ES2620780T3 - Dispositivos que contienen composiciones secas para su uso en terapia fotodinámica - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo de irradiación para su uso en terapia fotodinámica de cáncer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas del cuello uterino que comprende, en un área para llevar una composición farmacéutica, una composición farmacéutica seca, en el que dicho dispositivo está adaptado para la inserción completa y segura en la vagina y es independientemente operacional mientras que está localizado en la vagina, y en el que el dispositivo comprende un alojamiento adaptado para ser completamente insertado y asegurado en la vagina, encerrando el alojamiento un sistema de lámpara de LED y una fuente de alimentación para alimentar el sistema de lámpara de LED, y en el que dicho alojamiento comprende una porción de alojamiento superior que es aproximadamente de forma troncocónica y cuyo extremo delantero forma una superficie de tratamiento que está formada de manera que cubra, en uso, el hocico de tenca y la abertura del cuello uterino y que sea capaz de proporcionar irradiación a dichas áreas, formando la superficie de tratamiento un depósito para alojar dicha composición farmacéutica seca, en el que dicha composición farmacéutica seca comprende: a) un principio activo seleccionado de 5-ALA, un precursor de 5-ALA o un derivado de 5-ALA, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; b) uno o más polímeros que tienen buenas propiedades formadoras de película y/o buenas propiedades formadoras de gel; y c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Description
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DESCRIPCION
Dispositivos que contienen composiciones secas para su uso en terapia fotodinamica
La presente invencion se refiere a un dispositivo de irradiacion que comprende composiciones farmaceuticas secas que comprenden un principio activo que es acido 5-aminolevulfnico (5-ALA) o un precursor o derivado de 5-ALA o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento fotodinamico (PDT) de cancer, afecciones pre- cancerosas y afecciones no cancerosas del cuello uterino.
El tratamiento fotodinamico (PDT) es una tecnica relativamente nueva para el tratamiento de lesiones pre- cancerosas, cancer y enfermedades no cancerosas. La PDT implica la administracion de un fotosensibilizador o un precursor del mismo a un area de interes. El fotosensibilizador o precursor del mismo se recoge en las celulas, donde un precursor de un fotosensibilizador se convierte en un fotosensibilizador. Tras la exposicion del area de interes a la luz, se excita el fotosensibilizador, normalmente desde un estado singlete fundamental hasta un estado singlete excitado. Entonces se somete a un cruce intersistema a un estado triplete excitado de vida mas larga. Una de las pocas especies qufmicas presentes en el tejido con un estado triplete fundamental es el oxfgeno molecular. Cuando el fotosensibilizador y una molecula de oxfgeno estan en proximidad, puede tener lugar una transferencia de energfa que permite que el fotosensibilizador se relaje a su estado singlete fundamental, y crean una molecula de oxfgeno de estado singlete excitado. El oxfgeno singlete es una especie qufmica muy agresiva y reaccionara muy rapidamente con cualquier biomolecula cercana. Por ultimo lugar, estas reacciones destructivas destruiran celulas mediante apoptosis o necrosis, por lo que, por ejemplo, las celulas cancerosas son selectivamente destruidas. Los mecanismos no son todavfa completamente entendidos, pero los estudios sugieren que el resultado clfnico, por ejemplo la selectividad por celulas cancerosas, no es debido a la captacion selectiva por celulas cancerosas. Mas bien, hay niveles similares de captacion en todos los tipos de celulas, pero los procesos de conversion y eliminacion son diferentes en celulas malignas y generalmente en celulas metabolicamente activas, tales como celulas inflamadas o infectadas, que conducen a un gradiente de concentracion entre tejido canceroso y normal.
Se conocen varios fotosensibilizadores y se describen en la bibliograffa que incluye acido 5-aminolevulfnico (5-ALA) y ciertos derivados del mismo, por ejemplo esteres de 5-ALA. El 5-ALA y los esteres de 5-ALA son precursores de fotosensibilizadores que se convierten en fotosensibilizadores, es decir, protoporfirinas, tales como la protoporfirina IX (PplX). Actualmente estan en uso clfnico varios productos farmaceuticos que comprenden 5-ALA o un ester del mismo para PDT. Uno de ellos es Metvix®, un producto dermico en forma de una crema que comprende ester metflico de 5-ALA (Galderma, Suiza), para el tratamiento fotodinamico de queratosis actfnica y carcinoma de celulas basales. Otro es Levulan Kerastick® (DUSA Pharmaceuticals, Canada), un producto para el tratamiento fotodinamico de queratosis actfnica que contiene 5-ALA.
Una de las infecciones mas graves del cuello uterino es una infeccion por el virus del papiloma humano (VPH) que puede desarrollarse en cancer de cuello uterino. La infeccion por VPH es un factor comun en el desarrollo de casi todos los casos de cancer de cuello uterino. Las estimaciones de la prevalencia de infecciones por VPH varfan, pero pueden normalmente ser de aproximadamente el 30 % en todas las mujeres. Recientemente, se han desarrollado vacunas para el VPH tales como Gardasil® y Cervarix®. Sin embargo, el cancer de cuello uterino sigue siendo una enfermedad potencialmente mortal. El cancer se diagnostica desafortunadamente frecuentemente tarde, ya que los sfntomas pueden estar ausentes hasta que el cancer se ha desarrollado a una fase tardfa. Un posible signo temprano del cancer de cuello uterino es la hemorragia vaginal. El cancer de cuello uterino se diagnostica basandose en procedimientos de biopsia. El principal tratamiento es la cirugfa, sin embargo, pueden usarse radiacion y quimioterapia en las etapas tardfas de la enfermedad. El pronostico de los pacientes con cancer de cuello uterino depende de la etapa de la enfermedad en el momento del diagnostico. Las infecciones por VPH pueden tambien afectar otras partes del aparato reproductor femenino, tales como la vagina, y esta infeccion puede desarrollarse en cancer vaginal. Son posibles multiples sitios de infeccion tales como la vagina y el cuello uterino.
La neoplasia intraepitelial cervical (NIC), tambien conocida como displasia cervical, es la transformacion potencialmente premaligna y el crecimiento anormal de celulas escamosas sobre la superficie del cuello uterino. Correspondiente a esto, la neoplasia intraepitelial vaginal (NIVA), tambien conocida como displasia vaginal, es la transformacion potencialmente premaligna y crecimiento anormal de celulas escamosas en la vagina, normalmente en el 1/3 superior de la vagina (puede ser confluente con lesiones cervicales). La mayorfa de los casos de tal displasia siguen siendo estables, o se eliminan por el sistema inmunitario del cuerpo sin intervencion. Sin embargo, un pequeno porcentaje de casos progresan para convertirse en cancer, normalmente carcinoma de celulas escamosas (CCE), si se deja sin tratar. Una causa importante de NIC y NIVA es la infeccion cronica de los organos afectados o tejido con VPH, especialmente el VPH de alto riesgo tipos 16 o 18.
Se han identificado mas de 100 tipos de VPH. Aproximadamente una docena de estos tipos de VPH parecen producir displasia cervical y puede conducir al desarrollo de cancer de cuello uterino. El cambio microscopico mas temprano correspondiente a la NIC es la displasia del revestimiento epitelial o de la superficie del cuello uterino, que es esencialmente indetectable por la mujer. Cambios celulares asociados a infeccion por VPH, tales como coilocitos, tambien se observan comunmente en NIC. La NIC es normalmente descubierta por una prueba de deteccion, la citologfa vaginal o prueba de Papanicolaou, por la que tambien puede diagnosticarse NIVA. El fin de estas pruebas
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es detectar los cambios pronto, mientras que no haya progresado todavfa a carcinoma invasivo, y es mas facil de curar. Una citologfa vaginal anormal puede conducir a una recomendacion de colposcopia del cuello uterino y/o vagina durante la cual estos organos y tejidos se examinan con aumento. Puede aplicarse solucion de acido acetico o solucion de yodo a la superficie para mejorar la visualizacion de areas anormales. Se toma una biopsia de cualquier area de aspecto anormal, ya que puede diagnosticarse displasia cervical y vaginal por examen histologico de especfmenes de biopsia.
Metodos usados para tratar la neoplasia intraepitelial anteriormente mencionada requieren eliminacion o destruccion del epitelio enfermo del cuello uterino, que incluye la zona transformacional y la vagina. Estos metodos incluyen extirpacion, criocauterio, electrocauterio, cauterio laser, LEEP (cuello uterino) y conizacion cervical. Todos los metodos dichos pueden tener efectos secundarios, como estenosis (cervical), concepcion comprometida, insuficiencia cervical con administracion prematura y bebes de peso bajo al nacer, infecciones y hemorragia. El procedimiento provoca ansiedad al paciente y de ahf que siga existiendo una necesidad medica de un tratamiento de preservacion de tejido de tal neoplasia intraepitelial. La PDT ha demostrado ser una alternativa tal con los pacientes tratados que muestran buenas tasas de respuesta.
En PDT de NIC se han usado tanto 5-ALA como los esteres de 5-ALA. K. Bodner et al., Anticancer Res 2003, 23(2C): 1785-1788 usaron una solucion de 5-ALA (12 % en peso/volumen) en solucion acuosa al 0,9 % de NaCl que contiene 1 % de EDTA (peso/volumen). La solucion de 5-ALA se preparo justo antes de realizar la PDT. A. Barnett et al, Int. J. Cancer, 103, 829-832 (2003) han usado una solucion al 3 % o 5 % (peso/peso) de 5-ALA en Intrasite Gel® que se preparo inmediatamente antes de uso. Intrasite Gel es un hidrogel que comprende 2,3 % de un polfmero de carboximetilcelulosa (CMC) modificada junto con propilenglicol (20 %) como humectante y conservante. P. Hillemanns et al., Int. J. Cancer: 81, 34-38 (1999) usaron clorhidrato de 5-ALA que se disolvio recientemente en solucion acuosa esteril al 0,9 % de NaCl a una concentracion final de 20 % (peso/peso) que contenfa propilenglicol y se ajusto a pH 5,5 usando NaHCO3. P. Soergel et al., Lasers in Surgery and Medicine 40:611-615, 2008 usaron ester hexflico de 5-ALA que se aplico en una formulacion de termogel. Como base de termogel, Lutrol F-127, se uso un poloxamero bioadhesivo que se proporciono como un polvo y el termogel tuvo que prepararse en el sitio anadiendo agua esteril. El termogel que contenfa ester hexflico de 5-ALA tuvo que prepararse poco antes de la aplicacion.
Como se observo anteriormente, se han usado formulaciones recien preparadas de 5-ALA y esteres de 5-ALA para PDT de NIC debido a la estabilidad limitada de estos compuestos, que a su vez limita la estabilidad en almacen de los producto farmaceuticos en los que estan presentes.
Se han adoptado varias estrategias diferentes para intentar vencer este problema de estabilidad: se han desarrollado formulaciones que presentan estabilidad potenciada, alternativamente, las preparaciones farmaceuticas se transportan y guardan en condiciones frfas.
