ES2621141T3

ES2621141T3 - Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de Hsp 90 y un inhibidor de mTOR

Info

Publication number: ES2621141T3
Application number: ES09756528.7T
Authority: ES
Inventors: Michael Rugaard Jensen; Carlos Garcia-Echeverria
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2008-11-28
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2017-07-03
Anticipated expiration: 2029-11-25
Also published as: CN105727297A; BRPI0922301A2; DK2370076T3; US20140242088A1; JP2012510442A; CN102227221A; MX2011005667A; WO2010060937A2; RU2011126250A; AU2009319048A1; CA2744937C; TWI556820B; PH12017500930A1; TW201544107A; PT2370076T; TW201032806A; HUE031367T2; NZ592890A; US20110230444A1; RU2519673C2

Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Hsp90 que es etilamida del ácido 5-(2,4- dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un inhibidor de mTOR que es rapamicina, CCI-779, ABT578 o AP23573, o un derivado del mismo de acuerdo con la fórmula I'**Fórmula** en donde: R1 es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es >=O, (H,H) o (H,OH), con la condición de que R2 es diferente de H cuando X es >=O, y R1 es CH3 cuando R2 es -CH2-CH2-OH.

Description

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Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 % a aproximadamente el 99.9 %, de preferencia de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 60 %, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para su administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente farmacéutico contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

En un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el primer componente y el segundo componente se pueden administrar juntos, en secuencia o por separado. El primero y segundo componentes se pueden suministrar en una forma de dosificación unitaria combinada, o en múltiples formas de dosificación unitaria separadas.

En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes farmacéuticos de la invención de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas de acuerdo con la invención, puede comprender: (i) la administración del primer componente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) la administración del segundo componente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo, en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el curso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término administración también abarca el uso de un profármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo hasta el componente de la combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término “administrar” se debe interpretar de conformidad con lo anterior.

La dosificación efectiva de cada uno de los componentes empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la gravedad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un clínico

o médico de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que proporcione eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté sometiendo a terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser fácilmente determinada mediante experimentación de rutina y está dentro de la experiencia y juicio del médico ordinario.

Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva será, en términos generales, una dosis diaria total administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas, puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 1000 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y más preferiblemente de 1.0 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener las cantidades de submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los inhibidores de mTOR, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos ingredientes activos, se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante aerosolización o por aspersión de inhalación, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación que contengan los portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales, como sea deseado. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión.

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Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono-o di-glicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, los cuales son sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal y, por consiguiente, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las formas de dosificación sólidas para su administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las tabletas y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquidas para su administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables que contengan los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los inhibidores de mTOR, y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan en términos generales a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante los cristales líquidos hidratados mono-o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott (ed.), “Methods in Cell Biology”, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, 1976, páginas 33 y siguientes.

Ejemplo 1

Se utilizan dos líneas celulares derivadas de cáncer (BT474 y MDA-MB-231). Éstas son líneas celulares de carcinoma de mama humano. Las líneas celulares están comercialmente disponibles en la American Type Culture Collection (ATCC). Las células BT474 se mantienen en un medio Hybri-care (ATCC) complementado con suero fetal de ternera al 10 % por volumen/volumen y L-glutamina 2 mM. Las células MDB-MB-231 se cultivan en un medio RPMI 1640 (Animed, Allschwil, Suiza) complementado con suero fetal de ternera al 10 % por volumen/volumen y L-glutamina 2 mM. El medio se complementa con 100 microgramos/mililitro de penicilina/ estreptomicina, y las células se mantienen a 37°C en CO2 al 5 %.

Después de la división y del cambio del medio, las células a partir del cultivo de suministro se siembran en una densidad de 3.3 x 104 células/cm2 (BT474) y de 1.2 x 104 células/cm2 (MDB-MB-231) en placas de células, y se incuban durante 48 horas a 37°C y con CO2 al 5 % antes del tratamiento con el vehículo de DMSO, everolimus 20 nM (RAD001) y/o diferentes concentraciones de AUY922 (compuesto 1) durante 24 horas. Para preparar los lisados celulares, las placas de cultivo se lavan una vez con suero regulado con fosfato helado (PBS) que contiene fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM (PMSF), y una vez con regulador de extracción helado (Hepes 50 mM, pH de 7.4, NaCl 150 mM, beta-glicerofosfato 25 mM, NaF 25 mM, EGTA 5 mM, EDTA 1 mM, PPi 15 mM, orto-vanadato de sodio 2 mM, molibdato de sodio 10 mM, leupeptina (10 microgramos/mililitro), aprotinina (10 microgramos/mililitro), DTT 1 mM, y PMSF 1 mM. Las células se extraen en el mismo regulador, que contiene NP-40 al 1 %. Los extractos se homogeneizan, se limpian mediante centrifugación, se dividen en alícuotas, y se congelan a -80°C. La concentración de proteína se determina con el Ensayo de Proteína BCA (Pierce, Rockford, IL, EUA).

Veinte microgramos de extractos celulares se resuelven electroforéticamente en geles desnaturalizantes de dodecil-sulfato de sodio/poliacrilamida al 12 % (SDS-PAGE), y se transfieren a los filtros de difluoruro de polivinilideno mediante transferencia húmeda (1 hora a 250 mA), y se sondean durante la noche a 4°C con los siguientes anticuerpos primarios:

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