OH.
  6. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    183
    H0/ \ } Nt 184 xr1 V-y__
    185
    V-N^__ X-/^N^NH2 ct 225 0 nh2 V° o
    191
    Vr7 __ y-N^__ ^J^/''r\r'NH2 SJLy HO 192 ^—y__ ^J^^I\T''-NH2 EtO
    193
    o ^__^ y-N^__ <*Z. Et°—i O 196 V r7 y—y__ ^J^A'NT'NH2 —o HQ-( O
    197
    __ y-N^__ NH2 EtO-^° o 198 o z. Il 1 /x
    199
    O V-OEt NH2 H</~\ ) 200 O VOEt ^/-An^nh2
    205
    ° BC> . _ ° 213 o o NHj MeCT''''''*-''^
    214
    0 NH2 EtO'^^^ 215 X o \) ^£J O*\ys/Z rS _Y
    216
    o o n-h2 y-oAjj 217 o 0 NHj
    148
    0 /===< OEt cr®* 219 o Xoraj^"Hi o
    221
    o NH2 o-J 222 o °OLj^ nh"
    223
    o 224 0 jC^N^ jj^Y^ nh2 H0/k^
    226
    o pXQ X F C-S I J NHZ O 201 V^ Cr^r
    227
    o 1 nh2 (T v 228 J J J nh2
    229
    'v—o 9v /-^OH T 1 (J NHj 230 o _ ^ s jX^v ^0A_A>
    231
    o. /_y^0H F_oXXJ nh. 232 i o ^ XXX nh=
  7. 233
    0. ^A-°H i '1" '"'9 -7 \ A ^ XXX n 'nh2 I 238 0 o |f',,V^ X AJ nh2 HO ^ ^
    y sus tautomeros, enantiomeras y sales, preferiblemente, sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 7. El compuesto segun la reivindicacion 6, seleccionado del grupo que consiste en:
    198
    imagen5
    225
    imagen6
    191
    yr1 Vn^__ HO 192 yr^ ojC/ EtC)
    193
    y __ V—__ ^ 3--. NH2 EtO-/ O 196 y^ V-y__ HO^° " 0
    197
    y ^ 3^, -iJ^. N NH2 «-T° 7 o 221 NHj oyV O-"'
    205
    BO ^ C/CA , N NH2 ° KJ 213 ° O NH? MeCr^-'^'^
    214
    o o NHj 215 O i ° rr r NHz J^0XAJ
    216
    O p rT<!V^i^N nh2 y-o-tU 217 o o NHz
    219 o □
    223
    o y^y 0 Xj''*' NHz 224 0 yyy NHz hq/t^
    222
    0 °CXj NHj
    y sus tautomeros, enantiomeras y sales, preferiblemente, sus sales farmaceuticamente aceptables.
  9. 8. El compuesto segun la reivindicacion 6, seleccionado del grupo que consiste en:
    198
    imagen7
    225
    imagen8
    193
    imagen9
    192
    imagen10
    197
    o >-N^__^ NH; «hT° x 0 221 NHz o—^
    205
    ° yv^N nh2 0 KJ 213 ° /vv o NH2
    214
    0 NH? EtC,^V^v5^ 215 O i ° rr N NHz
    216
    0 /VA o nh2 217 o nh2 ^aKXJ
    219 Q
    223
    ° o jTy m* 222 0 °cO^— NHs
    y sus tautomeros, enantiomeras y sales, preferiblemente, sus sales farmaceuticamente aceptables.
  10. 9. El compuesto segun la reivindicacion 6, seleccionado del grupo que consiste en:
    191
    HO 196 0 >~N__^ nor ' O
    224
    0 NH2 hq/T^
    y sus tautomeros, enantiomeras y sales, preferiblemente, sus sales farmaceuticamente aceptables.
  11. 10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    113
    o^Cr^ o 116 CvC’"'*"^' 0
    218
    O |PY~^N^ NHi 118 0
    175
    H N>, °a r-Q C /P's N NH2 <xp O 177 O o, Vn^ ^ o a/? o
    234 O /NH2 rrf\°
    235
    o ,NHz >L0JUU^N “»• 236 juGj ^ *=
    237
    O ^NHj J1 II J nh2 hci
  12. 11. Un kit para tratar una condicion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende:
    a) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y
    5 b) opcionalmente instrucciones para usar.
  13. 12. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un tautomero, enantiomero o sal, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
  14. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1-10 o uno de sus tautomeros, enantiomeros o sales, 10 preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una condicion
    mediada por TLR7 y/o TLR8.
  15. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1-10 o uno de sus tautomeros, enantiomeros o sales, preferiblemente, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en la modulacion del sistema inmune de un paciente.
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