El documento WO 2010/142457 desvela composiciones semi-solidas para su uso en el tratamiento de neoplasia intraepitelial en el aparato reproductor femenino. Las formulaciones semi-solidas (por ejemplo, pomadas, pastas, cremas o geles) presentan una estabilidad sorprendentemente potenciada. El documento WO 2009/074811 desvela productos farmaceuticos solidos para su uso en PDT de cancer y afecciones no cancerosas como infecciones por VPH en el aparato reproductor femenino. Dichos productos farmaceuticos solidos pueden ser para administracion en forma de un supositorio o pesario y presentar estabilidad potenciada. Metvix®, una formulacion en crema que contiene ester metflico de 5-Ala, se almacena en condiciones frfas.
Estos enfoques, sin embargo, tienen desventajas. Por ejemplo, no es siempre conveniente transportar y guardar medicinas en condiciones frfas.
Ahora han sido desarrollados dispositivos de irradiacion para llevar a cabo PDT para el tratamiento de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas en el cuello uterino, es decir, infecciones por VPH y NIC, vease el documento WO 2010/078929, Photocure ASA. El dispositivo de irradiacion se inserta completamente en la vagina y su superficie de tratamiento cubre el hocico de tenca y la abertura del cuello uterino. El dispositivo es independientemente operable mientras esta dentro del paciente. Tal dispositivo contiene un area para llevar un farmaco, por ejemplo una composicion que comprende un fotosensibilizador o un precursor del mismo. El dispositivo puede usarse en combinacion con las composiciones semi-solidas descritas en el documento WO 2010/142457: la composicion semi-solida se aplica al area para llevar el farmaco sobre un dispositivo tal, el dispositivo mas farmaco se inserta en la vagina y se pone en el sitio de tratamiento, por ejemplo sobre el hocico de tenca.
La provision de un dispositivo de PDT listo para uso integrado, es decir, un dispositivo de PDT que contiene el farmaco como se ha descrito anteriormente, garantizarfa que el farmaco se usara en una concentracion precisa que garantiza el exito del tratamiento. Esto es particularmente importante en el tratamiento de la mayorfa de las enfermedades que incluyen cancer donde puede ser crftico que se administre la dosificacion correcta y eficiente de terapeutico. Ademas, un dispositivo de pDt listo para uso integrado serfa el mas conveniente para profesionales medicos, ya que no necesitan gastar tiempo aplicando el farmaco al area para llevar un farmaco sobre dicho dispositivo antes de que puedan aplicar el dispositivo al paciente.
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Por lo tanto, existe la necesidad de formulaciones alternativas de 5-ALA y esteres de 5-ALA y asf productos farmaceuticos que comprendan 5-ALA y ester de 5-ALA para su uso en PDT de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas, preferentemente para su uso en PDT de infecciones por VPH, por ejemplo infecciones por VPH del cuello uterino y vagina.
Los presentes inventores han encontrado ahora sorprendentemente que composiciones secas que comprenden como principio activo 5-ALA o un derivado del mismo (por ejemplo, un ester de ALA) son adecuadas para su uso en el tratamiento fotodinamico de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas. Tales composiciones secas pueden fabricarse de tal forma que formen una pelfcula o un recubrimiento delgado que cubre/reviste un area para llevar el farmaco contenido en un dispositivo emisor de luz, es decir, dispositivo de irradiacion, que se usa en el tratamiento fotodinamico. Los dispositivos pueden, por ejemplo, estar sellados hermeticos al aire y a la humedad, de forma que el dispositivo mas el farmaco contenido en la composicion seca dentro de dicho dispositivo tengan una larga estabilidad en almacen a temperatura ambiente, por ejemplo hasta 5 anos. Tal dispositivo mas composicion seca son faciles de manipular por el personal sanitario. En uso, el dispositivo mas farmaco se coloca en el sitio de tratamiento. Tal sitio de tratamiento es un entorno humedo en una cavidad corporal del cuerpo animal humano o no humano, concretamente la superficie revestida de mucosa sobre el cuello uterino. Tras el contacto del dispositivo/area sobre dicho dispositivo que lleva la composicion seca que comprende el principio activo, el agua y los fluidos contenidos en la mucosa reaccionan con la composicion seca y producen la disgregacion / disolucion de dicha composicion seca, tras lo cual el principio activo se libera, es absorbido por las celulas, se convierte en un fotosensibilizador activo y se forma protoporfirina (PplX). El dispositivo se activa y emite luz para el tratamiento fotodinamico cuando se alcanza un nivel de PplX terapeuticamente eficaz. Los dispositivos de irradiacion que contienen tales composiciones secas y tales composiciones secas pueden usarse en el diagnostico fotodinamico (PDD) de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas.
La invencion proporciona un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 1.
Aunque se prefiere que las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento deban estar sustancialmente libres de cualquier disolvente (por ejemplo, agua), estas pueden, sin embargo, contener disolvente residual. El termino "seco" debe asf interpretarse por consiguiente. Composiciones preferidas son aquellas que estan sustancialmente libres de disolvente, por ejemplo aquellas preparadas por cualquiera de los procesos descritos en el presente documento. Tales procesos no necesitan implicar el uso de cualquier medio posterior para reducir o eliminar adicionalmente cualquier disolvente residual. Como se observa anteriormente, el uso de las composiciones secas garantiza que el dispositivo (que incluye la composicion) tenga una larga estabilidad en almacen. Tambien es importante el embalaje y el almacenamiento del dispositivo en un entorno libre de humedad.
El termino "afeccion pre-cancerosa" indica una enfermedad, sfndrome o hallazgo que, si se deja sin tratar, puede conducir a cancer, por ejemplo displasia y neoplasia.
El termino "afecciones no cancerosas" incluye lesiones anormales con ningun potencial maligno o potencial maligno bajo tal como hiperplasia y lesiones de escasa malignidad, infecciones tales como infecciones virales, bacterianas o fungicas, preferentemente infeccion por VPH, o inflamacion.
El termino "principio activo" indica 5-ALA y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, precursores de 5-ALA y sales farmaceuticamente aceptables del mismo y derivados de 5-ALA y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
El termino "5-ALA" indica acido 5-aminolevulfnico, es decir, acido 5-amino-4-oxo-pentanoico.
El termino "precursor de 5-ALA" indica compuestos que se convierten metabolicamente en 5-ALA y asf son esencialmente equivalentes al mismo. Asf, el termino "precursor de 5-ALA" cubre precursores biologicos para protoporfirina en la via metabolica para la biosfntesis de hemo.
El termino "derivado de 5-ALA" indica 5-ALA qufmicamente modificado, es decir, 5-ALA que se ha sometido a una derivacion qufmica tal como sustitucion de un grupo qufmico o adicion de otro grupo qufmico para modificar o cambiar cualquiera de sus propiedades fisicoqufmicas tales como la solubilidad o lipofilia. La derivacion qufmica se lleva a cabo preferentemente en el grupo carboxi de 5-ALA, en el grupo amino de 5-ALA o en el grupo ceto de 5- ALA, mas preferentemente en el grupo carboxi o el grupo amino de 5-ALA. Derivados preferidos incluyen esteres, amidas y eteres de 5-ALA, los mas preferidos los esteres de 5-ALA.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" indica una sal que es adecuada para su uso en el producto farmaceutico seco y que cumple los requisitos relacionados con, por ejemplo, la seguridad, biodisponibilidad y tolerabilidad (vease, por ejemplo, P. H. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)
El dispositivo de irradiacion de la invencion es un dispositivo para la insercion completa y segura en la vagina, y es independientemente operacional mientras que esta localizado en la vagina. El dispositivo de irradiacion comprende, ademas del area para llevar la composicion farmaceutica, un alojamiento adaptado para ser completamente insertado y asegurado en la vagina, encerrando el alojamiento un sistema de lampara de LED y una fuente de alimentacion para alimentar el sistema de lampara de LED. Tales dispositivos se describen, por ejemplo, en el documento WO2010/078929.
El dispositivo comprende ademas una superficie de tratamiento, es decir, una superficie donde el sistema de
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lampara de LED esta dispuesto para emitir radiacion de y que dirige y/o enfoca la irradiacion sobre el cuello uterino dentro de la vagina que esta en necesidad de tratamiento fotodinamico. El area para llevar la composicion farmaceutica seca es la propia area de tratamiento.
Como un ejemplo, el dispositivo esta preferentemente formado como los dispositivos en las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929, es decir, que comprende una porcion de alojamiento superior que es aproximadamente de forma troncoconica y cuyo extremo delantero forma una superficie de tratamiento que esta formada de manera que cubra, en uso, el hocico de tenca y la abertura del cuello uterino, proporcionando asf irradiacion a dichas areas. La superficie de tratamiento forma un deposito para alojar la composicion farmaceutica seca.
En una realizacion, la composicion farmaceutica seca esta en forma de un polvo, es decir, un solido a granel seco compuesto de un gran numero de partfculas muy finas, mas preferentemente en forma de un polvo comprimido, es decir, que ha perdido su capacidad para fluir. En otra realizacion, la composicion farmaceutica seca esta en forma de una torta, es decir, solido a granel seco formado en un pequeno bloque. En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica seca esta en forma de una pelfcula, es decir, una o mas capas (delgadas) de material seco/secado, preferentemente una pelfcula relativamente homogenea que cubre sustancialmente la superficie de tratamiento completa. En otra realizacion preferida, esta pelfcula se une bien y permanece bien unida a la superficie de tratamiento, es decir, es relativamente estable bajo tension mecanica que puede producirse durante el transporte y el envfo del dispositivo de irradiacion que comprende la composicion farmaceutica seca.
La composicion farmaceutica seca puede obtenerse y depositarse sobre el dispositivo por cualquier metodo produciendo una deposicion de la composicion farmaceutica seca en el area para llevarla (en lo sucesivo tambien indicada "area de deposicion").
En una realizacion, la composicion farmaceutica seca puede obtenerse como una pelfcula por procesos de recubrimiento de pelfcula conocidos en la tecnica, preferentemente por recubrimiento por inmersion o recubrimiento por pulverizacion.
Las tecnicas de recubrimiento por inmersion pueden describirse como un proceso donde el sustrato que va a recubrirse se sumerge en un lfquido y entonces se saca con un velocidad de extraccion bien definida bajo condiciones de temperatura y atmosfericas controladas. El espesor de recubrimiento se define principalmente por la velocidad de extraccion, por el contenido de solidos y la viscosidad del lfquido. En un proceso de recubrimiento por inmersion, el area de deposicion del dispositivo segun la invencion se sumerge en un lfquido, es decir, una solucion o dispersion del principio activo y opcionalmente uno o mas polfmeros y/u otros excipientes farmaceuticamente aceptables en uno o mas disolventes adecuados. El area de deposicion se extrae del lfquido, por lo que el lfquido se deposita. La extraccion se lleva a cabo preferentemente a una velocidad constante para lograr un recubrimiento uniforme. Simultaneamente, el exceso de lfquido se drena de la superficie del area de deposicion. El disolvente se evapora del lfquido, formando una pelfcula. Este proceso puede ser acelerado proporcionando calor. Para disolventes volatiles tales como alcoholes inferiores, la evaporacion ya empieza durante las etapas de deposicion y drenaje. El recubrimiento por inmersion es especialmente adecuado para dispositivos que comprenden un alojamiento alargado que incluye una superficie de tratamiento alrededor de su superficie circunferencial externa, por ejemplo los dispositivos mostrados en las Fig. 5A y 5B del documento WO 2010/078929. El dispositivo que contiene la composicion farmaceutica seca asf obtenida se sella en una bolsa hermetica al aire/hermetica a la humedad. Alternativamente, el area para llevar la composicion farmaceutica seca se cubre/sella de forma que esta sea hermetica a la humedad.
