ES2622582T3 - Proceso para la preparación de ésteres de delta-9-THC-aminoácido - Google Patents

Proceso para la preparación de ésteres de delta-9-THC-aminoácido Download PDF

Info

Publication number
ES2622582T3
ES2622582T3 ES09824226.6T ES09824226T ES2622582T3 ES 2622582 T3 ES2622582 T3 ES 2622582T3 ES 09824226 T ES09824226 T ES 09824226T ES 2622582 T3 ES2622582 T3 ES 2622582T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thc
amino acid
compound
prodrugs
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09824226.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Mahmoud A. Elsohly
Waseem Gul
Michael A. Repka
Soumyajit Majumdar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Mississippi
Original Assignee
University of Mississippi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Mississippi filed Critical University of Mississippi
Application granted granted Critical
Publication of ES2622582T3 publication Critical patent/ES2622582T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts or implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B08—CLEANING
    • B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
    • B08B13/00—Accessories or details of general applicability for machines or apparatus for cleaning
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B08—CLEANING
    • B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
    • B08B3/00—Cleaning by methods involving the use or presence of liquid or steam
    • B08B3/02—Cleaning by the force of jets or sprays
    • B08B3/026—Cleaning by making use of hand-held spray guns; Fluid preparations therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B08—CLEANING
    • B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
    • B08B2203/00—Details of cleaning machines or methods involving the use or presence of liquid or steam
    • B08B2203/02—Details of machines or methods for cleaning by the force of jets or sprays
    • B08B2203/0264—Splash guards

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Metodo de preparacion de un compuesto ester de Δ9-tetrahidrocannabinol-aminoacido de formula:**Fórmula** En la que R1 es**Fórmula** con un metodo tal como se muestra en el siguiente esquema I**Fórmula** que comprende las etapas de: 1) preparar el derivado formiato de alilo del aminoacido, 2) hacer reaccionar el derivado formiato de alilo del aminoacido con el THC y 3) desproteger el THC-derivado formiato de alilo del aminoacido.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
el grado y las mayores o menores velocidades de permeabilidad. Figura 2: LC/MS del compuesto 6 (modo positivo) M+H = 414 Figura 3: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 6 Figura 4: Análisis GC/MS del producto de hidrólisis del compuesto 6 que confirma un derivado de ∆9-THC.
5 Figura 5: LC/MS del compuesto 7 (modo positivo) M+H = 386 Figura 6: LC/MS del compuesto 8 (modo positivo) M+H = 428 Figura 7: HREIMS del compuesto 9 (modo positivo) M+H = 443,29 y M+Na = 465,27 Figura 8: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 9 Figura 9: HREIMS del compuesto 10 (modo positivo) M+H = 501,6, M+Na = 523,6 y M+K = 539,3 Figura 10: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 10 Figura 11: LC/MS del compuesto 11 (modo positivo) M+H = 478,3 Figura 12: HREIMS del compuesto 12 (modo positivo) M+H = Figura 13: LCMS del compuesto 13 (modo positivo) M+H = 476
15 Figura 14: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 13 Figura 15: LCMS del compuesto 14 (modo positivo) M+NH4+ = 593,7 Figura 16: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 14 Figura 17: LCMS del compuesto 15 (modo positivo) M+NH4+ = 531,7 Figura 18: Picos representativos en espectroscopía de carbono para el compuesto 15
Profármacos del THC:
La modificación química de un agente terapéutico por medio de un diseño de profármacos se ha convertido en una importante herramienta en la administración de fármacos [2224]. Esta es una de las estrategias más ampliamente
25 aceptada y exitosa para modificar características fisicoquímicas, solubilidad acuosa, estabilidad química y enzimática y permeabilidad mucosal de fármacos candidato mediante uniones de pro-restos apropiados. Un aspecto positivo significativo del enfoque de los profármacos es que no induce ningún cambio en las características, fluidez o estructura de la membrana. Los profármacos se escinden in vivo para generar el fármaco activo y el pro-resto inocuo, que es eliminado del cuerpo (Fig. 1).
