RS55927B1

RS55927B1 - Fenil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il-metanoni i njihova primena kao lek

Info

Publication number: RS55927B1
Application number: RS20170472A
Authority: RS
Inventors: Riccardo Giovannini; Barbara Bertani; Marco Ferrara; Iain Lingard; Rocco Mazzaferro; Holger Rosenbrock
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2011-08-03
Filing date: 2012-08-02
Publication date: 2017-09-29
Also published as: NZ619258A; US20130197011A1; AR087436A1; KR20140051922A; EA201400183A1; AU2012292036B2; CY1119326T1; TWI543974B; MA35286B1; MX347828B; CN103797005B; PH12014500276A1; CN103797005A; EP2739615B1; US9012489B2; LT2739615T; MY167396A; UY34239A; KR101944686B1; TN2014000044A1

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane fenil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetanone opšte formule (I)

gde

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde opisano ili njihove soli, poželjno njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pronalazak se dalje odnosi na proizvodnju navedenih jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje prema opštoj formuli (I), i primenu navedenih jedinjenja za leþenje raznih stanja kao što su stanja koja se odnose na pozitivne i negativne simptome šizofrenije kao i kognitivna ošteüenja koja su povezana sa šizofrenijom, Alzheimer-ovu bolesti i druge neurološke i psihijatrijske poremeüaje.

Jedinjenje pronalaska prema opštoj formuli (I) pokazuju glicin transporter-1 (GlyT1) inhibirajuüe osobine.

Drugi predmet predmetnog pronalaska se odnosi na intermedijere za proizvodnju farmaceutskih aktivnih jedinjenja pronalaska.

STANJE TEHNIKE

Opšti pregled uloge inhibitora glicin transporter-1 (GlyT1) za leþenje oboljenja može se uzeti na primer iz WO2010/086251. Ova uloga inhibitora glicin transporter-1 (GlyT1) je primenjiva za predmetni pronalazak takoÿe. U sledeüem delu, koji je odštampan italic, strane 1 do 4 WO2010/086251 üe biti citirane u delovima, bukvalno ili modifikovano i gde god se þini odgovarajuüim drugi detalji, koji su poznati u tehnici, su dodati, u cilju kako bi se obezbedila informacija koja se odnosi na stanje tehnike za predmetni pronalazak:

Šizofrenija je progresivno i razarajuüe psihijatrijsko oboljenje okarakterisano sa epizodnim pozitivnim simptomima kao što su obmane, halucinacije, jaki poremeüaji i psihoze i istrajni negativni simptomi kao što je zaravnjeni efekat, ošteüenje pažnje i socijalno povlaþenje, i kognitivna ošteüenja (Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33). Tokom decenije istraživanje je fokusirano na "dopaminergiþnoj hiperaktivnoj" hipotezi koja je vodila do terapeutskih intervencija koje ukljuþuju blokadu dopaminergiþnog sistema (Vandenberg RJ and Aubrey KR., 2001, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Meÿutim, ovaj farmakološki pristup efektikasno ne leþi negativne i kognitivne simptome koji su najbolji predskazivaþi funkcionalnog ishoda (Sharma T., 1999, Br. J. Psychiatry, 174(suppl.

28):44-51).

Komplementarni model šizofrenije je predložen sredinom 1960’ na osnovu psihotomimetiþne aktivnosti izazvane blokiranjem glutamatnog sistema od strane jedinjenja kao što je fenciklidin (PCP) i srodni agensi (npr. ketamin) koji nije kompetitivni antagonist receptora glutamat N-metil-D-aspartata (NMDA). Interesantno na zdravim dobrovoljcima, PCP-indukovana psihotomiþna aktivnost inkorporira pozitivne i negativne simptome kao i kongitivnu disfunkciju, tako blisko podseüajuüi šizofreniju kod pacijenata (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679; videti takoÿe Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225. Stoga, poveüanje NMDA-receptor neurotransmisije u centralnom nervnom sistemu nudi moguünost za razvoj novih pristupa leþenju za šizofreniju i takoÿe drugih neuroloških i psihijatrijskih oboljenja koja su povezana sa NMDA-receptorom i/ili glutamatergiþnom disfunkcijom. NMDA-receptor je ligand-ulaznog jonskog kanala saþinjen od kombinacija dve NR1 i dve NR2 podjedinice i zahteva istovremeno vezivanje glutamata na NR2 podjedinici i glicina kao ko-agoniste na NR1 podjedinici koja treba da se aktivira (Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531). Dok je glutamat osloboÿen na aktivno-zavisni naþin iz sinaptiþnog terminala, glicin je oþigledno prisutan na više konstantnom nivou i izgleda da modulira/kontroliše receptor na njegov odgovor na glutamat. Jedan od najefikasnijih naþina da se kontrolišu sinaptiþke koncentracije neuotransmitera jeste da utiþe na njihovo ponovno preuzimanje na sinapsama. U prednje moždanim oblastima kao što su prefrontalni i frontalni korteks, hipokampus, striatum i talamus, glicin je pokazao da je neophodan za glutamatergiþnu NMDA-receptor aktivnost i da modulira NMDA-receptor zavisnu ekscitatornu neurotransmisiju (Johnson and Ascher, 1987, Nature 325: 529-531; Danysz and Parsons, 1998, Pharmacol. Rev. 50: 597-664). Sposobnost glicina da modulira NMDA-receptor posredovani neurotransmisiju predlaže da bi farmakološka manipulacija sinaptiþkog glicina mogla da se pokaže efikasnom u leþenju stanja koja obuhvataju hipofunkciju NMDA-receptora kao što je šizofrenija. Stoga, jedna od strategija da se poboljša aktivnost NMDA receptora jeste da se poveüa koncentracija glicina na lokalnom mikrookruženju sinaptiþnih NMDA receptora inhibicijom GlyT1 (Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734). Zapravo, kliniþke analize sa direktnim glicinskim mestom antagonista D-serina i prototipa GlyT1-inhibitora, sarkozina, koji poveüava glicin u sinaptiþkoj pukotini, su pokazale neku efikasnost za leþenje negativnih simptoma i u manjoj meri, pozitivnih i negativnih simptoma šizofrenije (Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12). Skoro, kliniþka efikasnost koja se odnosi na negativne simptome kod pacijenata sa šizofrenijom je prijavljena za GlyT1-inhibitor RG1678 koja je testirana u kliniþkoj fazi II analize kao dodatno leþenje u prometu antipsihoze (Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull.

37(Suppl.1):324).

Efikasnost u raznim životinjskim modelima/testovima za pozitivne i negativne simptome šizofrenije kao i u nekoliko memorijskih zadataka je prijavljeno u literaturi za razliþite GlyT1-inhibitore. U više detalja, selektivni GlyT1-inhibitori SSR504734 i SSR103800 su pokazani da su efikasni u dva modela za antipsihijatrijsku aktivnost, odn. ukidanje NMDA-receptor antagoniste izazvane hiperlokomotivne i pre-pulsne-inhibicije, opšte poznatih metoda za pozitivne simptome šizofrenije (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). U pogledu negativnih simptoma, SSR504734 je pokazao da poveüava dopamin u prefrontalnom korteksu, mehanistiþki in-vivo model za negativne simptome u šizofreniji (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). Što se tiþe poboljšanja pamüenja, oba GlyT1-inhibitora su efikasna u testu socijalnog prepoznavanja (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Drugi GlyT1-inhibitor, NFPS, je pokazan da je aktivan u prepoznavanju objekta i testu socijalnog prepoznavanja koji se odnosi na suprotne MK-801-indukovane kognitivne deficite (Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). Dodatno, pojaþani efekat pri dugoroþnom potencijalu kod hipokampalnim delovima bi mogli da se prikažu sa NFPS koji pokazuje da inhibicija GlyT1 vodi do jaþanja sinaptiþke plastiþnosti koji je bitan za formiranje memorije na üelijskom nivou (Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591). Ustvari, glutamatna neurotransmisija, prvenstveno NMDA receptorska aktivnost, igra bitnu ulogu u sinaptiþkoj plastiþnosti, uþenju i memoriji, kao što NMDA receptori izgleda da služe kao profilisani prekidaþ za dobijanje praga sinaptiþke plastiþnosti i obrazovanja memorije (Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39).

Dodatno, GlyT1-inhibitori su pokazali da su efikasni u životinjskim modelima depresije, aksioznosti i spavanju, kao što je hroniþni blagi stres, ultrasoniþni poziv za pomoü kod mladunaca pacova i poveüanje latentnosti paradoksalnog spavanja (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).

Dva razliþita glicinska transporter gena su klonirana (GlyT1 i GlyT2) iz mozga sisara, što dovodi do dva transportera sa -50 % amino kiselinske sekvencne homologije. GlyT1 predstavlja dva izooblika koji proizilaze iz alternativnog spajanja i alternativnog promoter korišüenja (la, lb, Ic i ld). Samo dva od ovih izooblika su pronaÿena u mozgu glodara (GlyTla i GlyTlb). GlyT2 takoÿe predstavlja neki stepen heterogenosti. Dva GlyT2 izooblika (2a i 2b) su identifikovana u mozgu glodara. GlyT1 je poznat da je lociran na CNS i u nekim perifernim tkivima, s obzirom da je GlyT2 je specifiþan za CNS, uglavnom u zadnjem delu mozga i kiþmenoj moždini (Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969). GlyT1 je iskazan u glia i neuronima, i pronaÿeno je da je lociran u glutamatergiþnoj sinapsi (Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459).

Glicin transporter inhibitori su pogodni za leþenje neuroloških i psihijatrijskih poremeüaja. Veüina bolesnih impliciranih stanja su psihoze, šizofrenija (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), psihozni poremeüaji raspoloženja kao što su teški depresivni poremeüaj, poremeüaj raspoloženja povezan sa psihoznim poremeüajem kao što je akutna manija ili depresija, povezana sa bipolarnim poremeüajima i poremeüajima raspoloženja, povezana sa šizofrenijom, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), autistiþki poremeüaji (Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535), kognitivni poremeüaji kao što je demencija, ukljuþujuüi demenciju povezanu sa starošüu i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa, poremeüaj pamüenja kod sisara, ukljuþujuüi ljude, poremeüaj nedostatka pažnje i bola (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572).

