ES2623006T3 - Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas y uso de las mismas como un medicamento - Google Patents

Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas y uso de las mismas como un medicamento Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) o una sal del mismo**Fórmula** en el que R1 se selecciona entre el grupo de a) heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)r, b) heterocicloalquilo monocíclico parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)r, y c) heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)r, en los que r es 0, 1 o 2; en los que cada uno de dichos grupos a), b) y c) está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de alquilo C1-4-, alquilo C1-4-O-, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, cicloalquilo C3-6- y cicloalquilo C3-6-O- y en el caso de que un sustituyente esté unido a un átomo de nitrógeno de un anillo, dicho sustituyente se selecciona entre el grupo de alquilo C1-4-, alquilo C1-4-CO-, cicloalquilo C3-6- y cicloalquilo C3-6-CO-, y en los que cada uno de dichos sustituyentes alquilo C1-4-, alquilo C1-4-O-, alquilo C1-4-CO-, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, cicloalquilo C3-6-, cicloalquilo C3-6-CO- o cicloalquilo C3-6-O- puede estar sustituido por 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F y -CN; R2 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo C1-4-, alquilo C1-4-O-, -CN y cicloalquilo C3-6-, en los que cada uno de dichos grupos alquilo C1-4-, alquilo C1-4-O- y cicloalquilo C3-6- puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, -CHF2, - CH2F y -CN; R3 se selecciona entre el grupo de alquilo C1-6-O-, cicloalquilo C3-6-O-, morfolino, pirazolilo y un heterocicloalquil-Omonocíclico de entre 4 y 7 miembros, con 1 átomo de oxígeno como miembro del anillo, y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)s con s >= 0, 1 o 2, en los que dicho alquilo C1-6-O- y dicho cicloalquilo C3-6-O- pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-, alquilo C1-6-O- y cicloalquilo C3-6-O-; R4 es hidrógeno; o R3 y R4 junto con los átomos del anillo del grupo fenilo al que están unidos pueden formar un heterocicloalquilo monocíclico parcialmente saturado de 4, 5 o 6 miembros, o un heteroarilo, cada uno de los cuales que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)s con s >= 0, 1 o 2, en los que debe haber 1 átomo de oxígeno del anillo que esté unido directamente al átomo de carbono del anillo de dicho grupo fenilo al que está unido R3 en la fórmula general (I); en los que dicho grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-, alquilo C1-6-O-, cicloalquilo C3-6-O-, oxetanil-O-, tetrahidrofuranil-O- y tetrahidropiranil-O-; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo C1-4-SO2-, cicloalquilo C3-6-SO2- y -CN; R7 es hidrógeno; o uno de los pares a) R6 y R7 o b) R6 y R5 forman, junto con los átomos del anillo del grupo fenilo al que están unidos, un grupo heterocicloalquilo monocíclico parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)u con u >= 0, 1 o 2, en los que debe haber un miembro -SO2- que esté unido directamente al átomo de carbono del anillo de dicho grupo fenilo al que está unido R6 en la fórmula general (I), en los que dicho grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, alquilo C1-4-, alquilo C1-6-Oy cicloalquilo C3-6-O-; o uno de los pares a) R6 y R7 o b) R6 y R5 forman, junto con los átomos del anillo del grupo fenilo al que están unidos, un grupo heterocicloalquilo monocíclico parcialmente saturado que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo de O, N y S(O)u con u >= 0, 1 o 2, en los que debe haber 1 miembro -SO2- que esté unido directamente al átomo de carbono del anillo de dicho grupo fenilo al que está unido R6 en la fórmula general (I), en los que dicho grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, - CHF2, -CH2F y alquilo C1-4-.

Description

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R6 es según se define mediante R6a; R7 es según se define mediante R7a;
o uno de los pares a) R6 y R7 o b) R6 y R5 se definen conjuntamente mediante R5/6/7a; preferentemente mediante
R5/6/7b
; y siempre que sea apropiado, un diastereoisómero específico o una mezcla de los mismos, una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato y el solvato de una sal de los mismos.
Realización 2 (genial)
Un compuesto según la fórmula general (I), en la que R1 es según se define mediante R1b; R2 es según se define mediante R2b; preferentemente mediante R2c; R3 es según se define mediante R3b; preferentemente mediante R3c; R4 es según se define mediante R4a;
o R3 y R4 conjuntamente son según se define mediante R3/4b; R5 es según se define según la definición R5a; R6 es según se define mediante R6a; preferentemente R6b; R7 es según se define mediante R7a; y siempre que sea apropiado, un diastereoisómero específico o una mezcla de los mismos, una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato y el solvato de una sal de los mismos.
Realización 3 según la invención (genial)
Un compuesto según la fórmula general (I), en la que R1 es según se define mediante R1c; R2 es según se define mediante R2b; preferentemente mediante R2c; R3 es según se define mediante R3b; preferentemente mediante R3c; R4 es según se define mediante R4a;
o R3 y R4 conjuntamente son según se define mediante R3/4c; R5 es según se define según la definición R5a; R6 es según se define mediante R6a; preferentemente R6b; más preferentemente R6c; R7 es según se define mediante R7a; y siempre que sea apropiado, un diastereoisómero específico o una mezcla de los mismos, una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato y el solvato de una sal de los mismos.
Realización 4 según la invención (genial)
Un compuesto según la fórmula general (I), en la que R1 es según se define mediante R1d; R2 es según se define mediante R2c, preferentemente R2d; R3 es según se define mediante R3b; preferentemente mediante R3c; R4 es según se define mediante R4a;
o R3 y R4 conjuntamente son según se define mediante R3/4c; R5 es según se define según la definición R5a; R6 es según se define mediante R6b; preferentemente R6c; R7 es según se define mediante R7a; y siempre que sea apropiado, un diastereoisómero específico o una mezcla de los mismos, una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato y el solvato de una sal de los mismos.
Realización 5 según la invención (genial)
Un compuesto según la fórmula general (I), en la que R1 es según se define mediante R1d; R2 es según se define mediante R2c; preferentemente según se define mediante R2d; R3 es según se define mediante R3c; R4 es según se define mediante R4a; R5 es según se define según la definición R5a; R6 es según se define mediante R6b; preferentemente R6c; R7 es según se define mediante R7a;
y siempre que sea apropiado, un diastereoisómero específico o una mezcla de los mismos, una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato y el solvato de una sal de los mismos.
Realización 6 según la invención (genial)
Un compuesto según la fórmula general (I), en la que R1 es según se define mediante R1d; R2 es según se define mediante R2d; R3 es según se define mediante R3d;
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R4 es según se define mediante R4a; R5 es según se define según la definición R5a; R6 es según se define mediante R6b; preferentemente R6c; R7 es según se define mediante R7a;
y siempre que sea apropiado, un diastereoisómero específico o una mezcla de los mismos, una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato y el solvato de una sal de los mismos.
Términos y definiciones usados
Definiciones generales
A los términos no definidos específicamente en el presente documento deberían darse los significados que les darían los expertos en la materia a la luz de la divulgación y según el contexto. Según se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados y se adhieren a las siguientes convenciones.
En el caso de que un compuesto de la presente invención esté representado en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia debe prevalecer la fórmula.
Puede usarse un asterisco en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado con la molécula de núcleo según se define.
Ámbito del término compuesto / ámbito de una estructura química / estereoquímica / solvatos / hidratos
Salvo que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones anexas, una fórmula o un nombre químico dado debe englobar los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z etc.) y los racematos de los mismos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros individuales, de las mezclas de diastereómeros o de las mezclas de cualquiera de las anteriores formas en las que existen dichos isómeros y enantiómeros, así como las sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, los hidratos, incluyendo los solvatos de los compuestos libres o los solvatos de una sal del compuesto.
Los términos "compuesto de la invención" o "compuesto según la fórmula (I)" y similares, se refieren a los compuestos según la fórmula general (I) – ya sea genérica o específicamente. Dichos compuestos también se denominan "compuestos activos", lo que significa que se supone que son los principios activos de los medicamentos
o de las composiciones farmacéuticas.
Estos "compuestos activos" no deben mezclarse con el término "compuestos intermedios" según se define mediante las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) y (VI).
Siempre que se use el término compuesto puede ser cualquier compuesto o específicamente un compuesto activo, lo que será evidente a partir del contexto. Un compuesto intermedio según las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) y
(VI) se denominará "compuesto intermedio".
Enlaces
"Enlaces": si en una fórmula química de un sistema anular o de un grupo definido hay un sustituyente unido directamente a un átomo o a un grupo como "RyR" en la siguiente fórmula, esto debe significar que el sustituyente solo está unido al correspondiente átomo. Sin embargo, si desde otro sustituyente como "RxR" un enlace no está unido específicamente a un átomo del sistema anular pero se dibuja hacia el centro del anillo o del grupo, esto significa que este sustituyente "RxR" puede estar unido a cualquier átomo significativo del sistema anular / grupo, salvo que se establezca de otro modo.
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El símbolo de enlace "-" (= signo menos) o el símbolo "-*" (= signo menos seguido de un signo de asterisco) representa el enlace a través del cual un sustituyente está unido a la correspondiente parte restante de la molécula / armazón. En los casos en los que el signo menos no parezca estar lo suficientemente claro, puede haberse añadido un asterisco al símbolo de enlace "-" con objeto de determinar el punto de unión de dicho enlace con la correspondiente parte principal de la molécula / armazón.
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En los grupos, los radicales o las fracciones definidos a continuación, el número de átomos de carbono a menudo está especificado después del grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo o un radical alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "alquilo C1-4-O-alquilo C1-3-" significa un grupo alquilo C1-4-que está unido a un oxígeno, que con su segunda valencia está unido a otro grupo alquilo C1-3-o, en otras palabras, un grupo alcoxialquilo. Si a un sustituyente se le añade un guion con un extremo libre, este extremo indica la posición de dicho sustituyente que está conectada con la parte restante del compuesto según se define. En el anterior ejemplo "alquilo C1-4-O-alquilo C1-3-" es el grupo alquilo C1-3 el que está unido a la parte restante del compuesto, mientras el grupo alquilo C1-4-O-es un sustituyente del grupo alquilo C1-3. En los siguientes ejemplos ilustrativos, "-CN", "-CF3" es el átomo de carbono que está unido a la parte restante del compuesto. Una escritura alternativa de grupos tales como los dos últimos es: "NC-" o "F3C-" para indicar un grupo ciano unido a C o un trifluorometil-.
Metabolitos
Los "metabolitos" se consideran derivados de los compuestos activos según la presente invención que se forman in vivo. Los metabolitos activos son los metabolitos que causan un efecto farmacológico.
Profármacos
Un "profármaco" se considera un compuesto que está diseñado para liberar un compuesto biológicamente activo según la presente invención in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos activos según la presente invención se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de la invención de tal forma que estas modificaciones sean transformadas de nuevo en los grupos funcionales originales en las condiciones fisiológicas.
Prevención / Profilaxis
Las expresiones como "prevención", "profilaxis", "tratamiento profiláctico" o "tratamiento preventivo" usadas en el presente documento deberían entenderse como sinónimas, y en el sentido de que se reduce el riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente en el presente documento, especialmente en un paciente que tiene un riesgo elevado frente a dichas afecciones o una correspondiente anamnesis. Por lo tanto, la expresión "prevención de una enfermedad" según se usa en el presente documento significa el tratamiento y el cuidado de un individuo que está en riesgo de desarrollar una enfermedad antes de la aparición clínica de la enfermedad. El propósito de la prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad, la afección o el trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas o las complicaciones, y para prevenir o retrasar el desarrollo de las enfermedades, afecciones o trastornos relacionados. El éxito de dicho tratamiento preventivo está reflejado estadísticamente por una reducción en la incidencia de dicha afección en una población de pacientes que está en riesgo de sufrir esta afección en comparación con una población de pacientes equivalente sin ningún tratamiento preventivo.
Solvatos
Algunos de los compuestos de la invención pueden formar "solvatos". Para los propósitos de la invención, el término "solvatos" se refiere a las formas de los compuestos que forman, en estado sólido o líquido, un complejo mediante la coordinación con moléculas del disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Según la presente invención, el término se usa preferentemente para los solvatos sólidos, tales como los solvatos amorfos, o más preferentemente, los cristalinos.
Tratamiento / terapia
La expresión "tratamiento" o "terapia" significa preferentemente el tratamiento terapéutico de pacientes (por ejemplo, preferentemente un ser humano) que ya han desarrollado una o más de dichas afecciones de una forma evidente, aguda o crónica, incluyendo el tratamiento sintomático con objeto de aliviar los síntomas de la indicación específica
o el tratamiento causal con objeto de revertir o de revertir parcialmente la afección o de retrasar la progresión de la indicación, siempre que esto sea posible, dependiendo de la afección y de la gravedad de los mismos. Por lo tanto, la expresión "tratamiento de una enfermedad" según se usa en el presente documento significa el tratamiento y el cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, la afección o el trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, la afección o el trastorno, o un síntoma de los mismos. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, la afección o el trastorno, así como para aliviar los síntomas o las complicaciones relacionadas con la enfermedad, la afección o el trastorno.
Armazón
La siguiente fórmula representa el armazón de los compuestos según las presentes invenciones, específicamente los compuestos según la fórmula general (I), incluyendo la numeración de los átomos (números de posición) de los
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1) La estructura de la familia de compuestos se presenta como una mezcla diastereomérica o racémica.
2) La familia de compuestos engloba todos los estereoisómeros que están englobados por la estructura química de la columna izquierda, así como las mezclas de los correspondientes estereoisómeros. En la forma de la tabla, únicamente se presentan los estereoisómeros individualizados como los representantes preferidos de la familia de compuestos. La estereoquímica específica se presenta con respecto a R1 y R3 según la fórmula (I). La estereoquímica de los dos estereocentros portadores de R1 y del de R3 se presenta como (R1;R3), en la que (R1;R3) = (configuración en R1; configuración en R3). El nombre y la estructura son determinables directamente a partir del resto de la información proporcionada. Mientras que la configuración absoluta de R3 es conocida, ya que este es un sustituyente R-1,1,1-trifluoro-2-propoxi, S-1,1,1-trifluoro-2-propoxi, (S)-tetrahidrofuran-3-oxi o (R)-tetrahidrofuran-3oxi, la configuración absoluta de R1 no se conoce. Para R1' solo se conoce la configuración relativa con respecto a R2: sus configuraciones relativas son siempre syn. Se usan las siguientes abreviaturas para las configuraciones absolutas de los correspondientes estereocentros: M: mezcla de compuestos con una configuración R y S en los correspondientes estereocentros R1 y R3; R: configuración R en R3; S: configuración S en R; X, Y, U, V:
configuración específica R1, sin embargo la configuración absoluta no se conoce. X e Y se usan para indicar los dos estereoisómeros diferentes con respecto a R1 si R3 tiene una configuración S, U y V se usan para indicar los dos estereoisómeros diferentes con respecto a R1 si R3 tiene una configuración R. La configuración absoluta detrás de X, Y, U e Y puede variar dependiendo de las diferentes familias de compuestos. Por ejemplo, las configuraciones (X; S) y (Y,S) describen los dos estereoisómeros en los que para ambos compuestos R3 muestra una configuración S, mientras que para uno de ellos R1 muestra una configuración R y para el otro, un R1 muestra una configuración S;
En el caso de que R3 carezca de un centro estereogénico, únicamente se presenta la estereoquímica específica en R1 mediante las letras mayúsculas W para el enantiómero 1, Z para el enantiómero 2; M1 indica una mezcla en R1. Esto es, de nuevo, porque la configuración absoluta no se conoce. Consecuentemente, para una familia de compuestos que carece de un centro estereogénico en R3 únicamente se va a considerar la propiedad estereoquímica de R1. En la siguiente tabla esto se indica como (R1; R3 = centro no estereogénico). En el caso de que el propio R1 incluya un centro estereogénico, la estereoquímica se presenta mediante un par de tres veces las correspondientes letras para la configuración R y S: como antes, la primera letra representa la estereoquímica del átomo de carbono portador del R1, la segunda letra representa la estereoquímica del sustituyente R3 y la tercera para la estereoquímica de R1. Por ejemplo: (R;S;R) significa, la estereoquímica en la cabeza de puente portadora de R1 es R; la estereoquímica en el sustituyente R3 es S y la estereoquímica en el R1 es R. La configuración absoluta del centro estereogénico portador de R1 y del centro estereogénico de R1 puede no ser conocida. En estos casos se usan las siguientes abreviaturas par la configuración absoluta de los correspondientes estereocentros: M: mezcla de compuestos con una configuración R y S en los correspondientes estereocentros.
