ES2622468T3 - Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis - Google Patents

Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis Download PDF

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Abstract

Un péptido que consiste en SEC ID Nº: 20 cuyo péptido es un biciclo [4, 12; 7, 15] para su uso en terapia para potenciar la producción intracelular de GMPc.

Description

imagen1
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imagen5
para el campo de fuerza ECEPP comprobando un perfil de energía de rotación alrededor del ángulo diedral 1 para el resto de D-Cys.
En total, se consideraron aproximadamente unas 180.000 conformaciones para cada uno de los restos cíclicos.
5 Después, se seleccionaron los confórmeros que satisfacían el criterio E -Emin < E = 15 kcal/mol y se diferenciaban en más de 40° en al menos un valor de cualquier ángulo diédrico estructural (de aproximadamente 3.000 a 8.000 conformaciones para los distintos fragmentos de modelo). En la siguiente etapa, se solaparon las conformaciones seleccionadas de los fragmentos monocíclicos coincidentes para crear posibles conformaciones de los fragmentos del modelo bicíclico (los fragmentos tricíclicos en el caso de ST). Típicamente, este procedimiento produjo
10 aproximadamente de 20.000-30.000 conformaciones. Todas estas conformaciones se sometieron a un nuevo ciclo de cálculos de energía, que dio como resultado 191 conformaciones que satisfacían el criterio E -Emin < E = 20 kcal/mol para el fragmento del modelo ST y en 6.965 conformaciones que satisfacían el mismo criterio para el fragmento del modelo GU/UG. Después de esto, se restablecieron las cadenas laterales que se habían perdido en los fragmentos de los modelos, y se realizaron los cálculos de energía de nuevo, optimizándose los valores de
15 ángulo diédrico de los grupos de cadena lateral (excepto para el ángulo 1 de los restos Cys) y de los grupos terminales de la estructura antes de la minimización de la energía para alcanzar sus disposiciones espaciales más favorables, empleando un algoritmo anteriormente descrito (34). Para el fragmento UG 4-15, 632 conformaciones satisficieron el criterio de E = 20 kcal/mol; 164 de las cuales satisficieron el criterio más riguroso de E = 12 kcal/mol, que corresponde al criterio aceptado de 1 kcal/mol/resto (30). Se realizó una elongación posterior del
20 fragmento UG 4-15 a 3-16, y después de toda la molécula de UG por el mismo procedimiento de construcción. Finalmente, se descubrieron 31 conformaciones estructurales de UG que satisfacían el criterio de E = 16 kcal/mol.
Se realizaron comparaciones geométricas de confórmeros del siguiente modo. Se evaluó el mejor ajuste en la superposición en los centros atómicos en un par de confórmeros para comprobar el nivel de similitud geométrica
25 entre los dos confórmeros, de acuerdo con (35). El criterio de similitud geométrica fue el valor de rms que se calculó para un par de conformaciones A y B del siguiente modo:
imagen6
30 en el que N es el número de pares de átomos Cα seleccionados para la superposición, y x, y y z son coordenadas cartesianas. Mediante el criterio de similitud geométrica de rms < 2,0 Å, las conformaciones de baja energía del fragmento conformacional rígido UG 4-15 cayeron en siete familias conformacionales. Una de ellas consistía en los mismos seis confórmeros que son similares tanto a 1UYA como a 1ETN; esta familia contiene también el confórmero de energía más baja de UG. (1UYA y 1ETN son las estructuras en 3D definidas experimentalmente de UG y ST,
35 respectivamente, de las que se sabe que poseen una alta actividad biológica (36,37); las estructuras en 3D estaban disponibles en el Banco de Datos de Proteínas).