Profármacos de aminoácidos:
En la pasada década, los aminoácidos han sido el centro de atención como pro-restos para la derivatización, como profármacos selectivos de transportadores, de moléculas de fármacos hidrófilas [2531]. También se han publicado 35 algunos estudios que han aprovechado este mecanismo para eludir las proteínas de eflujo [3235]. Se han notificado también unos pocos estudios que exploran el uso de la derivatización de profármacos basada en un único aminoácido para aumentar la hidrofilia de moléculas lipófilas y mejorar la absorción oral [28, 3646]. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha investigado la administración transbucal de profármacos conjugados con mono-, di-o triaminoácidos de compuestos lipófilos. De hecho, existe una importante falta de datos en la comprensión de las características estructurales y fisicoquímicas de cualquier molécula necesarias para la penetración transbucal. Esta vía de administración contiene un tremendo potencial sin explotar para la administración de muchos agentes terapéuticos con permeabilidad limitada y estabilidad metabólica. Los compuestos cuya biodisponibilidad sistémica está limitada por el metabolismo hepático, como en el caso del THC, necesitarán la preparación de profármacos más permeables, tales como ésteres mono-, di- y triaminoácido que se formularán en formulaciones no orales tales como
45 el sistema de parche de matriz transmucosal (TMP) con una multitud de ventajas. Sin embargo, los profármacos citados anteriormente se podrían incorporar también a un sistema de administración oral y otras composiciones usando técnicas de procesamiento que incluyen, si bien no se limitan a la misma, la extrusión por fusión en caliente para mejorar la biodisponibilidad. Lo más destacado de la presente invención es la capacidad, por primera vez, de preparar ésteres aminoácido de THC, sin influir en la estructura básica del THC.
El incremento de la biodisponibilidad del THC, mediante el uso de los profármacos de ésteres aminoácido y la incorporación de estos profármacos en una formulación tal como el parche de matriz transmucosal (TMP), o un sistema de administración oral más eficaz, podría tener una influencia significativa sobre muchos pacientes con enfermedades crónicas, tales como aquellos infectados con el virus del VIH, aquellos sometidos a quimioterapia, así
55 como con otros trastornos conocidos por ser aliviados por el THC, tal como el dolor, la espasticidad y la esclerosis múltiple.
Los compuestos farmacológicamente aceptables preparados de acuerdo con la presente invención se pueden usar, por ejemplo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de estados crónicos que se pueden tratar con THC y que contienen una cantidad eficaz de la sustancia activa junto con o mezclada con vehículos orgánicos o inorgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para administración enteral, tal como oral, y para administración parenteral, tal como subcutánea, a animales de sangre 65 caliente, especialmente humanos, y que contienen la sustancia farmacológicamente activa sola o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un método preferente de uso para las presentes composiciones es mediante
un parche transmucosa. La dosificación de la sustancia activa depende de la especie de animal de sangre caliente y de la edad y el trastorno o enfermedad individual que se va a tratar y también del modo de administración.
Profármacos THC-aminoácidos:
5 Análisis computacional de los profármacos de THC basados en aminoácidos: Basándose en descubrimientos previos, se utilizó análisis computacional, usando el software Molecular Modeling Pro®, para predecir las propiedades fisicoquímicas de varios pro-restos candidato.
10 El análisis computacional se efectuó posteriormente con alguno de los aminoácidos clasificados en el grupo de los aminoácidos hidrófobos (por ejemplo, alanina, leucina, valina), así como con los aminoácidos hidrófilos (por ejemplo, glicina, serina, sarcosina, ácido aspártico, tirosina y glutamina) y combinaciones de los mismos. Estos resultados se muestran en la Tabla 1.