2a) La familia de compuestos engloba todas las mezclas de los correspondientes estereoisómeros de dicha familia, es decir, mezclas de 2, 3 o 4 estereoisómeros que pertenecen a la misma familia de compuestos (= mezclas binarias, ternarias y cuaternarias). Algunos ejemplos de mezclas binarias (en la terminología (R1;R3) analizada anteriormente): (S;S) y (R;R); (S;S) y (R;S); (S;S) y (S;R); (R;R) y (R;S); (R;R) y (S;R).
3) Para más detalles se hace referencia a la parte experimental, sección "Ejemplos de realizaciones". El número del ejemplo y la estereoquímica se presentan como se ha analizado anteriormente en 2).
Lista de familias de compuestos activos y miembros individuales de la familia como realizaciones adicionalmente preferidas de la invención (Tabla 1)
Tabla 1
Familia de compuestos A: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R);
ejemplo 1, (M;S); ejemplo 2, (X;S); ejemplo 3, (Y;S); ejemplo 4, (U;R); ejemplo 5, (V;R) ejemplo 58, (M;R)
Familia de compuestos B: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
ejemplo 6, (M;S);
(R;R) y
ejemplo 7, (X;S);
(S;S) y
ejemplo 8, (Y;S);
(R;S) y
ejemplo 42, (U;R);
(S;R);
ejemplo 43, (V;R);
ejemplo 101, (M;R)
Familia de compuestos C: [1-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
ejemplo 9, (M;S);
(R;R) y
ejemplo 10, (X;S),
(S;S) y
ejemplo 11, (Y;S);
(R;S) y
ejemplo 41, (M;R);
(S;R);
ejemplo 44, (U;R);
ejemplo 45, (V;R);
Familia de compuestos D: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{1-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 12, (M;S);
Familia de compuestos E: {1-[5-(3,3-difluoro-ciclobutil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-[5metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
imagen11
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 13, (M;S); y
Familia de compuestos F: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(1-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-metanona
imagen12
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 14, (M;S);
Familia de compuestos G: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen13
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 15, (M;S); ejemplo 16, (X;S); ejemplo 17, (Y;S); ejemplo 18, (U;R); ejemplo 19, (V;R); ejemplo 72 (M;R)
Familia de compuestos H: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(1-oxazol-2-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-metanona
imagen14
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 20, (M;S);
Familia de compuestos I: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-metil-oxazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R);
ejemplo 21, (M;S); ejemplo 22, (X;S); ejemplo 23, (Y;S);
Familia de compuestos J: (1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro1-metil-1-etoxi)-fenil]-metanona
imagen15
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 24, (M;S);
Familia de compuestos K: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(2-metil-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen16
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 25, (M;S);
Familia de compuestos L: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen17
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 26, (M;S); ejemplo 27, (X;S); ejemplo 28, (Y;S); ejemplo 29, (M;R); ejemplo 30, (U;R); ejemplo 31, (V;R);
Familia de compuestos M: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(2-metil-oxazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen18
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 32, (M;S);
Familia de compuestos N: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(4-metil-oxazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen19
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 33, (M;S);
Familia de compuestos O: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R;R) y
(S;S) y
ejemplo 34, (M;S);
(R;S) y
ejemplo 35, (M;R);
(S;R);
Familia de compuestos P: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
ejemplo 36, (M;S);
(R;R) y
ejemplo 37, (M;R);
(S;S) y
ejemplo 84 (X;S)
(R;S) y
ejemplo 85 (Y;S)
(S;R);
ejemplo 86 (U;R)
ejemplo 87 (V;R)
Familia de compuestos Q: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen20
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 38, (M;S);
Familia de compuestos R: 4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-3-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-13-carbonil]-benzonitrilo
imagen21
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 39, (M;M); ejemplo 88 (M;S) ejemplo 89 (X;S) ejemplo 90 (Y;S) ejemplo 91 (M;R)
Familia de compuestos S: [5-etansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R;R) y
ejemplo 40, (M;S);
(S;S) y
ejemplo 92 (M;R)
(R;S) y
ejemplo 93 (U;R)
(S;R);
ejemplo 94 (V;R)
Familia de compuestos T: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
ejemplo 46, (M;S);
(R;R) y
ejemplo 47, (X;S);
(S;S) y
ejemplo 48, (Y;S);
(R;S) y
ejemplo 49, (M;R);
(S;R);
ejemplo 50, (U;R);
ejemplo 51, (V;R);
Familia de compuestos U: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen22
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 52, (M;S);
Familia de compuestos V: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen23
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 53, (M;S);
Familia de compuestos W: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen24
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 54, (M;S); ejemplo 55, (X;S); ejemplo 56, (Y;S);
Familia de compuestos X: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen25
(R;R;R) y (R;R;S) y (R;S;S) y (R;S;R) y (S;R;R) y (S;R;S) y (S;S;S) y (S;S;R) ejemplo 57, (M;S;M)
Familia de compuestos Y: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{1-[5-(2,2,2-trifluoro-etil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
imagen26
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); Ejemplo 61 (M;S)
Familia de compuestos Z: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-{1-[5-(3-metil-oxetan-3-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R);
Ejemplo 62 (M;S)
Familia de compuestos Za: {1-[5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-[5metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
(R;R;R) y (R;R;S) y (R;S;S) y (R;S;R) y (S;R;R) y (S;R;S) y (S;S;S) y (S;S;R)
Ejemplo 63 (M;S;M) Ejemplo 64 (M:R;M)
Familia de compuestos Zb: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{1-[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3. 1.0]hex-3-il}-metanona
Ejemplo 65 (M:S)
(R;R) y
Ejemplo 66 (X:S)
(S;S) y
Ejemplo 67(Y:S)
(R;S) y
Ejemplo 68 (M:R)
(S;R);
Ejemplo 69 (U:R)
Ejemplo 70 (V:R)
Familia de compuestos Zc: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(1-metil-5-trifluorometil-1H[1,2,4]triazol-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen27
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); Ejemplo 71 (M;S)
Familia de compuestos Zd: [5-etansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
Ejemplo 73 (M;S)
(R;R) y
Ejemplo 74 (X;S)
(S;S) y
Ejemplo 75 (Y;S)
(R;S) y
Ejemplo 76 (M:R)
(S;R);
Ejemplo 77 (U:R)
Ejemplo 78 (V:R)
Familia de compuestos Ze: [1-(4-ciclopropil-pirimidin-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
imagen28
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); Ejemplo 79 (M;R)
Familia de compuestos Zf: [1-(2-ciclopropil-oxazol-4-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
imagen29
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); Ejemplo 80 (M;S) Ejemplo 81 (M;R) Ejemplo 82(U;R) Ejemplo 83 (V;R)
Familia de compuestos Zg: (2-isobutoxi-5-metansulfonil-fenil)-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen30
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico) Ejemplo 95 (Ml)
Familia de compuestos Zh: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil)-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico) (S; R3 = centro no estereogénico)
Ejemplo 96 (Ml) Ejemplo 97 (W) Ejemplo 98 (Z)
Familia de compuestos Zi: (5-metansulfonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-[1-(5-trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico)
Ejemplo 99 (Ml)
Familia de compuestos Zj: [5-oxazol-2-il-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R;R) y (M;S) (S;S) y (R;S) y (S;R);
Ejemplo 100
Familia de compuestos Zl: [5-etansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen31
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 102, (M;S); ejemplo 103, (X;S); ejemplo 104, (Y;S); ejemplo 105, (M;R); ejemplo 106, (U;R); ejemplo 107, (V;R)
Familia de compuestos Zm: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(4-metilisoxazol-3-il)-3-azabiciclo 3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen32
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 108, (M;S);
Familia de compuestos Zn: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(4-trifluorometilisoxazol-3-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen33
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 109, (M;S);
Familia de compuestos Zo: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil)-[1-(4-trifluorometil-oxazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen34
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico) ejemplo 110, (M1); ejemplo 111, (W) ejemplo 112, (Z)
Familia de compuestos Zp: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(4-trifluorometil-oxazol-2-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen35
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 113, (M;R); ejemplo 114, (U;R) ejemplo 115, (V;R); ejemplo 136, (X;S); ejemplo 137, (Y;S);
Familia de compuestos: Zq: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{1-[5-(1-metoxi-ciclopropil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
imagen36
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 116, (M;S); ejemplo 117, (X;S); ejemplo 118, (Y;S); ejemplo 119, (M;R); ejemplo 120, (U,R); ejemplo 121, (V,R);
Familia de compuestos: Zr: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
(R;R) y
ejemplo 122, (M;R);
(S;S) y
ejemplo 123, (U;R);
(R;S) y
ejemplo 124, (V;R);
(S;R);
ejemplo 125, (M;S);
ejemplo 126, (X,S);
ejemplo 127, (Y,S);
Familia de compuestos: Zs: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-oxazol-2-il)-3aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
ejemplo 128, (M;R);
(R;R) y
ejemplo 129, (U;R);
(S;S) y
ejemplo 130, (V;R);
(R;S) y
ejemplo 131, (M;S);
(S;R);
ejemplo 132, (X,S);
ejemplo 133, (Y,S);
Familia de compuestos: Zt: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{1-[5-(1-metil-ciclopropil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
(R;R) y
(S;S) y
ejemplo 134, (M;S);
(R;S) y
ejemplo 135, (M;R);
(S;R);
Familia de compuestos: Zu: [5-metansulfonil-2-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen37
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 138, (M,R); ejemplo 139, (U;R); ejemplo 140, (V;R)
Familia de compuestos: Zv: [5-metansulfonil-2-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenil]-[1-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen38
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico) ejemplo 141, (Ml);
Familia de compuestos: Zw: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil)-{1-[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico)
ejemplo 142, (W)
Familia de compuestos: Zx: [1-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-3-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-il]-[5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R);
ejemplo 143, (X;S); ejemplo 144, (Y;S); ejemplo 145, (M;R)
Familia de compuestos: Zy: [1-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-[5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
(R;R) y
(S;S) y
ejemplo 146, (M;R);
(R;S) y
ejemplo 147, (M;S)
(S;R);
Familia de compuestos: Zz: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{5-(1-trifluorometil-ciclopropil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
ejemplo 148, (M;R);
(R;R) y
ejemplo 149, (U;R);
(S;S) y
ejemplo 150, (V;R);
(R;S) y
ejemplo 151, (M;S);
(S;R);
ejemplo 152, (X;S);
ejemplo 153, (Y;S)
Familia de compuestos: Zza: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil)-{1-[3-(1-trifluorometil-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-il}-metanona
imagen39
(R; R3 = centro no estereogénico) y (S; R3 = centro no estereogénico) ejemplo 154, (Ml)
Familia de compuestos: Zzb: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-{1-[3-(1-trifluorometil-ciclopropil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-metanona
imagen40
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 155, (M;S); ejemplo 156, (M;R)
Familia de compuestos: Zzc: [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[1-metil-5-(5-trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona
imagen41
(R;R) y (S;S) y (R;S) y (S;R); ejemplo 157, (M;S); ejemplo 158, (X;S); ejemplo 159, (Y;S)
imagen42
imagen43
imagen44
Reacción con cloruro de oxalilo en THF seguido de un tratamiento con trimetilsilidiazometano seguido de ácido clorhídrico en dioxano. Reacción con una tioamida en EtOH.
H3C-, F3C-
Reacción con cloruro de oxalilo en THF o DCM seguido de un tratamiento con trimetilsilidiazometano seguido de ácido clorhídrico o bromhídrico. Reacción con una amida en 1-etil-2pirrolidinona o EtOH a unas temperaturas elevadas.
H3C-, ciclopropilo
Reacción con un agente de acoplamiento (por ejemplo, CDI, etc.) en THF seguido de hidróxido de amonio Reacción con una halocetona en etanol a unas temperaturas elevadas en etanol o en dioxano, opcionalmente seguido de un tratamiento con cloruro de metansulfonilo y TEA en DCM
H3C-, F3C-
Reacción con un agente de acoplamiento (por ejemplo, CDI, etc.) en DMF seguido de un derivado de N-hidroxiamidina (que puede obtenerse a partir del correspondiente nitrilo tras un tratamiento con hidroxilamina y carbonato de potasio en agua/EtOH o a partir de la correspondiente amida tras un tratamiento con un anhídrido en THF a unas temperaturas elevadas seguido de hidroxilamina y carbonato de potasio en MeOH) a unas temperaturas elevadas
H3C-, F3C-, ciclopropilo,
Reacción con un agente de acoplamiento (por ejemplo, TBTU, etc.) y una base (por ejemplo, DIPEA) seguido de una hidrazida de un ácido carboxílico. Tratamiento con reactivo de Burgess en 1,2-dicloroetano a unas temperaturas elevadas
H3C-, ciclopropilo,
Reacción con un agente de acoplamiento (por ejemplo, CDI) en THF seguido de hidróxido de amonio Tratamiento con reactivo de Burgess en DCM a unas temperaturas elevadas
F3C-, ciclopropil-, CH3-, CF3C(CH3)2-,
Reacción con hidroxilamina en etanol a unas temperaturas elevadas
Reacción de un anhídrido y TEA en ACN a unas temperaturas elevadas
imagen45
Reacción con CDI en DCM seguido de TEA y N,Odimetilhidroxilamina Reacción con bromuro de metilmagnesio en THF Reacción con bis(trimetilsilil)amida de litio seguido de un tratamiento con un éster en THF Reacción con clorhidrato de hidroxilamina
imagen46 F3C
en metanol a unas temperaturas elevadas Tratamiento con un TEA seguido de un cloruro de sulfonilo en DCM
a. Reacción con un agente de acoplamiento (por ejemplo, CDI, etc.) en DCM seguido de una base (por ejemplo, TEA) y N,Odimetilhidroxilamina Reacción con bromuro de etilmagnesio en THF Reacción con diisopropilamida de litio seguido de un tratamiento con un acilimidazol en THF Reacción con clorhidrato de hidroxilamina en metanol a unas temperaturas elevadas Tratamiento con un TEA seguido de un cloruro de sulfonilo en DCM;
F3C-
Reacción con hidruro de litio y aluminio en THF Reacción con peryodinano de Dess-Martin en DCM Reacción con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio en EtOH y agua Reacción con N-clorosuccinimida en DMF a 40 ºC Tratamiento con un haloalqueno y TEA en DCM o CHCl3
H3C-, F3C-
Reacción con hidruro de litio y aluminio en THF Reacción con peryodinano de Dess-Martin en DCM Reacción con clorhidrato de hidroxilamina
imagen47 H3C-, F3C
y acetato de sodio en EtOH y agua Reacción con N-clorosuccinimida en DMF a 40 ºC Tratamiento con un éter enólico y TEA en DCM
Los derivados resultantes del 3-terc-butil éster del ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-13-carboxílico sustituidos con un Het son desprotegidos con ácido clorhídrico o con TFA en un disolvente apropiado como dioxano. Los productos resultantes se acoplan con derivados del ácido benzoico en un disolvente apropiado como DMF y en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU o TBTU) y de una base (por ejemplo, TEA o DIPEA).