Prema tome, poveüane aktivnosti NMDA receptora preko GlyT1 inhibicije može dovesti do agenasa koji leþe psihozu, šizofreniju (pozitivne, negativne i kognitivne simptome), demenciju i druga oboljenja kod kojih su kognitivni procesi ošteüeni, kao što je poremeüaj nedostatka pažnje, Alzheimer-ova bolest, ili drugi neurološki i psihijatrijski poremeüaji.

Svi ovi koncepti za medicinski benefit iz inhibicije GlyT1 su jako interesantni, prvenstveno u pogledu kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa Alzheimer-ovom bolesti ili Šizofrenijom.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalasci se odnose na supstituisane fenil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetanone opšte formule (I)

gde

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su kao što su ovde opisani ili njihove soli, poželjno njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Pronalazak se dalje odnosi na proizvodnju navedenih aktivnih jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje prema opštoj formuli (I), i korišüenje navedenih aktivnih jedinjenja za leþenje raznih stanja kao što su stanja koja se odnose na pozivine i negativne simptome šizofrenije kao i kognitivna ošteüenja koja su povezana sa šizofrenijom, Alzheimer-ova bolest i drugi neurološki i psihijatrijski poremeüaji.

Korišüenje obuhvata proizvodnju medikamenata za leþenje odgovarajuüih oboljenja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

gde

R<1>je definisan prema definiciji odabranoj izmeÿu grupe R<1a>, R<1b>, R<1c>i R<1d>;

R<2>je definisan prema definiciji odabranoj izmeÿu grupe R<2a>, R<2b>i R<2c>;

R<3>je definisan prema definiciji odabranoj izmeÿu grupe R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>;

R<4>je definisan prema definiciji R<4a>;

ili R<3>i R<4>su zajedno definisano prema definiciji R<3/4>koja je odabrana izmeÿu grupe R<3/4a>, R<3/4b>and R<3/4c>;

R<5>je definisan prema definiciji R<5a>;

R<6>je definisan prema definiciji odabranoj izmeÿu grupe R<6a>, R<6b>i R<6c>;

R<7>je definisan prema definiciji R<7a>;

ili jedan od parova a) R<6>i R<7>ili b) R<6>i R<5>zajedno su definisani prema definiciji R<5/6/7>koja je odabrana izmeÿu grupe R<5/6/7a>i R<5/6/7b>;

i gde god je prikladno soli, poželjno farmaceutski prihvatljive soli, solvati i solvati njihovih soli.

Definicije supstituenata prema opštoj formuli (I)

Definicije za R<1>

R<1a>: R<1>je odabran izmeÿu grupe

a) 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril, koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)r,

b) 5 ili 6 þlani monocikliþni delimiþno zasiüeni heterocikloalkil, koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)r, i

c) 9 ili 10 þlani bicikliþni heteroaril, koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)r,

gde r je 0, 1 ili 2;

gde svaka od navedenih grupa a), b) i c) je opciono supstituisana sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-O- i u sluþaju da je supstituent vezan za atom azota u prstenu navedni supsituent je odabran izmeÿu grupe C1-4-alkil-, C1-4-alkil-CO-, C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-CO-,

i gde svaki od navedenih C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, C1-4-alkil-CO-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, C3-6-cikloalkil-, C3-6-cikloalkil-CO- ili C3-6-cikloalkil-O- supstituenata može biti supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno jedan od grupe fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN;

Primeri za 5 ili 6 þlane heteroarile prema grupi a) u prethodnoj definiciji R<1a>su:

R<1b>: R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril, koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N ili S,

gde navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopropil-O- i ciklobutil-O- i u sluþaju da je supstituent vezan za atom azota u prestenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-,

i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ciklopropil- ili ciklopropil-O- supstituenata može biti supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F i – CN, poželjno fluoro;

Primeri za 5 ili 6 þlane heteroarila prema grupi a) u prethodnoj definiciji R<1b>su:

R<1.c>: R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril koji je odabran izmeÿu grupe oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, triazoil, piridinil i pirimidinil,

gde navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, ciklopropil- i ciklopropil-O- i u sluþaju da je supstituent atoma azota u prstenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-,

i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, ciklopropil- ili ciklopropil-O-supstituenata može biti supstitusano sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN, poželjno fluoro;

R<1d>: R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril koji je odabran izmeÿu grupe oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridinil i pirimidinil,

gde navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, ciklopropil-, ciklopropil-O- i u sluþaju da je supstituent atoma azota u prstenu odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-,

i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, ciklobutil, ciklopropil-O- or ciklobutil-O- supstituenata može biti supstitusano sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN, poželjno fluoro;

Definicije za R<2>

R<2a>: R<2>je odabran izmeÿu grupe vodonik, C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, -CN i C3-6-cikloalkil-, gde svaka od navedenih C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odbarana izmeÿu grupa floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN;

R<2b>: R<2>je odabran izmeÿu grupe vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, -CN i ciklopropil-, gde svaka od navedenih grupa može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstiuenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN;

R<2c>: R<2>je vodonik ili metil;

R<2d>: R<2>je vodonik;

Definicije za R<3>

R<3a>: R<3>je odabran izmeÿu grupe C1-6-alkil-O-, C3-6-cikloalkil-O-, morfolino, pirazolil i 4 do 7 þlanog, monocikliþnog heterocikloalkil-O- sa 1 atomom kiseonika kao þlan prstena i opciono 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)ssa s = 0,1 ili 2, poželjno sa 1 atomom kiseonika kao jedini heteroatom u navedenom heterocikloalkil-O-prstenu,

pri þemu navedeni C1-6-alkil-O- i navedeni C3-6-cikloalkil-O- mogu biti opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-O-;

R<3b>: R<3>je odabran izmeÿu grupe C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- gde navedeni C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil i C1-6-alkil-O-;

R<3c>: R<3>je odabran izmeÿu grupe C1-3-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O- i tetrahidropiranil-O-, gde navedeni C1-3-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro i -CF3;

R<3d>: R<3>je odabran izmeÿu grupe R-1,1,1-trifloro-2-etoksi i S-1,1,1-trifloro-2-etoksi i izopropoksi;

svaki put kada je R<3>predstavnik þlana grupe odabrane izmeÿu C1-6-alkil-O-, C3-6-cikloalkil-O- ili 4 do 7 þlanog, monocikliþnog heterocikloalkil-O- i ako postoji supstituent odabran izmeÿu grupe C1-6-alkil-O- ili C3-6-cikloalkil-O- suptituent, navedeni supstituent poželjno nije vezan dvostruko za “oksi” grupu (-O-) pri þemu navedeni R<3>je vezan za preostali deo molekula. Prvenstveno, ako R<3>je heterocikloalkil-O- sa 1 ili više atoma kiseonika kao þlan prstena, kao što je oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O-, odn. kao što je definisano u R<3a>, R<3b>, R<3c>, atom kiseonika koji je þlan prstena poželjno neüe biti direktno vezan za navedeni atom ugljenika za koji je oksi supstiuent vezan pri þemu navedeni heterocikloalkil-O- je vezan za grupu za koju je supstituent u cilju da izbegne dvostruki dieter motif.

U sluþaju oksetanil-O- poželjni izomer je uvek 3-oksetanil-O-, u sluþaju tetrahidrofuranil-O-poželjni izomer je uvek 3-tetrahidrofuranil i u sluþaju tetrahidropiranil-O- poželjni izomeri su uvek 3- ili 4- tetrahidropiranil-O-.

Analogni princip üe se primenjivati u sluþaju drugih heteroatoma u heterocikloalkil-O-grupi.

Definicije za R<4>

R<4.a>: R<4>je vodonik

Definicije za R<3/4>

R<3/4a>: R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani mogu obrazovati 4, 5 ili 6 þlani, monocikliþni, delimiþno zasiüeni heterocikloalkil ili heteroaril od kojih svaki ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)ssa s = 0, 1 ili 2, pri þemu mora da postoji 1 atom kiseonika u prstenu koji je direktno vezan za atom ugljenika u prstenu navedene fenil grupe za koju je R<3>vezan za u opštoj formuli (I);

gde

u pogledu na oksetanil-O- poželjni izomer je 3-oksetanil-O-,

u pogledu na tetrahidrofuranil-O- poželjni izomer je 3-tetrahidrofuranil i

pogledu na tetrahidropiranil-O- poželjni izomeri su 3- ili 4- tetrahidropiranil-O-;

gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-alkil-O-, C3-6-cikloalkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O- i tetrahidropiranil-O-;

R<3/4b>: R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani mogu obrazovati 4, 5 ili 6 þlanu, monocikliþnu, delimiþno zasiüenu heterocikloalkil grupu koja ima 1 ili 2 atoma kiseonika, gde 1 atom kiseonika je direktno vezan za atom ugljenika u prstenu navedene fenil grupe za koju je R<3>vezan za u opštoj formuli (I);

gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkil-, ciklopropil-, C1-3-alkil-O- i ciklopropil-O-;

R<3/4c>: R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani mogu obrazovati oksetan-, tetrahidrofuran-, tetrahidropiran- ili dioksolan-grupu, gde 1 atom kiseonika je direktno vezan za atom ugljenika u prstenu navedene fenil grupe za koju je R<3>vezan za u opštoj formuli (I);

gde navedena oksetan-, tetrahidrofuran-, tetrahidropiran- ili dioksolan-grupa, može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkil-, ciklopropil-, C1-3-alkil-O i ciklopropil-O-; Definicije za R<5>

R<5a>: R<5>je vodonik;

Definicije za R<6>

R<6a>: R<6>je odabran izmeÿu grupe vodonik, C1-4-alkil-SO2-, C3-6-cikloalkil-SO2- i -CN;

R<6b>: R<6>je odabran izmeÿu grupe C1-4-alkil-SO2- i -CN;

R<6c>: R<6>je odabran izmeÿu grupe metil-SO2-, etil-SO2-; CN; poželjno je odabran izmeÿu grupe metil-SO2- i etil-SO2-;

Definicije za R<7>

R<7a>: R<7>je vodonik

Definicije za R<5/6/7>

R<5/6/7a>: jedan od parova a) R<6>i R<7>ili b) R<6>i R<5>obrazuju zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani, 5 ili 6 þlanu, delimiþno zasiüenu monocikliþnu heterocikloalkil grupu koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabranu izmeÿu grupe O, N i S(O)usa u = 0, 1 ili 2, gde mora da postoji bar 1 -SO2- þlan koji je direktno vezan za atom ugljenika u prstenu navedene fenil grupe za koji je R<6>vezan za u opštoj formuli (I),

gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, C1-6-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-O-;

R<5/6/7b>: jedan od parova a) R<6>i R<7>ili b) R<6>i obrazuju zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani, 5 ili 6 þlanu, delimiþno zasiüenu monocikliþnu heterocikloalkil grupu koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabranu izmeÿu grupe O, N i S(O)u sa u = 0, 1 ili 2, gde mora da postoji bar 1 -SO2- þlan koji je direktno vezan za atom ugljenika u prstenu navedene fenil grupe za koji je R<6>vezan za u opštoj formuli (I),

gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i - C1-4-alkil-,.

