ES2622582T3 - Proceso para la preparación de ésteres de delta-9-THC-aminoácido - Google Patents

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Abstract

Metodo de preparacion de un compuesto ester de Δ9-tetrahidrocannabinol-aminoacido de formula:**Fórmula** En la que R1 es**Fórmula** con un metodo tal como se muestra en el siguiente esquema I**Fórmula** que comprende las etapas de: 1) preparar el derivado formiato de alilo del aminoacido, 2) hacer reaccionar el derivado formiato de alilo del aminoacido con el THC y 3) desproteger el THC-derivado formiato de alilo del aminoacido.

Description

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el grado y las mayores o menores velocidades de permeabilidad. Figura 2: LC/MS del compuesto 6 (modo positivo) M+H = 414 Figura 3: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 6 Figura 4: Análisis GC/MS del producto de hidrólisis del compuesto 6 que confirma un derivado de ∆9-THC.
5 Figura 5: LC/MS del compuesto 7 (modo positivo) M+H = 386 Figura 6: LC/MS del compuesto 8 (modo positivo) M+H = 428 Figura 7: HREIMS del compuesto 9 (modo positivo) M+H = 443,29 y M+Na = 465,27 Figura 8: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 9 Figura 9: HREIMS del compuesto 10 (modo positivo) M+H = 501,6, M+Na = 523,6 y M+K = 539,3 Figura 10: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 10 Figura 11: LC/MS del compuesto 11 (modo positivo) M+H = 478,3 Figura 12: HREIMS del compuesto 12 (modo positivo) M+H = Figura 13: LCMS del compuesto 13 (modo positivo) M+H = 476
15 Figura 14: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 13 Figura 15: LCMS del compuesto 14 (modo positivo) M+NH4+ = 593,7 Figura 16: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 14 Figura 17: LCMS del compuesto 15 (modo positivo) M+NH4+ = 531,7 Figura 18: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 15
Profármacos del THC:
La modificación química de un agente terapéutico por medio de un diseño de profármacos se ha convertido en una importante herramienta en la administración de fármacos [2224]. Esta es una de las estrategias más ampliamente
25 aceptada y exitosa para modificar características fisicoquímicas, solubilidad acuosa, estabilidad química y enzimática y permeabilidad mucosal de fármacos candidato mediante uniones de pro-restos apropiados. Un aspecto positivo significativo del enfoque de los profármacos es que no induce ningún cambio en las características, fluidez o estructura de la membrana. Los profármacos se escinden in vivo para generar el fármaco activo y el pro-resto inocuo, que es eliminado del cuerpo (Fig. 1).
Profármacos de aminoácidos:
En la pasada década, los aminoácidos han sido el centro de atención como pro-restos para la derivatización, como profármacos selectivos de transportadores, de moléculas de fármacos hidrófilas [2531]. También se han publicado 35 algunos estudios que han aprovechado este mecanismo para eludir las proteínas de eflujo [3235]. Se han notificado también unos pocos estudios que exploran el uso de la derivatización de profármacos basada en un único aminoácido para aumentar la hidrofilia de moléculas lipófilas y mejorar la absorción oral [28, 3646]. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha investigado la administración transbucal de profármacos conjugados con mono-, di-o triaminoácidos de compuestos lipófilos. De hecho, existe una importante falta de datos en la comprensión de las características estructurales y fisicoquímicas de cualquier molécula necesarias para la penetración transbucal. Esta vía de administración contiene un tremendo potencial sin explotar para la administración de muchos agentes terapéuticos con permeabilidad limitada y estabilidad metabólica. Los compuestos cuya biodisponibilidad sistémica está limitada por el metabolismo hepático, como en el caso del THC, necesitarán la preparación de profármacos más permeables, tales como ésteres mono-, di- y triaminoácido que se formularán en formulaciones no orales tales como
45 el sistema de parche de matriz transmucosal (TMP) con una multitud de ventajas. Sin embargo, los profármacos citados anteriormente se podrían incorporar también a un sistema de administración oral y otras composiciones usando técnicas de procesamiento que incluyen, si bien no se limitan a la misma, la extrusión por fusión en caliente para mejorar la biodisponibilidad. Lo más destacado de la presente invención es la capacidad, por primera vez, de preparar ésteres aminoácido de THC, sin influir en la estructura básica del THC.
El incremento de la biodisponibilidad del THC, mediante el uso de los profármacos de ésteres aminoácido y la incorporación de estos profármacos en una formulación tal como el parche de matriz transmucosal (TMP), o un sistema de administración oral más eficaz, podría tener una influencia significativa sobre muchos pacientes con enfermedades crónicas, tales como aquellos infectados con el virus del VIH, aquellos sometidos a quimioterapia, así
55 como con otros trastornos conocidos por ser aliviados por el THC, tal como el dolor, la espasticidad y la esclerosis múltiple.