Esquema 3
imagen48
5 En el esquema 3 todos los sustituyentes desde R1 hasta R7 tienen el significado según se ha definido para la fórmula general (I) y todas las realizaciones de la invención que se refieren directamente a los mismos. R1-Br en la primera etapa: el Br está unido a un átomo de carbono.
Esquema 3: en una primera etapa se tratan bromuros de heteroarilo con un derivado de malonato, una base (por
10 ejemplo, carbonato de cesio), un catalizador de Pd (0) (por ejemplo, Pd2dba3) y una fosfina (por ejemplo, t-Bu3P) en un disolvente apropiado como dimetoxietano a unas temperaturas elevadas. Los derivados resultantes sustituidos con acetilo son bromados con una fuente de bromo (por ejemplo, N-bromosuccinimida) y un iniciador radicálico (por ejemplo, peróxido de benzoilo) en un disolvente apropiado como tetracloruro de carbono a unas temperaturas elevadas. Los bromuros resultantes se tratan a su vez con un derivado de acrilato, una base (por ejemplo, NaH) y
15 etanol en éter dietílico proporcionando un derivado de ciclopropano. Los dos grupos funcionales éster de dichos compuestos son convertidos en un diol acoplado mediante el uso de un agente reductor (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio) en un disolvente apropiado como THF. Los dioles son convertidos a su vez en grupos salientes tales como mesilatos tras un tratamiento con cloruro de metansulfonilo, una base (por ejemplo, TEA) en DCM. El cierre del anillo a derivados de pirrolidina se realiza mediante el empleo de una amina (por ejemplo, 4-MeO-bencilamina),
20 una base (por ejemplo, DIPEA) en un disolvente apropiado como DMF a unas temperaturas elevadas. Las NHpirrolidinas se obtienen mediante la desprotección de dichos compuestos, por ejemplo, en el caso de una protección con 4-MeO-bencilo, mediante el tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo en 1,2-dicloroetano seguido de MeOH a unas temperaturas elevadas. Los productos resultantes son acoplados con derivados del ácido benzoico en un disolvente apropiado como DMF y en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU o TBTU) y una
25 base (por ejemplo, TEA o DIPEA).
imagen49
imagen50
imagen51
en las que en cada una de esas fórmulas independientes
5 R1, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado según se ha definido para la fórmula general (I), refiriéndose todas las realizaciones a los mismos y específicamente el significado según se ha definido en la tabla según se ha descrito para el esquema 2,
R2 en las fórmulas generales (II) hasta (V) se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4-, alquilo C1-410 O-, -CN y cicloalquilo C3-6-,
R2 en la fórmula general (VI) se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4-, alquilo C1-4-O-, -CN y cicloalquilo C3-6-,
15 en los que cada uno de dichos grupos alquilo C1-4-, alquilo C1-4-O-y cicloalquilo C3-6-puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F y -CN;
R8 es alquilo C1-4-O-, opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente
20 entre sí entre el grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo C1-4-O-, alquilo C1-4-, fenilo y bencilo, en los que fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo C1-4-O-, alquilo C1-4-;
PG se selecciona entre el grupo que consiste en terc-butoxicarbonil-, 9-fluorenilmetoxicarbonil-, bencil-, 2,425 dimetoxibencil-.
Son específicamente preferidos aquellos compuestos intermedios según las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) y (VI), en los que cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados según los compuestos específicos ejemplificados de las familias de compuestos de la Tabla 1 junto con los que PG es terc-butoxicarbonil-,
30 9-fluorenilmetoxicarbonil-, bencil-, 2,4-dimetoxibencil-.
Entre los compuestos intermedios más preferidos están aquellos según las fórmulas generales (III), (V) y (VI).
Los compuestos intermedios según las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) y (VI) pueden elaborarse según, o de
35 forma análoga a, los procesos descritos en los esquemas 1 hasta 6, y con respecto a los grupos protectores de la función nitrógeno del molde de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, mediante las condiciones para la adición de estos grupos protectores y la eliminación de los mismos según se describe en el anteriormente mencionado libro de Peter G. M. Wuts y Theodora W. Greene.
40 MÉTODO DE TRATAMIENTO
La presente invención se refiere a compuestos que son considerados eficaces en el tratamiento de enfermedades (los compuestos activos según la fórmula general (I), y específicamente las clases de familias de compuestos y los miembros de las mismas). Estos compuestos activos según la invención son eficaces e inhibidores selectivos del 45 transportador de glicina 1 (GlyT1). Por lo tanto, los conceptos medicinales analizados anteriormente, específicamente en la sección de "Antecedentes de la invención" en la parte introductoria de esta descripción, se consideran de gran interés como campo de aplicación para los compuestos activos de la presente invención. Los compuestos activos de la presente invención pueden usarse para el desarrollo de medicamentos. Dichos medicamentos deben usarse preferentemente para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición del
50 GlyT1 puede evolucionar en un efecto terapéutico, profiláctico o modificador de la enfermedad. Preferiblemente los medicamentos deben ser usados para el tratamiento de enfermedades tales como psicosis, disfunciones en la memoria y el aprendizaje, esquizofrenia (los síntomas positivos y negativos y el deterioro cognitivo relacionado con la esquizofrenia), demencia como la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades en las que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como trastornos por déficit de atención, epilepsia y/o trastorno bipolar.
55 Los medicamentos son para su uso en un método, preferentemente en un método terapéutico, o en un método para
5
15
25
35
45
55
65
mejorar la percepción, la concentración, las funciones intelectuales, el aprendizaje o la memoria, como los que se producen en particular en afecciones, enfermedades y/o síndromes tales como:
deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve amnésico, deterioros en el aprendizaje y la memoria relacionados con la edad, pérdidas de memoria relacionadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece después de las apoplejías (demencia post-apoplejía), demencia post-traumática, deterioros en la concentración en general, deterioros en la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer prodrómica, demencia por cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por el VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, psicosis de Korsakoff o deterioro cognitivo relacionado con la esquizofrenia, depresión, epilepsia, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar.
Otro aspecto de la presente invención concierne a compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que es accesible mediante la inhibición del GlyT1, en particular trastornos del sueño como insomnio o narcolepsia, trastorno bipolar, depresión, trastornos por uso / trastornos por abuso de sustancias, trastornos en la audición, trastorno por déficit de atención (hiperactivo), dolor inflamatorio, dolor neuropático o trastornos del espectro autista. Por lo tanto, el aspecto médico de la presente invención puede resumirse en que se considera que un compuesto según la fórmula (I) como se define en el presente documento, en particular las especies de compuestos activos definidas específicamente para su uso en o como un medicamento. Dicho medicamento es preferentemente para un método terapéutico o profiláctico, preferentemente terapéutico, en el tratamiento de una enfermedad del SNC. En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad del SNC, cuyo tratamiento es accesible mediante la inhibición del GlyT1.
En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que es accesible mediante la inhibición del GlyT1. En un uso alternativo, el medicamento es para el uso en un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, de la esquizofrenia (síntomas positivos y negativos) o de un deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad de Alzheimer o relacionado con la esquizofrenia.
En un aspecto más de la invención, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en el método de tratamiento o de prevención de una afección o de una enfermedad seleccionada entre los grupos indicados anteriormente de afecciones y enfermedades, en el que el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo según la invención a un ser humano en necesidad del mismo. El intervalo de dosis de un compuesto activo de la presente invención aplicable al día es habitualmente de entre 0,1 y 5.000 mg, preferentemente de entre 0,1 y 1.000 mg, preferentemente de entre 2 y 500 mg, más preferentemente de entre 5 y 250 mg, lo más preferentemente de entre 10 y 100 mg. Una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido) puede contener preferentemente entre 2 y 250 mg, particularmente preferentemente entre 10 y 100 mg de los compuestos activos según la invención.
Otro aspecto de la invención concierne a los compuestos activos de la invención para su uso en un método terapéutico o para su uso como un medicamento. Si se indica, el método terapéutico o el medicamento es preferentemente para el tratamiento de una afección o de una enfermedad seleccionada entre el grupo de afecciones o enfermedades que se han descrito anteriormente en esta sección, que se titula "MÉTODO DE TRATAMIENTO".
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
Las preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos activos según la invención serán evidentes para los expertos habituales en la materia e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, capsules, supositorios, tabletas, pastillas, soluciones, jarabes, elixires, sobrecillos, inyectables, inhaladores y polvos, etc. El contenido del (los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) debe estar en el intervalo de entre el 0,05 y el 90 % en peso, preferentemente de entre el 0,1 y el 50 % en peso de la composición como un todo.
Los comprimidos adecuados pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos activos según la fórmula (I) con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes, portadores, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también pueden consistir en varias capas.
Ejemplos
Algunos ejemplos que podrían ilustrar las posibles formulaciones farmacéuticas, sin pretender que sean limitantes:
El término "sustancia activa" representa uno o más compuestos activos según la invención, incluyendo las sales de los mismos. En el caso de una de las anteriormente mencionadas combinaciones con una o más de otras sustancias activas, el término "sustancia activa" también puede incluir las sustancias activas adicionales.
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
Protocolo de ensayo del GlyT1:
Pueden usarse tanto células que expresan de forma endógena el transportador GlyT1, como las células JAR (células de coriocarcinoma placentario humano; por ejemplo, el documento WO 2008/002583) o células SK-N-MC (células de neuroblastoma humano; Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30: 1963-1985) como neuronas primarias o células que han sido transfectadas con un plásmido que codifica el ADNc de un transportador GlyT1 funcional y expresan de forma estable o temporal el GlyT1 (por ejemplo, el documento WO 2006/08200) para monitorizar la captación de glicina en las células. Pueden aplicarse los diferentes protocolos para la determinación de la captación de glicina las células descritos anteriormente para la identificación y la clasificación de los compuestos que interfieren en la captación de la glicina en la célula seleccionada. Los compuestos descritos en los siguientes ejemplos fueron caracterizados mediante el uso de células SK-N-MC humanas (número de la ATCC HTB-10) que expresan de forma endógena el transportador GlyT1, que es responsable de la captación de glicina en estas células, y la captación de glicina en esas células se monitoriza mediante el uso del formato de ensayo Cytostar-T (GE Healthcare, RPNQ0162) que se basa en la captación de glicina radioactiva por parte de las células que se han puesto en contacto con el líquido de centelleo contenido en la base de la placa. La desintegración radioactiva se convierte en una señal luminosa basándose en la integración de la matriz de centelleo de la placa de ensayo. La captación se registra como cinética y se usa la pendiente de los recuentos medidos con el tiempo para el cálculo de la CI50.
En detalle, se siembran las células SK-N-MC en placas de ensayo Cytostar-T de 96 pocillos a una densidad de
200.000 células/pocillo y se cultivan durante 16-18 horas hasta confluencia en medio de cultivo según recomienda la ATCC. Antes de comenzar el ensayo, las células se lavan una vez con HBSS (solución salina tamponada de Hank; Sigma, H8264) que contiene alanina 5 mM (denominada aquí HBSS/Ala) y a continuación se añaden los siguientes reactivos:
1.
80 μl/pocillo de HBSS/Ala
2.
20 μl/pocillo de HBSS/Ala que contiene 6x la concentración del compuesto en DMSO al 6 %
3.
aprox. 5-10 min de incubación
4.
20 μl/pocillo de glicina 3 μM (3H-glicina (Perkin Elmer, NET004001MC, actividad específica: 52 Ci/mmol; diluida a 1:1 con glicina sin marcar) en HBSS/Ala.
En el ensayo final, la concentración de glicina es de 500 nM (250 nM derivada de la 3H-glicina Perkin Elmer, 250 nM de la glicina sin marcar), la concentración de DMSO es del 1 %. La placa de ensayo se coloca, inmediatamente después de la adición de la 3H-glicina, en un contador Micro-Beta (Perkin Elmer) y se registra la señal durante 60 min. Para calcular la captación se determina la pendiente del intervalo lineal de la cinética mediante el uso de GraphPadPrism, y para las diferentes pendientes en las concentraciones seleccionadas, las CI50 se calculan mediante el ajuste de la curva mediante el uso del programa informático GraphPadPrism. La captación máxima de glicina en cada experimento es determinada mediante la incubación de las células SK-N-MC con sustrato pero sin inhibidor. La captación de glicina no específica por parte de las células es determinada mediante la incubación de las células con sustrato y un inhibidor del GlyT1 de referencia, por ejemplo, RG-1678 10 μM (Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53 (12): 4603-14). Los compuestos se diluyen a partir de soluciones madre 10 mM y en general, para la determinación de las CI50, se usan 8 concentraciones de compuesto.
Número de ejemplo
CI50 [nM]
1
39
2
18
3
1016
4
9
5
1375
6
16.5
Número de ejemplo
CI50 [nM]
7
4
8
474
9
18
10
42
11
175
12
18
Número de ejemplo
CI50 [nM]
13
9
14
67
15
14
16
10
17
157
18
106
imagen54
Número de ejemplo
CI50 [nM]
92
25
93
11
94
2911
95
131
96
27
97
8
98
1895
99
291
100
916
101
15
102
18
103
7
104
292
105
7
106
248
107
5
108
10
109
45
110
1134
111
257
113
216
114
171
116
10
117
6
Número de ejemplo
CI50 [nM]
118
700
119
11
120
6
121
349
122
21
123
13
124
503
125
31
126
16
127
2659
128
6
129
147
130
3
131
19
132
3
133
403
134
8
135
7
136
120
138
261
139
253
140
3000
141
764
142
3
Número de ejemplo
CI50 [nM]
143
7
144
164
145
7
146
9
147
18
148
9
149
8
150
232
151
10
152
10
153
1200
154
72
155
36
156
11
157
147
158
85
159
953
160
8
161
9
162
387
163
16
164
28
165
394
Se prefieren los compuestos con un valor de la CI50 de entre > 1 y 1000 nM, son más preferidos los compuestos activos con un valor de la CI50 de entre > 1 y 500 nM, son más preferidos los compuestos con un valor de la CI50 5 de entre > 1 y 150 nM.
