ES2621881T3 - 1,2-Bis-(4,7-dimetil-1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano e intermedio del mismo - Google Patents

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ES2621881T3 ES11803066.7T ES11803066T ES2621881T3 ES 2621881 T3 ES2621881 T3 ES 2621881T3 ES 11803066 T ES11803066 T ES 11803066T ES 2621881 T3 ES2621881 T3 ES 2621881T3
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Lodewijk Van Der Wolf
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Abstract

Un metodo para producir un compuesto de formula (A):**Fórmula** comprendiendo el metodo la siguiente etapa: (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (B):**Fórmula** en un medio acido que comprende acido sulfurico, estando la relacion molar de B con respecto a acido sulfurico en el intervalo de 1:0,5 a 1:10, en donde P es un grupo protector de arilsulfonato y el compuesto de formula (A) se aisla como una sal protonada en forma amorfa o cristalina.

Description

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DESCRIPCION
1,2-Bis-(4,7-dimetil-1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano e intermedio del mismo Campo
La presente invencion se refiere a la smtesis de un intermedio util para la sintesis de 1,2-bis(1,4,7-triazaciclonon-1- il)-etano (Me4-DTNE); y la smtesis de ligandos macrodclicos de binucleacion que pueden usarse para formar complejos que tienen utilidad como y/o catalizadores de blanqueo y oxidacion.
Antecedentes
Los complejos de manganeso que contienen los ligandos Me3-TACN (1,4,7-trimetil-1,4,7-triazaciclononano) y Me4- DTNE (1,2-bis-(4,7-dimetil-1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano) son de interes para diferentes blanqueantes de sustratos celulosicos y otros sustratos.
Se han desvelado diferentes metodos para sintetizar 1,4-ditosil-1,4,7-triazaciclononano (Ts2-TACN) a partir de 1,4,7- tritosil-1,4,7-triazaciclononano (Ts3-TACN) como se describe a continuacion.
Ts3-TACN se ha tratado con una mezcla de acido bromico y acido acetico durante 20 h a 100 °C y se ha calentado posteriormente durante 30 h para producir 1,4,7-triazaciclononano completamente destosilado (H3-TACN) en forma de la sal HBr, es decir H3-TACN.HBr; la reaccion posterior con 2 equivalentes de cloruro de tosilo proporciono Ts2- TACN con un rendimiento del 60 % como se desvela en Inorg. Chem., 1985, 24, 1230.
Ts3-TACN se ha tratado con una mezcla de acido bromico, acido acetico y fenol durante 36 h a 90 °C, para formar Ts-TACN monotosilado. La reaccion adicional con 1 equivalente de cloruro de tosilo proporciono Ts2-TACN con un rendimiento mayor que usando el metodo 1 - 76 % como se desvela en Inorg. Chem., 1990, 29, 4143.
Ts3-TACN se ha calentado con una mezcla de acido bromhidrico y acido acetico a reflujo durante 3 h para producir una mezcla de Ts-TACN.HBr (68 %) y Ts2-TACN.HBr(30 %) como se desvela en Synthetic Communications, 2001, 31(20), 3141.
El aislamiento de la sal Ts2-TACN protonada con bromuro como contraion se ha descrito en Synthetic Communications 31(20), 3141-3144, 2001; y el documento US 2005/112066 A1.
La reaccion de Ts2-TACN con 2 equivalentes de ditosil-etilenglicol en DMF para producir 1,2-b/s(4,7-ditosil-1,4,7- triazaciclonon-1-il)-etano (Ts4-DTNE) se desvela tambien en Inorg. Chem. 1985, 24, 1230; Inorg. Chem. 1996, 35, 1974-1979; Inorg. Chem. 1998, 37(5), 3705-3713; Inorg. Chem. 2005, 44 (2), 401-409; y J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1994, 457-464.
Ts4-DTNE se ha obtenido tambien usando O,O',N,N'-tetratosil-N,N'-bis(2-hidroxietil)etilendiamina y etilendiamina (Synthesis 2001,2381-2383; Inorg. Chem. 2007, 46(1), 238-250; Green Chem. 2007, 9, 996-1007).
La sintesis de 1,2-bis(1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano (DTNE) a partir de metino-1,4,7-triazaciclononano y dibromoetano o diyodoetano se ha desvelado en J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 886; J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13104-13120; Inorg. Chem. 1993, 32, 4300-4305; Inorg. Chem. 1997, 36, 3125-3132; Chem. Lett. 2000, 416-417; J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2000, 3034-3040.
La sintesis de Me4-DTNE a partir de DTNE usando formaldehido y acido formico puede encontrarse en J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13104-13120; Inorg. Chem. 1993, 32(20), 4300-4305; Chem. Lett., 2000, 416-7.
Usando los metodos conocidos, puede obtenerse el ligando de triazaciclononano de binucleacion con un rendimiento razonable. Sin embargo, dado que el nivel de pureza es insuficiente para obtener el complejo de manganeso dinuclear ([MnIVMnm(ju-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]2+) con un alto rendimiento, es necesaria una etapa de purificacion adicional, tal como destilacion al vacio. Aunque esto proporciona entonces un material de alta pureza, la perdida de rendimiento es bastante sustancial. Por lo tanto, aun existe la necesidad de poder sintetizar complejos de manganeso usando Me4-DTNE que se haya obtenido en un procedimiento sintetico mas sencillo, preferiblemente sin necesidad de destilar Me4-DTNE antes de la complejacion.
Sumario
Se ha encontrado que la destosilacion parcial de Ts3-TACN en un proceso en un paso conduce a la formacion de Ts2-TACN en forma de su sal protonada. Esto es una mejora con respecto al proceso en dos pasos de destosilacion completa de Ts3-TACN seguido de la ditosilacion del aducto de TACN. Ademas, puede usarse menos cloruro de tosilo para preparar Ts2-TACN y se obtienen menos residuos de tosilato en comparacion con la ruta anterior.
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En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para producir un compuesto de formula (A):
imagen1
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (B):
imagen2
en un medio acido que comprende acido sulfurico, estando la relacion molar de B con respecto a acido sulfurico en el intervalo de 1:0,5 a 1:10, mas preferiblemente de 1:0,5 a 1:5, incluso mas preferiblemente de 1:1 a 1:4, en el que P es un grupo protector de arilsulfonato, y el compuesto de formula (A) se aisla como una sal protonada en forma amorfa o cristalina.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para producir un compuesto de formula (A):
imagen3
comprendiendo el metodo la siguiente etapa:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (B):
imagen4
en un medio acido que comprende acido sulfurico, en el que P es un grupo protector de arilsulfonato, en el que el medio acido se trata cuando la conversion de B en A tiene un rendimiento de al menos el 50 % en moles del compuesto (A).