El recubrimiento por pulverizacion implica atomizar o aerosolizar el lfquido, es decir, una solucion o dispersion del principio activo y opcionalmente uno o mas polfmeros y/o opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables en uno o mas disolventes adecuados, por una pistola de pulverizacion y recubriendo el area de deposicion del dispositivo segun la invencion. Preferentemente, la pistola de pulverizacion puede ajustarse horizontalmente, verticalmente y angularmente y puede ser girada tambien. Pueden usarse calentadores para acelerar la evaporacion del (de los) disolvente(s). El recubrimiento por pulverizacion es adecuado para tanto dispositivos que incluyen una superficie de tratamiento alrededor de su superficie circunferencial externa como un deposito. El dispositivo o, si el dispositivo comprende modulos, el modulo que contiene la composicion farmaceutica seca asf obtenida, se sella en una bolsa hermetica al aire / hermetica a la humedad. Alternativamente, el area para llevar la composicion farmaceutica seca se cubre / sella de forma que esta sea hermetica a la humedad.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica seca se obtiene por evaporacion de disolvente. Se prepara un lfquido disolviendo o suspendiendo el principio activo y opcionalmente uno o mas polfmeros y/u opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables en uno o mas disolventes adecuados, preferentemente disolventes con un bajo punto de ebullicion como, por ejemplo, alcoholes inferiores, eteres etc. El lfquido asf obtenido se aplica al area de deposicion, por ejemplo se carga en el deposito. El dispositivo o, si el dispositivo comprende modulos, el modulo que contiene el area de deposicion, se expone al calor durante un periodo que es lo suficiente largo como para lograr la evaporacion completa del (de los) disolvente(s). Durante ese periodo, el dispositivo puede moverse, por ejemplo girarse para promover la evaporacion y para garantizar una distribucion homogenea del lfquido.
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Dependiendo de los parametros de la evaporacion como la temperatura y la humedad, y la cantidad de liquido aplicada a un area de deposicion dada, la composicion farmaceutica seca se obtiene como una pelfcula o torta. El dispositivo o, si el dispositivo comprende modulos, el modulo que contiene la composicion farmaceutica seca asf obtenida, se sella en una bolsa hermetica al aire / hermetica a la humedad. Alternativamente, el area para llevar la composicion farmaceutica seca se cubre/sella de forma que esta sea hermetica a la humedad.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica seca se obtiene por liofilizacion. Brevemente, en general, el proceso de liofilizacion consiste en tres etapas: congelacion, secado primario y secado secundario. Se congela primero un liquido, es decir, solucion o suspension del (de los) compuesto(s) que va(n) a liofilizarse. Normalmente, las temperaturas de congelacion son entre -50 y -80 °C, dependiendo de que disolvente(s) se usa(n). Durante la fase de secado primario, se reduce la presion y se suministra calor suficiente al liquido congelado para que sublime el disolvente, normalmente agua. En la fase de secado secundario, se eliminan las moleculas de disolvente sin congelar. Para obtener la composicion farmaceutica seca segun la invencion por liofilizacion, se prepara un liquido disolviendo o suspendiendo el principio activo y opcionalmente uno o mas polfmeros y/o y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables en un disolvente adecuado, normalmente agua. Sin embargo, tambien es posible usar mezclas de disolventes, por ejemplo agua y alcoholes tales como etanol. El liquido asf obtenido se aplica al area de deposicion, por ejemplo se carga en el deposito. El dispositivo puede enfriarse y/o moverse, por ejemplo girarse, durante la aplicacion del liquido. El dispositivo o, si el dispositivo comprende modulos, el modulo que contiene el area de deposicion, se congela, por ejemplo se congela rapidamente para evitar la formacion de cristales mas grandes. El dispositivo o modulo se liofiliza entonces como se describe antes. La composicion farmaceutica seca normalmente se obtiene en forma de una torta, un polvo (que puede comprimirse adicionalmente) o preferentemente una pelfcula. El dispositivo o, si el dispositivo comprende modulos, el modulo que contiene la composicion farmaceutica seca asf obtenida, se sella en una bolsa hermetica al aire / hermetica a la humedad. Alternativamente, el area para llevar la composicion farmaceutica seca se cubre/sella de forma que esta sea hermetica a la humedad.
Equipo especffico para el recubrimiento por inmersion, recubrimiento por pulverizacion y liofilizacion esta comercialmente disponible.
El uso de 5-ALA y derivados del mismo, por ejemplo esteres de 5-ALA, en PDT y PDD es muy conocido en la bibliograffa cientffica y de patentes, veanse, por ejemplo, los documentos WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673 y US 6.034.267.
Todos aquellos derivados de 5-ALA y sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados para su uso en los metodos descritos en el presente documento.
La sfntesis de 5-ALA se conoce en la tecnica. Ademas, el 5-ALA y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo estan comercialmente disponibles, por ejemplo de Sigma Aldrich.
Los derivados de 5-ALA utiles segun la invencion puede ser cualquier derivado de 5-ALA capaz de formar protoporfirinas, por ejemplo PplX o un derivado de PplX in vivo. Normalmente, tales derivados seran un precursor de PplX o de un derivado de PplX, por ejemplo un ester de PplX en la via biosintetica para hemo y que son, por tanto, capaces de inducir una acumulacion de PplX tras la administracion in vivo. Precursores adecuados de PplX o derivados de PplX incluyen profarmacos de 5-ALA que podrfan ser capaces de formar 5-ALA in vivo como un producto intermedio en la biosfntesis de PplX o que pueden convertirse, por ejemplo enzimaticamente, en porfirinas sin formar 5-ALA como un producto intermedio. Los esteres de 5-ALA y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos estan entre los compuestos preferidos para su uso en la invencion descrita en el presente documento.
Se prefieren los esteres de 5-ALA que estan opcionalmente N-sustituidos para su uso en la invencion. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que el grupo 5-amino esta sin sustituir, es decir, esteres de 5- ALA. Tales compuestos son generalmente conocidos y se describen en la bibliograffa, veanse, por ejemplo, los documentos WO 96/28412 y WO 02/10120 a Photocure ASA, WO 03/041673 y en N. Fotinos et al., Photochemistry and Photobiology 2006: 82, 994-1015.
Esteres resultantes de una reaccion de 5-ALA con alcanoles sin sustituir o sustituidos, es decir, esteres alquflicos y esteres alquflicos sustituidos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son derivados de 5-ALA especialmente preferidos para su uso en la invencion. Ejemplos de tales esteres de 5-ALA preferidos incluyen aquellos de formula general l y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (l)
en la que
R1 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir; y
R2 representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo R1 Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo", a menos que se establezca de otro modo, incluye
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cualquier grupo de hidrocarburo alifatico de cadena larga o corta, cfclico, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado. Los grupos alquilo insaturados pueden estar mono- o poliinsaturados e incluir tanto grupos alquenilo como alquinilo. A menos que se establezca de otro modo, tales grupos alquilo pueden contener hasta 40 atomos de carbono. Sin embargo, se prefieren grupos alquilo que contienen hasta 30 atomos de carbono, preferentemente hasta 10, particularmente preferentemente hasta 8, especialmente preferentemente hasta 6 atomos de carbono.
En compuestos de formula I, los grupos R1 son grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. Si R1 es un grupo alquilo sustituido, uno o mas sustituyentes estan tanto unidos al grupo alquilo y/o interrumpen el grupo alquilo. Sustituyentes adecuados que estan unidos al grupo alquilo son aquellos seleccionados de hidroxi, alcoxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, nitro, oxo, fluor, -SR3, -NR32 y -PR32, en las que R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6. Sustituyentes adecuados que interrumpen el grupo alquilo son aquellos seleccionados de -O-, -NR3-, -S- o -PR3.
En una realizacion preferida, R1 es un grupo alquilo sustituido con uno o mas sustituyentes arilo, es decir, grupos arilo. Preferentemente, R1 es un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "grupo arilo" indica un grupo aromatico que puede o puede no contener heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno o azufre. Se prefieren grupos arilo que no contienen heteroatomos. Grupos arilo preferidos comprenden hasta 20 atomos de carbono, mas preferentemente hasta 12 atomos de carbono, por ejemplo, 10 o 6 atomos de carbono. Realizaciones preferidas de grupos arilo son fenilo y naftilo, especialmente fenilo. Ademas, el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas, mas preferentemente uno o dos, sustituyentes. Preferentemente, el grupo arilo esta sustituido en la posicion meta o para, lo mas preferentemente la posicion para. Sustituyentes adecuados incluyen haloalquilo, por ejemplo trifluorometilo, alcoxi, preferentemente grupos alcoxi que contienen 1 a 6 atomos de carbono, halogeno, por ejemplo yodo, bromo, cloro o fluor, preferentemente cloro y fluor, nitro y alquilo C1-6, preferentemente alquilo C1-4. Grupos alquilo C1-6 preferidos incluyen metilo, isopropilo y t-butilo, particularmente metilo. Sustituyentes arilo particularmente preferidos son cloro y nitro. Sin embargo, todavfa mas preferentemente el grupo arilo esta sin sustituir.
Tales grupos R1 sustituidos con arilo preferidos son bencilo, 4-isopropilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metilbencilo, 3- metilbencilo, 4-[t-butil]bencilo, 4-[trifluorometil]bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-[di-cloro]bencilo, 4-clorobencilo, 4- fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2,3,4,5,6-pentafluorobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2-feniletilo, 4-fenilbutilo, 3-piridinil-metilo, 4-difenil-metilo y bencil-5-[(1-acetiloxietoxi)-carbonilo]. Tales grupos R1 mas preferidos son bencilo, 4-isopropilbencilo, 4-metilbencilo, 4-nitrobencilo y 4-clorobencilo. El mas preferido es bencilo.
Si R1 es un grupo alquilo sustituido, se prefieren uno o mas sustituyentes oxo. Preferentemente, tales grupos son grupos alquilo C4-12 de cadena lineal que estan sustituidos con uno o mas grupos oxo, preferentemente con uno a cinco grupos oxo. Los grupos oxo estan preferentemente presentes en el grupo alquilo sustituido en un orden alternante, es decir, que produce sustituyentes de polietilenglicol cortos. Ejemplos preferidos de tales grupos incluyen 3,6-dioxa-1-octilo y 3,6,9-trioxa-1-decilo. En otra realizacion preferida, R1 es un grupo alquilo interrumpido por uno o mas atomos de oxfgeno (grupo eter o polieter), preferentemente un alquilo C4-12 de cadena lineal y mas preferentemente un grupo alquilo C6-10 de cadena lineal que esta interrumpido por 1 a 4 atomos de oxfgeno, mas preferentemente un grupo polietilenglicol de cadena lineal (-(CH2)2-O-)n siendo n un numero entero de 1 a 5.