Efecto in vivo:
Se cree que los resultados de eficacia positiva in vitro de los compuestos activos de la presente invención se 10 traducen en una eficacia positiva in vivo.
imagen55
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC cromatografía en capa fina
UPLC-EM cromatografía de líquidos de resolución ultra alta-espectrometría de masas
Métodos:
Métodos de UPLC-EM:
Método 1 (analítica ácida)
Instrumento: sistema de CL / EM Waters Acquity UPLC DAD, SQD de cuadrupolo simple; columna: HSS C18 1,8 μm, de 2,1 x 50 mm, temperatura de 35 ºC; fase móvil: A = 90 % de H2O + 10 % de CH3CN + 0,1 % de CF3COOH, B = 90%de CH3CN + 10% de H2O; gradiente: 0,0 minal 0%de B → 1,20 min de B al 100%→ 1,45 min de B al 100 % → 1,55 min al 0 % de B → 1,75 min al 0 % de B; caudal: 0,70 ml/min; detección: UV a 254 nm; detección: SQD, de cuadrupolo simple; fuente de ionización: ES+ / ES-; intervalo de barrido: 90-900 amu
Método 2 (NH4COOH)
Instrumento: sistema de CL / EM Waters Acquity UPLC DAD, SQD de cuadrupolo simple; columna: BEH C18 1,7 μm, de 2,1 x 50 mm, temperatura de 35 ºC; fase móvil: A = 90 % de H2O + 10 % de CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = 90% de CH3CN + 10 % de H2O; gradiente: 0,0 min al 0% de B → 1,20 min de B al 100% → 1,45 min de B al 100 % → 1,55 min al 0 % de B → 1,75 min al 0 % de B; caudal: 0,70 ml/min; detección: UV a 254 nm; detección: SQD, de cuadrupolo simple; fuente de ionización: ES+ / ES-; intervalo de barrido: 90-900 amu
Método 3 (QC_TFA_50mm)
Instrumento: sistema de CL / EM Waters Acquity UPLC DAD, detector ELSD, SQD de cuadrupolo simple; columna: HSS C18 1,8 μm, de 2,1 x 50 mm, temperatura de 35 ºC; fase móvil: A = 90 % de H2O + 10 % de CH3CN + 0,1 % de CF3COOH, B = 90 % de CH3CN + 10 % de H2O; gradiente: 0,0 min al 0 % de B → 2,40 min de B al 100% → 2,70 min de B al 100% → 2,80 min al 0% de B → 3,00 min al 0% de B; caudal: 0,70 ml/min; detección: UV a 254 nm; detección: detector ELSD; detección: SQD, de cuadrupolo simple; fuente de ionización: ES+ / ES-; intervalo de barrido: 90-900 amu
Método 4 (QC_NH4COOH_50mm)
Instrumento: sistema de CL / EM Waters Acquity UPLC DAD, detector ELSD, SQD de cuadrupolo simple; columna: HSS C18 1,8 μm, de 2,1 x 50 mm, temperatura de 35 ºC; fase móvil: A = 90 % de H2O + 10 % de CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = 90 % de CH3CN + 10 % de H2O; gradiente: 0,0 min al 0 % de B → 2,40 min de B al 100%→ 2,70 min de B al 100% → 2,80 min al 0%de B → 3,00 min al 0% de B; caudal: 0,70 ml/min; detección: UV a 254 nm; detección: detector ELSD; detección: SQD, de cuadrupolo simple; fuente de ionización: ES+ / ES-; intervalo de barrido: 90-900 amu
Métodos de HPLC-EM:
Método 5 (1Eh)
Instrumento: CL / EM ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, EMQ de cuadrupolo; columna: Synergi Hydro-RP80A, 4 um, de 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de ACN + formiato de amonio 10 mM; eluyente B = 90 % de ACN + 10 % de H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: A (100) durante 1,5 min, después hasta B (100) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 ml/min; detección UV: a 254 nm; fuente de ionización: APCI.
Método 6 (2FF)
Instrumento: CL / EM ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet Ion Trap; columna: Simmetry Shield RP8, 5 μm, de 4,6 x 150 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de ACN + 0,1 % de HCOOH; eluyente B = 90 % de ACN + 10% de H2O + 0,1% de HCOOH; gradiente: 0,0 min al 5%de B → 1,5 min al 5% de B → 11,5 min al 95% de B → 13,0 min al 95 % de B → 13,3 min al 5 % de B → 15,0 min al 5% de B; caudal: 1,0 ml/min; detección UV: a 254 nm; detección: Finnigan Fleet, Ion Trap; fuente de ionización: ES+; intervalo de barrido: 100900 amu
Método 7 (2LF)
Instrumento: CL / EM ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, EMQ de cuadrupolo; columna: Synergi Hydro-RP8, 4 um, de 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de ACN + formiato de amonio 10 mM; eluyente B =
imagen56
imagen57
con R1. La posición de R1 es la posición de cabeza de puente. Parte experimental: Ejemplo 1a
imagen58
Se añade gota a gota 1,1,1-trifluoroacetona (25 g, 216,419 mmol) en etil éter (20 ml) a (-)-beta
10 clorodiisopinocanfeilborano (81 g, 252,53 mmol) en etil éter (125 ml) enfriado a -24 ºC. La agitación se continúa a 24 ºC durante 5 d. Se añade gota a gota 3-fenil propionaldehído (35,4 ml, 259,7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfría hasta 0 ºC y se añade gota a gota NaOH 4 N hasta un pH > 10.
15 La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita a esa temperatura durante 30 min. Se añade KH2PO4 hasta un pH = 7/8. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con etil éter. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se destilan dos veces para obtener el compuesto del título
(p. eb. de 30-75 ºC, 18,3 g, contenido del 65 %, 48 %).
20 Ejemplo 2a
imagen59
Se añade gota a gota trimetilsilildiazometano en hexanos (2 M, 2,153 ml, 4,3 mmol) al ácido 5-(etansulfonil)-2
25 fluorobenzoico (500 mg, 2,15 mmol) en DCM (5 ml) y MeOH (2,5 ml) enfriado a 0 ºC. La agitación se continúa durante 120 min, después la mezcla de reacción se lava con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separa, se seca y se evapora a presión reducida para formar el compuesto del título (420 mg, 79 %). CG-EM (Método 8): TR = 11,36 min EM (EI pos): m/z = 246 (M)+
30 Ejemplo 2b
imagen60
35 Se añade el Ejemplo 1a (1.748 mg, contenido del 77 %, 11,80 mmol) a hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 472 mg, 11,80 mmol) en THF (5 ml). La agitación se continúa a la temperatura ambiente durante 45 min. Se añade 5-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (1.100 mg, 4,72 mmol) en THF (5 ml) y la agitación se continúa a la temperatura ambiente durante una noche. Se añade el Ejemplo 1 a (65 mg, contenido del 75 %, 0,43 mmol) a hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 17 mg, 0,43 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla resultante se
40 añade a la mezcla de reacción, y la agitación se continúa a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con NH4Cl saturado, se seca y se concentra a presión reducida proporcionando un residuo. Se añade gota a gota trimetilsilildiazometano en hexanos (2 M, 2,153 ml, 4,3 mmol) al residuo en DCM (5 ml) y MeOH (2,5 ml) enfriado a 0 ºC. La agitación se continúa durante 120 min, después la mezcla de reacción se evapora a presión reducida para formar el compuesto del título (200 mg, contenido del 50 %,
45 7%). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,38 min
EM (ESI pos): m/z = 327 (M + H)+ Ejemplo 3a
imagen61
5
Se añade el Ejemplo 1a (278 mg, contenido del 75 %, 1,83 mmol) a hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 62 mg, 1,54 mmol) en THF (1 ml). La agitación se continúa a la temperatura ambiente durante 45 min. Se añade el Ejemplo 2a (150 mg, 0,61 mmol) en THF (1 ml) y la agitación se continúa a la temperatura ambiente 10 durante una noche. Se añade el Ejemplo 1a (65 mg, contenido del 75 %, 0,43 mmol) a hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 17 mg, 0,43 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla resultante se añade a la mezcla de reacción, y la agitación se continúa a la temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se evaporan a presión reducida y el residuo se trata con DCM, se lava con NH4Cl saturado, se seca con un cartucho separador de fases, se filtra y se concentra a presión reducida proporcionando un residuo que se purifica mediante una
15 cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 80-100 % de DCM/ciclohexano) para formar el compuesto del título (130 mg, 63 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 11,04 min EM (ESI pos): m/z = 341 (M + H)+
20 Ejemplo 3b
imagen62
Se desgasifican el Ejemplo 2b (200 mg, contenido del 50 %, 0,31 mmol), 2-(tri-n-butilestanil)-oxazol (806 μl, 3,82 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (106 mg, 0,09 mmol) en tolueno (4 ml) con un flujo de nitrógeno durante 5
25 minutos y después se calientan a 130 ºC en un horno de microondas durante 1 hora. Los volátiles se evaporan a presión reducida, el residuo resultante se disuelve de nuevo en diclorometano, se lava con agua, se seca mediante el uso de un cartucho separador de fases, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 20 % de acetato de etilo/ciclohexano) para formar el compuesto del título (30 mg, 31 %).
30 HPLC-EM (Método 2): TR = 1,25 min EM (ESI pos): m/z = 316 (M + H)+
Ejemplos
Estructura Referencia bibliográfica
4a
Ácido 5-metansulfonil-2-((S)2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)benzoico Documento WO2008/107334 (mediante el uso del ejemplo 1a)
Ejemplos
Estructura Referencia bibliográfica
4b
Ácido 5-metansulfonil-2-((R)2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)benzoico Documento US2006/160788 (mediante el uso del (R)-1,1,1trifluoro-propan-2-ol)
4c
Ácido 5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-benzoico Documento US2005/209241
Ejemplo 4d (mezcla racémica)
imagen63
Se añaden en porciones terc-butóxido de potasio (0,666 g, 5,93 mmol) seguido de ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico (700 mg, 4,24 mmol) a 1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,594 ml, 6,36 mmol) en THF (15 ml). La agitación se continúa durante 3 h a la temperatura ambiente, seguido de 1 h a reflujo. La mezcla de reacción se diluye con THF (5 ml) y
10 DMF (5 ml), y se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Se añade terc-butóxido de potasio (0,666 g, 5,93 mmol) a 1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,594 ml, 6,36 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla resultante se añade a la mezcla de reacción gota a gota. La agitación se continúa durante 6 h a 80 ºC. Los volátiles se retiran a presión reducida y el residuo resultante se particiona entre ácido cítrico al 10 % y DCM. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera y se evapora a presión reducida para dar un residuo que se tritura con éter de petróleo para formar el
15 compuesto del título (0,95 g, 87 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 6,41 min EM (ESI pos): m/z = 260 (M + H)+
Ejemplo 4e
imagen64
Se añade hidróxido de litio monohidratado (48 mg, 1,15 mmol) al ejemplo 3a (130 mg, 0,38 mmol) en THF (5 ml) y
5 agua (5 ml). La agitación se continúa a la TA durante una noche, después la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y la capa orgánica se extrae con NaHCO3 al 5 %. Las capas acuosas combinadas se acidifican a pH = 3 con HCl 1 N y se extraen con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca y se evapora a presión reducida para formar el compuesto del título (112 mg, 90 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,81 min
10 EM (ESI pos): m/z = 327 (M + H)+
Ejemplo 4f
imagen65
15 Se añade carbonato de cesio (2,240 g, 6,87 mmol) al ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico (500 mg, 2,29 mmol) en 2-propanol (15 ml). La agitación se continúa durante 72 h a 80 ºC. Los volátiles se retiran a presión reducida y el residuo resultante se particiona entre HCl 4 N y DCM. La capa orgánica se separa, se seca mediante el uso de un cartucho separador de fases y se evapora a vacío para formar el compuesto del título (0,60 g, contenido del 80 %, 81 %).
20 HPLC-EM (Método 2): TR = 0,52 min EM (ESI pos): m/z = 259 (M + H)+
Ejemplo 4g
imagen66
25 Se añade hidróxido de potasio (27 mg, 0,48 mmol) al ejemplo 3b (30 mg, 0,09 mmol) en EtOH (20 ml). La mezcla de reacción se acidifica con HCl 4 N y se extrae con DCM. La capa orgánica se separa y se evapora a presión reducida para formar el compuesto del título (20 mg, 70 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,88 min 30 EM (ESI neg): m/z = 320 (M -H)-
Los siguientes ejemplos se sintetizan de una forma análoga a la preparación de ejemplo 4d:
Ejemplo
Estructura Reactivo(s) TR [min], método EM(ESI pos): m/z
4h
2-metil-1-propanol (326 μl, 3,53 mmol); ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico (700 mg, 3,21 mmol) 9,27, método 6 273 (M + H)+
4i
2-metil-2-propen-1-ol (1.283 μl, 15,12 mmol); ácido 2-fluoro-5-metansulfonilbenzoico (3.000 mg, 13,75 mmol) 0,97, método 1 271 (M + H)+
4j
imagen67 1a (2,159 g, contenido del 64 %, 12,11 mmol); ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico (500 mg, 3,03 mmol) 1,03, método 1 260 (M + H)+
4k
(R)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (1,842 g, contenido del 75 %, 12,11 mmol); ácido 5ciano-2-fluorobenzoico (500 mg, 3,03 mmol) 1,04, método 1 260 (M + H)+
4l
(R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, (216 mg, contenido del 75 %, 1,42 mmol); ácido 5(etansulfonil)-2-fluorobenzoico (300 mg, 1,29 mmol) 1,00, método 1 326 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Reactivo(s) TR [min], método EM(ESI pos): m/z
4m
ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico (350 mg, 1,60 mmol); (R)-(-)-3hidroxitetrahidrofurano (145 DL, 1,76 mmol) 6,91, método 6 287 (M + H)+
Ejemplo 4n
imagen68
Se calienta el Ejemplo 4i (500 mg, 1,85 mmol) en NMP durante 3 h a 175 ºC seguido de 3 h a 210 ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con NH4Cl acuoso y DCM. La capa orgánica se separa y se extrae con NaOH 1 N. La capa acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae con DCM. La capa orgánica resultante se separa. La capa orgánica se separa, se seca y se evapora a presión reducida para formar un residuo
10 que se purifica mediante una HPLC preparativa (fase estacionaria: Sunfire C18 ODB 5 μm de 19 x 100 mm. Fase móvil: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan y se liofilizan para formar el compuesto del título (120 mg, 24 %). HPLC-EM (Método 1): TR = 0,95 min EM (ESI pos): m/z = 271 (M + H)+
15 Ejemplo 5a (mezcla racémica)
imagen69
A una solución del 3-terc-butil éster del ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (600 mg, 2,64
20 mmol) en THF seco (12 ml), se añade CDI (471 mg, 2,90 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1,5 h, después se añade hidróxido de amonio (6 ml de una solución al 30 % en agua) y la mezcla se agita durante 15 min adicionales. Los disolventes se evaporan, se disuelven en bruto en EtOAc, se lavan con ácido clorhídrico 0,1 N, NaHCO3 saturado y salmuera. Las fases orgánicas se separan, se secan y se evaporan a vacío para obtener el compuesto del título (505 mg, 85 %) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
25 HPLC-EM (Método 5): TR = 6,43 min EM (APCI): m/z = 127 (M -tBuOCO + H)+
imagen70
Ejemplo 8a (mezcla diastereomérica)
imagen71
A una solución del ejemplo 7a (370 mg, 0,88 mmol) en DCM seco (12 ml), se añade reactivo de Burgess (294 mg,
5 1,23 mmol) y la mezcla se agita a 35 ºC durante 3 h. Se añade reactivo de Burgess (50 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se agita a 35 ºC durante 2 h. Se añade una solución diluida de HCl (0,2 M), se separan los orgánicos, se lavan con salmuera, se secan mediante el uso de un cartucho separador de fases y se evaporan a vacío. El bruto se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 50-70 % de AcOEt/ciclohexano) para obtener el compuesto del título (253 mg, 71 %)
10 HPLC-EM (Método 6): TR = 9,2 min EM (ESI pos): m/z = 403 (M + H)+
Ejemplo 8b (mezcla diastereomérica)
imagen72
El compuesto del título se prepara como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, en 8a, partiendo del ejemplo 7b (82 mg, 0,19 mmol). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,91 min EM (ESI pos): m/z = 403 (M + H)+
Ejemplo 9a (mezcla diastereomérica)
imagen73
A una solución del ejemplo 8a (0,16 g, 0,4 mmol) en EtOH (3 ml), se añade hidroxilamina (49 μl de una solución al
25 50 % en agua, 0,79 mmol) y la mezcla se agita bajo radiación de microondas durante 30 min a 100 ºC. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título (0,17 g, 98 %) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC-EM (Método 2): TR = 0,73 min EM (ESI pos): m/z = 436 (M + H)+
30
imagen74
Ejemplo 11a (mezcla racémica)
imagen75
A una solución del 3-terc-butil éster del ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (0,1 g, 0,44 mmol)
5 en DMF seca (3 ml), se añaden TBTU (0,17 g, 0,52 mmol) y TEA seca (0,079 ml, 0,57 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h, después se añade etanolamina (0,03 ml, 0,48 mmol) y la mezcla se agita durante 30 min adicionales. Los disolventes se evaporan, el bruto se disuelve en EtOAc, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Las fases orgánicas se separan, se secan y se evaporan a vacío para obtener el compuesto del título (55 mg) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 HPLC-EM (Método 1): TR = 6,34 min EM (ESI pos): m/z = 269 (M + H -tBu)+
Ejemplo 11b (mezcla diastereomérica)
imagen76
El Ejemplo 11b se prepara según se describe, por ejemplo, en 11a, mediante el uso del 3-terc-butil éster del ácido 3azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (200 mg, 0,88 mmol) y de (R)-(-)-1-amino-2-propanol (73 mg, 0,968 mmol). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,77 min
20 EM (ESI pos): m/z = 285 (M + H)+
Ejemplo 12a (mezcla racémica)
imagen77
25 A una solución del ejemplo 11a (55 mg) en DCM seco (2 ml) se añade peryodinano de Dess-Martin (0,95 g) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añade una solución saturada de NaHCO3, la mezcla se diluye con DCM, las fases orgánicas se separan, se secan y se evaporan a vacío para obtener el compuesto del título (53 mg) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC-EM (Método 2): TR = 0,72 min
30 EM (ESI pos): m/z = 269 (M + H)+
Ejemplo 12b (mezcla racémica)
imagen78
El Ejemplo 12b se prepara según se describe, por ejemplo, en 12a, mediante el uso del ejemplo 11b (224 mg, contenido del 80 %, 0,630 mmol). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,83 min EM (ESI pos): m/z = 283 (M + H)+
Ejemplo 13a (mezcla racémica)
imagen79
A una solución del ejemplo 12a (0,053 g) en THF seco (0,5 ml) se añade reactivo de Burgess (0,05 g, 0,24 mmol).
