ES2622468T3 - Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis - Google Patents

Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis Download PDF

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Abstract

Un péptido que consiste en SEC ID Nº: 20 cuyo péptido es un biciclo [4, 12; 7, 15] para su uso en terapia para potenciar la producción intracelular de GMPc.

Description

imagen1
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imagen5
para el campo de fuerza ECEPP comprobando un perfil de energía de rotación alrededor del ángulo diedral 1 para el resto de D-Cys.
En total, se consideraron aproximadamente unas 180.000 conformaciones para cada uno de los restos cíclicos.
5 Después, se seleccionaron los confórmeros que satisfacían el criterio E -Emin < E = 15 kcal/mol y se diferenciaban en más de 40° en al menos un valor de cualquier ángulo diédrico estructural (de aproximadamente 3.000 a 8.000 conformaciones para los distintos fragmentos de modelo). En la siguiente etapa, se solaparon las conformaciones seleccionadas de los fragmentos monocíclicos coincidentes para crear posibles conformaciones de los fragmentos del modelo bicíclico (los fragmentos tricíclicos en el caso de ST). Típicamente, este procedimiento produjo
10 aproximadamente de 20.000-30.000 conformaciones. Todas estas conformaciones se sometieron a un nuevo ciclo de cálculos de energía, que dio como resultado 191 conformaciones que satisfacían el criterio E -Emin < E = 20 kcal/mol para el fragmento del modelo ST y en 6.965 conformaciones que satisfacían el mismo criterio para el fragmento del modelo GU/UG. Después de esto, se restablecieron las cadenas laterales que se habían perdido en los fragmentos de los modelos, y se realizaron los cálculos de energía de nuevo, optimizándose los valores de
15 ángulo diédrico de los grupos de cadena lateral (excepto para el ángulo 1 de los restos Cys) y de los grupos terminales de la estructura antes de la minimización de la energía para alcanzar sus disposiciones espaciales más favorables, empleando un algoritmo anteriormente descrito (34). Para el fragmento UG 4-15, 632 conformaciones satisficieron el criterio de E = 20 kcal/mol; 164 de las cuales satisficieron el criterio más riguroso de E = 12 kcal/mol, que corresponde al criterio aceptado de 1 kcal/mol/resto (30). Se realizó una elongación posterior del
20 fragmento UG 4-15 a 3-16, y después de toda la molécula de UG por el mismo procedimiento de construcción. Finalmente, se descubrieron 31 conformaciones estructurales de UG que satisfacían el criterio de E = 16 kcal/mol.
Se realizaron comparaciones geométricas de confórmeros del siguiente modo. Se evaluó el mejor ajuste en la superposición en los centros atómicos en un par de confórmeros para comprobar el nivel de similitud geométrica
25 entre los dos confórmeros, de acuerdo con (35). El criterio de similitud geométrica fue el valor de rms que se calculó para un par de conformaciones A y B del siguiente modo:
imagen6
30 en el que N es el número de pares de átomos Cα seleccionados para la superposición, y x, y y z son coordenadas cartesianas. Mediante el criterio de similitud geométrica de rms < 2,0 Å, las conformaciones de baja energía del fragmento conformacional rígido UG 4-15 cayeron en siete familias conformacionales. Una de ellas consistía en los mismos seis confórmeros que son similares tanto a 1UYA como a 1ETN; esta familia contiene también el confórmero de energía más baja de UG. (1UYA y 1ETN son las estructuras en 3D definidas experimentalmente de UG y ST,
35 respectivamente, de las que se sabe que poseen una alta actividad biológica (36,37); las estructuras en 3D estaban disponibles en el Banco de Datos de Proteínas).
Tabla 1. Los valores de los ángulos diédricos (en grados) de la estructura peptídica en la conformación "molde" de UG
Nº de confórmeros
Resto Cys4
Ángulo  1 -37 3 -41 9 -40 22 -55 25 -38 27 -54
Glu5
  -71 -50 -67 -47 -72 -48 -69 -33 -68 -43 -70 -22
Leu6
  -86 163 -86 165 -85 160 -81 153 -88 160 -91 156
Cys7
  -79 74 -82 68 -79 78 -83 67 -79 75 -81 72