Tabla 1. Los valores de los ángulos diédricos (en grados) de la estructura peptídica en la conformación "molde" de UG
Nº de confórmeros
Resto Cys4
Ángulo  1 -37 3 -41 9 -40 22 -55 25 -38 27 -54
Glu5
  -71 -50 -67 -47 -72 -48 -69 -33 -68 -43 -70 -22
Leu6
  -86 163 -86 165 -85 160 -81 153 -88 160 -91 156
Cys7
  -79 74 -82 68 -79 78 -83 67 -79 75 -81 72
Val8
  -120 -65 -114 -57 -126 -62 -124 -55 -125 -60 -128 -64
Asn9
  -83 119 -95 113 -82 134 -88 118 -89 111 -82 116
7
imagen7
mayoría de las moléculas a mayor distancia que los -carboxilos correspondientes de los restos Asp. La observación anterior sugiere contundentemente que el grupo carboxilo cargado negativamente de la cadena lateral en la posición 3 interacciona específicamente con un sitio de unión cargado positivamente en el receptor; por lo tanto, los análogos que contienen Glu3 en lugar de Asp3 deben ser más activos. Al mismo tiempo, para garantizar la eficacia de esta
5 interacción particular, debe equilibrarse bien un sistema entero de interacciones electrostáticas de largo alcance entre el ligando y el receptor. Dado que la cadena lateral Glu2 presenta más posibilidades conformacionales en comparación con la cadena lateral Asp2, este equilibrio puede cambiar ligeramente en SP302 (doble sustitución de Asp por Glu) en comparación con SP304 (una sola sustitución de Asp3 por Glu3).
10 En la Tabla 2 se indican compuestos capaces de adoptar conformaciones de baja energía descritas en la Tabla 1. Todos los compuestos son biciclos [4, 12; 7,15].
Tabla 2 15 1. Compuesto parental: uroguanilina
SEC ID Nº: 1
imagen8
20 2. Compuestos sin modificaciones de cisteínas:
imagen9
25 en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu con la excepción de que en la misma molécula Aaa y Bbb no sean ambos Asp Y en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala
3. Compuestos con mercaptoprolina (Mpt) sustituida por cisteína en la posición 7:
30
imagen10
en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala
4. Compuestos con penicilaminas (β, β-dimetilcisteínas, Pen) sustituidas por cisteínas:
imagen11
40 en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu
en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala
y Kkk, Lll, Mmm y Nnn no son ni Cys ni Pen (salvo que en el mismo confórmero no todos sean Cys)
5. Compuestos con puentes de lactama sustituidos por puentes disulfuro:
45
imagen12
en la que Aaa = Asp, Glu; Bbb = Asp, Glu 50 en la que Xxx = Val, Pro; Yyy = Ala, Aib; Zzz = Gly, Ala; y todas las combinaciones de lo siguiente (Dpr es ácido diaminopropiónico):
Kkk es Dpr y Mmm es Asp o Glu; Kkk es Asp o Glu y Mmm es Dpr; 55 Lll es Cys o Pen; Nnn es Cys o Pen;
9
o:
Lll es Dpr y Nnn es Asp o Glu; Lll es Asp o Glu, y Nnn es Dpr; 5 Kkk es Cys o Pen; Mmm es Cys o Pen.
Algunos de los péptidos mostrados en la Tabla 2 contienen 16 restos de aminoácidos en los que los restos de cisteína forman puentes disulfuro entre Cys4 y Cys12, y Cys7 y Cys15, respectivamente. Estos péptidos difieren de las
10 secuencias peptídicas descritas en el documento WO 01/25266, y se diseñan basándose en la conformación del péptido y en los cálculos de energía.
Además, los péptidos, que varían en longitud de 13 a 16 aminoácidos, mostrados en la Tabla 3, se diseñan basándose en los cálculos de energía y en las estructuras tridimensionales, para promover la estabilización del
15 confórmero biológicamente activo y minimizar o eliminar la interconversión a confórmeros biológicamente inactivos . Estos péptidos también se diseñan para promover la estabilidad frente a la proteólisis y a temperaturas más altas. El diseño de estos péptidos implica modificaciones de restos de aminoácidos que contienen cargas iónicas a valores de pH más bajos, tales como ácidos glutámico y aspártico.