10 La mezcla se calienta bajo radiación de microondas durante 1 min a 110 ºC. Se añade reactivo de Burgess (0,024 g, 0,10 mmol). La mezcla se calienta bajo radiación de microondas durante 1 min a 110 ºC. El disolvente se evapora, el bruto se disuelve en DCM, los orgánicos se lavan con agua y salmuera, se secan y se evaporan a vacío. El bruto se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/EtOAc desde un 50:50 hasta un 0:100) para obtener el compuesto del título (0,015 g, pureza del 50 %).
15 HPLC-EM (Método 2): TR = 1,05 min EM (ESI pos): m/z = 195 (M -tBu + H)+
Ejemplo 13b (mezcla racémica)
imagen80
20 El Ejemplo 13b se prepara según se describe, por ejemplo, en 13a, mediante el uso del ejemplo 12b (176 mg). HPLC-EM (Método 6): TR = 10,91 min EM (ESI pos): m/z = 265 (M + H)+
Ejemplo 14a (mezcla racémica) 25
imagen81
Se añaden DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (82 μl, 0,97 mmol) a una solución del 3-terc-butil éster del ácido 3azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (200 mg, 0,88 mmol) en THF (2,5 ml) enfriado a 0 ºC. Después de 30 agitar durante 2 h a 0 ºC, se añaden ACN (2,5 ml) y trimetilsilildiazometano en hexanos (2 M, 880 μl, 1,76 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0 ºC durante 2 h. Se añade ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 440 μl, 1,76 mmol) y la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se disuelve en DME (2,5 ml) y se añade 235 aminopiridina (145 mg, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90 ºC durante 2 h y los volátiles se
imagen82
Ejemplo 14d (mezcla racémica)
imagen83
5 Se añaden DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (410 μl, 4,84 mmol) a una solución del 3-terc-butil éster del ácido 3azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (1.000 mg, 4,40 mmol) en THF (12,5 ml) enfriado a 0 ºC. Después de agitar durante 2 h a 0 ºC, se añaden ACN (12,5 ml) y trimetilsilildiazometano en hexanos (2 M, 4,4 ml, 8,80 mmol). Después de agitar durante 2 h a 0 ºC, se añade ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 2,2 ml, 8,80 mmol) y la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min a la temperatura
10 ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca sobre Na2SO4. Se disuelven 200 mg de los 1.200 mg obtenidos después de la evaporación del disolvente en NMP (4 ml) y se añade acetamida (80 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100 ºC durante 34 h y después se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida proporcionando un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-30 % de
15 EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (9 mg, 13 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 9,02 min EM (APCI): m/z = 165 (M -CO2tBu + H)+
Ejemplo 14e (mezcla racémica) 20
imagen84
Se agitan el Ejemplo 5a (100 mg, 0,442 mmol) y cloroacetona (106 μl, 1,32 mmol) en EtOH (2 ml) a 70 ºC durante 2,5 d. Los volátiles se evaporan a presión reducida para formar el compuesto del título, que se usa como tal (70 mg,
25 contenido del 44 %, 27 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,22 min EM (ESI pos): m/z = 209 (M -tBu + H)+
Ejemplo 14f (mezcla racémica) 30
imagen85
Se añaden DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (696 μl, 8,23 mmol) a una solución del 3-terc-butil éster del ácido 3azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (1.700 mg, 7,48 mmol) en DCM (20 ml) enfriado a 0 ºC. Después 35 de agitar durante 2 h a 0 ºC, se añaden ACN (20 ml) y trimetilsilildiazometano en hexanos (2 M, 7,5 ml, 14,96 mmol). Después de agitar durante 2 h a 0 ºC y durante una noche a la temperatura ambiente, se añade ácido bromhídrico (1,7 ml, 48 %, 14,96 mmol) y la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 min a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca sobre Na2SO4. El residuo obtenido después de la evaporación de los volátiles, 1.370 40 mg, se divide en dos alícuotas iguales y cada una de ellas se disuelve en EtOH (3 ml) y se añade ciclopropanocarboxamida (372 mg, 4,37 mmol). La mezcla de reacción se agita a 70 ºC durante 32 h y después se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca mediante el uso de un cartucho separador de
imagen86
imagen87
Ejemplo 16a (mezcla racémica)
imagen88
5 Se agitan el 3-terc-butil éster del ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (300 mg, 1,32 mmol), TBTU (636 mg, 1,980 mmol) y DIPEA (1,15 ml, 6,60 mmol) en DMF (4 ml) a la TA durante 10 min; después se añade hidrazida acética (196 mg, 2,64 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continúa durante 4 h. Los volátiles se evaporan a presión reducida y el residuo resultante se particiona entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separa, se lava con ácido cítrico al 10 % y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión
10 reducida para dar un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-5 % de MeOH/DCM) para formar el compuesto del título (72 mg, 19 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 5,97 min EM (APCI): m/z = 184 (M -CO2tBu + H)+
15 Ejemplo 17a (mezcla racémica)
imagen89
Se añade reactivo de Burgess (335 mg, 1,40 mmol) al ejemplo 16a (100 mg, 0,35 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,5 ml)
20 y la mezcla de reacción se calienta después bajo radiación de microondas (120 ºC) durante 20 min. Los volátiles se evaporan a presión reducida y el residuo resultante se particiona entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 20-50 % de EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (77 mg).
25 HPLC-EM (Método 5): TR = 7,86 min EM (APCI): m/z = 266 (M + H)+
Ejemplo 18a (mezcla racémica)
imagen90
30
Se añade reactivo de Burgess (2,890 g, 12,13 mmol) al ejemplo 5a (1,960 g, contenido del 90 %, 7,79 mmol) en DCM (28 ml) y la mezcla de reacción se agita a 35 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con HCl 0 N y salmuera, se seca mediante el uso de un cartucho separador de fases. La capa orgánica se
35 concentra después a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-20 % de EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (1,590 g, 98 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,09 min EM (ESI pos): m/z = 209 (M + H)+
40 Los enantiómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase quiral estacionaria.
Método para la separación:
Aparato de HPLC del tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 95:5; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 210 nm
Ejemplo
Estructura HPLC quiral TR [min]
Ej. 18b Enantiómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen91 6,353 (Método 16)
Ej. 18c Enantiómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen92 7,199 (Método 16)
Ejemplo 19a (mezcla racémica)
imagen93
10 A una solución del ejemplo 18a (300 mg, 1,44 mmol) en EtOH (2 ml), se añade hidroxilamina (177 μl, solución al 50 % en agua, 2,88 mmol) y la mezcla se agita bajo radiación de microondas durante 30 min a 100 ºC. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título (340 mg, 98 %) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 HPLC-EM (Método 2): TR = 0,90 min EM (ESI pos): m/z = 242 (M + H)+
Ejemplo 19b (enantiómero individual, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 19a, partiendo del ejemplo 18b (45 mg, 0,21 mmol). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,92 min
25 EM (ESI pos): m/z = 242 (M + H)+
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Ejemplo 20c (mezcla racémica)
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20a, partiendo del ejemplo 19a (340 mg,
5 1,409 mmol) mediante el uso de anhídrido acético (200 μl, 2,11 mmol) HPLC-EM (Método 2): TR = 1,17 min EM (ESI pos): m/z = 266 (M + H)+
Ejemplo 20d (enantiómero individual, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) 10
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20b, partiendo del ejemplo 19c (45 mg, 0,18 mmol). 15 HPLC-EM (Método 2): TR = 1,33 min EM (ESI pos): m/z = 236 (M -tBu + H)+
Ejemplo 20e (enantiómero individual, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20b, partiendo del ejemplo 19c (45 mg, 0,18 mmol). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,33 min EM (ESI pos): m/z = 236 (M -tBu + H)+
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hasta -78 ºC. La agitación se continúa a -20 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría hasta -60 ºC y se añade trifluoroacetato de etilo (273 μl, 2,28 mmol). La agitación se continúa a la temperatura ambiente durante una noche. Se añaden agua y EtOAc, la capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida para formar un residuo. Se añade clorhidrato de hidroxilamina (1,048 g, 15,00 mmol) a dicho residuo disuelto en MeOH (40 ml) y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2 h. Los volátiles se evaporan a presión reducida, el residuo se particiona entre EtOAc y NaHCO3 saturado, la capa orgánica se separa, se lava con NaHCO3 saturado, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida para formar un residuo. Se añaden TEA (147 μl, 1,057 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (76 μl, 0,98 mmol) a dicho residuo disuelto en DCM (11 ml) y se enfría hasta 0 ºC. La agitación se continúa durante 5 h a la temperatura ambiente. Se añaden agua y DCM, la capa acuosa se extrae adicionalmente con DCM, las capas orgánicas se combinan, se secan mediante el uso de un cartucho separador de fases y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-10 % de EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (195 mg, 44 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 10,41 min EM (APCI): m/z = 219 (M -CO2tBu + H)+
Ejemplo 22a (mezcla racémica), procedimiento alternativo
imagen100
Se añade N-clorosuccinimida (212 mg, 1,59 mmol) al ejemplo 23a (vide intra) (360 mg, 1,59 mmol) en DMF (8 ml) enfriado a 0 ºC. La agitación se continúa durante una noche. La mezcla de reacción se reparte entre agua y AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a presión reducida para formar un residuo (386 mg). Se disuelven 100 mg de dicho residuo en cloroformo anhidro (5 ml) y se enfría hasta 0 ºC. Se añaden 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (671 mg, 3,84 mmol) seguido de TEA (160 μl, 1,15 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continúa 3 horas. La mezcla de reacción se reparte entre agua y DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a presión reducida para dar un residuo, que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida de Si, mediante el uso de ciclohexano/EtOAc a 85:15 como eluyente, para obtener 76 mg (62 %) de producto. HPLC-EM (Método 7b): TR = 3,67 min EM (APCI pos): m/z = 219 (M -Boc + H)+
Ejemplo 22b (mezcla racémica)
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Se añade gota a gota bromuro de etilmagnesio (3 M en etil éter, 3,95 ml, 11,84 mmol) al ejemplo 21a (1,6 g, 5,92 mmol) disuelto en THF anhidro (20 ml) enfriado a 0 ºC. La agitación se continúa a 0 ºC durante 15 min, después una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 ºC y se añade gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en etil éter, 1,97 ml, 5,92 mmol). La agitación se continúa a 0 ºC durante 15 min seguido de 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 ºC, se añade gota a gota NH4Cl acuoso y la agitación se continúa durante 5 min. Se añade EtOAc, la capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida para formar 1,37 g de la cetona en bruto. Se añade gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1,8 M, 1,03 ml, 1,86 mmol) a la cetona en bruto (370 mg, 1,55 mmol) disuelta en THF anhidro (10 ml) y se enfría hasta -78 ºC. La agitación se continúa a -20 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se
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Se disuelve el Ejemplo 13a (0,015 mg, pureza del 50 %) en 1,4-dioxano seco (0,5 ml) y se añade ácido clorhídrico (1 ml de una solución 4 N en dioxano). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se evapora para obtener el compuesto del título (15 mg) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC-EM (Método 2): TR = 0,28 min EM (ESI pos): m/z = 150 (M + H)+
Los siguientes ejemplos se sintetizan de una forma análoga a la preparación del ejemplo 25a:
Ejemplo
Estructura Reactivo, cantidad TR [min], método EM (ESI pos o APCI): m/z
25b (mezcla racémica)
13b, 115 mg 7,35, método 5 165 (M + H)+
25c (mezcla racémica)
14a, 172 mg 7,88, método 5 200 (M + H)+
25d (mezcla racémica)
imagen104 14b, 44 mg 1,42, método 6 181 (M + H)+
25e (mezcla racémica)
14c, 155 mg 8,53, método 5 235 (M + H)+
25f (mezcla racémica)
14d, 17 mg 0,39, método 2 165 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Reactivo, cantidad TR [min], método EM (ESI pos o APCI): m/z
25g (mezcla racémica)
14e, 76 mg, contenido del 48 % 0,81, método 2 165 (M + H)+
25h (mezcla racémica)
15a, 167 mg 0,34, método 2 166 (M + H)+
25i (mezcla racémica)
15b, 200 mg 7,77, método 5 220 (M + H)+
25j (mezcla racémica)
17a, 77 mg 5,15, método 5 166 (M + H)+
25k (mezcla racémica)
20a, 1000 mg 0,96, método 2 220 (M + H)+
25l (mezcla racémica)
20b, 353 mg 6,81, método 5 192 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Reactivo, cantidad TR [min], método EM (ESI pos o APCI): m/z
25m (mezcla racémica)
20c, 296 mg (contenido del 90 %) 0,34, método 2 165 (M + H)+
25n (enantiómero individual, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
20d, 48 mg 0,86, método 2 192 (M + H)+
25o (enantiómero individual, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
20e, 48 mg 0,86, método 2 192 (M + H)+
25p (mezcla racémica)
22a, 190 mg 7,96, método 5 219 (M + H)+
25q (mezcla racémica)
24a, 69 mg 0,69, método 2 165 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Reactivo, cantidad TR [min], método EM (ESI pos o APCI): m/z
25r (mezcla racémica)
14f, 163 mg 0,57, método 2 191 (M + H)+
25u (mezcla racémica)
24b, 68 mg 0,38 y 0,58, método 2 165 (M + H)+
25v (mezcla racémica)
24c, 41 mg 0,88, método 2 219 (M + H)+
25w (mezcla racémica)
14 g, 515 mg, contenido del 95 TR = 4,54; método 7a 219 (M + H)+
25x (enantiómero individual, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
20f, 70 mg TR = 0,77; método 2 260 (M + H)+
25y (mezcla racémica)
15c, 150 mg TR = 4,00; método 7a 192 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Reactivo, cantidad TR [min], método EM (ESI pos o APCI): m/z
25z (mezcla racémica)
15d, 240 mg TR = 0,85; método 2 260 (M + H)+
25za (mezcla racémica)
imagen105 22b, 30 mg TR = 5,27; método 7a 233 (M + H)+
Ejemplo 26a:
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5 Se desgasifican 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (6,0 g, 26,55 mmol), malonato de dietilo (4,8 ml, 0,032 mol) y carbonato de cesio (11,2 g, 0,035 mol) en DME (30 ml) con un flujo de nitrógeno durante 5 min. Se añaden tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (486 mg, 0,531 mmol) y tri-terc-butilfosfina (644 μl, 2,65 mmol) y la mezcla de reacción se divide en seis porciones iguales. Cada porción se calienta a 150 ºC en un horno de microondas durante
10 1 hora. Las porciones combinadas se mezclan con NH4Cl saturado y se extraen tres veces con etil éter. Las capas orgánicas combinadas se secan mediante el uso de un cartucho separador de fases, y se concentran a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-25 % de EtOAc/éter de petróleo) para formar el compuesto del título (2,63 g, 43 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,02 min
15 EM (ESI pos): m/z = 233 (M + H)+
Ejemplo 27a (mezcla racémica)
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20 Se añaden peróxido de benzoilo (24 mg, 0,1 mmol) y N-bromosuccinimida (0,885 g, 4,97 mmol) al ejemplo 26a (1,160 g, 4,97 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, el material no disuelto se elimina mediante una filtración y se lava con EtOAc. El filtrado y los lavados con EtOAc se evaporan a presión reducida para dar un
25 residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-10 % de EtOAc/éter de petróleo) para formar el compuesto del título (1,000 g, 64 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,18 min EM (ESI pos): m/z = 312 (M + H)+
30 Ejemplo 27b (mezcla racémica)
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5 El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 27a, mediante el uso del 6-(trifluorometil)-etil éster del ácido 2-piridinacético, (3,000 g, contenido del 88 %, 11,32 mmol, preparado según se describe en el documento WO2009/121919). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,24 min EM (ESI pos): m/z = 312 (M + H)+
10 Ejemplo 28a (mezcla diastereomérica)
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15 Se añaden EtOH (416 μl) seguido de una solución del ejemplo 27a (1,000 g, 3,20 mmol) en acrilato de etilo (662 μl, 6,09 mmol) y EtOH (125 μl) a hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral, 128 mg, 3,20 mmol) en éter dietílico (12 ml) enfriado a 0 ºC. La agitación se continúa a la temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añaden EtOH (5 ml), etil éter (50 ml) y agua y la capa orgánica se separa, se seca mediante el uso de un cartucho separador de fases y se concentra a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante una
20 cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-20 % de EtOAc/éter de petróleo) para formar el compuesto del título (0,96 g, 90 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 7,33 -7,52 min EM (ESI pos): m/z = 332 (M + H)+
25 Ejemplo 28b (mezcla diastereomérica)
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 28a, mediante el uso del ejemplo 27b (1,780
30 g, 5,70 mmol). CG-EM (Método 8): TR = 10,76 min EM (EI pos): m/z = 331 (M)+
Ejemplo 29a (syn; mezcla racémica) 35 Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio (149 mg, 3,92 mmol) al ejemplo 28a (1.000 mg, 3,02 mmol) en THF enfriado a 0 ºC. La agitación se continúa durante 10 min a 0 ºC y después durante 1 h a la temperatura ambiente. Se añade hidruro de litio y aluminio (22 mg, 0,58 mmol) y la agitación se continúa durante una noche. Se añade hidruro de litio y aluminio (23 mg, 0,60 mmol) y la agitación se continúa durante 3 h. Se añaden agua (194 μl), NaOH 1 M
imagen111
5 (194 μl) y agua (582 μl) a la mezcla de reacción enfriada a 0 ºC, y la agitación se continúa durante 40 min a la temperatura ambiente. Los sólidos se eliminan mediante una filtración con celita y se lavan con EtOAc. El filtrado y los lavados del EtOAc se evaporan a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-10 % de MeOH/DCM) para formar el compuesto del título (209 mg, 28 %).