Si R1 es un grupo alquilo sin sustituir, se prefieren grupos R1 que son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada saturada. Si R1 es un grupo alquilo de cadena lineal saturado, se prefieren grupo alquilo C1-10 de cadena lineal. Ejemplos representativos de grupos alquilo de cadena lineal adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n- pentilo, n-hexilo y n-octilo. Particularmente se prefieren grupo alquilo C1-6 de cadena lineal, lo mas particularmente se prefieren metilo y n-hexilo. Si R1 es un grupo alquilo ramificado saturado, tales grupos alquilo ramificados consisten preferentemente en un tallo de 4 a 8, preferentemente 5 a 8 atomos de carbono de cadena lineal y dicho tallo esta ramificado por uno o mas grupos alquilo C1-6, preferentemente grupos alquilo C1-2. Ejemplos de tales grupos alquilo ramificados saturados incluyen 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo y 3, 3-dimetil-1 -butilo.
En compuestos de formula I, cada R2 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo R1. Particularmente preferido para su uso en la invencion son aquellos compuestos de formula I en los que al menos un R2 representa un atomo de hidrogeno. En compuestos especialmente preferidos, cada R2 representa un atomo de hidrogeno.
Preferentemente, los compuestos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se usan como principios activos en las composiciones farmaceuticas secas de la invencion, en la que R1 es metilo o hexilo, mas preferentemente n-hexilo y ambos R2 representan hidrogeno, es decir, ester metflico de 5-ALA, ester hexflico de 5- ALA y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente las sales de HCl. El compuesto preferido para su uso como principios activos en las composiciones farmaceuticas secas de la invencion es ester hexflico de 5-ALA y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, preferentemente la sal de HCl o sales de acido sulfonico o sales de derivados de acido sulfonico.
Pueden prepararse esteres de 5-ALA y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en la invencion por cualquier procedimiento convencional disponible en la materia, por ejemplo como se describe en los
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documentos WO 96/28412, WO 02/10120, WO 03/041673 y en N. Fotinos et al., Photochemistry and Photobiology 2006: 82, 994-1015 y las referencias de bibliograffa citadas en su interior. Brevemente, pueden prepararse esteres de 5-ALA haciendo reaccionar 5-ALA con el alcohol apropiado en presencia de un catalizador, por ejemplo un acido. Pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables de esteres de 5-ALA como se describe anteriormente en este documento haciendo reaccionar una sal de 5-ALA farmaceuticamente aceptable, por ejemplo clorhidrato de 5- ALA, con el alcohol apropiado. Alternativamente, pueden estar comercialmente disponibles compuestos para su uso en la invencion como ester metflico de 5-ALA o ester hexflico de 5-ALA, por ejemplo de Photocure ASA, Noruega.
Los esteres de 5-ALA para su uso en la invencion pueden estar en forma de una amina libre, por ejemplo -NH2, - NHR2 o -NR2R2 o preferentemente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Tales sales preferentemente son sales de adicion de acido con acidos organicos o inorganicos farmaceuticamente aceptables. Acidos adecuados incluyen, por ejemplo, derivados de acido clorhndrico, mtrico, bromhndrico, fosforico, sulfurico, sulfonico y sulfonico, las sales de esteres de ALA y los ultimos acidos se describen en el documento WO2005/092838 a Photocure ASA. Un acido preferido es el acido clortndrico, HCl. Acidos adicionalmente preferidos son derivados de acido sulfonico y acido sulfonico. Procedimientos para la formacion de sales son convencionales en la materia y se describen, por ejemplo, en el documento WO2005/092838.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica seca comprende:
a) un ester de 5-ALA de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo: R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
en la que
R1 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir; y
R2 representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo R1;
b) uno o mas polfmeros que tienen buenas propiedades formadoras de pelfcula y/o buenas propiedades formadoras de gel; y
c) opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, R1 de formula (I) representa un grupo alquilo sin sustituir, preferentemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado saturado sin sustituir, mas preferentemente un grupo alquilo C1-10 de cadena lineal saturado sin sustituir. Lo mas preferido, dicho ester de 5-ALa es ester hexflico de 5-ALA y en otra realizacion preferida, dicha sal farmaceuticamente aceptable de ester hexflico de 5-ALA es la sal de HCl o una sal de acido sulfonico o sal de derivado de acido sulfonico, tal como mesilato, tosilato o napsilato.
Composiciones farmaceuticas secas que consisten esencialmente (por ejemplo que consisten solo) en el principio activo se obtienen preferentemente liofilizando un lfquido (solucion o suspension) del agente activo en un disolvente adecuado, preferentemente agua. Normalmente, se obtiene una torta o polvo, el ultimo puede comprimirse.
El principio activo se libera de la composicion farmaceutica seca en un entorno humedo, es decir, tras el contacto con una superficie revestida de mucosa tal como el revestimiento del cuello uterino.
Segun la invencion, uno o mas polfmeros y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables estan presentes en la composicion farmaceutica seca. Uno o mas polfmeros preferidos son polfmeros que tienen buenas propiedades formadoras de pehcula y/o buenas propiedades formadoras de gel. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables preferidos estan seleccionados de uno o mas de los siguientes compuestos: plastificantes, agentes colorantes y espesantes. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden estar presentes en la composicion farmaceutica seca son disgregantes, agente mucoadhesivos, agentes potenciadores de la penetracion superficial y agentes quelantes.
Si uno o mas polfmeros y/o excipientes farmaceuticamente aceptables estan presentes en la composicion farmaceutica seca, el principio activo puede estar presente en el intervalo del 0,25 al 50 %, por ejemplo 0,5 al 30 %, tal como 0,5 al 15 % o 1 al 10 % o 1 al 7 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca. Alternativamente, si solo uno o mas polfmeros estan adicionalmente presentes en la composicion farmaceutica seca, el principio activo puede estar presente en el intervalo del 50 al 99 %, por ejemplo 60 al 91 % o 75 al 90 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca. Teniendo una alta cantidad de principio activo en comparacion con la cantidad del uno o mas polfmeros, el lfquido que se usa para depositar la composicion es menos viscoso y asf mas facil de manipular y procesar. En otra realizacion si uno o mas pohmeros y excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados de plastificantes estan presentes en la composicion farmaceutica seca, el principio activo puede estar presente en el intervalo del 15 al 85 %, por ejemplo 20 al 80 % tal como 25 al 78 % o 26 al 60 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca.
Uno o mas polfmeros y excipientes farmaceuticamente aceptables deben ser no toxicos, no irritantes y carecer de
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impurezas lixiviables. Deben ser inertes hacia el principio activo, es decir, no deben promover su degradacion. Pueden usarse uno o mas de cada compuesto de excipiente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo uno o mas plastificantes, uno o mas agentes colorantes, etc.
El uno o mas polfmeros para su uso en la composicion farmaceutica seca pueden ser naturales, semi-naturales, es decir, derivados de polfmeros naturales que se obtienen por una reaccion qufmica, o polfmeros sinteticos; pueden ser homopolfmeros o copolfmeros.
Preferentemente, se usan polfmeros que tienen buenas propiedades formadoras de pelfcula, es decir, que forman - junto con el principio activo - una pelfcula cuando se depositan al area prevista para llevar la composicion farmaceutica sobre el dispositivo. Un grupo preferido de tales polfmeros son almidon, celulosa y derivados de almidon y celulosa. Derivados de almidon preferidos son acetato de almidon y carboximetilalmidones, preferentemente con un contenido de amilosa de al menos el 18 % en peso. Una celulosa preferida es celulosa microcristalina. Otros derivados de celulosa preferidos son eteres de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa y carboximetilcelulosa. Tales polfmeros pueden usarse en combinacion con otros polfmeros, por ejemplo etilcelulosa con hidroxipropilmetilcelulosa. Otros derivados de celulosa preferidos son acetato-ftalato de celulosa y nitrocelulosa. Polfmeros preferidos adicionales son colofonia y esteres de colofonia. Otro grupo preferido de polfmeros son polfmeros y copolfmeros de (met)acrilato. El uso de "met" como prefijo entre parentesis indica, segun la practica comun, que la molecula de polfmero deriva de monomeros que tienen el esqueleto de atomos de carbono de cualquiera o ambos de acido acrflico y acido metacrflico. Tales polfmeros y copolfmeros se basan, por ejemplo, en metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acido metacrflico y cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato, por ejemplo polfmeros anionicos y cationicos de acido metacrflico, copolfmeros de metacrilatos, copolfmeros de acrilatos y metacrilatos, copolfmeros de acrilatos de etilo y metacrilatos de metilo. Otros polfmeros preferidos son poli(acetato- ftalato de vinilo). En una realizacion mas preferida, se usan celulosa y derivados de celulosa, especialmente eteres de celulosa, como uno o mas polfmeros en las composiciones farmaceuticas secas segun la invencion.
En otra realizacion, se usan polfmeros con buenas propiedades formadoras de gel, es decir, que forman - junto con el principio activo - geles en contacto con agua y los fluidos de superficies revestidas de mucosa. Tales polfmeros preferidos son gomas, preferentemente goma gellan, goma xantana y carragenina. Otros polfmeros preferidos son quitina, quitosano y derivados de quitosano tales como sales de quitosano (clorhidrato, lactato, aspartato, glutamato) y quitosano N-acetilado o quitosano N-alquilado. Todavfa otros polfmeros preferidos son pectina, alginatos, por ejemplo alginato de sodio, pululano, acido hialuronico y derivados del mismo.
Preferentemente, en otra realizacion mas, se usan polfmeros con buenas propiedades formadoras de pelfcula y buenas propiedades formadoras de gel, por ejemplo eteres de celulosa como metilcelulosa, etilcelulosa, goma gellan, quitosano y derivados de quitosano, pululano, alginatos, acido hialuronico, derivados de acido hialuronico o carragenina. Tales polfmeros preferidos son eteres de celulosa como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa y carboximetilcelulosa, y quitosano y derivados de quitosano.
Polfmeros con buenas propiedades formadoras de pelfcula se usan preferentemente si la composicion farmaceutica seca debe formar una pelfcula.
Los polfmeros pueden ser solubles en agua o insolubles en agua. En una realizacion preferida, se usan polfmeros solubles en agua.
Asf, en una realizacion preferida, dichos uno o mas polfmeros estan seleccionados de eteres de celulosa, goma gellan, quitosano, derivados de quitosano, pululano, alginatos, acido hialuronico, derivados de acido hialuronico y carragenina.