15 Tabla 1: Propiedades fisicoquímicas computadas de profármacos de ésteres aminoácido de THC seleccionados. Se usó el software Molecular Modeling Pro® para este fin.
Sr. N.º
Compuesto Peso molecular Fórmula molecular mLogP % de área superficial hidrófila Área superficial polar
1
THC 314,46 C21H30O2 3,963 5,742 29,46
2
THC-Ala 385,54 C24H35NO3 2,438 13,163 64,71
3
THC-Leu 427,61 C27H41NO3 3,051 11,465 64,71
4
THC-Val 413,59 P26H39NO3 2,850 11,889 64,71
5
THC-Gly 371,25 C23H33NO3 2,227 16,702 64,71
6
THC-Ser 401,54 C24H35NO4 3,183 22,742 84,94
7
THC-Sar 385,26 C24H35NO3 2,438 21,070 50,72
8
THC-Asp 429,55 C25H35NO5 3,286 21,844 105,17
9
THC-Tyr 477,63 C30H39NO4 2,683 16,064 84,94
10
THC-Tyr-Gln 605,8 C35H47N3O6 4,27 28,687 163,45
11
THC-Tyr-(Gln)2 733,9 C40H55N5O8 3,32 35,529 244,95
12
THC-Gln 442,28 C26H38N2O4 2,36 22,833 110,96
13
THC-Gln-Val 541,35 C31H47N3O5 4,95 25,434 143,22
14
THC-Gln-Val-Val 640,42 C36H56N4O6 5,98 27,886 175,48
15
THC-Val-Gly 470,64 C28H42N2O4 4,296 20,319 96,97
16
THC-Val-Gly-Gly 527,70 C30H45N3O5 5,782 27,276 129,23
Los resultados predicen una disminución significativa de los valores de log P y un aumento de la hidrofilia con los
20 dos profármacos de aminoácidos, hidrófilo e hidrófobo, evaluados. El área superficial polar y el % del área superficial hidrófila mejoran también significativamente. Adicionalmente las uniones di- y triaminoácido (peptídicas) permitirán una modulación significativa de las propiedades fisicoquímicas. Así pues, dependiendo del tipo de aminoácido seleccionado y del número de aminoácidos unidos al THC, se puede generar un amplio rango de hidrofilias y permeabilidades determinadas. Por tanto, se puede determinar la correlación entre el log P y la permeabilidad.
25 Síntesis de ésteres THC-aminoácido:
Se intentaron diversos procedimientos para la preparación de derivados aminoácido del ∆9-THC usando aminoácidos protegidos con t-Boc y Fmoc. Aunque la formación de los ésteres con los grupos aminoácidos 30 protegidos no era problemática para todos los derivados aminoácidos ensayados, la desprotección de los grupos t-Boc o Fmoc en diversas condiciones de desprotección siempre daba como resultado la conversión del ∆9-THC (al menos en parte) a ∆8-THC, en el caso del t-Boc, o la reversión al ∆9-THC en el caso del Fmoc. En esta invención, los presentes inventores han desarrollado aminoácidos protegidos con alilo preparados en instalaciones propias (esquema I) para superar los problemas asociados a los aminoácidos protegidos comúnmente disponibles. Este 35 enfoque demostró ser un éxito y promete la viabilidad de la preparación de cualquier derivado aminoácido o derivados peptídicos de cadena corta del ∆9-THC sin ningún efecto sobre el resto de la estructura. El derivado diaminoácido podría ser convertido en el derivado triaminoácido siguiendo el mismo procedimiento que para la
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
Ejemplo 9: Preparación de THC-4-(4-aminofenil)butirato-hemisuccinato (14):
5 Se disolvió THC-4(4-aminofenil)butirato (13) en 50 ml de diclorometano y se añadieron 1,1 eq de anhídrido succínico junto con una cantidad catalítica de DMAP (dimetilaminopiridina). Se añadieron gota a gota con una jeringa 1,1 eq de trietilamina y la reacción se dejó que procediera durante la noche a temperatura ambiente.