Rešenja prema pronalasku

Opšta napomena:

Supstituenti su ovde definisani kao R<1>, R<2>itd. Definicije za ove supstituente su skraüene po nazivima supstituenta direktno praüen sa superskript Latin slovom.

Kako bi se ilustrovao ovaj princip, ovde üe beznaþajan supstituent R<0>biti uzet kao primer: Ako je odgovarajuüa definicija za navedeni supstituent “R<0>je kao što je definisano sa R<0a>“, formulacija znaþi da se definicija R<0a>primenjuje u cilju da se definiše supstituent R<0>. Ako R<0a>definiše: R<0>je vodonik, onda termin “R<0>je kao što je definisano sa R<0a>“ treba da se þita “R<0>je vodonik”.

Rešenje 1 (genius)

Jedinjenje prema opštoj formuli (I), gde

R<1>je kao što je definisano sa R<1a>;

R<2>je kao što je definisano sa R<2a>;

R<3>je kao što je definisano sa R<3a>, poželjno R<3b>; naroþito R<3c>, prvenstveno R<3d>;

R<4>je definisan sa R<4a>;

ili R<3>i R<4>zajedno su kao što je definisano sa R<3/4a>;

R<5>je definisan prema definiciji R<5a>;

R<6>je kao što je definisano sa R<6a>;

R<7>je kao što je definisano sa R<7a>;

ili jedan od parova a) R<6>i R<7>ili b) R<6>i R<5>zajedno su definisane sa R<5/6/7a>; poželjno sa R<5/6/7b>;

i gde god je moguüe odreÿeni diastereoizomer ili njegova smeša, so, poželjno farmaceutski prihvatljiva so, solvat i solvat njegove soli.

Rešenje 2 (genius)

Jedinjenje prema opštoj formuli (I), gde

R<1>je kao što je definisano sa R<1b>;

R<2>je kao što je definisano sa R<2b>; poželjno sa R<2c>;

R<3>je kao što je definisano sa R<3b>; poželjno sa R<3c>;

R<4>je kao što je definisano sa R<4a>;

ili R<3>i R<4>zajedno su kao što je definisano sa R<3/4b>;

R<5>je kao što je definisano prema definiciji R<5a>;

R<6>je kao što je definisano sa R<6a>; poželjno R<6b>;

R<7>je kao što je definisano sa R<7a>;

Rešenje 3 prema pronalasku (genius)

Jedinjenje prema opštoj formuli (I), gde

R<1>je kao što je definisano sa R<1c>;

R<2>je kao što je definisano sa R<2b>; poželjno sa R<2c>;

R<3>je kao što je definisano sa R<3b>; poželjno sa R<3c>;

R<4>je kao što je definisano sa R<4a>;

ili R<3>i R<4>zajedno su kao što je definisano sa R<3/4c>;

R<5>je kao što je definisano prema definiciji R<5a>;

R<6>je kao što je definisano sa R<6a>; poželjno R<6b>; prvenstveno R<6c>;

R<7>je kao što je definisano sa R<7a>;

Rešenje 4 prema pronalasku (genius)

Jedinjenje prema opštoj formuli (I), gde

R<1>je kao što je definisano sa R<1d>;

R<2>je kao što je definisano sa R<2c>, poželjno R<2d>;

R<3>je kao što je definisano sa R<3b>; poželjno sa R<3c>;

R<4>je kao što je definisano sa R<4a>;

ili R<3>i R<4>zajedno su kao što je definisano sa R<3/4c>;

R<5>je kao što je definisano prema definiciji R<5a>;

R<6>je kao što je definisano sa R<6b>; poželjno R<6c>;

R<7>je kao što je definisano sa R<7a>;

Rešenje 5 prema pronalasku (genius)

Jedinjenje prema opštoj formuli (I), gde

R<1>je kao što je definisano sa R<1d>;

R<2>je kao što je definisano sa R<2c>; poželjno kao što je definisano sa R<2d>;

R<3>je kao što je definisano sa R<3c>;

R<4>je kao što je definisano sa R<4a>;

R<5>je kao što je definisano prema definiciji R<5a>;

R<6>je kao što je definisano sa R<6b>; poželjno R<6c>;

R<7>je kao što je definisano sa R<7a>;

Rešenje 6 prema pronalasku (genius)

Jedinjenje prema opštoj formuli (I), gde

R<1>je kao što je definisano sa R<1d>;

R<2>je kao što je definisano sa R<2d>;

R<3>je kao što je definisano sa R<3d>;

R<4>je kao što je definisano sa R<4a>;

R<5>je kao što je definisano prema definiciji R<5a>;

R<6>je kao što je definisano sa R<6b>; poželjno R<6c>;

R<7>je kao što je definisano sa R<7a>;

Korišüeni Termini i Definicije

Opšte definicije

Termini koji nisu ovde naroþito definisani bi trebalo da daju znaþenja koja bi bila data njima od strane struþnog lica u cilju otkrivanja i konteksta. Kao što je korišüeno u opisu, meÿutim, ukoliko nije suprotno naznaþeno, sledeüi termini imaju naznaþeno znaþenje i sledeüe konvencije se pridržavaju.

U sluþaju da je jedinjenje predmetnog pronalaska prikazano u obliku hemijskog naziva i kao formula u sluþaju bilo kog opisa, formula üe prevladati.

Zvezdice se mogu koristiti u pod formulama kako bi ukazale vezu koja je povezana za jezgro molekula kao što je definisano.

Obim termina jedinjenja / obim hemijske strukture / stereohemija / solvati / hidrati

Osim ako nije posebno naglašeno, kroz opis i priložene zahteve, data hemijska formula ili naziv üe obuhvatati tautomere i sve stereo, optiþke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, diastereomeri, E/Z izomeri itd.) i njihove racemate kao i smeše u razliþitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeša dijastereomera, ili smeša bilo kog prethodno navedenih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, ukljuþujuüi njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate kao što su na primer hidrati koji ukljuþuju solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.

Termini “jedinjenje pronalaska” ili “jedinjenje prema formuli (I)” i sliþno se odnosi na jedinjenja prema opštoj formuli (I) – bilo da je generiþka ili odreÿena. Takva jedinjenja se takoÿe nazivaju “aktivna jedinjenja”, koja znaþe da bi ona trebala da budu aktivni sastojci medikamenata ili farmaceutskih kompozicija.

Ova “aktivna jedinjenja” se neüe mešati sa terminom “intermedijalna jedinjenja” kao što je definisano opštim formulama (II), (III), (IV), (V) i (VI).

Kad god se termin jedinjenje koristi može predstavljati bilo koje jedinjenje ili pogotovo aktivno jedinjenje, što üe biti oþigledno iz konteksta. Intermedijerno jedinjenje prema opštim formulama (II), (III), (IV), (V) i (VI) üe se oznaþavati “intermedijerno jedinjenje”.

Veze

“Veze”: Ukoliko unutar hemijske formule prstenskog sistema ili definisane grupe supstituent je direktno vezan za atom ili grupu kao što je “RyR” u donjoj formuli to znaþi da je supstituent samo vezan za odgovarajuüi atom. Ako meÿutim iz drugog supstituenta kao što je “RxR” veza nije taþno vezana za atom prstenskog sistema veü izvedena ka centru prstena ili grupe onda to znaþi da ovaj supstituent “RxR” može biti vezan za bilo koji znaþajni atom prstenskog sistema / grupe ukoliko nije drugaþije naznaþeno.

Simbol za vezu “-“ (= minus znak) ili simbol “-*” (= minus znak praüen sa znakom zvezdice) stoji za vezu kroz koju je supstituent vezan za odgovarajuüi preostali deo molekula / kostura. U sluþaju da znak minus nije dovoljno jasan, može biti dodata zvezdica simbolu veze “-“ u cilju da se odredi mesto vezivanja navedene veze sa odgovarajuüim glavnim delom molekula / kostura.

U grupama, radikalima, ili ostacima definisani u nastavku, broj atoma ugljenika je þesto naveden koji prethodi grupi, na primer, C1-6-alkil oznaþava alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Uopšteno, za grupe koje obuhvataju dve ili više podgrupa, poslednje nazvana podgrupa predstavlja taþku vezivanja radikala, na primer, supstituent " C1-4-alkil-O-C1-3-alkil-" oznaþava C1-4-alkil-group koja je vezana za kiseonik koji sa njegovom sekundarnom valencom je vezan za drugu C1-3-alkil-grupu ili drugim reþima alkoksialkil grupu. Ako je supstituentu dodata crtica sa slobodnim krajem, ovaj kraj ukazuje poziciju navedenog supstituenta koji je spojen za preostali deo jedinjenja kao što je definisano. U prethodnom primeru "C1-4-alkil-O-C1-3-alkil-" C1-3-alkil grupa je ta koja je vezana za preostali deo jedinjenja, dok C1-4-alkil-O- grupa je supstituent za C1-3-alkil grupu. U sledeüim ilustrovanim primerima “-CN”, “-CF3” atom ugljenika je taj koji je vezan za preostali deo jedinjenja. Alternativno pisanje grupa kao što su poslednja dva je: “NC-“ ili “F3C-“ za imenovanje C veze cijano ili triflorometil-grupe.

Metaboliti

“Metaboliti” se smatraju derivatima aktivnih jedinjenja prema predmetnom proanalsku koja su obrazovana in-vivo. Aktivni metaboliti su takvi metaboliti koji izazivaju farmakološki efekat.

Prolekovi

“Prolek” se smatra jedinjenjem koje je naznaþeno da oslobaÿa biloško aktivno jedinjenje prema predmetnom pronaalsku in-vivo kada se takav prolek primenjuje na subjekat sisara. Prolekovi aktivnih jedinjenja prema predmentom pronalasku su dobijena modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutni u aktivnom jedinjenju pronalaska na takav naþin da su ove modifikacije ponovo transforimisane u originalne funkcionalne grupe pod fiziološkim stanjima.

