ES2973832T3

ES2973832T3 - Terapias combinadas para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda

Info

Publication number: ES2973832T3
Application number: ES20803391T
Authority: ES
Inventors: Yinuo Cao; Mark Ping Chao; Ravindra Majeti; Roy Louis Maute; Chris Hidemi Mizufune Takimoto; Kelly Tran
Original assignee: Forty Seven LLC
Current assignee: Forty Seven LLC
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2020-10-16
Publication date: 2024-06-24
Anticipated expiration: 2040-10-16
Also published as: WO2021076908A1; ZA202202796B; US20210115140A1; PL4045083T3; US20240124578A1; TW202124450A; EP4349413A3; CA3153501A1; MX2022004370A; AU2020365113A1; KR20220085796A; CN118178645A; EP4349413A2; JP2023129553A; CA3208912A1; JP7371243B2; IL292162A; EP4045083A1; JP2022551164A; US11795223B2

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos, kits y composiciones que pueden usarse para tratar trastornos hematopoyéticos usando un agente anti-CD47 tal como un anticuerpo y un agente hipometilante, tal como azacitidina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Terapias combinadas para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda

[0001]CD47 ha sido identificado como una molécula clave que media la evasión de la fagocitosis de las células cancerosas por parte del sistema inmunológico innato. CD47 parece ser un medio importante por el cual las células cancerosas, incluidas las células madre cancerosas, superan la expresión a menudo intrínseca de sus señales profagocíticas de “cómeme”. La progresión de una célula normal a una célula cancerosa puede implicar cambios en los genes y/o en la expresión genética que desencadenan la muerte celular programada (PCD) y la eliminación celular programada (PCR). Muchos de los pasos en la progresión del cáncer subvierten múltiples mecanismos de la PCD, y la expresión de la señal antifagocítica, CD47, puede representar un punto de control importante.

[0002]CD47 sirve como ligando para SIRPa, que se expresa en células fagocíticas, incluidos macrófagos y células dendríticas. Cuando SIRPa se activa mediante la unión de CD47, inicia una cascada de transducción de señales que resulta en la inhibición de la fagocitosis. De esta manera, CD47 funciona como una señal antifagocítica al entregar una señal inhibidora dominante a las células fagocíticas.

[0003]La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia maligna hematológica común cuya incidencia aumenta de 3:100.000 en adultos jóvenes a más de 20:100.000 en adultos mayores. Para los pacientes < 60 años, la supervivencia general (SG) es del 40 al 50 %, pero es solo del 5 % para los pacientes > 60 años. La mayoría de los pacientes recién diagnosticados con LMA tienen más de 60 años. En esta población de pacientes, la quimioterapia de inducción estándar a menudo no es una opción debido al aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento como resultado de la edad y las comorbilidades. El estándar de atención para los pacientes con leucemia mieloide aguda que no son aptos para la quimioterapia combinada es el tratamiento con agentes hipometilantes (azacitidina o decitabina) o citarabina de baja dósis. A pesar de estos tratamientos de primera línea, la mediana de SG es de sólo unos 10 meses. En todos los tipos de LMA, la recaída de la enfermedad es común a pesar de una respuesta terapéutica inicial y es la razón más común de muerte. La quimioterapia estándar y el alotrasplante de células madre (cuando se utilizan) a menudo no logran erradicar todas las células que propagan tumores y seleccionar subclones que propagan leucemia resistentes a la quimioterapia. Los pacientes refractarios a la terapia de rescate reciben un tratamiento paliativo, ya que las opciones de tratamiento actuales son extremadamente limitadas. Estos pacientes tienen una mediana de supervivencia de 2 meses. Además, los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio o alto recién diagnosticado y aquellos que recaen después de la atención estándar tienen un pronóstico deficiente y un alto riesgo de progresión a LMA. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevas modalidades de tratamiento para pacientes con LMA y SMD en recaída/refractaria (R/R), pacientes con LMA recién diagnosticados que no son elegibles para quimioterapia de inducción debido a su edad y comorbilidades, y pacientes con SMD con diagnóstico reciente de riesgo intermedio/alto/muy alto.

[0004]El documento WO 2018/237168 describe parámetros de dosificación para terapias dirigidas a CD47 contra neoplasias malignas hematológicas. Sallman et al. (2019) Journal of Clinical Oncology vol. 37, núm. 15 supl., pág. 7009 describe los resultados de la fase inicial 1b para Hu5F9-G4 solo o con azacitidina en pacientes con LMA y Sm D. Sallman (2014) Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia vol. 19, núm. Suplemento 1, pág. S73-S74 describe el manejo de SMD con mutación TP53.

RESUMEN

[0005]Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

[0006]La invención proporciona un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa para su uso en un método para tratar un cáncer de la sangre o s Md en un sujeto, que comprende: (a) administrar el anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto, en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

[0007]La invención también proporciona un agente hipometilante para usar en un método para tratar un cáncer de la sangre o SMD en un sujeto que comprende: (a) administrar un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar el agente hipometilante al sujeto, en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

[0008]La invención también proporciona un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y un agente hipometilante para usar en un método para tratar un cáncer de la sangre o SMD en un sujeto, que comprende (a) administrar el anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar el agente hipometilante al sujeto, en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

[0009]La invención también proporciona un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y/o un agente hipometilante para usar en un método para tratar un cáncer de la sangre o SMD en un sujeto que comprende (a) determinar o haber determinado un nivel de infiltración de células T en el hueso. médula en el sujeto; y (b) administrar o hacer administrar al sujeto (i) el anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (ii) el agente hipometilante.

[0010]La invención también proporciona un anticuerpo anti-CD47 y/o azacitidina para usar en un método para tratar a un sujeto que tiene SMD de bajo riesgo, que comprende (a) administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, (2) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días

8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas en el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; o (b) administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 80 mg a 800 mg el día 1, (2) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo comprende (1) administrar una dósis de al menos 4800 mg de anticuerpo anti-CD47 una vez cada cuatro semanas en el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0011]La invención también proporciona un anticuerpo anti-CD47 y/o azacitidina para su uso en un método para tratar a un sujeto que tiene SMD o LMA de alto riesgo, que comprende (a) administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 7,5 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; el segundo ciclo comprende

(1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/ rn2 de azacitidina en cada uno de los días

1-7; o (b) administrar un anticuerpo anti-CD4 7 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 80 de 800 mg a 800 mg los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 1200 mg de anticuerpo anti-CD47 el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 el día 1 y 4 los días 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; el segundo ciclo comprende

(1) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 7,5 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0012]En algunas formas de realización, determinar la presencia de al menos una mutación de p53 comprende un ensayo de ADN, un ensayo de ARN o un ensayo de proteínas.

[0013]En algunas formas de realización, si al menos una mutación p53 está presente, se administran al sujeto el anticuerpo y un agente hipometilante.

[0014]En algunas formas de realización, el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD47 o un anticuerpo anti-SIRPa.

[0015]En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto con una dósis mayor o igual a

10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal.

[0016]En algunas formas de realización, el agente hipometilante es azacitidina o decitabina.

[0017]En algunas formas de realización, el agente hipometilante es azacitidina.

[0018]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende al menos una de una mutación de sentido falso, una mutación sin sentido, una mutación de cambio de marco, una mutación intrónica, una mutación truncada, una mutación en el dominio de unión a ADN, o una mutación en el dominio de tetramerización.

[0019]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el dominio de unión al ADN.

[0020]En algunas formas de realización, el sujeto recae o es refractario a al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 líneas previas de terapia contra el cáncer.

[0021]En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 comprende Hu5F9-G4.

[0022]En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 consiste en Hu5F9-G4.

[0023] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-SIRPa comprende al menos uno de HulH9-G1, HulH9-G4, Hu3C2-Gl, Hu3C2-G4, 9Bll-Gl, 9Bll-G4, 7Ell-Gl, y 7Ell-G4.

[0024] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-SIRPa consiste en un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en HulH9-Gl, HulH9-G4, Hu3C2-Gl, Hu3C2-G4, 9Bll-Gl, 9Bll-G4, 7Ell-Gl y 7Ell-G4.

[0025] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra con una dósis de al menos 10-30, 20 30, 10, 15, 20 o 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal.

[0026] En algunas formas de realización, el anticuerpo se administra por vía intravenosa.

[0027] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra con una dósis de al menos 75 mg/m2

[0028] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra por vía intravenosa, subcutánea u oral.

[0029] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un primer ciclo que comprende una dósis inicial de al menos 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, seguida de una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 8, y seguido de una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el el día 15.

[0030] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un primer ciclo que comprende una dósis inicial de al menos 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, seguida de una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 8, y seguido de una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez por semana los días 15 y 22.

[0031] En algunas formas de realización, el método comprende además una carga dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal en el día 11.

[0032] En algunas formas de realización, el primer ciclo tiene una duración de 4 semanas.

[0033] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra al sujeto con una dósis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-7 del primer ciclo.

[0034] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra al sujeto con una dósis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-5 del primer ciclo.

[0035] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas.

[0036] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada dos semanas.

[0037] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez por semana.

[0038] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal dos veces por semana.

[0039] En algunas formas de realización, el segundo ciclo tiene una duración de 4 semanas.

[0040] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas.

[0041] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada dos semanas.

[0042] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez por semana.

[0043] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal dos veces por semana.

[0044] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un primer ciclo que comprende una dósis inicial de al menos 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal en el día 1, seguido de una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22.

[0045] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada dos semanas el día 1 y 15.

[0046] En algunas formas de realización, el segundo ciclo tiene una duración de 4 semanas.

[0047] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra al sujeto con una dósis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-7 del segundo ciclo.

[0048] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra al sujeto con una dósis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-5 del segundo ciclo.

[0049] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas.

[0050] En algunas formas de realización, el tercer ciclo tiene una duración de 4 semanas.

[0051] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra al sujeto con una dósis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-7 del tercer ciclo.

[0052] En algunas formas de realización, la azacitidina se administra al sujeto con una dósis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-5 del tercer ciclo.

[0053] En algunas formas de realización, el sujeto es o se ha determinado que es refractario a azacitidina, decitabina o citarabina antes de la administración del anticuerpo y el método da como resultado una reversión de la refractariedad a azacitidina, decitabina o citarabina.

[0054] En algunas formas de realización, la administración del anticuerpo y el agente hipometilante reduce la carga mutacional de p53 en el sujeto en relación con la carga mutacional de p53 presente en el sujeto antes de la administración.

[0055] En algunas formas de realización, el método comprende además evaluar la carga mutacional de p53 en el sujeto después de al menos un ciclo de administración del anticuerpo y el agente hipometilante.

[0056] En algunas formas de realización, el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si la carga mutacional de p53 ha disminuido.

[0057] En algunas formas de realización, la administración del anticuerpo y el agente hipometilante reduce el nivel de células madre de leucemia presentes en la médula ósea del sujeto en comparación con el nivel de células madre de leucemia presentes en la médula ósea del sujeto antes de la administración.

[0058] En algunas formas de realización, el método comprende además evaluar el nivel de células madre de leucemia presentes en la médula ósea del sujeto después de al menos un ciclo de administración del anticuerpo y el agente hipometilante.

[0059] En algunas formas de realización, el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si la cantidad de células madre de leucemia ha disminuido.

[0060] En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal en el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0061] En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0062] En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0063] En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0064]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente el anti-CD47 se administran anticuerpos y azacitidina al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0065]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal en el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0066]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0067]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar un dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0068]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0069]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, (2) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina los días 1 y 15. cada uno de los días 1-7.

[0070]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0071]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1 y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0072]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0073]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, (2) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra por vía intravenosa. En algunas formas de realización, el sujeto tiene SMD de bajo riesgo. En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0074]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 80 mg a 800 mg (por ejemplo, 80 mg a 400 mg, por ejemplo, 80 mg a 200 mg, por ejemplo, 80 mg, 100 mg, 160 mg, 200 mg, 240 mg, 320 mg, 400 mg) el día 1, (2) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 4800 mg de anticuerpo anti-CD47 una vez cada cuatro semanas en el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra por vía intravenosa. En algunas formas de realización, el sujeto tiene SMD de bajo riesgo. En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0075]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal en el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal en uno o tanto del día 11 como del 15; y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; el segundo ciclo comprende (1) la administración de una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina el cada uno de los días 1 7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra por vía intravenosa. En algunas formas de realización, el sujeto tiene SMD o LMA de alto riesgo. En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa. En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina el cada uno de los días 1-7; el segundo ciclo comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 7. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra por vía intravenosa. En algunas formas de realización, el sujeto tiene SMD o LMA de alto riesgo. En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno 0 más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0076]En algunas formas de realización, un cuarto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0077]En algunas formas de realización, el cuarto ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0078]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 80 mg a 800 mg (por ejemplo, 80 mg a 400 mg, por ejemplo, 80 mg a 200 mg, por ejemplo, 80 mg, 100 mg, 160 mg, 200 mg, 240 mg, 320 mg, 400 mg) los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 1200 mg de anticuerpo anti-CD47 el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 los días 15 y 22 y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; comprendiendo el segundo ciclo (1) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina el cada uno de los días 1-7. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra por vía intravenosa. En algunas formas de realización, el sujeto tiene SMD o LMA de alto riesgo. En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0079]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano que tiene un síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0080]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0081]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0082]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0083]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0084]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0085]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano que tiene leucemia mieloide aguda (LMA), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53 y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anti-CD47 anticuerpo por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0086]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0087]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0088]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0089]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar un dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0090]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0091]En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto, en donde el trastorno hematopoyético es cáncer de sangre o síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto es un sujeto humano, en donde el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (por ejemplo, 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22. al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0092]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0093]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas en el día 1.

[0094]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15.

[0095]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22.

[0096]En algunas formas de realización, el tercer ciclo de cuatro semanas comprende además administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0097]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0098]En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto, en donde el trastorno hematopoyético es cáncer de sangre o síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (por ejemplo, 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, (2) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0099]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0100]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas en el día 1.

[0101]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15.

[0102]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22.

[0103]En algunas formas de realización, el tercer ciclo de cuatro semanas comprende además administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0104]En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto, en donde el trastorno hematopoyético es cáncer de sangre o síndrome mielodisplásico (SMD), y en donde el método comprende: determinar o haber determinado un nivel de infiltración de células T en la médula ósea en el sujeto; y administrar o hacer administrar al sujeto (i) un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (ii) un agente hipometilante.

[0105]En algunas formas de realización, determinar el nivel de infiltración de células T comprende un ensayo de ADN, un ensayo de ARN o un ensayo de proteínas.

[0106]En algunas formas de realización, el ensayo se selecciona del grupo que consiste en: secuenciación de receptores de células T, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcripción inversa, secuenciación de ARN, hibridación de ARN, citometría de flujo basada en fluorescencia, citometría de masas de tiempo de vuelo o inmunotransferencia.

[0107]En algunas formas de realización, la administración del anticuerpo y el agente hipometilante altera el nivel de infiltración de células T en la médula ósea en comparación con el nivel de infiltración de células T en la médula ósea antes de la administración.

[0108]En algunas formas de realización, la administración aumenta el nivel de infiltración de células T y las células T son CTL CD8+ o células T auxiliares (Th) CD4+.

[0109]En algunas formas de realización, la administración disminuye el nivel de infiltración de células T y las células T son células Treg FOXP3+.

[0110]En algunas formas de realización, la administración disminuye el nivel de células Treg FOXP3+ en la infiltración de células T en la médula ósea.

[0111]En algunas formas de realización, la administración disminuye el desarrollo in situ de células Treg FOXP3+ en la médula ósea.

[0112]En algunas formas de realización, el método comprende además evaluar el nivel de infiltración de células T en la médula ósea del sujeto después de al menos un ciclo de administración del anticuerpo y el agente hipometilante.

[0113]En algunas formas de realización, el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si el nivel de infiltración de células T en la médula ósea ha aumentado y las células T son c Tl CD8+ o células T auxiliares (Th) CD4+.

[0114]En algunas formas de realización, el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si el nivel de infiltración de células T en la médula ósea ha disminuido y las células T son células Treg FOXP3+.

[0115]En algunas formas de realización, el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD47 o un anticuerpo anti-SIRPa.

[0116]En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto con una dósis mayor o igual a 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal.

[0117]En algunas formas de realización, el agente hipometilante es azacitidina o decitabina.

[0118]En algunas formas de realización, el trastorno hematopoyético es un cáncer de sangre.

[0119]En algunas formas de realización, el trastorno hematopoyético es leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD).

[0120]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, en donde el nivel de infiltración de células T en la médula ósea del sujeto se ha determinado o se ha determinado, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS VARIAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

[0121]Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor con respecto a la siguiente descripción y los dibujos adjuntos, en los que:

[0122] FIG. 1muestra el esquema de diseño del estudio para un ensayo de fase 1b de monoterapia con Hu5F9-G4 o Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en pacientes con neoplasias malignas hematológicas.

[0123] FIG. 2Amuestra un gráfico de la frecuencia de alelos variantes y los recuentos de células blásticas de la médula ósea antes del tratamiento y el día 57 de tratamiento en un paciente con un fenotipo DNMT3a 2577DUPA y TP53 559+1G>A.FIG. 2Bmuestra el recuento de blastos en la médula ósea y la carga mutacional de TP53 en un segundo paciente representativo a lo largo del tiempo después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.

[0124] FIG. 3Amuestra la carga mutacional de TP53 en 9 pacientes antes del tratamiento y como la mejor respuesta general al tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina.FIG. 3Bmuestra la carga mutacional de TP53 en 12 pacientes antes del tratamiento y como la mejor respuesta general al tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina.

[0125] FIG. 4muestra un esquema del gen p53 y las mutaciones de p53 identificadas en pacientes del ensayo.

[0126] FIG. 5Amuestra el agotamiento de células madre de leucemia CD34+CD38- en la médula ósea de pacientes con SMD/LMA que responden antes y después del tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina.FIG. 5Bmuestra el recuento de blastos en la médula ósea y la carga mutacional de TP53 en un paciente representativo a lo largo del tiempo después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.

[0127] FIG. 6Amuestra un aumento en las células T totales después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.FIG. 6Bmuestra un aumento en las células T CD4+ después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.FIG. 6Cmuestra un aumento en las células T CD8+ después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.FIG. 6Dno muestra ningún cambio significativo en las células Treg T en la población de respuesta objetiva después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.

FIG. 6Emuestra un aumento significativo de células Treg T en la población con enfermedad estable después de la terapia con Hu5F9-G4 y azacitidina.

[0128] FIG. 7Amuestra la ocupación del receptor CD47 por Hu5F9-G4 en células de sangre periférica CD45+ a lo largo del tiempo después de una transición de la dosificación semanal de Hu5F9 (Q1W) a la dosificación de Hu5F9-G4 cada dos semanas (Q2W). La ocupación del receptor se expresa como una fracción del nivel Q1W en estado estacionario.FIG.

7Bmuestra la ocupación del receptor CD47 por Hu5F9-G4 en células CD45+ de la médula ósea a lo largo del tiempo después de una transición de una dosificación semanal de Hu5F9-G4 (Q1W) a una dosificación de Hu5F9-G4 cada dos semanas (Q2W). La ocupación del receptor se expresa como una fracción del nivel Q1W en estado estacionario.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones

[0129]Los términos utilizados en las reivindicaciones y especificaciones se definen como se establece a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

[0130]El término “mejorar” se refiere a cualquier resultado terapéuticamente beneficioso en el tratamiento de un estado patológico, por ejemplo, un estado patológico canceroso, incluyendo profilaxis, disminución de la gravedad o progresión, remisión o curación del mismo.

[0131]El término “ in situ” se refiere a procesos que ocurren en una célula viva que crece separada de un organismo vivo, por ejemplo, que crece en un cultivo de tejidos.

[0132]El término “ in vivo” se refiere a procesos que ocurren en un organismo vivo.

[0133]El término “mamífero”, tal como se utiliza en el presente documento, incluye tanto humanos como no humanos e incluye, entre otros, humanos, primates no humanos, caninos, felinos, murinos, bovinos, equinos y porcinos.

[0134]El término porcentaje de “ identidad”, en el contexto de dos o más secuencias de ácidos nucleicos o polipéptidos, se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que tienen un porcentaje específico de nucleótidos o residuos de aminoácidos que son iguales, cuando se comparan y alinean para una correspondencia máxima, medido usando uno de los algoritmos de comparación de secuencias descritos a continuación (por ejemplo, BLASTP y BLASTN u otros algoritmos disponibles para personas con experiencia) o mediante inspección visual. Dependiendo de la aplicación, el porcentaje de “ identidad” puede existir en una región de la secuencia que se está comparando, por ejemplo, en un dominio funcional, o, alternativamente, existir en toda la longitud de las dos secuencias que se van a comparar.

[0135]Para la comparación de secuencias, normalmente una secuencia actúa como secuencia de referencia con la que se comparan las secuencias de prueba. Cuando se utiliza un algoritmo de comparación de secuencias, las secuencias de prueba y de referencia se ingresan en una computadora, se designan las coordenadas de la subsecuencia, si es necesario, y se designan los parámetros del programa del algoritmo de secuencia. A continuación, el algoritmo de comparación de secuencias calcula el porcentaje de identidad de secuencia para las secuencias de prueba en relación con la secuencia de referencia, basándose en los parámetros del programa designados.

[0136]El alineamiento óptimo de secuencias para comparación puede realizarse, por ejemplo, mediante el algoritmo de homología local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), mediante el algoritmo de alineación por homología de Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), por la búsqueda de método de similitud de Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Science. EE. UU. 85:2444 (1988), mediante implementaciones computarizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.), o mediante inspección visual (véase generalmente Ausubel et al., infra).

[0137]Un ejemplo de un algoritmo que es adecuado para determinar el porcentaje de identidad de secuencia y la similitud de secuencia es el algoritmo BLAST, que se describe en Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990). El software para realizar análisis BLAST está disponible públicamente a través del Centro Nacional de Información Biotecnológica (www.ncbi.nlm.nih.gov/).

[0138]El término “cantidad suficiente” significa una cantidad suficiente para producir un efecto deseado, por ejemplo, una cantidad suficiente para modular la agregación de proteínas en una célula.

[0139]La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad que es eficaz para mejorar un síntoma de una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una “cantidad profilácticamente eficaz”, ya que la profilaxis puede considerarse terapia.

[0140]Debe observarse que, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Anticuerpos

[0141]Los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de un anticuerpo o anticuerpos, por ejemplo, la administración de un anticuerpo anti-CD47 o un anticuerpo anti-SIRPa. Como se describió anteriormente, el término “anticuerpo” incluye referencia a una molécula de inmunoglobulina inmunológicamente reactiva con un antígeno particular, e incluye anticuerpos tanto policlonales como monoclonales. El término también incluye formas genéticamente modificadas tales como anticuerpos quiméricos (por ejemplo, anticuerpos murinos humanizados) y anticuerpos heteroconjugados. El término “anticuerpo” también incluye formas de anticuerpos de unión a antígeno, incluidos fragmentos con capacidad de unión a antígeno (por ejemplo, Fab', F(ab')2, Fab, Fv y rlgG). El término también se refiere a fragmentos Fv de cadena sencilla recombinantes (scFv). El término anticuerpo también incluye moléculas, diacuerpos, tricuerpos y tetracuerpos bivalentes o biespecíficos.

[0142]Un anticuerpo para usar en los métodos descritos en el presente documento incluye anticuerpos que inhiben la unión entre CD47 y SIRPa. En algunas formas de realización, un anticuerpo que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa es un anticuerpo anti-CD47. En algunas formas de realización, un anticuerpo que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa es un anticuerpo anti-SIRPa. En algunas formas de realización, se usa un anticuerpo anti-CD47 como se describe en el presente documento para inhibir la unión entre CD47 y SIRPa. En algunas formas de realización, se usa un anticuerpo anti-SIRPa como se describe en el presente documento para inhibir la unión entre CD47 y SIRPa. En algunas formas de realización, un anticuerpo que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa es un anticuerpo monoclonal.

[0143]La selección de anticuerpos puede basarse en una variedad de criterios, incluyendo selectividad, afinidad, citotoxicidad, etc. La frase “se une específicamente (o selectivamente)” a un anticuerpo o “específicamente (o selectivamente) inmunorreactivo con”, cuando se refiere a una proteína o péptido, se refiere a una reacción de unión que es determinante de la presencia de la proteína, en una población heterogénea de proteínas y otros agentes biológicos. Por lo tanto, en las condiciones de inmunoensayo designadas, los anticuerpos especificados se unen a secuencias de proteínas particulares al menos dos veces el fondo y más típicamente más de 10 a 100 veces el fondo. En general, los anticuerpos de la presente invención se unen a antígenos en la superficie de las células diana en presencia de células efectoras (tales como células asesinas naturales o macrófagos). Los receptores de Fc en las células efectoras reconocen los anticuerpos unidos.

[0144]Se puede generar un anticuerpo inmunológicamente reactivo con un antígeno particular mediante métodos recombinantes tales como selección de bibliotecas de anticuerpos recombinantes en fagos o vectores similares, o inmunizando un animal con el antígeno o con ADN que codifica el antígeno. El experto en la técnica conoce métodos para preparar anticuerpos policlonales. Como alternativa, los anticuerpos pueden ser anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales se pueden preparar usando métodos de hibridoma. En un método de hibridoma, normalmente se inmuniza un animal huésped apropiado con un agente inmunizante para provocar linfocitos que produzcan o sean capaces de producir anticuerpos que se unirán específicamente al agente inmunizante. Como alternativa, los linfocitos pueden inmunizarse in vitro. A continuación, los linfocitos se fusionan con una línea celular inmortalizada utilizando un agente de fusión adecuado, como polietilenglicol, para formar una célula de hibridoma.

[0145]Los anticuerpos humanos se pueden producir usando diversas técnicas conocidas en la técnica, incluidas bibliotecas de presentación en fagos. De manera similar, se pueden producir anticuerpos humanos introduciendo loci de inmunoglobulina humana en animales transgénicos, por ejemplo, ratones en los que los genes de inmunoglobulina endógena se han inactivado parcial o completamente. Tras la exposición, se observa la producción de anticuerpos humanos, que se parece mucho a la observada en humanos en todos los aspectos, incluido el reordenamiento genético, el ensamblaje y el repertorio de anticuerpos.

[0146]También existen anticuerpos como una serie de fragmentos bien caracterizados producidos por digestión con diversas peptidasas. Así, la pepsina digiere un anticuerpo debajo de los enlaces disulfuro en la región bisagra para producir F(ab)'2, un dímero de Fab que a su vez es una cadena ligera unida a VH-CHl mediante un enlace disulfuro. El F(ab)'2 puede reducirse en condiciones suaves para romper el enlace disulfuro en la región bisagra, convirtiendo así el dímero F(ab)'2 en un monómero Fab'. El monómero Fab' es esencialmente Fab con parte de la región bisagra. Si bien diversos fragmentos de anticuerpos se definen en términos de la digestión de un anticuerpo intacto, un experto apreciará que tales fragmentos pueden sintetizarse de novo ya sea químicamente o usando metodología de ADN recombinante. Por lo tanto, el término anticuerpo, como se usa en el presente documento, también incluye fragmentos de anticuerpos producidos mediante la modificación de anticuerpos completos o aquellos sintetizados de novo usando metodologías de ADN recombinante (por ejemplo, Fv de cadena única) o aquellos identificados usando bibliotecas de presentación en fagos.

[0147]En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden un fragmento de anticuerpo. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten en un fragmento de anticuerpo. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten esencialmente en un fragmento de anticuerpo. En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fv. En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab. En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento F(ab')2. En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab'. En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento scFv (sFv). En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento scFv-Fc. En algunos aspectos, el fragmento de anticuerpo es un fragmento de un anticuerpo de dominio único.

[0148]En algunas formas de realización, un fragmento de anticuerpo proporcionado en el presente documento se deriva de un anticuerpo ilustrativo proporcionado en el presente documento. En algunas formas de realización, un fragmento de anticuerpo proporcionado en el presente documento no se deriva de un anticuerpo ilustrativo proporcionado en el presente documento y puede, por ejemplo, aislarse de novo según los métodos proporcionados en el presente documento para obtener fragmentos de anticuerpo.

[0149]Un “anticuerpo humanizado” es una molécula de inmunoglobulina que contiene una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. Los anticuerpos humanizados incluyen inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región determinante complementaria (RDC) del receptor se reemplazan por residuos de una RDC de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como ratón, rata o conejo que tiene la especificidad deseada, afinidad y capacidad. En algunos casos, los residuos estructurales Fv de la inmunoglobulina humana se reemplazan por residuos no humanos correspondientes. Los anticuerpos humanizados también pueden comprender residuos que no se encuentran ni en el anticuerpo receptor ni en la RDC importada o en las secuencias estructurales. En general, un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente la totalidad de al menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los que todas o sustancialmente todas las regiones RDC corresponden a las de una inmunoglobulina no humana y toda o sustancialmente toda la estructura (FR) son las de una secuencia consenso de inmunoglobulina humana. De manera óptima, el anticuerpo humanizado también comprenderá al menos una parte de una región constante de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una inmunoglobulina humana.

[0150]En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden una cadena ligera. En algunos aspectos, la cadena ligera es una cadena ligera kappa. En algunos aspectos, la cadena ligera es una cadena ligera lambda.

[0151]En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden una cadena pesada. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgA. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgD. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgE. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgG. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgM. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgG1. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgG2. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgG3. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgG4. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgAl. En algunos aspectos, la cadena pesada es una IgA2.

[0152]Como alternativa al uso de un anticuerpo que comprende una región Fc humana con afinidad reducida por un receptor Fcy, se puede diseñar un anticuerpo para que carezca de secuencias Fc, por ejemplo, produciendo un fragmento de anticuerpo tal como un fragmento F(ab')2. Para generar un fragmento F(ab)2, el anticuerpo purificado se suspende con pepsina de preparación Pierce F(ab')2 inmovilizada sobre resina sedimentada, según las instrucciones del fabricante. La digestión con pepsina normalmente produce un fragmento F(ab')2 (~110kDa mediante SDS-PAGE en condiciones no reductoras) y numerosos péptidos pequeños de la parte Fc. El fragmento F(ab')2 resultante está compuesto por un par de unidades Fab' conectadas por dos enlaces disulfuro. El fragmento de Fc se degrada ampliamente y se separa de F(ab')2 mediante diálisis, filtración en gel o cromatografía de intercambio iónico.

[0153]En ciertos aspectos, un anticuerpo comprende una región de Fc humana que comprende al menos una modificación que reduce la unión a un receptor de Fc humano.

[0154]En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento son anticuerpos monoclonales. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento son anticuerpos policlonales.

[0155]En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden un anticuerpo quimérico. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten en un anticuerpo quimérico. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten esencialmente en un anticuerpo quimérico. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden un anticuerpo humanizado. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten en un anticuerpo humanizado. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten esencialmente en un anticuerpo humanizado. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden un anticuerpo humano. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten en un anticuerpo humano. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten esencialmente en un anticuerpo humano.

[0156]En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento comprenden un armazón alternativo. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten en un armazón alternativo. En algunas formas de realización, los anticuerpos proporcionados en el presente documento consisten esencialmente en un armazón alternativo. Se puede utilizar cualquier andamio alternativo adecuado. En algunos aspectos, el armazón alternativo se selecciona de un AdnectinTM, un iMab, un Anticalin®, un EETI-II/AGRP, un dominio Kunitz, un aptámero peptídico de tiorredoxina, un Affibody®, un DARPin, un Affilin, una tetranectina, un finómero y avímero.

[0157]Se pueden analizar los anticuerpos de interés para determinar su capacidad para inducir ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) o ADCP (fagocitosis celular dependiente de anticuerpos). La actividad ADCC asociada a anticuerpos puede monitorizarse y cuantificarse mediante la detección de la liberación de marcador o lactato deshidrogenasa de las células lisadas, o la detección de la viabilidad reducida de la célula diana (por ejemplo, ensayo de anexina). Los ensayos de apoptosis pueden realizarse mediante el ensayo de marcaje de extremo de mella con digoxigenina-11-dUTP mediado por desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL) (Lazebnik et al., Nature: 371, 346 (1994)). La citotoxicidad también puede detectarse directamente mediante kits de detección conocidos en la técnica, tales como el kit de detección de citotoxicidad de Roche Applied Science (Indianapolis, Indiana).

[0158]En algunas formas de realización, los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de anticuerpos con secuencias descritas en el presente documento; por ejemplo, las secuencias de cadena pesada, cadena ligera y/o RDC descritas en el presente documento. Las secuencias de los anticuerpos administrados pueden ser, por ejemplo, al menos 95, 96, 97, 98, 99 o 100 % idénticas a las secuencias descritas en el presente documento.

[0159]Se sabe que cuando un anticuerpo se expresa en las células, el anticuerpo se modifica después de la traducción. Los ejemplos de modificación postraduccional incluyen la escisión de lisina en el extremo C de la cadena pesada por una carboxipeptidasa; modificación de glutamina o ácido glutámico en el terminal N de la cadena pesada y la cadena ligera al ácido piroglutámico mediante piroglutamilación; glicosilación; oxidación; desamidación; y glicación, y se sabe que tales modificaciones postraduccionales ocurren en varios anticuerpos (véase Joumal of Pharmaceutical Sciences, 2008, Vol.

97, p. 2426-2447). En algunas formas de realización, un anticuerpo es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que ha sufrido una modificación postraduccional. Ejemplos de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se han sometido a modificación postraduccional incluyen un anticuerpo o fragmentos de unión a antígeno del mismo que se han sometido a piroglutamilación en el terminal N de la región variable de la cadena pesada y/o eliminación de lisina en el terminal C de la cadena pesada. Se sabe en la técnica que dicha modificación postraduccional debida a la piroglutamilación en el terminal N y la eliminación de lisina en el terminal C no tiene ninguna influencia sobre la actividad del anticuerpo o fragmento del mismo (Analytical Biochemistry, 2006, Vol. 348, p. 24-39).

[0160]En algunas formas de realización, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo dirigido comprende modificaciones de aminoácidos que promueven una mayor vida media en suero de la molécula anti-unión. Se han descrito mutaciones que aumentan la vida media de un anticuerpo. En una forma de realización, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas de la cadena pesada dirigida a CD3 y la cadena pesada dirigida al antígeno del VIH comprenden una sustitución de metionina por tirosina en la posición 252 (numeración UE), una sustitución de serina por treonina en la posición 254 (numeración UE) y una sustitución de treonina por ácido glutámico en la posición 256 (numeración UE). Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 7.658.921. Este tipo de mutante, denominado “mutante YTE”, exhibe una vida media cuatro veces mayor en relación con las versiones de tipo salvaje del mismo anticuerpo (Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006); Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)). En ciertas formas de realización, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas de la cadena pesada dirigida a CD3 y la cadena pesada dirigida al antígeno del VIH comprende un dominio constante de IgG que comprende una, dos, tres o más sustituciones de residuos de aminoácidos en las posiciones 251-257, 285-290, 308-314, 385-389 y 428-436 (numeración UE). Como alternativa, las sustituciones M428L y N434S (“LS”) pueden aumentar la vida media farmacocinética de la molécula de unión al antígeno multiespecífica. En otras formas de realización, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas de la cadena pesada dirigida a CD3 y la cadena pesada dirigida al antígeno del VIH comprende una sustitución M428L y N434S (numeración UE). En otras formas de realización, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas de la cadena pesada dirigida al CD3 y la cadena pesada dirigida al antígeno del VIH comprenden mutaciones T250Q y M428L (Numeración UE). En otras formas de realización, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas de la cadena pesada dirigida a CD3 y la cadena pesada dirigida al antígeno del VIH comprenden mutaciones H433K y N434F (numeración UE).

[0161]En algunas formas de realización, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo comprenden modificaciones postraduccionales y/o de aminoácidos que aumentan la actividad efectora, por ejemplo, tienen una mejor unión a FcYIIIa y una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). En algunas formas de realización, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones De (es decir, S239D y 1332E según la numeración EU) en la región Fc. En algunas formas de realización, la región Fc o dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones DEL (es decir, S239D, 1332E y A330L según la numeración UE) en la región Fc. En algunas formas de realización, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones de DEA (es decir, S239D, 1332E y G236A según la numeración UE) en la región Fc. En algunas formas de realización, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones DEAL (es decir, S239D, 1332E, G236A y A330L según la numeración UE) en la región Fc. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE. UU. Nos 7.317.091; 7.662.925; 8.039.592; 8.093.357; 8.093.359; 8.383.109; 8.388.955; 8.735.545; 8.858.937; 8.937.158; 9.040.041; 9.353.187; 10.184.000; y 10.584.176. Modificaciones de aminoácidos adicionales que aumentan la actividad efectora, por ejemplo, tienen una unión mejorada de FcYlIIa y una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), incluyen, entre otras (numeración UE), F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L; S298A/E333A/K334A; o L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A en un primer dominio de Fc y D270E/K326D/A330M/K334E en un segundo dominio de Fc. Las mutaciones de aminoácidos que aumentan la unión a Clq y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) incluyen, entre otras (numeración UE), S267E/H268F/S324T o K326W/E333S. Las mutaciones de la región Fc que mejoran la actividad efectora se revisan, por ejemplo, en Wang, et al., Protein Cell (2018) 9(1): 63-73; y Saunders, Front Immunol. (2019) 10:1296.

[0162]En otras formas de realización, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo tiene una glicosilación modificada, que, por ejemplo, puede introducirse postraduccionalmente o mediante ingeniería genética. En algunas formas de realización, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo está afucosilado, por ejemplo, en un sitio de glicosilación presente en el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo. La mayoría de los anticuerpos monoclonales aprobados son del isotipo IgG1, donde dos oligosáridos de tipo complejo biantenario unidos a N están unidos a la región Fc. La región de Fc ejerce la función efectuada de ADCC a través de su interacción con receptores de leucocitos de la familia FeyR. Los anticuerpos monoclonales afueosilados son anticuerpos monoclonales diseñados de manera que los oligosáridos en la región Fc del anticuerpo no tengan unidades de azúcar de fucosa.

Agentes anti-CD47

[0163]Los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de un agente anti-CD47. En algunas formas de realización, el agente anti-CD47 es un anticuerpo anti-CD47.

[0164]CD47 (IAP, MER6, OA3; ID de gen NCBI: 961; UniProt Q08722) es una glicoproteína transmembrana ampliamente expresada con un único dominio similar a Ig y cinco regiones que atraviesan la membrana, que funciona como un ligando celular para SIRPa con unión mediada a través del dominio tipo V de terminal NH2 de SIRPa. SIRPa se expresa principalmente en células mieloides, incluidos macrofagos, granulocitos, células dendríticas mieloides (CD), mastocitos y sus precursores, incluidas las células madres hematopoyéticas. Lee et al. analizan los determinantes estructurales de SIRPa que median la unión de CD47. (2007) J. Immunol. 179:7741-7750; Hatherley y cols. (2008) Mol Cell. 31(2):266-77; Hatherley y cols. (2007) JBC 282:14567-75; y Lee et al. analizan el papel de la dimerización cis de SIRPa en la unión de CD47. (2010) JBC 285:37953-63. De acuerdo con el papel de CD47 para inhibir la fagocitosis de las células normales, existe evidencia de que está regulado positivamente de manera transitoria en las células madre hematopoyéticas (CMH) y sus progenitores justo antes y durante su fase migratoria, y que el nivel de CD47 en estas células determina la probabilidad de que sean sumergidos in vivo.

[0165]El término “agente anti-CD47” o “agente que proporciona el bloqueo de CD47” se refiere a cualquier agente que reduzca la unión de CD47 (por ejemplo, en una célula diana) a un ligando de CD47 tal como SIRPa (por ejemplo, en una célula fagocítica). Los ejemplos no limitantes de reactivos anti-CD47 adecuados incluyen reactivos SIRPa, que incluyen, entre otros, polipéptidos SIRPa de alta afinidad, anticuerpos anti-SIRPa, polipéptidos CD47 solubles y anticuerpos o fragmentos de anticuerpos anti-CD47. En algunas formas de realización, un agente anti-CD47 adecuado (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD47, un reactivo SIRPa, etc.) se une específicamente a CD47 para reducir la unión de CD47 a SIRPa.

[0166]En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 en cuestión se une específicamente a CD47 y reduce la interacción entre CD47 en una célula (por ejemplo, una célula infectada) y SIRPa en otra célula (por ejemplo, una célula fagocítica). En algunas formas de realización, un anticuerpo anti-CD47 adecuado no activa CD47 tras la unión. Algunos anticuerpos anti-CD47 no reducen la unión de CD47 a SIRPa y dicho anticuerpo puede denominarse “anticuerpo anti-CD47 no bloqueante”. Un anticuerpo anti-CD47 adecuado que sea un “agente anti-CD47” puede denominarse “anticuerpo bloqueador de CD47”. Los ejemplos no limitantes de anticuerpos adecuados incluyen los clones B6H12, 5F9, 8B6 y C3 (por ejemplo, como se describe en la publicación de patente internacional WO2011143624, publicada el 19 de enero de 2012). Los anticuerpos anti-CD47 adecuados incluyen versiones completamente humanas, humanizadas o quiméricas de dichos anticuerpos. Los anticuerpos humanizados (por ejemplo, hu5F9-G4) son especialmente útiles para aplicaciones in vivo en humanos debido a su baja antigenicidad. De manera similar, los anticuerpos caninizados, felinizados, etc. son especialmente útiles para aplicaciones en perros, gatos y otras especies, respectivamente. Los anticuerpos de interés incluyen anticuerpos humanizados, o anticuerpos caninizados, felinizados, equinizados, bovinizados, porcinizados, etc., y variantes de los mismos.

[0167]En algunas formas de realización, un anticuerpo anti-CD47 comprende una región Fc de IgG humana, por ejemplo, una región constante de IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4. En una forma de realización, la región Fc de IgG es una región constante de IgG4. La bisagra de IgG4 puede estabilizarse mediante la sustitución del aminoácido S241P (véase Angal et al. (1993) Mol. Immunol. 30(1):105-108).

[0168]En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 compite por la unión a CD47 con Hu5F9-G4. En algunas formas de realización, el anti-CD47 se une al mismo epítopo de CD47 que Hu5F9-G4.

[0169]En algunas formas de realización, un anticuerpo se une a CD47 humano con una KD menor o igual a aproximadamente 1, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 x10A-9 M, medido mediante el ensayo Biacore.

[0170]En algunas formas de realización, un anticuerpo anti-CD47 se administra con una dósis de 10-30, 20-30, 10, 20 o 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal.

[0171]En algunas formas de realización, un anticuerpo anti-CD47 da como resultado una saturación del receptor mayor o igual al 90 %, opcionalmente 90-100, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 % de saturación de receptores, opcionalmente en el que la saturación del receptor se mide usando citometría de flujo o un ensayo equivalente.

[0172]Se puede formular un anticuerpo anti-CD47 en una composición farmacéutica con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0173]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa.

[0174]Un agente anti-CD47 puede incluir un agente SIRPa que incluye SIRPa o una parte del mismo. Por ejemplo, un agente anti-CD47 puede incluir una fusión de Fc basada en SIRPa. Véase, por ejemplo, Kipp Weiskopf, et al. Science 341, 88 (2013).

[0175]Un agente anti-CD47 puede incluir un agente SIRPa divulgado en el documento WO2014094122, para todos los fines. Por ejemplo, un agente SIRPa puede incluir la secuencia de SEQ ID NO: 3, 25 o 26 como se describe en el documento WO2014094122.

[0176]Un agente anti-CD47 puede incluir un agente SIRPa divulgado en el documento WO2017177333, para todos los fines. Por ejemplo, un agente SIRPa puede incluir la secuencia de SEQ ID NO: 3 u 8 como se describe en el documento WO2017177333.

[0177]Un agente anti-CD47 puede incluir un agente SIRPa divulgado en el documento WO2016023040, para todos los fines. Por ejemplo, un agente SIRPa puede incluir la secuencia de SEQ ID NO: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135 137 o 152-159 como se describe en el documento WO2016023040.

[0178]Un agente anti-CD47 puede incluir un agente SIRPa divulgado en el documento WO2017027422, para todos los fines. Por ejemplo, un agente SIRPa puede incluir la secuencia de SEQ ID NO: 3-34 como se describe en el documento WO2017027422.