En otra realizacion preferida, dichos uno o mas polfmeros estan seleccionados de quitosano, derivados de quitosano y celulosa
El uno o mas polfmeros pueden proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentracion del 50 al 99,75 %, por ejemplo 70 al 99,5 %, por ejemplo 85 al 99,5 %, o 90 al 99 % o 93 al 99 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca. Alternativamente, si solo uno o mas polfmeros estan adicionalmente presentes en la composicion farmaceutica seca, el uno o mas polfmeros pueden estar presentes en el intervalo del 1 al 50 %, por ejemplo 9 al 40 % o 10 al 25 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca. Teniendo una alta cantidad de principio activo en comparacion con la cantidad del uno o mas polfmeros, el lfquido que se usa para depositar la composicion es menos viscosa y asf mas facil de manipular y procesar. En otra realizacion, si estan presentes uno o mas polfmeros y excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados de plastificantes en la composicion farmaceutica seca, el uno o mas polfmeros pueden estar presentes en el intervalo del 20 al 65 %, por ejemplo 25 al 62 % tal como 30 al 55 % o 40 al 54 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca.
En una realizacion, los excipientes farmaceuticamente aceptables opcionales estan presentes y estan seleccionados
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de plastificantes, agentes colorantes, espesantes, disgregantes, agentes mucoadhesivos, agentes potenciadores de la penetracion superficial y/o agentes quelantes.
Otros excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden estar presentes en la composicion farmaceutica seca son plastificantes. En general, su uso es para reducir la temperatura de transicion vftrea de un polfmero haciendolo mas elastico y deformable, es decir, flexible. Por lo tanto, pueden estar presentes en la composicion farmaceutica seca si uno o mas polfmeros estan presentes, preferentemente si uno o mas polfmeros formadores de pelfcula estan presentes. Los plastificantes se eligen preferentemente de tal forma que funcionen bien con el (los) polfmero(s) dado(s). En una realizacion, plastificantes adecuados estan actuando como un buen disolvente para el (los) polfmero(s) en cuestion. En otra realizacion, si se usan polfmeros solubles en agua, el plastificante es preferentemente un compuesto miscible en agua. Plastificantes adecuados son polietilenglicoles de bajo peso molecular, derivados de ftalato como ftalato de dimetilo, dietilo y de dibutilo, esteres de citrato tales como citrato de trietilo, tributilo y acetilo, sebacato de dibutilo, alcanfor, triacetina, aceites y gliceridos tales como aceite de ricino, monogliceridos acetilados y aceite de coco fraccionado. Tambien son plastificantes comunes el glicerol y propilenglicol, sin embargo, no deben usarse si la composicion farmaceutica seca contiene como principio activo esteres alquflicos inferiores de ALA o sales de los mismos, tales como esteres alquflicos Ci-Cs de ALA, ya que pueden promover la degradacion de tales principios activos.
Si estan presentes en la composicion farmaceutica seca, los plastificantes pueden proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentracion del 1 al 30 %, por ejemplo 5 al 20 % o 7 al 15 % en peso del peso de polfmero total. Alternativamente, los plastificantes pueden proporcionarse en un intervalo de concentracion mas alto, por ejemplo en un intervalo de concentracion del 10 al 175 %, o 35 al 150 % o 37 al 80 % en peso de polfmero total.
Otros excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden estar presentes en la composicion farmaceutica seca son agentes colorantes, tales como colorantes o pigmentos sinteticos, por ejemplo dioxido de titanio u oxido de hierro amarillo. Los pigmentos normalmente disminuyen la permeabilidad de la composicion farmaceutica seca a agua vapor y oxfgeno y pueden asf aumentar su estabilidad en almacen. Ademas, contribuyen a los solidos totales del lfquido usado para obtener la composicion farmaceutica seca sin contribuir significativamente a su viscosidad. Asf, es posible tiempo de procesamiento mas rapido en virtud de secado mas rapido, que es particularmente significativo para lfquidos basados en acuosos usados en el recubrimiento por pulverizacion.
Si esta presente en la composicion farmaceutica seca, los agentes colorantes pueden proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentracion del 0,1 al 20 %, por ejemplo 0,5 al 10 % o 1 al 5 % en peso de la composicion farmaceutica seca total.
Otros excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden estar presentes en la composicion farmaceutica seca son espesantes. Tales agentes se hinchan a medida que absorben lfquido y asf pueden usarse para mejorar la viscosidad y consistencia del lfquido que se usa para obtener la composicion farmaceutica seca. Preferentemente, se usan espesantes en lfquidos que se emplean en el recubrimiento por inmersion. La eleccion de espesantes depende de si el lfquido es un lfquido acuoso o basado en acuoso o si se usan disolventes no acuosos para formar el lfquido. Algunos de los polfmeros anteriormente mencionados tienen propiedades espesantes, por ejemplo gomas como goma guar, derivados de celulosa como carboximetilcelulosa y (met)acrilatos. Otros espesantes adecuados son acidos poliacrflicos (carbomer) o cera o un solido ceroso, por ejemplo, alcoholes grasos solidos o acidos grasos solidos.
Si estan presentes en la composicion farmaceutica seca, los espesantes pueden proporcionarse convenientemente en una cantidad tal que se obtenga la viscosidad deseada del lfquido descrito anteriormente. La cantidad real dependera del uno o mas disolventes que comprenden dicho lfquido y la naturaleza del espesante.
Otros excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden estar presentes en la composicion farmaceutica seca son disgregantes. Generalmente, los disgregantes ayudan en la rotura de la composicion farmaceutica seca cuando se pone en un entorno humedo. Algunos de los polfmeros anteriormente mencionados presentan propiedades disgregantes, por ejemplo ciertas celulosas, almidon y derivados de los mismos. Si estos polfmeros estan presentes, puede no haber una necesidad o deseo de anadir cualquier disgregante adicional. Disgregantes mas eficaces se denominan superdisgregantes. Aquellos incluyen, por ejemplo, acido algfnico, croscarmelosa, crospovidona y glicolato sodico de almidon. Tales compuestos se hinchan cuando se ponen en contacto con los fluidos, pero no forman un gel que disminuya sus propiedades de disgregacion.
Si estan presentes en la composicion farmaceutica seca, los disgregantes pueden proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentracion del 0,1 al 10 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca, por ejemplo 0,25 al 5 % o 0,5 al 4 % en peso.
Las composiciones farmaceuticas secas pueden comprender ademas uno o mas agentes mucoadhesivos. El termino "agente mucoadhesivo" indica un compuesto que presenta una afinidad por una superficie mucosa, es decir, que se adhiere a esa superficie mediante la formacion de enlaces que son generalmente no covalentes en la naturaleza, si la union se produce o no mediante interaccion con la mucosa y/o las celulas subyacentes.
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El agente mucoadhesivo es p refe rente me nte un compuesto que no es degradado por las condiciones de pH o bacterianas de las superficies revestidas de mucosa, es decir, el entorno acido en la vagina que es debido a la presencia de acido lactico o las enzimas bacterianas y no bacterianas presentes en la vagina y sobre el cuello uterino o las bacterias presentes en el recto.
Agentes mucoadhesivos adecuados pueden ser compuestos naturales o sinteticos, polianionicos, policationicos o neutros, solubles en agua o insolubles en agua, pero son preferentemente grandes, por ejemplo que tienen un peso molecular de 500 kDa a 3000 kDa, por ejemplo 1000 kDa a 2000 kDa, reticulados insolubles en agua, por ejemplo que contienen del 0,05 % al 2 % de reticulante en peso del polfmero total, antes de cualquier hidratacion, polfmeros hinchables en agua capaces de formar enlaces de hidrogeno. Preferentemente, tales compuestos mucoadhesivos tienen una fuerza mucoadhesiva superior a 100, especialmente preferentemente superior a 120, particularmente superior a 150, expresada como un porcentaje con respecto a un patron in vitro, como se evalua segun el metodo de Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol., 36, pp 295-299.
Algunos de los polfmeros anteriormente mencionados presentan propiedades mucoadhesivas, por ejemplo gomas como goma guar, quitosano y derivados de quitosano, pululano, alginato de sodio o acido hialuronico. Si estos polfmeros estan presentes, puede no ser una necesidad o deseo anadir cualquier agente mucoadhesivo adicional.
Agentes mucoadhesivos adecuados se seleccionan de polisacaridos, preferentemente dextrano, pectina, amilopectina o agar; gomas, preferentemente goma guar o goma de semilla de algarrobo; sales de acido algfnico, por ejemplo alginato de magnesio; poli(acido acrflico) y copolfmeros reticulados o no reticulados de poli(acido acrflico) y derivados de poli(acido acrflico) tales como sales y esteres como, por ejemplo, carbomer (carbopol).
Cuando esta presente, el agente mucoadhesivo puede proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentracion del 0,05 al 30 %, por ejemplo aproximadamente del 1 al 25 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca.
La composicion farmaceutica seca puede comprender ademas uno o mas agentes potenciadores de la penetracion superficial. Tales agentes pueden tener un efecto beneficioso en potenciar el efecto del principio activo, es decir, de 5-Ala, el derivado de 5-ALa o el precursor de 5-ALA presente en la composicion farmaceutica seca.
Agentes potenciadores de la penetracion superficial preferidos son quelantes (por ejemplo, EDTA), tensioactivos (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), no tensioactivos, sales biliares (desoxicolato de sodio), alcoholes grasos, por ejemplo, alcohol oleflico, acidos grasos, por ejemplo, acido oleico y esteres de acidos grasos y alcohol, por ejemplo, miristato de isopropilo.
Cuando esta presente, el agente potenciador de la penetracion superficial puede proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentracion del 0,2 al 20 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca, por ejemplo aproximadamente del 1 al 15 % o 0,5 al 10 % en peso del peso total de la composicion farmaceutica seca.
La composicion farmaceutica seca puede comprender ademas uno o mas agentes quelantes. Tales agentes pueden tambien tener un efecto beneficioso en potenciar el efecto fotosensibilizador de 5-ALA, el derivado de 5-ALA o el precursor de 5-ALA presente en las composiciones farmaceuticas de la invencion.
Los agentes quelantes pueden incluirse, por ejemplo, con el fin de potenciar la acumulacion de PplX ya que la quelacion de hierro por el agente quelante prhomogeneousts su incorporacion en PplX para formar hemo por la accion de la enzima ferroquelatasa, conduciendo asf a una formacion de PplX. Por tanto, se potencia el efecto fotosensibilizador.
Agentes quelantes adecuados son poli(acidos aminocarboxflicos) y cualquiera de los quelantes descritos en la bibliograffa para la desintoxicacion de metales o para la quelacion de iones metalicos paramagneticos en agentes de contraste para imagen por resonancia magnetica. Puede hacerse mencion particular de EDTA, CDTA (acido ciclohexanotriaminatetraacetico), DTPA y DOTA y derivados y analogos muy conocidos de los mismos. EDTA y DTPA son particularmente preferidos. Otros agentes quelantes adecuados son desferrioxamina y sideroforos y pueden usarse solos o conjuntamente con agentes quelantes de poli(acido aminocarboxflico) tales como EDTA.