En un tercer aspecto, la invencion proporciona un metodo para producir un compuesto de formula (A):
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comprendiendo el metodo hacer reaccionar un compuesto de formula (B):
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en un medio acido que comprende un anhidrido de acido, en el que P es un grupo protector de arilsulfonato.
Como se desvela en los antecedentes de la invencion, el TS2-TACN puede usarse para formar TS4-DTNE que puede destosilarse, y aminas secundarias del producto metiladas de una manera similar descrita en el documento US 5.284.944 para Ts3-TACN. De manera similar, lo mismo se aplica a los arilsulfonatos como una clase de grupos protectores. Dichas reacciones se refieren a aspectos adicionales de la invencion.
La reaccion de 1,4-di(arilsulfonato)-1,4,7-triazaciclonano ((ArSO2)2-TACN) con dihaloetano en un disolvente, opcionalmente, en presencia de agua, y una base, produce 1,2-bis-(4,7-diarilsulfonato-1,4,7-triazaciclonon-1-il)- etano con un alto rendimiento. La elimination de los grupos protectores de arilsulfonato y despues la reaccion adicional con formaldehido y acido formico en una reaccion en un paso produce Me4-DTNE. Sorprendentemente, cuando se emplea acetonitrilo/agua como disolvente en la etapa para formar Ts4-DTNE, el nivel de pureza de Me4- DTNE es lo suficientemente alto para permitir la complejacion para formar el complejo de manganeso, ([MnIVMnm0u- O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]2+), sin la necesidad de destilar el ligando Me4-DTNE antes de la etapa de complejacion.
En un cuarto aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para producir un compuesto de formula (C):
imagen7
que comprende producir un compuesto de formula (A):
imagen8
mediante un metodo de uno de los primer a tercer aspectos de la invencion, y hacer reaccionar el compuesto de formula (A) con un elemento puente de la forma ZCH2CH2Z, en el que P es un grupo protector de arilsulfonato y Z es un halogeno seleccionado de entre: Cl; Br; e I.
En quimica, la smtesis/reaccion en un paso es una estrategia para mejorar la eficacia de una reaccion quimica por la que un reactante se somete a sucesivas reacciones quimicas en un unico reactor. Esto es muy deseado por los
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qwmicos ya que evitar un largo proceso de separation y purification del compuesto qwmico intermedio ahorraria tiempo y recursos al tiempo que aumentaria el rendimiento qwmico.
Por consiguiente, el metodo del cuarto aspecto puede comprender, opcionalmente en un metodo en un paso, desproteger un compuesto de formula (C) con un medio acido para formar 1,2-bis(1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano y posteriormente anadir formaldehido y acido formico al medio de reaction para producir asi 1,2-bis-(4,7-dimetil-1,4,7- triazaciclonon-1-il)-etano.
En un quinto aspecto, la invention proporciona una sal protonada de formula (A), que tiene un contraion HX, siendo la protonada en forma amorfa o cristalina:
imagen9
en la que P es un tosilato o sulfonato de benceno y HX se selecciona de entre: acido toluenosulfonico y acido bencenosulfonico.
Description detallada
El material de partida 1,4,7-tri(arilsulfonato)-1,4,7-triazaciclonano ((ArSO2)3-TACN) se hace reaccionar en acido para producir ((ArsO2)2-TACN).
A continuation se describe un esquema sintetico preferido para obtener un (ArSO2)2-TACN (Ts2-TACN).
acido propionico, anhidrido propionico
Ts3TACN Ts2TACN.TsOH
H2S04(96%), TsOH
El intervalo de temperatura preferido para la monodesarilsulfonacion del triarilsulfonato es de 100 a 160 °C, siendo mucho mas preferido 130 y 150 °C.
El tiempo preferido para el metodo es de 1 h a 24 h, siendo el tiempo mas preferido de 2 a 6 h.
Preferiblemente, el metodo se realiza como una reaccion en un paso.
El acido preferido para monodesarilsulfonacion del tri arilsulfonato es acido sulfurico. Otros acidos, tales como resinas de acido metanosulfonico y acido sulfonico, pueden actuar para proporcionar la monodestosilacion. Preferiblemente, el medio acido no contiene ningun haluro de hidrogeno y, a este respecto, el medio acido tiene preferiblemente menos del 1 % en moles de haluros de hidrogeno con respecto a B. Se ha encontrado sorprendentemente que el uso de dichos medios acidos proporciona ventajas en relation al uso de haluros de hidrogeno. En particular, mientras que se ha informado del uso de una mezcla de acido acido y acido bromtidrico para proporcionar una mezcla de TACN mono- y ditosilado (predominantemente monotosilado) de Ts3-TACN (Synthetic Communications, 2001, 31(20), 3141), la presente invencion ventajosamente, y sorprendentemente, permite proporcionar una proportion significativamente mayor del producto ditosilado (monodestosilado) deseado.
Ademas estan presentes preferiblemente anhidridos auxiliares, tales como acido acetico anhidrido o acido propionico anhidrido, cuando esta presente un exceso de agua en la mezcla de reaccion. La cantidad de anhidrido de acido requerida para facilitar la reaccion depende de la cantidad de agua inicialmente presente en la reaccion.
El uso de un anhidrido auxiliar en un metodo para producir un compuesto de formula (A) como se ha definido anteriormente en el presente documento representa el tercer aspecto de la presente invencion. El medio acido puede ser como se describe en el presente documento, y el compuesto de formula (A) se aisla normalmente como una sal protonada, tal como una sal del acido arilsulfonico (por ejemplo, la sal del acido toluenosulfonico o del acido bencenosulfonico), por ejemplo, en forma amorfa o cristalina.
El anhidrido de acido sirve para mantener la relacion molar de (ArSO2)3-TACN:agua a un nivel que facilite la relacion ideal para la reaccion, concretamente 1:1.