Anticuerpos CD47

[0179]En algunas formas de realización, los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración del anticuerpo anti-CD47 Hu5F9-G4. Hu5F9-G4 también que se conoce también como magrolimab. En algunas formas de realización, los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración del anticuerpo anti-CD47 magrolimab. En algunas formas de realización, los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de un anticuerpo anti-CD47 con secuencias (cadena ligera, cadena pesada, dominio de cadena ligera variable, dominio de cadena pesada variable y/o RDC) de al menos 97 %, al menos 98 %, al menos 99 % o 100 % idénticas a las secuencias de Hu5f9-G4. La Tabla 1 contiene la secuencia de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo Hu5f9-G4 (SEQ ID NO: 50 y 51, respectivamente), las RDC VH y VL según la definición de RDC de Kabat (SEQ ID NO: 52-57 y 133), las RDC de VH y VL según la definición de RDC de IMGT (SEQ ID NO: 134-139), las RDC de VH y VL según la definición de RDC de Chothia (SEQ ID NO: 140-145), las RDC de VH y VL según la definición de RDC de Honegger (SEQ ID NO: 146-151), y las secuencias variables de cadena pesada y ligera (SEQ ID NO: 131 y 132). Otros anticuerpos anti CD-47 adecuados incluyen los clones B6H12, 5F9, 8B6, C3 y huC3 (por ejemplo, como se describe en la publicación de patente internacional WO2011143624). El dominio de cadena pesada variable de 5F9 se proporciona como SEQ ID NO: 58, y el dominio de cadena ligera variable de 5F9 se proporciona como SEQ ID NO: 59. El dominio de cadena pesada variable de HuB6H12 se proporciona como SEQ ID NO: 60, y la variable HuB6H12 El dominio de cadena ligera variable se proporciona como SEQ ID NO: 61. El dominio de cadena pesada variable 8B6 se proporciona como SEQ ID NO: 62, y el dominio de cadena ligera variable HuB6Hl2 se proporciona como SEQ ID NO: 63. El dominio de cadena pesada variable C3 se proporciona como SEQ ID NO: 61. se proporciona como SEQ ID NO: 64, y el dominio de cadena ligera variable C3 se proporciona como SEQ ID NO: 65. Los dominios de cadena pesada variable de HuC3 se proporcionan como SEQ ID NO: 66 y 67, y los dominios de cadena ligera variable de huC3 se proporcionan como SEQ ID NO: 68 y 69. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender: una secuencia de cadena pesada de SEQ ID NO: 50 y una cadena ligera de secuencia de SEQ ID NO: 51. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO: 58 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 59. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO: 60 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 61. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO: 62 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 63. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO: 64 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 65. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO: 66 o 67 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 68 o 69.

[0180]Las regiones variables de la cadena pesada del anticuerpo anti-CD47 se divulgan como SEQ ID NO: 5-30 y las regiones variables de la cadena ligera del anticuerpo anti-CD47 se divulgan como SEQ ID NO: 31-47 en la publicación de patente de EE. UU. US 20140140989, publicada el 22 de mayo de 2014 y la publicación de patente internacional WO2013119714, publicada el 15 de agosto de 2013. Los dominios de cadena pesada variable anti-CD47 adecuados se proporcionan como SEQ ID NO: 70-95 y los dominios de cadena ligera variable anti-CD47 se proporcionan como SEQ ID NO: 96-112. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender una secuencia VH de SEQ ID NO: 70-95. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender una secuencia VL de SEQ ID NO: 96-112. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender una secuencia VH de Se Q ID NO: 70-95 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 96-112.

[0181]Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender una secuencia VH de SEQ ID NO: 113-115. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender una secuencia VL de SEQ ID NO: 116-118. Un anticuerpo anti-CD47 puede comprender una secuencia VH de SEQ ID NO: 113-115 y una secuencia VL de SEQ ID NO: 116-118.

Tabla 1.

(Continuación)

[0182]Inhibidores de CD47 adicionales o agentes anti-CD47 incluyen, sin limitación, mAb anti-CD47 (Vx-1004), mAb anti-CD47 humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo anti-CD47 humanizado (Hu5F9-G4; magrolimab), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, ALX-148, TTI-621, RRx-001, DSP-107, VT-1021, TTI-621, TTI- 622, IMM-02, SGN-CD47M y Lemzoparlimab.

[0183]En algunas formas de realización, un agente anti-CD47 comprende un anticuerpo biespecífico. En algunas formas de realización, un agente anti-CD47 comprende un anticuerpo anti-CD47 biespecífico. Los ejemplos de anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD47 incluyen, entre otros, IBI-322 (CD47/PD-L1), IMM-0306 (CD47/CD20), TJ-LC4 (CD47/PD-L1), HX-009 (CD47 /PD-l), PMC-122 (CD47/PD-L1), PT-217, (CD47/DLL3), IMM-26011 (CD47/FLT3), IMM-0207 (CD47NEGF), IMM-2902 (CD47/HER2), BH29xx (CD47/PD-L1), IMM-03 (CD47/CD20), IMM-2502 (CD47/PD-L1), HMBD-004B (CD47/BCMA),<h>MD-004A (CD47/CD33). Los anticuerpos anti-CD47 monoespecíficos y biespecíficos adicionales incluyen, entre otros, IBI-188, TJC-4, SHR-1603, HLX-24, LQ-001, IMC-002, ZL-1201, IMM-01, B6Hl2, GenSci-059, TAY-018, PT-240, 1F8-GMCSF, SY-102 y KD-015.

[0184]Agentes anti-CD47 adicionales, tales como anticuerpos, se describen en los documentos WO199727873 WO199940940, WO2002092784, WO2005044857, WO2009046541, WO2010070047, WO2011143624, WO2012170250, WO2013109752, WO2013119714, WO2014087248, WO2015191861, WO2016022971, WO2016023040, WO2016024021, WO2016081423, WO2016109415, WO2016141328, WO2016188449, WO2017027422, WO2017049251, WO2017053423, WO2017121771, WO2017194634, WO2017196793, WO2017215585, WO2018075857, WO2018075960, WO2018089508, WO2018095428, WO2018137705, WO2018233575, WO2019027903, WO2019034895, WO2019042119, WO2019042285, WO2019042470, WO2019086573, WO2019108733, WO2019138367, WO2019144895, WO2019157843, WO2019179366, WO2019184912, WO2019185717, WO2019201236, WO2019238012, WO2019241732, WO2020019135, WO2020036977, WO2020043188 y WO2020009725

Agentes anti-SIRPa

[0185]Los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de un agente o inhibidor anti-SIRPa.

[0186]En algunas formas de realización, el agente anti-SIRPa es un anticuerpo anti-SIRPa que se une específicamente a SIRPa. En algunos aspectos, la SIRPa es SIRPa humana (ID de Gen NCBI: 140885; UniProt P78324).

[0187]En algunas formas de realización, el agente anti-SIRPa es un inhibidor de SIRPa. Dichos inhibidores incluyen, entre otros, AL-008, RRx-001 y CTX-5861.

[0188]En algunas formas de realización, el agente anti-SIRPa es un anticuerpo anti-SIRPa. Dichos anticuerpos incluyen, entre otros, FSI-189, ES-004, Bl765063, ADU1805 y CC-95251.

[0189]Se describen agentes, inhibidores y anticuerpos anti-SIRPa adicionales en los documentos WO200140307, WO2002092784, WO2007133811, WO2009046541, WO2010083253, WO2011076781, WO2013056352, WO2015138600, WO2016179399, WO2016205042, WO2017178653, WO2018026600, WO2018057669, WO2018107058, WO2018190719, WO2018210793, WO2019023347, WO2019042470, WO2019175218, WO2019183266, WO2020013170 y WO2020068752.

[0190]En algunas formas de realización, los anticuerpos anti-SIRPa proporcionados en el presente documento se unen específicamente al dominio extracelular de SIRPa. La SIRPa puede expresarse en la superficie de cualquier célula diana adecuada. En algunas formas de realización, la célula diana es una célula presentadora de antígeno profesional. En algunas formas de realización, la célula diana es un macrófago. Un anticuerpo puede ser panespecífico para los isotipos SIRPa humanos. Un anticuerpo puede ser específico para un isotipo SIRPa humano.

[0191]En determinadas formas de realización, un anticuerpo es 1H9. En determinadas formas de realización, un anticuerpo es 3C2.

[0192]En algunas formas de realización, un anticuerpo proporcionado en el presente documento inhibe la unión de SIRPa a uno o más ligandos de SIRPa.

[0193]En ciertos aspectos, un anticuerpo no se une a SIRPy. En ciertos aspectos, un anticuerpo no se une sustancialmente a SIRP<y>.

[0194]En algunas formas de realización, un fragmento de anticuerpo proporcionado en el presente documento compite por la unión a SIRPa con 1H9 y/o 3C2. En algunas formas de realización, un fragmento de un anticuerpo proporcionado en el presente documento se une al mismo epítopo de SIRPa que dicho anticuerpo.

[0195]En algunos aspectos, un anticuerpo descrito en el presente documento es panespecífico para isotipos SIRPa humanos. Un anticuerpo descrito en el presente documento, tal como 1H9, puede unirse a múltiples isotipos de SIRPa humano, incluidos uno o más de V1, V2 y V1/V5. Secuencia V1 ejemplar mostrada en SEQ ID NO:48. Secuencia V2 ejemplar mostrada en SEQ ID NO:49. Véase también Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells. Nature Immunology, 8; 1313, 2007. Un anticuerpo descrito en el presente documento puede unirse a cada uno de los isotipos V1 y V2 de SIRPa humana. Un anticuerpo descrito en el presente documento puede unirse al isotipo VI de SIRPa humano, incluido el homocigoto. Un anticuerpo descrito en el presente documento puede unirse al isotipo V2 de SIRPa humano, incluido el homocigoto. Un anticuerpo descrito en el presente documento puede unirse a los isotipos VlN5 (heterocigotos) de SIRPa humana. Un anticuerpo descrito en el presente documento, tal como 1H9, puede unirse a múltiples isotipos de SIRPa humano, incluidos cada uno de V1, V2 y VlN5. Dichos anticuerpos pueden incluir 1H9 y 3C2, incluidas versiones humanizadas y/o modificadas con Fc de dichos anticuerpos. 1H9 puede unirse a cada uno de los isotipos V1 y V2 de SIRPa humana. 1H9 puede unirse al isotipo V1 de SIRPa humano, incluido el homocigoto. 1H9 puede unirse al isotipo V2 de SIRPa humano, incluido el homocigoto. 1H9 puede unirse a los isotipos VlN5 (heterocigotos) de SIRPa humana. 1H9 puede unirse a múltiples isotipos SIRPa humanos, incluidos V1, V2 y VlN5. La unión a las variantes de SIRPa humana se puede medir usando ensayos conocidos en la técnica que incluyen PCR y/o citometría de flujo. Por ejemplo, se puede genotipificar una muestra determinada para determinar el estado de SIRP y se puede determinar la unión a SIRP mediante citometría de flujo.

[0196]En ciertos aspectos, un anticuerpo compite por la unión a SIRPa humana con un anticuerpo seleccionado entre 1H9 y 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo se une al mismo epítopo SIRPa humano que se une a 1H9 o 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo se une a un epítopo SIRPa humano superpuesto unido por 1H9 o 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo se une a un epítopo SIRPa humano distinto unido por 1H9 o 3C2.

[0197]En ciertos aspectos,

[0198]En ciertos aspectos,

[0199]En ciertos aspectos,

[0200]En ciertos aspectos,

[0201]En ciertos aspectos,

[0202]En ciertos aspectos,

[0203]En ciertos aspectos,

[0204]En algunas formas de lización, un anticuerpo SIRPa es un anticuerpo que compite con un anticuerpo ilustrativo proporcionado en el presente documento, por ejemplo, 1H9 y/o 3C2. En algunos aspectos, el anticuerpo que compite con el anticuerpo ilustrativo proporcionado en el presente documento se une al mismo epítopo que un anticuerpo ilustrativo proporcionado en el presente documento.

[0205]En algunas formas de realización, un agente anti-CD47 en cuestión es un “reactivo SIRPa de alta afinidad”, que incluye polipéptidos derivados de SIRPa y análogos de los mismos. Los reactivos SIRPa de alta afinidad se describen en la solicitud internacional WO2013109752Al. Los reactivos SIRPa de alta afinidad son variantes de la proteína SIRPa nativa. En algunas formas de realización, un reactivo de SIRPa de alta afinidad es soluble, donde el polipéptido carece del dominio transmembrana de SIRPa y comprende al menos un cambio de aminoácidos con respecto a la secuencia de SIRPa de tipo salvaje, y donde el cambio de aminoácidos aumenta la afinidad de la unión de polipéptido SIRPa a CD47, por ejemplo disminuyendo la tasa de eliminación en al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 500 veces o más.

[0206]Un reactivo de SIRPa de alta afinidad comprende la parte de SIRPa que es suficiente para unirse a CD47 con una afinidad reconocible, por ejemplo, alta afinidad, que normalmente se encuentra entre la secuencia señal y el dominio transmembrana, o un fragmento del mismo que retiene la actividad de unión. El reactivo SIRPa de alta afinidad normalmente comprenderá al menos el dominio d1 de SIRPa con residuos de aminoácidos modificados para aumentar la afinidad. En algunas formas de realización, una variante de SIRPa de la presente invención es una proteína de fusión, por ejemplo, fusionada en marco con un segundo polipéptido. En algunas formas de realización, el segundo polipéptido es capaz de aumentar el tamaño de la proteína de fusión, por ejemplo, de modo que la proteína de fusión no se elimine rápidamente de la circulación. En algunas formas de realización, el segundo polipéptido es parte o la totalidad de una región Fc de inmunoglobulina. La región Fc ayuda en la fagocitosis al proporcionar una señal de “cómeme”, que mejora el bloqueo de la señal de “no me comas” proporcionada por el reactivo SIRPa de alta afinidad. En otras formas de realización, el segundo polipéptido es cualquier polipéptido adecuado que sea sustancialmente similar al Fc, por ejemplo, que proporcione mayor tamaño, dominios de multimerización y/o unión o interacción adicional con moléculas de Ig. Los cambios de aminoácidos que proporcionan una mayor afinidad están localizados en el dominio d1 y, por lo tanto, los reactivos SIRPa de alta afinidad comprenden un dominio d1 de SIRPa humana, con al menos un cambio de aminoácido en relación con la secuencia de tipo salvaje dentro del dominio d1. Dicho reactivo SIRPa de alta afinidad comprende opcionalmente secuencias de aminoácidos adicionales, por ejemplo secuencias de anticuerpo Fc; partes de la proteína SIRPa humana de tipo salvaje distintas del dominio d1, incluidos, entre otros, los residuos 150 a 374 de la proteína nativa o fragmentos de la misma, normalmente fragmentos contiguos al dominio d1; y similares. Los reactivos SIRPa de alta afinidad pueden ser monoméricos o multiméricos, es decir, dímeros, trímeros, tetrámeros, etc.

Anticuerpos SIRPa

[0207]En algunas formas de realización, un anticuerpo se une a SIRPa humana con una KD menor o igual a aproximadamente 1, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8., 9 o 10 x10-9 M, medido mediante el ensayo Biacore.

[0208]Un anticuerpo puede comprender: una RDC-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1; una RDC-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:2; una RDC-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:3; una RDC-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:4; una RDC-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:5; y una RDC-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:6.

[0209]Un anticuerpo puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO:7 y una secuencia VL de SEQ ID NO:8.

[0210]Un anticuerpo puede comprender: una cadena pesada de SEQ ID NO:17 y una cadena ligera de SEQ ID NO:18.

[0211]Un anticuerpo puede comprender: una RDC-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9; una RDC-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10; una RDC-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:11; una RDC-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:12; una RDC-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:13; y una RDC-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ IDNO:14.

[0212]Un anticuerpo puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO:15 y una secuencia VL de SEQ ID NO:16.

[0213]Un anticuerpo puede comprender: una cadena pesada de SEQ ID NO:19 y una cadena ligera de SEQ ID NO:20.

[0214]Un anticuerpo puede comprender: una RDC-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21; una RDC-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22; una RDC-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:23; una RDC-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:24; una RDC-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:25; y una RDC-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:26.

[0215]Un anticuerpo puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO:27 y una secuencia VL de SEQ ID NO:28.

[0216]Un anticuerpo puede comprender: una RDC-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:29; una RDC-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:30; una RDC-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:31; una RDC-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:32; una RDC-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:33; y una RDC-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:34.

[0217]Un anticuerpo puede comprender: una secuencia VH de SEQ ID NO:35 y una secuencia VL de SEQ ID NO:36.

[0218]En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más RDC de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender todas las r Dc de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más secuencias variables de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender cada secuencia variable de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena ligera de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada y la cadena ligera de 1H9. En ciertos aspectos, un anticuerpo es 1H9.

[0219]En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más RDC de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender todas las RDC de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más secuencias variables de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender cada secuencia variable de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena ligera de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada y la cadena ligera de 3C2. En ciertos aspectos, un anticuerpo es 3C2.

[0220]En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más RDC de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender todas las r Dc de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más secuencias variables de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender cada secuencia variable de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena ligera de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada y la cadena ligera de 9B11. En ciertos aspectos, un anticuerpo es 9B11.

[0221]En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más RDC de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender todas las<r>D<c>de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender una o más secuencias variables de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender cada secuencia variable de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena ligera de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo puede comprender la cadena pesada y la cadena ligera de 7E11. En ciertos aspectos, un anticuerpo es 7E11.

[0222]Los dominios variables de la cadena pesada del anticuerpo anti-SIRPa también se proporcionan como SEQ ID NOs: 119-125. Los dominios variables de la cadena ligera del anticuerpo anti-SIRPa también se proporcionan como SEQ ID NOs: 126-128. Las regiones variables de la cadena pesada del anticuerpo anti-SIRPa se describen como SEQ ID NOs: 24, 25, 26, 27, 28, 29 y 30 y las regiones variables de la cadena ligera del anticuerpo anti-SIRPa se describen como SEQ ID NOs: 31, 32 y 33 en la publicación de patente de EE. UU. US 20190127477, publicada el 5 de mayo de 2019.

[0223]Las regiones variables de la cadena pesada del anticuerpo anti-SIRPa se describen como SEQ ID NOs: 7, 10, 14, 16, 18, 30, 75, 78, 80, 82, 84, 86 y 88 y regiones variables de la cadena ligera del anticuerpo anti-SIRPa son divulgadas como SEQ ID NOs: 8, 20, 22, 24, 26, 28, 32, 76, 90, 92, 94, 96, 98, 100 y 104 en la Publicación de Patente de EE. UU. US 20180312587, publicada el 1 de noviembre de 2018.

[0224]Las regiones variables de la cadena pesada del anticuerpo anti-SIRPa se divulgan como SEQ ID NO: 26, 81, 83 y las regiones variables de la cadena ligera del anticuerpo anti-SIRPa se divulgan como SEQ ID NOs: 25, 39-41 en la publicación de patente internacional WO2019183266Al, publicada el 26 de septiembre, 2019.

[0225]En algunas formas de realización, un anticuerpo proporcionado en el presente documento comprende una secuencia que tiene al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % de identidad con una secuencia ilustrativa proporcionada en SEQ ID NOs: 1-36. En algunas formas de realización, un anticuerpo proporcionado en el presente documento comprende una secuencia proporcionada en SEQ ID NOs: 1-36, con hasta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 sustituciones de aminoácidos. En algunos aspectos, las sustituciones de aminoácidos son sustituciones de aminoácidos conservadoras. En algunas formas de realización, los anticuerpos descritos en este párrafo se denominan en el presente documento “variantes”. En algunas formas de realización, dichas variantes se derivan de una secuencia proporcionada en el presente documento, por ejemplo, mediante maduración por afinidad, mutagénesis dirigida al sitio, mutagénesis aleatoria o cualquier otro método conocido en la técnica o descrito en el presente documento. En algunas formas de realización, dichas variantes no se derivan de una secuencia proporcionada en el presente documento y pueden, por ejemplo, aislarse de novo según los métodos proporcionados en el presente documento para obtener anticuerpos.

Agentes adicionales para terapias combinadas

[0226]Se pueden administrar agentes adicionales, como moléculas pequeñas, anticuerpos, terapias celulares adoptivas y células T receptoras de antígeno ahimérico (CAR-T), inhibidores de puntos de control y vacunas, que son apropiados para tratar neoplasias malignas hematológicas en combinación con los agentes anti-CD47 como se ha descrito en este documento. Agentes inmunoterapéuticos adicionales para neoplasias hematológicas se describen en Dong S et al, J Life Sci (Westlake Village). Junio de 2019; 1(1): 46-52; y Cuesta-Mateos C Et al, Front. Immunol. 8:1936. doi: 10.3389/fimmu.2017.01936.

[0227]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un inhibidor o bloqueador de puntos de control inmunológico inhibidor, un estimulador, agonista o activador de puntos de control inmunológico estimulante, un agente quimioterapéutico, un agente anticancerígeno, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiproliferación, un agente antiangiogénico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunoterapéutico, una molécula terapéutica de unión a antígeno (anticuerpos mono y multiespecíficos y fragmentos de los mismos en cualquier formato (p. ej., incluidos, entre otros, DARTs®, Duobodies®, BiTEs®, BiKEs, TriKEs, XmAbs®, TandAbs®, scFvs, Fabs, derivados de Fab), anticuerpos biespecíficos, no inmunoglobulinas miméticos de anticuerpos (p. ej., que incluyen, entre otros, adnectinas, moléculas de aficuerpo, afilinas, afímeros, afitinas, alfacuerpos, anticalinas, aptámeros peptídicos, proteínas repetidas de armadillo (ARM), atrimeros, avimeros, proteínas repetidas de anquirina diseñadas (DARPins®), finomeros, nudos, péptidos de dominio de Kunitz, monocuerpos y nanoCLAMP), conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC), conjugado de anticuerpo-péptido), un virus oncolítico, un modificador o editor de genes, una célula que comprende un receptor de antígeno quimérico (CAR), por ejemplo, que incluye una célula T agente inmunoterapéutico, un agente inmunoterapéutico de células NK, o un agente inmunoterapéutico de macrófagos, una célula que comprende un receptor de células T diseñado (TCR-T), o cualquier combinación de los mismos.

[0228]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen, entre otros, un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor. de una diana (p. ej., polipéptido o polinucleótido) que incluye, entre otros: gen homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina de Abelson (ABL, como ABLI), acetil-CoA carboxilasa (como ACC1/2), CDC quinasa activada (ACK, como ACK1), adenosina desaminasa, receptor de adenosina (como A2BR, A2aR, A3aR), adenilato ciclasa, ADP ribosil ciclasa-1, receptor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), aerolisina, gen AKTI, proteína quinasa Alk-5, fosfatasa alcalina, adrenoceptor alfa 1, adrenoceptor alfa 2, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH), aminopeptidasa N, proteína quinasa activada por AMP, linfoma quinasa anaplásico (ALK, como ALKI), receptor de andrógenos, angiopoyetina (como ligando-1, ligando-2), angiotensinógeno (<a>G<t>), proteína quinasa homóloga 1 (AKT) del oncogén viral del timoma murino (como AKT1, AKT2, AKT3), gen de la apolipoproteína A-1 (APOA1), factor inductor de apoptosis, proteína de apoptosis (como 1,2), apoptosis quinasa reguladora de señales (ASK, tal como ASK1), arginasa (1), arginina deiminasa, aromatasa, gen homólogo de asteroide 1 (ASTEl), ataxia telangiectasia y serina/treonina proteína quinasa relacionada con Rad 3 (ATR), proteína quinasa Aurora (como como 1, 2), receptor de tirosina quinasa Axl, ligando 4-1BB (CD137L), repetición IAP baculoviral que contiene el gen 5 (BIRC5), Basigin, gen del linterna de células B 2 (BCL2), componente de unión 3 de Bcl2, proteína Bcl2, gen BCL2L11, proteína y gen BCR (región de grupo de punto de interrupción), adrenoceptor beta, beta-catenina, antígeno de linfocitos B CD19, antígeno de linfocitos B CD20, molécula de adhesión de células de linfocitos B, ligando estimulador de linfocitos B, ligando de proteína morfogenética ósea-10, modulador de ligando de proteína morfogenética ósea-9, proteína Brachyury, receptor de bradicinina, protooncogén B-Raf (BRAF), tirosina quinasa Brc-Abl, proteína que contiene bromodominio y dominio externo (BET) (como BRD2, BRD3, BRD4), tirosina quinasa de Bruton (BTK), calmodulina, proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK, como CAMKII), antígeno de cáncer de testículo 2, antígeno de cáncer de testículo NY-ESO-1, gen del antígeno de cáncer/testículo 1B (CTAG1), receptor de cannabinoides (como CB1, CB2), anhidrasa carbónica, caseína quinasa (CK, como CKI, CKII), caspasa (como caspasa-3, caspasa-7, caspasa-9), cisteína peptidasa relacionada con la apoptosis de caspasa 8, regulador tipo CASP8-FADD, proteína del dominio de reclutamiento de caspasa 15, catepsina G, gen CCR5, quinasa activadora de CDK (CAK), quinasa de punto de control (como CHK1, CHK2), receptor de quimiocina (motivo c C) (como CCR2, CCR4, CCR5, Cc R8), receptor de quimiocina (motivo CXC) (como CXCR1,<c>X<c>R2, C<x>C<r>3 y C<x>CR4), ligando de quimiocina CC21, receptor de colecistoquinina CCK2, gonadotropina coriónica, e-Kit (kit de tirosina-proteína quinasa o CD117), CISH (proteína que contiene SH2 inducible por citocinas), Claudin (como 6, 18), grupo de diferenciación (CD) como como CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, receptor de ligando CD40, ligando CD40, gen CD40LG, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e (CEACAM6), gen CD70, CD74, antígeno CD79, CD79b, gen CD79B, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158bl, CD158b2, CD223, CD276; gen clusterina (CLU), clusterina, c-Met (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR)), complemento C3, factor de crecimiento del tejido conectivo, subunidad 5 del signalosoma COP9, CSF-1 (receptor del factor 1 estimulante de colonias), gen CSF2, CTLA -4 (proteína 4 de linfocitos T citotóxicos), proteína de dominio de lectina de tipo C 9A (CLEC9A), ciclina D1, ciclina G1, quinasas dependientes de ciclina (CDK, como CDK1, CDK12, CDK1B, CDK2-9), ciclooxigenasa (such as COX1, COX2), gen CYP2Bl, cisteína palmitoiltransferasa porcupina, citocromo P450 l 1B2, citocromo P450 17, citocromo P450 17Al, citocromo P4502D6, citocromo P4503A4, citocromo P450 reductasa, citocromo señal-1, citoquina señal-3, isocitrato deshidrogenasa citoplasmática, citosina desaminasa, citosina ADN metiltransferasa, proteína 4 de linfocitos T citotóxicos, gen DDR2, helicasa DEAD-box 6 (DDX6), receptor de muerte 5 (DR5, TRAILR2), receptor de muerte 4 (DR4, TRAILR1), Delta-ligando de proteína similar (como 3, 4), desoxirribonucleasa, enzimas desubiquitinantes (DUB), ligando de Dickkopf-1, dihidrofolato reductasa (DHFR), dihidropirimidina deshidrogenasa, dipeptidil peptidasa IV, receptor del dominio de discoidina (DDR, como DDR1), diacilglicerol quinasa zeta (DGKZ), proteína de unión al ADN (como HU-beta), proteína quinasa dependiente de ADN, ADN girasa, ADN metiltransferasa, ADN polimerasa (como alfa), ADN primasa, pirofosfatasa dUTP, L-dopacromo tautomerasa, ubiquitina E3 proteína ligasa (tal como RNF128, CBL-B), proteína 4 similar a microtúbulos de equinodermo, receptor de tirosina quinasa EGFR, elastasa, factor de elongación 1 alfa 2, factor de elongación 2, endoglina, endonucleasa, aminopeptidasa del retículo endoplásmico (ERAP, tal como ERAP 1, ERAP2), endoplasmina, endosialina, endostatina, endotelina (como ET-A, ET-B), potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2), tirosina quinasa de efrina (EPH) (como Epha3, Ephb4), ligando de efrina B2, factor de crecimiento epidérmico, receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Epigen, molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), receptor de tirosina quinasa Erb-b2 (homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia eritroblástica aviar v-erb-b2), receptor de tirosina quinasa Erb-b3, receptor de tirosina quinasa Erb-b4, E-selectina, Estradiol 17 beta deshidrogenasa, receptor de estrógeno (como alfa, beta), receptor relacionado con estrógeno, gen del factor de iniciación de la traducción eucariota 5A (EIF5A), Exportina 1, quinasa relacionada con señales extracelulares (como 1, 2), quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), factor prolil hidroxilasa inducible por hipoxia (HIF-PH o EGLN), factor (como Xa, Vlla), receptor famasoide x (FXR), ligando Fas, ácido graso sintasa (FASN), ferritina, ligando FGF-2, ligando FGF-5, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, tal como FGF1, FGF2, FGF4), fibronectina, quinasa de adhesión focal (FAK, tal como FAK2), antígeno de membrana prostático específico 1 de folato hidrolasa (FOLH1), receptor de folato (como alfa), folato, transportador de folato 1, tirosina quinasa FYN, enzima de escisión de aminoácidos básicos pareados (FURIN), beta-glucuronidasa, galactosiltransferasa, galectina-3, gangliósido GD2, glucocorticoide, receptor GITR de proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides, glutamato carboxipeptidasa 11, glutaminasa, glutatión S-transferasa P, glucógeno sintasa quinasa (GSK, como 3-beta), Glypican 3 (GPC3), hormona liberadora de gonadotropina (GNRH), receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), ligando del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (GRB2)), proteína de unión al calcio Grp78 (proteína regulada por glucosa de 78 kDa), gen groEL2 chaperona molecular, hemooxigenasa 1 (HO1), hemooxigenasa 2 (HO2), proteína de choque térmico (como 27, 70, 90 alfa, beta), gen de la proteína de choque térmico, receptor de enterotoxina termoestable, proteína Hedgehog, heparanasa, factor de crecimiento de hepatocitos, proteína 2 asociada a HERV-H LTR, hexosa quinasa, receptor de histamina H2, histona metiltransferasa (DOTlL), histona desacetilasa (HDAC, como 1,2, 3, 6, 10, 11), Histona H1, Histona H3, Antígeno HLA clase I (A-2 alfa), Antígeno H<l>A clase II, Antígeno H<l>A clase I alfa G (HLA-G), HLA no clásico, proteína Homeobox NANOG, gen HSPB1, antígeno leucocitario humano (HLA), proteína del virus del papiloma humano (como E6, E7), ácido hialurónico, hialuronidasa, factor alfa 1 inducible por hipoxia (HIFla), gen de transcripción expresada matemáticamente impresa (H19), mitógeno proteína quinasa 1 activada (MAP4Kl), tirosina-proteína quinasa HCK, quinasa 1-Kappa-B (IKK, como IKKbe), IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-12, gen de IL-12, IL-15, IL-17, gen de IL-2, subunidad alfa del receptor de IL-2, IL-2, receptor de IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, inmunoglobulina (como G, G1, G2, K, M), receptor de inmunoglobulina Fc, receptor de inmunoglobulina gamma Fc (como I, III, IIIA), indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO, como IDO1 y IDO2), inhibidor de indoleamina pirrol 2,3-dioxigenasa 1, receptor de insulina, factor de crecimiento similar a la insulina (como 1,2), integrina alfa-4/beta-l, integrina alfa-4/beta-7, integrina alfa-5/beta-l, integrina alfa-V/beta -3, integrina alfa-V/beta-5, integrina alfa-V/beta-6, molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), interferón (como alfa, alfa 2, beta, gamma), proteína inducible por interferón ausente en melanoma 2 (AIM2), receptor de interferón tipo I, ligando de interleucina L, receptor de interleucina 13 alfa 2, ligando de interleucina 2, quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4), lnterleucina-2, ligando de interleucina-29, lnterleucina 35 (IL-35), isocitrato deshidrogenasa (como IDH1, IDH2), Janus quinasa (JAK, como JAK1, JAK2), quinasa Jun N terminal, gen de peptidasa 3 relacionada con calicreína (KLK3), receptor tipo Ig de células asesinas, dominio de inserción de quinasa receptor (KDR), proteína similar a la cinesina KIFl 1, gen homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS), receptor de kisspeptina (KiSS-1), gen KIT, tirosina v-kit homólogo del oncogén viral del sarcoma felino (KIT) Hardy-Zuckerman 4 quinasa, lactoferrina, lanosterol-14 desmetilasa, proteína 1 relacionada con el receptor de LDL, miembro 1 de la subfamilia B del receptor similar a inmunoglobulina de leucocitos (ILT2), miembro 2 de la subfamilia B del receptor similar a inmunoglobulina de leucocitos (ILT4), hidrolasa de leucotrieno A4, listeriolisina, L-Selectina, receptor de la hormona luteinizante, liasa, proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3), antígeno de linfocitos 75, receptor del antígeno 3 de función de los linfocitos, proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK), linfotactina, tirosina quinasa Lyn (novela Lck/Yes), lisina desmetilasas (como KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), receptor de lisofosfatidato-1, gen de la familia de proteínas de membrana asociadas a lisosomas (LAMP), homólogo 2 de lisil oxidasa, proteína lisil oxidasa (LOX), 5-lipoxigenasa (5-LOX), quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), gen del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET), ligando del factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), hecho inhibidor de la migración de macrófagos, gen MAGEC1, gen MAGEC2, proteína major vault, proteína quinasa activada por MAPK (como MK2), receptor acoplado a proteína G relacionado con Mas, metaloproteasa de matriz (MMP, como MMP2, MMP9), proteína de diferenciación Mcl-1, proteína de unión a p53 de Mdm2, proteína Mdm4, antígeno de melanoma Melan-A (MART-1), proteína de melanocitos Pmel 17, ligando de la hormona estimulante de los melanocitos, gen de la familia de antígenos de melanoma A3 (MAGEA3), antígeno asociado al melanoma (como como 1, 2, 3, 6), aminooxidasa de cobre de membrana, mesotelina, tirosina quinasa MET, receptor de glutamato metabotrópico 1, metalorreductasa STEAP1 (seis antígenos epiteliales de transmembrana de la próstata 1), metastina, metionina aminopeptidasa-2, metiltransferasa, 3 cetoacilo mitocondrial CoA tiolasa, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), proteína quinasa activada por mitógenos (MEK, como MEK1, MEK2), mTOR (diana mecanicista de la rapamicina (serina/treonina quinasa), complejo mTOR (como 1,2), mucina (como 1, 5A, 16), homólogo de mut T (MTH, como MTH1), proteína protooncogén Myc, gen de leucemia de células mieloides 1 (MCL1), proteína sustrato de proteína quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS), NAD ADP ribosiltransferasa, receptor C del péptido natriurético, molécula de adhesión de células neuronales 1, receptor de neuroquinina 1 (NKl), receptor de neuroquinina, neuropilina 2, proteína activadora NF kappa B, quinasa 9 relacionada con NIMA (NEK9), óxido nítrico sintasa, receptor de células NK, receptor NK3, receptor NK activador NKG2 AB, moduladores NLRP3 (proteína 3 del dominio PYD<n>A<c>HT LRR), transportador de noradrenalina, Notch (como el receptor Notch-2, el receptor Notch-3, el receptor Notch-4), el factor 2 relacionado con el eritroide nuclear 2, factor nuclear (NF) kappa B, nucleolina, nucleofosmina, nucleofosmina-linfoma quinasa anaplásico (NPM-ALK), 2 oxoglutarato deshidrogenasa, 2,5-oligoadenilato sintetasa, O-metilguanina ADN metiltransferasa, receptor de opioides (como delta), Omitina descarboxilasa, orotato fosforribosiltransferasa, receptor de hormona nuclear huérfano NR4Al, osteocalcina, factor de diferenciación de osteoclastos, osteopontina, receptor OX-40 (miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral TNFRSF4 o CD134), proteína P3, quinasa p38, quinasa MAP p38, proteína supresora de tumores p53, ligando de hormona paratiroidea, receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR, como alfa, delta, gamma), glicoproteína P (como 1), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), fosfatidilinositol 3-quinasa (PBK), fosfoinositida- 3 quinasa (PBK como alfa, delta, gamma), fosforilasa quinasa (PK), gen PKN3, factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, como alfa, beta), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, como como alfa, beta), transportador de resistencia a fármacos pleiotrópicos, plexina B1, gen PLK1, quinasa tipo polo (PLK), quinasa tipo polo 1, poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP, como PARP1, PARP2 y PARP3, PARP7, y mono-PARP), antígeno expresado preferentemente en el gen del melanoma (PRAME), proteína de unión a prenilo (PrPB), factor de transcripción probable PML, receptor de progesterona, muerte celular programada 1 (PD-1), inhibidor del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), gen de la prosaposina (PSAP), receptor de prostanoides (EP4), prostaglandina E2 sintasa, antígeno prostático específico, fosfatasa ácida prostática, proteosoma, proteína E7, proteína famasiltransferasa, proteína quinasa (PK, como A, B, C), proteína tirosina quinasa, proteína tirosina fosfatasa beta, protooncogén serina/treonina-proteína quinasa (PIM, como PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-Selectina, purina nucleósido fosforilasa, receptor purinérgico P2X canal iónico activado por ligando 7 (P2X7), piruvato deshidrogenasa (PDH), piruvato deshidrogenasa quinasa, piruvato quinasa (PYK), 5-alfa-reductasa, proteína quinasa Raf (como 1, B), gen RAF1, gen Ras, GTPasa Ras, gen RET, receptor de tirosina quinasa Ret, proteína asociada al retinoblastoma, receptor de ácido retinoico (como gamma), receptor de retinoide X, Rheb (Homólogo de Ras enriquecido en el cerebro) GTPasa, proteína quinasa 2 asociada a Rho (homólogo de Ras), ribonucleasa, ribonucleótido reductasa (como la subunidad M2), proteína quinasa S6 ribosómica, ARN polimerasa (como I, II), Ron (Recepteur d'Origine Nantais) tirosina quinasa, gen ROSl (protooncogén 1 de ROS, receptor de tirosina quinasa), tirosina quinasa Ros1, factor de transcripción relacionado con Runt 3, gammasecretasa, proteína A9 de unión al calcio S100, ATPasa de calcio endoplasmática Sarco, segundo activador derivado de mitocondrias de caspasas (SMAC), proteína 2 relacionada con frizzled secretada, fosfolipasa A2 secretada, semaforina-4D, serina proteasa, serina/treonina quinasa (STK), serina/treonina-proteína quinasa (TBK, como TBKl), transducción de señales y transcripción (STAT, como STAT-1, STAT-3, STAT-5), miembro 7 de la familia de la molécula de activación linfocítica de señalización (SLAM), gen del antígeno epitelial de seis transmembranas de la próstata (STEAP), ligando de citocina SL, receptor suavizado (SMO), cotransportador de yoduro de sodio, cotransportador de fosfato de sodio 2B, receptor de somatostatina (como 1,2, 3, 4, 5), proteína Sonic hedgehog, Son of Sevenless (SOS), factor de transcripción de proteína específica 1 (Sp1), esfingomielina sintasa, esfingosina quinasa (como 1,2), receptor de esfingosina-1-fosfato-1, tirosina quinasa del bazo (SYK), gen SRC, tirosina quinasa Src, estabilina-1 (STABl), gen STAT3, esteroide sulfatasa, estimulador de genes de interferón (STING), estimulador de la proteína de los genes del interferón, ligando del factor 1 derivado de células estromales, SUMO (pequeño modificador similar a la ubiquitina), superóxido dismutasa, supresor de los moduladores de señalización de citocinas (SOCS), proteína survivina, sinapsina 3, sindecan-1, sinucleína alfa, glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, quinasa de unión al tanque (TBK), gen de la subunidad B (TAFlB) del factor asociado a la proteína de unión a la caja TATA, cadena zeta de la glicoproteína CD3 de las células T, antígeno de diferenciación de las células T CD6, T-inmunoglobulina de células y dominio de mucina que contiene-3 (TIM-3), glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, proteína tirosina quinasa Tec, receptor de tirosina quinasa Tek, telomerasa, gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), tenascina, exonucleasa 1 de reparación principal de Toree (TREX1), exonucleasa 2 de reparación principal tres (TREX2), receptor de trombopoyetina, timidina quinasa, timidina fosforilasa, timidilato sintasa, timosina (como alfa 1), receptor de hormona tiroidea, receptor de hormona estimulante de la tiroides, factor tisular, ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, proteína del dominio de muerte asociada a TNFR1, receptor del ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), gen TNFSF1 1, gen TNFSF9, receptor tipo Toll (TLR como 1-13), topoisomerasa (como I, II, III), Factor de transcripción, transferasa, transferrina (TF), factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), factor de crecimiento transformante beta (TGFB) y sus isoformas, ligando TGF beta 2, factor de crecimiento transformante TGF-receptor quinasa, transglutaminasa, proteína asociada a la translocación, glicoproteína transmembrana NMB, transductor de señal de calcio Trop-2, gen de la glicoproteína trofoblástica (TPBG), glicoproteína trofoblástica, receptor de tropomiosina quinasa (Trk) (como TrkA, TrkB, TrkC), triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO)), triptófano 5-hidroxilasa, tubulina, factor de necrosis tumoral (TNF, como alfa, beta), receptor 13C del factor de necrosis tumoral, locus 2 de progresión tumoral (TPL2), gen de la proteína tumoral 53 (TP53), gen candidato 2 a supresor tumoral (TUSC2), neoantígenos específicos del tumor, tirosinasa, tirosina hidroxilasa, tirosina quinasa (TK), receptor de tirosina quinasa, tirosina quinasa con receptor de dominios similares a inmunoglobulina y de dominios similares a EGF (TIE), inhibidor de tirosina proteína quinasa ABL1, ubiquitina, isoenzima L5 de ubiquitina carboxil hidrolasa, ubiquitina tioesterasa-14, enzima conjugadora de ubiquitina E21 (UBE21, UBC9), proteasa 7 de procesamiento específico de ubiquitina (USP7), ureasa, activador del plasminógeno uroquinasa, uteroglobina, vainilloide VRl, proteína 1 de adhesión de células vasculares, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), supresor de Ig de dominio V de la activación de células T (VISTA), receptor de VEGF-1, receptor de VEGF-2, receptor de VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, vimentina, receptor de vitamina D3, proteína tirosina protooncogén quinasa, Mer (moduladores del receptor de tirosina quinasa Mer), YAP (moduladores de proteína asociados a Sí), proteína quinasa Wee-1, helicasa similar al RecQ del síndrome de Wemer (WRN), antígeno 1 del tumor de Wilms, proteína del tumor de Wilms, que contiene dominio WW proteína reguladora de la transcripción 1 (TAZ), proteína inhibidora de la apoptosis ligada a X, factor de transcripción de la proteína con dedos de zinc o cualquier combinación de los mismos.