Algunos de los agentes quelantes anteriormente mencionados tambien presentan propiedades de agentes que ayudan en la penetracion superficial, por ejemplo EDTA.
Donde este presente, el agente quelante puede usarse convenientemente a una concentracion del 0,01 al 12 %, por ejemplo 0,1 al 5 % en peso basado en el peso total de la composicion farmaceutica seca.
La composicion farmaceutica seca puede comprender ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que son diferentes de los excipientes anteriormente mencionados. Tales excipientes son, por ejemplo, tensioactivos, emulsionantes, preferentemente emulsionantes no ionicos o cationicos, cargas, aglutinantes, agentes de extension, estabilizantes o conservantes. El experto sera capaz de seleccionar excipientes adecuados basandose
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en su fin. Excipientes comunes que pueden usarse en los productos farmaceuticos descritos en el presente documento se enumeran en diversos manuales (por ejemplo, D.E. Bugay and W.P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P.C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) and H.P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)).
Todos los excipientes farmaceuticamente aceptables anteriormente mencionados son muy conocidos en la tecnica y estan comercialmente disponibles de diversos fabricantes.
Con el fin de lograr una liberacion completa del principio activo, el uno o mas polfmeros u otros excipientes farmaceuticamente aceptables necesitan ser elegidos de tal forma que sean tanto disueltos tras el contacto con las superficies revestidas de mucosa como al menos disgregados para permitir la liberacion del principio activo. Los excipientes, especialmente cualquier polfmero presente, necesitan asf disolverse o disgregarse al pH dado sobre dichas superficies revestidas de mucosa. El pH dentro de la vagina y sobre la superficie del cuello uterino es aproximadamente 3,8-4,5, mientras que el pH en el recto es aproximadamente 7,9. El pH en la fosa nasal es aproximadamente 6,3-6,4.
El perfil de liberacion (liberacion inmediata/rapida, sostenida y retardada) y el tiempo de residencia de la composicion farmaceutica segun la invencion en el area en necesidad de tratamiento tambien puede influirse por la eleccion del polfmero. Puede preferirse una liberacion rapida del principio activo si se desea una concentracion comparablemente alta del principio activo en el sitio de tratamiento. Puede preferirse una liberacion retardada del principio activo si se desea una baja concentracion del principio activo en el sitio de tratamiento. La composicion farmaceutica humedecida esta preferentemente en una forma que garantiza un tiempo de residencia largo, por ejemplo en forma de un gel en vez de en una forma lfquida disuelta.
Como el perfil de liberacion y el tiempo de residencia pueden influirse se ilustra con el polfmero quitosano: el quitosano es una base debil con un valor de pKa de aproximadamente 6,2-7,0 y, por tanto, es insoluble a valores de pH neutro y alcalino. Por lo tanto, una composicion farmaceutica seca que contiene quitosano como polfmero puede ser util para lograr la rapida liberacion del principio activo en un entorno acido, por ejemplo en la vagina y sobre el cuello uterino. Por otra parte, una composicion farmaceutica seca que contiene quitosano como polfmero puede ser util para lograr la liberacion sostenida/retardada del principio activo en un entorno con un pH por encima de 7, por ejemplo en el recto: el quitosano muestra una capacidad de hinchamiento en contacto con la mucosa del recto y el principio activo se libera lentamente. La solubilidad del quitosano puede influirse por derivatizacion: su solubilidad a pH casi neutro puede mejorarse introduciendo grupos funcionales hidrofilos tales como carboximetilo o por N- acetilacion selectiva.
El quitosano es un agente mucoadhesivo, pero se mostro que su tiempo de residencia sobre la mucosa vaginal se potenciaba por la introduccion de grupos tiol que conducen a una liberacion mas controlada del principio activo (vease C. E. Kast, J Control Release 2002, vol. 81, 354-374.). El perfil de liberacion / tiempo de residencia se influye ademas por el peso molecular del quitosano/derivado de quitosano usado, la cantidad de quitosano en el lfquido que se usa para preparar la composicion farmaceutica seca y por la relacion entre el principio activo y el quitosano. Una composicion farmaceutica seca obtenida de lfquido con una baja cantidad de quitosano normalmente muestra liberacion mas rapida del principio activo debido a su baja consistencia/baja compacidad. En composiciones farmaceuticas secas con un principio activo hidrofilo, por ejemplo un ester alquflico de 5-ALA corto, tanto las moleculas de quitosano como las moleculas de principio activo compiten por las moleculas de agua.
Las composiciones farmaceuticas secas que comprenden un principio activo seleccionado de 5-ALA, un precursor de 5-ALA o un derivado de 5-ALA, y uno o mas polfmeros seleccionados de quitosano o derivados de quitosano, se obtienen preferentemente del siguiente modo:
Se disuelve quitosano no soluble en agua en acido clorhfdrico (0,1 M) que se evapora a sequedad. El derivado de quitosano residual o alternativamente uno soluble en agua se disuelve en agua. Se anade el principio activo y se disuelve en la solucion de quitosano para producir un lfquido que comprende quitosano/derivado de quitosano disuelto y principio activo.
Las composiciones farmaceuticas secas que comprenden un principio activo seleccionado de 5-ALA, un precursor de 5-ALA o un derivado de 5-ALA, y uno o mas polfmeros seleccionados de eteres de celulosa, se obtienen preferentemente del siguiente modo:
Eteres de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa y el principio activo se anaden a un disolvente, preferentemente agua o una mezcla de agua y un disolvente organico, preferentemente alcohol tal como etanol. El lfquido asf obtenido se procesa como se describe a continuacion.
Una composicion farmaceutica seca segun la invencion se obtiene preferentemente de los lfquidos anteriormente descritos por liofilizacion, evaporacion de disolvente o recubrimiento por pulverizacion como se describe
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anteriormente en este documento.
En una realizacion preferida, dicho liquido se aplica a un area para llevar una composicion farmaceutica
comprendida en un dispositivo de irradiacion para su uso en terapia fotodinamica o fotodinamica, por ejemplo
cargada en o aplicada a un deposito en un dispositivo de irradiacion para su uso en terapia fotodinamica de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas del cuello uterino como se desvelan en las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929. El dispositivo o un modulo del mismo (por ejemplo solo el deposito) mas liquido se liofiliza o se obtiene un deposito de la composicion farmaceutica seca en el deposito por evaporacion de disolvente.
En otra realizacion preferida, dicho liquido se aplica a un area para llevar una composicion farmaceutica
comprendida en un dispositivo de irradiacion para su uso en PDT, por ejemplo a un dispositivo como se desvela en las Fig. 1 a 7 del documento WO 2010/078929, por recubrimiento por pulverizacion.
El dispositivo se desembala por un medico o enfermera, se inserta en la vagina y se coloca en el sitio deseado del cuello uterino) donde permanece durante la disgregacion / disolucion de la composicion farmaceutica seca, incubacion (es decir, formacion de porfirinas) y tratamiento fotodinamico. Si el dispositivo consiste en modulos, el modulo que contiene la composicion farmaceutica seca (por ejemplo, el area para llevar una composicion farmaceutica tal como un deposito) se desembala y se combina con los otros modulos del dispositivo para producir un dispositivo completamente operativo. Un cronometro puede ser parte de dicho dispositivo preferido que, despues de ser activado antes de insertar el dispositivo, garantiza que la irradiacion empiece despues de la disgregacion/disolucion/periodo de incubacion deseado y continue durante un periodo de tratamiento de luz determinado y procedimiento de diagnostico, respectivamente. En una realizacion mas preferida, el dispositivo de PDT es desechable y esta adaptado para ser sacado por el paciente sin la necesidad de ver a su medico otra vez.
Despues de la incubacion, el sitio que va a tratarse se expone a luz para lograr la fotoactivacion deseada y el tratamiento fotodinamico o diagnostico. La longitud del periodo de tiempo entre la administracion y la exposicion a la luz (disgregacion/disolucion/tiempo de incubacion) dependera de la naturaleza del principio activo y la naturaleza de la composicion farmaceutica seca. Generalmente, es necesario que el principio activo dentro de dicha composicion farmaceutica sea suficientemente liberado para ser absorbido por las celulas del tejido que va a tratarse, convertirse en un fotosensibilizador y lograr una concentracion de tejido eficaz en el sitio de tratamiento antes de la fotoactivacion. Para PDT, el tiempo de incubacion es aproximadamente 30 min a 10 horas, preferentemente 1 hora a 7 horas, por ejemplo 3 horas a 5 horas.
La irradiacion generalmente se aplicara durante un corto tiempo con una alta intensidad de luz, es decir, una alta tasa de fluencia o durante un tiempo mas largo con una baja intensidad de luz, es decir, baja tasa de fluencia. Lo ultimo se prefiere para un procedimiento de PDT en el que la composicion farmaceutica seca esta comprendida en un dispositivo como se describe en el documento WO 2010/078929. Con tales dispositivos, el tratamiento de luz puede llevarse a cabo a una baja tasa de fluencia durante un periodo de tiempo mas largo, por ejemplo a una tasa de fluencia de 1 - 10 mW/cm2 durante un periodo de tiempo de varias horas. Esto es beneficioso tanto en terminos de molestia reducida al paciente como en la eficacia del tratamiento.
La longitud de onda de luz usada para la irradiacion puede seleccionarse para lograr un efecto fotodinamico eficaz. Se ha encontrado que luz que tiene longitudes de onda de entre 300-800 nm, por ejemplo el intervalo 400-700 nm, es particularmente eficaz. Para PDT, puede ser particularmente importante incluir las longitudes de onda 630 y 690 nm. La luz roja (600 - 670 nm) es particularmente preferida, ya que se sabe que la luz a esta longitud de onda penetra bien en el tejido. Por tanto, el dispositivo de irradiacion preferentemente emite, en uso, luz que tiene longitudes de onda de entre 630-690 nm, pero mas preferentemente luz de una longitud de onda particular, por ejemplo aproximadamente 630 nm.
Para PDT, puede usarse una irradiacion unica o alternativamente la luz puede fraccionarse y administrarse en varias fracciones, por ejemplo de algunos a varios minutos entre irradiaciones. Tambien pueden aplicarse multiples irradiaciones, pero no son preferidas. El tratamiento del paciente se lleva a cabo preferentemente con una dosis unica de la composicion farmaceutica seca. Sin embargo, si el tratamiento no es completo, puede repetirse.
Las composiciones farmaceuticas secas desveladas, dispositivos de irradiacion que contienen tales composiciones y metodos para la terapia fotodinamica pueden combinarse con otros procedimientos terapeuticos, por ejemplo administracion de otros farmacos terapeuticos. Estos farmacos terapeuticos podrfan administrarse al paciente antes de, junto con o posterior a las composiciones farmaceuticas secas. Otras vfas de administracion pueden ser oral, intravascular o dermica. Tales farmacos tfpicos incluyen hormonas, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes antivirales, agentes antineoplasicos o una combinacion de tales farmacos.