Por la mañana, la TLC indicó la conversión completa del material de partida en el producto. El disolvente se evaporó 10 hasta aproximadamente un tercio del volumen en un rotavapor y se añadió entonces al mismo 1 ml de DCM.
Se empaquetó una columna con gel de sílice (10 eq) en DCM y la mezcla de reacción, que se disolvió en DCM, se cargó por la parte superior de la columna. Se recogieron las fracciones inicialmente en DCM y después se aumentó hasta un 50 % de EtOAc. El producto se eluyó en un 40 % de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el
15 producto puro se combinaron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar el producto (14) (95 % de rendimiento).
El producto 14 fue confirmado mediante espectroscopía de masas en modo de ionización positivo (M+NH4+ = 593) (Fig 15). La estructura del producto 14 se confirmó también mediante análisis espectral RMN 1H y RMN 13C (véase
20 la Fig. 16 para las asignaciones de RMN 13C).
Ejemplo 10: Preparación del THC-valinato-hemisuccinato (15):
El compuesto 15 se preparó también usando el Esquema II, en el que el material de partida era el compuesto 6
25 (THC-valinato). El producto 15 se purificó usando cromatografía en columna (> 85 % de rendimiento) y se confirmó mediante espectroscopía de masas en modo de ionización positivo (M+NH4+= 531) (Fig. 17). La estructura del producto 15 se confirmó también mediante análisis espectral RMN 1H y RMN 13C (véase la Fig. 18 para las asignaciones de RMN 13C).
30 Análisis espectral de los profármacos de ∆9-THC preparados anteriormente: La identidad y pureza de los profármacos sintetizados se estableció por medios espectrales que incluían RMN 1H, RMN 13C y RMN 2D tal como COSY, HMQC, HMBC, así como otros medios espectroscópicos (IR, UV y MS). Los protocolos de síntesis esbozados anteriormente dieron los profármacos con una pureza ≥ 95 %.
35 Ejemplo 11: Datos de preformulación de los profármacos de THC
A. Solubilidad
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
C. Estabilidad térmica -120 °C durante 10 min.
Fármaco
Inicial, µg (%) Fármaco restante, µg (%) Carga de fármaco (%)
THC
THC
1280,70 ± 108,77 (100) 1214,10 ± 39,12 (95,05 ± 5,05) 85,38 ± 7,25
CBN
56,76 ± 4,86 53,85 ± 1,60
THC-Sarcosinato (7)
THC 26,68 ± 3,80 54,53 ± 3,35 79,82 ± 0,85
CBN
40,05 ± 3,45 33,83 ± 0,97
THC-Sarcosinato (7)
1197,24 ± 12,69 (100) 841,38 ± 40,18 (70,30 ± 4,10)
THC-Valinato (6)
THC 61,91 ± 9,49 74,35 ± 5,26 104,67 ± 2,22
CBN
8,27 ± 1,68 8,79 ± 2,43
THC-Valinato (6)
1570,09 ± 33,27 (100) 1440,57 ± 46,34 (91,80 ± 4,90)
THC-Leucinato (8)
THC -6,13 ± 0,84 25,86 ± 0,83 103,65 ± 4,12
CBN
16,34 ± 0,50 20,27 ± 0,43
THC-Leucinato (8)
1554,80 ± 61,76 (100) 1383,29 ± 40,73 (88,99 ± 0,92)
THC-Tirosinato (11)
THC 92,95 ± 3,08 123,75 ± 2,69 81,51 ± 4,28
CBN
35,68 ± 1,16 24,42 ± 0,21
THC-Tirosinato (11)
1222,61 ± 64,25 (100) 1138,93 ± 60,67 (93,15 ± 0,06)
THC-Triptofanato (10)
THC 97,38 ± 6,39 96,10 ± 16,64 89,84 ± 4,53
CBN
25,59 ± 2,26 16,63 ± 2,63
THC-Triptofanato (10)
1347,57 ± 67,93 (100) 1216,70 ± 32,88 (90,47 ± 7,00)
THC-Valinato-HS (15)
THC 96,52 ± 3,72 80,26 ± 8,59 112,21 ± 4,99
CBN
0 0
THC-Valinato-HS (15)
1411,49 ± 459,10 (100) 1350,13 ± 387,10 (96,29 ± 3,89)
THC
0 0 96,66 ± 2,18
CBN
47,63 ± 9,92 38,36 ± 9,70
THC-APB-HS (14)
THC-APB-HS (14)
1449,90 ± 32,76 (100) 1518,84 ± 34,38 (104,81 ± 4,74)
THC
0 0 63,41 ± 2,57