20 Tabla 3
SEC ID Nº:6 X1 Glu Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:7 X1 Glu Asp Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:8 X1 Asp Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:9 X1 Asp Asp Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:10 X1 Glu Glu Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:11 X1 Asp Glu Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:12 X1 Glu Asp Cys X2 X3 Cys X4 Tyr X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:13 X1 Asp Asp Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:14 X1 Glu Glu Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:15 X1 Asp Glu Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:16 X1 Glu Asp Cys X2 X3 Cys X4 Gln X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:17 Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9 SEC ID Nº:18 Glu Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys SEC ID Nº:19 X1 Gly Cys X2 X3 Cys X4 Asn X5 X6 Cys X7 X8 Cys X9
12 3 4 5 6 7 8 910111213141516
SEC ID Nº:20 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu SEC ID Nº:21 Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 123 4 5 6 7 89 10111213141516
X1 a X9 puede ser cualquier aminoácido. Los puentes disulfuro se forman entre restos de Cys en la posición 4 y 12 y entre los de la posición 7 y 15, respectivamente. La SEC ID Nº: 18 representa el requisito de longitud mínima para que estos péptidos se unan al receptor de guanilato ciclasa
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
25 Los agonistas del receptor de guanilato ciclasa de la presente invención (Tabla 2; SEC ID Nº: 2-5 y Tabla 3; SEC ID Nº: 6-21), así como la uroguanilina, guanilina y/o enterotoxina ST bacteriana, pueden combinarse o formularse con diversos excipientes, vehículos o adyuvantes para la administración oral, local o sistémica. Las composiciones peptídicas pueden administrarse en soluciones, polvos, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pomadas u otras formulaciones. Las formulaciones y formas de dosificación pueden realizarse
30 usando métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª ed.,
A. Oslo ed., Easton, PA (1980)).
Los inhibidores de fosfodiesterasa dependiente de GMPc pueden ser moléculas pequeñas, péptidos, proteínas u otros compuestos que impiden específicamente la degradación del GMPc. Los compuestos inhibidores incluyen
35 sulindac sulfona, zaprinast, motapizona y otros compuestos que bloquean la actividad enzimática de las fosfodiesterasas específicas de GMPc. Uno o más de estos compuestos puede combinarse con un agonista del receptor de guanilato ciclasa ilustrado en las SEC ID Nº: NO: 2-21, uroguanilina, guanilina y péptido ST de E. coli.
La selección de transportadores (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato o PBS) y otros componentes
40 adecuados para su uso en las composiciones entra bien dentro del nivel de experiencia en esta técnica. Además de contener uno o más agonistas del receptor de guanilato ciclasa, dichas composiciones pueden incorporar transportadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes de los que se sabe que facilitan la administración y/o potencian la captación. También pueden usarse otras formulaciones, tales como microesferas, nanopartículas, liposomas, proteínas o péptidos pegilados y sistemas basados en inmunología. Los ejemplos
45 incluyen formulaciones que emplean polímeros (por ejemplo, polietilenglicol al 20 % p/v) o celulosa, o formulaciones
10
imagen13
imagen14
También se evaluaron péptidos usados bien en solitario o en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa dependiente de GMPc (por ejemplo, zaprinast o sulindac sulfona) en ensayos basados en células T84 para la potenciación de los niveles intracelulares de GMPc. Las combinaciones de un inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc con SP304 presentaron un efecto drástico en la potenciación de los niveles de GMPc en 5 estos experimentos. El péptido sintético SP304 aumentó sustancialmente el nivel del GMPc por encima del nivel alcanzado en presencia de zaprinast o solamente sulindac sulfona. El tratamiento de los pocillos con SP304 en combinación bien con zaprinast o sulindac sulfona dio como resultado aumentos sinérgicos en los niveles intracelulares de GMPc. Estos aumentos fueron estadísticamente significativos, con valores de p de < 0,5. Estos datos indican que los tratamientos que combinan un agonista peptídico de un receptor de guanilato ciclasa con uno
o más inhibidores de fosfodiesterasa dependientes de GMPc dan como resultado un aumento mayor que el aditivo en concentraciones de GMPc.
Referencias
15 1. Currie, et al., Proc. Nat’l Acad Sci. EE.UU. 89:947-951 (1992).
2.
Hamra, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. EE.UU. 90:10464-10468 (1993).
3.
Forte, L., Reg. Pept. 81:25-39 (1999).
4.
Schulz, et al., Cell 63:941-948 (1990).
5.
Guba, et al., Gastroenterology 111:1558-1568 (1996).
25 6. Joo, et al., Am. J. Physiol. 274:G633-G644 (1998).
7.
Evan, et al., Nature (London) 411:342-348 (2001).
8.
Eastwood, G., J. Clin. Gastroenterol. 14:S29-33 (1992).
9.
Lipkin, M. Arch. Fr. Mal. Appl Dig. 61:691-693 (1972).