[0229]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden clasificarse por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos: antimetabolitos/agentes anti-cancerosos, tales como análogos de pirimidina floxuridina, capecitabina, citarabina, CPX-351 (citarabina liposomal, daunorrubicina) y TAS-118; antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1/antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 2, como el clorhidrato de fenoxibenzamina (inyectable, feocromocitoma); antagonistas de los receptores de andrógenos, como nilutamida; anticuerpos anticadherina, tales como HKT-288; repetición anti-rica en leucina que contiene 15 anticuerpos (LRRC15), como ABBV-085. ARGX-110; bloqueadores de los receptores de angiotensina, donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido, tales como AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigebersen), IONIS-STAT3-2.5Rx; anticuerpos anti-angiopoyetina (ANG)-2, tales como MEDI3617 y LY3127804; anticuerpos anti-ANG-1/ANG-2, tales como AMG-780; anticuerpos anti-CSFlR, tales como emactuzumab, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (cabiralizumab); anticuerpos antiendoglina, tales como TRC105 (carotuximab); anticuerpos anti-ERBB, tales como CDX-3379, HLX-02, seribantumab; anticuerpos anti-HER2, como HERCEPTIN® (trastuzumab), trastuzumab biosimimar, margetuximab, MEDI4276, BAT-8001, Pertuzumab (Perjeta), RG6264, ZW25 (un anticuerpo biespecífico dirigido a HER2 dirigido a los dominios extracelulares 2 y 4; Cancer Discov. 9(1):8 de enero de 2019; PMID: 30504239); anticuerpos anti-HLA-DR, tales como IMMU-114; anticuerpos anti-IL-3, tales como JNJ-56022473; anticuerpos del miembro 18 de la superfamilia del receptor anti-TNF (TNFRSF18, GITR; ID de gen NCBI: 8784), como MK-4166, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323; y los descritos, por ejemplo en lntl. Publicación de patentes. NosWO 2017/096179, WO 2017/096276, WO 2017/096189; y WO 2018/089628; anticuerpos anti-EphA3, tales como KB-004; anticuerpos anti-CD37, tales como otlertuzumab (TRU-016); anticuerpos anti-FGFR-3, como LY3076226, B-701; anticuerpos anti-FGFR-2, tales como GAL-F2; anticuerpos anti-C5, tales como ALXN-1210; anticuerpos anti-EpCAM, tales como VB4-845; anticuerpos anti-CEA, tales como RG-7813; anticuerpos anti-molécula-6 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM6, CD66C), tales como BAY-1834942, NEO-201 (CEACAM 5/6); anticuerpos anti-GD2, tales como APN-301; anticuerpos anti-interleucina-17 (IL-17), tales como CJM-112; anticuerpos anti-interleucina-1 beta, tales como canakinumab (ACZ885), VPM087; anticuerpos anti-anhidrasa carbónica 9 (CA9, CAIX), tales como TX-250; anticuerpos anti-Mucina 1 (MUCl), tales como gatipotuzumab, Mab-AR-20.5; anticuerpos anti-KMA, tales como MDX-1097; anticuerpos anti-CD55, tales como PAT-SCl; anticuerpos anti-c-Met, tales como ABBV-399; anticuerpos anti-PSMA, tales como ATL-101; anticuerpos anti-CD100, tales como VX-15; anticuerpos anti-EPHA3, tales como fibatuzumab; anticuerpos anti-APRIL, tales como BION-1301; anticuerpos anti-proteína de activación de fibroblastos (FAP)/IL-2R, tales como RG7461; anticuerpos anti-proteína de activación de fibroblastos (FAP)/TRAIL-R2, tales como RG7386; anticuerpos anti-fucosil-GM1, tales comoMS-986012; anticuerpos anti-IL-8 (interleucina-8), tales como HuMax-Inflam; inhibidores de antimiostatina, como landogrozumab; anticuerpos anti-ligando 3 de proteína similar al delta (DDL3), tales como rovalpituzumab tesirina; anticuerpos anti-DLL4 (ligando 4 tipo delta), tales como demcizumab; anticuerpos anti-clusterina, tales como AB-16B5; anticuerpos anti-Ephrin-A4 (EFNA4), tales como PF-06647263; anticuerpos antimesotelina, tales como BMS-986148, Anti-MSLN-MMAE; anticuerpos anti-cotransportador de fosfato de sodio 2B (NaP2B), tales como lifastuzumab; anticuerpos anti-TGFb, tales como SAR439459; anticuerpos anti-factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), tales como ABBV-151, LY3022859, NIS793, XOMA 089; análogos de purina, antagonistas de folato (tales como pralatrexato), cladribina, pentostatina, fludarabina e inhibidores relacionados; agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales, tales como alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina) y disruptores de microtúbulos tales como taxanos (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas, vinorelbina (NAVELBINE®) y epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido); agentes que dañan el ADN, como actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida (CYTOXAN®), dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, DEBDOX, epirrubicina, ifosfamida, melfalán, mercloretamina, mitomicina C, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, taxotere, tenipósido, etopósido y trietilentiofosforamida; agentes hipometilantes del ADN, tales como guadecitabina (SGI-110), ASTX727; antibióticos tales como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina); enzimas como la L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina; oligonucleótidos de ADNi dirigidos a Bcl-2, como PNT2258; agentes que activan o reactivan el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) latente, como panobinostat y romidepsina; estimuladores de asparaginasa, como crisantaspasa (Erwinase®) y GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), calaspargasa pegol, pegaspargasa; inhibidores de pan-Trk, ROS1 y ALK, tales como entrectinib, TPX-0005; inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), tales como alectinib, ceritinib, alecensa (RG7853), ALUNBRlG® (brigatinib); agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tales como ciclofosfamida de mostaza nitrogenada y análogos (por ejemplo, melfalán, clorambucilo, hexametilmelamina, tiotepa), alquilnitrosoureas (por ejemplo, carmustina) y análogos, estreptozocina y triazenos (por ejemplo, dacarbazina); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, tales como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, oxiloplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano y aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (p. ej., estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida y nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (p. ej., letrozol y anastrozol); agentes antiplaquetarios; anticoagulantes tales como heparina, sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de trombina; agentes fibrinolíticos tales como activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa, uroquinasa, aspirina, dipiridamol, ticlopidina y clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (p. ej., breveldina); inmunosupresores, tales como tacrolimus, sirolimus, azatioprina y micofenolato; inhibidores del factor de crecimiento e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular; inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, tales como FPA14; estimuladores de proteína quinasa activada por AMP, tales como clorhidrato de metformina; inhibidores de ADP ribosil ciclasa-1, como daratumumab (DARZALEX®); estimuladores de la proteína 15 del dominio de reclutamiento de caspasa, como mifamurtida (liposomal); antagonistas de quimiocina CCR5, como MK-7690 (vicriviroc); inhibidores de la proteína quinasa CDC7, tales como TAK-931; inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol, tales como ODM-209; inhibidores de la dihidropirimidina deshidrogenasa/orotato fosforribosiltransferasa, tales como cefesona (tegafur gimeracilo oteracilo potásico); inhibidores de la ADN polimerasa/ribonucleótido reductasa, tales como clofarabina; oligonucleótidos de interferencia de ADN, tales como PNT2258, AZD-9150; moduladores del receptor de estrógeno, tales como bazedoxifeno; agonistas del receptor de estrógeno/antagonistas del receptor de progesterona, como TRl-CYCLEN LO (noretindrona etinilestradiol); moduladores alfa del antígeno A-2 de HLA clase I, tales como FH MCVA2TCR; moduladores del antígeno de melanoma HLA clase I antígeno A-2 alfa/MART-1, tales como PBMC diseñadas con MART-1 F5 TCR; factores estimulantes de colonias de granulocitos humanos, tales como PF-06881894; agonistas del receptor de GNRH, tales como acetato de leuprorelina, acetato de leuprorelina de liberación sostenida de depósito (ATRlGEL), pamoato de triptorelina, acetato de goserelina; antagonistas del receptor de GNRH, tales como elagolix, relugolix, degarelix; moduladores de endoplasmina, como anlotinib; inhibidores de H+ K+ ATPasa, tales como omeprazol, esomeprazol; moduladores ICAM-1/CD55, tales como cavatak (V-937); moduladores de IL-15/IL-12, tales como SAR441000; inhibidores de interleucina 23A, como guselkumab; inhibidores de histona desmetilasa 1 específicos de lisina, tales como CC-90011; IL-12 Mma, tal como MEDI1191; moduladores R1G-1, tales como RGT-100; moduladores NOD2, como SB-9200 e IR-103; agonistas del receptor de progesterona, como levonorgestrel; moduladores de proteínas del cereblón, tales como CC-92480, CC-90009; moduladores de proteína cereblón/proteína de unión a inhibidores ADN de Ikaros/inhibidores de Aiolos de proteína de unión a dedos de zinc, como iberdomida; moduladores del receptor de retinoides X, como alitretinoína, bexaroteno (formulación oral); inhibidores de la quinasa RlP-1, tales como GSK-3145095; degradadores de receptores de estrógeno selectivo, tales como AZD9833; inhibidores de SUMO, tales como TAK-981; agonistas del receptor de trombopoyetina, tales como eltrombopag; agonistas de los receptores de la hormona tiroidea, como levotiroxina sódica; agonistas del TNF, tales como tasonermina; inhibidores del sustrato 1 de tirosina fosfatasa, tales como CC-95251; inhibidores de HER2, como neratinib, tucatinib (ONT-380); inhibidores de EGFR/ErbB2/Ephb4, tales como tesevatinib; inhibidores de EGFR/HER2, tales como TAK-788; inhibidores del receptor de tirosina quinasa de la familia EGFR, tales como DZD-9008; inhibidores de EGFR/ErbB-2, como varlitinib; inhibidores de EGFR selectivos mutantes, tales como PF-06747775, EGF816 (nazartinib), ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694; inhibidores de epha2, tales como MM-310; inhibidores de la proteína policomb (EED), tales como MAK683; inhibidor de DHFR/modulador del transportador de folato 1/antagonista del receptor de folato, tal como pralatrexato; inhibidores de DHFR/GAR transformilasa/timidilato sintasa/transferasa, tales como pemetrexed disódico; inhibidores de la p38 MAP quinasa, tales como ralimetinib; inhibidores de PRMT, tales como MS203, PF-06939999, GSK3368715, GSK3326595; inhibidores de la esfingosina quinasa 2 (SK2), como opaganib; estimuladores del factor 2 relacionados con los eritroides nucleares 2, como la omaveloxolona (RTA-408); inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK), tales como LOXO-195, ONO-7579; inhibidores de mucina 1, como GO-203-2C; inhibidores de la proteína MARCKS, como BIO-11006; antagonistas del folato, como arfolitixorina; inhibidores de galectina-3, como GR-MD-02; inhibidores de P68 fosforilados, como RX-5902; moduladores de CD95/TNF, tales como ofranergene obadenovec; inhibidores de pan-PIM quinasa, tales como INCB-053914; estimuladores del gen IL-12, tales como EGEN-001, tavokinogene telseplasmid; inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, como TAS-116, PEN866; antagonistas de VEGF/HGF, tales como MP-0250; inhibidores del ligando de VEGF, como el biosimilar de bevacizumab; antagonistas del receptor de VEGF Inhibidores del ligando de NEGF, como ramucirumab; antagonistas del receptor VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3; tales como fruquintinib; moduladores del receptor VEGF-1/VEGF-2, tales como vacuna peptídica de epítopo restringido HLA-A2402/HLA-A0201; inhibidor del ligando del factor de crecimiento de la placentaInhibidor del ligando/VEGF-A, tal como aflibercept; inhibidores de tirosina quinasa SYK/tirosina quinasa JAK, tales como ASN-002; inhibidores del receptor de tirosina quinasa Trk, tales como sulfato de larotrectinib; inhibidores de la quinasa JAK3/JAK1/TBK1, tales como CS-12912; antagonista de IL-24, tal como AD-IL24; moduladores de NLRP3 (proteína 3 del dominio PYD de NACHT LRR), tales como BMS-986299; agonistas de RIG-1, tales como RGT-100; Estimulantes de aerolisina, como topsalisina; inhibidores de la glicoproteína P 1, tales como HM-30181A; antagonistas de CSF-1, tales como ARRY-382, BLZ-945; inhibidores de CCR8, tales como JTX-1811, 1-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310; anticuerpos anti-mesotelina, tales como SEL-403; estimuladores de timidina quinasa, como aglatimagene besadenovec; inhibidores de la quinasa 1 tipo polo, como PCM-075, onvansertib; inhibidores de NAE, tales como pevonedistat (MLN-4924), TAS-4464; moduladores de la vía pleiotrópica, como avadomida (CC-122); inhibidores de la proteína 1 de unión a la proteína amiloide/moduladores de la ubiquitina ligasa, tales como pevonedistat; inhibidores de FoxM1, tales como tiostrepton; inhibidores de UBAl, tales como TAK-243; inhibidores de tirosina quinasa Src, tales como VAL-201; inhibidores de V<d>AC/HK, tales como VDA-1102; inhibidores de Elf4a, como rohinitib, eFT226; estimuladores del gen TP53, tales como ad-p53; agonistas del receptor del ácido retinoico, tales como tretinoína; inhibidores del receptor alfa del ácido retinoico (RARa), como SY-1425; inhibidores de SIRT3, como YC8-02; inhibidores de ligandos de factor 1 derivado de células estromales, tales como pegol olaptesado (NOX-Al2); moduladores del receptor de IL-4, tales como MDNA-55; estimuladores de arginasa-1, tales como pegzilarginasa; inhibidores de la topoisomerasa I, como inhibidores de la topoisomerasa I/inhibidores del factor 1 alfa inducibles por hipoxia, tales como PEG-SN38 (firtecan pegol); inhibidores del factor 1 alfa inducibles por hipoxia, tales como PT-2977, PT-2385; agonistas de CD122 (receptor de IL-2), tales como proleucina (aldesleucina, iL-2); iL-2 pegilada (por ejemplo, NKTR-214); variantes modificadas de IL-2 (por ejemplo, THOR-707); agonista de TLR7/TLR8, tal como NKTR-262; agonistas de TLR7, tales como DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101 (imiquimod); estimuladores de la proteína supresora de tumores p53 tales como kevetrin; inhibidores de la proteína de unión a p53 de Mdm4/Mdm2, tales como ALRN-6924; inhibidores de la proteína del huso de cinesina (KSP), como filanesib (ARRY-520); inhibidores de la proteína de fusión CD80-fc, tales como FPT-155; inhibidores de menina y leucemia de linaje mixto (MLL) como KO-539; agonistas del receptor x del hígado, como RGX-104; agonistas de IL-10, como pegilodecakin (AM-0010); inhibidores de VEGFR/PDGFR, tales como vorolanib; inhibidores de IRAK4, tales como CA-4948; anticuerpos anti-TLR-2, tales como OPN-305; moduladores de calmodulina, como CBP-501.

[0230]Antagonistas de los receptores de glucocorticoides, tales como relacorilant (CORT-125134); segundos inhibidores de la proteína activadora de caspasas derivada de mitocondrias (SMAC), como BI-891065; moduladores de lactoferrina, tales como LTX-315; protooncogén KIT, inhibidores del receptor tirosina quinasa (KIT), tales como PLX-9486; receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA)/protooncogén KIT, antagonistas/inhibidores específicos del mutante del receptor tirosina quinasa (KIT) tales como BLU-285, DCC-2618; inhibidores de la exportina 1, como eltanexor; inhibidores del gen CHST15, tales como STNM-01; Antagonista del receptor de somatostatina, tal como OPS-201; estimuladores del gen CEBPA, tales como MTL-501; moduladores del gen DKK3, tales como MTG-201; inhibidores de quimiocinas (CXCR1/CXCR2), tales como SX-682; inhibidores de p70s6k, tales como MSC2363318A; inhibidores de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2), tales como M8891, a PL-1202; inhibidores de arginina N-metiltransferasa 5, tales como GSK-3326595; moduladores CD71, tales como CX-2029 (ABBV-2029); inhibidores de ATM (ataxia telangiectasia), tales como AZD0156, AZD1390; inhibidores de CHK1, tales como GDC-0575, LY2606368 (prexasertib), SRA737, RG7741 (CHK1/2); antagonistas de CXCR4, tales como BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002, X4P-001-10, Plerixafor; inhibidores de EXH2, tales como GSK2816126; inhibidores de KDM1, tales como ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552; antagonistas de CXCR2, tales como AZD-5069; inhibidores ADN de proteína quinasa dependientes, tales como MSC2490484A (nedisertib), VX-984, AsiADN (DT-01); inhibidores de la proteína quinasa C (PKC), tales como LXS-196, sotrastaurina; reguladores negativos selectivos del receptor de estrógeno (SERD), tales como fulvestrant (Faslodex®), RG6046, RG6047, RG6171, elacestrant (RAD-1901), SAR439859 y AZD9496; antagonistas covalentes selectivos del receptor de estrógeno (SERCA), como H3B-6545; modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), como GTX-024, darolutamida; antagonistas de la quinasa del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), tales como galunisertib, LY3200882; inhibidores de TGF-beta descritos en el documento WO 2019/103203; inhibidores del receptor 1 de TGF beta, tales como PF-06952229; anticuerpos biespecíficos, como ABT-165 (DLL4NEGF), MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumab (angiopoyetinasNEGF), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/hemo), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-l/LAG-3), FS -118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-l/CTLA-4), KN-046 (PD l/CTLA-4), MEDI-5752 (CTLA-4/PD-l), RO -7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4), AK-104 (CTLA-4/PD-l), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/B7H3), AGEN1223, IMCgpl00 (CD3/gpl00), AGEN-1423, ATOR-1015 (CTLA-4/OX40), LY-3415244 (TIM-3/PDLl), INHIBRX-105 (4-lBB/PDLl), faricimab (VEGF-A/ANG-2), FAP-4-IBBL (4-lBB/FAP), XmAb-13676 (CD3/CD20), TAK-252 (PD-1/OX40L), TG-1801 (CD19/CD47), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), catumaxomab (CD3/EpCAM), SAR- 156597 (IL4/IL13), EMB-01 (EGFR/cMET), REGN-4018 (MUC16/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), navicixizumab (DLL4NEGF), GRB-1302 (CD3/Erbb2), vanucizumab (VEGF-A/ANG-2), GRB-1342 (CD38/CD3), GEM-333 (CD3/CD33), IMM-0306 (CD47/CD20), RG6076, MEDI5752 (PD-1/CTLA-4), LY3164530 (MET/EGFR); inhibidores alfa-cetoglutarato de la deshidrogenasa (KGDH), tales como CPI-613; inhibidores de XPOl, tales como selinexor (KPT-330); inhibidores de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), como enasidenib (AG-221); inhibidores de IDH1 tales como AG-l2o y AG-881 (IDH1 e IDH2), IDH-305, BAY-1436032; inhibidores del gen IDH1, tales como ivosidenib; moduladores del receptor de interleucina-3 (IL-3R), tales como SL-401; estimuladores de arginina deiminasa, tales como pegargiminasa (ADI-PEG-20); inhibidores de claudina-18, como claudiximab; inhibidores de catenina, tales como CWP-291; inhibidores del receptor de quimiocina 2 (CCR), tales como PF-04136309, CCX-872, BMS-813160 (CCR2/CCR5); inhibidores de timidilato sintasa, tales como ONX-0801; inhibidores de ALK/ROS1, tales como lorlatinib; inhibidores de tankirasa, tales como G007-LK; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1; ID de gen NCBI: 54210), tal como PY159; receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2; ID de gen NCBI: 54209), tal como PY314; inhibidores de la proteína de unión a p53 de Mdm2, tales como CMG-097, HDM-201; inhibidores de c-PIM, tales como PIM447; inhibidores de la esfingosina quinasa-2 (SK2), como Yeliva® (ABC294640); inhibidores de la ADN polimerasa, tales como sapacitabina; inhibidores del ciclo celular/microtúbulos, como mesilato de eribulina; inhibidores de c-MET, tales como AMG-337, savolitinib, tivantinib (ARQ-197), capmatinib y tepotinib, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib, HQP-8361; inhibidores de c-MetNEGFR, tales como BMS-817378, TAS-115; inhibidores de c-Met/RON, tales como BMS-777607; inhibidores de BCR/ABL, tales como rebastinib, asciminib, ponatinib (ICLUSIG®); inhibidores de MNK1/MNK2, como eFT-508; inhibidores de proteína quinasa del citocromo P450 l 1B2/citocromo P450 17/AKT, tales como LAE-201; Estimulantes del citocromo P450 3A4, como el mitotano; inhibidores de la desmetilasa-1 (LSD1) específicos de lisina, tales como CC-90011; inhibidores de LCR IR/KIT y FLT3, como pexidartinib (PLX3397); Inhibidor de la tirosina quinasa Flt3/Kit de tirosina quinasa y antagonistas del receptor PDGF, como quizartinib diclorhidrato; inhibidores de quinasa, tales como vandetanib; antagonistas de selectina E, tales como GMI-1271; inductores de diferenciación, tales como tretinoína; inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como osimertinib (AZD-9291), cetuximab; inhibidores de la topoisomerasa, como adriamicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, DaunoXome, Caelyx, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114); corticosteroides, tales como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona; inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; análogos de nucleósidos, tales como DFP-10917; inhibidores de Axl, tales como BGB-324 (bemcentinib), SLC-0211; inhibidores de Axl/Flt3, como gilteritinib; inhibidores de proteínas de bromodominio y motivo extraterminal (BET), incluidas ABBV-744, BRD2 (ID de Gen NCBI: 6046), BRD3 (ID de Gen NCBI: 8019), BRD4 (ID de Gen NCBI: 23476) y proteína específica de bromodominio de testículo (BRDT; ID de gen NCBI: 676), tales como INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (molibresib), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, CC-95775, mivebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829; inhibidores de PARP, como olaparib (MK7339), rucaparib, veliparib, talazoparib, ABT-767, BGB-290, fluzolapali (SHR-3162), niraparib (JNJ-64091742), clorhidrato de bendamustina; inhibidores de PARP/tanquirasa tales como 2X-121 (e-7499); IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CK-102, simmiparib; inhibidores del proteasoma, como ixazomib (NINLARO®), carfilzomib (Kyprolis®), marizomib, bortezomib; inhibidores de glutaminasa, tales como CB-839 (telaglenastat), sulfuro de bis-2-(5-fenilacetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)etilo (BPTES); inhibidores del complejo I mitocondrial, tales como metformina, fenformina; vacunas, como la vacuna peptídica TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131, vacuna de subunidad peptídica (leucemia linfoblástica aguda, Hospital Infantil Universitario de Tubinga); vacunas de vector bacteriano tales como CRS-207/GVAX, axalimogene filolisbac (ADXS11-001); vacunas de vectores de adenovirus tales como nadofaragene firadenovec; vacuna autóloga Gp96; vacunas de células dendríticas, tales como CVactm, tapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK0lTM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, ADXS3 l - 142, vacuna autóloga de células dendríticas (melanoma maligno metastásico, intradérmica/intravenosa, Universitatsklinikum Erlangen); vacunas oncolíticas tales como talimogene laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, GL-ONCl, MG1-MA3, parvovirus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); vacunas terapéuticas, tales como CVAC-301, CMP-001, CreaVax-BC, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; vacunas de células tumorales, tales como Vigil® (IND-14205), vacuna Oncoquest-L; vacuna viva atenuada, recombinante, contra la poliovirus del serotipo 1, tal como PVS-RIPO; Adagloxad simolenina; MEDI-0457; DPV-001, una vacuna contra el cáncer enriquecida con autofagosomas derivada de tumores; Vacunas de ARN tales como CV-9209, LV-305; vacunas de ADN, tales como MEDl-0457, MVl-816, INO-5401; vacuna Ankara del virus vaccinia modificado que expresa p53, tal como MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax™; Gl-6301; Gl-6207; Gl-4000; 10-103; vacunas de péptidos neoantígenos, como AGEN-2017, GEN-010, NeoVax, RG-6180, GEN-009, PGV-001 (agonista de TLR-3), GRANITE-001, NEO-PV-01; vacunas peptídicas que se dirigen a las proteínas de choque térmico, como PhosphoSynVax™; Vitespen (HSPPC-96-C), vacuna NANT contra el cáncer colorrectal que contiene aldoxorrubicina, vacuna autóloga de células tumorales CpG-B sistémica IFN-alfa (cáncer), 10-120 10-103 (vacunas PD-L1/PD-L2), HB-201, HB-202, HB-301, vacunas basadas en TheraT®*; agonistas de TLR-3/inductores de interferón, tales como Poly-1CLC (NSC-301463); inhibidores de STAT-3, como napabucasina (BBl-608); inhibidores de la ATPasa p97, tales como CB-5083; inhibidores del receptor suavizado (SMO), como Odomzo® (sonidegib, anteriormente LDE-225), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), LY2940680 e itraconazol; moduladores del ligando de interferón alfa, como interferón alfa-2b, interferón alfa-2a biosimilar (Biogenomics), ropeginterferón alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alfa-2b), Multiferon (Alfanative, Viragen), interferón alfa lb, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), biológico de seguimiento con interferón alfa-2a (Biosidus) (lnmutag, lnter 2A), biológico de seguimiento con interferón alfa-2b (Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology-Kaferon), Alfaferone, interferón alfa-1b pegilado, biológico de seguimiento de peginterferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-1b humano recombinante, interferón alfa-2a humano recombinante, interferón alfa-2b humano recombinante, veltuzumab conjugado de IFN alfa 2b, Dynavax (EE-101) e interferón alfa-nl (Humoferon, SM- 10500, Sumiferon); moduladores del ligando de interferón gamma, tales como interferón gamma (OH-6000, Ogamma 100); moduladores de telomerasa, tales como tertomotida (GV-1001, HR-2802, Riavax) e imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937); inhibidores de ADN metiltransferasas, tales como temozolomida (CCRG-81045), decitabina, guadecitabina (S-110, SGl-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001 y azacitidina (CC-486); inhibidores de la ADN girasa, tales como pixantrona y sobuzoxano; inhibidores de la ADN girasa/inhibidores de la topoisimerasa II, tales como amrubicina; inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2, tales como ABT-263, venetoclax (ABT-199), ABT-737, RG7601 y AT-101; inhibidores de Bcl-2/Bcl-XL, como novitoclax; inhibidores de Notch, como LY3039478 (crenigacestat), tarextumab (anti-Notch2/3), BMS-906024; estimuladores de hialuronidasa, tales como PEGPH-20; inhibidores del receptor de tirosina quinasa Erbb2/estimuladores de hialuronidasa, tales como Herceptin Hylecta; inhibidores de la vía Wnt, como SM-04755, PRI-724, WNT-974; inhibidores de la gamma secretasa, tales como PF-03084014, MK-0752, RO-4929097; inhibidores de Grb-2 (proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento), tales como BPl001; compuestos inductores de la vía TRAIL, como ONC201, ABBV-621; moduladores TRAIL, tales como SCB-313; inhibidores de quinasa de adhesión focal, tales como VS-4718, defactinib, GSK2256098; inhibidores de hedgehog, tales como saridegib, sonidegib (LDE225), glasdegib; inhibidores de la aurora quinasa, tales como alisertib (MLN-8237) y AZD-2811, AMG-900, barasertib, ENMD-2076; moduladores de HSPB1 (proteína de choque térmico 27, HSP27), tales como brivudina, apatorsen; inhibidores de ATR, tales como BAY-937, AZD6738, AZD6783, V<x>-803, VX-970 (berzosertib) y VX-970; inhibidores de Hsp90, tales como AUY922, onalespib (AT13387), SNX-2112, SNX5422; inhibidores de oncogén murino doble minuto (mdm2), tales como DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 e idasanutlin (RG7388); agonistas de CD137, tales como urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480, QL1806; agonistas de STING, como ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, GSK3745417; inhibidores de FGFR, como FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, Debio-1347; inhibidores del ácido graso sintasa (FASN), tales como TVB-2640; aglutinantes de CD44, tales como A6; inhibidores de la proteína fosfatoasa 2A (PP2A), tales como LB-100; inhibidores de CYP1 7, tales como seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, acetato de abiraterona; agonistas de RXR, como IRX4204; antagonistas hedgehog/smoothened (hh/Smo), tales como taladegib, patidegib, vismodegib; complementar moduladores C3, como Imprime PGG; agonistas de IL-15, tales como ALT-803, NKTR-255, proteína de fusión interleucina-15/Fc, AM-0015, NIZ-985 y hetIL-15; inhibidores de EZH2 (potenciador del homólogo 2 de zeste), tales como tazemetostat, CPI-1205, GSK-2816126, PF-06821497; virus oncolíticos, tales como pelareorep, CG-0070, terapia MV-NIS, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vociimagene amiretrorepvec, RP-1, CVA21, Celyvir, LOAd-703, OBP-301, IMLYGIC®; inhibidores de<d>O<t>IL (histona metiltransferasa), tales como pinometostato (EPZ-5676); toxinas tales como toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de adenilato ciclasa de Bordetella pertussis, toxina de difteria y activadores de caspasa; plásmidos de ADN, tales como BC-819; inhibidores de PLK de PLK 1,2 y 3, tales como volasertib (PLK1); inhibidores de WEEl, tales como AZD-1775 (adavosertib); inhibidores de Rho quinasa (ROCK), tales como AT13148, KD025; inhibidores de la inhibición de la proteína de apoptosis (IAP), como ASTX660, debio-1143, birinapant, APG-1387, LCL-161; inhibidores de la ARN polimerasa, como lurbinectedina (PM-1183), CX-5461; inhibidores de tubulina, tales como PM-184, BAL-101553 (lisavanbulina) y OXI-4503, fluorapacina (AC-0001), plinabulina, vinflunina; agonistas del receptor tipo Toll 4 (TLR-4), tales como G100, GSK1 795091 y PEPA-10; inhibidores del factor de elongación 1 alfa 2, como plitidepsina; inhibidores del factor de elongación 2/ligandos de interleucina-2/estimuladores de la ribosiltransferasa NAD ADP, tales como denileucina diftitox; inhibidores de CD95, tales como APG-101, APO-010, asunercept; inhibidores de WT1, tales como DSP-7888; inhibidores de la subunidad del factor de empalme 3B (SF3B1), tales como H3B-8800; agonistas del receptor gamma de retinoides Z (RORy), tales como LYC-55716; y moduladores del microbioma, como SER-401, EDP-1503, MRx-0518.

[0231]En algunas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un inhibidor o antagonista de: leucemia de células mieloides secuencia 1 (MCL1) regulador de la apoptosis (ID de Gen NCBI: 4170); proteína quinasa 1 activada por mitógenos (MAP4K1) (también llamada progenitora quinasa hematopoyética 1 (HPK1), ID de gen NCBI: 11184); diacilglicerol quinasa alfa (DGKA, DAGK, DAGK1 o DGK-alfa; ID de gen Nc B i: 1606); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E 0 CD73; ID de gen NCBI: 4907); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1 o CD39; ID de gen NCBI: 593); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1 o TGF; ID de gen NCBI: 7040); hemo oxigenasa 1 (HMOX1, HO-1 o HO1; ID de gen NCBI: 3162); hemo oxigenasa 2 (HMOX2, HO-2 o HO2; ID de gen NCBI: 3163); factor de crecimiento A vascular endotelial (VEGFA o VEGF; ID de gen NCBI: 7422); tirosina quinasa 2 del receptor erb-b2 (ERBB2, HER2, HER2/neu o CD340; ID de gen NCBI: 2064), receptor del factor de crecimiento epidérmico (e Gf R, ERBB, ERBB1 o HER1; ID de gen NCBI: 1956); tirosina quinasa del receptor ALK (ALK, CD246; ID de gen NCBI: 238); poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1; ID de gen NCBI: 142); poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (PARP2; ID de gen NCBI: 10038); Polimerasa poli(ADP ribosa) inducible por TCDD (TIP<a>R, PARP7; ID de gen NCBI: 25976); quinasa 4 dependiente de ciclina (C<d>K4; ID de gen NCBI: 1019); quinasa 6 dependiente de ciclina (CDK6; ID de gen NCBI: 1021); miembro 14 de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF14, Hv EM, CD270; ID de gen NCBI: 8764); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT; ID de gen NCBI: 201633); inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP, BIRC4, IAP-3; ID de gen NCBI: 331); repetición IAP baculoviral que contiene 2 (B|R<c>2, cIAP1; ID de gen NCBI: 329); repetición IAP baculoviral que contiene 3 (BIRC3, cIAP2; ID de gen NCBI: 330); repetición IAP baculoviral que contiene 5 (BIRC5, superviviente; ID de gen NCBI: 332); receptor 2 de quimiocina con motivo CC (CCR2, CD192; iD del gen NCBI: 729230); receptor 5 de quimiocina con motivo CC (CCR5, CD195; ID del gen NCBI: 1234); receptor 8 de quimiocina con motivo<c>C (CCR8, Cdw I98; ID de gen NCBI: 1237); receptor 2 de quimiocina con motivo c Xc (CXCR2, CD182; ID de gen NCBI: 3579); receptor 3 de quimiocina con motivo c Xc (CXCR3, CD182, CD183; ID de gen NCBI: 2833); receptor 4 de quimiocina con motivo CXC (CXCR4, CD184; ID de gen NCBI: 7852); arginasa (ARG1 (ID del gen NCBI: 383), ARG2 (ID del gen NCBI: 384)), anhidrasa carbónica (CAl (ID del gen NCBI: 759), CA2 (ID del gen NCBI: 760), CA3 (ID del gen NCBI: 760), ID del gen: 761), CA4 (ID del gen NCBI: 762), CASA (ID del gen NCBI: 763), CA5B (ID del gen NCBI: 11238), CA6 (ID del gen NCBI: 765), CA7 (ID del gen NCBI: 766), CA8 (ID del gen NCBI: 767), CA9 (ID del gen NCBI: 768), CA10 (ID del gen NCBI: 56934), CA11 (ID del gen NCBI: 770), CA12 (ID del gen NCBI: 771), CA13 (ID del gen NCBI: 771) ID del gen: 377677), C<a>14 (ID del gen NCBI: 23632)), prostaglandina endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID de gen NCBI: 5742), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID de gen NCBI: 5743), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; ID de gen: 9536), araquidonato 5-lipoxigenasa (A<l>O<x>5, 5-LOX; ID de gen NCBI: 240) y/o epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; ID de gen NCBI: 2053); una fosfolipasa A2 secretada (p. ej., PLA2GlB (ID del gen NCBI: 5319); PLA2G7 (ID del gen NCBI: 7941), PLA2G3 (ID del gen NCBI: 50487), PLA2G2A (ID del gen NCBI: 5320); PLA2G4A (ID del gen NCBI: 5321); PLA2Gl2A (ID del gen NCBI: 81579); PLA2Gl2B (ID del gen NCBI: 84647); PLA2G10 (ID del gen NCBI: 8399); PLA2G5 (ID del gen NCBI: 5322); PLA2G2D (ID del gen NCBI: 26279); PLA2G15 (ID del gen NCBI: 23659); indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID de gen NCBI: 3620); indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2; ID de gen NCBI: 169355); subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIFlA; ID de gen NCBI: 3091); angiopoyetina 1 (ANGPT1; ID del gen NCBI: 284); tirosina quinasa endotelial TEK (TIE-2, TEK, CD202B; ID de gen NCBI: 7010); Janus quinasa 1 (JAK1; ID de gen NCBI: 3716); catenina beta 1 (CTNNB1; ID de gen NCBI: 1499); histona desacetilasa 9 (h Da C9; ID de gen NCBI: 9734), y/o 5'-3' exoribonucleasa 1 (Xr N1; ID de gen NCBI: 54464).

[0232]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agonista del receptor tirosina quinasa 3 (FLT3) relacionado con fms; FLK2; STKl; CD135; FLK-2; ID del gen NCBI: 2322). Ejemplos de agonistas de F<l>T3 incluyen, entre otros, CDX-301 y GS-3583.

[0233]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD19. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD19 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros: MOR00208, XmAb5574 (Xencor), AFM-11, Inebilizumab, MEDI 551 (Cellective Therapeutics); MDX-1342 (Medarexand) y blinatumomab (Amgen).

[0234]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD20. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD20 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: IGN-002, PF-05280586; Rituximab (Rituxan/Biogen Idee), Ofatumumab (Arzerra/Genmab), Obinutuzumab (Gazyva/Roche Glycart Biotech), Alemtuzumab, Veltuzumab, IMMU-106 (lmmunomedics), Ocrelizumab (Ocrevus/Biogen Idec; Genentech), Ocaratuzumab, LY2469298 (Applied Molecular Evolution) y Ublituximab, LFB-R603 (LFB Biotech.; rEVO Biologics), IGN-002, PF-05280586;

[0235]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD22. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD22 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Epratuzumab, AMG-412,M<m>U-103 (Immunomedics).

[0236]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD30. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD30 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Brentuximab vedotin (Seattle Genetics).

[0237]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD33. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD33 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: CIK-c Ar .CD33; CD33CART, AMG-330 (CD33/CD3), Am G-673 (CD33/CD3), GEM-333 (CD3/CD33) e IMGN-779.

[0238]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD37. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD37 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: BI836826 (Boehringer Ingelheim), Otlertuzumab y TRU-016 (Trubion Pharmaceuticals).

[0239]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD38. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD38 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: CD38, tal como T-007, UCART-38; Darzalex (Genmab), Daratumumab, JNJ-54767414 (Darzalex/Genmab), Isatuximab, SAR650984 (lmmunoGen), MOR202, MOR03087 (MorphoSys), TAK-079; y anti-CD38-attenukina, tal como TAK573.

[0240]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD52. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD52 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: anticuerpos anti-CD52, tales como Alemtuzumab (Campath/Universidad de Cambridge).

[0241]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD98 (4F2, FRP-1). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD98 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: IGN523 (lgenica).

[0242]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD157 (BST-1). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD157 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: OBT357, MEN1112 (Menarini; Oxford BioTherapeutics).

[0243]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-DKK-1. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-DKK-1 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: BHQ880 (MorphoSys; Novartis) y DKN-01, LY-2812176 (Eli Lilly).

[0244]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-GRP78 (BiP). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-GRP78 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: PAT-SM6 (OncoMab GmbH).

[0245]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-NOTCHI. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-NOTCH1 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Brontictuzumab, OMP-52M5 l (OncoMed Pharmaceuticals).

[0246]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-ROR1. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-ROR1 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Mapatumumab, TRMl y HGS-1012 (Cambridge Antibody Technology).

[0247]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-SLAMF7 (CSl, CD319). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-SLAMF7 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Elotuzumab, HuLuc63, BMS-901608 (Empliciti/PDL BioPharma), Mogamulizumab (KW-0761).

[0248]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-TNFRSF10A (DR4; APO2; CD261; TRAILR1; TRAILR-1). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-TNFRSF10A que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación: Mapatumumab, TRM1 y HGS-1012 (Cambridge Antibody Technology).

[0249]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-receptor de transferrina (TFRC; CD71). Ejemplos de agentes o anticuerpos antirreceptores de transferrina que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: E2.3/A27.15 (Universidad de Arizona).

[0250]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-EPHA3. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-EPHA3 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Ifabotuzumab, KB004 (Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer).

[0251]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CCR4. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CCR4 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Mogamulizumab, KW-0761 (Poteligeo/Kyowa Hakko Kirin Co.).

[0252]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CXCR4. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CXCR4 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Ulocuplumab, BMS-936564, MDX-1338 (Medarex) y PF-06747143 (Pfizer).

[0253]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-BAFF. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-BAFF que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Tabalumab, LY2127399 (Eli Lilly).

[0254]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-receptor BAFF (BAFF-R). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-BAFF-R que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: VAY736 (MorphoSys; Novartis)

[0255]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-RANKL. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-RANKL que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Denosumab, AMG-162 (Prolia; Ranmark; Xgeva/Amgen).

[0256]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-IL-6. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-IL-6 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Siltuximab, CNTO-328 (Sylvant/Centocor).

[0257]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-receptor de IL-6 (IL-6R). Ejemplos de agentes o anticuerpos antiIL-6R que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Tocilizumab, R-1569 (Actemra/Chugai Pharmaceutical; Universidad de Osaka) o AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101).

[0258]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-IL3RA (CD123). Ejemplos de agentes anti-IL3RA (CD123) o anticuerpos que pueden coadministrarse incluyen, entre otros: CSL360 (CSL), talacotuzumab, JNJ-56022473, CSL362 (CSL); XmAbl4045 (Xencor); KHK2823 (Kyowa Hakko Kirin Co.); APVO436 (CD123/CD3); flotetuzumab (CD123/CD3); JNJ-63709178 (CD123/CD3); y XmAb-14045 (CD123/CD3) (Xencor).

[0259]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-IL2RA (CD25). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-IL2RA que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Basiliximab, SDZ-CHI-621 (Simulect/Novartis) y Daclizumab.

[0260]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-IGF-IR (CD221). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-IGF-lR que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Ganitumab, AMG-479 (Amgen); Ganitumab, AMG-479 (Amgen), Dalotuzumab, MK-0646 (Pierre Fabre) y AVE1642 (lmmunoGen).

[0261]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-GM-CSF (CSF2). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-GM-CSF que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Lenzilumab, KB003 (KaloBios Pharmaceuticals).

[0262]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-HGF. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-HGF que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Ficlatuzumab, AV-299 (AVEO Pharmaceuticals).

[0263]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD44. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD44 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: RG7356, RO5429083 (Chugai Biopharmaceuticals; Roche).

[0264]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-VLA-4 (CD49d). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-VLA-4 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Natalizumab, BG-0002-E (Tysabri/Elan Corporation).

[0265]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-ICAM-1 (CD54). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-ICAM-1 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: BI-505 (Bioinvent International)

[0266]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-VEGF-A. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-VEGF-A que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Bevacizumab (Avastin/Genentech; Hackensack University Medical Center).

[0267]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-endosialina (CD248, TEMI). Ejemplos de agentes o anticuerpos antiEndosialina que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: Ontecizumab, MORAB-004 (Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer; Morphotek).

[0268]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-CD79. Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-CD79 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: polatuzumab, DCDS4501A, RG7596 (Genentech).

[0269]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente o anticuerpo anti-isocitrato deshidrogenasa (IDH). Ejemplos de agentes o anticuerpos anti-IDH que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: el inhibidor de IDH1, ivosidenib (Tibsovo; Agios) y el inhibidor de IDH2, enasidenib (ldhifa; Celgene/Agios).

[0270]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un anticuerpo que se dirige al transductor de señal de calcio asociado al tumor 2 (TACSTD2) (ID de Gen NCBI: 4070; EGP-1, EGP1, GA733-1, GA7331, GP50, MlSl, TROP2), como sacituzumab.

[0271]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un anticuerpo anti-complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, G (HLA-G; ID de gen NCBI: 3135), tal como TTX-080.

[0272]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un anticuerpo anti-receptor B2 similar a inmunoglobulina leucocitaria (LILRB2, también conocido como CD85D, ILT4; ID de gen NCBI: 10288), tal como como JTX-8064 o MK-4830.

Agonistas o activadores de miembro de superfamilia de receptor de TNF (TNFRSF)

[0273]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF), por ejemplo, un agonista de uno o más de TNFRSFlA (ID de Gen NCBI: 7132), TNFRSFlB (ID del gen NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID del gen NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID del gen NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID del gen NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID del gen NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, ID del gen NCBI: 943), TNFRSF9 (4-lBB, CD137, ID del gen NCBI: 3604), TNFRSFlOA (CD261, DR4, TRAILR1, ID del gen NCBI: 8797), TNFRSFlOB (CD262, DR5, TRAILR2, ID del gen NCBI: 8795), TNFRSFlOC (CD263, TRAILR3, ID del gen NCBI: 8794), TNFRSFlOD (CD264, TRAILR4, ID del gen NCBI: 8793), TNFRSFlIA (CD265, RANK, ID del gen NCBI: 8792), TNFRSF1 1B (ID del gen NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID del gen NCBI: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID del gen NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID del gen NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID del gen NCBI: 4804), TNFRSF1 7 (BCMA, CD269, ID del gen NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID del gen NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID del gen NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID del gen NCBI: 27242) y TNFRSF25 (DR3, ID del gen NCBI: 8718).

[0274]Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383., ABBV-368, y los descritos en WO20161795 l 7, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 y WO2018089628.

[0275]Los ejemplos de anticuerpos anti-miembro de la superfamilia del receptor de TNF 10b (TNFRSF10B, DR5, TrA iLr 2) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, tales como DS-8273, CTB-006, INBRX-109 y GEN-1029.

[0276]Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, selicrelumab (RO7009789), mitazalimab (también conocido como vanalimab, ADC-1013, JNJ-64457107), RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV- 428, ABBV-927 y JNJ-64457107.

[0277]Ejemplos de anti-TNFRSF7 (CD27) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, varlilumab (CDX-1127).

[0278]Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373 y ADG-106, BT-7480 y QL1806.

[0279]Ejemplos de anti-TNFRSF1 7 (BCMA) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, GSK-2857916.

[0280]Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF 18 (GITR) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y los descritos en WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 y WO2018089628. En algunas formas de realización, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido conjuntamente a TNFRSF4 (OX40) y TNFRSF18 (GITR). Dichos anticuerpos se describen, por ejemplo, en los documentos WO2017096179 y WO2018089628.