Prevencije / Profilakse

Izraz kao što je "prevencija", "profilaksa", "profilaktiþno leþenje" ili "preventivno leþenje" koji je korišüen ovde treba da se shvati u cilju da rizik koji razvija ranije navedeno stanje je smanjen, prvenstveno kod pacijenata koji imaju poveüani rizik za navedena stanja ili odgovarajuüe anamneze. Stoga izraz "prevencija oboljenja" kao što je ovde korišüeno oznaþava upravljanje i brigu pojedinca pri riziku razvijanja oboljenja usled kliniþkog poþetka oboljenja. Svrha prevencije jeste da se bori protiv razvoja oboljenja, stanja ili poremeüaja i obuhvata primenu aktivnih jedinjenja kako bi se spreþio ili odložio poþetak sumptoma ili komplikacija i da bi se spreþio ili odložio razvoj srodnih oboljenja, stanja ili poremeüaja. Uspeh navedenog preventivnog leþenja je reflektovano statistiþki sa smanjenjem uþestalosti navedenog stanja unutar populacije pacijenta pri riziku za ovo stanje u poreÿenju sa ekvivalentnom populacijom pacijenata bez preventivnog leþenja.

Solvati

Neka od jedinjenja pronalaska mogu obrazovati “solvate”. Za svrhu pronalaska termin “solvati” se odnosi na one oblike jedinjenja koji obrazuju, u þvrstom ili teþnom stanju, kompleks usled rukovanja sa solventnim molekulima. Hidrati su specifiþni oblik solvata gde kordinacija zauzima mesto sa vodom. Prema predmetnom pronalasku, termin je poželjno korišüen za þvrste solvate, kao što su amorfni ili prvenstveno kristalni solvati.

Leþenje / terapija

Izraz "leþenje" ili "terapija" poželjno oznaþava terapeutsko leþenje (npr. poželjno ljudi) pacijenata koji imaju veü razvijen jedan ili više navedenih jedinjenja u oþitom, akutnom ili hroniþnom obliku, ukljuþujuüi simptomatiþno leþenje u cilju da se otklone simptomi odreÿene indikacije ili uobiþajenog leþenja u cilju da preokrene ili delimiþno preokrene stanje ili da odloži napredovanje indikacije koliko god je to moguüe, u zavisnosti od stanja i njegove težine. Prema tome izraz "leþenje oboljenja" kao što je ovde korišüeno oznaþava upravljanje i brigu pacijenta koji ima razvijeno oboljenja, stanje ili poremeüaj. Svrha leþenja jeste da se bori protiv oboljenja, stanja ili njegovih simptoma. Leþenje obuhvata prmenu aktivnih jedinjenja kako bi se eliminisalo ili kontrolisalo oboljenje, stanje ili poremeüaj kao i kako bi se ublažili simptomi ili komplikacije povezane sa oboljenjem, stanjem ili poremeüajem.

Kostur

Sledeüa formula predstavlja kostur jedinjenja prema predmetnim pronalascima, prvenstveno jedinjenja prema opštoj formuli (I), ukljuüujuüi brojanje atoma (pozicioni brojevi) u dvo prstenskom sistemu, 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il- prstenski sistem i fenil prstenski sistem:

Pozicije 1 i 53-aza-biciklo[3.1.0]heksanskog prstena su pozicije premošüavanja.

Prvenstveno R<1>je vezan za jednu od navedenih pozicija premošüavanja.

Soli:

Aktivna jedinjenja predmetnog pronalaska üe obezbediti farmakološki efekat na životinjskom ili ljudskom biüu. Farmakološki efekat može bit obezbeÿen sa neutralnim aktivnim jedinjenjem ili u sluþaju nekog aktivnog jedinjenja prema pronalasku sa njegovom soli. Meÿu oblicima soli, farmaceutski prihvatljive soli su poželjne za finalnu destinaciju aktivnog jedinjenja, odn. farmakološki aktivni sastojak u proizvodu leka. Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde obuhvaüen kako bi se odnosio na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar obima medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih biüa i životinja bez prevelike toksiþnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, i srazmerno sa raznim odnosom benefita/rizika.

Kao što je korišüeno ovde, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate oktrivenih aktivnih jedinjenja gde je osnovno jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri potencijalnih farmacautskih soli se mogu pronaüi u: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.

Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovani iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo sa uobiþajenim hemijskim metodama.

Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom koliþinom odgovarajuüe baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaþu kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, ili njihove smeše.

Soli drugih kiselina od onih koji su prethodno navedeni koje na primer su korisne za preþišüavanje ili izolaciju jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. trifloro acetatne soli), takoÿe obuhvataju deo pronalaska.

Solvati

Neka jedinjenja mogu obrazovati “solvate”. Za svrhu pronalaska termin “solvati” se odnose na one oblike jedinjenja koji obrazuju, u þvrstom ili teþnom stanju, kompleks kordinacijom sa molekulima rastvaraþa. Hidrati su odreÿeni oblici solvata gde koridinacija zauzima mesto sa vodom. Prema predmetnom pronalasku, termin je prvenstveno korišüen za þvrste solvate, kao što su puferisani kristalni solvati.

Supstitucija

Termin "supstituisan" kao što je ovde korišüen eksplicitno ili implicitno, oznaþva da bilo koji ili više vodonika na željenom atomu je zamenjeno sa þlanom naznaþene grupe supstituenata, obezbeÿujuüi da naznaþena atomska normalna valenca nije prekoraþena. U sluþaju da je supstituent vezan preko dvostruke veze, npr. okso supstituent, takav supstituent zamenjuje dva atoma vodonika na željenom atomu. Supstitucija üe rezultovati u pogodnom jedinjenju. “Stabilan” u kontekstu sa aktivnim jedinjenjem poželjno oznaþava jedinjenje koje iz farmaceutske taþke gledišta je hemijski i fiziþki stabilno pod uslovima okoline u cilju da je korišüen kao aktivni farmaceutski sastojak farmaceutske kompozicije. Ukoliko supstituent nije definisan, biüe vodonik. Pod terminom "opciona supstitucija" se podrazumeva da je ili odgovarajuüa grupa supstituisana ili nije. Karakterizacija da supstituenti iste grupe mogu biti “odabrani nezavisno” üe podrazumevati da odgovarajuüi supstituenti mogu biti isti ili mogu biti razliþiti.

Definicija za supstituente

Alkil:

Termin “C1-n-alkil”, gde n je ceo broj od 2 d n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava acikliþni, zasiüeni, razgranati ili linearni ugljovodoniþni radikal sa 1 do n C atoma. Na primer termin C1-4-alkil obuhvata radikale:

C1-alkil: H3C-,

C2-alkil: H3C-CH2-,

C3-alkil: H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-,

C4-alkil: H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-.

Cikloalkil:

Termin gde n je ceo broj od 4 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava cikliþni, zasiüeni, n razgranati ugljovodoniþni radikal sa 3 do n C atoma. Na primer termin C3-6-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

Heteroaril

Termin "heteroaril" oznaþava aromatiþni prstenski sistem koji sadrži heteroatome. Heteroaril obuhvata bar jedan heteroatom odabran izmeÿu N, O ili S, gde atom kao što je S može biti oksidisan bez ometanja aromatiþnog karaktera pristenskog sistema zbog þega se odnosi na kao S(O)r, gde r = 0, 1 ili 2. Prsten je sastavljen od atoma ili grupa atoma kao što su ugljenik, kiseonik, azot, sumpor, -S(O)- ili -S(O)2-. Takvi atomi ili grupe su þlanovi prstena. Na primer, 5 þlani heteroaril je sastavljen sa 5 takvih atoma/grupa. Termin “heteroaril” ima nameru da obuhvata sve moguüe izomerne oblike.

U sluþajevima u kojima postoje tautomerni oblici su moguüi što dozvoljava aromatiþni i ne aromatiþni karakter, sistem üe smatrati aromatiþnim ukoliko aromatiþni oblik dominira pod uslovima okoline i/ili in-vivo.

U suštini, “heteroaril” može biti vezan za grupu gde je supstituent ili atom ugljenika prstena ili atom azota prstena.

Heterocikloalkil

Termin "heterocikloalkil" oznaþava cikloalkilni prsten gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno sa heteroatomima. Heterocikloalkil obuhvata bar jedan heteroatom odabran izmeÿu N, O ili S, gde atom kao što je S može biti oksidisan, zbog þega je nazivaju S(O)r, gde r = 0, 1 ili 2. Prsten je sastavljen od atoma ili grupa kao što su ugljenik, kiseonik, azot, sumpor, -S(O)- ili -S(O)2-. Takvi atomi ili grupe su þlanovi prstena.5 þlani heterocikloalkil je sastavljen od 5 takvih atoma/grupa. Termin “heterocikloalkil” ima za nameru da oznaþi sve moguüe izomerne oblike. Heterocikloalkil je ne-aromatiþni prstenski sistem, koji þak i ako nije supstituisan üe održati njegov ne-aromatiþni karakter. Ukoliko nije naglašeno drugaþije predstavlja zasiþeni prstenski sistem.

POŽELJNA REŠENJA

Konkretno poželjna u kontekstu predmetnog pronalaska su sledeüa jedinjenja srodnih grupa (srodna grupa jedinjenja aktivnih jedinjenja). Sledeüa jedinjenja srodnih grupa i pojedinaþnih izomera (= þlan osnovnog jedinjenja) su prvenstveno poželjna rešenja jedinjenja prema pronalasku. Svako tako jedinjenje osnovne grupe i pojedinaþnog izomera predstavlja pojedinaþno rešenje pronalaska. Za svaku od ovih jedinjenja osnovnih grupa jedan ili više izomera ili smeša odreÿenih izomera je/su izmeÿu jedinjenja kao što je navedeno kao primer u delu “Primerna rešenja aktivnih jedinjenja”.

Sledeüa tabelarna šema je korišüena za navoÿenje navedenog aktivnog jedinjenja familija i njihovih pojedinaþnih þlanova. U prezentaciji, struktura prevladava hemijski naziv u sluþaju neslaganja.

1) Struktura jedinjenja familije je predstavljena kao dijastereomerna ili racemska smeša.