10 HPLC-EM (Método 6): TR = 7,18 min EM (ESI pos): m/z = 248 (M + H)+
Ejemplo 29b (mezcla diastereomérica)
imagen112
15 El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 29a, mediante el uso del ejemplo 28b (200 mg, 0,60 mmol). HPLC-EM (Método 5): TR = 7,18 min
20 EM (APCI): m/z = 248 (M + H)+
Ejemplo 30a (syn; mezcla racémica)
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25 Se añaden TEA (280 μl, 2,01 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (143 μl, 1,84 mmol) al ejemplo 29a (207 mg, 0,84 mmol) en DCM (5 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 30 min a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca mediante el uso de un cartucho separador de fases y se concentra a presión reducida para formar el compuesto del título (319 mg, 94 %) que se usa
30 como tal. HPLC-EM (Método 6): TR = 9,84 min EM (ESI pos): m/z = 404 (M + H)+
Ejemplo 30b (mezcla diastereomérica) 35
imagen114
El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 30a, mediante el uso del ejemplo 29b (213 mg, 0,86 mmol). 40 HPLC-EM (Método 2): TR = 1,07 min EM (ESI pos): m/z = 404 (M + H)+
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Ejemplo 32b (mezcla racémica)
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5 El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo 32a, mediante el uso del ejemplo 31b (165 mg, 0,47 mmol). HPLC-EM (Método 5): TR = 8,81 min EM (APCI): m/z = 229 (M + H)+
10 Ejemplo 33a (mezcla racémica)
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A una solución del 3-terc-butil éster del ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1,3-dicarboxílico racémico (200 mg, 0,88 mmol) en DMF (5 ml), se añaden TBTU (339 mg, 1,056 mmol) y TEA (160 μl, 1,14 mmol). La mezcla se agita a la
15 temperatura ambiente durante 10 min, después se añade 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol racémico (125 mg, 0,97 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Se añaden AcOEt y NaHCO3 saturado, las fases orgánicas se separan y se lavan con ácido cítrico al 10 % y salmuera. La capa orgánica se seca después mediante el uso de un cartucho separador de fases y se evapora a presión reducida para formar el compuesto del título (330 mg, contenido del 90 %, 100 %), que se usa como tal.
20 HPLC-EM (Método 2): TR = 0,94 min EM (ESI pos): m/z = 339 (M + H)+
Ejemplo 34a (mezcla racémica)
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25 Se disuelve el Ejemplo 33a (310 mg, contenido del 94 %, 0,86 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) y se añade ácido clorhídrico (5 ml de una solución 4 N en dioxano). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2,5 h, el disolvente se evapora para obtener el compuesto del título (310 mg, contenido del 64 %, 84 %) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
30 HPLC-EM (Método 2): TR = 0,35 min EM (ESI pos): m/z = 239 (M + H)+
Ejemplo 35a (mezcla racémica) A una solución del ejemplo 34a (310 mg, contenido del 64 %, 0,72 mmol) en DMF (5 ml), se añaden el ejemplo 4a (226 mg, 0,72 mmol), TBTU (255 mg, 0,79 mmol) y DIPEA (618 μl, 3,61 mmol). La agitación se continúa a la
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5 temperatura ambiente durante una noche. Se añaden AcOEt y NaHCO3 saturado, las fases orgánicas se separan y se lavan con salmuera, se secan y se evaporan a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 0-5 % de MeOH/DCM) para formar el compuesto del título (270 mg, 70 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 7,08 min
10 EM (APCI): m/z = 533 (M + H)+
Ejemplo 36a
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15 A una solución de metacroleína (2,61 ml, 30 mmol) en EtOH seco (40 ml), se añaden TEA seca (3,47 ml, 25 mmol) y bromomalonato de dietilo (4,63 ml, 25 mmol) a la temperatura ambiente. La solución transparente resultante se agita a la temperatura ambiente durante 20 h. Se forma un precipitado de color blanco. El disolvente se reduce a vacío. El sólido de color blanco se suspende en pentano/dietil éter a 90:10 y la suspensión se filtra a vacío. La solución se evapora para dar 5,5 g de un aceite incoloro. El bruto se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente
20 de pentano/dietil éter a entre 90:10 y 75:25) para formar el compuesto del título (3,49 g, pureza del 60 %, 36,7 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CG-EM (Método 8): TR = 8,99 min
Ejemplo 37a (mezcla racémica, syn)
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A una solución de Ejemplo 36a (2,8 g, 60 % de pureza, 7,36 mmol) en THF seco (30 ml), se añade 2,4dimetoxibencilamina (1,24 ml, 8,1 mmol) seguido de AcOH (0,49 ml, 8,1 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 20 min, después se enfría hasta a 0 ºC y se añade cianoborhidruro de sodio (0,54 g, 8,1 mmol). 30 Después de 30 min, se retira el baño de hielo y mezcla de reacción se deja con agitación durante una noche. Se añade una solución saturada de NaHCO3, la mezcla se extrae con Et2O, las fases se separan y los orgánicos se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporciona un aceite de color
amarillo, purificado mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente desde un 7 % hasta un 63 % de acetona/ciclohexano) para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,89 g, 36 %) HPLC-EM (Método 2): TR = 1,15 min EM (ESI pos): m/z = 334 (M + H)+
Ejemplo 38a (mezcla racémica, syn)
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A una solución de Ejemplo 37a (0,87 g, 2,61 mmol) en THF seco (20 ml) a reflujo, se añade gota a gota un complejo
10 de borano y sulfuro de dimetilo (solución 2 M en THF, 5,22 ml, 10,44 mmol). Después de 1 h, la mezcla se enfría hasta 0 ºC y se añaden gota a gota 5 ml de una solución de MeOH/HCl al 36 % (9:1) y la mezcla se pone después a reflujo durante una noche. Los disolventes se evaporan, el residuo se carga en un cartucho SCX y las fracciones de amoníaco se evaporan para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,63 g, 87 %) HPLC-EM (Método 2): TR = 0,91 min
15 EM (ESI pos): m/z = 278 (M + H)+
Ejemplo 39a (mezcla racémica, syn)
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20 A una solución de Ejemplo 38a (0,42 g, 1,51 mmol) en EtOH absoluto (20 ml), se añaden dicarbonato de di-tercbutilo (0,33 g, 1,51 mmol) e hidróxido de paladio (0,06 g, 0,03 mmol) y la mezcla se hidrogena a 20 psi durante 20 h. El catalizador se elimina mediante una filtración, se evapora el disolvente y el bruto se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente en gradiente desde un 0 % hasta un 100 % de ciclohexano en AcOEt) para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,19 g, 55 %)
25 CG-EM (Método 8): TR = 10,19 min
Ejemplo 40a (mezcla racémica, syn)
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30 A una solución del Ejemplo 39a (0,095 g, 0,42 mmol) en DCM seco (5 ml) a 0 ºC, se añade peryodinano de Dess-Martin (0,25 g, 0,59 mmol) y la mezcla se agita después durante 3 h a la temperatura ambiente. Se añade una solución saturada de NaHCO3 seguido de 2,5 ml de una solución al 5 % de Na2S2O3 y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. Las fases se separan, los orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para formar el compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. (0,08 g, 85 %)
35 CG-EM (Método 8): TR = 9,85 min
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Ejemplo 43b (mezcla diastereomérica)
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El compuesto del título se prepara como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, en 43a, partiendo del ejemplo
5 42a (53 mg, 0,36 mmol) y del ejemplo 41 (118 mg, 0,36 mmol) HPLC-EM (método 2): TR = 1,07 min EM (ESI pos): m/z = 417 (M + H)+
Ejemplo 45a (mezcla diastereomérica)
10 El Ejemplo 45a se prepara según se describe, por ejemplo, en 10ª, mediante el uso del ejemplo 43a (235 mg, 0,56 mmol). HPLC-EM (método 2): TR = 0,68 min
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15 EM (ESI pos): m/z = 434 (M + H)+
Ejemplo 45b (mezcla diastereomérica) imagen128
20 El Ejemplo 45b se prepara según se describe, por ejemplo, en 10a, mediante el uso del ejemplo 43b (121 mg, 0,26 mmol). HPLC-EM (método 2): TR = 0,87 min EM (ESI pos): m/z = 434 (M + H)+
25
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Ejemplo 49b (mezcla racémica)
imagen131
Se añade gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,20 ml, 1,41 mmol) a una solución del ejemplo 48a (340 mg, 1,41
5 mmol) y DIPEA (0,27 ml, 1,55 mmol) en ACN a 0 ºC, después la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se reparte entre agua y EtOAc, la capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título (450 mg, 95 %) HPLC-EM (Método 2): TR = 0,79 min
10 EM (ESI pos): m/z = 355 (M + NH4)+
Ejemplo 49c (mezcla racémica)
imagen132
15 Se añaden HATU (997 mg, 2,62 mmol) y DIPEA (450 μl, 2,62 mmol) a una solución del ácido 1trifluometilciclopropan-1-carboxílico (404 mg, 2,62 mmol) en 20 ml de DMF anhidra y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos; se añade carbazato de terc-butilo (315 mg, 2,38 mmol) y la mezcla resultante se agita 3 horas. Se añaden agua y Et2O y las fases se separan; la capa orgánica se lava con HCl 0,5 M, NaHCO3 acuoso al 10 %, se seca con un cartucho separador de fases y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 5 ml de 1,4
20 dioxano, se añade lentamente una solución de dioxano en HCl 4 M (9,7 ml, 38,8 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida para obtener 403 mg del clorhidrato de hidrazida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxílico. El compuesto del título se preparó después de una forma análoga a la del ejemplo 49a mediante el uso de 410 mg (1,80 mmol) del 3-terc-butil éster del ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexan1,3-dicarboxílico racémico, DIPEA (0,68 ml, 3,97 mmol), HATU (754 mg, 1,98 mmol), clorhidrato de hidrazida del
25 ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxílico (403 mg, 1,97 mmol), para obtener 637 mg (94 %) de producto. HPLC-EM (Método 2): TR = 0,94 min EM (ESI pos): m/z = 395 (M + NH4)+
Ejemplo 50a (mezcla racémica)
imagen133
Se añade reactivo de Burgess (894 mg, 3,75 mmol) al ejemplo 49a (290 mg, 0,94 mmol) en THF anhidro (5 ml) y la mezcla de reacción se calienta después bajo radiación de microondas (120 ºC) durante 25 min. Se añade EtOAc a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con un cartucho separador de fases y
35 se concentra a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida de Si (eluyente de un 25-100 % de EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (162 mg, 59 %). HPLC-EM (Método 1): TR = 1,08 min EM (ESI pos): m/z = 292 (M + H)+
40
imagen134
Ejemplo 53a (mezcla racémica, syn)
imagen135
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 19a, partiendo del ejemplo 52a (138 mg,
5 contenido del 80 %, 0,50 mmol) en lugar del ejemplo 18a, para obtener 127 mg (100 %) de producto. HPLC-EM (Método 6): TR = 2,00 min EM (ESI pos): m/z = 200 (M -tBu + H)+
Ejemplo 54a (mezcla racémica, syn)
10
imagen136
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20a, partiendo del ejemplo 53a (125 mg, 0,49 mmol) en lugar del ejemplo 19a y mediante el uso de un 0-40 % de EtOAc/ciclohexano como eluyente de purificación, para obtener 100 mg (61 %) de producto.