Los compuestos farmacológicamente aceptables preparados de acuerdo con la presente invención se pueden usar, por ejemplo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de estados crónicos que se pueden tratar con THC y que contienen una cantidad eficaz de la sustancia activa junto con o mezclada con vehículos orgánicos o inorgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para administración enteral, tal como oral, y para administración parenteral, tal como subcutánea, a animales de sangre 65 caliente, especialmente humanos, y que contienen la sustancia farmacológicamente activa sola o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un método preferente de uso para las presentes composiciones es mediante
un parche transmucosa. La dosificación de la sustancia activa depende de la especie de animal de sangre caliente y de la edad y el trastorno o enfermedad individual que se va a tratar y también del modo de administración.
Profármacos THC-aminoácidos:
5 Análisis computacional de los profármacos de THC basados en aminoácidos: Basándose en descubrimientos previos, se utilizó análisis computacional, usando el software Molecular Modeling Pro®, para predecir las propiedades fisicoquímicas de varios pro-restos candidato.
10 El análisis computacional se efectuó posteriormente con alguno de los aminoácidos clasificados en el grupo de los aminoácidos hidrófobos (por ejemplo, alanina, leucina, valina), así como con los aminoácidos hidrófilos (por ejemplo, glicina, serina, sarcosina, ácido aspártico, tirosina y glutamina) y combinaciones de los mismos. Estos resultados se muestran en la Tabla 1.
15 Tabla 1: Propiedades fisicoquímicas computadas de profármacos de ésteres aminoácido de THC seleccionados. Se usó el software Molecular Modeling Pro® para este fin.
Sr. N.º
Compuesto Peso molecular Fórmula molecular mLogP % de área superficial hidrófila Área superficial polar
1
THC 314,46 C21H30O2 3,963 5,742 29,46
2
THC-Ala 385,54 C24H35NO3 2,438 13,163 64,71
3
THC-Leu 427,61 C27H41NO3 3,051 11,465 64,71
4
THC-Val 413,59 P26H39NO3 2,850 11,889 64,71
5
THC-Gly 371,25 C23H33NO3 2,227 16,702 64,71
6
THC-Ser 401,54 C24H35NO4 3,183 22,742 84,94
7
THC-Sar 385,26 C24H35NO3 2,438 21,070 50,72
8
THC-Asp 429,55 C25H35NO5 3,286 21,844 105,17
9
THC-Tyr 477,63 C30H39NO4 2,683 16,064 84,94
10
THC-Tyr-Gln 605,8 C35H47N3O6 4,27 28,687 163,45
11
THC-Tyr-(Gln)2 733,9 C40H55N5O8 3,32 35,529 244,95
12
THC-Gln 442,28 C26H38N2O4 2,36 22,833 110,96
13
THC-Gln-Val 541,35 C31H47N3O5 4,95 25,434 143,22
14
THC-Gln-Val-Val 640,42 C36H56N4O6 5,98 27,886 175,48
15
THC-Val-Gly 470,64 C28H42N2O4 4,296 20,319 96,97
16
THC-Val-Gly-Gly 527,70 C30H45N3O5 5,782 27,276 129,23
Los resultados predicen una disminución significativa de los valores de log P y un aumento de la hidrofilia con los
20 dos profármacos de aminoácidos, hidrófilo e hidrófobo, evaluados. El área superficial polar y el % del área superficial hidrófila mejoran también significativamente. Adicionalmente las uniones di- y triaminoácido (peptídicas) permitirán una modulación significativa de las propiedades fisicoquímicas. Así pues, dependiendo del tipo de aminoácido seleccionado y del número de aminoácidos unidos al THC, se puede generar un amplio rango de hidrofilias y permeabilidades determinadas. Por tanto, se puede determinar la correlación entre el log P y la permeabilidad.
25 Síntesis de ésteres THC-aminoácido:
Se intentaron diversos procedimientos para la preparación de derivados aminoácido del ∆9-THC usando aminoácidos protegidos con t-Boc y Fmoc. Aunque la formación de los ésteres con los grupos aminoácidos 30 protegidos no era problemática para todos los derivados aminoácidos ensayados, la desprotección de los grupos t-Boc o Fmoc en diversas condiciones de desprotección siempre daba como resultado la conversión del ∆9-THC (al menos en parte) a ∆8-THC, en el caso del t-Boc, o la reversión al ∆9-THC en el caso del Fmoc. En esta invención, los presentes inventores han desarrollado aminoácidos protegidos con alilo preparados en instalaciones propias (esquema I) para superar los problemas asociados a los aminoácidos protegidos comúnmente disponibles. Este 35 enfoque demostró ser un éxito y promete la viabilidad de la preparación de cualquier derivado aminoácido o derivados peptídicos de cadena corta del ∆9-THC sin ningún efecto sobre el resto de la estructura. El derivado diaminoácido podría ser convertido en el derivado triaminoácido siguiendo el mismo procedimiento que para la
imagen6
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Ejemplo 9: Preparación de THC-4-(4-aminofenil)butirato-hemisuccinato (14):
5 Se disolvió THC-4(4-aminofenil)butirato (13) en 50 ml de diclorometano y se añadieron 1,1 eq de anhídrido succínico junto con una cantidad catalítica de DMAP (dimetilaminopiridina). Se añadieron gota a gota con una jeringa 1,1 eq de trietilamina y la reacción se dejó que procediera durante la noche a temperatura ambiente.