Tambien se desvela un metodo de tratamiento fotodinamico de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas del cuello uterino, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
a) poner en un sitio de tratamiento sobre el cuello uterino de un sujeto animal humano o no humano un
dispositivo de irradiacion segun la invencion.
b) esperar durante un periodo de tiempo necesario para que el principio activo dentro de dicha composicion
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farmaceutica seca se convierta en un fotosensibilizador y logre una concentracion terapeutica en tejido eficaz en el sitio deseado; y
c) fotoactivar el fotosensibilizador exponiendolo a luz de dicho dispositivo.
La invencion se ilustra por los siguientes ejemplos no limitantes:
Ejemplos:
Se preparo clorhidrato de ester hexflico de 5-ALA (HCl de HAL) como se describe en documento el WO 96/28412; se preparo clorhidrato de ester bencflico de 5-ALA (HCl de BAL) como se describe en el documento WO 02/10120. Se preparo nitrato de metilo de 5-ALA (nitrato de MAL) a partir de clorhidrato de metilo de 5-ALA (preparado como se describe en el documento WO 96/28412) por el metodo de sal de plata descrito en el documento WO 2005/092838. Se prepara la sal de mesilato de ester hexflico de 5-ALA (Mes de HAL) a partir de clorhidrato de ester hexflico de 5-ALA (preparado como se describe en el documento WO 96/28412) por el metodo de sal de plata descrito en el documento WO 2005/092838.
Ejemplo 1
Se prepara colodion flexible disolviendo 4 partes en peso de nitrocelulosa en 75 partes en volumen de eter dietflico y 25 partes en volumen de etanol. Se anaden 2 % en peso de alcanfor y 3 % en peso de aceite de ricino (plastificantes) y la mezcla se agita hasta que se obtiene un lfquido como jarabe amarillo palido uniforme. Se anaden 500 mg de sal de clorhidrato de ester hexflico de 5-ALA (HCl de HAL) a 10 g del colodion flexible y la mezcla se agita hasta que se obtiene un lfquido uniforme.
Se llena el deposito de los dispositivos segun las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anteriormente obtenido. El lfquido se distribuye uniformemente en el deposito y se seca por evaporacion del disolvente para formar una pelfcula.
Ejemplo 2 (no dentro del alcance de la invencion)
Se prepara un lfquido disolviendo 0,75 g de metilcelulosa y 0,08 g de PEG 400 en 8,67 g de agua destilada con agitacion. Se anaden 500 mg de HCl de HAL y la mezcla se agita hasta que se obtiene un lfquido uniforme.
Se recubre por pulverizacion un dispositivo segun la Fig. 5 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anterior. El lfquido se seca sobre la superficie del dispositivo (superficie de tratamiento) para formar una pelfcula.
Ejemplo 3 (no dentro del alcance de la invencion)
Se prepara un lfquido disolviendo 0,75 g de metilcelulosa y 0,16 g de PEG 400 en 8,15 g de agua destilada con agitacion. Se anaden 500 mg de sal de mesilato de ester hexflico de 5-ALA (Mes de HAL) y la mezcla se agita hasta que se obtiene un lfquido uniforme.
Se recubre por pulverizacion un dispositivo segun la Fig. 5 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anterior. El lfquido se seca sobre la superficie del dispositivo (superficie de tratamiento) para formar una pelfcula.
Ejemplo 4
Se prepara un lfquido mezclando 500 mg de HCl de HAL, 4,5 g de glutamato de quitosano y 5 g de agua destilada. La mezcla se agita hasta que se obtiene una solucion uniforme.
Se carga la parte de deposito de los dispositivos segun las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anteriormente obtenido. Se congela la parte de deposito en nitrogeno lfquido y se liofiliza. Se obtiene una composicion farmaceutica seca que comprende 10 % de HCl de HAL y 90 % de glutamato de quitosano en peso de la composicion farmaceutica seca en el deposito. El deposito esta conectado al resto del dispositivo. El dispositivo que comprende la composicion farmaceutica seca puede usarse para el tratamiento fotodinamico de afecciones cancerosas, pre-cancerosas o no cancerosas del cuello uterino.
Ejemplo 5
Se prepara un lfquido mezclando 500 mg de Mes de HAL, 4,5 g de lactato de quitosano y 5 g de agua destilada. La mezcla se agita hasta que se obtiene una solucion uniforme.
Se carga la parte de deposito de los dispositivos segun las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anteriormente obtenido. Se congela la parte de deposito en nitrogeno lfquido y se liofiliza. Se obtiene una composicion farmaceutica seca que comprende 10 % de Mes de HAL y 90 % de lactato de quitosano en peso de la composicion farmaceutica seca en el deposito. El deposito esta conectado al resto del dispositivo. El dispositivo mas
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farmaco pueden usarse para el tratamiento fotodinamico de afecciones cancerosas, pre-cancerosas o no cancerosas del cuello uterino.
Ejemplo 6 (no dentro del alcance de la invencion)
Se prepara un lfquido acuoso que contiene en peso 5,5 % de Eudragit RL30D (como dispersion al 30 % en peso/peso), 1,1 % de Citroflex 2 (plastificante) y 5 % de HCl de HAL.
Se recubre por pulverizacion un dispositivo segun la Fig. 5 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anterior. El lfquido se seca sobre la superficie del dispositivo (superficie de tratamiento) para formar una pelfcula.
Ejemplo 7 (no dentro del alcance de la invencion)
Se preparan 9,5 g de un lfquido acuoso que contiene en peso 20 % de pululano y 1 % de alginato de sodio. El lfquido se deja reposar durante la noche. Se anaden 0,5 g de HCl de HAL y el lfquido se agita vigorosamente hasta que se obtiene un lfquido uniforme de viscosidad relativamente baja.
Se recubre por pulverizacion un dispositivo segun la Fig. 5 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anterior. El lfquido se seca sobre la superficie del dispositivo (superficie de tratamiento) para formar una pelfcula.
Ejemplo 8 (no dentro del alcance de la invencion)
Se preparan 9,5 g de un lfquido acuoso que contiene en peso 20 % de pululano y 1 % de alginato de sodio. El lfquido se deja reposar durante la noche. El pH del lfquido se ajusta a 3,5 usando acido clorhfdrico diluido. Se anaden 0,5 g de HCl de HAL y el lfquido se agita vigorosamente hasta que se obtiene un lfquido uniforme de viscosidad relativamente alta. Se recubre por inmersion un dispositivo segun la Fig. 5 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anterior. El lfquido se seca sobre la superficie del dispositivo (superficie de tratamiento) para formar una pelfcula.
Ejemplo 9
Se preparan 9,5 g de un lfquido acuoso que contiene 10 % en peso de quitosano y 1 % (vol/vol) de acido acetico. Se anaden 0,5 g de HCl de HAL y la mezcla se agita hasta que sea uniforme.
Se carga la parte de deposito de los dispositivos segun las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929 con 2 g del lfquido anteriormente obtenido. Se congela la parte de deposito en nitrogeno lfquido y se liofiliza. Se obtiene una composicion farmaceutica seca que comprende 34,5 % de HCl de HAL y 65,5 % de lactato de quitosano en el deposito. El deposito esta conectado al resto del dispositivo. El dispositivo mas farmaco pueden usarse para el tratamiento fotodinamico de afecciones cancerosas, pre-cancerosas o no cancerosas del cuello uterino.
En los siguientes experimentos se uso un matraz de vidrio redondo para copiar la forma de la superficie concava / troncoconica del deposito de un dispositivo segun las Fig. 1-3 y 6-7 del documento WO 2010/078929. Mientras que un matraz de vidrio redondo tal es adecuado para modelar la forma del deposito, sin embargo, tiene diferentes propiedades superficiales debido a los diferentes materiales, es decir, vidrio frente a un material resiliente comunmente usado en dispositivos medicos tales como caucho, latex, silicona u otros polfmeros y co-polfmeros.
Ejemplo 10
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en una mezcla de agua (10 ml) y 96 % de etanol (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea mecanicamente estable.
Ejemplo 11
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en una mezcla de agua (10 ml) y 96 % de etanol (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea que no se unio completamente a la superficie de vidrio.
Ejemplo 12
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 50 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en una mezcla de agua (10 ml) y 96 % de etanol (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea que no se unio completamente a la superficie de vidrio.
Ejemplo 13
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Se prepare un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de etilcelulosa (Sigma Aldrich N.° 200646) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una torta esponjosa.
Ejemplo 14
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de hidroxietilcelulosa 250HX Pharm (Fagron GmbH & Co KG, Barsbuttel, Alemania) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula algo poco homogenea que no se unio completamente a la superficie de vidrio.
Ejemplo 15
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de quitosano (Sigma Aldrich N.° 448877) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula tipo red algo poco homogenea que no se unio completamente a la superficie de vidrio.
Ejemplo 16
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de sal de sodio de carboximetilcelulosa (Sigma Aldrich N.° C5678) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula tipo red algo poco homogenea que no se unio completamente a la superficie de vidrio.
Ejemplo 17
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de sal de clorhidrato de ester bencflico de 5-ALA (HCl de BAL) y metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. La cantidad de metilcelulosa fue 10 mg, 25 mg y 50 mg, respectivamente. Despues de la liofilizacion, se obtuvieron pelfculas tipo red algo poco homogenea que no se unieron completamente a la superficie de vidrio.
Ejemplo 18
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL, 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) y 3 mg de citrato de trietilo (Merck Chemicals, Northern Europe) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula blanda mecanicamente estable relativamente homogenea.
Ejemplo 19
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula blanda mecanicamente estable relativamente homogenea.
Ejemplo 20
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL, 25 mg de hidroximetilpropilcelulosa y 3 mg de citrato de trietilo (Merck Chemicals, Northern Europe) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula blanda mecanicamente estable relativamente homogenea.
Ejemplo 21
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL y 25 mg de hidroximetilpropilcelulosa en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula blanda mecanicamente estable relativamente homogenea.
Ejemplo 22
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL, 200 mg de Kollicoat IR White, un polfmero de injerto de poli(alcohol vinflico)-polietilenglicol que contenfa pigmentos de dioxido de titanio (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 50 mg de Kollicoat IR Yellow, un polfmero de injerto de poli(alcohol vinflico)-polietilenglicol que contenfa pigmentos de dioxido de titanio y de oxido de hierro (BASF, Ludwigshafen, Alemania) en agua (10 ml) en un matraz de vidrio redondo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelicula amarilla mecanicamente estable relativamente homogenea.
En los siguientes experimentos, se uso un dispositivo de irradiacion segun la Fig. 6 del documento WO 2010/078929. El deposito de dicho dispositivo (63 en Fig. 6) esta hecho de silicona.
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Ejemplo 23
Se prepare un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL, 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) y 3 mg de citrato de trietilo (Merck Chemicals, Northern Europe) en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea blanda mecanicamente estable.
Ejemplo 24
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula ligeramente fragil blanda homogenea que era mecanicamente menos estable que la pelfcula obtenida en el Ejemplo 23.