La cantidad optima de anhidrido de acido a anadir a la mezcla de reaccion depende de la cantidad de (ArSO2)3-
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TACN y la cantidad de agua en el sistema (que se origina a partir del agua presente (ArSO2)3-TACN y el acido sulfurico anadido). Si la cantidad molar de agua presente en (ArSO2)3-TACN y acido sulfurico es mucho mayor que la cantidad molar de (ArSO2)3-TACN, la reaccion puede volverse menos eficiente, es decir, se formara mas mono(arilsulfonato)TACN o H3-TACN. Ha de apreciarse que un mol de anhidrido de acido reaccionara con un mol de agua para formar dos moles de acido.
Por lo tanto, existe la siguiente relacion (en una base molar en su totalidad):
H2O (Ts3-TACN) + H2O (acido sulfurico) - anhidrido de acido = cantidad de agua disponible para reaccionar con
Ts3-TACN.
Por lo tanto:
H2O (Ts3-TACN) + H2O (acido sulfurico) - Ts3-TACN = anhidrido de acido,
que es equivalente a:
H2O(Ts3-TACN) + H2O (acido sulfurico) - Ts3-TACN]:anhidrido de acido = 1.
Permitiendo las variables en condiciones de proceso, esta relacion debe ser variable entre 0,1 y 10, mas preferiblemente entre 0,3 y 5, y mucho mas preferiblemente entre 0,8 y 2.
Se prefiere que un grupo tosilo se use como un grupo protector para las aminas secundarias del resto TACN. El grupo tosilo (abreviado como Ts o Tos) es CH3C6H4SO2. Este grupo se obtiene usualmente a partir del compuesto cloruro de 4-toluenosulfonilo, CH3C6H4SO2Cl, que forma esteres y amidas de acido toluenosulfonico. La orientacion para ilustrada (p-toluenosulfonilo) es mas comun, y por convencion, tosilo se refiere al grupo p-toluenosulfonilo. Tosilato se refiere al anion de acido p-toluenosulfonico (CH3C6H4SO3-). Aunque el grupo tosilo es el grupo protector preferido, otros grupos arilsulfonilo (ArSO2) funcionaran para proporcionar las ventajas de la presente invention. Preferiblemente, el arilsulfonilo empleado es un bencenosulfonato. El experto en la tecnica entendera que, cuando los compuestos de formula (A) se preparan a partir de compuestos de formula (B) y se aislan como una sal protonada, la sal protonada sera normalmente del mismo acido arilsulfonico (por ejemplo, acido p-toluenosulfonico) del cual el grupo protector P en los compuestos de las formulas (A) y (B) es el arilsulfonato.
En comparacion con los procedimientos conocidos para elaborar Ts2-TACN, como se describe en los antecedentes de la invencion, se necesitara una etapa menos para obtener este material con un alto rendimiento y pureza. Ademas, son necesarios menos materiales de partida de cloruro de tosilo (arilsulfonato) para formar (ArSO2)2-TACN (3 en lugar de 5 equivalentes molares) y como consecuencia, tambien se generaran menos residuos de tosilato (arilsulfonato).
Puede obtenerse y aislarse (ArSO2)2-TACN como una sal protonada (HX) en la que HX se selecciona de entre: acido toluenosulfonico; acido bencenosulfonico; acido sulfurico; acido acetico; acido formico; y, acido propionico, mucho mas preferiblemente de entre acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico y acido sulfurico. Un experto en la tecnica apreciara que algunos acidos soportaran mas de un (ArSO2)2-TACN protonado, por ejemplo, acido sulfurico. Como alternativa, el acido sulfurico puede soportar un (ArSO2)2-TACN protonado, como el contraion HSO4-. De acuerdo con particular realizaciones particulares del quinto y otros aspectos de la invencion, la sal protonada del (ArSO2)2-TACN es Ts2-TACN.TsOH (en el que TsOH es acido toluenosulfonico), o la sal del acido bencenosulfonico de 1,4-di(bencenosulfonato)-1,4,7-triazaciclonano.
A partir de la divulgation sera evidente que las condiciones y algunos reactivos pueden variarse para proporcionar el (ArSO2)2-TACN deseado. Con esto en mente, un experto en la tecnica puede controlar el avance de la reaccion, por ejemplo, por cromatografia de capa fina, y determinar la extension a la que (ArSO2)2-TACN. Cuando la conversion de B ((ArSO2)3-TACN) en A ((ArSO2)2-TACN) tiene un rendimiento de al menos el 50 % en moles del compuesto (A), la reaccion se trata, preferiblemente, la reaccion se trata cuando la conversion de B en A tiene un rendimiento de al menos el 50 % en moles del compuesto (A).
El termino tratar se conoce en la tecnica. En quimica, tratar se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto o productos de una reaccion quimica. Normalmente, estas manipulaciones incluyen:
• interrumpir una reaccion para desactivar cualquier reactivo sin reaccionar
• cambiar el pH para impedir una reaccion adicional
• enfriar la mezcla de reaccion o anadir un antidisolvente para inducir la precipitation, y recoger o eliminar los solidos por filtration, decantation o centrifugation
• elimination de los disolventes por evaporation
• separar la mezcla de reaccion en capas organicas y acuosas por extraction liquido-liquido
• purification por cromatografia, destilacion o recristalizacion.
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Tambien se proporciona un metodo para obtener Me4-DTNE.
A continuacion se describe un esquema sintetico preferido para obtener Me4-DTNE.
P Base, disolvente
Ts2TACN.TsOH + Ts4DTNE
H2S04 cone.
Ts4DTNE ----------------------- Me4DTNE
HCHO, HCOOH
El (ArSO2)2-TACN (por ejemplo, Ts2-TACN) en realizaciones particulares de esta invencion se prepara de acuerdo con el primer o segundo aspectos de la invencion y/o es una sal protonada de acuerdo con el quinto aspecto de la invencion, por ejemplo Ts2-TACN.TsOH. El analisis de la invencion en el presente documento, se enfoca principalmente en realizaciones de la presente invencion para obtener Me4-DTNE usando Ts2-TACN.TsOH.