Val8
  -120 -65 -114 -57 -126 -62 -124 -55 -125 -60 -128 -64
Asn9
  -83 119 -95 113 -82 134 -88 118 -89 111 -82 116
7
imagen7
mayoría de las moléculas a mayor distancia que los -carboxilos correspondientes de los restos Asp. La observación anterior sugiere contundentemente que el grupo carboxilo cargado negativamente de la cadena lateral en la posición 3 interacciona específicamente con un sitio de unión cargado positivamente en el receptor; por lo tanto, los análogos que contienen Glu3 en lugar de Asp3 deben ser más activos. Al mismo tiempo, para garantizar la eficacia de esta
5 interacción particular, debe equilibrarse bien un sistema entero de interacciones electrostáticas de largo alcance entre el ligando y el receptor. Dado que la cadena lateral Glu2 presenta más posibilidades conformacionales en comparación con la cadena lateral Asp2, este equilibrio puede cambiar ligeramente en SP302 (doble sustitución de Asp por Glu) en comparación con SP304 (una sola sustitución de Asp3 por Glu3).
10 En la Tabla 2 se indican compuestos capaces de adoptar conformaciones de baja energía descritas en la Tabla 1. Todos los compuestos son biciclos [4, 12; 7,15].
Tabla 2 15 1. Compuesto parental: uroguanilina
SEC ID Nº: 1
imagen8
20 2. Compuestos sin modificaciones de cisteínas:
imagen9
25 en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu con la excepción de que en la misma molécula Aaa y Bbb no sean ambos Asp Y en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala
3. Compuestos con mercaptoprolina (Mpt) sustituida por cisteína en la posición 7:
30
imagen10
en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala
4. Compuestos con penicilaminas (β, β-dimetilcisteínas, Pen) sustituidas por cisteínas:
imagen11
40 en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu
en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala
y Kkk, Lll, Mmm y Nnn no son ni Cys ni Pen (salvo que en el mismo confórmero no todos sean Cys)
5. Compuestos con puentes de lactama sustituidos por puentes disulfuro:
45
imagen12
en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu 50 en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala; y todas las combinaciones de lo siguiente (Dpr es ácido diaminopropiónico):
Kkk es Dpr y Mmm es Asp o Glu; Kkk es Asp o Glu y Mmm es Dpr; 55 Lll es Cys o Pen; Nnn es Cys o Pen;
9
o:
Lll es Dpr y Nnn es Asp o Glu; Lll es Asp o Glu, y Nnn es Dpr; 5 Kkk es Cys o Pen; Mmm es Cys o Pen.
Algunos de los péptidos mostrados en la Tabla 2 contienen 16 restos de aminoácidos en los que los restos de cisteína forman puentes disulfuro entre Cys4 y Cys12, y Cys7 y Cys15, respectivamente. Estos péptidos difieren de las
10 secuencias peptídicas descritas en el documento WO 01/25266, y se diseñan basándose en la conformación del péptido y en los cálculos de energía.
Además, los péptidos, que varían en longitud de 13 a 16 aminoácidos, mostrados en la Tabla 3, se diseñan basándose en los cálculos de energía y en las estructuras tridimensionales, para promover la estabilización del
15 confórmero biológicamente activo y minimizar o eliminar la interconversión a confórmeros biológicamente inactivos . Estos péptidos también se diseñan para promover la estabilidad frente a la proteólisis y a temperaturas más altas. El diseño de estos péptidos implica modificaciones de restos de aminoácidos que contienen cargas iónicas a valores de pH más bajos, tales como ácidos glutámico y aspártico.
20 Tabla 3
SEC ID Nº:6 X1 Glu Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:7 X1 Glu Asp Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:8 X1 Asp Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:9 X1 Asp Asp Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:10 X1 Glu Glu Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:11 X1 Asp Glu Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:12 X1 Glu Asp Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:13 X1 Asp Asp Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:14 X1 Glu Glu Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:15 X1 Asp Glu Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:16 X1 Glu Asp Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:17 Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:18 Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys SEC ID Nº:19 X1 Gly Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9