2) Jedinjenje familije obuhvata sve stereoizomere koja su obuhvaüena sa hemijskom strukturom leve gornje kolone kao i smeše odgovarajuþih stereoizomera. U tabelarnoj formi samo individualizovani stereoizomeri su predstavljeni kao poželjni predstavnici familije jedinjenja. Odreÿena stereohemija prisutna u pogledu na R<1>i R<3>prema formuli (I). Stereohemija dva stereocentra koji nose R<1>i jedan unutar R<3>je prisutan kao (R<1;>R<3>), gde (R<1;>R<3>) = (konfiguracija na R<1>; konfiguracija na R<3>). Naziv i struktura su direktno opredeljeni iz preostale obezbeÿene informacije. Dok je apsolutna konfiguracija za R<3>poznata, jer je ovo R-1,1,1-trifloro-2-propoksi supstituent, S-1,1,1-trifloro-2-propoksi, (S)-Tetrahidro-furan-3-oksi ili (R)-Tetrahidro-furan-3-oksi, apsolutna konfiguracija za R<1>nije poznata. Za R<1>samo relativna konfiguracija u pogledu na R<2>je poznata: njihova relativna konfiguracija je uvek syn.

Sledeüe skraüenice za apsolutnu konfiguraciju odgovarajuüih stereocentara su korišüeni: M: smeše jedinjenja sa R i S konfiguracijom na odgovarajuüim stereocentrima R<1>i R<3>; R: R-konfiguracija na R<3>; S: S-konfiguracija na R<3>; X,Y,U,V: odreÿena konfiguracija R<1>, meÿutim apsolutna konfiguracija nije poznata. X i Y su korišüeni kako bi ukazali dva razliþita steroizomera u pogledu na R<1>ako R<3>ima S-konfiguraciju, U i V su korišüeni kako bi se ukazala dva razliþita stereoizomera u pogledu na R<1>ako R<3>ima R-konfiguraciju. Apsolutna konfiguracija iza X,Y,U i Y može da varira u razliþitim jedinjenjima familije jedinjenja. Na primer konfiguracije (X; S) i (Y,S) opisuju dva stereoizomera gde oba jedinjenja R<3>pokazuju S-konfiguraciju dok za jedan od njih R<1>pokazuje R-konfiguraciju, a za drugi R<1>pokazuje S-konfiguraciju.

U sluþaju R<3>manjka sterogenskog centra, samo je prisutna odreÿena stereohemija na R<1>sa velikim slovima W za enantiomer 1, Z za enantiomer 2; M1 oznaþava smešu na R<1>. Ovo je ponovo apsolutna konfiguracija koja je nepoznata. Prema tome familija jedinjenja kojima manjka stereogenski centar na R<3>samo stereohemijski prostor za R<1>treba da se uzme u obzir. U tabelama u nastavku ovo je iskazano kao (R<1>; R<3>= ne stereogenski centar). U sluþaju R<1>u sebi ukljuþuje stereogenski centar, stereohemija je prisutna sa parom od tri puta odgovarajuüih slova za R i S konfiguraciju: kao što pre prvog slova stoji za stereohemiju atoma ugljenika koji nosi R<1>, drugo slovo stoji za stereohemiju unutar supstituenta R<3>a treüa za sterohemiju unutar R<1>. Na primer: (R;S;R) znaþi, stereohemija na mostu koji nosi R<1>je R; stereohemija unutar supstituenta R<3>je S a stereohemija unutar R<1>je R. Apsolutna konfiguracija za stereogenski centar koji nosi R<1>i stereogenski centar unutar R<1>može biti nepoznat. U ovim sluþajevima sledeüe skraüenice za apsolutnu konfiguraciju odgovarajuüih sterocentara su korišüeni: M: smeša jedinjenja sa R i S konfiguracijom na odgovarajuüim stereocentrima.

2a) Familija jedinjenja obuhvataju sve smeše odgovarajuüih stereoizomera navedene familije, odn. smeše od 2, 3 ili 4 stereoizomera koje pripadaju istom jedinjenju familije. (= binare, trostruke i kvaternerne smeše). Primeri binarnih smeša (u terminologiji (R<1;>R<3>) kao što je prethodno opisano) : (S;S) i (R;R); (S;S) i (R;S); (S;S) i (S;R); (R;R) i (R;S); (R;R) i (S;R).

3) Za više detalja odnosi se na eksperimentalni deo, odeljak “Primerna rešenja”. Broj rešenja i stereohemija su prisutni kao što je prethodno diskutovano pod taþkom 2).

Lista aktivnih familija jedinjenja i pojedinaþni þlanovi familija kao druga poželjna rešenja pronalaska (Tabela 1)

Tabela 1

i gde god je odgovarajuüe njihove soli, poželjno farmaceutski prihvatljive soli, solvati i solvati soli.

DOBIJANJE

Sledeüe šeme üe ilustrovati uopšteno kako da se proizvedu jedinjenja prema opštoj formuli (I) i odgovarajuüa intermedijerna jedinjenja nizom primera. Skraüeni supstituenti mogu biti kao što je prethodno definisano ako nije drugaþije definisano unutar konteksta šema.

Šema 1

U šemi 1 svi supstituenti R<1>do R<7>imaju znaþenja kao što je definisano za opštu formulu (I) i sva rešenja pronalaska koja se direktno odnose na njih. R' i R’’= supstituenti kao što je definisano za R<1>.

Šema 1: U prvom koraku derivat 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-1,3-dikarboksilne kiseline je kuplovan sa amonijum hidroksidom u prisustvu 1,1’-karbonildiimidazola u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je THF. Zaštitna grupa Boc rezultujuüeg primarnog amina je uklonjena sa hlorovodoniþnom kiselinom u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je dioksan. Rezultujuüi proizvod je kuplovan sa derivatima benzoeve kiseline u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je DMF i u prisustvu agensa za kuplovanje (npr. HATU ili TBTU) i baze (npr. TEA ili DIPEA). Primarna amidna funkcionalna grupa rezultujuüeg benzamida je konvertovana u nitrilnu funkcionanu grupu korišþenjem Burgess-ovog reagensa u DCM. Ova jedinjenja reaguju sa hidroksilaminom (50% u vodi) u EtOH pri povišenim temperaturama pod mikrotalasnim zraþenjem kako bi se dobili odgovarajuüi amidoksimi (put 1). Ovi derivati su potom konvertovani u 1,2,4-oksadiazol derivat nakon tretiranja sa anhidridima, bazom (npr. TEA) i odgovarajuüim rastvaraþem kao što je ACN pri povišenoj temperaturi pod mikrotalasnim zraþenjem. Alternativno, nitrili su konvertovani u odgovarajuüe amide nakon tretiranja sa AcCl u EtOH i CHCl3praüeno sa tretiranjem sa amonijumom u EtOH (put 2). Ova jedinjenja reaguju sa 1,3-dikarbonil derivatom ili sintetiþkim ekvivalentom (npr.1,1,3,3-tetrametoksipropan ili 4-etoksi-1,1,1-trifloro-3-buten-2-on) kako bi se obrazovali odgovarajuüi pirimidini. Alternativno, amidini reaguju sa hidrazinima u MeOH kako bi se dobili odgovarajuüi amidrazoni. Ovi derivati su potom konvertovani u 1,2,4-triazol derivate nakon tretiranja sa anhidridima, bazom (npr. TEA) i odgovarajuüim rastvaraþem kao što je ACN pri povišenoj temperaturi pod mikrotalasnim zraþenjem.

Šema 2

U šemi 2 svi supstituenti R<1>do R<7>imaju znaþenje kao što je definisano za opštu formulu (I), sva rešenja pronalaska koja se direktno odnose na njih i prvenstveno znaþenje kao što je definisano u sledeüoj tabeli.

Šema 2: derivat 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-1,3-dikarboksilne kiseline je tretiran pod uslovima navedenim tabeli u nastavku kako bi se obrazovao heteroaril supstituisanog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-3-karboksilne kiseline. R<a>je supstituent Het.

Rezultujuüim derivatima Het-supstituisanog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-3-karboksilne kiseline je uklonjena zaštitna grupa sa hlorovodoniþnom kiselinom ili TFA u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je dioksan. Rezultujuüi proizvodi su kuplovani sa derivatima benzoeve kiseline u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je DMF i u prisustvu agensa za kuplovanje (npr. HATU ili TBTU) i baze (npr. TEA ili DIPEA).

Šema 3

diethyl malonate, Cs2CO3N-Bromosuccinimide

<1>O

R Br R<1>

U šemi 3 svi supstituenti R<1>do R<7>imaju znaþenja kao što je definisano za opštu formulu (I) i svim rešenjima koja se direktno odnose na njih. R<1>-Br u prvom koraku: Br je vezan za atom ugljenika.

Šema 3: U prvom koraku heteroaril bromidi su tretirani sa malonat derivatom, bazom (npr. cesijum karbonat), Pd(0) katalizatorom (npr. Pd2dba3) i fosfinom (npr. t-Bu3P) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je dimetoksietan na provišenim temperaturama.

Rezultujuüi acetil-supstituisani derivati su bromirani sa izvorom Broma (npr. N-bromosukcinimid) i radikalnim inicijatorom (npr. benzoil peroksid) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je karbon tetrahlorid na povišenim temperaturama. Rezultujuüi bromidi su zauzvrat tretirani sa akrilatnim derivatom, bazom (npr. NaH) i etanolom u dietil etru dajuüi derivat ciklopropana. Dve funkcionalne grupe estra takvih jedinjenja su konvertovane u kuplovani diol korišüenjem redukujuüeg agensa (npr. litijum aluminijum hidrid) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je THF. Dioli su zauzvrat konvertovani do odlazeüih grupa kao što su mesilati nakon tretiranja sa metansulfonil hloridom, bazom (npr. TEA) u DCM. Zatvaranje prstena do pirolidin derivata je izvedeno angažovanjem amina (npr.4-MeO-benzilamin), baze (npr. DIPEA) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je DMF na povišenim temperaturama. NH-pirolidini su dobijeni uklanjanjem zaštitne grupe takvih jedinjenja, npr. u sluþaju 4-MeO-benzil-zaštite tretiranjem sa 1-hloroetil hloroformata u 1,2-dihloroetan praüeno sa MeOH na povišenim temperaturama.

Rezultujuüi proizvodi su kuplovani sa derivatima benzoeve kiseline u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je DMF i u prisustvu agensa za kuplovanje (npr. HATU ili TBTU) i baze (npr. TEA ili DIPEA).