[0281]Los ejemplos de anticuerpos anti-TRAILR1, anti-TRAILR2, anti-TRAILR3, anti-TRAILR4 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, ABBV-621.

[0282]Ejemplos de anticuerpos biespecíficos dirigidos a miembros de la familia TNFRSF que pueden administrarse conjuntamente incluyen, entre otros, PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), AFM-13 (CD16/CD30), REGN-1979 (CD20/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), INHIBRX-105 (4-IBB/PDLl), FAP-4-IBBL (4-IBB/FAP), XmAb-13676 (CD3/CD20), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), IMM-0306 (CD47/CD20) y AMG-424 (CD38.CD3).

[0283]Ejemplos de inhibidores del dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contienen (PVRlG, CDl 12R) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros: COM-701.

[0284]Ejemplos de inhibidores del inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT; ID de gen NCBI: 201633) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros: BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307 y COM-902, etigilimab, tiragolumab (también conocido como MTIG-7192A; RG-6058; RO 7092284), AGEN1777, IBI-939, AB154, MG1131 y EOS884448 (EOS-448).

[0285]Ejemplos de inhibidores del receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM-3) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390, RO-7121661 (PD-1/TIM-3), LY-3415244 (TIM-3/PDLl) y RG7769 (PD-1/TIM-3).

[0286]Ejemplos de inhibidores de la activación de linfocitos 3 (LAG-3, CD223) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385, TSR-033, MGD-013 (PD-l/LAG-3) y FS-118 (LAG-3/PD-L1).

[0287]Ejemplos de receptor tipo inmunoglobulina anti-células asesinas, tres dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR3DL1; KR; ID de gen NCBI: 3811) anticuerpos monoclonales, como lirilumab (IPH-2102) e IPH-4102.

[0288]Ejemplos de anticuerpos anti-NKG2a que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: monalizumab.

[0289]Ejemplos de anticuerpos anti-receptor inmunorregulador de conjunto V (VSIR, B7H5, VISTA) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: HMBD-002 y CA-170 (PD-L1NISTA).

[0290]Ejemplos de anticuerpos anti-CD70 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: AMG-172.

[0291]Ejemplos de anticuerpos anti-ICOS que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: JTX-2011, GSK3359609.

[0292]Ejemplos de agonistas de ICOS que se pueden coadministrar incluyen, entre otros: ICOS L.COMP (Gariepy, J. et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (9-13 de mayo, San Diego) 2019, Abst 71.5).

Inhibidores de puntos de control inmunológico

[0293]En algunas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. En algunas formas de realización, uno o más inhibidores de puntos de control inmunológico es un inhibidor proteico (p. ej., anticuerpo o fragmento del mismo, o mimético de anticuerpo) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas formas de realización, uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprenden una pequeña molécula orgánica inhibidora de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4.

[0294]Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, HBM-4003, también como inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).

[0295]Ejemplos de inhibidores/anticuerpos de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCDl) que pueden administrarse conjuntamente incluyen, entre otros, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMG-404, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab., atezolizumab, avelumab, durvalumab, B<m>S- 936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GEN-1046 (PD-L1/4-lBB), GLS-010 (WBP-3055), AK- 103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM -009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181, PDl-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-Al67, STI-Al014, STI-Al015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-0l, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, así como inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-013 (PD-l/LAG-3), RO- 7247669 (PD-l/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-l/CTLA4), KN-046 (PD-l/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-l), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-l), M7824 (dominio PD Ll/TGF -EC), CA-170 (PD- LlNISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM-3/PDLl), RG7769 (PD-l/TIM-3) e INBRX-105 (4-lBB/PDLl), GNS-1480 (PD-L1/EGFR), RG-7446 (Tecentriq, atezolizumab), ABBV-181, nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106), pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, lambrolizumab, CAS Reg. N° 1374853-91-4), pidilizumab, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (cemiplimab), AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM- 009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181, AK-105, PDl-PIK, BAT-1306, BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI-4736), avelumab, CK-301,(MSB0010718C), MEDI-0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (spartalizumab), PDR00l Tafinlar ® Mekinist ®, MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-Al67, STI-Al014, STI- Al015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450 y MDXl 105-01, y los descritos, por ejemplo, en Publicación Int. de patentes Nos WO2018195321, WO2020014643, WO2019160882 y WO2018195321.

[0296]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor del regulador de apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2- L-3; mcl1/EAT; ID del gen NCBI: 4170). Ejemplos de inhibidores de MCLl incluyen AMG-176, AMG-397, S-64315 y AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, y los descritos en WO2018183418, WO2016033486 y WO2017147410.

Agonistas del receptor tipo toll (TLR)

[0297] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR), por ejemplo, un agonista de TLR1 (ID de Gen NCBI: 7096), TLR2 (NCBI ID del gen: 7097), TLR3 (ID del gen NCBI: 7098), TLR4 (ID del gen NCBI: 7099), TLR5 (ID del gen NCBI: 7100), TLR6 (ID del gen NCBI: 10333), TLR7 (ID del gen NCBI: 51284), TLR8 (ID del gen NCBI: 51311), TLR9 (ID del gen NCBI: 54106) y/o TLR10 (ID del gen NCBI: 81793). Los agonistas de ejemplo TLR7 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), Gs K-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, y los compuestos descritos en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventir x Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Un agonista de TLR7/TLR8 que se puede coadministrar es NKTR-262. Los ejemplos de agonistas de TLR8 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX- 763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US201403500 31 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US201200826 58 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los ejemplos de agonistas de TLR9 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, AST-008, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbGl0 y PUL-042. Los ejemplos de agonistas de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.

[0298] Los ejemplos de inhibidores de TLR8 incluyen, entre otros, E-6887, IMO-8400, IMO-9200 y VTX-763.

[0299] Ejemplos de agonistas de TLR8 incluyen, entre otros, MCT-465, motolimod, GS-9688 y VTX-1463.

[0300] Los ejemplos de inhibidores de TLR9 incluyen, entre otros, AST-008, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 y PUL-042.

[0301] Ejemplos de agonistas de TLR7/TLR8, tales como NKTR-262, IMO-4200, MEDI-9197 (telratolimod), resiquimod;

[0302] Ejemplos de agonistas de TLR incluyen, entre otros: lefitolimod, tilsotolimod, rintatolimod, DSP-0509, AL-034, G-100, cobitolimod, AST-008, motolimod, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, telratolimod.

[0303] En algunas formas de realización, el agente terapéutico es un estimulador de genes de interferón (STING). En algunas formas de realización, el agonista o activador del receptor STING se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico.

Moduladores de señalización TCR

[0304] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más agonistas o antagonistas de los moduladores de señalización del receptor de células T (TCR). La activación de las células T a través del TCR es esencial para el desarrollo de los timocitos y la función de las células T efectoras. La activación de TCR promueve cascadas de señalización que, en última instancia, determinan el destino celular mediante la regulación de la producción de citoquinas, la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular. Ejemplos de moduladores de señalización de TCR incluyen, sin limitación, CD2 (grupo de diferenciación 2, LFA-2, Tl 1, receptor LFA-3), CD3 (grupo de diferenciación 3), CD4 (grupo de diferenciación 4), CD8 (grupo de diferenciación 8), CD28 (grupo de diferenciación 28), CD45 (PTPRC, B220, Gp 180), LAT (Enlazador para la activación de células T, LATl), Lck, LFA-1 (ITGB2, CD18, LAD, LCAMB), Src, Zap-70, SLP-76, DGKalfa, CBL-b, CISH, HPK1. Ejemplos de agonistas del grupo de diferenciación 3 (CD3) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, MGD015.

[0305] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios inhibidores y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores estimulantes del punto de control inmunológico. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunológicos inhibidores pueden regular positivamente la activación de las células T o NK y prevenir el escape inmunológico de las células cancerosas dentro del microambiente tumoral. La activación o estimulación de puntos de control inmunitarios estimulantes puede aumentar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en la terapia contra el cáncer. En diversas formas de realización, las proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios regulan las respuestas delas células T (p. ej., revisado en Xu, et al., J Exp Clin Cáncer Res. (2018) 37:110). En diversas formas de realización, las proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios regulan las respuestas de las células NK (p. ej., revisado en Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).

[0306]Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmunológico incluyen, entre otros, CD27, CD70; CD40, CD40LG; C<d>47, CD48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4Al (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); dominio de conjunto V que contiene el inhibidor 1 de la activación de células T (VTCN1, B7H4); receptor inmunorreguladorde conjunto V (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSFll, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células asesinas naturales (NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-asociación 2 (HHLA2, B7H7); coestimulador de células T inducible (ICOS, CD278); ligando coestimulador de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSFl0A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSFl0B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSFl0 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA); secuencia B relacionada con el polipéptido<m>H<c>de clase I (MICB); CD274 (PDLl, PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD-1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular de nectina 2 (NECTIN2, CDI 12); CD226 (DNAM-1); molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); Inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM-3); galectina 9 (LGALS9); activación de linfocitos 3 (lAG-3, CD223); miembro 1 de la familia de moléculas de activación linfocítica de señalización (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno linfocitario 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1); proteína 2 de unión a UL16 (ULBP2); proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3); transcrito temprano de ácido retinoico lE (RAETlE; ULBP4); transcrito temprano de ácido retinoico IG (RAETlG; ULBP5); transcrito temprano de ácido retinoico lL (RAETlL; ULBP6); activación de linfocitos 3 (CD223); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR); receptor Cl similar a lectina de células asesinas (KLRCl, NKG2A, CD159A); receptor tipo lectina de células asesinas K1 (K<l>R<k>1, NKG2D, CD314); receptor C2 similar a lectina de células asesinas (<k>L<r>C2, CD159c, NKG2C); receptor C3 similar a lectina de células asesinas (KLRC3, NKG2E); receptor C4 similar a lectina de células asesinas (KLRC4, NKG2F); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR2DL1); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 2 (KIR2DL2); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 3 (KIR2DL3); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR3DL1); receptor tipo lectina de células asesinas D1 (KLRD1).

[0307]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios inhibidores de células T. Las proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios inhibidores de células T ilustrativos incluyen, entre otros, CD274 (PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); dominio de conjunto V que contiene el inhibidor 1 de la activación de células T (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador de conjunto V (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSFll, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVR1G, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activación de linfocitos 3 (LAG-3, CD223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM-3); galectina 9 (LGALS9); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR2DL1); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 2 (KIR2DL2); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR3DL1). En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios estimuladores de células T ilustrativos incluyen, entre otros, CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador de células T inducible (ICOS, CD278); ligando coestimulador de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular de nectina 2 (NECTIN2, CD1 12); CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). Véase, por ejemplo, Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.

[0308]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios inhibidores de células NK. Las proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios inhibidores de células NK ilustrativos incluyen, entre otros, el receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios de Ig y la cola citoplásmica larga 1 (KIR, CD158E1); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR2DL1); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 2 (KIR2DL2); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios de Ig y cola citoplásmica larga 3 (KIR2DL3); receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios de Ig y cola citoplásmica larga 1 (KIR3DL1); receptor C1 similar a lectina de células asesinas (KLRCl, NKG2A, CD159A); y el receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1, CD94).

[0309]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios estimuladores de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, CD16, CD226 (D<n>AM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor tipo lectina de células asesinas K1 (KLRK1, NKG2D, CD314); Miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Ver, por ejemplo, Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54; y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.

Generación y señalización de adenosina

[0310]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agonista o antagonista de A1R, A2AR, A2BR, A3R, CD73, CD39, CD26; por ejemplo, agonistas del receptor de adenosina A3 (A3R), tales como namodenoson (CF102); antagonistas de A2aR/A2bR, tales como AB928; anticuerpos anti-CD73, tales como MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006; inhibidores de<c>D73, como AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708, y los descritos en la Publicación de Patente Internacional N° WO19173692; inhibidores de CD39/CD73, tales como PBF-1662; anticuerpos anti-CD39, tales como TTX-030; antagonistas del receptor A2A de adenosina, tales como CPI-444, AZD-4635, preladenant, PBF-509; e inhibidores de la adenosina desaminasa, tales como pentostatina, cladribina.

Activadores de células T biespecíficos

[0311]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un acoplador de células T biespecífico (por ejemplo, que no tiene Fc) o un anticuerpo biespecífico anti-CD3 (por ejemplo, que tiene un Fc). Los anticuerpos biespecíficos anti-CD3 ilustrativos o BiTE que pueden administrarse conjuntamente incluyen AMG-160 (PSMA/CD3), AMG-212 (PSMA/CD3), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), AMG-427 (FLT3/CD3), AMG-562 (CD19/CD3), AMG-596 (EGFRvIII/CD3), AMG-701 (BCMA/CD3), AMG-757 (DLL3/CD3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), AMG-211 (CEA/CD3), BLINCYTO® (CD19/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3), huGD2-BsAb (CD3/GD2), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), APVO436 (CD123/CD3), ERY974, flotetuzumab (CD123/CD3), GEM333 (CD3/CD33), GEMoab (CD3/PSCA), REGN-1979 (CD20/CD3), REGN-5678 (PSMA /CD28), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/hemo), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/ B7H3), IMCgpl00 (CD3/gpl00), XmAb-14045 (CD123/CD3), XmAb-13676 (CD3/CD20), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), catumaxomab (CD3/EpCAM), REGN-4018 (MUC16/CD3), RG6026, RG6076, RG6194, RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), GRB-1302 (CD3/Erbb2), GRB-1342 (CD38 /CD3), PF-06863135 (BCMA/CD3), SAR440234 (CD3/CDwl23). Según sea apropiado, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD3 pueden no tener Fc. Activadores de células T biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse CD3 diana y un antígeno asociado a tumor como se describe en el presente documento, que incluyen, por ejemplo, CD19 (por ejemplo, blinatumomab); CD33 (por ejemplo, AMG330); CEA (por ejemplo, MEDI-565); receptor huérfano tipo tirosina quinasa 1 (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) Mayo 17;6(7):e1326437); PD-L1 (Hom, et al., Oncotarget. 3 de agosto de 2017;8(35):57964-57980); y EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett. 10 de septiembre de 2017; 403:224-230).

Activadores de células asesinas naturales (NK) bi y triespecíficas

[0312]En diversas formas de realización, un compuesto como se describe en el presente documento se combina con un acoplador de células NK biespecífico (BiKE) o un acoplador de células NK triespecífico (TriKE) (por ejemplo, que no tiene Fc) o un anticuerpo biespecífico (por ejemplo, que tiene un Fc) contra un receptor activador de células NK, por ejemplo, CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad naturales (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor similar a lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor de Fc F<cy>R (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia<s>L<a>M (p. ej., 2B4, SLAM6 y SLAM7), receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), DNAM-1 y CD137 (41BB). Los anticuerpos biespecíficos anti-CD16 ilustrativos, BiKE o TriKE que se pueden coadministrar incluyen AFM26 (BC<m>A/CD16A) y AFM-13 (CD16/CD30). Según sea apropiado, las moléculas biespecíficas de unión a anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Activadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse CD16 diana y uno o más antígenos asociados a tumores como se describe en el presente documento, incluidos, por ejemplo, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, gangliósido GD2, HER2/neu, HLA Clase II y FOLRl. Las BiKE y TriKE se describen, por ejemplo, en Felices et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54.

Inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)

[0313]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de la proteína quinasa quinasa quinasa quinasa 1 activada por mitógenos (MAP4K1, HPK1; ID de gen NCBI: 11184). Los ejemplos de inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) incluyen, entre otros, los descritos en los documentos WO-2018183956, WO-2018183964, WO-2018167147, WO-2018183964, WO-2016205942, WO-2018049214, WO-2018049200, WO-2018049191, WO-2018102366, WO-2018049152, WO2020092528, WO2020092621 y WO-2016090300.

Inhibidores de la quinasa reguladora de señales de apoptosis (ASK)

[0314]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de un inhibidor de ASK, por ejemplo, proteína quinasa quinasa quinasa 5 activada por mitógenos (MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; ID de gen NCBI).: 4217). Los ejemplos de inhibidores de ASK1 incluyen, entre otros, los descritos en los documentos WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences).

Inhibidores de Tirosina Quinasa de Bruton (BTK)

[0315]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; ID de gen NCBI: 695). Ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, sin limitación, (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), BGB-3111, Cb 988, HM71224, ibrutinib (lmbruvica), M-2951 (evobrutinib), M7583, tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292), TAK-020, vecabrutinib, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, Calquence AZD6738, Calquence danvatirsen.

Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK)

[0316]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de la quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; ID de gen NCBI: 983); cinasa 2 dependiente de ciclina (CDK2, CDKN2; p33(CDK2); ID de gen NCBI: 1017); quinasa 3 dependiente de ciclina (CDK3; ID de gen NCBI: 1018); quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4, CMM3; p Sk-J3; ID de gen NCBI: 1019); quinasa 6 dependiente de ciclina (Cd K6, MCPH12; PLSTIRE; ID de gen NCBI: 1021); quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; ID de gen NCBI: 1022); quinasa 9 dependiente de ciclina (CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; ID de gen NCBI: 1025). Los inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 y/o 9 incluyen, entre otros, abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, dinaciclib, ibrance, FLX-925, LEE00l, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib, trilaciclib, PF-06873600, AZD4573 y TG-02.

Inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR).

[0317]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa 1 del receptor del dominio discoidina (DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; ID del gen NCBI: 780); y/o tirosina quinasa 2 del receptor del dominio discoidina (DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; ID de gen NCBI: 4921). Los ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, entre otros, dasatinib y los descritos en los documentos WO2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), U<s>2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) y WO2013/034933 (Imperial Innovations).

Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC)

[0318]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de una histona desacetilasa, por ejemplo, histona desacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; ID del gen: 9734). Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, entre otros, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBl-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat., pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat, entinostat, romidepsina, tucidinostat.

Inhibidores de la indoleamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1)

[0319]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDOl; ID de gen NCBI: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDOl incluyen, entre otros, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, G<d>C-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919,F-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205 y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.

Inhibidores de Janus Kinasa (JAK)

[0320]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de Janus quinasa 1 (JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; ID de gen NCBI: 3716); Janus quinasa 2 (JAK2, JTK10, THCYT3; ID de gen NCBI: 3717); y/o Janus quinasa 3 (JAK3, JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK; ID de gen NCBI: 3718). Ejemplos de inhibidores de JAK incluyen, entre otros, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110 (itacitinib), lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (anteriormente tasocitinib), INCB052793 y XL019.

Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP)

[0321]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de una metalopeptidasa de matriz (MMP), por ejemplo, un inhibidor de MMP1 (ID de Gen NCBI: 4312), MMP2 (ID de Gen NCBI: 4312).: 4313), MMP3 (ID del gen NCBI: 4314), MMP7 (ID del gen NCBI: 4316), MMP8 (ID del gen NCBI: 4317), MMP9 (ID del gen NCBI: 4318); MMP10 (ID del gen NCBI: 4319); MMPll (ID del gen NCBI: 4320); MMP12 (ID del gen NCBI: 4321), MMP13 (ID del gen NCBI: 4322), MMP14 (ID del gen NCBI: 4323), MMP15 (ID del gen NCBI: 4324), MMP16 (ID del gen NCBI: 4325), MMP17 (ID del gen NCBI: 4326), MMP19 (ID del gen NCBI: 4327), MMP20 (ID del gen NCBI: 9313), MMP21 (ID del gen NCBI: 118856), MMP24 (ID del gen NCBI: 10893), MMP25 (ID del gen NCBI: 64386), MMP26 (ID del gen NCBI: 56547), MMP27 (ID del gen NCBI: 64066) y/o MMP28 (ID del gen NCBI: 79148). Ejemplos de inhibidores de MMP9 incluyen, entre otros, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32 3555), GS-5745 (andecaliximab) y los descritos en el documento WO 2012/027721 (Gilead Biologics).

Inhibidores de RAS y camino de RAS

[0322]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor del protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS; también conocido como NS; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; CK-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2; ID del gen NCBI: 3845); protooncogén NRAS, GTPasa (NRAS; también conocido como NS6; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1; ID de gen NCBI: 4893); Protooncogén HRas, GTPasa (HRAS; también conocido como CTLO; KRAS; HAMSV; HRASl; KRAS2; RASHl; RASK2; Ki-Ras; p2lras; HC RAS; cK-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C- BAS/HAS; C-HA-RAS1; ID del gen NCBI: 3265); los inhibidores Ras pueden inhibir Ras a nivel de polinucleótido (p. ej., inhibidor transcripcional) o de polipéptido (p. ej., inhibidor de la enzima GTPasa). En algunas formas de realización, los inhibidores se dirigen a una o más proteínas en la vía Ras, por ejemplo, inhiben una o más de EGFR, Ras, Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK (MEK1, MEK2), ERK, PBK., AKT y mTOR.

[0323]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de KRAS. Ejemplos de inhibidores de KRAS incluyen AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620 (Gl2C), SML-8-73- 1 (Gl2C), Compuesto 3144 (Gl2D), Kobe0065/2602 (Ras GTP), RTll, MRTX-849 (Gl2C) y péptidos inhibidores selectivos de K-Ras(G 12D), que incluyen KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2) (SEQ ID NO: 152) y KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2) (SEQ ID NO: 153).

[0324]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor del ARNm de KRAS. Los inhibidores de ARNm de KRAS ilustrativos incluyen exosomas anti-KRAS Ul adaptante, AZD-4785, siG12D-LODER™ y siG12D.

[0325]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de MEK. Los inhibidores de MEK ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen binimetinib, cobimetinib, PD-0325901, pimasertib, RG-7304, selumetinib, trametinib y selumetinib.

[0326]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de AKT. Los inhibidores de AKT ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen RG7440, MK-2206, ipatasertib, afuresertib, AZD5363 y ARQ-092, capivasertib, triciribina, A bTL-0812 (PI3K/Akt/mToR).

[0327]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de Raf. Inhibidores de Raf ilustrativos que se pueden coadministrar BGB-283 (Raf/EGFR), HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304, TAK-580, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib (LGX818), PLX8394. RAF-265 (RafNEGFR), ASN-003 (Raf/PI3K).

[0328]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de ERK. Los inhibidores de ERK ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen LTT-462, LY-3214996, MK-8353, ravoxertinib, GDC-0994 y ulixertinib.

[0329]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de PBK. Los inhibidores de PBK ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen idelalisib (Zydelig®), alpelisib, buparlisib, pictilisib, eganelisib (IPI-549). Los inhibidores ilustrativos de PBK/mTOR que se pueden coadministrar incluyen dactolisib, omipalisib, voxtalisib, gedatolisib, GSK2141795, RG6114.

[0330]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de mTOR. Los inhibidores de mTOR ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen sapanisertib, vistusertib (AZD2014), ME-344, sirolimus (formulación nanoamorfa oral, cáncer), TYME-88 (mTOR/citocromo P4503A4).

[0331]En determinadas formas de realización, los cánceres provocados por Ras (p. ej., NSCLC) que tienen mutaciones en CDKN2A pueden inhibirse mediante la coadministración del inhibidor de MEK selumetinib y el inhibidor de CDK4/6 palbociclib. Véase, por ejemplo, Zhou et al., Cancer Lett. 1 de noviembre de 2017; 408: 130-137. Además, el inhibidor irreversible de ERBB1/2/4 neratinib puede reducir el K-RAS y el N-RAS mutante. Véase, por ejemplo, Booth et al., Cancer Biol Ther. 1 de febrero de 2018; 19 (2): 132-137.

[0332]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de RAS. Ejemplos de inhibidores de RAS incluyen NEO-100, rigosertib;

[0333]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un antagonista de EGFR, tal como AMG-595, necitumumab, ABBV-221, depatuxizumab mafodotin (ABT-414), tomuzotuximab, ABT-806., vectibix, modotuximab, RM-1929.

[0334]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa no receptor tipo 11 (PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; ID del gen NCBI: 5781). Los ejemplos de inhibidores de SHP2 incluyen TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630, SAR442720 y los descritos en los documentos WO2018172984 y WO2017211303.

[0335]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de la proteína quinasa 7 activada por mitógenos (MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; ID del gen NCBI: 5609). Ejemplos de inhibidores MEK incluyen antroquinonol, binimetinib, CK-127, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSKl 120212), uprosertib trametinib, P<d>-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, C<c>-90003, refametinib, TAK-733, CI-1040, RG7421.

[0336]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de una subunidad catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, por ejemplo, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa. subunidad catalítica alfa (PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, Mc A p , MCM, MCMTC, PBK, PBK-alfa, pl 10-alfa; ID del gen NCBI: 5290); subunidad catalítica beta de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa (PIK3CB, Pl10BETA, PBK, PBKBETA, PIK3Cl; ID de gen NCBI: 5291); subunidad catalítica gamma de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa (PIK3CG, PBCG, PBK, PI3Kgamma, PIK3, p110gamma, p120-PI3K; ID de gen: 5494); y/o subunidad catalítica delta de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CD, APDS, IMD14, Pl 10DELTA, PBK, pl 10D, ID de gen NCBI: 5293). En algunas formas de realización, el inhibidor de PBK es un inhibidor de pan-PBK. Los ejemplos de inhibidores de PK incluyen, entre otros, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 1082439, BEZ235, bimiralisib (PQR309), buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), orotato de carboxiamidotriazol (CTO), CH5132799, CLR-457, CLR-1401, copanlisib (BAY 80-6946), DS-7423, dactolisib, duvelisib (IPI-145), fimepinostat (CUDC) -907), Gedatolisib (PF-05212384), GDC-0032, GDC-0084 (RG7666), GDC-0077, Pictilisib (GDC-0941), GDC-0980, GSK2636771, GSK2269577, GSK2141795, idelalisib (Zydelig®), INCB040093, INCB50465, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, NERLYNX® (neratinib), nemiralisib (GSK2269557), omipalisib (GSK2126458, GSK458), OXY111A, panulisib (P7170, AK151761), PA799, perifosina (KRX-0401), Pilaralisib (SAR245408; XL147), mesilato de puquitinib (XC-302), SAR260301, seletalisib (UCB-5857), serabelisib (INK-1117,MLN-ll l 7,TAK-117), SFl 126, sonolisib (PX-866), RG6114, RG7604, rigosertib sódico (ON-01910 sódico), RP5090, tenalisib (RP6530), RV-1729, SRX3177, taselisib, TG100115, umbralisib (TGR-1202), TGX221, voxtalisib (SAR245409), VS-5584, WX-037, X-339, X-414, XL499, XL756, wortmannin, ZSTK474 y los compuestos descritos en WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) y WO 2014/201409 (Gilead Sciences).

Inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK)

[0337]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al bazo (SYK, p72-Syk, ID de gen: 6850). Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, sin limitación, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamitinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 2065 AA, R112, R343, tamatinib (R406), y los descritos en US 8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en US 2015/0175616.

Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)

[0338] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un inhibidor de tirosina quinasa (TKI). Los TKI pueden apuntar a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ejemplos de TKis incluyen, entre otros, axitinib, afatinib, ARQ-087 (derazantinib), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM6 l 713, icotinib, imatinib, KX2-39 l (Src), lapatinib, lestaurtinib, lenvatinib, midostaurin, nintedanib, ODM-203, olmutinib, osimertinib (AZD-9291), pazopanib, ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, famitinib, L-malato, (MAC-4), tivoanib, TH-4000, tivoanib y MEDI-575 (anticuerpo anti-PDGFR), t Ak-659, Cabozantinib.

Agentes guimioterapéuticos (estándar de cuidado)

[0339] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente quimioterapéutico o un agente antineoplásico.

[0340] Tal como se utiliza en el presente documento, el término “agente quimioterapéutico” o “quimioterapéutico” (o “quimioterapia” en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) pretende abarcar cualquier compuesto químico no proteico (por ejemplo, no peptídico) útil en el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, entre otros: agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®); alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilomelamina; acetogeninas, por ejemplo, bullatacina y bullatacinona; una camptotecina, incluido el análogo sintético del topotecán; briostatina, calistatina; c C-1065, incluidos sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptoficinas, particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8; dolastatina; duocarmicina, incluidos los análogos sintéticos KW-2189 y CBI-TMI; eleuterobina; 5-azacitidina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clomafazina, ciclofosfamida, glufosfamida, evofosfamida, bendamustina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenetesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos enediinos (p. ej., caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammall y caliqueamicina phill), dinemicina incluyendo dinamicina A, bifosfonatos tales como clodronato, esperamicina, cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos enediinos cromoproteicos relacionados, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluidas morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamycina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-Fu ); análogos del ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como cladribina, pentostatina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antisuprarrenales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; rellenadores de ácido fólico tales como ácido frolínico; agentes radioterapéuticos tales como Radio-223, 177-Lu-PSMA-617; tricotecenos, especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina; taxoides como paclitaxel (TAXOL®), abraxano, docetaxel (TAXOTERE®), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino, nanoplatino NC-6004; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrino; hestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformo; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; leucovorina; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; polisacárido-K (PSK); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; trabectedina, triazicuona; 2,2',2” triclorotriemilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiopeta; clorambucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DFMO); retinoides como el ácido retinoico; capecitabina; NUC-1031; FOLFOX (ácido folínico, 5-fluorouracilo, oxaliplatino); FOLFIRl (ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecán); FOLFOXIRl (ácido folínico, 5-fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán), FOLFIRINOX (ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecán, oxaliplatino) y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Dichos agentes se pueden conjugar con un anticuerpo o cualquier agente dirigido descrito en el presente documento para crear un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) o un conjugado de fármaco dirigido.

[0341] También se incluyen en la definición de “agente quimioterapéutico” agentes antihormonales tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), inhibidores de la enzima aromatasa, antiandrógenos y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores. Ejemplos de antiestrógenos y SERM incluyen, por ejemplo,tamoxifeno (incluido NOLVADEXTM), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON®). Los inhibidores de la enzima aromatasa regulan la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales. Los ejemplos incluyen 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGACE®), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®) y anastrozol (ARIMIDEX®). Ejemplos de antiandrógenos incluyen apalutamida, abiraterona, enzalutamida, flutamida, galeterona, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina, ODM-201, APC-100, ODM-204. Un ejemplo de antagonista del receptor de progesterona incluye onapristona.

Agentes antiangiogénicos

[0342]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente antiangiogénico. Los agentes antiangiogénicos que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, regorafenib, necuparanib, suramina, escualamina, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1, inhibidor de la metaloproteinasa-2, inhibidor-1 del activador del plasminógeno, inhibidor-2 del activador del plasminógeno, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de conchas de cangrejo reina), complejo de peptidoglicano polisacárido sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos análogos de prolina como ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,1-3,4-dehidroprolina, tiaprolina, a,a'-dipiridilo, fumarato de beta-aminopropionitrilo, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, suero de 2 macroglobulinas, inhibidor de metaloproteinasa-3 de pollo (ChIMP-3), quimostatina, tetradecasulfato de beta ciclodextrina, eponemicina, fumagilina, tiomalato de oro y sodio, d-penicilamina, suero beta-1-anticolagenasa, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o “CCA”, talidomida, esteroide angiostático, carboxi aminoimidazol, inhibidores de metaloproteinasas tales como BB-94, inhibidores de S100A9 tales como tasquinimod. Otros agentes anti-angiogénesis incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2.

Agentes antifibróticos

[0343]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente antifibrótico. Los agentes antifibróticos que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, compuestos tales como beta-aminopropionitrilo (BAPN), así como los compuestos descritos en el documento US 4965288 relacionados con inhibidores de lisil oxidasa y su uso en el tratamiento. de enfermedades y afecciones asociadas con la deposición anormal de colágeno y el documento US 4997854 relacionado con compuestos que inhiben LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos. Se describen inhibidores ejemplares adicionales en los documentos US 4943593 relacionados con compuestos tales como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro-, orbromo-alilamina, US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608 relacionados con 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina y US 2004-0248871.

[0344]Los agentes antifibróticos ejemplares incluyen también las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, tal como las siguientes aminas primarias: emilenamina, hidrazina, fenilhidrazina y sus derivados; derivados de semicarbazida y urea; aminonitrilos tales como BAPN o 2-nitroetilamina; haloaminas insaturadas o saturadas tales como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina y falobencilaminas; y selenohomocisteína lactona.

[0345]Otros agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre que penetran o no en las células. Los compuestos ejemplares incluyen inhibidores indirectos que bloquean los derivados de aldehído que se originan a partir de la desaminación oxidativa de los residuos lisil e hidroxilisilo por las lisil oxidasas. Los ejemplos incluyen las tiolaminas, particularmente D-penicilamina, y sus análogos tales como ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfato de sodio-4-((pldimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano, sulfanato de 2-acetamidoetilo-2-acetamidoetanotiol y trihidrato de sodio-4-mercaptobutanosulfinato.

Agentes antiinflamatorios

[0346]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios de ejemplo incluyen, sin limitación, inhibidores de uno o más de arginasa (ARG1 (ID de Gen NCBI: 383), ARG2 (ID de Gen NCBI: 384)), anhidrasa carbónica (CA1 (ID de Gen NCBI: 759), CA2 (ID de Gen NCBI: 759), ID del gen: 760), CA3 (ID del gen NCBI: 761), CA4 (ID del gen NCBI: 762), CASA (ID del gen NCBI: 763), CA5B (ID del gen NCBI: 11238), CA6 (ID del gen NCBI: 765), CA7 (ID del gen NCBI: 766), CA8 (ID del gen NCBI: 767), CA9 (ID del gen NCBI: 768), CAl0 (ID del gen NCBI: 56934), CAl 1 (ID del gen NCBI: 770), CA12 (ID del gen NCBI: 771), CA13 (ID del gen NCBI: 377677), CA14 (ID del gen NCBI: 23632)), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID del gen NCBI: 5742), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID del gen NCBI: 5743), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; ID del gen: 9536), araquidonato 5-lipoxigenasa (A<l>O<x>5, 5-L<o>X; ID del gen NCBI: 240), epóxido hidrolasa soluble (EPHX2, SEH; ID de gen NCBI: 2053) y/o proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógenos (MAP3K8, TPL2; ID de gen NCBI: 1326). En algunas formas de realización, el inhibidor es un inhibidor dual, por ejemplo, un inhibidor dual de COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA, COX-2/5-LOX.

[0347]Ejemplos de inhibidores de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID de gen NCBI: 5742) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, mofezolaco, GLY-230 y TRK-700.

[0348]Ejemplos de inhibidores de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID de gen NCBI: 5743) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, diclofenaco, meloxicam, parecoxib, etoricoxib, AP-101, celecoxib, AXS-06, diclofenaco potásico, DRGT-46, AAT-076, meisuoshuli, lumiracoxib, meloxicam, valdecoxib, zaltoprofeno, nimesulida, Anitrazafen, Apricoxib, Cimicoxib, Deracoxib, Flumizol, Firocoxib, Mavacoxib, NS-398, Pamicogrel, Parecoxib, Robenacoxib, Rofecoxib, Rutecarpina, Tilmacoxib y Zaltoprofeno. Ejemplos de inhibidores duales de COX1/COX2 que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, HP-5000, lomoxicam, ketorolaco trometamina, bromfenaco sódico, ATB-346, HP-5000. Ejemplos de inhibidores duales de COX-2/anhidrasa carbónica (CA) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, polmacoxib e imrecoxib.

[0349]Ejemplos de inhibidores de la fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; ID de gen: 9536) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, LY3023703, GRC 27864 y compuestos descritos en los documentos WO2015158204, WO2013024898, WO2006063466, WO2007059610. WO2007124589, WO2010100249, WO2010034796, WO2010034797, WO2012022793, WO2012076673, WO2012076672, WO2010034798, WO2010034799, WO2012022792, WO2009103778, WO2011048004, WO2012087771, WO2012161965, WO2013118071, WO2013072825, WO2014167444, WO2009138376, WO2011023812, WO2012110860, WO2013153535, WO2009130242, WO2009146696, WO2013186692, WO2015059618, WO2016069376, WO2016069374, WO2009117985, WO2009064250, WO2009064251, WO2009082347, WO2009117987 y WO2008071173. Además, se ha descubierto que la metformina reprime el eje COX2/PGE2/STAT3 y se puede coadministrar. Véase, por ejemplo, Tong et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32; y Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46.

[0350]Ejemplos de inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., uno o más de CA1 (ID de Gen NCBI: 759), CA2 (ID de Gen NCBI: 760), CA3 (ID de Gen NCBI: 761), CA4 (ID de Gen NCBI: 762), CA5A (ID del gen NCBI: 763), CA5B (ID del gen NCBI: 11238), CA6 (ID del gen NCBI: 765), CA7 (ID del gen NCBI: 766), CA8 (ID del gen NCBI: 767), CA9 (ID del gen NCBI: 763) 768), CA10 (ID del gen NCBI: 56934), CA11 (ID del gen NCBI: 770), CA12 (ID del gen NCBI: 771), CA13 (ID del gen NCBI: 377677), CA14 (ID de Gen n Cb I: 23632)) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, acetazolamida, metazolamida, dorzolamida, zonisamida, brinzolamida y diclorfenamida. Un inhibidor dual de COX-2/CA1/CA2 que se puede coadministrar incluye CG100649.

[0351]Ejemplos de inhibidores de la araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX; ID de gen NCBI: 240) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, meclofenamato sódico y zileutón.

[0352]Los ejemplos de inhibidores de la epóxido hidrolasa 2 soluble (EPHX2, SEH; ID de gen NCBI: 2053) que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, compuestos descritos en el documento WO2015148954. Los inhibidores duales de COX-2/SEH que se pueden coadministrar incluyen compuestos descritos en el documento WO2012082647. Los inhibidores duales de SEH y amida hidrolasa de ácido graso (FAAH; ID de gen NCBI: 2166) que se pueden coadministrar incluyen compuestos descritos en WO2017160861.

[0353]Ejemplos de inhibidores de la proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógenos (MAP3K8, loci-2 de progresión tumoral, TPL2; ID de gen NCBI: 1326) que se pueden coadministrar incluyen sin limitación GS-4875, GS-5290, BHM-078 y los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2006124944, WO2006124692, WO2014064215, WO2018005435, Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70; Gangwall et al., Curr TopMed Chem. (2013) 13(9):1015-35; Wu et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8; Kaila et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42; y Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61.

Agentes de oxigenación tumoral

[0354]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente que promueve o aumenta la oxigenación o reoxigenación del tumor, o previene o reduce la hipoxia tumoral. Los agentes ilustrativos que pueden coadministrarse incluyen, por ejemplo, inhibidores del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF-la), tales como PT-2977, PT-2385; inhibidores de VEGF, tales como bevasizumab, IMC-3C5, GNR-011, tanibirumab, LYN-00101, ABT-165; y/o una proteína portadora de oxígeno (por ejemplo, un óxido hemonítrico y/o una proteína fijadora de oxígeno (HNOX)), tal como las proteínas OMX-302 y HNOX descritas en los documentos WO 2007/137767, WO 2007/139791, WO 2014/107171, y WO 2016/149562.

Agentes inmunoterapéuticos

[0355]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un agente inmunoterapéutico. Los agentes inmunoterapéuticos de ejemplo que puedencoadministrarse incluyen, entre otros, abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab biosimilar, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, detumomab, dinutuximab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, ecromeximab, emibetuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY®, MDX-010, BMS-734016 y MDX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, moxetumomab pasudotox, naptumomab, namatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramucirumab (Cyramza®), rilotumumab, rituximab, robatumumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, biosimilar de trastuzumab, tucotuzumab, ubilituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab y 3F8. Rituximab se puede utilizar para tratar cánceres de células B indolentes, incluido el linfoma de zona marginal, WM, LLC y linfoma linfocítico pequeño. Una combinación de rituximab y agentes quimioterapéuticas es especialmente eficaz.

[0356] Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden marcarse adicionalmente o combinarse con una partícula de radioisótopo tal como indio-111, itrio-90 (90Y-clivatuzumab) o yodo-131.

[0357] En algunas formas de realización, el agente inmunoterapéutico es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Los ADC ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, anticuerpos conjugados con fármaco, fragmentos de los mismos o miméticos de anticuerpos dirigidos a las proteínas o antígenos enumerados anteriormente y en este documento (por ejemplo, en la Tabla B). Los ADC de ejemplo que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, gemtuzumab, brentuximab, trastuzumab, inotuzumab, glembatumumab, anetumab, mirvetuximab, depatuxizumab, rovalpituzumab, vadastuximab, labetuzumab, sacituzumab, lifastuzumab, indusatumab, polatzumab, pinatuzumab, coltuximab, indatuximab, milatuzumab, rovalpituzumab, ABBV-011, ABBV-2029, ABBV-321,ABV-647,<m>L<n>0264(anti-GCC, guanilil ciclasa C), T-DM1 (trastuzumab emtansina, Kadcycla); SYD985 (anti-HER2, duocarmicina), milatuzumab doxorrubicina (hCD74-DOX), DCDT2980S, belantamab mafodotin (GSK2857916), polatuzumab vedotin (RG-7596), SGN-CD70A, SGN-CD19A, inotuzumab ozogamicina (CMC-544), lorvotuzumab mertansina, SAR3419, isactuzumab govitecan, enfortumab vedotin (ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201 ((trastuzumab deruxtecan), 225Ac-lintuzumab, U3-1402, 177Lutetraxetan-tetuloma, tisotumab vedotin, anetumab ravtansine, CX-2009, SAR-566658, W-0101, ABBV-085, gemtuzumab ozogamicina, ABT-414, glembatumumab vedotin (CDX-011), labetuzumab govitecan (IMMU-130), sacituzumab govitecan (IMMU-132), lifastuzumab vedotin, (RG-7599), milatuzumab-doxorrubicina (IMMU-110), indatuximab ravtansina (BT-062), pinatuzumab vedotina (RG-7593), SGN-LIVlA, SGN-CD33A, SAR566658, MLN2704, SAR408701, rovalpituzumab tesirina, ABBV-399, AGS-16C3F, ASG-22ME, AGS67E, AMG 172, AMG 595, AGS-15E, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-934 (anetumab ravtansina), GSK2857916, Humax-TF-ADC (tisotumab vedotin), IMGN289, IMGN529; IMGN853 (mirvetuximab soravtansina), LOP628, PCA062, MDX-1203, MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, PF-06688992, PF-06804103, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN-CD33A, DS-1602 y DS-7300, DS-6157, DS-6000, TAK-164, MEDI2228, MEDI7247, AMG575,. Los ADC que pueden coadministrarse se describen, por ejemplo, en Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34:1015-1035 y en de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23.

[0358] Los agentes terapéuticos ilustrativos (por ejemplo, agentes anticancerígenos o antineoplásicos) que pueden conjugarse con los anticuerpos conjugados con fármaco, fragmentos de los mismos o miméticos de anticuerpos incluyen, sin limitación, monometil auristatina E (MMAE), monometil auristatina F (MMAF), una caliqueamicina, ansamitocina, maitansina o un análogo de la misma (p. ej., mertansina/emtansina (DM1), ravtansina/soravtansina (DM4)), una antraciclina (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), pirrolobenzodiazepina (PBD), agente reticulante del ADN SC-DR002 (D6.5), duocarmicina, un inhibidor de microtúbulos (MTI) (p. ej., un taxano, un alcaloide de la vinca, una epotilona), una pirrolobenzodiazepina (PBD) o un dímero del mismo, aduocarmicina (A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065) y otros agentes anticancerígenos o antineoplásicos descritos en el presente documento.

Terapia génica del cáncer y terapia celular

[0359] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con una terapia genética del cáncer y una terapia celular. Las terapias genéticas contra el cáncer y las terapias celulares incluyen la inserción de un gen normal en células cancerosas para reemplazar un gen mutado o alterado; modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para matar directamente las células cancerosas; incluyendo la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente (células T o células asesinas naturales) para matar las células cancerosas, o encontrar y matar las células cancerosas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular y alterar aún más la capacidad de respuesta inmune endógena contra el cáncer.

Terapias celulares

[0360] En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con una o más terapias celulares. Las terapias celulares ilustrativas incluyen, entre otras, la coadministración de una o más de una población de células inmunitarias. En algunas formas de realización, las células inmunitarias son células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células T gamma delta, células B, células asesinas inducidas por citoquinas (CIK), células de macrófagos (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), un granulocito, una célula linfoide innata, un megacariocito, un monocito, un macrófago, una plaqueta, un timocito, una célula mieloide y/o células dendríticas (DC). En algunas formas de realización, la terapia celular implica una terapia con células T, por ejemplo, coadministrar una población de células T TCR alfa/beta, células T TCR gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y/o células T TRuC™. En algunas formas de realización, la terapia celular implica una terapia con células NK, por ejemplo, la coadministración de células NK-92. Según sea apropiado, una terapia celular puede implicar la coadministración de células que son autólogas, singénicas o alogénicas del sujeto.