(ArSO2)2-TACN reacciona con 1,2-dihaloetano en un disolvente y una base, en el que el nivel de agua en el disolvente se encuentra entre el 0 y el 90 %. El 1,2-dihaloetano se selecciona preferiblemente de entre 1,2- dibromoetano, 1,2-diodoetano y 1,2-dicloroetano, siendo mucho mas preferido 1,2-dibromoetano. Pueden emplearse diferentes disolventes, tales como acetonitrilo, dimetilformamida (DmF), xileno, tolueno, dioxano, 1-butanol, 2- butanol, t-butanol, 1-propanol, y 2-propanol. El disolvente puede contener mas cantidad de agua. El contenido de agua del disolvente puede ser de entre el 0 y el 90 %.
La base usada para el acoplamiento de (ArSO2)2-TACN con dihaloetano no debe ser demasiado fuerte; la base usada para la reaccion de acoplamiento es preferiblemente carbonato sodico.
Se prefiere que un grupo tosilo se use como un grupo protector para las aminas secundarias del resto TACN.
Los disolventes preferidos son acetonitrilo, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, y dimetilformamida (DMF). Estos disolventes se usan preferiblemente con mas cantidad de agua, preferiblemente entre el 10 y el 90 %. Mas preferiblemente, se usa acetonitrilo/H2O, ya que el 1,2-bis(4,7-arilsulfonato-1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano obtenido es de mayor pureza que usando otros disolventes. Esto permite la formacion del ligando Me4-DTNE de mayor pureza y, por lo tanto, no es necesario destilar el ligando antes su uso para la etapa de complejacion con manganeso.
Los grupos protectores de 1,2-bis(4,7-arilsulfonato-1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano se eliminan por tratamiento con un acido para producir DTNE. El acido preferido usado para la desproteccion es acido sulfurico concentrado. Despues de la desproteccion, la solucion que contiene el ligando desprotegido se neutraliza a pH de 5 a 9, preferiblemente pH de 6 a 8.
El DTNE se metila preferiblemente por reaccion con formaldehido y reduccion posterior. A este respecto, la reaccion con formaldehido y acido formico (metilacion de Eschweiler-Clarke) son los reactivos preferidos para realizar la metilacion. Esta etapa de aminacion reductora no producira sales de amonio cuaternario, sino que en su lugar, se detendra en la fase de amina terciaria. Por el motivo que se ha mencionado anteriormente, se prefiere la metilacion de Eschweiler-Clarke con respecto a otros procedimientos de metilacion.
Aunque se prefiere la etapa de metilacion de Eschweiler-Clarke, pueden usarse otras reacciones de metilacion. La metilacion de aminas secundarias se conoce bien en la tecnica. Algunos ejemplos de referencias son Ber. 1905, 38, 880; J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 4571; J. Org. Chem. 1972, 37(10), 1673-1674; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1994, (1), 1-2; Synth. Commun., 2002, 32(3), 457-465; Synth. Commun., 1989, 19(20), 3561-3571; Synth. Commun., 2006, 36(23), 3609-3615; documento EP0553954A2; documento US5105013; J. of the Indian Chemical Society 1967, 44(5), 430-435; J. of the Indian Chemical Society 1970, 8(8), 725-727.
Se puede emplear metilacion reductora aplicando en general formaldehido y un agente reductor, como cianoborohidruro, acido formico, hidrogeno molecular y un catalizador (niquel, paladio sobre carbon, etc.). Tambien metilacion directa con metil-X (X = Cl, Br, I).
Las conversiones cataliticas para preparar aminas terciarias a partir de aminas secundarias y primarias usando gas hidrogeno y formaldehido se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento US 4.757.144.
Una vez completada la reaccion de metilacion, aumentando el pH a preferiblemente mas de 12, mas preferiblemente mas de 13, el ligando MMe4-DTNE puede extraerse usando un hidrocarburo C5-C8 como disolvente. El C5-C8 se selecciona preferiblemente de entre pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, tolueno, xileno y combinaciones de los mismos. Los disolventes mucho mas preferidos son hexano o heptano. Cuando no se usa acetonitrilo para sintetizar 1,2-bis-(4,7-arilsulfonato-1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano, el
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ligando obtenido se destila al vado mejor antes de la complejacion adicional con sales de manganeso. Como alternativa, el ligando puede purificarse por precipitacion como la sal HCl, despues de lo cual el ligando Me4-DTNE libre se obtuvo mediante la adicion de una solucion concentrada de NaOH, como se ilustra en J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13104-13120.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion mas completamente, en la que las cantidades y relaciones segun se dan en el presente documento se aplican al inicio del metodo y cambiaran durante la reaccion; y el Ts2-TACNTsOH usado en los Ejemplos 2, 3a y 3b, 5a-5c y 7-10 se preparo de acuerdo con el Ejemplo 1.
EXPERIMENTAL
1 Preparacion de Ts2-TACN-TsOH
Ts3-TACN se sintetizo como se desvela en el documento WO9400439. Ts3-TACN (128,3 g, 96,6 % que contenia un
3.4 % de agua, 209,5 mmol de Ts3-TACN, H2O 242 mmol) y acido propionico (113 ml) se pusieron en un matraz de tres bocas de 500 ml con un termometro y un condensador. Mientras se agitaba magneticamente y se calentaba (bano 160-170 °C), la mayor parte del Ts3-TACN se disolvio. Despues, se anadieron anddrido propionico (12 g, 92 mmol) y acido sulfurico (29,5 ml, 96 %, 530 mmol, que contenia H2O 120 mmol). (Precaucion: en el periodo inicial de la adicion de H2SO4, se produjo violentamente una reaccion exotermica). La agitacion continuo (mezcla de reaccion = 142-143 °C) hasta que el analisis por TLC mostro que la conversion se habia completado (aproximadamente 3 h). Despues de un enfriamiento parcial, el contenido caliente (70~80 °C) del matraz se vertio en
1.5 l de hielo-agua mientras se agitaba vigorosamente. El producto se dejo a temperatura ambiente durante una noche, despues se filtro sobre una frita grande (9 10 cm) y se lavo con agua (6 x 300 ml) hasta un pH = 7, el solido de color blanco obtenido se seco al vacio a 60 °C con P2O5 hasta que el peso fue constante (al menos 2 dias). Rendimiento de Ts2-TACN.TsOH: 93 g (74 %) con pureza: 91,5 %. El filtrado se neutralizo con NaOH acuoso a pH 14, aparecio un solido de color blanco que se demostro que era Ts2-TACN, se filtro, se lavo con agua, se seco al vacio a un peso constante. Puede obtenerse un producto al 4 % mas con un 90 % de pureza. El rendimiento total es de aproximadamente el 78 %.