15 HPLC-EM (Método 8): TR = 9,76 min EM (ESI pos): m/z = 277 (M -tBu)+
Ejemplo 55a (mezcla racémica)
imagen137
20 El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 25a, partiendo del ejemplo 47a (450 mg, contenido del 90 %, 1,26 mmol) en lugar de 13a. Después de una preparación básica se obtiene la amina libre (230 mg, 82 %). HPLC-EM (Método 1): TR = 0,59 min
25 EM (ESI pos): m/z = 222 (M + H)+
Ejemplo 55b (mezcla racémica)
imagen138
30 El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 55a, partiendo del ejemplo 47b (310 mg, 0,97 mmol) en lugar del ejemplo 47a, para obtener 130 mg (61 %) de producto. HPLC-EM (Método 2): TR = 0,70 min EM (ESI pos): m/z = 219 (M + H)+
35 Ejemplo 55c (mezcla racémica)
imagen139
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 25a, partiendo del ejemplo 47c (340 mg,
5 contenido del 90 %, 1,0 mmol) en lugar del ejemplo 13a, para obtener (190 mg, 80 %). HPLC-EM (Método 1): TR = 0,73 min EM (ESI pos): m/z = 206 (M + H)+
Ejemplo 55d (mezcla racémica)
10
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El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 55a, partiendo del ejemplo 50b (330 mg, 1,03 mmol) en lugar del ejemplo 47a, para obtener 200 mg (88 %) de producto. HPLC-EM (Método 1): TR = 0,61 min
15 EM (ESI pos): m/z = 220 (M + H)+
Ejemplo 55e (mezcla racémica)
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20 Se disuelve el ejemplo 50a (162 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añade ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla se agita durante una noche a la temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el bruto se purifica en primer lugar sobre un cartucho de SCX, después mediante una cromatografía en fase inversa (eluyente de un 540 % de ACN/agua) para formar el compuesto del título (100 mg, 94 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 0,49 min, ancho
25 EM (ESI pos): m/z = 192 (M + H)+
Ejemplo 55f (mezcla racémica)
imagen142
30 El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 25a, partiendo del ejemplo 50c (546 mg, 1,52 mmol), para obtener 450 mg (100 %) de producto. HPLC-EM (Método 1): TR = 0,65 min EM (ESI pos): m/z = 260 (M + H)+ Ejemplo 55 g (mezcla racémica, syn)
imagen143
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 25a, partiendo del ejemplo 54a (100 mg, 0,30 mmol) en lugar del ejemplo 13a, para obtener 90 mg (81 %) de producto. HPLC-EM (Método 6): TR = 2,01 min EM (ESI pos): m/z = 234 (M + H)+
Ejemplo 56a (mezcla racémica)
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Se añaden ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico (563,0 mg, 2,58 mmol), HATU (1064 mg, 2,80 mmol) y DIPEA (1,12 ml, 6,45 mmol) al ejemplo 25k (550,0 mg, 2,15 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se evaporan a presión reducida y el residuo resultante se
15 particiona entre DCM y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se concentra a presión reducida, proporcionando un residuo que se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (eluyente de un 12-100 % de EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (690 mg, 77 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 10,69 min EM (ESI pos): m/z = 420 (M + H)+
20 Ejemplos de realizaciones de compuestos activos
Ejemplo 1 (mezcla diastereomérica)
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25 Se disuelve el Ejemplo 9a (54 mg, 0,12 mmol) en ACN (2 ml) en un recipiente para microondas y se añaden anhídrido trifluoroacético (23 μl, 0,16 mmol) y TEA seca (52 μl, 0,37 mmol). La mezcla se calienta bajo radiación de microondas a 100 ºC durante 20 min. Se añade anhídrido trifluoroacético (100 μl, 0,70 mmol) y la mezcla se calienta bajo radiación de microondas a 100 ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporan y el bruto se purifica mediante
30 una cromatografía ultrarrápida (eluyente de DCM/MeOH a 98:2) para obtener el compuesto del título (54 mg, 85 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 9,72 min EM (APCI): m/z = 514 (M + H)+
Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase 35 estacionaria quiral.
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Se añade N,N’-diciclohexilcarbodiimida (330 mg, 1,60 mmol) al ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropiónico (500 mg,
5 3,20 mmol) en DCM y la agitación se continúa durante 2 d a la temperatura ambiente. Los volátiles se evaporan a presión reducida y se calientan el residuo resultante, el ejemplo 9a (100 mg, 0,23 mmol) y TEA (160 μl, 0,15 mmol) en ACN (2 ml) bajo radiación de microondas (100 ºC) durante dos ciclos de 30 min. Los disolventes se evaporan a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/EtOAc desde un 100:0 hasta un 20:80) seguido de una HPLC preparativa (fase estacionaria: Xterra C18 5 μm de 30 x 100
10 mm. Fase móvil: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan y se liofilizan para formar el compuesto del título (35 mg, 27 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 9,63 min EM (APCI): m/z = 556 (M + H)+
15 Ejemplo 13 (mezcla diastereomérica)
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 12, mediante el empleo del ejemplo 9a (100 mg, contenido del 96 %, 0,22 mmol) y ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (142 mg, 1,04 mmol) en lugar del
20 ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propiónico. Obtenido: 80 mg (70 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 11,15 min EM (ESI pos): m/z = 536 (M + H)+
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20, partiendo del ejemplo 25c (180 mg, contenido del 75 %, 0,57 mmol). Obtenido: 180 mg (63 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 7,77 min EM (APCI): m/z = 494 (M + H)+
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10 El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20, partiendo del ejemplo 25d (33 mg, 0,15 mmol). Obtenido: 52 mg (72 %) HPLC-EM (Método 5): TR = 8,48 min EM (APCI): m/z = 475 (M + H)+
15 Ejemplo 26 (mezcla diastereomérica)
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El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25e (87 mg, 0,32
20 mmol) y mediante el empleo de TBTU (114 mg, 0,35 mmol) en lugar de HATU, y de DIPEA (275 μl, 1,607 mmol) en lugar de TEA. Obtenido: 102 mg (70 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 12,00 min EM (ESI): m/z = 529 (M + H)+
25 Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
30 Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
imagen158
Ejemplo 30: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 31: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 6): TR [min] EM (ESI): m/z
Ej. 30
9,033 (Método 10) 11,83 529
Ej. 31
16,773 (Método 10) 11,83 529

Ejemplo 32 (mezcla diastereomérica)
5
imagen159
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25f (13 mg, 0,063 mmol) y mediante el empleo de TBTU (22 mg, 0,070 mmol) en lugar de HATU, y de DIPEA (54 μl, 0,316 mmol) en lugar de TEA. Obtenido: 17 mg (58 %).
10 HPLC-EM (Método 5): TR = 7,70 min EM (APCI): m/z = 459 (M + H)+
imagen160
15 El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25 g (34 mg, contenido del 82 %, 0,14 mmol) y mediante el empleo de TBTU (49 mg, 0,15 mmol) como agente de acoplamiento, y de DIPEA (119 μl, 0,69 mmol) como base. Obtenido: 21 mg (33 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 10,06 min
20 EM (ESI pos): m/z = 459 (M + H)+
imagen161
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25i (80 mg, 0,313 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4b (98 mg, 0,31 mmol) en lugar del ejemplo 4a, de TBTU (111 mg, 0,35 mmol como agente de acoplamiento, y de DIPEA (268 μl, 1,56 mmol) como base. Obtenido: 120 mg (74 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 9,14 min EM (APCI): m/z = 514 (M + H)+
imagen162
10 El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20, partiendo del ejemplo 25j (58 mg, 0,29 mmol). Obtenido: 11 mg (8 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 7,14 min EM (APCI): m/z = 460 (M + H)+
15 Ejemplo 39 (mezcla diastereomérica)
imagen163
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (50 mg, 0,19 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4d (61 mg, 0,23 mmol) en lugar del ejemplo 4a, y de DIPEA (234 μl, 1,37
20 mmol) como base. Obtenido: 71 mg (78 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 9,76 min EM (APCI): m/z = 461 (M + H)+
Ejemplo 40 (mezcla diastereomérica) imagen164
25
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (50 mg, 0,19 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4e (77 mg, 0,235 mmol) en lugar del ejemplo 4a, y de DIPEA (268 μl, 1,565 mmol) como base. Obtenido: 75 mg (73 %)
30 HPLC-EM (Método 6): TR = 11,77 min EM (ESI pos): m/z = 528 (M + H)+
imagen165
El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20, partiendo del ejemplo 251 (135 mg, 0,59
5 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4b (185 mg, 0,59 mmol) en lugar del ejemplo 4a. Obtenido: 190 mg (66 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 8,31 min EM (APCI): m/z = 486 (M + H)+
Ejemplo 42 (diastereoisómero 1, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) y ejemplo 43 10 (diastereoisómero 2, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
La mezcla de los compuestos del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 20, partiendo del ejemplo 25m (100 mg) y mediante el empleo del ejemplo 4b (207 mg, contenido del 75 %, 0,498 mmol) en lugar del ejemplo 4a; obtenido 145 mg. Los diastereoisómeros individuales se obtienen mediante la separación de dicha mezcla mediante
15 una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: 20 eluyente de hexano/IPA a 80:20; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 145 mg de la mezcla; 25 Obtenido: 55 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 42) y 60 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 43)
Ejemplo 42: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 43: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
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Ejemplo
HPLC quiral: TR [min] HPLC-EM (Método 5): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 42
26,709 (Método 13) 7,57 460
Ej. 43
30,798 (Método 13) 7,51 460
imagen167
imagen168
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 100 mg del Ejemplo 49; Obtenido: 40 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 50) y 35 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 51)
Ejemplo 50: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 51: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen169
Ejemplo
HPLC quiral: TR [min] HPLC-EM (Método 6): TR [min] EM (ESI): m/z
Ej. 50
8,004 (Método 12) 11,77 513
Ej. 51
9,898 (Método 12) 11,77 513

Ejemplo 52 (mezcla diastereomérica)
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El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25q (50 mg,
15 contenido del 90 %, 0,22 mmol) y mediante el empleo de HATU (111 mg, 0,29 mmol) como agente de acoplamiento. Obtenido: 82 mg (79 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 10,28 min EM (ESI pos): m/z = 459 (M + H)+
20 Ejemplo 53 (mezcla diastereomérica)
imagen171
Ejemplo 55: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 56: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
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Ejemplo
HPLC quiral: TR [min] HPLC-EM (Método 6): TR [min] EM (ESI): m/z
Ej. 55
8,87(Método 9) 11,95 523
Ej. 56
13,428 (Método 9) 11,95 523
5
imagen173
Se añaden fluoruro de nonafluorobutansulfonilo (136 mg, 0,45 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (135 μl, 0,90 mmol) al ejemplo 35a (160 mg, 0,300 mmol) en DCM (1 ml). La agitación se continúa durante 1 h a la TA. Los volátiles se evaporan a presión reducida para dar un residuo, que se purifica mediante una cromatografía
10 ultrarrápida (eluyente de un 60-90 % de EtOAc/ciclohexano) para formar el compuesto del título (90 mg, 58 %). HPLC-EM (Método 5): TR = 8,29 min EM (APCI): m/z = 515 (M + H)+
Ejemplo 58 (mezcla diastereomérica) imagen174
15 Los compuestos del título se preparan según se describe, por ejemplo, en 1, partiendo del ejemplo 9b (73 mg, 0,17 mmol); obtenido: 54 mg (63 %). HPLC-EM (Método 2): TR = 1,19 min
20 EM (ESI pos): m/z = 514 (M + H)+
Ejemplo 59 (diastereoisómero 1, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) y Ejemplo 60 (diastereoisómero 2, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) Los diastereoisómeros del ejemplo 13 se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
5 Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AS-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 75:15; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
10 Sometido a separación: 60 mg del Ejemplo 13 Obtenido: 21 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 59) y 23 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 60)
Ejemplo 59: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 60: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
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Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 59
14,180 (Método 17) 7,12 536
Ej. 60
18,345 (Método 17) 7,11 536
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 12, mediante el empleo del ejemplo 9a (150
20 mg, contenido del 98 %, 0,34 mmol) y de anhídrido 3,3,3-trifluoropropiónico (198 mg, contenido del 81 %, 0,68 mmol) procedente de un lote de anhídrido en bruto de 830 mg sintetizado a partir del ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (500 μl, 5,66 mmol) en lugar del ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropiónico. Obtenido: 38 mg (21 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 6,81 min EM (ESI pos): m/z = 528 (M + H)+
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mg, contenido del 93 %, 0,55 mmol) y el anhídrido del ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (88 % de un lote obtenido a partir de 700 mg, 5,73 mmol, del ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico) en lugar del ácido 3,3,3trifluoro-2,2-dimetilpropiónico. Obtenido: 160 mg (55 %). HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,14 min EM (APCI pos): m/z = 522 (M + H)+
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10 El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 12, mediante el empleo del ejemplo 9a (120 mg, 0,28 mmol) y anhídrido del ácido 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carboxílico (67 % de un lote obtenido a partir de 500 mg, 3,24 mmol, del ácido 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carboxílico) en lugar del ácido 3,3,3-trifluoro-2,2dimetilpropiónico. Obtenido: 71 mg (47 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 7,56 min
15 EM (ESI pos): m/z = 554 (M + H)+
Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
20 Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 73:27; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
25 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 65 mg del Ejemplo 65; Obtenido: 21 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 66) y 31 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 67)
Ejemplo 66: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 67: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
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Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 66
9,516 (Método 9) 6,82 554
Ej. 67
10,452 (Método 9) 6,81 554
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El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 12, mediante el empleo del ejemplo 9b (173
5 mg, contenido del 93 %, 0,37 mmol) y anhídrido ácido del 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carboxílico (89 % de un lote obtenido a partir de 500 mg, 3,24 mmol, del ácido 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carboxílico) en lugar del ácido 3,3,3trifluoro-2,2-dimetilpropiónico. Obtenido: 85 mg (42 %). HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,71 min EM (APCI pos): m/z = 554 (M + H)+
10 Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
15 Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
20 Sometido a separación: 64 mg del Ejemplo 68; Obtenido: 27 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 69) y 22 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 70)
Ejemplo 69: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 70: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen182
imagen183
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7a): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 69
9,785 (Método 9) 6, 73 554
Ej. 70
11,430 (Método 9) 2 6,71 3 554
imagen184
EM (APCI pos): m/z = 538 (M + H)+
Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral. 5 Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 12 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm 10 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 137 mg del Ejemplo 73; Obtenido: 53 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 74) y 59 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 75) 15
Ejemplo 74: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 75: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen185
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESIpos): m/z
Ej. 74
9,737 (Método 9) 7,62 538
Ej. 75
12,472 (Método 9) 7,58 538

Ejemplo 76 (mezcla diastereomérica)
imagen186
20 El compuesto del título se prepara según se describe, por ejemplo, en 15, mediante el empleo del ejemplo 45b (125 mg, contenido del 76 %, 0,22 mmol) en lugar del ejemplo 10a. Obtenido: 53 mg (45 %). HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,79 min EM (APCI pos): m/z = 538 (M + H)+
25 Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase
imagen187
imagen188
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25r (30 mg, 0,13 mmol). Obtenido: 45 mg (71 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 6,50 min EM (ESI pos): m/z = 485 (M + H)+
imagen189
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25r (42 mg, 0,18 mmol) y del ejemplo 4b (64 mg, contenido del 90 %, 0,18 mmol). Obtenido: 53 mg (59 %). HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,23 min
15 EM (APCI): m/z = 485 (M + H)+
Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
20 Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AS-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 90:10; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
25 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 51 mg del Ejemplo 81; Obtenido: 9 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 82) y 11 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 83)
Ejemplo 82: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 83: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen190
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7a): TR [min] EM (APCIpos): m/z
Ej. 82
24,984 (Método 19) 6,06 485
Ej. 83
28,913 (Método 19) 6,10 485
Ejemplo 84 (diastereoisómero 1, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) y Ejemplo 85 5 (diastereoisómero 2, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) Los diastereoisómeros del ejemplo 36 se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral. 10 Método de separación: Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm 15 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral: Sometido a separación: 68 mg del Ejemplo 36; Obtenido: 24 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 84) y 29 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 85)
Ejemplo 84: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 85: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen191
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 84
6,669 (Método 9) 7,27 514
Ej. 85
8,505 (Método 9) 7,27 514
Ejemplo 86 (diastereoisómero 1, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) y Ejemplo 87 (diastereoisómero 2, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) Los diastereoisómeros del ejemplo 37 se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria 5 quiral. Método de separación: Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: 10 eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral: Sometido a separación: 84 mg del Ejemplo 37; 15 Obtenido: 36 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 86) y 31 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 87)
Ejemplo 86: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 87: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen192
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 86
7,362 (Método 9) 7,27 514
Ej. 87
9,002 (Método 9) 7,27 514

Ejemplo 88 (mezcla diastereomérica)
imagen193
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4j, 97 mg, 0,38 mmol) en lugar del ejemplo 4a, de DIPEA (429 μl, 2,50
25 mmol) como base y de TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamiento. Obtenido: 32 mg (22 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 12,11 min EM (ESI pos): m/z = 461 (M + H)+
Los diastereoisómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase 30 estacionaria quiral.
Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método:
eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 12 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 160 mg del Ejemplo 88;
Obtenido: 55 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 89) y 62 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 90)
Ejemplo 89: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 90: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen194
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 89
7,300 (Método 20) 8,17 461
Ej. 90
8,356 (Método 20) 8,18 461
10 Ejemplo 91 (mezcla diastereomérica)
imagen195
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4k (97 mg, 0,38 mmol) en lugar del ejemplo 4a, de DIPEA (429 μl, 2,50
15 mmol) como base y de TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamiento. Obtenido: 56 mg (39 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 12,12 min EM (ESI pos): m/z = 461 (M + H)+
imagen196
mmol) y mediante el empleo del ejemplo 41 (138 mg, 0,42 mmol) en lugar del ejemplo 4a, de DIPEA (482 μl, 2,82 mmol) como base y de TBTU (170 mg, 0,53 mmol) como agente de acoplamiento. Obtenido: 59 mg (32 %).
25 HPLC-EM (Método 6): TR = 11,81 min
imagen197
imagen198
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (100 mg, 0,39 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4f (126 mg, contenido del 80 %, 0,39 mmol) en lugar del ejemplo 4a, y
5 de DIPEA (204 μl, 1,17 mmol) como base. Obtenido: 116 mg (65 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 6,85 min EM (ESI pos): m/z = 460 (M + H)+
Los enantiómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria 10 quiral.
Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Agilent 1100; columna: Daicel quiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: 15 eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 116 mg del Ejemplo 96; 20 Obtenido: 46 mg del enantiómero 1 (Ej. 97) y 44 mg del enantiómero 2 (Ej. 98)
Ejemplo 97: enantiómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 98: enantiómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen199
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7): TR [min] EM (ESI pos): m/z
Ej. 97
6,850 (Método 9) 7,02 460
Ej. 98
9,112 (Método 9) 7,03 460
imagen200
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (80 mg, 0,31
5 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4n (97 mg, 0,38 mmol) en lugar del ejemplo 4a, de DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base y de TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamiento. Obtenido: 23 mg (16 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 11,27 min EM (ESI pos): m/z = 472 (M + H)+
10 Ejemplo 100 (mezcla diastereomérica) imagen201
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25k (18 mg, 0,07 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4g (20 mg, 0,07 mmol) en lugar del ejemplo 4a, de DIPEA (73 mg, 0,56
15 mmol) como base y de TBTU (29 mg, 0,09 mmol) como agente de acoplamiento. Obtenido: 12 mg (34 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 8,21 min EM (ESI pos): m/z = 503 (M + H)+
20
imagen202
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25m (100 mg, 0,50 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4b (207 mg, 75 % contenido del, 0,50 mmol) en lugar del ejemplo 4a. Obtenido: 145 mg (64 %).
25 HPLC-EM (Método 5): TR = 7,60 min EM (APCI): m/z = 460 (M + H)+
imagen203
imagen204
imagen205
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25u (50 mg, 0,25 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4a (78 mg, 0,25 mmol). Obtenido: 6 mg (5 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 5,86 min EM (ESI pos): m/z = 459 (M + H)+
imagen206
El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20, partiendo del ejemplo 25v (30 mg, 0,12 mmol) y mediante el empleo del ejemplo 4a (37 mg, 0,12 mmol). Obtenido: 57 mg (94 %). HPLC-EM (Método 7): TR = 6,86 min
15 EM (ESI pos): m/z = 513 (M + H)+
imagen207
20 Se añade TEA (70 μl, 0,53 mmol) a una suspensión del ejemplo 25w (90 mg, 0,35 mmol) en DCM anhidro (4 ml); después de una agitación de 30 minutos se añaden el ejemplo 4f (100 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (74,5 mg, 0,39 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (4,78 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agita durante una noche. Se añade agua, se separan las fases, después la capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso al 10 %, se seca con un cartucho separador de fases y el disolvente se elimina a presión reducida.
25 El producto en bruto se purifica mediante una HPLC preparativa (fase estacionaria: Xterra C18 5 μm, de 30 x 100 mm. Fase móvil: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol) para obtener 71 mg (43 %) de producto. HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,42 min EM (APCI pos): m/z = 459 (M + H)+
30 Los enantiómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm 5 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 56 mg del Ejemplo 110 preparado como se ha descrito anteriormente; Obtenido: 25 mg del enantiómero 1 (Ej. 111) y 24 mg del enantiómero 2 (Ej. 112)
10
Ejemplo 111: enantiómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 112: enantiómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen208
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM(Método 7b): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 111
10,07 (Método 23) 2,74 459
Ej. 112
15,26 (Método 23) 2,76 459
Ejemplo 113 (mezcla diastereomérica)
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15 El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 110, partiendo del ejemplo 4b (81 mg, 0,26 mmol) en lugar del ejemplo 4f, para obtener el compuesto del título (59 mg, 48 %). HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,63 min EM (APCI pos): m/z = 513 (M + H)+
20 Los diastereómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
25 Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 80:20; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
30 Sometido a separación: 40 mg del Ejemplo 113 preparado como se ha descrito anteriormente; Obtenido: 17 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 114) y 19 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 115) Se añade clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (110 mg, 0,57 mmol) a una mezcla agitada del ejemplo 55a (110 mg, 0,50 mmol), el ejemplo 4a (159 mg, 0,51 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,07 mmol) en una mezcla de THF/DMF. Después de agitar la mezcla 18 horas, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa
Ejemplo 114: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 115: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7b): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 114
17,00 (Método 24) 6,68 513
Ej. 115
21,92 (Método 24) 6,66 513

Ejemplo 116 (mezcla diastereomérica)
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10 orgánica se separa, se lava con una solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida de Si (eluyente de EtOAc/nHexano/MeOH a 80:20:1) para obtener el compuesto del título (200 mg, 78 %). HPLC-EM (Método 6): TR = 11,00 min EM (ESI pos): m/z = 516 (M + H)+
15 Los diastereómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
Método de separación:
20 Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 80:20; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
25 Sometido a separación: 120 mg del Ejemplo 116 preparado como se ha descrito anteriormente; Obtenido: 50 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 117) y 54 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 118)
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Ejemplo 120: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 121: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen212
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7a): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 120
16,51 (Método 22) 6,08 516
Ej. 121
23,06 (Método 22) 6,08 516

Ejemplo 122 (mezcla diastereomérica)
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El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 116 partiendo del ejemplo 55d (90 mg, 0,41 mmol) en lugar del ejemplo 55a, y del ejemplo 4b (131 mg, 0,42 mmol) en lugar del ejemplo 4a, y con EtOAc/nHexano/MeOH a 70:30:1 como eluyente para la cromatografía ultrarrápida de Si para obtener 150 mg (71 %) de
10 producto. HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,20 min EM (APCI pos): m/z = 514 (M + H)+
Los diastereómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase 15 estacionaria quiral.
Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; 20 método: eluyente de hexano/IPA a 75:25; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 110 mg del Ejemplo 122 preparado como se ha descrito anteriormente; 25 Obtenido: 49 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 123) y 50 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 124) El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 116 partiendo del ejemplo 55d (90 mg, 0,41 mmol) en lugar del ejemplo 55a, y con EtOAc/n-Hexano/MeOH a 70:30:1 como eluyente para la cromatografía ultrarrápida de Si para obtener 140 mg (66 %) de producto.
Ejemplo 123: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 124: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
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Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7a): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 123
8,21 (Método 23) 6,35 514
Ej. 124
11,49 (Método 23) 6,33 514

Ejemplo 125 (mezcla diastereomérica)
imagen215
10 HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,22 min EM (APCI pos): m/z = 514 (M + H)+
Los diastereómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
15 Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm 20 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 100 mg del Ejemplo 125 preparado como se ha descrito anteriormente; Obtenido: 39 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 126) y 45 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 127)
25
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HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,17 min EM (APCI pos): m/z = 500 (M + H)+
Ejemplo 136 (diastereoisómero 1, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente) y Ejemplo 137 5 (diastereoisómero 2, estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente)
La mezcla de los compuestos del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 110, partiendo del ejemplo 4a (81 mg, 0,26 mmol) en lugar del ejemplo 4f, y del ejemplo 25w (60 mg, 0,24 mmol), para obtener el compuesto del título (45 mg, 37 %).
10 HPLC-EM (Método 7a): TR = 6,63 min EM (APCI pos): m/z = 513 (M + H)+
Los diastereómeros se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
15 Método de separación:
Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; método: eluyente de hexano/IPA a 75:25; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm
20 Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral:
Sometido a separación: 38 mg de la mezcla diastereomérica preparada como se ha descrito anteriormente; Obtenido: 17 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 136) y 18 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 137)
Ejemplo 136: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 137: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
imagen219
Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7a): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 136
10,94 (Método 24) 6,64 513
Ej. 137
19,70 (Método 24) 6,64 513
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30 El compuesto del título se prepara de una forma análoga a la del ejemplo 20 partiendo del ejemplo 4m (121,0 mg, 0,42 mmol) en lugar del ejemplo 4a, del ejemplo 25k (80,0 mg, 0,31 mmol) en lugar del ejemplo 25a y de DIPEA (0,18 ml, 1,06 mmol) en lugar de TEA para obtener 118 mg (77 %) de producto.
HPLC-EM (Método 6): TR = 10,15 min EM (ESI pos): m/z = 488 (M + H)+ Los diastereómeros del compuesto del título se separan mediante una HPLC mediante el uso de una fase 5 estacionaria quiral. Método de separación: Aparato de HPLC de tipo: Waters 600 Pump; columna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, de 250 mm x 20 mm; 10 método: eluyente de hexano/IPA a 70:30; caudal: 15 ml/min, temperatura: 25 ºC; detección UV: a 230 nm Ejemplo de separación mediante una HPLC quiral: Sometido a separación: 110 mg del Ejemplo 138 preparado como se ha descrito anteriormente; 15 Obtenido: 53 mg del diastereoisómero 1 (Ej. 139) y 54 mg del diastereoisómero 2 (Ej. 140)
Ejemplo 139: diastereoisómero 1 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
Ejemplo 140: diastereoisómero 2 Estereoquímica absoluta desconocida en la cabeza de puente
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Ejemplo
HPLC quiral, TR [min] HPLC-EM (Método 7a): TR [min] EM (APCI): m/z
Ej. 139
10,38 (Método 12) 5,97 488
Ej. 140
13,32 (Método 12) 5,97 488

Ejemplo 141 (mezcla racémica)
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Se añade terc-butóxido de potasio (44,2 mg, 0,39 mmol), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución del ejemplo 56a (150 mg, 0,36 mmol) y 1-(3-trifluorometil)pirazol (58,4 mg, 0,43 mmol) en THF anhidro (2 ml), después la mezcla de reacción se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se concentra a presión reducida,
25 después el residuo se reparte entre DCM y una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, la capa orgánica se separa con un cartucho separador de fases y se concentra a presión reducida.
El bruto se purifica mediante una cromatografía ultrarrápida de fase inversa mediante el uso de ACN/agua al 20100 % como eluyente para obtener el producto del título (87 mg, 45 %) 30 HPLC-EM (Método 7): TR = 7,88 min EM (ESI pos): m/z = 536 (M + H)+
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Claims (5)

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    152 153 154 155 156
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    imagen17
  2. 25. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula
    imagen18
    con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1; en el que el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1.
    imagen19
    10 con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1; en el que el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1.
    15
    imagen20
    en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    20 el estereoisómero con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3; el estereoisómero con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3, los estereoisómeros con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la
    25 configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3; el estereoisómero con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la
    164
    configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3 en los que, en cada uno de dichos estereoisómeros, el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1;
    o una mezcla de dos o más de los anteriores estereoisómeros.
  3. 28. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula
    imagen21
    con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número la
    10 en el que el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1.
    imagen22
    15 con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1; en el que el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1.
    20
    imagen23
    con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1;
    en el que el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de 25 carbono quiral indicado por el número 1.
  4. 31. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula
    165
    imagen24
    con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1: en el que el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1.
    imagen25
    10 en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    el estereoisómero con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3; el estereoisómero con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la
    15 configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3; el estereoisómero con la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3; el estereoisómero con la configuración S en el átomo de carbono quiral indicado por el número 1 y la configuración R en el átomo de carbono quiral indicado por el número 3;
    20 en los que, en cada uno de dichos estereoisómeros, el átomo de carbono quiral indicado por el número 2 está en la configuración syn con respecto al átomo de carbono quiral indicado por el número 1;
    o una mezcla de dos o más de los anteriores estereoisómeros.
  5. 33. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula
    25
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3151669T3 (pl) 2014-06-06 2021-04-19 Basf Se Zastosowanie podstawionych oksadiazoli do zwalczania fitopatogennych grzybów
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
EP3373735A1 (en) 2015-11-13 2018-09-19 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
EA201891146A1 (ru) 2015-11-19 2018-12-28 Басф Се Замещенные оксадиазолы для борьбы с фитопатогенными грибами
AU2017250397A1 (en) 2016-04-11 2018-10-11 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
CN113784966B (zh) 2019-05-01 2024-07-19 勃林格殷格翰国际有限公司 Glyt1抑制剂的固体形式
KR20220125326A (ko) 2020-01-09 2022-09-14 디스크 메디슨, 인크. 적혈구형성 프로토포르피린증, x-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법
CA3188340A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairement associated with schizophrenia
CA3195702A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process of reworking
MX2024006371A (es) * 2021-11-24 2024-07-15 Maplight Therapeutics Inc Métodos para tratar trastornos neurológicos.
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法
TW202348602A (zh) * 2022-06-10 2023-12-16 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 吡咯烷衍生物、藥物组合物及其製藥用途
WO2024042043A1 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh A scalable process for the preparation of a glyt-1 inhibitor
CN121443286A (zh) * 2023-05-25 2026-01-30 地图之光治疗股份有限公司 用于治疗神经障碍的组合物
WO2025140479A1 (zh) * 2023-12-29 2025-07-03 苏州科睿思制药有限公司 Iclepertin的晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60313898T2 (de) 2003-04-10 2008-01-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
KR20060095865A (ko) 2003-10-14 2006-09-04 화이자 프로덕츠 인크. 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0] 유도체
DE102004035280A1 (de) 2004-07-21 2006-03-16 Robert Bosch Gmbh Kraftstoffinjektor mit direkter mehrstufiger Einspritzventilgliedansteuerung
CA2593453A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
AU2005324024B2 (en) * 2005-01-07 2011-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag [4-(Heteroaryl) piperazin-1-yl]-(2,5-substituted -phenyl)methanone derivatives as glycine transporter 1 (GlyT-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
DE602006010665D1 (en) * 2005-02-07 2010-01-07 Hoffmann La Roche Heterocyclsche substituierte phenylmethanone als inhibitoren des glycintransporters 1
KR101072796B1 (ko) * 2006-06-22 2011-10-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 페닐 메탄온 유도체
NZ573129A (en) 2006-06-28 2011-06-30 Amgen Inc Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors
CL2007003827A1 (es) * 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010078348A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Vanderbilt University 3.1.0 bicyclic glyt1 inhibitors and methods of making and using same
UA104611C2 (en) 2009-01-27 2014-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Aroylamino- and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors

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