CBN
0 0
THC-Glutaminato (9)
THC-Glutaminato (9)
951,08 ± 38,55 (100) 721,31 ± 73,76 (75,75 ± 4,69)
THC
161,87 ± 3,06 189,89 ± 7,16
CBN
32,34 ± 0,69 89,43 ± 19,28
imagen14
imagen15
imagen16

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
ES09824226.6T 2008-10-31 2009-11-02 Proceso para la preparación de ésteres de delta-9-THC-aminoácido Active ES2622582T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11016508P 2008-10-31 2008-10-31
US110165P 2008-10-31
PCT/US2009/062998 WO2010051541A2 (en) 2008-10-31 2009-11-02 Compositions containing delta-9-thc-amino acid esters and process of preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2622582T3 true ES2622582T3 (es) 2017-07-06

Family

ID=42129588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09824226.6T Active ES2622582T3 (es) 2008-10-31 2009-11-02 Proceso para la preparación de ésteres de delta-9-THC-aminoácido

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8809261B2 (es)
EP (1) EP2352497B1 (es)
JP (1) JP5739344B2 (es)
AU (1) AU2009308665B2 (es)
CA (1) CA2741862C (es)
DK (1) DK2352497T3 (es)
ES (1) ES2622582T3 (es)
HU (1) HUE032158T2 (es)
PL (1) PL2352497T3 (es)
WO (1) WO2010051541A2 (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10244793B2 (en) 2005-07-19 2019-04-02 Juul Labs, Inc. Devices for vaporization of a substance
US8991402B2 (en) 2007-12-18 2015-03-31 Pax Labs, Inc. Aerosol devices and methods for inhaling a substance and uses thereof
PL2352497T3 (pl) * 2008-10-31 2017-08-31 University Of Mississippi Proces przygotowania estrów aminokwasowych delta-9-thc
WO2011113855A2 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure
US10517530B2 (en) 2012-08-28 2019-12-31 Juul Labs, Inc. Methods and devices for delivering and monitoring of tobacco, nicotine, or other substances
CN113679697A (zh) 2012-09-12 2021-11-23 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
DK3181119T3 (da) 2012-09-12 2019-09-16 Novaliq Gmbh Semifluorerede alkansammensætninger til anvendelse ved behandling af keratoconjunctivitis sicca
US10279934B2 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Juul Labs, Inc. Fillable vaporizer cartridge and method of filling
WO2014182736A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Ploom, Inc. Nicotine salt formulations for aerosol devices and methods thereof
WO2014201432A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ploom, Inc. Multiple heating elements with separate vaporizable materials in an electric vaporization device
WO2015084544A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Ploom, Inc. Nicotine liquid formulations for aerosol devices and methods thereof
US20160366947A1 (en) 2013-12-23 2016-12-22 James Monsees Vaporizer apparatus
US10058129B2 (en) 2013-12-23 2018-08-28 Juul Labs, Inc. Vaporization device systems and methods
USD825102S1 (en) 2016-07-28 2018-08-07 Juul Labs, Inc. Vaporizer device with cartridge
US10159282B2 (en) 2013-12-23 2018-12-25 Juul Labs, Inc. Cartridge for use with a vaporizer device
USD842536S1 (en) 2016-07-28 2019-03-05 Juul Labs, Inc. Vaporizer cartridge
US10076139B2 (en) 2013-12-23 2018-09-18 Juul Labs, Inc. Vaporizer apparatus
DE202014011261U1 (de) 2013-12-23 2018-11-13 Juul Labs Uk Holdco Limited Systeme für eine Verdampfungsvorrichtung
US11478021B2 (en) 2014-05-16 2022-10-25 Juul Labs, Inc. Systems and methods for aerosolizing a vaporizable material