1H RMN (400 MHz, CDCb):5 2,36 (s, [ArCH (TsOH), 3H]), 2,44 (s, (ArCH (N-Ts), 6H), 3,41 (s a, [N-CH2, 4H]), 3,54 (s a, [N-CH2, 4H]), 3,75 (s a, [N-CH2, 4H]), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, [ArH, 2H]), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, [ArH, 4H]), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, [ArH, 4H]), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, [ArH, 2H]).
ESI-MS (ES+): m/z 438 (Ts2-TACN + H)+
2 Preparacion de TS4-DTNE usando acetonitrilo como disolvente aprotico (TS4-DTNE = 1,2-bis(4,7-ditosil- 1,4,7-triazaciclonon-1 -il)-etano)
La mezcla de la sal tosilato protonada de 1,4-ditosil-1,4,7-triazaciclonona (Ts2-TACN.TsOH -3,0 g, 5 mmol) y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 20 ml de acetonitrilo se agito a la temperatura de reflujo durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Ch/metanol (97:3)). Despues, el disolvente se evaporo y al residuo se le anadieron 50 ml de agua y la mezcla resultante se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto de 1,84 g (84 %) con un 84 % de pureza.
1H RMN (400 MHz, CDCb):
1,42 (s, [ArCH3, 12H]), 2,73 (s, [puente N-CH2, 4H]), 2,93 (s, 8H), 3,19 (s, 8H), 3,46 (s, 8H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 8H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 8H). ESI-MS (ES+): m/z 901 (M + H)+
3a Preparacion de Ts4-DTNE en acetonitrilo/agua
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (3,0 g, 5 mmol) en 25 ml de acetonitrilo y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 10 ml de agua se agito a 100 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Ch/metanol (97:3)). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en 50 ml de agua y se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto de 1,6 g (72 %) con un 93,3 % de pureza.
3b Preparacion de Ts4-DTNE en acetonitrilo/agua (a mayor escala)
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (60 g, 100 mmol) en 500 ml de acetonitrilo y Na2CO3 (42,5 g, 400 mmol) en 200 ml de agua se agito a 100 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(8,75 ml, 100 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en aprox. 1000 ml de agua y se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 1000 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto de 33 g (74,6 %) con un 93,3 % de pureza.
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4a Preparacion de Me4-DTNE usando TS4-DTNE preparado en acetonitrilo/H2O
El TS4-DTNE (93,3 % de pureza) (25 g, 26 mmol) y acido sulfurico al 96 % (59,2 ml, compuesto por 56,8 ml de H2SO4 concentrado (98 %) mas 2,4 ml de agua) se agitaron a 110 °C (bano de aceite) en un matraz de 3 bocas de 1 l durante una noche. Los reactantes se enfriaron a 50 °C, despues se anadieron gota a gota agua (71 ml) y una solucion de NaOH (108 g de NaOH en 200 ml de agua) en un bano de hielo con agitacion hasta un pH = 6~7, despues se anadieron sucesivamente formaldehido (25,3 g (37 %)) y acido formico (99 %) (28,7 g) con agitacion, la mezcla se agito a 90~100 °C (bano de aceite a 110 °C) durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente, el contenido se hizo fuertemente alcalino anadiendo NaOH (32 g en 60 ml de agua) hasta un pH de 14 mientras se mantuvo la temperatura a 30 °C, la suspension de color pardo se agito eficientemente con hexano (200 ml) y despues se filtro sobre celite. Despues de separar la fase, la torta de filtro se lavo con hexano (4 x 200 ml) que se uso posteriormente para extraer el producto acuoso, despues el producto acuoso se extrajo con hexano (4 x 500 ml), la capa de hexano combinada se evaporo para obtener el producto en bruto de 7,4 g (84 %) en forma de un aceite de color amarillo con una pureza del 85 %. Se obtuvieron resultados similares cuando se uso heptano como el disolvente de extraction.
1H RMN (400 MHz, CDCbs): 2,3 (s, 12H, -CH3), 2,6 (m, 28H, -N-CH2). ESI-MS (ES+): m/z 341 (M + H)+.
4b Preparacion de Me4-DTNE usando TS4-DTNE preparado en acetonitrilo/H2O
El Ts4-DTNE obtenido en la etapa 2 (93,3 % de pureza) (21,5 g, 22,4 mmol) y acido sulfurico al 96 % (54,7 ml, compuesto por 52,5 ml de H2SO4 concentrado (98 %) mas 2,2 ml de agua) se agitaron a 110 °C (bano de aceite) en un matraz de 3 bocas de 1 l durante una noche. Los reactantes se enfriaron a 50 °C, despues se anadieron gota a gota agua (59 ml) y una solucion de NaOH (90 g de NaOH en 150 ml de agua) en un bano de hielo con agitacion hasta un pH = 6~7, despues se anadieron sucesivamente formaldehido (27 ml (37 %)) y acido formico (99 %) (20 ml) con agitacion, la mezcla se agito a 90~100 °C (bano de aceite a 110 °C) durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 59 ml de agua y el contenido se hizo fuertemente alcalino anadiendo NaOH (27 g en 50 ml de agua) hasta un pH de 14 mientras se mantuvo la temperatura a 30 °C, la suspension de color pardo se agito eficientemente con hexano (200 ml) y despues se filtro sobre celite. Despues de separar la fase, la torta de filtro se lavo con hexano (4 x 200 ml) que se uso posteriormente para extraer la capa acuosa (4 x 400 ml), la capa de hexano combinada se evaporo para obtener el producto en bruto 6,7 g (88,4 %) en forma de un aceite de color amarillo con una pureza del 84 % y Me3-TACN al 5,2 % y el 10,8 % de impurezas desconocidas incluidas.
5a Preparacion de TS4-DTNE en butanol/agua
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (3,0 g, 5 mmol) y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 10 ml de agua y 1,7 ml de butanol se agito a 115 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 h (el analisis por TLC mostro la finalization de la reaction, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en 50 ml de agua y se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto de 2,06 g (94 %) con un 75 % de pureza.
5b Preparacion de TS4-DTNE en butanol/agua
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (157,5 g, 262,5 mmol) y Na2CO3 (106 g, 1 mol) en 360 ml de agua y 61 ml de butanol se agito a 115 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(20,8 ml, 242 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 h (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en 1500 ml de agua y se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 1500 ml) a pH 7 y se seco al vacio para proporcionar el producto de 115,9 g (98 %) con un 75,6 % de pureza.