Šema 4

U šemi 4 svi supstituenti R<2>do R<7>imaju znaþenja kao što je definisano za opštu formulu (I) i svih rešenja pronalaska koja se direktno odnose na njih. R' = supstituent kao što je definisano za R<1>, npr. -CF3.

Šema 4: U prvom koraku derivat 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-1,3-dikarboksilne kiseline je kuplovan sa amino alkoholom u prisustvu agensa za kuplovanje (npr. TBTU), baze (npr. TEA) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je DMF. Boc zaštitne grupe rezultujuüih amida su uklonjene sa hlorovodoniþnom kiselinom u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je dioksan. Rezultujuüi proizvodi su kuplovani sa derivatima benzoeve kiseline u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je DMF i u prisustvu agensa za kuplovanje (npr. HATU ili TBTU) i baze (npr. TEA ili DIPEA). Obrazovanje dihidro-oksazola je završeno nakon tretiranja sa nonaflorobutansulfonil fluoridom, bazom (npr.1,8-diaza biciklo[5.4.0] undec-7-en) u DCM.

Šema 5

U šemi 5 svi supstituenti R<1>do R<7>imaju znaþenja kao što je definisano za opštu formulu (I) i svih rešenja pronalaska koja se direktno odnose na njih.

Šema 5: U prvom koraku derivat 1-heteroaril-3-aza-biciklo[3.1.0] heksana je kuplovan sa derivatima floro-benzoeve kiseline u odgovarajuüe rastvaraþu kao što je DMF i u prisustvu agensa za kuplovanje (npr. HATU) i baze (npr. DIPEA). R<3>je potom ubaþen supstitucijom Fluora nakon tretiranja sa R<3>-H i baze (npr. NaH ili KOtBu) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je THF ili DMF.

Derivati 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-1,3-dikarboksilne kiseline su dostupni iz komercijalnih proizvoÿDüa ili , alternativno, mogu biti sintetizovani prateüi prikaz opisan u Šemi 6.

Šema 6

U šemi 6 supstituent R<2>ima znaþenje kao što je definisano za opštu formulu (I) i svih rešenja pronalaska koja se direktno odnose na njih.

Šema 6: U prvom koraku derivat Bromo-malonat je tretiran sa akrilatnim derivatom, bazom (npr. TEA) u etanolu dajuüi derivat ciklopropana. Prsten pirolidina je potom konstruisan sa primenom ovog jedinjenja na redukciona stanja aminacije. Pirolidon je zauzvrat konvertovan do derivata pirolidina sa redukcionim agensom (npr. kompleks boran-dimetilsulfid). N-Boc-pirolidini su dobijeni uklanjanjem zaštite takvih jedinjenja, npr. u sluþaju 2,4-dimetoksi-benzil-zaštite sa metal-katalizovanom hidrogenizacijom, u prisustvu di-terc-butil dikarbonata. Derivati 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0] heksan-1,3-dikarboksilne kiseline su dobijeni oksidacijom odgovarajuüih alkohola, npr. tretiranjem sa Dess-Martin periodinanom praüeno sa Natrijum hloritom.

Prethodno navedeni postupci za proizvodnju prema šemi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 su meÿu drugim aspecima predmetnog pronalaska.

Intermedijerna jedinjenja kao što je naglašeno u prethodnim postupcima za proizvodnju prema šemama 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 predstavljaju još jedan aspekt predmetnog pronalaska, pogotovo sa pogledom na intermedijerna jedinjenja prema bilo kojim od sledeüih opštih formula (II), (III), (IV), (V) i (VI):

opšta formula (II) opšta formula (III) opšta formula (IV)

opšta formula (V) opšta formula (VI)

gde svaki od ovih nezavisnih formula R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>ima znaþenja kao što je definisano za opštu formulu (I), svih rešenja koja upuüuju na njih i pogotovo znaþenje kao što je definisano u tabeli kao što je naglašeno za šemu 2,

R<2>u opštoj formuli (II) do (V) je odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, -CN i C3-6-cikloalkil-,

R<2>u opštoj formuli (VI) je odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, -CN i C3-6-cikloalkil-,

gde svaka od navedene C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-grupe može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3,-CHF2, -CH2F i -CN;

R<8>je C1-4alkil-O-, opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani jedan od drugog izmeÿu grupe floro, hloro, bromo, -CN, C1-4alkil-O-, C1-4alkil-, fenil i benzil, gde fenil i benzil opciono mogu biti suptituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani jedan izmeÿu drugog iz grupe floro, hloro, bromo, -CN, C1-4 alkil-O-, C1-4alkil-;

PG je zaštitna grupa za amino funkciju kao što je naglašeno u: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).

Poželjne zaštitne grupe su terc- butoksikarbonil-, 9-fluorenilmetoksikarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoksibenzil-.

Naroþito poželjne su ona intermedijerna jedinjenja prema opštim formulama (II), (III), (IV), (V) i (VI), gde bilo koji supstituenti R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>imaju znaþenje prema primernim posebnim jedinjenjima familije jedinjenja iz Tabele 1 u kombinaciji sa PG koja je tercbutoksikarbonil-, 9-fluorenilmetoksikarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoksibenzil-.

Meÿu više poželjnih intermedijernih jedinjenja su ona prema opštim formulama (III), (V) i (VI).

Intermedijerna jedinjenja prema opštoim formulama (II), (III), (IV), (V) i (VI) mogu da se odbiju prema ili analogno postupcima naglašenim u šemama od 1 do 6 i u odnosu na zaštitne grupe za azotmu funkciju 3-azabiciklo[3.1.0]heksan- šablona, pod uslovima za dodavanje ovih zaštitnih grupa i njihovo ujklanjanje kao što je naglašeno prethodno navedenom knjigom od Peter G.M. Wuts i Theodora W. Greene.

POSTUPAK LEýENJE

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja, koja se smatraju efikasnim u leþenju oboljenja (aktivna jedinjenja prema opštoj formuli (I) i pogotovo klasa familije jedinjenje i njihovih þlanova). Ova aktivna jedinjenja prema pronalasku su efikasna i selektivni inhibitori glicin transporter-1 (GlyT1). Stoga, medicinski koncepti koji su prethodno diskutovani, prvenstveno u odeljku “Stanje pronalaska” u uvodnom delu ovog opisa, se smatraju visokog interesa kao podnešena prijava za aktivna jedinjenja predmetnog pronalaska. Aktivna jedinjenja predmetnog proanlaska može biti korišüen za razvoj medikamenata. Takvi medikamenti üe se prvenstveno koristiti za leþenje oboljenja gde inhibicija GlyT1 može da razvije terapeutski, profilaktiþki ili modifikovani efekat oboljenja. Prvesntveno medikamenti üe se koristiti za leþenje oboljenja kao što su psihoza, disfunkcija u pamüenju i uþenju, šizofrenija (pozitivni i negativni simptomi i kognitivno ošteüenje povezano sa šizofrenijom), demencije kao što je Alzheimer-ova bolest i druga oboljenja gde su kognitivni postupci ošteüeni, kao što je poremeüaj nedostatka pažnje, epilepsija i/ili bipolarni poremeüaj.

Medikamenti su za korišüenje u modu, prvenstveno terapeutski mod, ili mod za poboljšanje percepcije, koncentracije, saznanja, uþenja ili pamüenja, kao ona koja se dešavaju u odreÿenim stanjima, oboljenjima i/ili sindromima kao što su:

blago kognitivno ošteüenje, amnestiþno blago kognitivno ošteüenje, ošteüenja u uþenju i pamüenju povezano sa godinama, vaskularna demencija, kraniocerebralna trauma, moždani udar, demencija koja se dešava posle moždanog udara (post moždana demencija), post-traumatska demencija, ošteüenja opšte koncentracije, ošteüenje koncentracije kod dece sa problemima u uþenju i pamüenju, Alzheimer-ova bolest, prodromal Alzheimer-ova bolest, Lewy telesna demencija, demencija sa degeneracijom prednje lobanje, ukljuþujuüi Pick-ov sindrom, Parkinson-onovu bolest, progresivna nuklearna paraliza, demencija sa kortikobazalnom degeneracijom, amiotropska lateralna skleroza (ALS), Huntington-ova bolest, multipla skleroza, telamitska degeneracija, Creutzfeld-Jacob demencija, HIV demencija, epilepsija, privremena epilepsija ušne školjke, Korsakoff-ova psihoza ili kognitivno ošteüenje povezano sa šizofrenijom, depresijom, epilepsijom, sifo-afektivnim poremeüajem ili bipolarnim poremeüajem.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na leþenje oboljenja koja su dostupna sa GlyT1-inhibicijom, prvenstveno poremeüaja spavanja kao što je nesanica ili narkolepsija, bipolarni poremeüaj, depresija, poremeüaj zloupotrebe supstance, poremeüaj sluha, poremeüaj nedostatka pažnje (hiperaktivnost), zapaljenski bol, neuropatiþni bol ili poremeüaji spektra autizma.

Stoga medicinski aspekt predmetnog pronalaska se može sumirati na takav naþin da se uzima u obzir da se jedinjenje prema formuli (I) kao što je ovde definisano, prvenstveno posebno definisane vrste aktivnih jedinjenja koriste u ili kao medikament. Takav medikament je poželjno za terapeutski ili profilaktiþni, poželjno terapeutski postupak u leþenju CNS oboljenja.

U alternativnom korišüenju, medikament je za leþenje CNS oboljenja, leþenje koje je povezano sa inhibicijom GlyT1.

U alternativnom korišüenju, medikament je za leþenje oboljenja koje je povezano sa inhibicijom GlyT1.

U alternativnom korišüenju, medikament je za korišüenje u postupku za leþenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije (pozitivnih i negativnih simptoma) ili kognitivnih ošteüenja povezana sa Alzheimer-ovom bolesti ili povezano sa šizofrenijom.

U drugom aspektu pronalaska, predmetni pronalazak se odnosi na postupak leþenje ili prevencije stanja ili oboljenja odabrani iz prethodno navedenih grupa stanja i oboljenja, gde postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne koliþine aktivnog jedinjenja prema pronalasku kod ljudi kojima je to potrebno.