[0361] En algunas formas de realización, la terapia celular implica la coadministración de células inmunitarias diseñadas para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR). En formas de realización particulares, se diseña una población de células inmunes para expresar un CAR, en donde el CAR comprende un dominio de unión a antígeno tumoral. En otras formas de realización, se diseña una población de células inmunitarias para expresar receptores de células T (TCR) diseñados para dirigirse a péptidos derivados de tumores presentados en las células del humor de la superficie. En una forma de realización, la célula inmunitaria diseñada para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) es una célula T. En otra forma de realización, la célula inmunitaria diseñada para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) es una célula NK.

[0362] Con respecto a la estructura de un CAR, en algunas formas de realización, el CAR comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. En algunas formas de realización, el dominio intracelular comprende un dominio de señalización primario, un dominio coestimulador o ambos de un dominio de señalización primario y un dominio coestimulador. En algunas formas de realización, el dominio de señalización primario comprende un dominio de señalización funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD3 zeta, CD3 gamma, CD3 delta, CD3 épsilon, FcR gamma común (FCERlG), FcR beta (Fc Epsilon Rlb), CD79a, CD79b, Fcgamma RIIa, DAP10 y DAP12 4-1Bb/CD137, que activan los receptores de las células NK, una proteína de inmunoglobulina, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 delta, CD3 épsilon, CD3 gamma, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8alfa, CD8beta, CD96 (táctil), CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CDS, CEACAM1, CRT AM, receptor de citoquinas, DAP-10, DNAM1 (CD226), receptor Fc gamma, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig alfa (CD79a), IL-2R beta, IL-2R gamma, IL-7R alfa, coestimulador de células T inducible (ICOS), integrinas, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGB1, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, ligando que se une con CD83, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9 (CD229), Ly108), antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos (LfA-1; CD1-1a/CD18), molécula MHC clase 1, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRFl), OX-40, PAG/Cbp, muerte programada-1 (PD-1), PSGL1, SELPLG (CD162), moléculas de activación linfocítica de señalización (proteínas SLAM), SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A, SLAMF7, SLP-76, proteínas receptoras de t Nf , TNFR2, TNFSF14, un receptor de ligando Toll, TRANCE/RANKL, VLA1 o VLA-6, o un fragmento, truncamiento o una combinación de los mismos.

[0363] En algunas formas de realización, el dominio coestimulador comprende un dominio funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD27, CD28, 4-1BB(Cd 137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos (LFA-1), MYD88, B7-H3, un ligando que se une específicamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gamma, IL7Ralfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CDlA (ID del gen NCBI: 909), CDlB (ID del gen NCBI: 910), CDlC (ID del gen NCBI: 911), CDlD (ID del gen NCBI: 912), CDlE (ID del gen NCBI: 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGLl, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 y NKG2D.

[0364] En algunas formas de realización, el dominio transmembrana comprende un dominio transmembrana derivado de una proteína seleccionada del grupo que consiste en la cadena alfa, beta o zeta del receptor de células T, CD28, CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD45, CD4, CD5, CD7, CD8 alfa, CD8 beta, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD16, CD18, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFl), CD19, CD19a, IL2R beta, IL2Rgamma, IL7Ralfa, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDlA, CDlB, CDlC, CDlD, CDlE, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGBl, ITGB2, ITGB7, CD29, ITGB2 (LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAMl (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (TACTILE), CEACAMl, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGLl, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMFl, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D y NKG2C de activación de receptores de células NK, una proteína de inmunoglobulina, BTLA, c D247, c D276 (B7-H3), CD30, CD84, CDS, receptor de citocinas, receptor de Fc gamma, GADS, ICAM-1, Ig alfa (CD79a), integrinas, La T, a ligando que se une con CD83, LIGHT, molécula Mh C clase1, PAG/Cbp, TNFSF14, un receptor de ligando Toll, TRANCE/RANKL, o un fragmento, truncamiento o una combinación de los mismos.

[0365]En algunas formas de realización, el CAR comprende un dominio bisagra. Un dominio bisagra puede derivarse de una proteína seleccionada del grupo que consiste en CD2, CD3 delta, CD3 épsilon, CD3 gamma, CD4, CD7, CD8a, CDSP, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD lle (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD28T, CD29 (ITGBl), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGAl), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAMl), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (cadena alfa asociada al complejo del receptor de antígeno de células B), CD79B (cadena beta asociada al complejo del receptor de antígeno de células B), CD84 (SLAMF5), CD96 (táctil), C<d>100 (SE<m>A4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-lBB), CD150 (SLAMFl), CD158A (KIR2DL1), CD158Bl (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158Fl (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAMl), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-zeta), CD258 (LUZ), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), coestimulador de células T inducible (ICOS), LFA-1 (CDI la/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRFl), IL-2R beta, IL-2Rgamma, IL -7Ralfa, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, un ligando CD83, receptor Fc gamma, molécula MHC clase 1, molécula MHC clase 2, una proteína receptora de TNF, una proteína de inmunoglobulina, un receptor de citoquinas, una integrina, activar receptores de células N<k>, o receptor de ligando Toll, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM o fragmento o combinación de los mismos.

[0366]En algunas formas de realización, el dominio de unión al antígeno TCR o CAR o el agente inmunoterapéutico descrito en el presente documento (por ejemplo, anticuerpo monoespecífico o multiespecífico o fragmento de unión al antígeno del mismo o mimético de anticuerpo) se une a un antígeno asociado a tumor (TAA). En algunas formas de realización, el antígeno asociado a tumor se selecciona del grupo que consiste en: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (también denominado CD2 subconjunto 1, CRACC, SLa Mf 7, CD319 y 19A24); Molécula 1 similar a lectina de tipo C (LLC-1 o CLECL1); CD33; variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvlll); gangliósido G2 (GD2); gangliósido GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeusAc(2-3)DGaip(l-4)bDGicp(l-l)Cer); gangliósido GM3 (aNeuSAc(2-3) DGalp(1-4) DGlcp(ll)Cer); receptor de G<m>-C<s>F; miembro 17 de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF1 7, BCMA); molécula de adhesión de células de linfocitos B; antígeno Tn ((Tn Ag) o (GaINAcu-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA); receptor huérfano tipo tirosina quinasa 1 (RORI); glicoproteína 72 asociada a tumores (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembrionario (CEA); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidad alfa-2 del receptor de interleucina-13 (IL-13Ra2 o CD213A2); mesotelina; receptor alfa de interleucina 11 (IL-1 lRa); antígeno de células madre de próstata (PSCA); Proteasa Serina 21 (Testisin o PRSS21); receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2); antígeno HLA clase I A-2 alfa; antígeno HLA; antígeno de Lewis (Y); CD24; receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-beta); antígeno embrionario 4 específico de etapa (SSEA-4); CD20; delta como 3 (DLL3); receptor alfa de folato; receptor beta de folato, receptor GDNF alfa 4, receptor tirosina-proteína quinasa, ERBB2 (Her2/neu); mucina 1, asociada a la superficie celular (MUCl); receptor ABRIL; a Dp ribosil ciclasa-1; receptor de tirosina quinasa Ephb4, serina treonina quinasa DCAMKL1, aspartato beta-hidroxilasa, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); molécula de adhesión de células neurales (NCAM); próstata; fosfatasa ácida prostática (PAP); factor de elongación 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; proteína alfa de activación de fibroblastos (FAP); receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (receptor IGF-I), anhidrasa carbónica IX (CAIX); subunidad del proteasoma (prosoma, macropaína), tipo beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusión de oncogén que consiste en una región de grupo de punto de ruptura (BCR) y homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina de Abelson (Abl) (bcr-abl); tirosinasa; receptor 2 de efrina tipo A (EphA2); receptor 3 de efrina tipo A (EphA3), fucosil GMl; molécula de adhesión de sialilo Lewis (sLe); transglutaminasa 5 (TGS5); antígeno asociado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); o gangliósido acetil-GD2 (OAcGD2); receptor beta de folato; marcador endotelial tumoral 1 (TEM1/CD248); relacionado con el marcador endotelial tumoral 7 (TEM7R); seis antígeno epitelial transmembrana de la próstata I (STEAP1); claudina 6 (CLDN6); receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR); receptor acoplado a proteína G clase C grupo 5, miembro D (GPRCSD); receptor de IL-15 (IL-15); marco de lectura abierto 61 del cromosoma X (CXORF61); CD97; CD179a; linfomaquinasa anaplásica (ALK); ácido polisiálico; placenta específica 1 (PLAC1); hexasacárido parte de glicoceramida globoH (GloboH); antígeno de diferenciación de glándulas mamarias (NY-BR-1); uroplaquina 2 (UPK2); receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor 20 acoplado a proteína G (GPR20); complejo antígeno linfocitario 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (ORS IE2); proteína del marco de lectura alternativo gamma TCR (TARP); proteína del tumor de Wilms (WT1); antígeno 1 de cáncer/testículo (NY-ESO-1); antígeno 2 de cáncer/testículo (LAGE-la); antígeno 1 asociado a melanoma (MAGE Al); antígeno 3 asociado al melanoma (MAGE-A3); antígeno 4 asociado a melanoma (MAGE-A4); cadena C beta 2 del receptor de células T; Gen 6 de la variante de translocación ETS, ubicado en el cromosoma 12p (ETV6-LMA); proteína de esperma 17 (SPAl 7); Familia de Antígenos X, Miembro lA (XAGE1); receptor 2 de la superficie celular de unión a angiopoyetina (Tie 2); antígeno-1 de testículo del cáncer de melanoma (MADCT-1); antígeno-2 de testículo de cáncer de melanoma (MAD-CT-2); antígeno l relacionado con Fos; proteína tumoral p53, (p53); mutante p53; prosteina; sobrevivir; telomerasa; antígeno 1 del tumor del carcinoma de próstata (PCTA-1 o Galectina 8), antígeno de melanoma reconocido por las células T 1 (MelanA o MARTI); Mutante de sarcoma de rata (Ras); transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT); puntos de ruptura de translocación de sarcoma; inhibidor de la apoptosis del melanoma (ML-IAP); ERG (gen de fusión ETS de proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)); N-Acetil glucosaminil-transferasa V (NA17); proteína de caja emparejada Pax-3 (PAX3); receptor de andrógenos; ciclina A1; Homólogo derivado del neuroblastoma del oncogén viral de la mielocitomatosis aviar ciclina B1; v-myc (MYCN); Miembro C de la familia homólogo de Ras (RhoC); Proteína 2 relacionada con tirosinasa (TRP-2); Citocromo P450 1B l(CYP IBI); Factor de unión a CCCTC (proteína de dedos de zinc) similar (BORlS o hermano del regulador de sitios impresos), antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por células T 3 (SART3); Proteína de caja emparejada Pax-5 (PAX5); proteína de unión a proacrosina sp32 (OY-<t>E<s>I); proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK); una proteína de anclaje quinasa 4 (AKAP-4); proteína de reconocimiento de peptidoglicano, sarcoma sinovial, punto de ruptura X 2 (SSX2); receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE-I); renal ubicuo 1 (RUI); renal ubicuo 2 (RU2); leguminosa; virus del papiloma humano E6 (VPH E6); virus del papiloma humano E7 (VPH E7); carboxil esterasa intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor 1 similar a inmunoglobulina asociado a leucocitos (LAIR1); fragmento Fc del receptor LGA (FCAR o CD89); Miembro 2 de la subfamilia A del receptor similar a inmunoglobulina leucocitaria (LILRA2); Miembro f de la familia similar a una molécula CD300 (CD300LF); Miembro A de la familia 12 del dominio de lectina de tipo C (CLEC12A); antígeno 2 de células estromales de médula ósea (BST2); Módulo similar a EGF que contiene receptor tipo 2 de hormona similar a mucina (EMR2); antígeno linfocitario 75 (LY75); Glypican-2 (GPC2); Glypican-3 (GPC3); Tipo receptor de Fc 5 (FCRL5); y polipéptido 1 similar a lambda de inmunoglobulina (IGLLl). En algunas formas de realización, la diana es un epítopo del antígeno asociado a tumor presentado en un MHC.

[0367]En algunas formas de realización, el antígeno tumoral se selecciona de CD150, 5T4, ActRlIA, B7, miembro 17 de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF1 7, BCMA), CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19. CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, fibronectina ED-B, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, HER1-HER2 en combinación, HER2-HER3 en combinación, HERV-K, glicoproteína gp120 de la envoltura del VIH-1, glicoproteína gp41 de la envoltura del VIH-1, HLA-DR, antígeno alfa G del HLA clase I, HMl.24, K-Ras GTPasa, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-lR, IL-llRalfa, IL-13R-alfa2, IL-2, IL-22R-alfa, IL-6, IL-6R, la, Ii, L1-CAM, molécula de adhesión de células L1, Lewis Y, L1-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, Ligandos NKG2C, Ligandos NKG2D, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-1, un receptor acoplado a proteína G, alfafetoproteína (AFP), un factor de angiogénesis, una molécula de unión exógena afín (ExoCBM), producto oncogén, receptor antifolato, c-Met, antígeno carcinoembrionario (CEA), ciclina (D 1), efrina B2, antígeno de tumor epitelial, receptor de estrógeno, receptor de acetilcolina e fetal, proteína de unión a folato, gp100, antígeno de superficie de la hepatitis B, antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr, proteína de membrana latente 1, proteína secretada BARFl, purinoceptor P2X7, Syndecan-1, cadena kappa, cadena ligera kappa, kdr, cadena lambda, livin, antígeno asociado al melanoma, mesotelina, homólogo de ratón doble minuto 2 (MDM2), mucina 16 (MUC16), p53 mutado, ras mutado, antígenos de necrosis, antígeno oncofetal, ROR2, receptor de progesterona, antígeno prostético específico, tEGFR, tenascina, P2-Microgiobuiin, Fc Receptor tipo 5 (FcRL5).

[0368]Ejemplos de terapias celulares incluyen, entre otros: AMG-119, Algenpantucel-L, ALOFISEL®, Sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NKl00, células madre hematopoyéticas LFU-835, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK-007, UCARTCSl, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, terapia con células madre de médula ósea tratadqw con FT-1050, células CD4CARNK-92, SNK-01, NEXI-001, CryoStim, AlloStim, células huCART-meso transducidas lentivirales, células CART-22, células T CAR EGFRt/19-28z/4-lBBL, 4H1 célula T autóloga l-28z/flL-12/EFGRt, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, HC-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502,CMD-601,CMD-602, CSG-005, terapia de células T LAAP, terapia de células T knockout PD-1 (cáncer de esófago/NSCLC), terapia de células T con CAR anti-MUCl (cáncer de esófago/NSCLC), terapia de células T con CAR anti-MUCl terapia de células T knockout de PD-1 (cáncer de esófago/NSCLC), anti-KRAS Gl2D mTCR PBL, terapia de células T con CAR anti-CD123, terapia de células T con neoantígeno antimutado TCR, lisado tumoral/MUCl/survivina vacuna de células dendríticas cargada con PepTivator, vacuna de células dendríticas autólogas (melanoma maligno metastésico, intradérmica/intravenosa), células T CAR anti-LeY-scFv-CD28-zeta, PRGN-3005, células T iC9-GD2-CAR-IL-15, CMH-100, ATL DC-101, MIDRIX4-LUNG, MIDRIXNEO, FCR- 001, terapia con células madre PLX, MDR-101, GeniusVac-Mel4, ilixadencel, terapia alogénica con células madre mesenquimales, romyelocel L, CYNK-001, ProTrans, ECT-100, MSCTRAIL, dilanubicel, F<t>-516, ASTVAC-2, E-CEL UVEC, CK-0801, células madre empobrecidas alogénicas de células T CD3+ alfa/beta y células B CD19+ (enfermedades hematológicas, TBX-1400, HLCN-061, células Hu-PHEC derivadas del cordón umbilical (neoplasias malignas hematológicas/anemia aplésica), AP-011, apceth-201, apceth- 301, SENTI-101, terapia con células madre (cáncer de páncreas), ICOVIR15- cBiTE, CD33HSC/CD33 CAR-T, PLX-Immune, SUBCUVAX, terapia génica alogénica basada en células T gamma-delta CRISPR (cáncer), terapia génica basada en células NK alogénicas del donante CRISPR ex vivo saludable (cáncer), terapia génica basada en células NK derivadas de células madre pluripotentes inducidas alogénicas ex vivo (tumor sólido) y terapia de células T con CAR anti-CD20 (linfoma no Hodgkin).

Agentes adicionales para atacar tumores

[0369]Agentes adicionales para atacar tumores incluyen, entre otros: moduladores de alfafetoproteína, tales como ET-1402 y AFP-TCR; modulador del receptor 1 de la toxina del ántrax, como la terapia de células T con CAR anti-TEM8; miembro 17 de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF17, BCMA), como bb-2121 (ide-cel), bb-21217, JCARH125, UCART-BCMA, ET-140, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA- BCMA, BB212, ET-140, P-BCMA-101, AUTO-2 (APRIL-CAR), JNJ-68284528; anticuerpos anti-LLC-1 (véase, por ejemplo, WO 2017/173384); terapia con células tanque anti-PD-LI-CAR, como KD-045; t-haNK anti-PD-L1, tal como t-haNKD-L1; anticuerpos anti-CD45, tales como 131 l-BC8 (lomab-B); anticuerpos anti HER3, tales como LJM716, GSK2849330; modulador del receptor APRIL, como la terapia de células T con CAR anti BCMA, Descartes-011; modulador del receptor ADP ribosil ciclasa-1/APRIL, tal como terapia dual de células T con CAR anti-BCMA/anti-CD38; CART-ddBCMA; homólogo 6 de B7, tal como CAR-NKp30 y CAR-B7H6; antígeno de linfocitos B CD19, como TBI-1501, células T CTL-119 huCART-19, iso-cel, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), axicabtagen ciloleucel (KTE-Cl9, Yescarta®), KTE-X19, US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T tisagenlecleucel-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, células T que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt, terapia con células T con CAR blindadas CD19/4-1BBL, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, células T CD19CAR-28-zeta, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T, TC-110; terapia de células T con CAR anti-CD19 (leucemia linfoblástica aguda de células B, Universiti Kebangsaan Malaysia); terapia de células T con CAR anti-CD19 (leucemia linfoblástica aguda/linfoma no Hodgkin, Hospital Universitario de Heidelberg), terapia de células T con CAR anti-CD19 (expresión silenciada de IL-6, cáncer, tecnología de biomedicina de terapia Unicar de Shanghai), MB-CART2019.1 (CD19/CD20), GC-197 (CD19/CD7), CLIC-1901, ET-019003, células anti-CD19-STAR-T, AVA-001, BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL), ICG-134, ICG-132 (CD19/CD20), CTA-101, WZTL-002, células T CAR duales anti-CD19/anti-CD20 (leucemia linfocítica crónica/linfomas de células B), h Y-001, ET-019002, YTB-323, GC-012 (CD19/APRIL), GC-022 (CD19/CD22), Tn/mem que expresa CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; UCAR-011, ICTCAR-014, GC-007F,T<g>-01, CC-97540; células CART anti-CD19 alogénicas, tales como GC-007G; modulador del receptor APRIL; modulador miembro 7 de la familia SLAM, BCMA-CSl cCAR; antígeno tumoral de células dendríticas autólogo (ADCTA), como ADCTA-SSI-G; antígeno CD20 de linfocitos B, tal como ACTR707 ATTCK-20, PBCAR-20A; células T alogénicas que expresan CD20 CAR, tales como LB-1905; antígeno de linfocitos B CD19/antígeno de linfocitos B 22, tal como TC-310; adhesión de células del antígeno 22 de linfocitos B, tales como UCART-22, JCAR-018 WO2016090190; moduladores NY-ESO-1, como GSK-3377794, TBI-1301, GSK3537142; anhidrasa carbónica, tal como DC-Ad-GMCAIX; gen suicida de caspasa 9, tal como CaspaCIDe DLI, BPX-501; CCR5, tal como SB-728; inhibidor del gen CCR5/gen TAT/estimulador del gen TRIM5, tal como células progenitoras hematopoyéticas positivas para CD34 autólogas transducidas con ARNhc CCR5/TRIM5alfa/TAR de vector lentivirus; CDw123, tal como Mb -102, IM-23, JEZ-567, UCART-123; CD4, tal como ICG-122; moduladores de CDS, tales como células CART CD5.28z; anti-CD22, tal como CART anti-CD22; anti-CD30, tal como TT-11; Doble anti-CD33/anti-CLL1, como LB-1910; ligando CD40, tal como BPX-201, MEDI5083; CD56, tales como células asesinas naturales alogénicas positivas para CD56 y negativas para CD3 (neoplasias malignas mieloides); modulador CD19/CD7, tal como GC-197; modulador del antígeno CD7 de células T, tal como terapia de células T con CAR anti-CD7 (neoplasias malignas hematológicas positivas para CD7); modulador CD123, tal como UniCAR02-T-CD123; anti-CD276, tal como anti-CD276 CART; moduladores de la proteína 5 CEACAM, tales como MG7-CART; Claudín 6, tal como CSG-002; Claudín 18.2, como LB-1904; Clorotoxina, como CLTX-CART; EBV dirigido, como CMD-003; MUC16EGFR, tal como célula T autóloga 4Hl 1-28z/flL-12/EFGRt; Endonucleasa, tal como PGN-514, PGN-201; linfocitos T específicos del virus de Epstein-Barr, tales como TT-10; antígeno nuclear 1 de Epstein Barr /Proteína 1 de membrana latente/Modulador BARF1 de proteína secretada, tal como TT-10X; Erbb2, como CST-102, CIDeCAR; Gangliósido (GD2), tal como 4SCAR-GD2; células T gamma delta, como ICS-200; folato hidrolasa 1 (FOLH1, glutamato carboxipeptidasa 11, PSMA; ID de gen NCBI: 2346), tal como CIK-CAR.PSMA, CART PSMA-TGF RDN, P-PSMA-101; Glypican-3(GPC3), tal como TT-16, GLYCAR; hemoglobina, tal como PGN-236; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, tal como anti-cMet ARN CAR T; modulador alfa del antígeno A-2 de HLA clase I, tal como FH-MCVA2TCR; modulador del antígeno 4 asociado al melanoma/antígeno A-2 alfa HLA de clase I, tal como ADP-A2M4CD8; modulador del antígeno HLA, tal como FIT-001, NeoTCR-Pl; proteína E7 del virus del papiloma humano, como KITE-439 (véase, por ejemplo, modulador de ICAM-1, como AIC-100; receptor III de inmunoglobulina gamma Fc, como ACTR087; IL-12, como DC-RTS-IL-12; agonista de IL-12/mucina 16, como JCAR-020; IL-13 alfa 2, como MB-101; agonista del receptor de IL-15, como PRGN-3006, ALT-803; proteína de fusión interleucina-15/Fc (p. ej., XmAb24306); interleucina-15 recombinante (p. ej., AM0015, NIZ-985); IL-15 pegilada (p. ej., NKTR-255); IL-2, como CST-101; ligando de interferón alfa, como la vacuna autóloga de células tumorales CpG-B IFN-alfa sistémico (cáncer); K-Ras GTPasa, tal como terapia celular anti-KRAS Gl2V mTCR; molécula de adhesión de células neuronales Ll LlCAM (CDl 71), tal como JCAR-023; Proteína de membrana latente 1/Proteína de membrana latente 2, como células dendríticas autólogas transducidas con Ad5f35-LMPdl-2; modulador del antígeno de melanoma MART-1, tal como PBMC diseñadas con TCR MART-1 F5; antígeno 10 asociado a melanoma, tal como MAGE-A10C796T MAGE A10 TCR; antígeno 3 asociado a melanoma/antígeno 6 asociado a melanoma (MAGE A3/A6) tal como KITE-718 (véase, por ejemplo, WO 2014/043441); mesotelina, tal como CSG-MESO, TC-210; modulador de mucina 1, tal como Ic Tc AR-052, Tn MUC-1 CAR-T, ICTCAR-053; anti MICA/MICB, tal como CYAD-02; NKG2D, tal como NKR-2; receptor de tirosina quinasa Ntrkrl, tal como JCAR-024; receptor de células PRAMET, tal como BPX-701; modulador del antígeno de células madre de próstata, como MB-105; modulador homólogo 1 indirecto, como ATCG-427; modulador de la proteína de reconocimiento de peptidoglicano, tal como la vacuna de células tumorales autólogas modificadas con el gen Tag-7; PSMA, tal como terapia de células T PSMA-CAR (vector lentiviral, cáncer de próstata resistente a la castración); modulador del miembro 7 de la familia SLAM, como IC9-Luc90-CD828Z; modulador del receptor TGF beta, tal como células T DNR.NPC; linfocitos T, tales como TT-12; estimulador de linfocitos T, tal como ATL-001; modulador del receptor de TSH, tal como ICTCAR-051; Tumor que infiltra linfocitos, tales como LN-144, LN-145; y/o proteína tumoral de Wilms, tal como JTCR-016, WT1-CTL, ASP-7517.

Regulador de la apoptosis MCL1, inhibidores del miembro de la familia BCL2 (MCL1)

[0370]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor del regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1, TM; EAT; MCLlL; MCLlS; Mcl-1; BCL2L3; MCLl-ES).; bcl2-L-3; mcl1/EAT; ID del gen NCBI: 4170). Los ejemplos de inhibidores de MCL1 incluyen AMG-176, AMG-397, S-64315 y AZD-5991,483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037 y los descritos en los documentos WO2018183418, WO2016033486, WO2019222112 y WO2017147410.

Inhibidores de proteínas que contienen SH2 inducibles por citocinas (CISH)

[0371]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de la proteína que contiene SH2 inducible por citoquinas (CISH; CIS; G18; SOCS; CIS-1; BACTS2; ID de gen NCBI: 1154). Los ejemplos de inhibidores de CISH incluyen los descritos en los documentos WO2017100861, WO2018075664 y WO2019213610.

Editores de genes

[0372]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con un editor de genes. Los sistemas de edición de genes ilustrativos que se pueden coadministrar incluyen, entre otros, un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas localizadas (por ejemplo, un ARCUS) y un sistema de meganucleasas localizadas.

Otros fármacos con objetivos no especificados

[0373]En diversas formas de realización, un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento se combina con inmunoglobulina humana (formulación líquida al 10%), Cuvitru (inmunoglobulina humana (solución al 20 %), levofolinato disódico, IMSA-101, BMS-986288, IMUNO BGC Moreau RJ, R-OKY-034F, GP-2250, AR-23, levofolinato de calcio, porfímero sódico, RG6160, ABBV-155, CC-99282, polifeprosan 20 con carmustina, Veregen, gadoxetato disódico, gadobutrol, gadoterato de meglumina, gadoteridol, 99mTc-sestamibi, pomalidomida, pacibanil y/o valrubicina,

Terapias combinadas ejemplificadas

Terapia combinada para linfoma o leucemia

[0374]Algunos agentes quimioterapéuticos son adecuados para tratar el linfoma o la leucemia. Estos agentes incluyen aldesleucina, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, beta aletina, BMS-34554lbortezomib (VELCADE®, PS-341), briostatina 1, bulsulfán, campath-1H, carboplatino, carfilzomib (Kyprolis®), carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, clorambucilo, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), cisplatino, cladribina, clofarabina, curcumina, CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etoposi de), enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), fenretinida, filgrastim, flavopiridol, fludarabina, FR (fludarabina y rituximab), geldanamicina (17 AAG), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, interferón alfa-2b, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), pomalidomida (POMALYST®/IMNOVID®), células asesinas activadas por linfoquinas, MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), oxaliplatino, paclitaxel, palbociclib (PD0332991), pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilado, perifosina, prednisolona, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, intetferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, R-CHOP (rituximab y CHOP), R-CVP (rituximab y CVP), R-FCM (rituximab y FCM), R-ICE (rituximab e ICE) y R MCP (rituximab y MCP), R-roscovitina (seliciclib, CYC202), sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, estirilsulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifamib, vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), vemurafenib (Zelboraf ®), venetoclax (ABT-199).

[0375]Un enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio-111, itrio-90 y yodo-131. Los ejemplos de terapias combinadas incluyen, entre otros, tositumomab yodo-131 (BEXXAR®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZeVALIN®) y BEXXAR® con CHOP.

[0376]Las terapias mencionadas anteriormente pueden complementarse o combinarse con un trasplante o tratamiento de células madre. Los procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, in vitro. trasplante de células madre de sangre periférica tratada, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzima, terapia con rayos gamma de cobalto-60 con bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.

Terapia combinada para linfomas no Hodgkin

[0377] El tratamiento de los linfomas no Hodgkin (LNH), especialmente aquellos de origen de células B, incluye el uso de anticuerpos monoclonales, enfoques de quimioterapia estándar (p. ej., CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), MCP (mitoxantrona, clorambucilo, prednisolona), todos incluyendo opcionalmente rituximab (R) y similares), radioinmunoterapia y combinaciones de los mismos, especialmente la integración de una terapia con anticuerpos con quimioterapia.

[0378] Ejemplos de anticuerpos monoclonales no conjugados para el tratamiento de cánceres de células B/LNH incluyen rituximab, alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20 humanos o humanizados, lumiliximab, ligando inductor de apoptosis relacionado con anti-TNF (anti-TRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 y anti-CD74.

[0379] Ejemplos de agentes de anticuerpos experimentales utilizados en el tratamiento de cánceres de células B/NHL incluyen ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab y bevacizumab.

[0380] Ejemplos de regímenes estándar de quimioterapia para los cánceres de células B/LNH incluyen CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), R-FCM, R-Cv P y R MCP.

[0381] Ejemplos de radioinmunoterapia para los cánceres de células B/LNH incluyen itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) y yodo-131 tositumomab (BEXXAR®).

Terapia combinada de linfoma de células del manto

[0382] Los tratamientos terapéuticos para el linfoma de células del manto (MCL) incluyen quimioterapias combinadas como CHOP, hyperCVAD y FCM. Estos regímenes también se pueden complementar con el anticuerpo monoclonal rituximab para formar terapias combinadas R-CHOP, hiperCVAD-R y R-FCM. Cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente se puede combinar con un trasplante de células madre o ICE para tratar el MCL.

[0383] Un enfoque alternativo para tratar el MCL es la inmunoterapia. Una inmunoterapia utiliza anticuerpos monoclonales como rituximab. Otro utiliza vacunas contra el cáncer, como la GTOP-99, que se basan en la composición genética del tumor de un paciente individual.

[0384] Un enfoque modificado para tratar el MCL es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como yodo-131 tositumomab (BEXXAR®) e itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®). En otro ejemplo, BEXXAR® se usa en tratamiento secuencial con CHOP.

[0385] Otros enfoques para tratar el MCL incluyen el autotrasplante de células madre junto con quimioterapia en dósis altas, la administración de inhibidores del proteasoma como bortezomib (VELCADE® o PS-341) o la administración de agentes antiangiogénicos como la talidomida, especialmente en combinación con rituximab.

[0386] Otro enfoque de tratamiento es la administración de fármacos que provocan la degradación de la proteína Bcl-2 y aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, como el oblimersen, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.

[0387] Otro enfoque de tratamiento incluye la administración de inhibidores de mTOR, que pueden provocar la inhibición del crecimiento celular e incluso la muerte celular. Ejemplos no limitantes son sirolimus, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (bimiralisib), voxtalisib, GSK-2126458 y temsirolimus en combinación con RITUXAN®, VELCADE® u otros agentes quimioterapéuticos.

[0388] Se han revelado otras terapias recientes para el MCL. Dichos ejemplos incluyen flavopiridol, palbociclib (PD0332991), R-roscovitina (selicicilib, CYC202), estirilsulfonas, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticuerpos contra los receptores de muerte DR4 y DR5 de TRAIL, temsirolimus (TORISEL®, CCl-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013) y geldanamicina (17 AAG).

Terapia combinada de macroglobulinemia de Waldenstrom

[0389] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) incluyen aldesleucina, alemtuzumab, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, HSPPC-96 autólogo derivado de tumores humanos, inhibidor de proteínas Bcl-2 de la familia 2 ABT-263, beta aletina, bortezomib (VELCADE®), briostatina 1, busulfán, campath-lH, carboplatino, carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, cisplatino, clofarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE, enzastaurina, epoetina alfa, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), etopósido, everolimus, fenretinida, filgrastim, fludarabina, ibrutinib, ifosfamida, anticuerpo monoclonal indio-111 MN-14, tositumomab con yodo-131,clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, anticuerpo monoclonal CD19 (como tisagenlecleucel-T, CART-19, CTL-019), anticuerpo monoclonal CD20, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, pentostatina, perifosina, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil (VIAGRA®), simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tanespimicina, talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifamib, tositumomab, ulocuplumab, veltuzumab, sulfato de vincristina, vinorelbina ditar tratar, vorinostat, vacuna peptídica WT1 126-134, vacuna peptídica análoga WT-1, itrio-90 ibritumomab tiuxetan, itrio-90 epratuzumab humanizado y cualquier combinación de los mismos.

[0390] Ejemplos de procedimientos terapéuticos utilizados para tratar la WM incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores enzimáticos, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, la ablación de la médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnicas de inmunoenzimas, terapia con rayos gamma de cobalto-60 con bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.

Terapia combinada para el linfoma de células B grandes difuso

[0391] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etopósido, bleomicina, muchos de los agentes enumerados para la WM y cualquier combinación de los mismos, como ICE y RICE.

Terapia combinada de leucemia linfocítica crónica

[0392] Ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC) incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina, pentostatina, cladribina, doxorrubicina, vincristina, prednisona, prednisolona, alertatuzumab, muchos de los agentes enumerados para la WM y una combinación de quimioterapia y quimioinmunoterapia, incluidas las siguientes: regímenes de combinación: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR y FR.

Terapia combinada de mielofibrosis

[0393] Los agentes inhibidores de la mielofibrosis incluyen, entre otros, inhibidores de hedgehog, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) e inhibidores de tirosina quinasa. Ejemplos no excluyentes de inhibidores de hedgehog son saridegib y vismodegib. Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, entre otros, pracinostat y panobinostat. Ejemplos no excluyentes de inhibidores de la tirosina quinasa son lestaurtinib, bosutinib, irnatinib, radotinib y cabozantinib.

Terapia combinada para el trastorno hiperproliferativo

[0394] La gerncitabina, nab-paclitaxel y gemcitabina/nab-paclitaxel pueden usarse con un inhibidor de JAK y/o un inhibidor de PI3K8 para tratar trastornos hiperproliferativos.

Agentes hipometilantes

[0395] Los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de un agente hipometilante. Los agentes hipometilantes incluyen, entre otros, azacitidina (Vidaza, también conocida como azacitidina) y decitabina (Dacogen). En algunas formas de realización, el agente hipometilante es azacitidina o decitabina. En algunas formas de realización, el agente hipometilante es azacitidina.

[0396] La azacitidina (5-azacitidina) es un análogo químico de la citidina y está aprobado por la FDA de EE. UU. para su uso en el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD). La azacitidina renueva los grupos metilo del ADN y también inhibe la ADN metiltransferasa, provocando hipometilación del ADN. En concentraciones más altas, la azacitidina se incorpora al ADN y al ARN, lo que produce citotoxicidad directa de las células hernatopoyéticas anormales en la médula ósea. La estructura de la azacitidina se muestra a continuación:

[0397] La decitabina (5-aza-2'desoxicitidina) es un análogo químico de la citidina y está aprobado por la FDA de EE. UU. para su uso en el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA). Al igual que la azacitidina, la decitabina inhibe la ADN metiltransferasa, provocando hipometilación del ADN. Sin embargo, la decitabina sólo se integra en las cadenas de ADN. Una vez integrada en el a Dn , la decitabina se une irreversiblemente a las metiltransferasas de ADN (DNMT) e inhibe la desconexión de las DNMT de la cadena de ADN, lo que da como resultado la inhibición de la metilación del ADN. La estructura de la decitabina se muestra a continuación:

Métodos de tratamiento

[0398] Se proporcionan métodos para tratar a un sujeto con una dósis terapéutica de un agente anti-CD47 o anti SIRPa. Por ejemplo, un método puede incluir (a) administrar un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto. En otro ejemplo, un método puede incluir (a) administrar un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto, en el que se determina 0 se ha determinado que el sujeto tiene al menos una mutación de p53. En un tercer ejemplo, un método puede incluir determinar o haber determinado la presencia de al menos una mutación de p53 en el sujeto; y administrar o hacer administrar al sujeto (i) un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (ii) un agente hipometilante.

[0399] Los métodos pueden incluir una etapa de administrar un agente cebador al sujeto, seguida de una etapa de administrar una dósis terapéuticamente eficaz de un agente anti-CD47 o anti-SIRPa al sujeto. En algunas formas de realización, la etapa de administrar una dósis terapéuticamente eficaz se realiza después de al menos aproximadamente 3 días (p. ej., al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 8 días, al menos aproximadamente 9 días o al menos aproximadamente 10 días) después de comenzar la administración de un agente cebador. Este período de tiempo es, por ejemplo, suficiente para proporcionar una producción mejorada de reticulocitos por parte del individuo. En algunas formas de realización, el agente anti-CD47 es un anticuerpo anti-CD47 aislado. En algunas formas de realización, el agente anti-SIRPa es un anticuerpo anti-SIRPa aislado.

[0400] La administración de una dósis terapéuticamente eficaz de un agente anti-CD47 o anti-SIRPa se puede lograr de varias maneras diferentes. En algunos casos, dos o más dósis terapéuticamente eficaces se administran después de administrar un agente cebador. La administración adecuada de una dósis terapéuticamente eficaz puede implicar la administración de una sola dósis, o puede implicar la administración de dósis diarias, quincenales, semanales, una vez cada dos semanas, una vez al mes, anualmente, etc. la dósis efectiva se administra como dos o más dósis de concentración creciente (es decir, dósis crecientes), donde (i) todas las dósis son dósis terapéuticas, o donde (ii) una dósis subterapéutica (o dos o más dósis sub-terapéuticas) se administra inicialmente y las dósis terapéuticas se alcanzan mediante dicho aumento. Como ejemplo no limitante para ilustrar el aumento de la concentración (es decir, dósis crecientes), se puede administrar una dósis terapéuticamente eficaz semanalmente, comenzando con una dósis subterapéutica (por ejemplo, una dósis de menos de 10mg/kg, por ejemplo, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg o 1 mg/kg), y cada dósis posterior se puede aumentar en un incremento particular (p. ej., en 5 mg/kg, en 10 mg/kg, en 15 mg/kg), o en incrementos variables, hasta alcanzar una dósis terapéutica (p. ej., 15 mg/kg, 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg), momento en el cual la administración puede cesar o puede continuar con una o más dósis terapéuticas adicionales (por ejemplo, dósis terapéuticas continuas o dósis terapéuticas aumentadas, por ejemplo, dósis de 15 mg/kg, 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg). Como otro ejemplo no limitante para ilustrar el aumento de la concentración (es decir, dósis crecientes), se puede administrar una dósis terapéuticamente eficaz semanalmente, comenzando con una o más dósis terapéuticas relativamente más bajas (por ejemplo, una dósis de 10 mg/kg, 15 mg/kg o 30 mg/kg), y cada dósis subsiguiente puede aumentarse mediante un incremento particular (p. ej., en 10 mg/kg o 15 mg/kg), o mediante incrementos variables, hasta obtener una dósis terapéutica relativamente mayor (p. ej., 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg, etc.), momento en el cual la administración puede cesar o continuar (p. ej., una o más dósis terapéuticas continuas o aumentadas, p. ej., dósis de 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg, etc.). En diversas formas de realización, se administran dósis terapéuticas relativamente más bajas con más frecuencia (p. ej., dos o más dósis de 15 mg/kg administradas semanalmente (Q1W) o dos o más dósis de 30 mg/kg administradas cada dos semanas (Q2W)), y dósis terapéuticas relativamente más altas se administran con menos frecuencia (p. ej., dos o más dósis de 45 mg/kg administradas cada 3 semanas (Q3W) o dos o más dósis de 60 mg/kg administradas mensualmente o cada 4 semanas (Q4W)). En algunas formas de realización, la administración de una dósis terapéuticamente eficaz puede ser una infusión continua y la dósis puede alterarse (por ejemplo, intensificarse) con el tiempo.

[0401]La dósis y la frecuencia pueden variar según la vida media del agente anti-CD47 o anti-SIRPa en el paciente. Un experto en la técnica entenderá que dichas directrices se ajustarán al peso molecular del agente activo, por ejemplo, en el uso de fragmentos de anticuerpos, en el uso de conjugados de anticuerpos, en el uso de reactivos SIRpa, en el uso de péptidos CD47 solubles, etc. La dósis también puede variarse para administración localizada, por ejemplo, intranasal, inhalación, etc., o para administración sistémica, por ejemplo, intramuscular (im), intraperitoneal (i.p.), intravenosa (i.v.), subcutánea (s.c.), y similares.

[0402]Una dósis inicial de un agente de unión a CD47 o SIRPa, que incluye, entre otros, una dósis de cebador, puede provocar anemia o hemaglutinación durante un período de tiempo inmediatamente después de la perfusión. Sin quedar ligado a ninguna teoría, se cree que la dósis inicial de un CD47 multivalente o agente aglutinante de SIRPa puede causar reticulación de los glóbulos rojos unidos al agente. En ciertas formas de realización de la invención, se infunde un agente de unión a CD47 o SIRPa a un paciente en una dósis inicial, y opcionalmente en dósis posteriores, durante un período de tiempo y/o concentración que reduce la posibilidad de microambientes hematológicos donde hay una concentración local alta de glóbulos rojos y del agente.

[0403]En algunas formas de realización, se infunde una dósis inicial de un agente de unión a CD47 o SIRPa durante un período de al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 2,5 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 3,5 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 4,5 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas o más. En algunas formas de realización, se infunde una dósis inicial durante un período de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a aproximadamente 6 horas; por ejemplo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas. En algunas de dichas formas de realización, la dósis de agente en la infusión es de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml; por ejemplo desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 0,25 mg/ml.

[0404]En otras formas de realización, una dósis inicial de un agente de unión a CD47 o SIRPa, por ejemplo, una dósis de cebador, se administra mediante fusión continua, por ejemplo, como bomba osmótica, parche de administración, etc., donde se administra la dósis durante un período de al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 24 horas, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días. Muchos de estos sistemas son conocidos en la técnica. Por ejemplo la tecnología DUROS, proporciona un sistema de dos compartimentos separados por un pistón. Uno de los compartimentos consta de un motor osmótico formulado específicamente con un exceso de NaCl sólido, de manera que permanece presente durante todo el periodo de entrega y da como resultado un gradiente osmótico constante. También consta de una membrana semipermeable en un extremo a través de la cual el agua ingresa al motor osmótico y establece un gradiente osmótico grande y constante entre el agua del tejido y el motor osmótico. El otro compartimento consta de una solución de fármaco con un orificio por el que se libera el fármaco debido al gradiente osmótico. Esto ayuda a proporcionar una administración de fármacos sistémica y específica del sitio cuando se implanta en humanos. El sitio preferido de implantación es la colocación subcutánea en la parte interior de la parte superior del brazo.

[0405]Después de la administración del agente cebador, y dejando pasar un periodo de tiempo eficaz para aumentar la producción de reticulocitos, se administra una dósis terapéutica de un agente anti-CD47 o anti-SIRPa. La dósis terapéutica se puede administrar de diferentes maneras. En algunas formas de realización, se administran dos o más dósis terapéuticamente eficaces después de administrar un agente cebador, por ejemplo, en un programa de dosificación semanal. En algunas formas de realización, una dósis terapéuticamente eficaz de un agente anti-CD47 se administra como dos o más dósis de concentración creciente, en otras las dósis son equivalentes. Hay una hemaglutinación reducida después del cebado.

[0406]Agentes adicionales pueden mejorar la eficacia de los agentes anti-CD47 o anti-SIRPa. El anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa se puede administrar en combinación o antes del agente adicional.