Por la mañana, la TLC indicó la conversión completa del material de partida en el producto. El disolvente se evaporó 10 hasta aproximadamente un tercio del volumen en un rotavapor y se añadió entonces al mismo 1 ml de DCM.
Se empaquetó una columna con gel de sílice (10 eq) en DCM y la mezcla de reacción, que se disolvió en DCM, se cargó por la parte superior de la columna. Se recogieron las fracciones inicialmente en DCM y después se aumentó hasta un 50 % de EtOAc. El producto se eluyó en un 40 % de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el
15 producto puro se combinaron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar el producto (14) (95 % de rendimiento).
El producto 14 fue confirmado mediante espectroscopía de masas en modo de ionización positivo (M+NH4+ = 593) (Fig 15). La estructura del producto 14 se confirmó también mediante análisis espectral RMN 1H y RMN 13C (véase
20 la Fig. 16 para las asignaciones de RMN 13C).
Ejemplo 10: Preparación del THC-valinato-hemisuccinato (15):
El compuesto 15 se preparó también usando el Esquema II, en el que el material de partida era el compuesto 6
25 (THC-valinato). El producto 15 se purificó usando cromatografía en columna (> 85 % de rendimiento) y se confirmó mediante espectroscopía de masas en modo de ionización positivo (M+NH4+= 531) (Fig. 17). La estructura del producto 15 se confirmó también mediante análisis espectral RMN 1H y RMN 13C (véase la Fig. 18 para las asignaciones de RMN 13C).
30 Análisis espectral de los profármacos de ∆9-THC preparados anteriormente: La identidad y pureza de los profármacos sintetizados se estableció por medios espectrales que incluían RMN 1H, RMN 13C y RMN 2D tal como COSY, HMQC, HMBC, así como otros medios espectroscópicos (IR, UV y MS). Los protocolos de síntesis esbozados anteriormente dieron los profármacos con una pureza ≥ 95 %.
35 Ejemplo 11: Datos de preformulación de los profármacos de THC
A. Solubilidad
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imagen11
imagen12
imagen13
C. Estabilidad térmica -120 °C durante 10 min.
Fármaco
Inicial, µg (%) Fármaco restante, µg (%) Carga de fármaco (%)
THC
THC
1280,70 ± 108,77 (100) 1214,10 ± 39,12 (95,05 ± 5,05) 85,38 ± 7,25
CBN
56,76 ± 4,86 53,85 ± 1,60
THC-Sarcosinato (7)
THC 26,68 ± 3,80 54,53 ± 3,35 79,82 ± 0,85
CBN
40,05 ± 3,45 33,83 ± 0,97
THC-Sarcosinato (7)
1197,24 ± 12,69 (100) 841,38 ± 40,18 (70,30 ± 4,10)
THC-Valinato (6)
THC 61,91 ± 9,49 74,35 ± 5,26 104,67 ± 2,22
CBN
8,27 ± 1,68 8,79 ± 2,43
THC-Valinato (6)
1570,09 ± 33,27 (100) 1440,57 ± 46,34 (91,80 ± 4,90)
THC-Leucinato (8)
THC -6,13 ± 0,84 25,86 ± 0,83 103,65 ± 4,12
CBN
16,34 ± 0,50 20,27 ± 0,43
THC-Leucinato (8)
1554,80 ± 61,76 (100) 1383,29 ± 40,73 (88,99 ± 0,92)
THC-Tirosinato (11)
THC 92,95 ± 3,08 123,75 ± 2,69 81,51 ± 4,28
CBN
35,68 ± 1,16 24,42 ± 0,21
THC-Tirosinato (11)
1222,61 ± 64,25 (100) 1138,93 ± 60,67 (93,15 ± 0,06)
THC-Triptofanato (10)
THC 97,38 ± 6,39 96,10 ± 16,64 89,84 ± 4,53
CBN
25,59 ± 2,26 16,63 ± 2,63
THC-Triptofanato (10)
1347,57 ± 67,93 (100) 1216,70 ± 32,88 (90,47 ± 7,00)
THC-Valinato-HS (15)
THC 96,52 ± 3,72 80,26 ± 8,59 112,21 ± 4,99
CBN
0 0
THC-Valinato-HS (15)
1411,49 ± 459,10 (100) 1350,13 ± 387,10 (96,29 ± 3,89)
THC
0 0 96,66 ± 2,18
CBN
47,63 ± 9,92 38,36 ± 9,70
THC-APB-HS (14)
THC-APB-HS (14)
1449,90 ± 32,76 (100) 1518,84 ± 34,38 (104,81 ± 4,74)
THC
0 0 63,41 ± 2,57
CBN
0 0
THC-Glutaminato (9)
THC-Glutaminato (9)
951,08 ± 38,55 (100) 721,31 ± 73,76 (75,75 ± 4,69)
THC
161,87 ± 3,06 189,89 ± 7,16
CBN
32,34 ± 0,69 89,43 ± 19,28
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