Dozni opseg aktivnog jedinjenja predmetnog pronalaska koji se primenjuje po danu je obiþno od 0.1 do 5000 mg, poželjno od 0.1 do 1000 mg, naroþito od 2 do 500 mg, pogotovo od 5 do 250 mg, prvenstveno od 10 do 100 mg. Dozna jedinica (npr. tableta) poželjno može sadržati izmeÿu 2 i 250 mg, naroþito poželjno izmeÿu 10 i 100 mg aktivnih jedinjenja prema pronalasku.

Drugi aspekt pronalaska se odnosi na aktivna jedinjenja pronalaska za korišüenje u postupku leþenja ili za korišüenje kao medikament. Ukoliko je ukazani postupak leþenja ili medikament poželjan za leþenje stanja ili oboljenja odabrano izmeÿu grupe stanja ili oboljenja kao što je prethodno naglašeno u ovom odeljku, koji je nazvan “POSTUPAK LEýENJA”.

FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA

Pogodni preparati za primenu aktivnih jedinjenja prema pronalasku üe biti oþigledni struþnom licu i obuhvataju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, pastile, rastvore, sirupe, eliksire, kesice, ubrizgivaþe, inhalatore i praškove itd. Sadržaj farmaceutski aktivnih jedinjenja bi trebalo da je u opsegu od 0.05 do 90 tt.-%, poželjno 0.1 do 50 tt.-% kompozicije kao cele.

Pogodne tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja prema formuli (I) sa poznatim ekscipiensom, na primer inertni razblaživaþi, nosaþi, dezintegranti, adjuvansi, površinski aktivne supstance, vezivne supstance i/ili lubrikanti. Tablete se mogu takoÿe sastojati od nekoliko slojeva.

Primeri

Primeri koji mogu da ilustruju moguüe farmaceutske formulacije, bez namere da se ograniþava:

Termin "aktivna supstanca" oznaþava jednu ili više aktivnih jedinjenja prema pronalasku koji obuhvata njihove soli. U sluþaju jedne od prethodno navedenih kombinacija sa jednom ili više drugih aktivnih supstanci termin "aktivna supstanca" može takoÿe da obuhvata dodatne aktivne supstance. Standardni postupci treba da se uzmu u obzir za dobijanje bili koje ovde navedene farmaceutske formulacije

TVRDE ŽELATINIZOVANE SUPOZITORNA KOMPOZICIJA KAPSULE

aktivna supstanca 150.0 mg aktivna supstanca 150.0 mg laktoza 87.0 mg polietileneglikol 1500 550.0 mg kukuruzni skrob 80.0 mg polietileneglikol 6000 460.0 mg (osušen)

magnezijum stearat 3.0 mg polioksietilen sorbitan 840.0 mg monostearat

320.0 mg 2000.0 mg

TABLETE

aktivna supstanca 100.0 mg 150 mg

laktoza 80.0 mg 89.0 mg

kukuruzni skrob 34.0 mg 40.0 mg

polivinilpirolidon 4.0 mg 10 mg

magnezijum stearat 2.0 mg 1.0 mg

220.0 mg 300.0 mg

KOMBINOVANA TERAPIJA / KOMBINACIJA SA DRUGIM AKTIVNIM SUPSTANCAMA

U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na kombinovanu terapiju gde se aktivno jedinjenje prema predmetnom pronalasku primenjuje zajedno sa drugim aktivnim jedinjenjem. Prema tome, pronalazak se takoÿe odnosi na farmaceutske formulacije koje obezbeÿuju takvu kombinaciju aktivnih sastojaka, gde jedan od njih je aktivno jedinjenje predmetnog pronalaska. Takve kombionacije mogu biti fiksne dozne kombinacije (aktivni sastojci koji su kombinovani su predmet iste farmaceutske formulacije) ili slobodne dozne kombinacije (aktivni sastojci su u odvojenim farmaceutskim formulacijama).

Stoga, dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na kombinaciju svakog aktivnog jedinjenja predmetnog pronalaska, poželjno bar jednog aktivnog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, sa drugim aktivnim jedinjenjem na primer odabrani izmeÿu grupe antipsihotika kao što su haloperidol, klozapin, risperidon, kuetiapin, aripripazol, asenapin i olanzapin; antidepresanata kao što su selektivni serotonin ponovno uzeti inhibitori i dualni serotonin/noradrenalin ponovno uzeti inhibitori; stabilizatori raspoloženja kao što su litijum valproat i lamotrigin; beta-sekretazni inhibitori; gama-sekretazni inhibitori; gamasekretazni modulatori; amiloid agregacioni inhibitori kao što su npr. scillo-inositol; direktne ili indirektne delujuüe neuroprotektivne supstance i/ili modifikovane supstance oboljenja; anti-oksidansi, kao što su npr. vitamin E, ginko biloba ili ginkolid; anti-inflamatorne supstance, kao što su npr. Cox inhibitori, NSAIDs dodatni ili eksluzivni koji imaju Aß (Abeta) snižavajuüe osobine; HMG-CoA reduktazni inhibitori, kao što su statini; acetilholin esterazni inhibitori, kao što su donepezil, rivastigmin, tacrin, galantamin; NMDA receptor antagonisti kao što su npr. memantin; AMPA receptor agonisti; AMPA receptor pozitivni modulatori, AMPkinez, glicin transporter 1 inhibitori; monoamin receptor ponovno uzeti inhibitori; supstance koje moduliraju koncentraciju ili otpuštaju neurotransmitere; supstance koje obuhvataju sekreciju hormona rasta kao što je ibutamoren mesilat i kapromorelin; CB-1 receptor antagonisti ili inverzni agonisti; antibiotici kao što je minociklin ili rifampicin; PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 ili PDE10 inhibitori, GABAA receptor inverzni agonisti; GABAA alfa5 receptor inverzni agonisti; GABAA receptor antagonisti; nikotinski receptor agonisti ili partial agonisti ili pozitivni modulatori; alfa4beta2 nikotinski receptor agonisti ili delimiþni agonisti ili pozitivni modulatori; alfa7 nikotinski receptor agonisti ili delimiþni agonisti; histamin receptor H3 antagonisti; 5-HT4 receptor agonisti ili delimiþni agonisti; 5-HT6 receptor antagonisti; alfa2-adrenoreceptor antagonisti, kalcijum antagonisti; muscariniþni receptor M1 agonisti ili delimiþni agonisti ili pozitivni modulatori; muscariniþni receptor M2 antagonisti; muscariniþni receptor M4 antagonisti; muscariniþni receptor M4 pozitivni alosteriþni modulatori; metabotropiþni glutamat receptor 5 pozitivni alosteriþni modulatori; metabotropiþni glutamat receptor 2 antagonisti; metabotropiþni glutamat receptor 2/3 agonisti; metabotropiþni glutamat receptor 2 pozitivni alosteriþni modulatori i druge supstance koje moduliraju receptore ili enzime na naþin tako da je efikasnost i/ili sigurnost aktivnih jedinjneja prema pronalasku poveüana i/ili su neželjeni sporedni efekti smanjeni.

Aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu takoÿe biti u kombinaciji sa imunoterapijama kao što su npr. aktivna imunizacija sa Abeta ili njegovim delovima ili pasivna imunizacija sa humanizovanim anti-Abeta antitelima ili fragmentima antitela za leþenje prethodno navedenih oboljenja i stanja.

Aktivna jedinjenja prema pronalasku takoÿe mogu da budu kombinovana sa antipsihoticima kao što su haloperidol, flupentiksol, fluspirilen, hlorprotiksen, protipendil, levomepromazin, clozapin, olanzapin, kuetiapin, risperidon, paliperidon, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, sulpirid, zotepin, sertindol, flufenazin, perfenazin, perazin, promazin, hlorpromazin, levomepromazin, benperidol, bromperidol, pimozid, melperon, pipamperon, iloperidon, asenapin, perospiron, blonanserin, lurasidon.

Aktivna jedinjenja prema pronalasku takoÿe mogu da budu kombinovana sa antidepresantima kao što su amitriptilin imipramin hidrohlorid (TOFRANIL), imipramin maleat (SURMONTIL), lofepramin, desipramin (NORPRAMIN), doksepin (SINEQUAN, ZON-ALON), trimipramin (SURMONTIL).

Ili aktivna jedinjenja prema pronalasku takoÿe mogu da budu kombinovana sa serotonin (5-HT) ponovno uzetim inhibitorima kao što su alaproclat, citalopram (CELEKSA, CIPRAMIL) escitalopram (LEKSAPRO, CIPRALEKS), clomipramin (ANAFRANIL), duloksetin (CYMBALTA), femoksetin (MALEKSIL), fenfluramin (PONDIMIN), norfenfluramin, fluoksetin (PROZAC), fluvoksamin (LUVOKS), indalpin, milnacipran (IKSEL), paroksetin (PAKSIL, SEROKSAT), sertralin (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodon (DESYREL, MOLIPAKSIN), venlafaksin (EFFEKSOR), zimelidin (NORMUD, ZELMID), bicifadin, desvenlafaksin (PRISTIQ), brasofensm i tesofensin.

Kombinacije prema predmetnom pronalasku mogu biti obezbeÿene simultano u jednom i istom doznom obliku, odn. u obliku kombinacijskog preparata, na primer dve komponente mogu biti inkorporirane u jednu tabletu, npr. u razliþitim slojevima navedene tablete. Kombinacija može takoÿe biti obezbeÿena odvojeno, u obliku slobodne kombinacije, odn. aktivna jedinjenja predmetnog pronalaska su obezbeÿene u jednom doznom obliku i jedna ili više prethodno navedenih kombinacijskih partnera je obezbeÿeno u drugom doznom obliku. Ova dva oblika mogu biti dozni oblici koji su jednaki, na primer istovremeno primenjivane dve tablete, jedna koja sadrži terapeutski efikasnu koliþinu aktivnog jedinjenja predmetnog pronalaska i jedna koja sadrži terapeutsku efikasnu koliþinu prethodno navedenog kombinacijskog partnera. Takoÿe je moguüe kombinovati razliþite administracione forme, ako se želi. Bilo koji tip pogodnih administracionih oblika može biti obezbeÿen.

Aktivno jedinjenje prema pronalasku, ili njegova fiziološki prihvatljiva so, u kombinaciji sa drugom aktivnom supstancom može biti korišüena istovremeno ili u vremenskim razmacima, ali prvenstveno blizu jedan drugome po vremenu. Ukoliko se primenjuje istovremeno, dve aktivne supstance su date pacijentu zajedno; ako se primenjuju u vremenskim razmacima dve aktivne supstance su date pacijentu sukcesivno u periodu manje od ili jednako 12, prvenstveno manje od ili jednako 6 sati.