Ejemplo 25
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL, 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) y 3 mg de citrato de trietilo (Merck Chemicals, Northern Europe) en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea blanda ligeramente fragil que era mecanicamente menos estable que la pelfcula obtenida en el Ejemplo 23.
Ejemplo 26
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL y 25 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea blanda ligeramente fragil que era mecanicamente menos estable que la pelfcula obtenida en el Ejemplo 23.
Ejemplo 27
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 25 mg de hidroximetilpropilcelulosa en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea blanda ligeramente fragil que era mecanicamente menos estable que la pelfcula obtenida en el Ejemplo 23.
Ejemplo 28
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL y 25 mg de hidroximetilpropilcelulosa en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una torta mecanicamente estable.
Ejemplo 29
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL, 25 mg de hidroximetilpropilcelulosa y 3 mg de citrato de trietilo (Merck Chemicals, Northern Europe) en 2 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una torta mecanicamente estable.
En los siguientes experimentos, el dispositivo de irradiacion usado en los Ejemplos 23 a 29 se pretrato para mejorar las propiedades de humectacion del material de silicona hacia soluciones acuosas: se cargo acido clorhfdrico 12 N (ac) en el deposito del dispositivo y se dejo allf durante 30 min. Se vacio el deposito y se lavo varias veces con agua. No pudo observarse cambio visual en el material de silicona.
Ejemplo 30
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en 2 ml de agua. El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea, medio blanda, mecanicamente estable.
Ejemplo 31
Se preparo un liquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL y 10 mg de metilcelulosa 1500 (Apotekproduksjon AS, Oslo, Noruega) en 2 ml de agua. El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea, medio blanda, mecanicamente estable. Ejemplo 32
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 12,5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa en 5 ml de agua. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una torta esponjosa.
Ejemplo 33
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL y 10 mg de hidroxipropilmetilcelulosa en 2 ml de agua. El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea, medio blanda, mecanicamente estable.
Ejemplo 34
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de BAL y 10 mg de hidroxipropilmetilcelulosa en 2 ml de agua. El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea, medio blanda, mecanicamente estable.
Ejemplo 35
Se preparo un lfquido disolviendo los siguientes compuestos en 2 ml de agua:
35a: 20 mg de HCl de HAL y 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa
35b: 20 mg de HCl de HAL, 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 5 mg de PEG 600
35c: 20 mg de HCl de HAL, 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 15 mg de PEG 600
35d: 20 mg de HCl de HAL, 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 60 mg de PEG 600
El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrieron los depositos de los dispositivos de irradiacion con las soluciones usando un cepillo y se liofilizaron.
Despues de la liofilizacion, se obtuvo lo siguiente:
35a: Pelfcula algo poco homogenea medio blanda. Mecanicamente estable.
35b: Pelfcula homogenea relativamente dura. Mecanicamente estable.
35c: Pelfcula homogenea relativamente dura. Mecanicamente estable.
35d: Pelfcula homogenea dura. Mecanicamente estable.
Ejemplo 36
Se preparo un lfquido disolviendo los siguientes compuestos en 2 ml de agua:
36a: 20 mg de nitrato de metilo de 5-ALA (nitrato de MAL), 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 30 mg de PEG 600
36b: 20 mg de nitrato de MAL, 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 14 mg de PEG 200
El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se los depositos de los dispositivos de irradiacion con las soluciones usando un cepillo y se liofilizaron los dispositivos. Despues de la liofilizacion, se obtuvo lo siguiente:
36a: Pelfcula homogenea dura. Mecanicamente estable.
36b: Pelfcula homogenea dura. Mecanicamente estable.
Ejemplo 37
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL, 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 30 mg de PEG 600 en 4 ml de agua. El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea, blanda, mecanicamente estable.
Ejemplo 38
Se preparo un lfquido disolviendo 100 mg de HCl de HAL, 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 30 mg de PEG 950-
5
10
15
20
25
30
1050 en 2 ml de agua. El dispositivo se mantuvo sobre nieve carbonica durante 15 min antes del recubrimiento. Se recubrio el deposito del dispositivo de irradiacion con la solucion usando un cepillo y se liofilizo el dispositivo. Despues de la liofilizacion, se obtuvo una pelfcula homogenea, dura, mecanicamente estable.
Ejemplo 39
Se evaluo la estabilidad de ciertas composiciones secas segun la invencion del siguiente modo: despues de la preparacion de la composicion seca en matraces de vidrio redondos, las composiciones se dejaron dentro de los matraces de vidrio durante hasta 4 semanas a 37 °C. Se anadieron 5 ml de agua a la composicion seca y se disolvio la composicion. Se extrajo 1 ml de muestra y se filtro a traves de un filtro de jeringa de 0,45 pm. Se analizaron 25 pl de la muestra filtrada por HPLC (Agilent 1100, velocidad de bomba 1 ml/min) usando una columna 4,4 x 250 mm ZORBAX extend C18 (Agilent) y metanol/agua (70:30 v/v) como eluyente. Se llevo a cabo deteccion UV a 210 nm. Para determinar el % de ester de ALA en la muestra, se calcularon las areas de pico contra un patron. Las siguientes composiciones secas mostraron todas una estabilidad muy buena, es decir, el ester de ALA siguio estable: Ejemplos 20 y 21 despues de 25 y 27 dfas y Ejemplos 18 y 19 despues de 8 dfas.
Ejemplo 40
Se evaluo la liberacion de ester de ALA a partir de ciertas composiciones secas tras el contacto del deposito del dispositivo de irradiacion con agua del siguiente modo:
Se lleno el deposito del dispositivo de irradiacion con 5 ml de agua (37 °C) y el dispositivo se agito suavemente durante aproximadamente 30 minutos. Se saco el lfquido del dispositivo y se filtro a traves de un filtro de jeringa de 0,45 pm. El lfquido filtrado se analizo como se describe en el Ejemplo 39. Una liberacion del 100 % se corresponde con liberacion completa del ester de ALA. Se usan las siguientes abreviaturas: MC: metilcelulosa, HPMC: hidroxipropilmetilcelulosa, TC: citrato de trietilo.
- Ejemplo N.°
- Ester de ALA Polfmero Plastificante Liberacion |%o1
- 23
- HCl de HAL 100 mg MC 25 mg TC 3 mg 97
- 24
- HCl de HAL 100 mg MC 25 mg ninguno 72
- 25
- HCl de BAL 100 mg MC 25 mg TC 3 mg 64
- 26
- HCl de BAL 100 mg MC 25 mg ninguno 72
- 27
- HCl de HAL 100 mg HPMC 25 mg ninguno 85
- 28
- HCl de BAL 100 mg HPMC 25 mg ninguno 56
- 29
- HCl de BAL 100 mg HPMC 25 mg TC 3 mg 83
- 32
- HCl de HAL 100 mg HPMC 12,5 mg ninguno 70
Todas las composiciones secas liberaron el principio activo (ester de ALA) en una velocidad suficiente en el plazo de 30 min de ponerse en contacto con el agua.
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un dispositivo de irradiacion para su uso en terapia fotodinamica de cancer, afecciones pre-cancerosas y afecciones no cancerosas del cuello uterino que comprende, en un area para llevar una composicion farmaceutica, una composicion farmaceutica seca,en el que dicho dispositivo esta adaptado para la insercion completa y segura en la vagina y es independientemente operacional mientras que esta localizado en la vagina, y en el que el dispositivo comprende un alojamiento adaptado para ser completamente insertado y asegurado en la vagina, encerrando el alojamiento un sistema de lampara de LED y una fuente de alimentacion para alimentar el sistema de lampara de LED,y en el que dicho alojamiento comprende una porcion de alojamiento superior que es aproximadamente de forma troncoconica y cuyo extremo delantero forma una superficie de tratamiento que esta formada de manera que cubra, en uso, el hocico de tenca y la abertura del cuello uterino y que sea capaz de proporcionar irradiacion a dichas areas, formando la superficie de tratamiento un deposito para alojar dicha composicion farmaceutica seca, en el que dicha composicion farmaceutica seca comprende:a) un principio activo seleccionado de 5-ALA, un precursor de 5-ALA o un derivado de 5-ALA, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;b) uno o mas polfmeros que tienen buenas propiedades formadoras de pelfcula y/o buenas propiedades formadoras de gel; yc) opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
- 2. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 1, en el que la composicion farmaceutica seca esta en forma de un polvo, una torta o una pelfcula.
- 3. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 2, en el que la composicion farmaceutica seca esta en forma de una pelfcula.
- 4. Un dispositivo de irradiacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composicion farmaceutica seca se obtiene por un proceso de recubrimiento de pelfcula, por evaporacion de disolvente o por liofilizacion.
- 5. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 4, en el que el proceso de recubrimiento de pelfcula es recubrimiento por inmersion o recubrimiento por pulverizacion.
- 6. Un dispositivo de irradiacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha composicion farmaceutica seca comprende un principio activo seleccionado de un derivado de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 7. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 6, en el que dicho derivado de 5-ALA es un ester de 5-ALA.
- 8. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 7, en el que dicha composicion farmaceutica seca comprende un ester de 5-ALA de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)en la queR1 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir; yR2 representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo R1.
- 9. Un dispositivo de irradiacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho uno o mas polfmeros estan seleccionados de eteres de celulosa, goma gellan, quitosano, derivados de quitosano, pululano, alginatos, acido hialuronico, derivados de acido hialuronico y carragenina.
- 10. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 9, en el que dicho uno o mas polfmeros estan seleccionados de quitosano, derivados de quitosano y eteres de celulosa.
- 11. Un dispositivo de irradiacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composicion farmaceutica seca consiste en el principio activo y uno o mas polfmeros, preferentemente uno o mas polfmeros seleccionados de eteres de celulosa, goma gellan, quitosano, derivados de quitosano, pululano, alginatos, acido hialuronico, derivados de acido hialuronico y carragenina, mas preferentemente uno o mas polfmeros seleccionados de quitosano, derivados de quitosano y eteres de celulosa.
- 12. Un dispositivo de irradiacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 11, en el que la composicion farmaceutica seca se obtiene por liofilizacion.
- 13. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 12, en el que la composicion farmaceutica seca se obtiene por liofilizacion de un lfquido que se prepara disolviendo o suspendiendo el principio activo y uno o mas polfmeros que tienen buenas propiedades formadoras de pelfcula y/o buenas propiedades formadoras de gel y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables en un disolvente adecuado.5
- 14. Un dispositivo de irradiacion segun la reivindicacion 13, en el que dicho disolvente adecuado es agua o una mezcla de disolventes, preferentemente agua y alcoholes.
- 15. Un dispositivo de irradiacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 14, en el que la 10 composicion farmaceutica seca comprende ademas uno o varios de otros excipientes farmaceuticamenteaceptables, preferentemente uno o varios de otros excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados de plastificantes, agentes colorantes, espesantes, disgregantes, agentes mucoadhesivos, agentes potenciadores de la penetracion superficial y/o agentes quelantes.
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