12 3 4 5 6 7 8 910111213141516
SEC ID Nº:20 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu SEC ID Nº:21 Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 123 4 5 6 7 89 10111213141516
X1 a X9 puede ser cualquier aminoácido. Los puentes disulfuro se forman entre restos de Cys en la posición 4 y 12 y entre los de la posición 7 y 15, respectivamente. La SEC ID Nº: 18 representa el requisito de longitud mínima para que estos péptidos se unan al receptor de guanilato ciclasa
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
25 Los agonistas del receptor de guanilato ciclasa de la presente invención (Tabla 2; SEC ID Nº: 2-5 y Tabla 3; SEC ID Nº: 6-21), así como la uroguanilina, guanilina y/o enterotoxina ST bacteriana, pueden combinarse o formularse con diversos excipientes, vehículos o adyuvantes para la administración oral, local o sistémica. Las composiciones peptídicas pueden administrarse en soluciones, polvos, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pomadas u otras formulaciones. Las formulaciones y formas de dosificación pueden realizarse
30 usando métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª ed.,
A. Oslo ed., Easton, PA (1980)).
Los inhibidores de fosfodiesterasa dependiente de GMPc pueden ser moléculas pequeñas, péptidos, proteínas u otros compuestos que impiden específicamente la degradación del GMPc. Los compuestos inhibidores incluyen
35 sulindac sulfona, zaprinast, motapizona y otros compuestos que bloquean la actividad enzimática de las fosfodiesterasas específicas de GMPc. Uno o más de estos compuestos puede combinarse con un agonista del receptor de guanilato ciclasa ilustrado en las SEC ID Nº: NO: 2-21, uroguanilina, guanilina y péptido ST de E. coli.
La selección de transportadores (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato o PBS) y otros componentes
40 adecuados para su uso en las composiciones entra bien dentro del nivel de experiencia en esta técnica. Además de contener uno o más agonistas del receptor de guanilato ciclasa, dichas composiciones pueden incorporar transportadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes de los que se sabe que facilitan la administración y/o potencian la captación. También pueden usarse otras formulaciones, tales como microesferas, nanopartículas, liposomas, proteínas o péptidos pegilados y sistemas basados en inmunología. Los ejemplos
45 incluyen formulaciones que emplean polímeros (por ejemplo, polietilenglicol al 20 % p/v) o celulosa, o formulaciones
10
imagen13
imagen14
También se evaluaron péptidos usados bien en solitario o en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa dependiente de GMPc (por ejemplo, zaprinast o sulindac sulfona) en ensayos basados en células T84 para la potenciación de los niveles intracelulares de GMPc. Las combinaciones de un inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc con SP304 presentaron un efecto drástico en la potenciación de los niveles de GMPc en 5 estos experimentos. El péptido sintético SP304 aumentó sustancialmente el nivel del GMPc por encima del nivel alcanzado en presencia de zaprinast o solamente sulindac sulfona. El tratamiento de los pocillos con SP304 en combinación bien con zaprinast o sulindac sulfona dio como resultado aumentos sinérgicos en los niveles intracelulares de GMPc. Estos aumentos fueron estadísticamente significativos, con valores de p de < 0,5. Estos datos indican que los tratamientos que combinan un agonista peptídico de un receptor de guanilato ciclasa con uno
o más inhibidores de fosfodiesterasa dependientes de GMPc dan como resultado un aumento mayor que el aditivo en concentraciones de GMPc.
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