10.
Wong, et al., Gut 50:212-217 (2002). 35 11. Potten, et al., Stem Cells 15:82-93.
12.
Basoglu, et al., en: Procedimientos del 2º congreso de la FEBS, del 29 de junio al 4 de julio de 1999, Praga, República Checa, http://www.lf2.cuni.cz/physiolres/feps/basoglu.htm.
13.
Sindic, et al., J. Biol. Chem.11 de marzo de 2002, manuscrito M110627200 (en prensa).
14.
Zhang, et al., Science 276:1268-1272 (1997).
15.
Shailubhai, et al., Cancer Res. 60:5151-5157 (2000). 45
16.
Shailubhai, et al., en: Proceedings of the 1999 AACR NCI·EORTC. International Conference. Nov. 1999, Abstract Nº 0734.
17.
Cohen, et al., Lab. Invest. 78:101-108 (1998).
18.
Sciaky, et al., Genomics 26:427-429 (1995).
19.
Whitaker, et al., Genomics 45:348-354 (1997). 55 20. Leister, et al., Cancer Res. 50:7232-7235 (1990).
21.
Cheng, et al., Cell 63:827-834 (1990).
22.
Welsh, et al., Cell 73:1251-1254 (1993).
23.
Weber, et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 281(1):L71-78 (2001).
24.
Venkatakrishnan, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23(3):396-403 (2000). 65 25. Hudson, et al., Free Radic. Biol. Med. 30:1440-1461 (2001).
13

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  1. imagen1
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ES08170852.1T Expired - Lifetime ES2539132T3 (es) 2001-03-29 2002-03-28 Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis

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ES02721604.3T Expired - Lifetime ES2330312T5 (es) 2001-03-29 2002-03-28 Agonistas de receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de la inflamación de tejidos y de la carcionogénesis
ES08170852.1T Expired - Lifetime ES2539132T3 (es) 2001-03-29 2002-03-28 Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis

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US (6) US7041786B2 (es)
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PT (1) PT1379224E (es)
WO (1) WO2002078683A1 (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2905585C (en) * 2001-03-29 2020-02-18 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment and/or prevention of cancer or polyps
US20030232013A1 (en) * 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
WO2004022003A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 University Of South Florida Materials and methods for treatment of allergic diseases
US20080214437A1 (en) * 2002-09-06 2008-09-04 Mohapatra Shyam S Methods and compositions for reducing activity of the atrial natriuretic peptide receptor and for treatment of diseases
US20060110359A1 (en) * 2002-09-06 2006-05-25 Juan Sanchez-Ramos Cellular delivery of natriuretic peptides
KR20050072743A (ko) 2002-09-10 2005-07-12 내셔날 쥬이쉬 메디칼 앤드 리서치 센터 점액 또는 타액의 액화를 위한 생성물 및 방법
EP1911763B1 (en) * 2003-01-28 2010-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7304036B2 (en) 2003-01-28 2007-12-04 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7371727B2 (en) 2003-01-28 2008-05-13 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) * 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060281682A1 (en) * 2003-01-28 2006-12-14 Currie Mark G Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8206704B2 (en) * 2003-02-10 2012-06-26 Thomas Jefferson University Use of GCC ligands
US7494979B2 (en) 2003-06-13 2009-02-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating congestive heart failure and other disorders
JP2007501866A (ja) * 2003-06-13 2007-02-01 マイクロバイア インコーポレイテッド 胃腸疾患の治療のための方法および組成物
AU2005227870A1 (en) * 2004-02-17 2005-10-13 University Of South Florida Materials and methods for treatment of inflammatory and cell proliferation disorders
US8501198B2 (en) 2004-06-07 2013-08-06 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
US9107864B2 (en) 2004-06-07 2015-08-18 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
EP1781339B1 (en) 2004-06-25 2013-12-25 Thomas Jefferson University Guanylyl cyclase C ligands
WO2006102069A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of hypertension and gastrointestinal disorders
WO2007022531A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007101161A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007127487A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 University Of South Florida Materials and methods for reducing inflammation by inhibition of the atrial natriuretic peptide receptor
CN101657436A (zh) 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
US8969514B2 (en) * 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) * 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
KR20100056507A (ko) * 2007-09-11 2010-05-27 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 펩티드 ｐｒｏ－ｇｌｙ－ｔｈｒ－ｃｙｓ－ｇｌｕ－ｉｌｅ－ｃｙｓ－ａｌａ－ｔｙｒ－ａｌａ－ａｌａ－ｃｙｓ－ｔｈｒ－ｇｌｙ－ｃｙｓ의 용도
KR20100061480A (ko) * 2007-09-11 2010-06-07 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 글루카곤（１－２９） 단독 또는 뉴로펩티드 ｗ３０과의 배합물의 용도