5c Preparacion de TS4-DTNE en butanol/agua
Se siguio un procedimiento similar al Experimento 5a para elaborar otro lote de Ts4-DTNE haciendo reaccionar Ts2- TACN.TsOH (91,5 g) en butanol/agua para proporcionar 68,7 g (100 %) de Ts4-DTNE con una pureza del 77 %.
6a Preparacion de Me4-DTNE uSando TS4-DTNE preparado en butanol/agua.
El Ts4-DTNE (52 g (77 % de pureza), 44,5 mmol) y acido sulfurico al 96 % (130,6 ml, compuesto por 125,6 ml de H2SO4 concentrado (98 %) mas 5 ml de agua) se agitaron a 110 °C (bano) en un matraz de 3 bocas de 1 l hasta que el analisis por TLC mostro que la destosilacion se habia completado (aproximadamente 22 h). Los reactantes se enfriaron a 50 °C, despues se anadieron gota a gota agua (121 ml) y una solucion de NaOH (4,63 mol, 185 g de NaOH en 230 ml de agua) en un bano de hielo con agitacion hasta un pH = 6~7, despues se anadieron sucesivamente formaldehido (0,693 mol, 56,6 g (37 %)) y acido formico (1,626 mol, 64 g) con agitacion, la mezcla se agito a 90 °C (bano de aceite a 110 °C) durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente, el contenido se hizo fuertemente alcalino anadiendo NaOH (56 g en 68 ml de agua) mientras se mantuvo la temperatura a 30 °C, la suspension de color pardo se agito eficientemente con hexano (300 ml) y despues se filtro sobre celite. Despues de separar la fase, la torta de filtro se lavo con hexano (6 x 200 ml) que se uso posteriormente para extraer la
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solucion acuosa, despues la solucion acuosa se extrajo con hexano (4 x 500 ml), el hexano combinado se evaporo para obtener el producto en bruto de 13,53 g en forma de un aceite de color amarillo que se destilo de nuevo a presion reducida para proporcionar el producto de 8,3 g (55 %) a 136~138 °C/1 mbar en forma de un liquido amarillo palido con una pureza del 93 %.
6b Preparacion de Me4-DTNE no destilado usando TS4-DTNE preparado en butanol/agua.
El Ts4-DTNE obtenido en la etapa 5b (60 g (75,6 % de pureza), 51,2 mmol) y acido sulfurico al 96 % (143,5 ml, compuesto por 138 ml de H2SO4 concentrado (98 %) mas 5,5 ml de agua) se agitaron a 110 °C (bano) en un matraz de 3 bocas de 1 l hasta que el analisis por TLC mostro que la destosilacion se habia completado (aproximadamente 22 h). Los reactantes se enfriaron a 50 °C, despues se anadieron gota a gota agua (120 ml) y una solucion de NaOH (198 g de NaOH en 300 ml de agua) en un bano de hielo con agitacion hasta un pH = 6~7, despues se anadieron sucesivamente formaldehido (74 ml (37 %)) y acido formico (56 ml) con agitacion, la mezcla se agito a 90 °C (bano de aceite a 110 °C) durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente, el contenido se hizo fuertemente alcalino anadiendo NaOH (61,5 g en 78 ml de agua) mientras se mantuvo la temperatura a 30 °C, la suspension de color pardo se agito eficientemente con hexano (300 ml) y despues se filtro sobre celite. Despues de separar la fase, la torta de filtro se lavo con hexano (6 x 200 ml) que se uso posteriormente para extraer la solucion acuosa (4 x 500 ml), el hexano combinado se evaporo y el residuo se seco al vacio para proporcionar el producto en bruto de
8,2 g (48 %) en forma de un aceite de color amarillo con una pureza del 70,5 %. El producto contiene Me3-TACN al
22,5 %.
6c Preparacion de Me4-DTNE destilado usando TS4-DTNE preparado en butanol/agua.
El Ts4-DTNE obtenido en la etapa 5c (54 g (77 % de pureza), 46,2 mmol) y acido sulfurico al 96 % (132 ml, compuesto por 127 ml de H2SO4 concentrado (98 %) mas 5 ml de agua) se agitaron a 110 °C (bano) en un matraz de 3 bocas de 1 l hasta que el analisis por TLC mostro que la destosilacion se habia completado (aproximadamente 22 h). Los reactantes se enfriaron a 50 °C, despues se anadieron gota a gota agua (121 ml) y una solucion de NaOH (4,63 mol, 185 g de NaOH en 230 ml de agua) en un bano de hielo con agitacion hasta un pH = 6~7, despues se anadieron sucesivamente formaldehido (69 mU al 37 %) y acido formico (52 ml) con agitacion, la mezcla se agito a 90 °C (bano de aceite a 110 °C) durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente, el contenido se hizo fuertemente alcalino anadiendo NaOH (55,5 g en 70 ml de agua) mientras se mantuvo la temperatura a 30 °C, la suspension de color pardo se agito eficientemente con hexano (300 ml) y despues se filtro sobre celite. Despues de separar la fase, la torta de filtro se lavo con hexano (6 x 200 ml) que se uso posteriormente para extraer la solucion acuosa, despues la solucion acuosa se extrajo con hexano (3 x 500 ml), el hexano combinado se evaporo para obtener el producto en bruto de 16 g en forma de un aceite de color amarillo que se destilo de nuevo a presion reducida para proporcionar el producto de 9,31 g (59,4 %) a 140~142 °C/1 mbar en forma de un liquido amarillo palido con una pureza del 89,3 %. El producto contiene Me3-TACN al 1,3 %.
7 Preparacion de Ts4-DTNE en DMF
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (3,0 g, 5 mmol) y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 12 ml de DMF se agito a 110 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 h (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en 200 ml de agua y se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto de 1,8 g (82 %) con un 66 % de pureza.
8 Preparacion de Ts4-DTNE en DMF/H2O
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (3,0 g, 5 mmol) en 24 ml de DMF y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 10 ml de agua se agito a 110 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 4 h (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en 200 ml de agua y se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto de 1,76 g (80 %) con un 42 % de pureza.