[0407]Una combinación de un anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa con un agente adicional descrito en el presente documento se administra a pacientes con subtipos de tumores que responden a estas terapias. Estos tumores pueden definirse por una mayor frecuencia de mutaciones, lo que resulta en más antígenos tumorales, por lo que son más inmunogénicos, como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, los pacientes tratados con terapia combinada responden al tratamiento con un activador inmunológico o un inhibidor de puntos de control; sin embargo, esto representa un subconjunto de aproximadamente el 25 % de los pacientes dentro de un subtipo de tumor específico potencialmente sensible. En algunas formas de realización, los individuos pueden ser sensibles o resistentes a la terapia con platino.

[0408]En algunas formas de realización, los métodos en cuestión incluyen una etapa de administrar un agente cebador al sujeto, seguida de una etapa de administrar una dósis terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa y un agente adicional al sujeto. En algunas formas de realización, la etapa de administrar una dósis terapéuticamente eficaz se realiza después de al menos aproximadamente 3 días (p. ej., al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 8 días, al menos aproximadamente 9 días o al menos aproximadamente 10 días) después de comenzar la administración de un agente cebador. Este período de tiempo es, por ejemplo, suficiente para proporcionar una producción mejorada de reticulocitos por parte del individuo.

[0409]La administración de una dósis terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa y/o un agente adicional se puede lograr de varias maneras diferentes. En algunos casos, se administran dos o más dósis terapéuticamente eficaces después de administrar un agente cebador. La administración adecuada de una dósis terapéuticamente eficaz puede implicar la administración de una sola dósis, o puede implicar la administración de dósis diarias, quincenales, semanales, una vez cada dos semanas, una vez al mes, anualmente, etc. la dósis efectiva se administra como dos o más dósis de concentración creciente (es decir, dósis crecientes), donde (i) todas las dósis son dósis terapéuticas, o donde (ii) una dósis subterapéutica (o dos o más dósis sub-terapéuticas) se administra inicialmente y las dósis terapéuticas se alcanzan mediante dicho aumento. Como ejemplo no limitante para ilustrar el aumento de la concentración (es decir, dósis crecientes), se puede administrar una dósis terapéuticamente eficaz semanalmente, comenzando con una dósis subterapéutica (por ejemplo, una dósis de menos de 10 mg/kg, por ejemplo, una dósis de 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg), y cada dósis subsiguiente puede incrementarse en un incremento particular (p. ej., en 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg), o mediante incrementos variables, hasta alcanzar una dósis terapéutica (p. ej., 15 mg/kg, 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg), momento en el que la administración puede cesar o puede continuar (por ejemplo, una o más dósis terapéuticas continuas o dósis adicionales escaladas (es decir, crecientes), por ejemplo, dósis de 15 mg/kg, 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg). Como otro ejemplo no limitante para ilustrar el aumento de la concentración (es decir, dósis crecientes), se puede administrar una dósis terapéuticamente eficaz semanalmente, comenzando con una o más dósis terapéuticas relativamente más bajas (por ejemplo, una dósis de 10 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg), y cada dósis subsiguiente puede aumentarse en un incremento (p. ej., en 10 mg/kg, 15 mg/kg), o en incrementos variables, hasta una dósis terapéutica relativamente mayor (p. ej., 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg, etc.), momento en el cual la administración puede cesar o continuar (p. ej., una o más dósis terapéuticas continuas o crecientes, p. ej., dósis de 30 mg/kg, 45 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg). kilos, etc.). En diversas formas de realización, se administran dósis terapéuticas relativamente más bajas con más frecuencia (por ejemplo, dos o más dósis de 15 mg/kg administradas semanalmente (Q1W) o dos o más dósis de 30 mg/kg administradas cada dos semanas (Q2W)), y dósis terapéuticas relativamente más altas se administran con menos frecuencia (p. ej., dos o más dósis de 45 mg/kg administradas cada 3 semanas (Q3W) o dos o más dósis de 60 mg/kg administradas cada 3 semanas (Q3W) mensualmente o cada 4 semanas (Q4W). En algunas formas de realización, la administración de una dósis terapéuticamente eficaz puede ser una infusión continua y la dósis puede alterarse (por ejemplo, aumentarse) con el tiempo.

[0410]La dósis y la frecuencia pueden variar dependiendo de la vida media del anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa y/o del agente adicional en el paciente. Un experto en la técnica entenderá que dichas directrices se ajustarán al peso molecular del agente activo, por ejemplo, en el uso de fragmentos de anticuerpos, en el uso de conjugados de anticuerpos, en el uso de reactivos SlRPa, en el uso de péptidos CD47 solubles, etc. La dósis también puede variarse para administración localizada, por ejemplo intranasal, inhalación, etc., o para administración sistémica, p. ej., i.m., i.p., i.v., s.c. y similares.

[0411]En ciertas formas de realización de la invención, el anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa se infunde a un paciente en una dósis inicial, y opcionalmente en dósis posteriores, durante un período de tiempo y/o concentración que reduce la posibilidad de microambientes hematológicos donde hay una alta concentración local de glóbulos rojos y del agente.

[0412]En algunas formas de realización de la invención, se infunde una dósis inicial del anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa durante un período de al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 2,5 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 3,5 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 4,5 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas o más. En algunas formas de realización, se infunde una dósis inicial durante un período de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a aproximadamente 6 horas; por ejemplo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas. En algunas de dichas formas de realización, la dósis de agente en la infusión es de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml; por ejemplo desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 0,25 mg/ml.

Trastornos hematopoyéticos

[0413]Los trastornos hematopoyéticos incluyen cánceres de la sangre, precánceres de la sangre, trastornos de la sangre, displasia de la sangre, trastornos hiperproliferativos de la sangre, cánceres hematológicos, neoplasias malignas hematológicas, trastornos hematológicos, leucemias, preleucemias, leucemia mieloide aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), hematopoyesis clonal (HC), hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), hematopoyesis clonal relacionada con la edad (ARCH), citopenias idiopáticas de significado indeterminado (ICUS) y citopenias clonales de significado indeterminado (CCUS). Un trastorno hematopoyético puede incluir un cáncer de sangre o un precáncer de sangre que incluye una o más mutaciones de p53. Un trastorno hematopoyético puede ser un cáncer de sangre. Un trastorno hematopoyético puede ser la LMA. Un trastorno hematopoyético puede ser SMD.

[0414]Los términos “cáncer”, “neoplasia” y “tumor” se usan indistintamente en el presente documento para referirse a células que exhiben un crecimiento autónomo y no regulado, de modo que exhiben un fenotipo de crecimiento aberrante caracterizado por una dósis significativa de control sobre la proliferación celular. Las células de interés para la detección, análisis o tratamiento en la presente solicitud incluyen células precancerosas (por ejemplo, benignas), malignas, premetastásicas, metastásicas y no metastásicas. Se conocen cánceres de prácticamente todos los tejidos. La frase “carga de cáncer” se refiere a la cantidad de células cancerosas o al volumen de cáncer en un sujeto. En consecuencia, reducir la carga del cáncer se refiere a reducir el número de células cancerosas o el volumen del cáncer en un sujeto. El término “célula cancerosa”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier célula que sea una célula cancerosa o que derive de una célula cancerosa, por ejemplo, un clon de una célula cancerosa. Los expertos en la técnica conocen muchos tipos de cánceres, incluidos tumores sólidos tales como carcinomas, sarcomas, glioblastomas, melanomas, linfomas, mielomas, etc., y cánceres circulantes tales como leucemias.

[0415]La “patología” del cáncer incluye todos los fenómenos que comprometen el bienestar del paciente. Esto incluye, entre otros, crecimiento celular anormal o incontrolable, metástasis, interferencia con el funcionamiento normal de las células vecinas, liberación de citocinas u otros productos secretores a niveles anormales, supresión o agravamiento de la respuesta inflamatoria o inmunológica, neoplasia, premalignidad, malignidad, invasión de tejidos u órganos circundantes o distantes, como ganglios linfáticos, etc.

[0416]Tal como se utilizan en el presente documento, los términos “recurrencia del cáncer” y “recurrencia del tumor”, y sus variantes gramaticales, se refieren a un crecimiento adicional de células neoplásicas o cancerosas después del diagnóstico de cáncer. En particular, puede producirse una recurrencia cuando se produce un mayor crecimiento de células cancerosas en el tejido canceroso. De manera similar, la “propagación del tumor” ocurre cuando las células de un tumor se diseminan hacia tejidos y órganos locales o distantes; por lo tanto, la diseminación tumoral abarca la metástasis tumoral. La “ invasión tumoral” ocurre cuando el crecimiento del tumor se disemina localmente para comprometer la función de los tejidos involucrados mediante la compresión, destrucción o prevención de la función normal del órgano.

[0417]Como se usa en el presente documento, el término “metástasis” se refiere al crecimiento de un tumor canceroso en un órgano o parte del cuerpo, que no está directamente conectado al órgano del tumor canceroso original. Se entenderá que la metástasis incluye la micrometástasis, que es la presencia de una cantidad indetectable de células cancerosas en un órgano o parte del cuerpo que no está directamente conectado al órgano del tumor canceroso original. La metástasis también se puede definir como varios pasos de un proceso, como la salida de las células cancerosas del sitio original del tumor y la migración y/o invasión de las células cancerosas a otras partes del cuerpo.

[0418]En algunas formas de realización, el paciente tiene una carga de mutación baja. En algunas formas de realización, el paciente tiene una alta carga de mutaciones. Como se sabe en la técnica, los tipos de cáncer pueden variar en el grado promedio o específico de mutación, donde niveles más altos de mutación se asocian con una mayor expresión de neoantígenos. Véase, por ejemplo, Vogelstein et al., (2013), supra. Una carga de mutación baja puede ser un tipo de cáncer con un promedio por tumor, o número específico para un tumor individual, de hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 40, hasta aproximadamente 50 mutaciones no sinónimas por tumor. Una carga de mutación elevada puede ser un tipo de cáncer con más de aproximadamente 50, más de aproximadamente 75, más de aproximadamente 100, más de aproximadamente 125, más de aproximadamente 150 mutaciones no sinónimas por tumor.

[0419]El trastorno hematopoyético puede ser el síndrome mielodisplásico (SMD). El trastorno hematopoyético puede ser leucemia mieloide aguda (LMA). Un cáncer puede ser un cáncer hematológico o de la sangre.

[0420]Un trastorno hematopoyético puede estar asociado con mutaciones somáticas en las células hematopoyéticas de un sujeto. En algunas formas de realización, la hematopoyesis clonal (HC), la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), la hematopoyesis clonal relacionada con la edad (ARCH), las citopenias idiopáticas de significado indeterminado (ICUS) y las citopenias clonales de significado indeterminado (CCUS) están asociadas con mutaciones somáticas en las células hematopoyéticas de un sujeto. Dichas mutaciones incluyen, entre otras, mutaciones en DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53, JAK2, SF3Bl, GNB1, CBL, SRSF2, PPMlD, GNAS, BRCC3, CREBBP, NRAS, RAD21, SETDBlm, U2AF1, SETD2 o cualquier combinación de los mismos.

[0421]Mutaciones ejemplares asociadas con preleucemias y progresión a LMA se describen generalmente en Desai P, et al, Nature Medicine, 24:1015-1023 (2018) y Jaiswal et al, NeJM 2014. Las mutaciones asociadas con el riesgo de leucemia mieloide aguda en sujetos sanos se divulgan en Abelson S et al, Nature, 559:400-404 (2018). Las mutaciones asociadas con la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado se describen en Gibson et al, J. Clin. Oncol, 10 de mayo de 2017; 35(14): 1598-1605, Jaiswal et al, NEJM 2014 y Steensam DP, Blood Adv. 27 de noviembre de 2018; 2 (22): 3404-3410. Las mutaciones asociadas con la hematopoyesis clonal relacionada con la edad (ARCH) se describen en Shlush LI, Blood (2018) 131 (5): 496-504.

Mutaciones p53

[0422]En el presente documento se describen métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto, en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53, que comprenden: (a) administrar un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto.

[0423]También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto que comprenden: (a) administrar un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto, en el que se determina o se ha determinado que el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

[0424]También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto que comprenden: determinar o haber determinado la presencia de al menos una mutación de p53 en el sujeto; y administrar o hacer administrar al sujeto (i) un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (ii) un agente hipometilante.

[0425]p53, también conocida como proteína tumoral 53 (TP53, UNIPROT P04637, ID de gen NCBI: 7157, NG_017013.2, isoforma a de p53: NM_000546.6), es una proteína supresora de tumores que desempeña un papel crucial en la regulación del ciclo celular y la apoptosis después de estrés celular. Una función importante de p53 es el punto de regulación G1/S durante la división celular. Después del estrés celular que produce daño en el ADN, la proteína p53 se activa e inicia la transcripción de genes que responden a p53. p53 puede activar las proteínas reparadoras del ADN, detener el crecimiento celular manteniendo el ciclo celular en el punto G1/S para permitir que las proteínas reparadoras del ADN tengan tiempo de reparar cualquier ADN dañado e iniciar la apoptosis si el daño del ADN es irreparable. Esto permite que la célula mantenga la estabilidad genética. El gen p53 puede crear 12 isoformas diferentes a través de múltiples promotores, corte alternativo y un sitio de entrada interno al ribosoma.

[0426]p53 es el gen mutado con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Las mutaciones de dósis de función en p53 pueden ocurrir en el dominio central de unión al ADN y dar como resultado la incapacidad de p53 para unirse a sus secuencias de ADN objetivo y así prevenir la transcripción de esos genes. La mayoría de las mutaciones del cáncer son mutaciones sin sentido en el núcleo de unión al ADN. Además, las mutaciones de truncamiento N-terminal y C-terminal también se han asociado con el cáncer. Las isoformas y mutaciones de p53 se describen en “p53 Isoforms and Their Implications in Cancer”, Vieler M et al, Cancers (Basilea). 2018 septiembre; 10(9): 288. Las mutaciones en p53 en pacientes con LMA se describen en “TP53 Mutations in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia”, Kadia<t>M et al, Cancer. 15 de noviembre de 2016;122(22):3484-3491. Las mutaciones de p53 se pueden agrupar en varias clases, como el codón de parada temprano (truncamiento C-terminal), el truncamiento por eliminación del dominio N-terminal, mutaciones sin sentido o de punto caliente que comprometen la función, mutaciones sin sentido, mutaciones con desplazamiento del marco de lectura, mutaciones intrónicas, mutaciones en el dominio de unión al ADN (residuos de aminoácidos 98-293) y mutaciones en el dominio de tetramerización (residuos de aminoácidos 326-353).

[0427]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una o más mutaciones de aminoácidos. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más mutaciones de aminoácidos. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una o más mutaciones de nucleótidos. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más mutaciones de nucleótidos.

[0428]En algunas formas de realización, la mutación p53 es una mutación de arginina a otro aminoácido. En algunas formas de realización, la mutación p53 es una mutación de arginina a histidina. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el exón 4, 5, 6, 7, 8 o 10. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el exón 4. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en exón 5. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el exón 6. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el exón 7. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el exón 8. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el exón 6. La mutación p53 comprende una mutación en el exón 10.

[0429]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el intrón 5, 6 o 9. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el intrón 5. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el intrón 6. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el intrón 9.

[0430]La secuencia de aminoácidos de p53 de tipo salvaje se muestra como SEQ ID NO: 129. La secuencia de transcripción de ácido nucleico de la isoforma a de p53 de tipo salvaje se muestra como SEQ ID NO: 130 (NM_000546.6). En algunas formas de realización, la mutación de p53 comprende una mutación en el codón 248 de p53. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación de ácido nucleico que incluye uno o más de una mutación 559+1G>A, una mutación 589T>C, una mutación 672+1G>T, una mutación 673+1G>T, una mutación 659A>G, una mutación 517G>A, una mutación 658T>G, una mutación 405C>G, una mutación 298C>T, una mutación 993+1G>A, una mutación 736A>C, una mutación 824G>A, una mutación 584T>C, una mutación 710T>A y una mutación 1024delC, o cualquier combinación de las mismas. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 559+1G>A. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 589 T>C. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 672+1G>T. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 673+1G>T. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 659A>G. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 517G>A. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 658T>G. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 405C>G. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 298C>T. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 993+1G>A. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 736A>C. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 824G>A. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 584T>C.

En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 710T>A. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación 1024delC.

[0431]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende al menos dos mutaciones que incluyen una o más de una mutación 673+1G>T y una mutación 659A>C; una mutación 736A>C y una mutación 824G>A; una mutación 672+1G>T y una mutación 584T>C; y una mutación 710T>A y una mutación 1024delC, o cualquier combinación de las mismas.

[0432]En algunas formas de realización, la mutación p53 es una mutación somática. En algunas formas de realización, la mutación p53 es una mutación genómica.

[0433]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende al menos una mutación de aminoácido que incluye uno o más de Tyr220Cys, Val173Met, Tyr220Cys, Tyr220Asp, Cys135Trp, Gln100Ter (terminación), Met248Leu, Cys275Tyr, Ile195Thr, Met237Lys y Arg342Glu fsTer3, o cualquier combinación de los mismos.

[0434]En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende al menos una de una mutación sin sentido, una mutación de cambio de marco, una mutación sin sentido, una mutación por deleción, una mutación intrónica o una mutación truncada. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación sin sentido o una mutación truncada. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación sin sentido. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación truncada. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación truncada del extremo N. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación truncante del extremo C. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación de cambio de marco. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación sin sentido. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación por deleción. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación intrónica. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el dominio de unión al ADN. En algunas formas de realización, la mutación p53 comprende una mutación en el dominio de tetramerización.

[0435]En una forma de realización, determinar la presencia de al menos una mutación de p53 comprende un ensayo de ADN, un ensayo de ARN o un ensayo de proteínas. En una forma de realización, si al menos una mutación de p53 está presente, se administra al sujeto el anticuerpo que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y azacitidina.

[0436]En algunas formas de realización, una mutación de p53 en un sujeto se determina o se ha determinado mediante cualquier método apropiado en una muestra biológica recolectada del sujeto. Dichos métodos incluyen, entre otros, un ensayo basado en nucleótidos, un ensayo basado en proteínas, PCR, secuenciación de ARN, secuenciación de ADN, secuenciación de ADN de próxima generación, secuenciación, secuenciación de exoma completa, hibridación fluorescente in situ (FISH), análisis de microarrays de ADN, análisis de microarrays de ARN, espectrometría de masas, transferencia Western, inmunotransferencia o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Dichos métodos son bien conocidos en la técnica para determinar mutaciones genéticas o proteicas. Las muestras biológicas incluyen, entre otras, sangre, sangre periférica, médula ósea, biopsia de tumor, suero, saliva, piel, cabello, hisopo bucal o cualquier combinación de los mismos. En algunos aspectos, las muestras se analizan para detectar un panel de mutaciones comunes de preleucemia, leucemia, LMA y SMD.

[0437]En algunas formas de realización, el estado de mutación de p53 del sujeto se determina o se ha determinado mediante una prueba genética directa al consumidor. Estas pruebas están disponibles comercialmente a través de varios proveedores, incluidos, entre otros, 23andMe, Ancestry.com, Futura Genetics, MyDNA, Pathway Genomics, Progenity y Dante Labs.

[0438]En algunas formas de realización, el estado de mutación de p53 del sujeto es o ha sido determinado por una prueba genética ordenada por un médico o proveedor de atención médica. Dichas pruebas pueden ser proporcionadas por múltiples proveedores, como laboratorios internos de universidades o una variedad de proveedores certificados por CLIA establecidos, incluidos, entre otros, Invivoscribe, Cancer Genetics, Foundation Medicine, Centogene y Quest Diagnostics.

[0439]En algunas formas de realización, el estado de mutación de p53 del sujeto se determina o se ha determinado mediante un panel de ensayo comercial. Hay múltiples paneles comerciales disponibles para un experto en la técnica de una variedad de proveedores, incluidos, entre otros, el panel de secuenciación Illumina TruSight, el panel Foundation Medicine FoundationOne, el panel CleanPlex TP53 de Paragon Genomics y Accel-Amplicon Comprehensive TP53 Panel de Swift BioSciences.

Estado del sujeto y selección

[0440]Un sujeto con cáncer al que se le administra un agente anti-CD47 y azacitidina puede tener un cierto estado. El estado se puede utilizar para la selección del sujeto. Un estado puede hacer que un sujeto determinado tenga más probabilidades de beneficiarse de la administración de ambos agentes.

[0441]En algunas formas de realización, un sujeto al que se le administra un agente anti-CD47 y azacitidina tiene una mutación p53.

[0442]Un sujeto puede recaer o ser refractario a al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 líneas anteriores de terapia contra el cáncer.

[0443]Un sujeto puede ser refractario a la azacitidina. Un sujeto puede ser resistente a la azacitidina.

[0444]El estado refractario a azacitidina puede ser una falta de respuesta o progresión durante cualquier régimen previo que contenga azacitidina, o una progresión dentro de los 6 meses posteriores a la última dósis de azacitidina.

[0445]El estado refractario a azacitidina puede ser una falta de respuesta o progresión durante el último régimen anterior que contiene azacitidina, o una progresión dentro de los 6 meses posteriores a la última dósis de azacitidina.

[0446]En algunos aspectos, un sujeto tiene LMA o SMD y ha recibido al menos dos terapias sistémicas previas. En algunos aspectos, un sujeto tiene LMA o SMD y recayó después de un régimen que contiene azacitidina o es refractario a él.

[0447]La selección y el tratamiento de un sujeto que tiene SMD con un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento puede basarse en la estratificación del riesgo del sujeto. Las anomalías citogenéticas se observan en más del 80 % de los sujetos con SMD e incluyen translocaciones o aneuploidías (véase Greenberg et al., Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guides in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 15(1):60-87, 2017). The International Prognostic Scoring System (IPSS) o el IPSS revisado (R-IPSS) son los sistemas de clasificación de SMD más comunes (véase Dotson y Lebowicz. Myelodysplastic Syndrome. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020. Disponible de: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534126/).

[0448]El IPSS se puede utilizar para clasificar el nivel de riesgo de SMD de un sujeto para tratamiento con un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento. El IPSS estratifica el riesgo del paciente según el porcentaje de blastos en la médula ósea, el cariotipo y el número de linajes celulares con citopenias. El cariotipo con buen pronóstico puede incluir un cariotipo normal, -Y, deleción 5q o deleción 20q. El cariotipo con mal pronóstico puede incluir citogenética compleja (p. ej., más de tres anomalías) o anomalías del cromosoma 7. Todos los demás cariotipos se pueden clasificar como de riesgo intermedio. Con base en estos hallazgos, se puede calcular una puntuación para determinar una puntuación de riesgo de riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 o alto. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener SMD de bajo riesgo. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener SMD de riesgo intermedio-1. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener SMD de riesgo intermedio-2. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener SMD de alto riesgo.

[0449]El R-IPSS se puede utilizar para clasificar el nivel de riesgo de SMD de un sujeto para tratamiento con un agente anti-CD47 o un agente anti-SIRPa como se describe en el presente documento. El R-IPSS más nuevo estratifica el riesgo del paciente según la citogenética, el porcentaje de blastos y tiene valores separados para el recuento absoluto de neutrófilos, el valor de hemoglobina y el valor de plaquetas. El R-IPSS se puede utilizar para estratificar a los sujetos en una de cinco categorías: riesgo muy bueno, bueno, intermedio, alto y muy alto. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener muy buen pronóstico de SMD. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener un buen pronóstico de SMD. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica por tener un riesgo intermedio de SMD. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica como de alto riesgo de SMD. En algunas formas de realización, un sujeto se clasifica como de muy alto riesgo de padecer SMD.

[0450]En algunos aspectos, el nivel de expresión de CD47 en tejido de linfoma de un sujeto puede determinarse mediante un ensayo. La expresión de CD47 puede ser expresión de proteínas mediante inmunohistoquímica, citometría de flujo, citometría de masa (CyTOF) o expresión génica mediante secuenciación de ARN, análisis de microarrays u otro método de perfilado de expresión génica.

[0451]Ejemplos de ensayos para CD47 incluyen ensayos de ADN (incluida la secuenciación del genoma completo o exoma), microarrays, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), RT-PCR, transferencias Southern, transferencias Northern, ensayos de unión de anticuerpos, ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA), citometría de flujo, ensayos de proteínas, transferencias Western, nefelometría, turbidimetría, cromatografía, espectrometría de masas, inmunoensayos, incluidos, a modo de ejemplo, pero sin limitación, RIA, inmunofluorescencia, inmunoluminoscencia, inmunoelectroquimioiluminiscencia o inmunoensayos competitivos, y inmunoprecipitación. La información del ensayo puede ser cuantitativa y enviarse a un sistema informático. La información también puede ser cualitativa, como patrones de observación o fluorescencia, que pueden ser traducidos a una medida cuantitativa por un usuario o automáticamente por un lector o sistema informático. En una forma de realización, el sujeto también puede proporcionar información distinta de la información del ensayo a un sistema informático, tal como raza, altura, peso, edad, sexo, color de ojos, color de cabello, historial médico familiar y cualquier otra información que pueda ser útil para un usuario, como un factor clínico.

[0452]Los ensayos de detección de proteínas son ensayos que se utilizan para detectar el nivel de expresión de una proteína determinada de una muestra. Los ensayos de detección de proteínas son generalmente conocidos en la técnica y pueden incluir un inmunoensayo, un ensayo de unión a proteínas, un ensayo basado en anticuerpos, un ensayo basado en proteínas de unión a antígenos, una matriz basada en proteínas, un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), citometría de flujo, una matriz de proteínas, una transferencia, una transferencia Western, nefelometría, turbidimetría, cromatografía, espectrometría de masas, actividad enzimática y inmunoensayos seleccionados de RIA, inmunofluorescencia, inmunoquimioiluminiscencia, inmunoelectroquimioiluminiscencia, irnunoelectroforética, un maíz. inmunoensayo petitivo e inmunoprecipitación.

[0453]Análisis basado en proteínas, utilizando un anticuerpo como se describió anteriormente que se une específicamente a un polipéptido codificado por un ácido nucleico alterado o un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido codificado por un ácido nucleico no alterado, o un anticuerpo que se une específicamente a una variante de empalme particular codificada. por un ácido nucleico, puede usarse para identificar la presencia en una muestra de prueba de una variante de empalme particular o de un polipéptido codificado por un ácido nucleico polimórfico o alterado, o la ausencia en una muestra de prueba de una variante de empalme particular o de un polipéptido codificado por un ácido nucleico no polimórfico o no alterado. La presencia de un polipéptido codificado por un ácido nucleico polimórfico o alterado, o la ausencia de un polipéptido codificado por un ácido nucleico no polimórfico o no alterado, es diagnóstica de susceptibilidad a la enfermedad de las arterias coronarias.

[0454]En un aspecto, el nivel o cantidad de polipéptido codificado por un ácido nucleico en una muestra de prueba se compara con el nivel o cantidad del polipéptido codificado por el ácido nucleico en una muestra de control. Un nivel o cantidad del polipéptido en la muestra de prueba que es mayor o menor que el nivel o cantidad del polipéptido en la muestra de control, de manera que la diferencia sea estadísticamente significativa, es indicativa de una alteración en la expresión del polipéptido codificado por el ácido nucleico, y es diagnóstica. Como alternativa, la composición del polipéptido codificado por un ácido nucleico en una muestra de prueba se compara con la composición del polipéptido codificado por el ácido nucleico en una muestra de control (por ejemplo, la presencia de diferentes variantes de corte y empalme). Una diferencia en la composición del polipéptido en la muestra de prueba, en comparación con la composición del polipéptido en la muestra de control, es diagnóstica. En otro aspecto, tanto el nivel o cantidad como la composición del polipéptido se pueden evaluar en la muestra de prueba y en la muestra de control. Una diferencia en la cantidad o nivel del polipéptido en la muestra de prueba, en comparación con la muestra de control; una diferencia en la composición de la muestra de prueba, en comparación con la muestra de control; o tanto una diferencia en la cantidad o nivel, como una diferencia en la composición, es indicativa de si un sujeto debe ser tratado con un anticuerpo anti-CD47, ya sea aumentado o disminuido.

[0455]Además, un experto también entenderá que los métodos descritos anteriormente también se pueden usar generalmente para detectar marcadores que no incluyen un polimorfismo.

Dosificación

[0456]Los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de una composición terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una composición terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 o anti-SIRPa aislado y un agente hipometilante.

[0457]Las composiciones se administran a un paciente en una cantidad suficiente para eliminar sustancialmente las células diana, como se describió anteriormente. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una “dósis terapéuticamente eficaz”, que puede proporcionar una mejora en las tasas de supervivencia global. Se pueden administrar administraciones únicas o múltiples de las composiciones dependiendo de la dósis y frecuencia según sea necesario y tolerado por el paciente. La dósis particular utilizada para un tratamiento dependerá de la condición médica y el historial del mamífero, así como de otros factores como edad, peso, sexo, vía de administración, eficiencia, etc.

[0458]Las dósis efectivas de los agentes combinados de la presente invención para el tratamiento del cáncer varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluidos los medios de administración, el sitio objetivo, el estado fisiológico del paciente, si el paciente es humano o un animal, otros medicamentos administrados y si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. Normalmente, el paciente es un ser humano, pero también se pueden tratar mamíferos no humanos, por ejemplo animales de compañía tales como perros, gatos, caballos, etc., mamíferos de laboratorio tales como conejos, ratones, ratas, etc., y similares. Las dósis del tratamiento se pueden ajustar para optimizar la seguridad y eficacia.

[0459]Una dósis terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-CD47 puede depender del agente específico utilizado, pero normalmente es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal o más (p. ej., aproximadamente 10 mg/kg o más, aproximadamente 15 mg/kg o más, 20 mg/kg o más, aproximadamente 25 mg/kg o más, aproximadamente 30 mg/kg o más, aproximadamente 35 mg/kg o más, aproximadamente 40 mg/kg o más, aproximadamente 45 mg/kg o más, aproximadamente 50 mg/kg kg o más, o alrededor de 55 mg/kg o más, o aproximadamente 60 mg/kg o más, o aproximadamente 65 mg/kg o más, o aproximadamente 70 mg/kg o más), o desde aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 15 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg (por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 67,5 mg/kg, o desde aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 15 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg).

[0460]En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-CD47 es 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 67,5 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-CD47 es de 10 a 60 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-CD47 es de 10 a 67,5 mg/kg. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra con una dósis de al menos 10-30, 20-30, 15-60, 30-60, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50 o 60 mg de anticuerpos por kg de peso corporal.

[0461]Una dósis de un anticuerpo anti-CD47 puede ser una dósis plana. Por ejemplo, se puede dar una dósis plana independientemente del peso de un sujeto en particular. Como alternativa, se puede dar una dósis fija basándose en el peso de un sujeto particular que cae dentro de un rango de peso particular, por ejemplo, un primer rango menor o igual a 100 kg; o un segundo rango de peso superior a 100 kg. Una dósis plana puede ser, por ejemplo, 1000-5000, 2000-4000, 2000-3500, 2400-3500, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 5000 mg, o un número provisional de mg del mismo.

[0462]Una dósis terapéuticamente eficaz de un agente hipometilante puede ser de 10 a 150 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz de un agente hipometilante es de 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60 70, 75, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140 o 140-150 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz de un agente hipometilante es aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140 o 150 mg/kg.

[0463]Una dósis terapéuticamente eficaz de azacitidina puede ser de 10 a 150 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz de azacitidina es de 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 75, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140 o 140-150 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz de azacitidina es aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140 o 150 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis terapéuticamente eficaz de azacitidina es 75 mg/kg. En algunas formas de realización, la azacitidina se administra a una dósis de al menos 75 mg/m2.

[0464]La dósis necesaria para alcanzar y/o mantener un nivel sérico particular de la composición administrada es proporcional a la cantidad de tiempo entre dósis e inversamente proporcional al número de dósis administradas. Por lo tanto, a medida que aumenta la frecuencia de dosificación, disminuye la dósis necesaria. La optimización de las estrategias de dosificación será fácilmente comprendida y practicada por un experto en la técnica. Un régimen de tratamiento ejemplar implica la administración una vez cada dos semanas o una vez al mes o una vez cada 3 a 6 meses. Las entidades terapéuticas de la presente invención suelen ser administradas en múltiples ocasiones. Los intervalos entre dósis únicas pueden ser semanales, mensuales o anuales. Los intervalos también pueden ser irregulares como lo indica la medición de los niveles sanguíneos de la entidad terapéutica en el paciente. Como alternativa, las entidades terapéuticas de la presente invención pueden administrarse como una formulación de liberación sostenida, en cuyo caso se utiliza una administración menos frecuente. La dósis y la frecuencia varían dependiendo de la vida media del polipéptido en el paciente. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis es una semana. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única es de dos semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis es de tres semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis es de cuatro semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de anticuerpo anti-CD47 es una semana. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de anticuerpo anti-CD47 es de dos semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de anticuerpo anti-CD47 es de tres semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de anticuerpo anti-CD47 es de cuatro semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de Hu5F9-G4 es una semana. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de Hu5F9-G4 es de dos semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de Hu5F9-G4 es de tres semanas. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada dósis única de Hu5F9-G4 es de cuatro semanas.

[0465]Una “dósis de mantenimiento” es una dósis destinada a ser una dósis terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, en experimentos para determinar la dósis terapéuticamente eficaz, se pueden administrar múltiples dósis de mantenimiento diferentes a diferentes sujetos. Como tal, algunas de las dósis de mantenimiento pueden ser dósis terapéuticamente eficaces y otras pueden ser dósis subterapéuticas.

[0466]En aplicaciones profilácticas, se puede administrar una dósis relativamente baja a intervalos relativamente poco frecuentes durante un largo período de tiempo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento por el resto de sus vidas. En otras aplicaciones terapéuticas, a veces se usa una dósis relativamente alta a intervalos relativamente cortos hasta que se reduce o termina la progresión de la enfermedad, y preferiblemente hasta que el paciente muestra una mejoría parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. Posteriormente, al paciente se le puede administrar un régimen profiláctico.

[0467]En el presente documento se describen métodos para tratar, reducir o prevenir el crecimiento tumoral, la metástasis tumoral o la invasión tumoral de cánceres, incluidos carcinomas, cánceres hematológicos, melanomas, sarcomas, gliomas, etc. Para aplicaciones profilácticas, las composiciones farmacéuticas o medicamentos se administran a un paciente susceptible a, o de otro modo, en riesgo de padecer la enfermedad en una cantidad suficiente para eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, incluidos los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad.

[0468]La toxicidad de los agentes combinados descritos en el presente documento se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, determinando la LDso (la dósis letal para el 50 % de la población) o el LD100 (la dósis letal para el 100 % de la población). La relación entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice terapéutico. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se pueden utilizar para formular un rango de dosificación que no sea tóxico para su uso en humanos. La dosificación de las proteínas descritas en el presente documento se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la dósis efectiva con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista del estado del paciente.

Agentes cebadores y dósis de cebado

[0469]En algunas formas de realización de los métodos descritos en el presente documento, se administra un agente cebador antes de administrar una dósis terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 al individuo. Los agentes cebadores adecuados incluyen un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) y/o una dósis cebadora de un anticuerpo anti-CD47. Después de la administración del agente cebador, y dejando pasar un período de tiempo eficaz para aumentar la producción de reticulocitos, se administra una dósis terapéutica de un anticuerpo anti-CD47. La administración puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente pendiente de patente de EE. UU. n° 9.623.079.

[0470]En algunas formas de realización, la administración de una combinación de agentes de la invención se combina con una dósis eficaz de un agente que aumenta el hematocrito del paciente, por ejemplo agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE). Dichos agentes son conocidos y utilizados en la técnica, incluyendo, por ejemplo, Aranesp® (darbepoetina alfa), Epogen®NF/Procrit®NF (epoetina alfa), Omontys® (peginesatida), Procrit®, etc.

[0471]El término “dósis de cebado” como se usa en el presente documento se refiere a una dósis de un anticuerpo anti-CD47 que prepara a un sujeto para la administración de una dósis terapéuticamente eficaz de manera que la dósis terapéuticamente eficaz no dé como resultado una dósis grave de glóbulos rojos (hematocrito reducido o hemoglobina reducida). La dósis de cebado específica apropiada de un anticuerpo anti-CD47 puede variar dependiendo de la naturaleza del agente utilizado y de numerosos factores específicos del sujeto (por ejemplo, edad, peso, etc.). Ejemplos de dósis de cebado adecuadas de un anticuerpo anti-CD47 incluyen de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg. En algunas formas de realización, la dósis de cebado es preferiblemente 1 mg/kg.

[0472]En algunas formas de realización de los métodos descritos en el presente documento, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto como una dósis de cebado que varía de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg de anticuerpo, opcionalmente, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg o 1 mg/kg de anticuerpo. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto como una dósis terapéutica que varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 67,5 mg/kg de anticuerpo, opcionalmente de 15 a 60 mg/kg de anticuerpo, opcionalmente de 30 a 60 mg/kg de anticuerpo, opcionalmente 15 mg/kg de anticuerpo, 20 mg/kg de anticuerpo, 30 mg/kg de anticuerpo, 45 mg/kg de anticuerpo, 60 mg/kg de anticuerpo o 67,5 mg/kg de anticuerpo.

[0473]Una dósis de cebado de un anticuerpo anti-CD47 puede ser una dósis de cebado plana. Por ejemplo, se puede dar una dósis cebada plana independientemente del peso de un sujeto en particular. Como alternativa, una dósis cebada plana se puede dar basándose en el peso de un sujeto particular que cae dentro de un rango de peso particular, por ejemplo, un primer rango menor o igual a 100 kg; o una segunda gama de peso superior a 100 kg. Una dósis debada plana puede ser, por ejemplo, 10-200, 50-100, 80-800, 80-400, 80-200, 70-90, 75-85, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 240, 300, 320, 400, 500, 600, 700 o 800 mg, o una cantidad provisional de mg de los mismos.

[0474]En algunas formas de realización, se administra un agente cebador antes de administrar una dósis terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 al individuo. Los agentes cebadores adecuados incluyen un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) y/o una dósis cebadora de un anticuerpo anti-CD47. Después de la administración del agente cebador, y dejando pasar un período de tiempo eficaz para aumentar la producción de reticulocitos, se administra una dósis terapéutica de un anticuerpo anti-CD47. La dósis terapéutica se puede administrar de diferentes maneras. En algunas formas de realización, se administran dos o más dósis terapéuticamente eficaces después de administrar un agente cebador. En algunas formas de realización, una dósis terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 se administra como dos o más dósis de concentración creciente, en otras las dósis son equivalentes.

[0475]En algunas formas de realización, se proporciona una dósis de cebado eficaz de Hu-5F9G4, donde la dósis de cebado eficaz para un ser humano es de aproximadamente 1 mg/kg, por ejemplo, desde al menos aproximadamente 0,5 mg/kg hasta no más de aproximadamente 5 mg/kg; desde al menos aproximadamente 0,75 mg/kg hasta no más de aproximadamente 1,25 mg/kg; desde al menos aproximadamente 0,95 mg/kg hasta no más de aproximadamente 1,05 mg/kg; y puede rondar aproximadamente 1 mg/kg.

[0476]En algunas formas de realización, se infunde una dósis inicial de un anticuerpo anti-CD47 durante un período de al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 2,5 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 3,5 horas, al menos aproximadamente 4 horas, a al menos aproximadamente 4,5 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas o más. En algunas formas de realización, se infunde una dósis inicial durante un período de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a aproximadamente 6 horas; por ejemplo, desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4 horas. En algunas de dichas formas de realización, la dósis de un anticuerpo anti-CD47 en la infusión es de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml; por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 0,25 mg/ml.

[0477]En algunas formas de realización, se puede administrar una dósis de cebado a través de una ruta subcutánea, mediante inyección, parche, bomba osmótica y similares, como se conoce en la técnica.

[0478]Después de la administración del agente cebador, y dejando pasar un período de tiempo eficaz para aumentar la producción de reticulocitos, se administra una dósis terapéutica de un anticuerpo anti-CD47. La dósis terapéutica se puede administrar de diferentes maneras. En algunas formas de realización, se administran dos o más dósis terapéuticamente eficaces después de administrar un agente cebador, por ejemplo en un esquema de dosificación semanal. En algunas formas de realización, una dósis terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD47 se administra como dos o más dósis de concentración creciente, en otras las dósis son equivalentes.

[0479]En otras formas de realización, una dósis inicial de un anticuerpo CD47, por ejemplo, una dósis de cebado, se administra mediante fusión continua, por ejemplo, como una bomba osmótica, parche de administración, etc., donde la dósis se administra durante un período de al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 24 horas, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días. Muchos de estos sistemas son conocidos en la técnica. Por ejemplo la tecnología DUROS, proporciona un sistema de dos compartimentos separados por un pistón. Uno de los compartimentos consta de un motor osmótico formulado específicamente con un exceso de NaCl sólido, de manera que permanece presente durante todo el periodo de entrega y da como resultado un gradiente osmótico constante. También consta de una membrana semipermeable en un extremo a través de la cual el agua ingresa al motor osmótico y establece un gradiente osmótico grande y constante entre el agua del tejido y el motor osmótico. El otro compartimento consta de una solución de fármaco con un orificio por el que se libera el fármaco debido al gradiente osmótico. Esto ayuda a proporcionar una administración de fármacos sistémica y específica del sitio cuando se implanta en humanos. El sitio preferido de implantación es la colocación subcutánea en la parte interior de la parte superior del brazo.

[0480]Después de la administración del agente cebador, y dejando pasar un período de tiempo eficaz para aumentar la producción de reticulocitos, se administra una dósis terapéutica del anticuerpo anti-CD47. La dósis terapéutica se puede administrar de diferentes maneras. En algunas formas de realización, se administran dos o más dósis terapéuticamente eficaces después de administrar un agente cebador, por ejemplo, en un programa de dosificación semanal. En algunas formas de realización, una dósis terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-CD47 se administra como dos o más dósis de concentración creciente, en otras las dósis son equivalentes. Hay una hemaglutinación reducida después del cebado.

Ciclos de dosificación

[0481]En el presente documento se proporcionan métodos para tratar a un sujeto humano que tiene un cáncer de SMD o LMA con una mutación de p53 o reducir el tamaño del cáncer de SMD o l Ma con una mutación de p53 o reducir la carga tumoral de pacientes con SMD o LMA con una mutación de p53 en el sujeto humano puede incluir al menos un ciclo de (a) administrar un anticuerpo anti-CD47 al sujeto con una dósis mayor o igual a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal; y (b) administrar azacitidina al sujeto.

[0482]En otro aspecto, métodos para tratar a un sujeto humano que tiene un cáncer de SMD o LMA con una mutación de p53 o reducir el tamaño del cáncer de SMD o LMA con una mutación de p53 o reducir la carga tumoral de pacientes con SMD o LMA con una mutación de p53 en el sujeto humano proporcionada en el presente documento puede incluir al menos un ciclo de (a) administrar un agente anti-CD47 (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD47, por ejemplo, Hu5F9-G4) al sujeto con una dósis mayor o igual a 10 mg de agente anti-CD47 (por ejemplo, anticuerpo) por kg de peso corporal; y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto.

[0483]La administración puede ocurrir en uno o más ciclos, por ejemplo, un primer ciclo puede tener un primer esquema de dosificación y uno o más ciclos posteriores pueden tener esquema(s) de dosificación que son distintos (o iguales) al primer ciclo.

[0484]Un anticuerpo anti-CD47 se puede administrar a un sujeto en un ciclo dado como una dósis que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 67,5 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, opcionalmente de 10 a 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, opcionalmente de 15 a 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, opcionalmente 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, 15 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, 20 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, 45 mg de anticuerpo por kg de peso corporal, 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal o 67,5 mg de anticuerpo por kg de peso corporal.

[0485]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 a un sujeto en un ciclo determinado, por ejemplo, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas.

[0486]Una dósis de cebado de un anticuerpo anti-CD47 a un sujeto en un ciclo dado antes de administrar un anticuerpo anti-CD47 al sujeto a una dósis mayor o igual a 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal. Una dósis de cebado puede ser 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal. Se puede administrar una dósis de cebado a un sujeto durante aproximadamente 3 horas.