US20100311610A1 (en) * 2008-02-01 2010-12-09 Chromocell Corporation CELL LINES AND METHODS FOR MAKING AND USING THEM (As Amended)
WO2009149278A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2522968T3 (es) * 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2010003308A1 (zh) * 2008-07-10 2010-01-14 卞化石 一氧化氮及其信息传递系统在制备恶性肿瘤靶向治疗药物中的应用
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
PE20110543A1 (es) 2008-08-15 2011-08-04 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulacion solida oral que comprende linaclotida, cation de calcio y leucina
WO2010027405A2 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable solid formulations of gc-c receptor agonist polypeptides suitable for oral administration
EP2370087A4 (en) * 2008-12-02 2013-08-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF LIQUID RETENTION DISEASES
US20100221329A1 (en) * 2008-12-03 2010-09-02 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
MX381407B (es) 2008-12-31 2025-03-12 Ardelyx Inc Compuestos y métodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrógeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retención de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CA2770077A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising linaclotide
WO2011020054A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc. Method for modulating the pharmacodynamic effect of orally administered guanylate cyclase receptor agonists
SG10201407757XA (en) 2009-10-23 2015-01-29 Millennium Pharm Inc Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
UA108636C2 (xx) 2010-02-17 2015-05-25 Пептид
EP2603232B1 (en) 2010-08-11 2019-09-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations of linaclotide
WO2012037380A2 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118042A1 (ja) * 2011-02-28 2012-09-07 独立行政法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
US10184942B2 (en) 2011-03-17 2019-01-22 University Of South Florida Natriuretic peptide receptor as a biomarker for diagnosis and prognosis of cancer
WO2012149263A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Thomas Jefferson University Treatment and prevention of gastrointestinal syndrome
MX347354B (es) 2011-08-17 2017-04-24 Ironwood Pharmaceuticals Inc Tratamientos para trastornos gastrointestinales.
AU2013251312B2 (en) 2012-04-27 2018-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-GCC antibody molecules and use of same to test for susceptibility to GCC-targeted therapy
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
MX366293B (es) 2012-08-21 2019-07-04 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) * 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968481B1 (en) 2013-03-15 2020-11-04 Orpro Therapeutics Inc. Product and process for mucus viscosity normalization
HRP20191000T1 (hr) 2013-04-12 2019-09-20 Ardelyx, Inc. Spojevi za vezanje nhe3 i metode inhibiranja transporta fosfata
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20160235807A1 (en) * 2013-10-09 2016-08-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
EP3456700A1 (en) 2013-10-18 2019-03-20 Deutsches Krebsforschungszentrum Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
US20150273088A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Washington University Zaprinast analogues as glutaminase inhibitors and methods to predict response thereto
US10251946B2 (en) 2014-05-02 2019-04-09 Qu Biologics Inc. Anti-microbial immunomodulation
WO2017087879A2 (en) * 2015-11-18 2017-05-26 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for the treatment and detection of colon cancer
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
MX395405B (es) 2017-01-09 2025-03-25 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar trastornos del tracto gastrointestinal.
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
CN107349417A (zh) * 2017-04-01 2017-11-17 南阳市中心医院 一种治疗食管鳞癌的ecm复合物以及其在制备治疗食管鳞癌的药物中的用途
JP2020531580A (ja) * 2017-08-18 2020-11-05 トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ がん治療における正常組織の保護
US20210363184A1 (en) 2018-05-07 2021-11-25 Mylan Laboratories Limited Process for preparation of pure plecanatide
EP4706758A3 (en) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
US11066469B2 (en) 2019-06-12 2021-07-20 Novartis Ag Natriuretic peptide receptor 1 antibodies and methods of use

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0583821B1 (en) * 1987-01-23 2000-03-29 The General Hospital Corporation Hydralazine as topical treatment for glaucoma
US5106834A (en) * 1988-12-27 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents
WO1993012068A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5969097A (en) * 1992-06-23 1999-10-19 G. D. Searle & Co. Human guanylin
ES2113094T3 (es) * 1993-03-09 1998-04-16 Epic Therapeutics Inc Las microparticulas macromoleculares y metodos de obtencion.