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
US10610512B2 (en) 2014-06-26 2020-04-07 Island Breeze Systems Ca, Llc MDI related products and methods of use
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
EP3821735B1 (en) 2014-12-05 2024-11-20 Juul Labs, Inc. Calibrated dose control
WO2016147186A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 One World Cannabis Ltd Preparations of cannabis emulsions and methods thereof
CN105037180B (zh) * 2015-04-19 2017-10-10 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途
CA2985332C (en) 2015-05-18 2023-01-03 5071, Inc. Homogenous cannabis compositions and methods of making the same
EP3297617A4 (en) * 2015-05-18 2019-02-20 5071, Inc. HOMOGENEOUS CANNABIC COMPOSITION AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF
GB2539472A (en) * 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
MX2018003781A (es) 2015-09-30 2018-09-12 Novaliq Gmbh Compuestos semifluorados para administracion oftalmica.
CN108348777B (zh) 2015-09-30 2020-04-28 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
AU2017212651B2 (en) 2016-01-29 2020-01-23 University Of Mississippi Biologically active cannabidiol analogs
EA039727B1 (ru) 2016-02-11 2022-03-04 Джуул Лэбз, Инк. Надежно прикрепляющиеся картриджи для испарительных устройств
EP3413960B1 (en) 2016-02-11 2021-03-31 Juul Labs, Inc. Fillable vaporizer cartridge and method of filling
US10405582B2 (en) 2016-03-10 2019-09-10 Pax Labs, Inc. Vaporization device with lip sensing
JP7053054B2 (ja) 2016-04-15 2022-04-12 エスアールイー ウェルネス，インク． 大麻注入甘味料及び他の組成物
JP2019511580A (ja) * 2016-04-15 2019-04-25 エスアールイー ウェルネス インク．Ｓｒｅ Ｗｅｌｌｎｅｓｓ Ｉｎｃ． 乳化剤を使用して大麻油を親水性にする方法及び関連するカンナビノイド組成物
US20220087972A9 (en) 2016-04-15 2022-03-24 Sre Wellness, Inc. Cannabinoid Compositions
WO2017216362A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Full Spectrum Laboratories Ltd Methods for the manufacture of cannabinoid prodrugs, pharmaceutical formulations and their use
USD849996S1 (en) 2016-06-16 2019-05-28 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
USD836541S1 (en) 2016-06-23 2018-12-25 Pax Labs, Inc. Charging device
USD848057S1 (en) 2016-06-23 2019-05-07 Pax Labs, Inc. Lid for a vaporizer
USD851830S1 (en) 2016-06-23 2019-06-18 Pax Labs, Inc. Combined vaporizer tamp and pick tool
US11660403B2 (en) 2016-09-22 2023-05-30 Juul Labs, Inc. Leak-resistant vaporizer device
US10813976B2 (en) 2016-09-23 2020-10-27 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
AU2017333420A1 (en) 2016-09-28 2019-04-04 Novaliq Gmbh Compositions comprising a cannabinoid receptor binding ligand
EP3599831A4 (en) * 2017-04-05 2020-12-09 University Of Mississippi ISOLATION OF PURE CANNABINOIDS FROM CANNABIS
CA3058097C (en) 2017-04-21 2024-01-02 Novaliq Gmbh Iodine compositions
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
GB2564383B (en) 2017-06-23 2021-04-21 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of tumours assoicated with Tuberous Sclerosis Complex
EP3424494A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-09 SolMic Research GmbH Stable cannabinoid compositions
EP3424493A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 SolMic Research GmbH Stable cannabinoid compositions
EP3651738B1 (en) * 2017-07-14 2024-04-03 5071, Inc. Cannabinoid compositions and methods of preparation thereof