[0487]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 a un sujeto en un primer ciclo que comprende una preparación dósis de 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal en día 1 seguida de una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada semana. El primer ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el primer ciclo los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el primer ciclo los días 1 a 5 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0488]Se puede administrar un agente anti-CD47 (por ejemplo, un anticuerpo) en un segundo ciclo y ciclos adicionales según sea necesario, por ejemplo, según lo determine un médico. Los ciclos adicionales pueden comprender una dósis de al menos 10 mg (por ejemplo, 10-50, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El segundo ciclo y los ciclos adicionales pueden tener una duración de 4 semanas. Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en tantos ciclos adicionales como se determine que son beneficiosos por un médico. Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en al menos un segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo o más ciclos, por ejemplo, según se determine beneficioso por un médico. En algunas formas de realización, al menos el segundo ciclo comprende una administración del anticuerpo una vez por semana. En algunas formas de realización, al menos el segundo ciclo comprende la administración del anticuerpo una vez cada dos semanas. En algunas formas de realización, al menos el segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo o más ciclos comprenden una dósis de al menos 10 mg (por ejemplo, 10-50, 15-60, 30- 60, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. En algunas formas de realización, al menos el tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo o más ciclos comprenden una dósis de al menos 10 mg (por ejemplo, 10-50, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. Por ejemplo, cada ciclo de 4 semanas después del primer ciclo puede continuar según sea necesario para el sujeto y cada uno incluye dos dósis totales de anticuerpo anti-CD47 administradas una vez cada dos semanas y cada una de al menos 10 mg (p. ej., 10-50, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal.

[0489]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un segundo ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El segundo ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el segundo ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0490]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un tercer ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El tercer ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el tercer ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0491]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un cuarto ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El cuarto ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el cuarto ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0492]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un quinto ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El quinto ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el quinto ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0493]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un sexto ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El sexto ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el sexto ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0494]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un séptimo ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El séptimo ciclo puede tener una duración de 4 semanas.

La azacitidina se puede administrar al sujeto en el séptimo ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0495]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un octavo ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El octavo ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el octavo ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0496]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un noveno ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El noveno ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el noveno ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0497]Se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un décimo ciclo que comprende una dósis de 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. El décimo ciclo puede tener una duración de 4 semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el décimo ciclo los días 1 a 5 o los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0498]En algunas formas de realización, se administra un agente hipometilante, tal como azacitidina, en combinación con el anticuerpo anti-CD47. En algunas formas de realización, la azacitidina se puede administrar al sujeto en el segundo ciclo, tercer ciclo, cuarto ciclo, quinto ciclo, sexto ciclo, séptimo ciclo, octavo ciclo, noveno ciclo, décimo ciclo o ciclos adicionales (por ejemplo, según se determine el beneficioso por un médico), por ejemplo, en los días 1 a 5 o en los días 1 a 7 con una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0499]Se pueden utilizar ciclos adicionales. Por ejemplo, al menos un ciclo adicional, opcionalmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, Se pueden utilizar o más de 20 ciclos adicionales. El régimen de dosificación de al menos un ciclo adicional puede ser el mismo que el del segundo ciclo, opcionalmente en el que la parte de azacitidina del régimen de dosificación se interrumpe después de completar 6 ciclos en total. Opcionalmente, la dósis de azacitidina de un ciclo determinado puede continuarse después de completar 6 ciclos en total, por ejemplo siguiendo un protocolo de dosificación una vez al mes o una vez cada dos meses. Al menos un ciclo adicional puede tener una duración de 4 semanas.

[0500]En otro ejemplo, los intervalos de dosificación del primer ciclo y del segundo ciclo son los mismos (por ejemplo, el agente anti-CD47 se administra una vez a la semana) y los intervalos de dosificación del tercer ciclo y ciclos adicionales adicionales son diferentes de los ciclos primero y segundo (ej., el agente anti-CD47 se administra una vez cada dos semanas). Los intervalos de dosificación del tercer ciclo y de los ciclos adicionales pueden ser los mismos. Por ejemplo, se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 en un primer ciclo que comprende una dósis de anticuerpos una vez por semana; un segundo ciclo que comprende una dósis de anticuerpo una vez por semana; un tercer ciclo que comprende una dósis de anticuerpo una vez cada dos semanas; un cuarto ciclo que comprende una dósis de anticuerpo una vez cada dos semanas; y ciclos adicionales que comprenden una dósis de anticuerpo una vez cada dos semanas según sea necesario, por ejemplo, según lo determine un médico. El primer ciclo, el segundo ciclo, el tercer ciclo y los ciclos adicionales pueden tener una duración de 4 semanas.

[0501]En algunas formas de realización, se puede administrar un anticuerpo anti-CD47 al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de anticuerpo una vez por semana; comprendiendo el segundo ciclo (2) administrar una dósis de anticuerpo una vez por semana; y el tercer ciclo comprende (3) administrar una dósis de anticuerpo una vez cada dos semanas. La azacitidina se puede administrar al sujeto en el segundo ciclo los días 1-5 o los días 1-7 a una dósis de 75 mg/m2 de fármaco.

[0502]También se describe en el presente documento un método para tratar o reducir el tamaño de un cáncer en un sujeto humano, que comprende administrar un anticuerpo anti-CD47 (por ejemplo, Hu5F9-G4) y azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal en el momento 0 (T0), (2) administrar una dósis de al menos 30 mg (por ejemplo, 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana comenzando una semana después de T0 con una dósis de carga adicional (opcional) de al menos 15 mg/kg (p. ej., 15-50, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) el día 8 y/o una dósis de carga adicional (opcional) de al menos 30 mg/kg (p. ej., 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) el día 11 (semana 2), y (3) administrar una dósis de 75 mg/m2 de azacitidina los días 1-5 o los días 1-7 del primer ciclo; el segundo ciclo comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg (por ejemplo, 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana y (2) administrar una dósis de 75 mg/m2 de azacitidina los días 1-5 o los días 1-7 del segundo ciclo; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg (por ejemplo, 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas. y (2) administrar una dósis de 75 mg/m2 de azacitidina los días 1 a 5 o los días 1 a 7 del tercer ciclo. El tercer ciclo se puede repetir como ciclos adicionales (por ejemplo, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo, etc.) sin límite o, por ejemplo, hasta que el beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe.

[0503]También se describe en el presente documento un método para tratar o reducir el tamaño de un cáncer en un sujeto humano, que comprende administrar un anticuerpo anti-CD47 (por ejemplo, Hu5F9-G4) y azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, el primer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal en el momento 0 (T0), (2) administrar una dósis de al menos 30 mg (p. ej., 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana comenzando una semana después de la T0 con una dósis de carga adicional (opcional) de al menos 15 mg/kg (p. ej., 15-50, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) el día 8 y/o una dósis de carga adicional (opcional) de al menos 30 mg/kg (p. ej., 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) el día 11 (semana 2), y (3) administrar una dósis de 75 mg/kg m2 de azacitidina los días 1-5 o los días 1-7 del primer ciclo; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg (por ejemplo, 30-50, 30, 35, 40, 45, 50, 60 mg) de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas, una vez por semana o dos veces por semana, y (2) administrar una dósis de 75 mg/m2 de azacitidina los días 1 a 5 o los días 1 a 7 del segundo ciclo. El segundo ciclo se puede repetir como ciclos adicionales (por ejemplo, tercero, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo, etc.) sin límite o, por ejemplo, hasta que el beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe. Cuando se alcanza y comienza en el ciclo 6 y más allá, la azacitidina se puede administrar al sujeto con una dósis de 75 mg/m2 durante siete días cada ocho semanas. Generalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se seguirán administrando al sujeto como se indicó anteriormente hasta que el sujeto pierda el beneficio clínico, por ejemplo, mediante RC o muerte. El anticuerpo anti-CD47 puede ser Hu5F9-G4. El cáncer puede ser al menos uno de: un síndrome mielodisplásico (SMD) con una mutación de p53 (p. ej., riesgo bajo, intermedio o alto), o una leucemia mieloide aguda (LMA) con una mutación de p53.

[0504]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal en el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-5 o los días 1-7.

[0505]En algunas formas de realización, el segundo ciclo comprende administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-5. En algunas formas de realización, el segundo ciclo comprende administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0506]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que se reduzca o se pierda un beneficio clínico.

[0507]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-5 o los días 1-7.

[0508]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 5 o los días 1 a 7.

[0509]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dósis de al menos al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 5 o los días 1 a 7.

[0510]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0511]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 11, 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; el segundo ciclo comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0512]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; el segundo ciclo comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0513]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0514]En algunas formas de realización, un cuarto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0515]En algunas formas de realización, el cuarto ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0516]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano que tiene un síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0517]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0518]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0519]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar un dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0520]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0521]En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano que tiene leucemia mieloide aguda (LMA), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53 y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dósis de cebado de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg (p. ej., 1 mg a 5 mg, p. ej., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg) de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dósis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal en el día 8, (3) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (3) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7. En algunas formas de realización, el segundo ciclo comprende administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 5.

[0522]En algunas formas de realización, el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa.

[0523]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0524]En algunas formas de realización, un cuarto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0525]En algunas formas de realización, un quinto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0526]En algunas formas de realización, un sexto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0527]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar un dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

[0528]En algunas formas de realización, el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

[0529]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas en el día 1.

[0530]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15.

[0531]En algunas formas de realización, un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dósis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22.

[0532]En algunas formas de realización, el tercer ciclo de cuatro semanas comprende además administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7. En algunas formas de realización, el tercer ciclo de cuatro semanas comprende además administrar una dósis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-5.

Administración

[0533] En los métodos descritos en el presente documento, se administran a un sujeto composiciones, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD47 y, opcionalmente, un agente adicional. Las composiciones pueden administrarse por medios parenterales, tópicos, intravenosos, intraabdominales, intratumorales, orales, subcutáneos, intraarteriales, intracraneales, intraperitoneales, intranasales o intramusculares. Una vía de administración típica es la intravenosa o intratumoral, aunque otras vías pueden ser igualmente efectivas.

[0534] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 y/o el agente adicional se administran por vía intraabdominal. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 y/o el agente adicional se administran por vía intravenosa. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 y/o el agente adicional se administran por vía intratumoral. En una forma de realización, se administra una dósis de cebado del anticuerpo anti-CD47 y la dósis de cebado se administra por vía subcutánea. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 y el agente adicional se administran simultáneamente. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 y el agente adicional se administran secuencialmente.

[0535] Los agentes activos se administran dentro de un período de tiempo para producir un efecto aditivo o sinérgico sobre el agotamiento de las células cancerosas en el huésped. Los métodos de administración incluyen, sin limitación, administración sistémica, administración intratumoral, etc. Normalmente, el anticuerpo anti-CD47 se administra en aproximadamente un período de aproximadamente 45 días, aproximadamente 30 días, aproximadamente 21 días, aproximadamente 14 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 8 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 2 días, aproximadamente 1 día o sustancialmente el mismo el día que el agente adicional. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD47 se administra antes del agente adicional. En algunas formas de realización, elanticuerpo anti-CD47 se administra después del agente adicional. Se puede considerar que los agentes están combinados si el programa de administración es tal que el nivel sérico de ambos agentes se encuentra en un nivel terapéutico al mismo tiempo. La administración puede repetirse según sea necesario para reducir la población de células cancerosas.

[0536] Un profesional médico, opcionalmente un médico, puede administrar uno o más anticuerpos descritos en el presente documento.

[0537] El sujeto puede administrar uno o más anticuerpos descritos en el presente documento.

Criterios de valoración clínicos

[0538] Los métodos descritos en el presente documento dan como resultado al menos un criterio de valoración mejorado en comparación con el valor inicial.

[0539] Un método divulgado en el presente documento puede dar como resultado una respuesta objetiva (RO) en un sujeto. Una respuesta objetiva es una respuesta parcial o una remisión completa según lo definido por Cheson, Lugano o criterios de respuesta similares de NHL.

[0540] Un método descrito en el presente documento puede dar como resultado el control de enfermedades en un sujeto. El control de la enfermedad es una enfermedad estable más una respuesta objetiva.

[0541] Un método divulgado en el presente documento puede dar como resultado una respuesta parcial (RP) en un sujeto. La RP es una reducción del tumor de al menos un 50 % según criterios de imagen (TC o PET/t C) sin desaparición completa de las lesiones tumorales. Según los criterios de PET/TC, una RP es como se describió anteriormente o por una absorción metabólica reducida en comparación con las masas iniciales y residuales de cualquier tamaño (criterios de Lugano, Cheson et al., JCO 2014).

[0542] Un método divulgado en el presente documento puede dar como resultado una respuesta completa (RC) en un sujeto. Cheson et al., JCO 2014.

[0543] Un método descrito en el presente documento puede dar como resultado una enfermedad estable (EE) en un sujeto. Cheson et al., JCO 2014.

[0544] Un método descrito en el presente documento puede reducir el tamaño del cáncer de un sujeto en relación con el valor inicial donde el valor inicial se determina antes de la administración del anticuerpo anti-CD47.

[0545] Un método descrito en el presente documento puede dar como resultado una reversión de la refractariedad a la azacitidina en un sujeto.

Composiciones farmacéuticas

[0546] Un anticuerpo proporcionado en el presente documento puede formularse en cualquier composición farmacéutica apropiada y administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada. Las vías de administración adecuadas incluyen, entre otras, las vías intraarterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, nasal, parenteral, pulmonar y subcutánea.

[0547] La composición farmacéutica puede comprender uno o más excipientes farmacéuticos. Puede usarse cualquier excipiente farmacéutico adecuado, y un experto en la técnica es capaz de seleccionar excipientes farmacéuticos adecuados. En consecuencia, los excipientes farmacéuticos proporcionados a continuación pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Excipientes farmacéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, los descritos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6a Ed. (2009).

[0548] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un agente antiespumante. Puede usarse cualquier agente antiespumante adecuado. En algunos aspectos, el agente antiespumante se selecciona entre un alcohol, un éter, un aceite, una cera, una silicona, un tensioactivo y combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, el agente antiespumante se selecciona de un aceite mineral, un aceite vegetal, etilenbis estearamida, una cera de parafina, una cera de éster, una cera de alcohol graso, un alcohol graso de cadena larga, un jabón de ácido graso, un éster de ácido, un glicol de silicio, una fluorosilicona, un copolímero de polietilenglicol-polipropilenglicol, polidimetilsiloxano-dióxido de silicio, éter, alcohol octílico, alcohol caprílico, trioleato de sorbitán, alcohol etílico, 2-etil-hexanol, dimeticona, alcohol oleílico, simeticona, y combinaciones de los mismos.

[0549] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un codisolvente. Ejemplos ilustrativos de codisolventes incluyen etanol, poli(etilen)glicol, butilenglicol, dimetilacetamida, glicerina, propilenglicol y combinaciones de los mismos.

[0550] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un tampón. Ejemplos ilustrativos de tampones incluyen acetato, borato, carbonato, lactato, malato, fosfato, citrato, hidróxido, dietanolamina, monoetanolamina, glicina, metionina, goma guar, glutamato monosódico y combinaciones de los mismos.

[0551] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un vehículo o relleno. Ejemplos ilustrativos de vehículos o cargas incluyen lactasa, maltodextrina, manitol, sorbitol, quitosano, ácido esteárico, goma xantana, goma guar y combinaciones de los mismos.

[0552] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un tensioactivo. Ejemplos ilustrativos de tensioactivos incluyen d-alfa tocoferol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, docusato de sodio, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, ácido láurico, hidroxiestearato de macrogol 15, alcohol miristílico, fosfolípidos, éteres de polioxietileno alquílico, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, estearatos de polioxietileno, polioxiglicéridos, laurilsulfato de sodio, ésteres de sorbitán, succinato de polietilen(glicol) de vitamina E y combinaciones de los mismos.

[0553] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un agente antiaglomerante. Ejemplos ilustrativos de agentes antiaglomerantes incluyen fosfato cálcico (tribásico), hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, óxido de magnesio y combinaciones de los mismos.

[0554] Otros excipientes que pueden usarse con las composiciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo, albúmina, antioxidantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, polímeros bioabsorbibles, agentes quelantes, agentes de liberación controlada, diluyentes, agentes dispersantes, potenciadores de la disolución, agentes emulsionantes, agentes gelificantes, bases para ungüentos, potenciadores de la penetración, conservantes, agentes solubilizantes, disolventes, agentes estabilizantes, azúcares y combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos de cada uno de estos agentes se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6a Ed. (2009), The Pharmaceutical Press.

[0555] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un disolvente. En algunos aspectos, el disolvente es una solución salina, tal como una solución salina isotónica estéril o una solución de dextrosa. En algunos aspectos, el disolvente es agua para inyección.

[0556] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas están en forma de partículas, como una micropartícula o una nanopartícula. Se pueden formar micropartículas y nanopartículas a partir de cualquier material adecuado, tal como un polímero o un lípido. En algunos aspectos, las micropartículas o nanopartículas son micelas, liposomas o polimerosomas.

[0557] Además se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un anticuerpo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos anticuerpos.

[0558] Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación proporcionadas en el presente documento se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactasa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria pueden ser anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.

[0559] Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se pueden envasar utilizando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua, de modo que se puedan incluir en kits de formulario adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, entre otros, láminas herméticamente selladas, plásticos, envases unitarios (por ejemplo, viales), envases tipo blíster y envases en tiras.

[0560] En determinadas formas de realización, un anticuerpo proporcionado en el presente documento se formula como formas de dosificación parenteral. Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a sujetos mediante diversas vías que incluyen, entre otras, subcutánea, intravenosa (incluyendo infusiones e inyecciones en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración normalmente pasa por alto las defensas naturales de los sujetos contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son típicamente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un sujeto. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, entre otras, soluciones listas para inyección, productos secos (por ejemplo, liofilizados) listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

[0561] Los expertos en la técnica conocen bien los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral. Los ejemplos incluyen, entre otros: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, entre otros, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles en agua tales como, entre otros, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, entre otros, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

[0562] También se pueden incorporar a las formas de dosificación parenteral excipientes que aumentan la solubilidad de uno o más de los anticuerpos descritos en el presente documento.

[0563] En algunas formas de realización, la forma de dosificación parenteral está liofilizada. Se describen formulaciones liofilizadas ejemplares, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. Nos 6.267.958 y 6.171.586; y WO 2006/044908.

[0564] En terapéutica humana, el médico determinará la posología que considere más adecuada según un tratamiento preventivo o curativo y según la edad, el peso, el estado y otros factores propios del sujeto a tratar.

[0565] En determinadas formas de realización, una composición proporcionada en el presente documento es una composición farmacéutica o una forma de dosificación unitaria única. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria única proporcionadas en el presente documento comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de uno o más anticuerpos profilácticos o terapéuticos.

[0566] La cantidad de anticuerpo o composición que será eficaz en la prevención o tratamiento de un trastorno o uno o más síntomas del mismo variará según la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección y la vía por la que se administra el anticuerpo. La frecuencia y la dósis también variarán según factores específicos de cada sujeto dependiendo de la terapia específica (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos) administrada, la gravedad del trastorno, enfermedad o afección, la vía de administración, así como la edad, cuerpo, peso, respuesta e historial médico del sujeto. Las dósis efectivas pueden extrapolarse a partir de curvas de dósis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.

[0567] Pueden ser aplicables diferentes cantidades terapéuticamente eficaces para diferentes enfermedades y afecciones, como sabrán fácilmente los expertos en la técnica. De manera similar, cantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar o mejorar dichos trastornos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con los anticuerpos proporcionados en el presente documento también están abarcadas por las cantidades de dosificación y los programas de frecuencia proporcionados en el presente documento. Además, cuando a un sujeto se le administran múltiples dósis de una composición proporcionada en el presente documento, no es necesario que todas las dósis sean iguales. Por ejemplo, la dósis administrada al sujeto puede aumentarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico de la composición o puede disminuirse para reducir uno o más efectos secundarios que está experimentando un sujeto en particular.

[0568] En determinadas formas de realización, el tratamiento o la prevención se pueden iniciar con una o más dósis de carga de un anticuerpo o composición proporcionada en el presente documento seguidas de una o más dósis de mantenimiento.

[0569] En determinadas formas de realización, se puede administrar una dósis de un anticuerpo o composición proporcionada en el presente documento para lograr una concentración en estado estacionario del anticuerpo en la sangre o el suero del sujeto. La concentración en estado estacionario puede determinarse midiendo según las técnicas disponibles a los expertos o puede basarse en las características físicas del sujeto como altura, peso y edad.

[0570] Como se analiza con más detalle en otra parte de esta divulgación, un anticuerpo proporcionado en el presente documento puede administrarse opcionalmente con uno o más agentes adicionales útiles para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno. La cantidad eficaz de dichos agentes adicionales puede depender de la cantidad de anticuerpo presente en la formulación, el tipo de trastorno o tratamiento y los otros factores conocidos en la técnica o descritos en el presente documento.

[0571] “Excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Dichos excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición de aerosol, gaseosos.

[0572] “Sales y ésteres farmacéuticamente aceptables” significa sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas e inorgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con metales alcalinos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con bases orgánicas tales como bases amínicas, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina y similares. Tales sales también incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcano y arenosulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo, ésteres alquílicos C1-6. Cuando hay dos grupos ácidos presentes, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser un monoácido-monosal o éster o una disal o éster; y de manera similar, cuando hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos dichos grupos pueden salificarse o esterificarse. Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma nosalificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y se pretende que la denominación de tales compuestos incluya tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Además, ciertos compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en más de una forma estereoisomérica, y la denominación de dichos compuestos pretende incluir todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas (ya sean racémicas o no) de tales estereoisómeros.

[0573] Los términos “farmacéuticamente aceptable”, “fisiológicamente tolerable” y sus variaciones gramaticales, en lo que se refieren a composiciones, vehículos, diluyentes y reactivos, se usan indistintamente y representan que los materiales son capaces de administrarse a o sobre un ser humano sin la producción de efectos fisiológicos indeseables hasta un grado que prohibiría la administración de la composición.

Equipos

[0574] También se describen en el presente documento kits que comprenden los agentes activos, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD47 y, opcionalmente, un agente adicional, y formulaciones de los mismos, e instrucciones de uso. El kit puede contener además al menos un reactivo adicional, por ejemplo azacitidina. Los kits suelen incluir una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit. El término etiqueta incluye cualquier escrito o material grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompañe al kit.

[0575] También se describen kits para uso en los diversos métodos descritos en el presente documento. Los kits en cuestión incluyen un agente cebador y un agente anti-CD47. Un kit puede comprender dos o más agentes cebadores. Un kit puede comprender dos o más agentes anti-CD47. Se puede proporcionar un agente cebador en una forma farmacéutica (por ejemplo, una forma farmacéutica cebadora). Un agente cebador puede proporcionarse en dos o más formas de dosificación diferentes (por ejemplo, dos o más formas de dosificación de cebador diferentes). Se puede proporcionar un agente anti-CD47 en una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación terapéuticamente eficaz). Un agente anti-CD47 puede proporcionarse en dos o más formas de dosificación diferentes (por ejemplo, dos o más formas de dosificación terapéuticamente eficaces diferentes). En el contexto de un kit, un agente de imprimación y/o un agente anti-CD47 se puede proporcionar en forma líquida o venderse en cualquier envase conveniente (por ejemplo, paquete en barra, paquete suelto, etc.).

[0576] Además de los componentes anteriores, los kits en cuestión pueden incluir además instrucciones para practicar los métodos en cuestión. Estas instrucciones pueden estar presentes en los kits en cuestión en una variedad de formas, una o más de las cuales pueden estar presentes en el kit. Una forma en la que estas instrucciones pueden estar presentes es como información impresa en un medio o sustrato adecuado, por ejemplo, un trozo o trozos de papel en los que se imprime la información, en el embalaje del kit, en un prospecto y similares. Otra forma más de estas instrucciones es un medio legible por ordenador, por ejemplo, disquete, disco compacto (CD), unidad flash y similares, en el que se ha grabado la información. Otra forma más de estas instrucciones que puede estar presente es una dirección de sitio web que puede usarse a través de Internet para acceder a la información de un sitio eliminado.

EJEMPLOS

[0577] A continuación se muestran ejemplos de formas de realización específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han hecho esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero, por supuesto, se deben permitir algunos errores y desviaciones experimentales.

[0578] La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de los conocimientos de la técnica. Estas técnicas se explican detalladamente en la literatura. Véase, por ejemplo, T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., incorporación actual); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (segunda edición, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick y N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey y Sundberg Advanced Organic Chemistry 3a Ed. (Plenum Press) Vols A y B (1992).

Ejemplo 1: Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en pacientes con neoplasias hematológicas

Introducción

[0579] La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia maligna hematológica común cuya incidencia aumenta de 3:100.000 en adultos jóvenes a más de 20:100.000 en adultos mayores. Para los pacientes < 60 años, la supervivencia general (SG) es del 40 al 50 %, pero es solo del 5 % para los pacientes > 60 años. La mayoría de los pacientes recién diagnosticados con LMA tienen más de 60 años. En esta población de pacientes, la quimioterapia de inducción estándar a menudo no es una opción debido al aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento como resultado de la edad y las comorbilidades. El estándar de atención para los pacientes con leucemia mieloide aguda que no son aptos para laquimioterapia combinada es el tratamiento con agentes hipometilantes (azacitidina o decitabina) o citarabina de baja dósis. A pesar de estos tratamientos de primera línea, la mediana de supervivencia general (SG) es de sólo unos 10 meses. En todos los tipos de LMA, la recaída de la enfermedad es común a pesar de una respuesta terapéutica inicial y es la razón más común de muerte. La quimioterapia estándar y el alotrasplante de células madre (cuando se utilizan) a menudo no logran erradicar todas las células que propagan tumores y seleccionar subclones que propagan leucemia resistentes a la quimioterapia. Los pacientes refractarios a la terapia de rescate reciben un tratamiento paliativo, ya que las opciones de tratamiento actuales son extremadamente limitadas. Estos pacientes tienen una mediana de supervivencia de 2 meses. Además, los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio o alto recién diagnosticado y aquellos que recaen después de la atención estándar tienen un mal pronóstico y un alto riesgo de progresión a LMA. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevas modalidades de tratamiento para pacientes con LMA y SMD en recaída/refractaria (R/R), pacientes con LMA recién diagnosticados que no son elegibles para quimioterapia de inducción según la edad y comorbilidades, y pacientes con diagnóstico reciente de LMA intermedia/alta/muy alta con riesgo de SMD.

[0580] Hu5F9-G4 es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la señal antifagocítica CD47, que se expresa altamente en las células cancerosas, incluida la LMA, y sirve como una señal clave de evasión inmune para los cánceres. Hu5F9-G4 se une a CD47 y le impide interactuar con su ligando, la proteína reguladora de señales alfa (SIRPa), en las células fagocíticas, lo que lleva a la eliminación fagocítica de las células cancerosas. El tratamiento con Hu5F9-G4 en modelos de xenoinjerto no clínicos de LMA humana conduce a una eliminación sólida de la enfermedad leucémica en la sangre periférica y la médula ósea, lo que da como resultado remisiones a largo plazo en un alto porcentaje de ratones tratados. Hu5F9-G4 se ha probado en ensayos de fase 1 de tumores sólidos y LMA. La monoterapia con Hu5F9-G4 ha sido bien tolerada y no se ha alcanzado una dósis máxima tolerada (DMT) en un ensayo de fase 1. Según pruebas no clínicas, se plantea la hipótesis de que Hu5F9-G4 demostrará una actividad antileucémica significativa en pacientes con LMA o SMD de riesgo intermedio/alto/muy alto. Además, la adición de Hu5F9-G4 a los agentes hipometilantes habituales (azacitidina) puede mejorar la actividad antileucémica. Este ensayo evaluará la actividad antileucémica de la monoterapia con Hu5F9-G4 en pacientes con LMA o SMD en recaída o refractaria, y proporcionará tratamiento continuo a los pacientes en un ensayo de LMA de fase 1 que obtienen un beneficio clínico continuo de la monoterapia con Hu5F9-G4. Además, se investigará la seguridad y la actividad antileucémica de Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en pacientes con LMA R/R o SMD, pacientes con LMA no tratados previamente que no son elegibles para la quimioterapia de inducción estándar y pacientes con SMD recién diagnosticados de riesgo intermedio/alto/muy alto.

Diseño y esquema del estudio.

[0581] FIG. 1 muestra el esquema de diseño del estudio para: Ensayo de fase 1b de monoterapia con Hu5F9-G4 o Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en pacientes con neoplasias hematológicas.

[0582] El estudio incluyó 3 grupos de pacientes:

1. Cohortes R/R: Pacientes con LMA o SMD en recaída y/o refractarios que no han recibido previamente Hu5F9-G4, recibieron Hu5F9-G4 en monoterapia en la cohorte de preinclusión de seguridad o Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en la cohorte de expansión de este estudio. (total N = hasta 46).

2. Cohortes TN/U: Pacientes con LMA no elegibles para quimioterapia de inducción estándar y pacientes con SMD de riesgo intermedio/alto/muy alto no tratados previamente según IPSS-R, que recibieron Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en este estudio, con al menos 91 pacientes de riesgo intermedio a muy alto con síndrome mielodisplásico de riesgo tratados (total N = hasta 121). TN/U significa no tratado previamente/no apto (para quimioterapia de inducción estándar).

3. Cohorte de transferencia: pacientes que recibieron Hu5F9-G4 en el estudio de fase 1 R/R LMA, que continúan la monoterapia con Hu5F9-G4 en este estudio (total N = hasta 8).

Diseño del estudio: cohorte R/R

[0583] La cohorte R/R se evaluó en 2 etapas. Diez pacientes (la cohorte de seguridad R/R) fueron tratados en un período de prueba de seguridad para evaluar el perfil de seguridad de la monoterapia con Hu5F9-G4 en esta población r /r . Con base en datos clínicos, de seguridad, farmacodinámicos y de seguridad agregados en la cohorte de seguridad R/R, el Comité Directivo de Ensayos Clínicos (CTSC) determinó si la inscripción puede comenzar en una etapa de expansión de la cohorte R/R inicial, en la que un total de hasta 36 pacientes adicionales en la cohorte de expansión R/R fueron tratados para evaluar la actividad clínica de Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina. En la cohorte de expansión R/R, se administró Hu5F9-G4 1 mg/kg dos veces por semana durante la semana 1 (día 1 y día 4); 15 mg/kg el día 8; 30 mg/kg el día 11 y el día 15; y 30 mg/kg semanalmente desde el día 22 hasta el final del ciclo 2, luego 30 mg/kg cada 2 semanas comenzando el ciclo 3 y posteriormente como se muestra en la Tabla 2 según los datos clínicos, farmacodinámicos y farmacodinámicos y para la evaluación de un régimen de dosificación más conveniente. Si un paciente solo ha recibido el tratamiento del Día 1 durante un ciclo, el paciente puede transferir al nuevo régimen de dosificación con ese ciclo, durante el resto del ciclo y más allá.

[0584]Si se explora una mayor dósis o frecuencia de dosificación, cohortes adicionales utilizarán un diseño estándar 3+3. Según los datos clínicos emergentes, incluidos los datos de eficacia, la cohorte de expansión R/R puede aumentarse a más de 36 pacientes, según lo determine el CTSC.

Tabla 2. Dosis y cronograma para cohortes R/R LMA/SMD

[0585]La dósis de mantenimiento de Hu5F9-G4 en expansión R/R se cambió a Q2 semanas a partir del ciclo 3. Azacitidina se administra según el etiquetado específico de la región: subcutánea (SC) en el Reino Unido o EE. UU.; intravenoso (IV) solo en EE. UU.

Diseño del estudio: niveles de dósis de la cohorte TN/U

[0586]Todos los pacientes de la cohorte TN/U reciben Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina. Hu5F9-G4 se administró dos veces por semana durante el ciclo 1, día 11, y luego semanalmente a partir del ciclo 1, día 15 y posteriormente, como se muestra en laTabla 3. Este régimen de dósis se seleccionó en función de los datos clínicos, PK y farmacodinámicos emergentes. Debido a que la dósis se cambia de dos veces por semana a semanal (a partir de la semana 3 del ciclo 1 y posteriormente), los pacientes que fueron tratados bajo un régimen anterior hicieron la transición al nuevo programa de dosificación (semanal) en el siguiente ciclo, o según lo determine el investigador. Si un paciente solo ha recibido el tratamiento del día 1 durante un ciclo, el paciente puede pasar al nuevo régimen de dosificación durante el resto del ciclo y más allá.

[0587]La azacitidina se administró de acuerdo con la etiqueta del fármaco específica de la región, ya sea SC o IV, a la dósis estándar de 75 mg/m2 en los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días para ambos niveles de dósis. Hu5F9-G4 se administró al menos 1 hora después de completarse la infusión/inyección de azacitidina.

Tabla 3. Dosis y esquema para cohortes TN/U LMA/SMD

[0588]La evaluación de la dósis de Hu5F9-G4 comenzó con el nivel de dósis designado que se muestra en laTabla 2. Las decisiones relacionadas con el posible aumento o reducción de la dósis se basaron en las primeras 4 semanas de tratamiento en la cohorte actual, denominada “grupo limitante de dósis”. Período de evaluación de toxicidad (DLT)”, junto con evaluaciones continuas para pacientes de cohortes anteriores que continuaron la terapia más allá de 4 semanas. El CTSC tomó decisiones con respecto a cohortes adicionales para refinar aún más la dósis máxima tolerada (DMT) o la dósis de fase 2 y cronograma recomendado (RP2DS). El CTSC puede crear cohortes de dósis adicionales para ser evaluadas utilizando un diseño 3+3 que incluye, entre otras cosas, agregar cohortes dósis adicionales, agregar pasosintermedios dósis (p. ej., un paso adicional de escalada dósis intrapaciente), reducir pasos intermedios de dósis (p. ej., eliminación de un paso de dósis intrapaciente) o explorar un programa de dósis semanal o hasta cada 4 semanas, si lo respaldan los datos farmacocinéticos y clínicos emergentes.

Diseño del estudio: cohorte de transferencia

[0589] En el ensayo de fase 1 de Hu5F9-G4 en la leucemia mieloide aguda R/R, los pacientes que obtuvieron beneficios clínicos de Hu5F9-G4 han estado recibiendo dósis continuas de Hu5F9-G4. Estos pacientes pueden continuar recibiendo la terapia Hu5F9-G4 según este protocolo en la cohorte de transferencia. Los pacientes de la cohorte de transferencia pueden recibir el mismo nivel de dósis y programa (es decir, dos veces por semana) de monoterapia con Hu5F9-G4 que recibieron previamente en el estudio de LMA de fase 1 o pueden pasar a una dosificación una vez por semana a discreción del investigador y con aprobación del patrocinador. Los pacientes que reciben dosificación dos veces por semana pueden realizar la transición al nuevo programa de dosificación (semanal) en el siguiente ciclo, o según lo determine el investigador. Si un paciente solo ha recibido el tratamiento del Día 1 durante un ciclo, el paciente puede transferir al nuevo régimen de dosificación con ese ciclo, durante el resto del ciclo y más allá. Los pacientes de la cohorte de transferencia que progresen con la terapia, ya no obtengan un beneficio clínico o demuestren una toxicidad inaceptable para Hu5F9-G4 serán retirados del estudio.

Tabla 4. Dosis y cronograma para la cohorte de LMA de renovación

Elegibilidad del paciente

Criterios de inclusión

Todos los pacientes:

[0590]

1. Cumplió con los criterios a continuación para la cohorte adecuada:

a. Todas las cohortes R/R (cumplidas con i o ii):

i. LMA patológicamente confirmada (definida por la clasificación ELN de 2017; Dohner 2017) que recayó o fue refractaria a una terapia previa con un agente hipometilante (como azacitidina o decitabina), quimioterapia no intensiva (como arabinósido de citarabina en dósis bajas), y/o venetoclax. El tratamiento se limita a 1 línea de terapia previa. El trasplante de células madre hematopoyéticas para pacientes en remisión no se contaría como una línea de terapia para la leucemia mieloide aguda, o ii. SMD confirmado definido según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que es refractaria al agente hipometilante (definida como progresión de la enfermedad según los criterios del IWG 2006 en cualquier momento después del inicio de un agente hipometilante o de no lograr una respuesta objetiva según los criterios del IWG 2006 después de 4 ciclos) o tiene una recaída o es intolerante a una terapia previa con un agente hipometilante, quimioterapia no intensiva o terapia dirigida. El tratamiento se limita a 1 línea previa de terapia con agentes hipometilantes (incluidos agentes hipometilantes en investigación) para todos los pacientes con SMD R/R.

b. Todas las cohortes TN/U (cumplieron i o ii):

i. Pacientes con SMD no tratados previamente definidos según la clasificación de la OMS, con una categoría de riesgo IPSS-R (Greenberg 2012) de riesgo intermedio, alto o muy alto. Se permite la terapia previa y concurrente con hidroxiurea, etopósido oral, factores de crecimiento eritroides y/o mieloides. ii. Pacientes no tratados previamente con confirmación histológica de LMA según los criterios de la OMS que no son elegibles para tratamiento con un régimen de inducción estándar de citarabina y antraciclina debido a comorbilidad, edad u otros factores, o que rechazan dicha terapia.

c. Cohorte de transferencia: pacientes en tratamiento activo con Hu5F9-G4 en el ensayo de fase 1 de LMA(SCI CD47-002) que obtienen un beneficio clínico según la evaluación del investigador.

2. Recuento de leucocitos < 20 x 103/mcL antes de la primera dósis del tratamiento del estudio y antes de cada dósis de Hu5F9-G4 para el ciclo l. Los pacientes con leucocitos > 20 x 103/mcL pueden ser tratados con hidroxiurea (hasta 4 g/día) durante todo el ensayo para reducir los leucocitos a < 20 x 103/mcL. Etopósido oral (hasta 200 mg por vía oral [PO] /día) se puede administrar como alternativa a la hidroxiurea en pacientes que son intolerantes a la hidroxiurea o que no pueden lograr una reducción suficiente de los leucocitos con hidroxiurea.

3. El paciente ha dado su consentimiento informado.

4. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas clínicas y los procedimientos descritos en el protocolo del estudio.

[0591]Solo cohortes R/R y TN/U (los criterios 5 a 9 NO se aplican a la cohorte de transferencia):

5. Hombre o mujer, edad > 18 años de edad.

6. Puntaje de desempeño del Eastem Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

7. Dispuesto a someterse a transfusiones de sangre según se considere clínicamente necesario.

8. Se completó la prueba cruzada de sangre previa al tratamiento (como se detalla en la Sección 7.3.4).

9. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:

a. Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa oxalacética glutámica sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa pirúvica glutámica sérica (SGPT) <5 x límite superior de lo normal (LSN)

b. Bilirrubina < 1,5x LSN o 3,0x LSN y principalmente no conjugada si el paciente tiene antecedentes documentados de síndrome de Gilbert o equivalente genético

c. Creatinina sérica <1,5 x LSN o tasa de filtración glomerular (TFG) calculada > 40 mL/min/1,73 m2

10. Las pacientes mujeres en edad fértil no deben estar amamantando ni planeando un nuevo embarazo y deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 30 días anteriores a la inscripción y dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

11. Las pacientes mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y continuar hasta 4 meses después de la última dósis de Hu5F9-G4 o azacitidina, lo que finalice más tarde (Sección 4.5.1).

12. Los pacientes masculinos que son sexualmente activos con un WOCBP y que no se han sometido a vasectomías deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el estudio y hasta 4 meses después de la última dósis de Hu5F9-G4 o azacitidina, lo que finalice más tarde (Sección 4.5. 2).

13. Estar dispuesto a dar su consentimiento para biopsias de médula ósea (trépanos) obligatorias antes y durante el tratamiento, a menos que no sea factible según lo determine el investigador.

Criterio de exclusión

[0592]

1. Tratamiento previo con CD47 o agentes dirigidos a SIRPa (con excepción de Hu5F9-G4 para pacientes en la cohorte de transferencia).

2. Terapias antileucémicas previas que incluyen, entre otras, quimioterapia (con excepción de hidroxiurea o etopósido oral), terapias dirigidas, inmunoterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación del día 1 de Hu5F9-G4. NOTA: Radioterapia localizada del sistema nervioso no central (no SNC), terapia hormonal previa con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata y tratamiento con bifosfonatos e inhibidores del ligando activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANKL). No son criterios de exclusión.

3. Cohortes TN/U únicamente: cualquier tratamiento antileucémico previo (excluyendo hidroxiurea o etopósido oral), tratamiento previo con agentes hipometilantes y/o citarabina de baja dósis.

4. Cohorte de expansión R/R y cohortes TN/U únicamente: Contraindicaciones para la azacitidina, incluidos tumores hepáticos malignos avanzados o hipersensibilidad conocida a la azacitidina o al manitol.

5. Leucemia promielocítica aguda.

6. Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos.

7. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa o que requiera inmunosupresión relacionada con el trasplante.

8. Sospecha clínica de afectación activa del SNC por leucemia.

9. Enfermedades o afecciones médicas importantes, según la evaluación de los investigadores y el patrocinador, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, diabetes mellitus no controlada, infecciones activas significativas e insuficiencia cardíaca congestiva Clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA).

10. Segunda neoplasia maligna, excepto carcinomas de piel escamosos localizados o de células basalestratados, cáncer de próstata localizado u otras neoplasias malignas para las cuales los pacientes no reciben terapia anticancerígena activa como se define en el criterio de exclusión 2.

11. Historial de enfermedad psiquiátrica o abuso de sustancias que pueda interferir con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.

12. Embarazo o lactancia activa.

13. Infección activa o crónica conocida por hepatitis B o C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Objetivos del estudio

Objetivos principales

[0593]

1) Confirmar la seguridad y tolerabilidad de Hu5F9-G4 en monoterapia en esta población R/R LMA y SMD, y de Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en pacientes con LMA o SMD no tratados previamente y pacientes con R/R LMA y SMD.

2) Evaluar la eficacia de Hu5F9-G4 en monoterapia en LMA/SMD R/R y de Hu5F9-G4 en combinación con azacitidina en pacientes con LMA/SMD o LMA/SMD R/R no tratados previamente, medida por remisión completa (RC). tasa para pacientes con LMA, tasa de RC+remisión parcial (RP) para pacientes con SMD, duración de la RC para pacientes con LMA y duración de RC+RP para pacientes con SMD.

Objetivos secundarios

[0594]

1) Evaluar el perfil farmacocinético (PK) de Hu5F9-G4 solo y en combinación con azacitidina.

2) Evaluar la inmunogenicidad de Hu5F9-G4.

3) Evaluar la eficacia de Hu5F9-G4 solo o en combinación con azacitidina medida por la tasa de respuesta objetiva, RC con recuperación hematológica parcial y duración de la respuesta (DOR) para pacientes con LMA, d Or para pacientes con SMD, independencia de transfusión de glóbulos rojos (RBC), supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia libre de recaída (SLR) y SG.

4) Evaluar el nivel de negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM)

Objetivos exploratorios

[0595]

1) Evaluar la ocupación del receptor CD47 (RO).

2) Evaluar biomarcadores de eficacia de células inmunitarias y penetración en la médula ósea de Hu5F9-G4.

3) Evaluar la eficacia en subtipos moleculares de LMA/SMD.

Criterios de valoración

Criterios de valoración principales

[0596] Los criterios de valoración principales de este estudio fueron:

1) Medición de eventos adversos (EA) de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (Nc I CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Versión 4.03 o clasificación personalizada de gravedad de EA para hemaglutinación y microangiopatía como se define a continuación.

2) Tasa de remisión completa (RC) para pacientes con LMA según lo definido por el investigador de acuerdo con los criterios especificados por el protocolo que se muestran a continuación y que se basan en las recomendaciones de LMA de European Leukemia Net (ELN) (Dohner 2017), RC+RP (remisión completa y parcial remisión) para pacientes con SMD según lo definido por los criterios de respuesta de SMD del IWG, d CR para pacientes con LMA (Cheson 2006) y duración de RC+RP para pacientes con SMD.

Criterios de valoración secundarios

[0597] Los criterios de valoración secundarios para este estudio fueron:

1) Mediciones de concentración de Hu5F9-G4 versus tiempo.

2) ADA a Hu5F9-G4.