EP0734264B1 (en) * 1993-10-26 2004-02-18 Thomas Jefferson University Compositions that specifically bind to colorectal cancer cells and methods of using the same
US5601990A (en) * 1994-09-13 1997-02-11 Thomas Jefferson University Methods of diagnosing colorectal tumors and metastasis thereof
US5879656A (en) * 1993-10-26 1999-03-09 Thomas Jefferson University Methods of treating metastatic colorectal cancer with ST receptor binding compounds
US5518888A (en) * 1993-10-26 1996-05-21 Thomas Jefferson University ST receptor binding compounds and methods of using the same
US5489670A (en) * 1993-10-29 1996-02-06 G. D. Searle & Co. Human uroguanylin
DE19744027A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6203513B1 (en) 1997-11-20 2001-03-20 Optonol Ltd. Flow regulating implant, method of manufacture, and delivery device
US6235782B1 (en) * 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
DE19903087A1 (de) * 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
WO2001025266A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Pharmacia Corporation Uroguanylin as an intestinal cancer inhibiting agent
JP4088412B2 (ja) * 2000-12-26 2008-05-21 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の空燃比制御装置
CA2435835A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
CA2540761A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Glaukos Corporation Applicator and methods for placing a trabecular shunt for glaucoma treatment
CA2905585C (en) * 2001-03-29 2020-02-18 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment and/or prevention of cancer or polyps
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
WO2002098912A2 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Yalcin Cetin Luftseitig verabreichte guanylat cyclase c liganden für atemwegserkrankungen
US6991726B2 (en) * 2002-07-01 2006-01-31 Usfilter Corporation Filter having a media retaining plate
ATE550056T1 (de) 2002-07-19 2012-04-15 Univ Yale Uvosklerale entwässerungsvorrichtung
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1911763B1 (en) 2003-01-28 2010-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7073363B2 (en) * 2003-05-20 2006-07-11 Schumag Ag Method for processing drawn material and drawn material production installation
US7494979B2 (en) 2003-06-13 2009-02-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating congestive heart failure and other disorders
JP2007501866A (ja) * 2003-06-13 2007-02-01 マイクロバイア インコーポレイテッド 胃腸疾患の治療のための方法および組成物
US7291125B2 (en) 2003-11-14 2007-11-06 Transcend Medical, Inc. Ocular pressure regulation
TWI654661B (zh) * 2004-11-18 2019-03-21 Nikon Corporation 位置測量方法、位置控制方法、測量方法、裝載方法、曝光方法及曝光裝置、及元件製造方法
WO2007022531A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070101158A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Elliott Robert C Security region in a non-volatile memory
WO2007101158A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7692307B2 (en) * 2006-12-08 2010-04-06 Intel Corporation Compliant structure for an electronic device, method of manufacturing same, and system containing same
WO2008106429A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
EP2671584A3 (en) 2007-05-04 2014-03-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
WO2009149278A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100221329A1 (en) 2008-12-03 2010-09-02 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2441970A1 (en) 2002-10-10
CN102643333A (zh) 2012-08-22
CN103638514A (zh) 2014-03-19
US20030073628A1 (en) 2003-04-17
CN107029209A (zh) 2017-08-11
US7799897B2 (en) 2010-09-21
EA006651B1 (ru) 2006-02-24
CA2905585C (en) 2020-02-18
JP4206272B2 (ja) 2009-01-07
CN103641892B (zh) 2015-06-17
ES2330312T3 (es) 2009-12-09
US20110212884A1 (en) 2011-09-01
US20140121169A1 (en) 2014-05-01
EP1379224A1 (en) 2004-01-14
EP2944648B1 (en) 2019-11-13
EP2103624A1 (en) 2009-09-23
DE60233040D1 (de) 2009-09-03
CN103641892A (zh) 2014-03-19
CA2795396C (en) 2015-11-17
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