9 Preparacion de Ts4-DTNE en tolueno
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (3,0 g, 5 mmol) y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 20 ml de tolueno se agito a 125 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano(0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 6 h (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues, el disolvente se evaporo y al residuo se le anadieron 50 ml de agua y la mezcla resultante se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vacio para proporcionar el producto, 1,9 g (83 %) con un 56 % de pureza.
10 Preparacion de Ts4-DTNE en acetona
La mezcla de Ts2-TACNTsOH (3,0 g, 5 mmol) y Na2CO3 (2,12 g, 20 mmol) en 20 ml de acetona se agito a 85 °C durante 5 min. Despues, se anadio 1,2-dibromoetano (0,43 ml, 5 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo
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durante 3 h (el analisis por TLC mostro la finalizacion de la reaccion, CH2Cl2/metanol (97:3)). Despues, el disolvente se evaporo y al residuo se le anadieron 50 ml de agua y la mezcla resultante se filtro. El solido se lavo con agua (4 x 50 ml) y se seco al vado para proporcionar el producto de 1,95 g (89 %) con un 66 % de pureza.
11. Procedimiento general para la preparacion de [Mn2(p-O)2(p-CH3COO)(Me4-DTNE)]Cl2
En una atmosfera de N2, a Me4-DTNE en EtOH/H2O(2:1,v/v), se le anadieron una mezcla solida de MnCh-4H2O y acetato sodico. La mezcla se agito durante 30 min a 58 °C. Despues de agitacion adicional durante 10 min enfriada en un bano de hielo/agua, la mezcla reden preparada de 1 M de H2O2 en agua y 1,5 M de NaOH se anadio gota a gota durante 5 min. La mezcla se volvio inmediatamente de color verde oscuro-pardo. La mezcla se agito durante 20 min en un bano de agua enfriada con hielo y despues durante 20 min a temperatura ambiente. Se anadio 1 M de acido acetico. Despues de agitar durante 20 min mas, la mezcla se filtro para retirar el solido de color pardo y el lecho de filtracion se lavo con etanol. Despues, el filtrado de color verde se evaporo (temperatura del bano de agua <45 °C). El aceite de color verde oscuro residual se co-evaporo con etanol y acetato de etilo para facilitar la eliminacion de la mayor parte del agua restante. Los aceites de color verde oscuro se recogieron en etanol, y las sales de color blanco insolubles se separaron por filtracion y se lavaron con etanol. Despues de la eliminacion de todo el etanol, el aceite de color verde oscuro se obtuvo de nuevo. La pequena cantidad de etanol se anadio y se agito durante 2 min. Despues, se anadio la gran cantidad de acetato de etilo. El solido de color verde se precipito inmediatamente. Despues de 3 horas a -20 °C, la suspension se retiro por filtracion, con la obtencion de un solido de color verde, que se lavo con acetato de etilo, n-hexano, y se seco al vado a 45 °C durante 5 h para proporcionar un polvo de color verde oscuro como [(Mn2(jU-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]ChH2O.
11.1 Preparacion de [Mn2(^-O)2(^-CH3COO)(Me4-DTNE)]Cl2 a partir del Me4-DTNE destilado en la ruta de BUOH/H2O
El Me4-DTNE destilado se obtuvo de acuerdo con el Ejemplo 6a (Ejemplo 11.1 a) o 6c (Ejemplo 11.1b) (89,3 % de pureza con Me3-TACN al 1,3 %) (765 mg,2 mmol); EtOH^O (2:1, v/v): 20 ml; MnCh-4H2O (840 mg, 4,2 mmol); NaAc (82 mg, 1 mmol); 1 M de H2O2 en agua (5 ml, 5 mmol); 1,5 M de NaOH (2,5 ml, 3,75 mmol); 1 M de HAc (1,25 ml, 1,25 mmol). 1,2 g de polvo de color verde en forma de [(Mn2(u-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]Cl2-H2O.
Pureza UV-Vis del 91,1 %, rendimiento del 86,8 % (El rendimiento (%) = el peso del compuesto (g) x la pureza del compuesto (%)/el peso calc. del compuesto (g)). Espectro UV-Vis de una muestra purificada: (s: mol-1lcm-1, en agua, Pm: 630): 271 nm (13332), 554 nm (317), 639 nm (327).
El analisis por UPLC confirmo el 1,53 % del [H2(Me4-DTNE)]Ch libre, el 0,7 % del [H(Me3-TACN)]Cl libre, y el 0,08 % de [(Mn2(jU-O)3(Me3-TACN)]Cl2.
La cantidad de cloruro total fue del 11,17 %.
Analisis del agua (metodo de Karl-Fischer): Anal. calc. para [(Mn2(jU-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]ChH2O: 2,86 %; Observado: 1,14 %.
11.2 Preparacion de [Mn2(^-O)2(^-CH3COO)(Me4-DTNE)]Cl2 a partir del Me4-DTNE no destilado en la ruta de BUOH/H2O
El Me4-DTNE no destilado se obtuvo de acuerdo con el Ejemplo 6a (Ejemplo 11.2a) o 6b (Ejemplo 11.2b) (70,5 % de pureza con Me3-TACN al 22,8 %) (1,93 g, 4 mmol); EtOH/H2O (2:1, v/v): 40 ml; MnCh^O (2,22 g, 11,2 mmol); NaAc (166 mg, 2 mmol); 1 M de H2O2 en agua (15 ml, 15 mmol); 1,5 M de NaOH (7,5 ml, 11,25 mmol); 1 M de HAc (2,5 ml, 2,5 mmol). 2,93 g de polvo de color verde en forma de [(Mn2(jU-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]ChH2O.
Pureza UV-Vis del 84,6 %, rendimiento del 75,5 %. (El rendimiento (%) = el peso del compuesto (g) x la pureza del compuesto (%)/(el peso calc. del compuesto (g) + el peso calc. de [(Mn2(u-O)3(Me3-TACN)]Cl2 (g))).
El analisis por UPLC confirmo el 6,96 % del [H2(Me4-DTNE)]Cl2 libre, el 3,2 % del [H(Me3-TACN)]Cl libre, y el 4,3 % de [(Mn2(jU-O)3(Me3-TACN)]Cl2.
La cantidad de cloruro total fue del 10,35 %.
Analisis del agua (metodo de Karl-Fischer): Anal. calc. para [(Mn2(jU-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]ChH2O: 2,86 %; Observado: 1,07 %.