WO2019045994A1 (en) * 2017-08-27 2019-03-07 Rhodes Technologies PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS
USD887632S1 (en) 2017-09-14 2020-06-16 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
KR20200059272A (ko) 2017-09-27 2020-05-28 노바리크 게엠베하 안구 질환의 치료에서의 사용을 위한 라타노프로스트를 포함하는 안과적 조성물
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
US11498018B2 (en) * 2017-11-27 2022-11-15 Vasilios (Bill) Panagiotakopoulos Extraction and purification of cannabinoid compounds
GB2568929A (en) 2017-12-01 2019-06-05 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
KR102882058B1 (ko) 2018-03-28 2025-11-07 노바리크 게엠베하 티몰롤을 포함하는 약제학적 조성물
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
SG11202102820VA (en) 2018-10-12 2021-04-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
WO2020097358A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Columbia Care, Llc Suppository formulations having cannabinoid
WO2020167751A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-20 Chancey John Methods of making and using phytocannabinoids complexed with a protein, peptide, amino acid, polysaccharide, disaccharide, ormonosaccharide
CN113710228A (zh) 2019-02-13 2021-11-26 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗眼部新生血管形成的组合物和方法
US20220177666A1 (en) * 2019-03-12 2022-06-09 6th Wave Innovations Corp. Molecularly imprinted polymers for extraction of cannabinoids and uses thereof
EP3952860A1 (en) * 2019-04-09 2022-02-16 Powderpost LLC Methods and compositions for use in treatment of cancer without psychoactive effects
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
CN115867533B (zh) 2020-06-30 2024-07-23 加拿大瑞安神经科学公司 色胺前药
PE20240682A1 (es) * 2020-11-06 2024-04-10 Zelira Therapeutics Operations Pty Ltd Tecnologia de encapsulacion de cannabinoides
US11242328B1 (en) 2021-02-25 2022-02-08 Acid Neutral Alkaline Laboratory Heterogeneous catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans
US11242330B1 (en) 2021-02-25 2022-02-08 Acid Neutral Alkaline Laboratory Organic catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans
US11352337B1 (en) * 2021-06-02 2022-06-07 Acid Neutral Alkaline Laboratory Zeolite catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB313977A (en) * 1927-12-21 1929-06-21 British United Shoe Machinery Improvements in or relating to boot or shoe sewing machines or methods of making boots or shoes by the use thereof
JPS5518709B2 (es) 1970-02-13 1980-05-21
US4933363A (en) 1988-08-16 1990-06-12 Elsohly Mahmoud A Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol
US6040298A (en) * 1992-12-23 2000-03-21 Oclassen Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment with compositions effective against acyclovir-resistant strains of herpes viruses
US5389375A (en) * 1993-05-21 1995-02-14 University Of Mississippi Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc
US5631297A (en) * 1994-07-11 1997-05-20 Pate; David W. Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
US6008383A (en) * 1998-10-26 1999-12-28 University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters
US20060078955A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Lin-Zhi International Method for retrieving delta9-THC from oral fluid
WO2006050421A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 New River Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of ribavirin with improved hepatic delivery