3) Respuesta objetiva en LMA basada en las recomendaciones de ELN LMA (Dohner 2017) y criterios de respuesta de IWG LMA, u TRO (Cheson 2003) en SMD según lo definido por los criterios de respuesta de IWG SMD (Cheson 2006); remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh); DOR para pacientes con LMA; DOR para pacientes con SMD; independencia de las transfusiones de glóbulos rojos (sin transfusiones deglóbulos rojos durante al menos un período consecutivo de 8 semanas); y, cuando corresponda, supervivencia libre de progresión (SSP), supervivencia libre de recaída (SLR) y SG para pacientes con LMA o SMD.

4) Nivel de negatividad de ERM utilizando un ensayo basado en citometría de flujo multiparamétrico para pacientes en terapia.

Criterios de valoración exploratorios

[0598] Los criterios de valoración exploratorios para este estudio fueron:

1) Un subestudio de RO en glóbulos rojos periféricos, glóbulos blancos (WBC) y células leucémicas únicamente en EE. UU.

2) Marcadores farmacodinámicos de la actividad biológica de Hu5F9-G4 que pueden incluir, entre otros, perfiles de citocinas circulantes, secuenciación de receptores de células T en células T circulantes, citometría de masas (CyTOF)/citometría de flujo de leucocitos circulantes y estudios de activación de células T.

3) Saturación de células tumorales con Hu5F9-G4 y cambios en el microambiente tumoral que potencialmente incluyen, entre otros, infiltración tumoral de macrófagos y células T.

4) Correlación de la respuesta a los subtipos moleculares de LMA/SMD que potencialmente incluyen, entre otros, perfil citogenético y mutacional y leucemia/inmunofenotipo displásico.

5) Impacto de Hu5F9-G4 en la celularidad de la médula ósea y las poblaciones de células madre leucémicas.

Clasificación de gravedad EA para hemaglutinación y microangiopatía

[0599]

Grado 1: Evidencia de hemaglutinación y/o microangiopatía en frotis de sangre periférica Y secuelas clínicas asociadas que son asintomáticas o leves, que no requieren intervención

Grado 2: Evidencia de hemaglutinación y/o microangiopatía en frotis de sangre periférica Y secuelas clínicas asociadas que requieren intervención médica

Grado 3: Evidencia de hemaglutinación y/o microangiopatía en frotis de sangre periférica Y secuelas clínicas asociadas que son médicamente significativas, que requieren hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, incapacitan o limitan las actividades de autocuidado de la vida diaria.

Grado 4: Evidencia de hemaglutinación y/o microangiopatía en un frotis de sangre periférica Y secuelas clínicas asociadas que ponen en peligro la vida o requieren intervención urgente.

Grado 5: Evidencia de hemaglutinación y/o microangiopatía en un frotis de sangre periférica Y secuelas clínicas asociadas que resultan en la muerte Intervención y Modo de Parto.

Evaluación de la respuesta a la enfermedad basada en la red europea de leucemia y los criterios del grupo de trabajo internacional.

[0600] La evaluación de la respuesta a la leucemia en pacientes con LMA se realizó principalmente utilizando las recomendaciones de la Red Europea de Leucemia (REL) de 2017 para la LMA (Dohner 2017) y los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) de 2003 (Cheson 2003). Las clasificaciones de respuesta incluyen: remisión completa (RC), remisión completa sin enfermedad residual mínima (CRMRD-), remisión completa citogenética (cCR), remisión molecular completa (mCR), remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi), remisión parcial (RP) y enfermedad estable (EE).

[0601] Además, se evaluó la RC con recuperación hematológica parcial para LMA y SMD, definida como pacientes que logran una RC según las recomendaciones de LMA ELN 2017 (Dohner 2017) o los criterios SMD IWG 2006 (Cheson 2006), con la excepción de que requieren recuperación hematológica parcial como definido por un recuento de plaquetas de > 50 x 109/L y un recuento absoluto de neutrófilos de > 500/pL.

[0602] Además, la mejoría hematológica (MH) se evaluó según los criterios del IWG de 2006 (Cheson 2006) para compararla con la respuesta a la enfermedad evaluada según los criterios del ELN de 2017 (Dohner 2017) y los criterios del IWG de 2003 (Cheson 2003).

[0603] La respuesta se evaluó en pacientes con SMD mediante los criterios del IWG de 2006 (Cheson 2006), con la advertencia adicional de que el impacto de la anemia debe considerarse relacionado con la enfermedad y no debido al tratamiento del estudio.

Información de medicamento de estudio

Hu5F9-G4

[0604] El ingrediente farmacéutico activo (API) fue Hu5F9-G4, un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado del isotipo IgG4 kappa que contiene una sustitución Ser-Pro (SP) en la región bisagra (posición 228) de la cadena pesada para reducir el intercambio de brazos Fab. Comprende un tetrámero glicosilado unido por enlaces disulfuro, que consta de doscadenas gamma pesadas idénticas de 444 aminoácidos y dos cadenas ligeras kappa idénticas de 219 aminoácidos. Hu5F9-G4 se dirige al antígeno CD47 humano. El medicamento Hu5F9-G4 es un líquido estéril, transparente, incoloro y sin conservantes destinado a infusión intravenosa.

[0605] Hu5F9-G4 API fue fabricado bajo las Buenas Prácticas de Manufactura vigentes. Hu5F9-G4 se suministró en viales de 10 mL de un solo uso que contenían 200 mg del anticuerpo en una formulación de acetato de sodio 10 mM, sorbitol al 5 % (p/v), polisorbato 20 al 0,01 % (p/v), a pH de 5,0. El etiquetado cumplió con los requisitos de las agencias reguladoras aplicables.

Azacitidina

[0606] La azacitidina es un inhibidor metabólico de nucleósidos. La azacitidina es un sólido de color blanco a blanquecino que se suministra en forma estéril para reconstitución como suspensión para inyección subcutánea o (solo en e E. UU.) reconstitución como solución con dilución adicional para infusión intravenosa.

[0607] Los viales de azacitidina de un solo uso contenían 100 mg de azacitidina y 100 mg de manitol en forma de polvo liofilizado estéril.

Duración de la intervención y evaluación

[0608] El tratamiento del estudio (Hu5F9-G4 y/o azacitidina) se administró de forma continua hasta la progresión de la enfermedad, la dósis del beneficio clínico o la toxicidad inaceptable. Cabe destacar que se recomienda el tratamiento con azacitidina en monoterapia durante un mínimo de 6 ciclos. Todos los pacientes de la cohorte TN/U sin evidencia de fracaso del tratamiento, recaída después de RC/RCi (remisión completa/remisión completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo) o toxicidad inaceptable continuaron el tratamiento del estudio durante al menos 6 ciclos. A los pacientes se les suspendió el tratamiento según el criterio del investigador antes de alcanzar los ciclos mínimos recomendados por cualquiera de los motivos que se detallan a continuación:

[0609] Las razones para la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio incluyeron, entre otras, las siguientes: (i) Progresión de la enfermedad con confirmación en una evaluación posterior con al menos 4 semanas de diferencia (es decir, empeoramiento de la enfermedad en comparación con la evaluación anterior), (ii) Toxicidad inaceptable, (iii) Cambio clínicamente significativo en el estado del paciente que impide un tratamiento adicional (p. ej., embarazo u otros EA), (iv) Solicitud del paciente, con o sin un motivo declarado, (v) Trasplante de médula ósea, o (vi) Investigador o decisión del médico tratante en ausencia de cualquiera de los anteriores.

Número de pacientes

[0610] El número de pacientes incluidos en este ensayo fue de un total de 193 pacientes evaluables en cuanto a eficacia, de la siguiente manera:

Cohorte de seguridad R/R: 10 pacientes

Cohorte de expansión R/R: hasta 36 pacientes

Cohorte de evaluación de dósis TN/U: hasta 18 pacientes

Cohorte de expansión TN/U: hasta 121 pacientes, incluidos al menos 91 pacientes con SMD

Cohorte de reinversión: hasta 8 pacientes

Métodos de estadística

[0611] Los datos del tiempo transcurrido hasta el evento se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier. Las variables continuas se resumieron con estadísticas descriptivas (n, media, desviación estándar, rango y mediana). Se proporcionaron recuentos de frecuencia y porcentaje de pacientes dentro de cada categoría para datos categóricos.

[0612] El análisis de seguridad y eficacia se realizó en todos los pacientes inscritos que recibieron al menos 1 dósis de Hu5F9-G4. También se realizó un análisis de eficacia del paciente evaluable en todos los pacientes que recibieron al menos 1 dósis de Hu5F9-G4 y tuvieron al menos 1 evaluación de respuesta a la enfermedad o que murieron antes de la primera evaluación de respuesta a la enfermedad.

[0613] El conjunto de análisis PK (PAS), definido como todos los pacientes tratados que tienen al menos 1 muestra de sangre que proporciona datos PK evaluables, se utilizó para los resúmenes de los datos de concentración PK y los parámetros PK.

[0614] Se evaluó la tasa y magnitud de la positividad del anticuerpo anti-Hu5F9-G4.

[0615] Se realizaron estudios farmacodinámicos y correlativos en muestras de pacientes, y tanto las muestras de tejido como de sangre se almacenaron en un biobanco para análisis futuros.

Cálculos del tamaño de la muestra

[0616] Se inscribieron un total de hasta 193 pacientes evaluables de eficacia. Para la cohorte de seguridad R/R y la cohorte de expansión, se inscribieron un total de 46 pacientes, incluidos 10 pacientes tratados en la cohorte de preinclusión de seguridad y 36 pacientes tratados en la cohorte de expansión.

[0617] Para la cohorte de evaluación de dósis TN/U, se inscribieron hasta 18 pacientes según un diseño de desescalamiento de 3+3 dósis, suponiendo 3 cohortes potenciales dósis con un máximo de 6 pacientes tratados por cohorte. Para la cohorte de expansión TN/U, se propuso un tamaño de muestra inicial de 30 pacientes, de modo que el intervalo de confianza del 95 % de la tasa de RC deseada del 35 % o superior excluiría una tasa de RC conocida del 17,85 % para azacitidina sola. Según la Enmienda 5 y los comentarios de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre un ensayo de un solo grupo para respaldar una posible aprobación acelerada, el tamaño de la muestra de la cohorte de expansión TN/U para pacientes con SMD de mayor riesgo no tratados se aumentó aún más para incluir al menos 91 pacientes con SMD (incluidos los pacientes tratados previamente en las cohortes de evaluación y expansión). Un tamaño de muestra de 91 pacientes proporcionó un poder del 80 % para rechazar la hipótesis nula de que la tasa de RC+RP es del 23,5 % o menos a un nivel significativo bilateral de 0,05, asumiendo que la verdadera tasa de RC+RP es al menos del 36,5 % (es decir, un 13 % de mejora). La tasa nula de RC+RP del 23,5 % se basa en el ensayo fundamental aleatorizado que condujo a la aprobación de azacitidina en SMD, donde el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 % para la tasa de RC+RP de azacitidina es del 23,5 %, con una estimación puntual del 15,7 %.

[0618] Para la cohorte de transferencia, se inscribió un máximo de 8 pacientes, ya que se esperaba que solo 8 pacientes elegibles continuaran en el estudio de fase 1 anterior al inicio de este estudio.

Ejemplo 2: Resultados humanos

Seguridad de Hu5F9-G4 más azacitidina

[0619] 43 pacientes fueron tratados con Hu5F9-G4 más azacitidina; 18 pacientes con SMD y 25 pacientes con LMA. 1 paciente (1/43: 2 %) se suspendió debido a efectos adversos (EA) de Hu5F9-G4 más azacitidina (1 DLT: hemaglutinación G4). Los efectos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) más frecuentes fueron >15%: anemia (37%), neutropenia (26 %), trombocitopenia (26 %). TRAE: se produjo neutropenia febril en 1 paciente (2 %). No se observaron infecciones relacionadas con el tratamiento.

Eficacia de Hu5F9-G4 más azacitidina

[0620] En la Tabla 5 se muestran los parámetros de eficacia de SMD y el número de pacientes que responden en cada parámetro en la cohorte evaluable de eficacia y el total de pacientes tratados.

[0621] En la Tabla 6 se muestran los parámetros de eficacia de LMA y el número de pacientes que responden en cada parámetro en la cohorte evaluable de eficacia.

[0622] En la Tabla 7 se resume la profundidad de la respuesta (DOR) en los pacientes evaluables de eficacia.

[0623] Los parámetros de respuesta fueron similares tanto para la cohorte de LMA como para la de SMD. Además, las tasas de negatividad de ERM con Hu5F9-G4 más azacitidina fueron mejores (50 %) que el tratamiento con azacitidina/decitabina y venetoclax en pacientes con leucemia mieloide aguda. Anteriormente se demostró que la negatividad de ERM en los pacientes que respondieron (RC/RCi) a azacitidina/decitabina y venetoclax era del 29 % (DiNardo et al., Blood 2019).

Respuesta del paciente mutante TP53

[0624] Un análisis más detallado de los respondedores mostró una alta tasa de respuesta en un subconjunto de pacientes con LMA y SMD con una mutación TP53. En la Tabla 8 se muestran las tasas de respuesta de los pacientes con mutaciones de TP53 al tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina.

Tabla 8. Análisis mutacional y respuesta en pacientes con mutación TP53

[0625] En la Tabla 8 se muestran las tasas de respuesta de todos los pacientes al tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina.

Tabla 9.Análisis mutacional y respuesta en todos los pacientes

[0626]Tanto los pacientes con LMA como con SMD con una mutación TP53 mostraron una alta tasa de respuesta al tratamiento combinado de Hu5F9-G4 y azacitidina (83 % para pacientes con LMA y 100 % para pacientes con SMD). Por el contrario, los pacientes con LMA con mutaciones TP53 no respondieron bien al tratamiento con azacitidina/decitabina y venetoclax (respuesta del 47 %, DiNardo et al., Blood 2019). Además, sólo el 69 % de todos los pacientes con LMA lograron una alta tasa de respuesta al tratamiento combinado de Hu5F9-G4 y azacitidina.

[0627] FIG. 2Amuestra un gráfico de la frecuencia de alelos variantes y los recuentos de células blásticas de la médula ósea antes del tratamiento y el día 57 de tratamiento en un paciente con un fenotipo DNMT3a 2577DUPA y TP53 559+1G>A. El tratamiento con la combinación Hu5F9-G4 y azacitidina redujo significativamente el porcentaje de células con las variantes de alelos mutantes de DNMTa y TP53. El tratamiento también redujo significativamente el número de células blásticas de la médula ósea del paciente.

[0628]Se muestra un paciente representativo adicional en el estudio en laFIG. 2B. Un paciente de 77 años con SMD de cariotipo complejo y de muy alto riesgo y dos mutaciones en TP53 (584 T>C y 672+1G>T) fue tratado con Hu5F9-G4 y azacitidina. El recuento de blastos en la médula ósea y la carga mutacional de TP53 se muestran a lo largo del tiempo después de tres ciclos de tratamiento.FIG. 2Bmuestra un gráfico de la frecuencia de alelos variantes y los recuentos de células blásticas de la médula ósea antes del tratamiento y al final del ciclo 3. También se marcan la RC, CyCr y la eliminación de las mutaciones de TP53.

Conclusiones

[0629]El tratamiento de Hu5F9-G4 más azacitidina en pacientes con SMD de riesgo intermedio a pacientes SMD de muy alto riesgo mediante IPSS-R y pacientes no tratados con LMA (quimioterapia de inducción no elegible) se realizó como se describe en el Ejemplo 1. Se utilizó un régimen de preparación y aumento de dósis intrapaciente con Hu5F9-G4 (1-30 mg/kg por semana) para mitigar la anemia objetivo. La dósis de azacitidina fue de 75 mg/m2 los días 1 a 7 en un ciclo de 28 días. Las respuestas se evaluaron según los criterios de IWG 2006 y ELN 2017 para pacientes con SMD y LMA, respectivamente.

[0630]43 pacientes (18 SMD y 25 LMA) con una mediana de edad de 73 años fueron tratados con Hu5F9-G4 más azacitidina. El 19 % tenía riesgo citogenético intermedio y el 63 % tenía riesgo bajo (19 % desconocido). El 28 % de los pacientes albergaban una mutación TP53. Hu5F9-G4 más azacitidina fue bien tolerado con un perfil de seguridad similar al de la monoterapia con AZA. Los EA relacionados con el tratamiento (>15 % de los pacientes) con Hu5F9-G4 más azacitidina fueron anemia (37 %), neutropenia (26 %) y trombocitopenia (26 %). La neutropenia febril relacionada con el tratamiento se produjo en sólo 1 (2 %) paciente. Sólo 1 paciente abandonó el tratamiento por un EA. 29 pacientes eran evaluables en cuanto a eficacia en el momento del corte de datos. 13/13 (100 %) pacientes con SMD no tratados tuvieron una respuesta objetiva: 7 pacientes (54 %) lograron una RC, 5 (39 %) con RC medular (3/5 también tuvieron mejoría hematológica (MH)) y 1 (7 %) con m H solo. En LMA, 11/16 (69 %) tenían una respuesta objetiva; 8/16 (50 %) con Rc o RCi, 2 (13 %) con RP, 1 (6 %) con MLFS y 5 (31 %) con enfermedad estable. El tiempo de respuesta fue más rápido (mediana 1,9 meses) de lo esperado solo para AZA. Para aquellos con citogenética anormal al inicio del estudio, el 40 % y el 44 % de los pacientes con SMD y LMA lograron una RC citogenética, respectivamente. 4/8 (50 %) pacientes con LMA con RC/RCi y 2/12 (17 %) pacientes con SMD con RC o RC de médula fueron negativos para ERM mediante citometría de flujo. 11/16 (69 %) pacientes con LMA se volvieron independientes de la transfusión de glóbulos rojos y 11/13 (85 %) pacientes con SMD tuvieron una mejoría hematológica.

[0631]Dado que CD47 es un marcador de LSC en células leucémicas, la supuesta frecuencia de LSC CD34+CD38 se midió mediante citometría de flujo en la médula ósea en pacientes con LMA/SMD tratados con 5F9+AZA. En los datos disponibles para el análisis, las LSC se eliminaron por completo en 10/16 (63 %) de los pacientes con LMA/SMD que tuvieron una respuesta clínica. Por último, se están realizando análisis mutacionales para correlacionar los subgrupos con la respuesta. 7/8 (88 %) pacientes evaluables con mutación TP53 (5/6 pacientes con LMA [5 RC/RCi], 2/2 SMD [1 RC, 1 RC de médula]) lograron una respuesta objetiva, destacando la eficacia en una prognosis deficiente y población refractoria por terapia. Ninguna respuesta de duración mediana o supervivencia general ha sido lograda para pacientes con SMD o LMA con un seguimiento mediano de 4,9 meses (rango 3,1 - 8,8 meses) para SMD y 5,8 meses (rango 1,9 - 9,5 meses) para LMA.

[0632] Hu5F9-G4 más azacitidina es un nuevo régimen de inmunoterapia que bloquea un punto de control clave de los macrófagos. La terapia combinada continúa siendo bien tolerada con una actividad sólida en pacientes con SMD y LMA con una TRO del 100 % y 69 %, respectivamente. Las altas tasas de supuesta erradicación del LSC sugieren posibles respuestas duraderas, sin que aún se haya alcanzado una duración media de la respuesta. Los datos iniciales indican que Hu5F9-G4 más azacitidina puede ser particularmente eficaz en pacientes con mutación TP53, un subgrupo refractario al tratamiento.

Ejemplo 3: Hu5F9-G4 y azacitidina reducen la enfermedad en pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación TP53

[0633] La eficacia clínica se muestra en 9 pacientes con LMA no tratados y con mutación TP53 en tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina. La tasa de respuesta general fue del 78 %; el 44 % logró RC y el 33 % logró RCi. Además, se observaron respuestas profundas, como lo demuestra una tasa de RC citogenética del 67 % y el 57 % de los pacientes lograron una negatividad residual mínima de la enfermedad mediante citometría de flujo. La duración media de la respuesta no se ha alcanzado con una mediana de seguimiento de 6,9 meses. Se identificaron otros 3 pacientes con LMA con mutaciones de TP53 en tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina. La eficacia clínica también se muestra en estos 12 pacientes con LMA no tratados y con mutación TP53. La tasa de respuesta general para los n = 12 pacientes con LMA con mutación TP53 fue del 78 %; el 44 % logró RC y el 33 % logró RCi.

[0634] La eficacia clínica también se muestra en 4 pacientes con SMD y mutación TP53 en tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina. La tasa de respuesta general para los n = 4 pacientes con SMD con mutación TP53 fue del 75 %; el 50 % logró RC y el 25 % logró RCi. La probabilidad de supervivencia a los 6 meses para los n=l2 pacientes con LMA y los pacientes con SMD es del 91 % (lMa ) y del 100 % (SMD).

[0635] La Tabla 10 proporciona más datos sobre la eficacia de la combinación de Hu5F9-G4 y azacitidina en pacientes con LMA y SMD con mutaciones en TP53.

[0636] La eficacia clínica general en pacientes con LMA y SMD, independientemente del estado mutacional de p53, se muestra en la Tabla 11. El tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina indujo una TRO del 91 % (42 % RC) en pacientes con SMD y un 64 % de TRO (56 % RC/RCi) en pacientes con LMA. Las respuestas se profundizaron con el tiempo con una tasa de RC del 56 % en pacientes con SMD con al menos 6 meses de seguimiento y el tiempo mediano hasta la respuesta fue 1,9 meses, que es más rápido que la azacitidina sola.

[0637] FIG. 3A muestra la carga mutacional de TP53 para 9 pacientes con LMA, la FIG.3B muestra la carga de mutación TP53 para 3 pacientes adicionales, para un total de 12 pacientes con LMA. La frecuencia alélica de variante de mutación TP53 se muestra antes del tratamiento y como la mejor respuesta general a la terapia. El tratamiento con Hu5F9 y azacitidina redujo sustancialmente o eliminó la carga de mutaciones de TP53 en los pacientes. Seis pacientes tenían una mutación TP53 y la carga de mutación se eliminó en los seis pacientes. Tres pacientes tenían dos mutaciones de TP53 y la carga de mutaciones se eliminó en dos de los pacientes con dos mutaciones de TP53. El análisis de tres pacientes adicionales mostró que siete pacientes en total tenían al menos una mutación TP53 detectada y la carga de mutaciones se redujo o eliminó en los siete pacientes; y que cinco pacientes tenían al menos dos mutaciones de TP53 detectadas y que la carga de mutaciones se eliminó en tres de los pacientes con al menos dos mutaciones de TP53. Por lo tanto, Hu5F9-G4 y azacitidina tuvieron una alta tasa de respuesta y negatividad de ERM en pacientes con LMA mutante TP53, y la carga mutacional de TP53 se redujo drásticamente en pacientes con LMA en tratamiento. Además, no se ha alcanzado la mediana de duración y supervivencia, lo que se compara favorablemente con las terapias actuales como venetoclax y azacitidina (TRO 47 %, Do R 5,6 meses, SG 7,2 meses).

[0638] Un diagrama del gen de TP53, indicando los varios dominios, y las mutaciones TP53 observadas en pacientes en ensayo se muestra en la FIG. 4. La Tabla 12 también proporciona un resumen de las mutaciones de ácidos nucleicos, mutaciones de aminoácidos, regiones específicas de genes y dominios de proteínas de las mutaciones de p53 observadas en los pacientes del ensayo.

Ejemplo 4: Hu5F9-G4 y azacitidina agotan las células madre de leucemia

[0639] La frecuencia putativa de CD34+CD38-LSC se evaluó en pacientes con LMA/SMD tratados con Hu5F9-G4 y azacitidina mediante citometría de flujo. La frecuencia celular media y de rango se muestran antes del tratamiento y la mejor respuesta al tratamiento. Como se muestra en la FIG.5A, tratamiento con células madre de leucemia CD34+CD38-empobrecidas en Hu5F9-G4 y azacitidina en la médula ósea de pacientes con SMD/LMA que responden, independientemente del estado de mutación TP53. CD34+CD38- se eliminaron en el 40 % de los pacientes con s Md /LMA que respondieron.

[0640] El tratamiento con Hu5F9-G4 y azacitidina también redujo las células madre de leucemia CD34+CD38- y los blastocitos de la médula ósea en la médula ósea de un paciente con mutación TP53 representativa. En la FIG. 5B. Un paciente de 65 años con LMA con citogenética de alto riesgo y una mutación de TP53 fue tratado con Hu5F9-G4 y azacitidina. El recuento de blastos en la médula ósea y la carga mutacional de TP53 se muestran a lo largo del tiempo durante la terapia. En el mes 5 de tratamiento, el paciente logró una remisión completa (RC) y una RC citogenética completa (CCyR) con eliminación de blastos de médula ósea, carga mutacional de TP53 y eliminación de LSC (FIG. 5B). El paciente permanece en RC profunda con eliminación continua de blastos y mutación TP53 durante 280 días y en curso.

Ejemplo 5: Hu5F9-G4 y azacitidina alteran la infiltración de células T en la médula ósea

[0641] Se recolectaron aspirados de médula ósea de pacientes inscritos en nuestro ensayo 5F9005 al inicio del estudio (BL), ciclo 3 el día 1 (C3), ciclo 5 el día 1 (C5) y ciclo 7 el día 1 (C7). Se aislaron células de médula nucleadas viables mediante centrifugación en gradiente de densidad y se criopreservaron. La expresión de proteínas marcadoras o reguladoras de células inmunitarias relevantes se evaluó mediante citometría masiva (citometría por tiempo de vuelo, CyToF). Las proteínas reguladoras o marcadoras evaluadas incluyeron CD45, CD8a, TIGIT, CD86, CD4, CD163, ICOS, OX40, PD-L1, CD3, TIM-3, CD86, PD-1, VISTA, FoxP3, LILRBl, CTLA-4, PD-L2, HLA DR, CD11c, CD24, CD117, CD123, CD33, CD38, CD99, BCL2, CD47, CD206, SIRPa, CD56, MCL1, CD34, CLEC12A, FTL3, SIGLEC y CD14. Se cuantificaron las células T totales (CD45+ CD3+), las células T auxiliares (CD45+ CD3+ CD4), las células T citotóxicas (CD45+ CD3+ CD8+) y las células T reguladoras (Tregs; CD45+ CD3+ CD4+ FOXP3). La significancia se evaluó mediante ANOVA unidireccional en todos los casos.

[0642] Se observó un aumento significativo en las células T totales en C3, C5 y C7 con respecto al valor inicial en todas las muestras de pacientes con LMA (FIG.6A). Las células T CD4+ aumentaron significativamente en C5 y C7 con respecto al valor inicial (FIG. 6B). Las células T CD8+ aumentaron significativamente en C7 con respecto al valor inicial (FIG. 6C). Estos cambios en las poblaciones de células T respaldan firmemente una respuesta inmune adaptativa anticancerígena inducida por el tratamiento y la oportunidad de combinación con inhibidores de puntos de control. Cuando se separaron por categoría de respuesta clínica en pacientes con respuesta objetiva (FIG. 6D) y pacientes con enfermedad estable (FIG. 6E), no se observó ningún cambio significativo en las poblaciones de Treg en los pacientes con respuesta objetiva. Sin embargo, en pacientes con enfermedad estable, se observó un aumento significativo en las poblaciones de Treg en C5 y C7 en relación con el valor inicial.

Ejemplo 6: Ocupación del receptor de anticuerpos en el régimen de dosificación de Q1W frente a Q2W

[0643] La ocupación del receptor de anticuerpos (RO) se evaluó en el régimen de dosificación una vez por semana (Q1W) y una vez cada dos semanas (Q2W). Los pacientes recibieron Hu5F9-G4 una vez por semana durante todos los ciclos (Q lW a lo largo) o una vez por semana para los ciclos 1 y 2 y luego una vez cada dos semanas (Q2W) en el ciclo 3 y posteriores. La ocupación del receptor de anticuerpos (RO) CD47 se evaluó en la sangre periférica y la médula ósea y se comparó con la dosificación Q1W versus Q2W. Las células de la sangre o de la médula ósea del paciente primario se tiñeron con un anticuerpo anti-IgG4 fluorescente reactivo a Hu5F9, seguido de una cuantificación mediante citometría de flujo. Los niveles de ocupación se calcularon como un porcentaje de la señal máxima, definida por una muestra de paciente compatible con cantidades saturantes de Hu5F9-G4 sin marcar añadidas antes de la tinción con anticuerpos anti-IgG4. Los datos para la dosificación Q2W se normalizaron frente a los niveles de Q1W RO.

[0644] Los pacientes alcanzaron rápidamente la ocupación máxima durante el ciclo 1 y el ciclo 2 (dosificación Q1W, no mostrada). Se observó una RO de anticuerpo CD47 similar tanto en la sangre periférica (FIG. 7A) como en la médula ósea (FIG. 7B) después del cambio de dosificación cada dos semanas en el ciclo 3 y más allá. Para ambas figuras, los puntos indican el nivel de ocupación de anticuerpos en muestras de pacientes tomadas a lo largo del tiempo desde el ciclo 3 y más allá, normalizadas a los niveles de RO Q1W del paciente, mientras que la línea media indica la regresión lineal que mejor se ajusta, y las líneas superior e inferior indican el 95 % intervalos de confianza. Por lo tanto, la dosificación de Hu5F9-G4 Q2W (es decir, dósis la administración una vez cada dos semanas) dio como resultado una ocupación del receptor CD47 similar a la dosificación Q1W (es decir, dósis la administración una vez cada semana).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa para usar en un método para tratar un cáncer de sangre o síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto, que comprende: (a) administrar el anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar un agente hipometilante al sujeto, en el que el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

2. Un agente hipometilante para usar en un método para tratar un cáncer de la sangre o un síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que comprende: (a) administrar un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar el agente hipometilante al sujeto, en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

3. Un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y un agente hipometilante para usar en un método para tratar un cáncer de sangre o síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto, que comprende (a) administrar el anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa; y (b) administrar el agente hipometilante al sujeto, en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53.

4. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que:

a. el anticuerpo aislado comprende las secuencias CDR de VH y VL expuestas en las SEQ ID NO: 52-57 y 133 según la definición de CDR de Kabat, o las secuencias CDR de VH y VL expuestas en las SEQ ID NO: 134-139 según la definición de IMGT CDR, o las secuencias VH y VL expuestas en las SEQ ID NO: 140-145 según la definición de CDR de Chothia, o las secuencias VH y VL expuestas en las SEQ ID NO: 146-151 según la definición de CDR de Honegger, opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende la secuencia VH expuesta en SEQ ID NO: 131 y la secuencia VL expuesta en SEQ ID NO: 132, además opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende la secuencia de cadena pesada expuesta en SEQ ID NO: 50 y la secuencia de cadena ligera expuesta en SEQ ID NO: 51; o

b. el anticuerpo aislado comprende una CDR-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1; una CDR-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:2; una CDR-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:3; una CDR-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:4; una CDR-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:5; y una CDR-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:6, opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende: una secuencia VH de SEQ ID NO:7 y una secuencia VL de SEQ ID NO:8, además opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende una cadena pesada de SEQ ID NO:17 y una cadena ligera de SEQ ID NO:18; o

c. el anticuerpo aislado comprende una CDR-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9; una CDR-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10; una CDR-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:11; una CDR-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:12; una CDR-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:13; y una CDR-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:14, opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende una secuencia VH de SEQ ID NO:15 y una secuencia VL de SEQ ID NO:16, además opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende una secuencia cadena de SEQ ID NO:19 y una cadena ligera de SEQ ID NO:20; o

d. el anticuerpo aislado comprende una CDR-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21; una CDR-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22; una CDR-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:23; una CDR-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:24; una CDR-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:25; y una CDR-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:26, opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende una secuencia VH de SEQ ID NO:27 y una secuencia VL de SEQ ID NO:28; o

e. el anticuerpo aislado comprende una CDR-H1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:29; una CDR-H2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:30; una CDR-H3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:31; una CDR-L1 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:32; una CDR-L2 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:33; y una CDR-L3 que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO:34, opcionalmente en donde el anticuerpo aislado comprende una secuencia VH de SEQ ID NO:35 y una secuencia VL de SEQ ID NO:36; o

f. se determina que el sujeto tiene una mutación de p53 o se ha determinado que tiene una mutación de p53, opcionalmente en el que determinar la presencia de al menos una mutación de p53 comprende un ensayo de ADN, un ensayo de a Rn o un ensayo de proteínas; y/o

g. el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD47 o un anticuerpo anti-SIRPa; y/o

h. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en una dosis mayor o igual a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal; y/o

i. el agente hipometilante es azacitidina o decitabina; y/o

j. el agente hipometilante es azacitidina; y/o

k. los agentes activos se administran dentro de un período de tiempo para producir un efecto aditivo o sinérgico sobre el agotamiento de las células cancerosas en el huésped.

5. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el cáncer de sangre es leucemia mieloide aguda (LMA).

6. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

a. la mutación p53 comprende una mutación sin sentido, una mutación sin sentido, una mutación de cambio de marco, una mutación intrónica, una mutación truncada, una mutación en el dominio de unión al ADN o una mutación en el dominio de tetramerización, opcionalmente en donde la mutación p53 comprende una mutación en el dominio de unión al ADN; y/o

b. el sujeto ha recaído o es refractario a al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 líneas anteriores de terapia contra el cáncer; y/o

c. el anticuerpo anti-CD47 comprende Hu5F9-G4; y/o

d. el anticuerpo anti-CD47 consta de Hu5F9-G4; o

e. el anticuerpo anti-SIRPa comprende al menos uno de HulH9-G1, HulH9-G4,

Hu3C2-G1, Hu3C2-G4, 9B11-G1, 9B11-G4, 7E11-G1 y 7E11-G4; o

f. el anticuerpo anti-SIRPa consiste en un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en HulH9-G1, HulH9-G4, Hu3C2-G1, Hu3C2-G4, 9B11-G1, 9B11-G4, 7E11-G1 y 7E11-G4; y/o

g. el anticuerpo anti-CD47 se administra en una dosis de al menos 10-60, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 10, 15, 20, 30, 40, 50 o 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal; y/o

h. el anticuerpo se administra por vía intravenosa; y/o

i. la azacitidina se administra en una dosis de al menos 75 mg/m2; y/o

j. la azacitidina se administra por vía intravenosa, subcutánea u oral; y/o

k. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un primer ciclo que comprende una dosis inicial de al menos 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, seguida de una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 8, y seguido de una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 15 y 22, opcionalmente en donde el primer ciclo comprende además una dosis de carga de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 11, además opcionalmente en donde:

i. el primer ciclo tiene una duración de 4 semanas; o

ii. la azacitidina se administra al sujeto en una dosis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-7 del primer ciclo; o

iii. la azacitidina se administra al sujeto en una dosis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1 5 del primer ciclo; y/o

además opcionalmente en donde:

iv. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas; o v. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada dos semanas; o vi. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez por semana, opcionalmente en el que el segundo ciclo tiene una duración de 4 semanas; o

vii. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal dos veces por semana, opcionalmente en el que el segundo ciclo tiene una duración de 4 semanas; y/o

viii. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas.

7. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que:

a. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada dos semanas; o

b. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez por semana; o

c. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal dos veces por semana.

8. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que:

a. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un primer ciclo que comprende una dosis inicial de al menos 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, seguida de una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un segundo ciclo que comprende una dosis de al menos 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, además opcionalmente en donde el segundo ciclo tiene una duración de 4 semanas; y/o

b. la azacitidina se administra al sujeto en una dosis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-7 del segundo ciclo; o

c. la azacitidina se administra al sujeto en una dosis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-5 del segundo ciclo; o

d. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en un tercer ciclo que comprende una dosis de al menos 60 mg de anticuerpo por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas; y/o

e. el tercer ciclo tiene una duración de 4 semanas; y/o

f. la azacitidina se administra al sujeto en una dosis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-7 del tercer ciclo; o

g. la azacitidina se administra al sujeto en una dosis de al menos 75 mg/m2 en cada uno de los días 1-5 del tercer ciclo.

9. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

a. el sujeto es o se ha determinado que es refractario a azacitidina, decitabina o citarabina antes de la administración del anticuerpo y el método da como resultado una reversión de la refractariedad a azacitidina, decitabina o citarabina; y/o

b. la administración del anticuerpo y el agente hipometilante reduce la carga mutacional de p53 en el sujeto con respecto a la carga mutacional de p53 presente en el sujeto antes de la administración; y/o

c. el método comprende además evaluar la carga mutacional de p53 en el sujeto después de al menos un ciclo de administración del anticuerpo y el agente hipometilante, opcionalmente en donde el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si la carga mutacional de p53 la carga ha disminuido; y/o

d. la administración del anticuerpo y del agente hipometilante reduce el nivel de células madre de leucemia presentes en la médula ósea del sujeto en comparación con el nivel de células madre de leucemia presentes en la médula ósea del sujeto antes de la administración; y/o

e. el método comprende además evaluar el nivel de células madre de leucemia presentes en la médula ósea del sujeto después de al menos un ciclo de administración del anticuerpo y el agente hipometilante, opcionalmente en donde el método comprende además administrar al menos un ciclo de dosis adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si la cantidad de células madre leucémicas ha disminuido.

10. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que:

a. el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

i. el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe; y/o

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de días 1-7; o iii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; y/o, en donde:

A. El sujeto es un sujeto humano que tiene un síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas. cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis de preparación de anticuerpo anti CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 175 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina cada uno de los días 1-7; o

iii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

iv. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

B. en donde el sujeto es un sujeto humano que tiene leucemia mieloide aguda (LMA), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53 y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de ofazacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; o

iv. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

b. el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

i. el segundo ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa, opcionalmente en donde un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7, además, opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; y/o ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina cada uno de los días 1 a 7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti CD47 es Hu5F9-G4;

y/o, en donde:

A. El sujeto es un sujeto humano que tiene un síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis de preparación de anticuerpo anti CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 175 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina cada uno de los días 1-7; o iii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o iv. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; o iii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina cada uno de los días 1 a 7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o iv. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

c. el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, (2) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 60 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada de los días 1-7, y/o donde:

A. El sujeto es un sujeto humano que tiene un síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis de preparación de anticuerpo anti CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina cada uno de los días 1-7; o iii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o iv. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en donde el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

B. en donde el sujeto es un sujeto humano que tiene leucemia mieloide aguda (LMA), en donde el sujeto tiene al menos una mutación de p53 y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/mi.2 de ofazacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en el que:

ii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; o iii. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina cada uno. de los días 1 a 7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o iv. un tercer ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, además opcionalmente en el que el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

d. el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 7; el segundo ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina. en cada uno de los días 1 a 7, opcionalmente en el que:

i. el tercer ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduzca o se pierda o ya no se observe; y/o

ii. un cuarto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en donde el cuarto ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4; o

e. el sujeto es un sujeto humano, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti- CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1 a 7; comprendiendo el segundo ciclo (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el tercer ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina los días 1 y 15. cada uno de los días 1 a 7, opcionalmente en el que:

ii. un cuarto ciclo de cuatro semanas comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7, opcionalmente en donde el cuarto ciclo se repite como uno o más ciclos adicionales sin límite o hasta que un beneficio clínico se reduce o se pierde o ya no se observa; opcionalmente, el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina se administran al sujeto hasta que el sujeto pierde un beneficio clínico; opcionalmente el anticuerpo anti-CD47 es Hu5F9-G4.

11. Un anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y/o un agente hipometilante para usar en un método para tratar un cáncer de sangre o síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que comprende:

a. determinar o haber determinado un nivel de infiltración de células T en la médula ósea del sujeto; y b. administrar o haber administrado al sujeto (i) el anticuerpo aislado que inhibe la unión entre CD47 y SIRPa y (ii) el agente hipometilante.

12. El anticuerpo aislado y/o agente hipometilante para uso de la reivindicación 11, en el que:

a. La determinación del nivel de infiltración de células T comprende un ensayo de ADN, un ensayo de ARN o un ensayo de proteínas, opcionalmente en el que el ensayo se selecciona del grupo que consiste en: secuenciación de receptores de células T, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcripción inversa, secuenciación de ARN, hibridación de ARN, fluorescencia. citometría de flujo basada, citometría de masas de tiempo de vuelo o inmunotransferencia; y/o

b. la administración del anticuerpo y el agente hipometilante altera el nivel de infiltración de células T en la médula ósea en comparación con el nivel de infiltración de células T en la médula ósea antes de la administración, opcionalmente en donde la administración aumenta el nivel de infiltración de células T y las células T son linfocitos T (Th) CTL CD8+ o CD4+; y/o

c. la administración disminuye el nivel de infiltración de células T y las células T son células Treg FOXP3+; o d. la administración disminuye el nivel de células Treg FOXP3+ en la infiltración de células T en la médula ósea; o

e. la administración disminuye el desarrollo in situ de células Treg FOXP3+ en la médula ósea; y/o f. el método comprende además evaluar el nivel de infiltración de células T en la médula ósea del sujeto después de al menos un ciclo de administración del anticuerpo y el agente hipometilante, opcionalmente en el que:

i. el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si el nivel de infiltración de células T en la médula ósea ha aumentado y las células T son linfocitos T (Th) CTL CD8+ o CD4+; o

ii. el método comprende además administrar al menos un ciclo adicional del anticuerpo y el agente hipometilante si el nivel de infiltración de célula T en la médula ósea ha disminuido y las células T son células Treg FOXP3+; y/o

g. el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD47 o un anticuerpo anti-SIRPa; y/o

h. el anticuerpo anti-CD47 se administra al sujeto en una dosis mayor o igual a 1 mg de anticuerpo por kg de peso corporal; y/o

i. el agente hipometilante es azacitidina o decitabina; y/o

j. el cáncer de sangre es la leucemia mieloide aguda (LMA); y/o

k. el sujeto es un sujeto humano, en donde el nivel de infiltración de células T en la médula ósea del sujeto es o ha sido determinado por el sujeto, y el método comprende administrar el anticuerpo anti-CD47 y la azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno, comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 11, 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo que comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

13. Un anticuerpo anti-CD47 y/o azacitidina para usar en un método para tratar a un sujeto que tiene SMD de bajo riesgo, que comprende:

a. administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno,

el primer ciclo comprende (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal el día 1, (2) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 8, 15 y 22, y (3) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y

el segundo ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 60 mg de anticuerpo anti CD47 por kg de peso corporal una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de días 1-7; o

b. administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos dos ciclos distintos de cuatro semanas cada uno,

el primer ciclo comprende (1) administrar una dosis de preparación de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 80 mg a 800 mg el día 1, (2) administrar una dosis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 los días 8, 15, y 22, y (3) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y el segundo ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 4800 mg de anticuerpo anti-CD47 una vez cada cuatro semanas el día 1, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

14. Un anticuerpo anti-CD47 y/o azacitidina para usar en un método para tratar a un sujeto que tiene SMD o LMA de alto riesgo, que comprende:

a. administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno,

comprendiendo el primer ciclo (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el rango de 1 mg a 10 mg de anticuerpo por kg de peso corporal los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 15 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal los días 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7;

el segundo ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y

el tercer ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 30 mg de anticuerpo anti CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de días 1-7; o

b. administrar un anticuerpo anti-CD47 por vía intravenosa y azacitidina al sujeto durante al menos tres ciclos distintos de cuatro semanas cada uno,

el primer ciclo comprende (1) administrar una dosis inicial de anticuerpo anti-CD47 en el intervalo de 80 mg a 800 mg los días 1 y 4, (2) administrar una dosis de al menos 1200 mg de anticuerpo anti-CD47 el día 8, (3) administrar una dosis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 los días 15 y 22, y (4) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7;

el segundo ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti-CD47 por kg de peso corporal una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7; y

el tercer ciclo comprende (1) administrar una dosis de al menos 2400 mg de anticuerpo anti CD47 una vez cada dos semanas los días 1 y 15, y (2) administrar una dosis de al menos 75 mg/m2 de azacitidina en cada uno de los días 1-7.

15. El anticuerpo anti-CD47 y/o azacitidina para uso de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que la azacitidina se administra por vía intravenosa y/o los agentes activos se administran dentro de un período de tiempo para producir un efecto aditivo o sinérgico sobre el agotamiento de las células cancerosas en el huésped.