11.3 Preparacion de [Mn2(^-O)2(^-CH3COO)(Me4-DTNE)]Cl2 a partir del Me4-DTNE no destilado en la ruta de CH3CN/H2O
El Me4-DTNE no destilado se obtuvo de acuerdo con el Ejemplo 4a (Ejemplo 11.3a) o 4b (Ejemplo 11.3b) (84 % de pureza con Me3-TACN al 5,2 %): (1,62 g, 4 mmol); EtOH/H2O (2:1, v/v): 40 ml; MnCh^^O (1,78 g, 9 mmol); NaAc (166 mg, 2 mmol); 1 M de H2O2 en agua (9 ml, 9 mmol); 1,5 M de NaOH (4,5 ml, 6,75 mmol); 1 M de HAc (2,5 ml,
2,5 mmol). 2,6 g de polvo de color verde en forma de [(Mn2(jU-O)2(jU-OAc)(Me4-DTNE)]ChH2O.
Pureza UV-Vis del 84,8 %, rendimiento del 88,7 % (El rendimiento (%) = el peso del compuesto (g) x la pureza del compuesto (%)/el peso calc. del compuesto (g)).
El analisis por UPLC confirmo el 7,2 % del [H2(Me4-DTNE)]Cl2 libre, 2,56 % del [H(Me3-TACN)]Cl libre, y el 0,14 % de [(Mn2(jU-O)3(Me3-TACN)]Cl2.
La cantidad de cloruro total fue del 10,91 %.
Analisis del agua (metodo de Karl-Fischer): Anal. calc. para [(Mn2(u-O)2(u-OAc)(Me4-DTNE)] CI2 H2O: 2,86 %; Observado: 1,35 %.
5 El uso de acetonitrilo/H2O como disolvente para la formacion de Ts4-DTNE tiene ventajas, ya que la pureza del producto Me4-DTNE es mucho mayor que al usar otros disolventes. Esto conduce a la formacion del ligando Me4- DTNE que no necesita purificarse para elaborar el complejo de manganeso dinuclear. El metodo que usa butanol/agua conduce a la necesidad de destilar el ligando Me4-DTNE para obtener un material de alta pureza, lo que conduce a perdidas significativas de rendimiento. Por lo tanto, puede conseguirse una mejora del rendimiento 10 del ligando de aproximadamente el 20 % (Experimento 4a frente al experimento 6a o Experimento 4b frente a los Experimentos 6b y 6c).

Claims (11)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para producir un compuesto de formula (A):
    imagen1
    comprendiendo el metodo la siguiente etapa:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (B):
    imagen2
    en un medio acido que comprende acido sulfurico, estando la relacion molar de B con respecto a acido sulfurico en el intervalo de 1:0,5 a 1:10, en donde P es un grupo protector de arilsulfonato y el compuesto de formula (A) se aisla como una sal protonada en forma amorfa o cristalina.
  2. 2. Un metodo para producir un compuesto de formula (A):
    imagen3
    comprendiendo el metodo la siguiente etapa:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (B):
    imagen4
    en un medio acido que comprende acido sulfurico, en donde P es un grupo protector de arilsulfonato, en donde el medio acido se trata cuando la conversion de B en A tiene un rendimiento de al menos el 50 % en moles del compuesto (A).
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que esta presente un anhidrido de acido en el medio acido.
  4. 4. Un metodo para producir un compuesto de formula (A):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen5
    comprendiendo el metodo hacer reaccionar un compuesto de formula (B):
    imagen6
    en un medio acido que comprende un an^drido de acido, en donde P es un grupo protector de arilsulfonato.
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el compuesto de formula (A) se aisla como una sal protonada del mismo acido arilsulfonico del cual P es el arilsulfonato, opcionalmente en donde la sal protonada del compuesto de formula (A) se aisla en forma amorfa o cristalina.
  6. 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el medio acido comprende acido sulfurico.
  7. 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 6, en el que la sal protonada es una sal de un acido arilsulfonico, por ejemplo, en el que la sal protonada es:
    (i) (1,4-ditosil-1,4,7-triazaciclonona)tosilato (que es la sal del acido toluenosulfonico de 1,4-ditosil-1,4,7- triazaciclononano); o
    (ii) (1,4-dibencenosulfonil-1,4,7-triazaciclonona)bencenosulfonato (que es la sal del acido bencenosulfonico de 1,4-dibenceno sulfonil-1,4,7-triazaciclononano).
  8. 8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el metodo se realiza a una temperatura de reaccion de 100 a 160 °C.
  9. 9. Un metodo para producir un compuesto de formula (C):
    imagen7
    que comprende producir un compuesto de formula (A) mediante un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y hacer reaccionar el compuesto de formula (A) con un elemento puente de la forma ZCH2CH2Z, en el que Z es un halogeno seleccionado de entre: CI, Br e I, para producir asi el compuesto de formula (C), opcionalmente en donde:
    (i) el compuesto de formula (A) se hace reaccionar con el elemento puente en acetonitrilo, por ejemplo acetonitrilo acuoso, tal como acetonitrilo acuoso que comprende del 10 al 90 % p/p de agua, del 10 al 50 % p/p de agua o del 10 al 35 % p/p de agua; y/o
    (ii) el metodo comprende ademas, opcionalmente en un metodo en un paso, desproteger el compuesto de formula (C) con un medio acido para formar 1,2-bis(1,4,7-triazaciclonon-1-il)-etano y anadir posteriormente formaldehido y acido formico al medio de reaccion para producir asi 1,2-bis-(4,7-dimetil-1,4,7-triazaciclonon-1-il)- etano.
    5
    10
  10. 10. Una sal protonada de formula (A), que tiene un contraion HX, estando la sal protonada en forma amorfa o cristalina:
    imagen8
    en la que P es un tosilato o un sulfonato de benceno y HX se selecciona de entre: acido toluenosulfonico y acido bencenosulfonico.
  11. 11. La sal protonada de la reivindicacion 10, que es (1,4-ditosil-1,4,7-triazaciclonona)tosilato, (1,4-dibencenosulfonil- 1,4,7-triazaciclonona)bencenosulfonato o (1,4-ditosil-1,4,7-triazaciclonona)bencenosulfonato, por ejemplo, (1,4- ditosil-1,4,7-triazaciclonona)tosilato o (1,4-dibencenosulfonil-1,4,7-triazaciclonona)bencenosulfonato.
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