WO2008019146A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Insys Therapeutics Inc. Aqueous dronabinol formulations
WO2008134668A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heat-labile prodrugs
CA3076115C (en) * 2007-08-21 2022-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
WO2009051819A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
HUE043555T2 (hu) 2007-11-30 2019-09-30 Zynerba Pharmaceuticals Inc Tetrahidrokannabinol gyógyszer elõanyagai (prodrugjai), kompozíciók, amelyek tetrahidrokannabinol gyógyszer elõanyagait tartalmazzák, és eljárások, ezek alkalmazására
US20090169629A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-02 Novagali Pharma Sa Micellar compositions with ophthalmic applications
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
PL2352497T3 (pl) * 2008-10-31 2017-08-31 University Of Mississippi Proces przygotowania estrów aminokwasowych delta-9-thc

Also Published As

Publication number Publication date
US8809261B2 (en) 2014-08-19
EP2352497A2 (en) 2011-08-10
US9630941B2 (en) 2017-04-25
US20110275555A1 (en) 2011-11-10
JP5739344B2 (ja) 2015-06-24
EP2352497B1 (en) 2017-02-22
JP2012507568A (ja) 2012-03-29
PL2352497T3 (pl) 2017-08-31
HUE032158T2 (en) 2017-09-28
CA2741862A1 (en) 2010-05-06
DK2352497T3 (en) 2017-04-03
WO2010051541A3 (en) 2010-07-08
AU2009308665A1 (en) 2010-05-06
HK1158517A1 (en) 2012-07-20
EP2352497A4 (en) 2012-08-01
WO2010051541A2 (en) 2010-05-06
US20150045282A1 (en) 2015-02-12
CA2741862C (en) 2017-10-17
AU2009308665B2 (en) 2015-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2622582T3 (es) Proceso para la preparación de ésteres de delta-9-THC-aminoácido
ES2577514T3 (es) Antagonistas de TLR
AU762757B2 (en) Antiviral purine derivatives
ES2667698T3 (es) Compuestos químicos
ES2531471T3 (es) Enlazador ramificado para conjugados de proteínas-fármacos
ES2769876T3 (es) Derivados de uncialamicina, métodos de síntesis y su uso como agentes antitumorales
JP2023513764A (ja) 新規ｍＲＮＡ５’－末端キャップ類似体、それを組み込んだＲＮＡ分子、それらの使用、及びＲＮＡ分子又はペプチドを合成する方法
JP2002513795A (ja) モノマー、オリゴマーおよびポリマーのクネベナーゲル縮合生成物
CA2731946A1 (en) Flavin derivatives
ES2590708T3 (es) Método para preparar ésteres grasos de creatina, ésteres grasos de creatina preparados de este modo y usos de los mismos
ES2837751T3 (es) Formas sólidas estables de regadenoson
ES2564144T3 (es) Derivados de 6-[2-(fosfonometoxi)alcoxi] pirimidina que tienen actividad antivírica
CN117964514B (zh) 可电离脂质化合物及其制备方法和应用
CN114805113A (zh) 一种安全高效的可降解脂质纳米颗粒及其制备方法和应用
Szymańska-Michalak et al. New 3′-O-aromatic acyl-5-fluoro-2′-deoxyuridine derivatives as potential anticancer agents
TW200826947A (en) Method of producing anthracycline derivatives
Nesterkina et al. Synthesis and anticonvulsant activity of menthyl γ-aminobutyrate
CN1613862A (zh) 具有抗癌活性的阿霉素衍生物
CN118993952A (zh) 一种薁磺酸钠衍生物及其制备方法
CN120360967A (zh) 空白脂质纳米颗粒在制备体内递送产品中的应用
EP3378495B1 (en) Composition comprising novel glutamic acid derivative and block copolymer, and use thereof
US12570687B2 (en) Triterpenoid compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating a nuclear receptor subfamily 4 group a member 1-mediated disease
CN111808172B (zh) 肺念菌素b0衍生物及其制备方法和用途
Dong et al. Conjugates of Tetramethylpyrazine’metabolites and amino acid as potential antiplatelet agents
CN115873066A (zh) 一种抗体偶联药物连接子的合成方法