Dozni ili administracioni oblici nisu ograniþeni, u okviru predmetnog pronalaska bilo koji pogodan dozni oblik može da se koristi. Eksperimentalno dozni oblici mogu biti odabrani izmeÿu þvrstih preparata kao što su flasteri, tablete, kapsule, pilule, pelate, dražeje, praškovi, pastile, supozitoriji, teþni preparati kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, kapi, sirupi, eliksiri, ili gasni peparati kao što su serosoli, sprejevi i sliþno.

Dozni oblici su poželjno formulisani u dozne jedinice, svaka dozna jedinica je prilagoÿena da obezbedi pojedinaþnu dozu svake aktivne komponente koja je prisutna. U zavisnosti od naþina primene i doznog oblika sastojci su odabrani u skladu.

Doziranje prethodno navedenih kombinovanih partnera može biti efikasno 1/5 normalno preporuþene najniže doze do 1/1 normalne preporuþene doze.

Dozni oblici se primenjuju kod pacijenta na primer 1, 2, 3, ili 4 puta dnevno u zavisnosti od prirode formulacije. U sluþaju formulacija sa usporenim ili produženim otpuštanjem ili drugih farmaceutskih formulacija, iste mogu da se primenjuju razliþito (npr. jednom nedeljno ili meseþni itd.). Poželjno je da aktivna jedinjenja pronalaska mogu da se primenjuju ili tri ili manje puta, prvenstveno jednom ili dva puta dnevno.

BILOŠKA ANALIZA

In-vitro efekat:

In-vitro efekat aktivnih jedinjenja pronalaska se mogu prikazati sa sledeüom biološkom analizom.

GlyT1 protokol analize:

ûelije koje iskazuju ili endogeni GlyT1 transporter kao što su JAR üelije (humane placentalne horiokarcinoma üelije; npr. WO 2008/002583) ili SK-N-MC üelije (humane neuroblastoma üelije; Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) ili primarni neuroni ili üelije koje su transfektovane sa plazmidom koji kodira cDNK funkcionalnog GlyT1 transportera i stabilni ili tranzicioni ekspres GlyT1 (npr. WO 2006/08200) može biti korišüen za praüenje glicinskog ponovnog uzimanja u üelijama. Razliþiti protokoli za utvrÿivanje glicinskog ponovnog uzimanja u üelijama prethodno opisanim se može primenjivati u cilju kako bi se identifikovala i rangirala jedinjenja koja se mešaju sa glicinskim ponovnim uzimanjem u odabranoj üeliji.

Jedinjenja navedena u primerima u nastavku su okarakterisana korišüenjem humanih SK-N-MC üelija (ATCC broj HTB-10) endogeno iskazujuüi GlyT1 transporter koji je odgovoran za ponovno uzimanje glicina u ove üelije i ponovno uzimanje glicina u ove üelije je praüeno korišüenjem Cytostar-T formata analize (GE Healthcare, RPNQ0162) koji je zasnovan na radioaktivnom glicinu uzetom od strane üelija i doveden u blizinu sa scintilantom koji je sadržan unutar bazne ploþe. Radioaktivni raspad je konvertovan u blagi signal zasnovan na integraciji sintilacionog matriksa na ploþi za analizu. Ponovno uzimanje je zabeleženo kao kinetiþki i nagib izmerenih brojeva tokom vremena je korišüeno za izraþunavanje IC50.

U više detalja, SK-N-MC üelije su zasejane na Cytostar-T ploþi za analizu sa 96 bunarþLüa pri gustini od 200,000 üelija/bunarþLüu i rasle 16-18 sati na korišüenom medijumu za rast kao što je preporuþeno od strane ATCC. Pre zapoþinjanja analize, üelije su isprane jednom sa HBSS (Hank-ov puferni slani rastvor; Sigma, H8264) kont.5 mM alanina (ovde se odnosi kao HBSS/Ala) i na kraju praüeno sa dodavanjem sledeüih reagenasa:

1. 80 ȝl/bunarþLü HBSS/Ala

2. 20 ȝl/bunarþLü HBSS/Ala koji sadrži 6ks koncentraciju jedinjenja u 6% DMSO 3. približ.5-10 min inkubacije

4. 20 ȝl/bunarþLü 3 µM glicin (<3>H-glicin (Perkin Elmer, NET004001MC, odreÿene aktivnosti: 52 Ci/mmol; razblažen 1:1 sa neoznaþenim glicinom) u HBSS/Ala.

U konaþnoj analizi, koncentracija glicina je 500 nM (250 nM izvedeno iz<3>H-glicin Perkin Elmer, 250 nM neoznaþenog glicina), DMSO koncentracija je 1%.

Ploþa za analizu je odmah posle dodavanje<3>H-glicina postavljena u Micro-Beta Brojaþ (Perkin Elmer) i signal je zabeležen tokom 60 min.

Izraþunati prinos, nagib u linearnom opsegu kinetika je odreÿen korišüenjem GraphPadPrism i za razliþite nagibe odabrane koncentracije IC50su izraþunate sa pogodnom krivom korišüenjem softvera GraphPadPrism.

Maksimalni prinos glicina u svakom eksperimentu je odreÿen inkubacijom SK-N-MC üelija sa supstratom ali bez inhibitora. Neodreÿen prinos glicina od strane üelija je odreÿen inkubacijom üelija sa supstratom i referentnim GlyT1 inhibitorom npr.10 ȝM RG-1678 (Pinard et al., 2010, J. Med. Chem.53(12):4603-14).

Jedinjenja su razblažena iz 10 mM zalihe i uopšteno, za odreÿivanje IC50korišüeno je 8 koncentracija jedinjenja.

Jedinjenja sa IC50vrednosti izmeÿu >1 i 1000 nM su poželjna, naroþito su poželjna aktivna jedinjenja sa IC50 vrednosti izmeÿu >1 i 500 nM, pogovo su poželjna jedinjenja sa IC50 vrednosti izmeÿu >1 i 150 nM.

In-vivo efekat:

Veruje se da pozitivni in-vitro efikasni rezultati aktivnih jedinjenja predmetnog pronalaska prevode se u pozitivnu in-vivo efikasnost.

In-vivo efekat aktivnih jedinjenja pronalaska može biti testiran u pogledu na glicinsko pov-Hüanje u CSF prema Perry et al.2008 (Neuropharmacology 55:743-754), u psihostimulantno-indukovanom hiperlokomotivnom testu prema Boulay et al.2008 (Pharmacol. Biochem. Behav.91:47-58) ili testu socijalnog prepoznavanja prema Shimazaki et al.2010 (Psychopharmacology 209:263-270). Za dalju informaciju koja se odnosi na biološko testiranje, takoÿe se odnosi na ova tri navoÿenja.

Pored inhibicione osobine prema ciljanom GlyT1 transporteru, aktivna jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu obezbediti dalje povoljne farmakokinetiþke osobine.

Npr. aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu pokazati jednu ili više prednosti u podruþju sigurnosti, balansa metabolizma, niskog rizika koji izaziva interakcija lek - lek i/ili balansirana jasnoüa.

Aktivna jedinjenja takoÿe mogu pokazati jednu ili više dodatnih prednosti u podruþju biodostupnosti, visoke frakcione apsorpcije, osobina transporta krvi u mozak, povoljnog (npr. visoka srednja vrendost) rezidentnog vremena (mrt), povoljnog izlaganja u efikasnom odeljku i tako dalje.

HEMIJSKA PROIZVODNJA

Skraüenice:

Ac Acetil

ACN acetonitril

APCI Atmosferni pritisak hemijske jonizacije

Boc tec-butiloksikarboni

Burgess reagens: metoksikarbonilsulfamoil-trietil amonijum hidroksid unutrašnja so CDI 1,1’-karbonildiimidazol

d dan

dba dibenzilidenaceton

DCM dihlorometan

DIPEA diizopropiletilamin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF dimetilformamid

ESI elektrosprejna jonizacija (u MS)

EtOAc etilacetat

EtOH etanol

Eksp. primer

h sat(i)

HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,Nƍ,Nƍ-tetrametiluronijumheksaflorofosfat

HPLC visoko perforirana teþna hromatografija

HPLC-MS kuplovana visoko perforirana teþna hromatografija-masena spektrometrija M molar (mol/L)

MeOH metanol

min minut(i)

MS masena spektrometrija

NMP 1-metil-2-pirolidinon

RP reverzna Faza

rt sobna temperatura

Rtvreme retencije (u HPLC)

TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,Nƍ,Nƍ-tetrametiluronijum tetrafloroborat TEA trietilamin

TFA triflorosirüetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC hromatografija tankog sloja

UPLC- MS ultra performansa teþna hromatografija – masena spektrometrija

Metode:

UPLC-MS metode:

Metod 1 (kiselinska analitika)

Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD single quadrupole; kolona: HSS C181,8 µm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; mobilna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% H2O 10%; gradijent: 0.0 min 0% B o 1.20 min 100% B o 1.45 min 100% B o 1.55 min 0% B o 1.75 min 0% B; brzina protoka: 0.70 mL/min; detekcija: UV 254 nm; detekcija: SQD, single quadrupole; izvor jona: ES+/ ES-; opseg skeniranja: 90-900 amu

Metod 2 (NH4COOH)

Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD single quadrupole; kolona: BEH C181,7µm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; mobilna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% H2O 10%; gradijent: 0.0 min 0% B o 1.20 min 100% B o 1.45 min 100% B o 1.55 min 0% B o 1.75 min 0% B; brzina protoka: 0.70 mL/min; detekcija: UV 254 nm; detekcija: SQD, single quadrupole; izvor jona: ES+/ ES-; opseg skeniranja: 90-900 amu

Metod 3 (QC_TFA_50mm)

Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detector, SQD single quadrupole; kolona: HSS C181,8 µm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; mobilna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% H2O 10%; gradijent: 0.0 min 0% B o 2.40 min 100% B o 2.70 min 100% B o 2.80 min 0% B o 3.00 min 0% B; brzina protoka: 0.70 mL/min; detekcija: UV 254 nm; detekcija: ELSD detektor; detekcija: SQD, single quadrupole; izvor jona: ES+/ ES-; opseg skeniranja: 90-900 amu

Metod 4 (QC_ NH4COOH _50mm)

Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detektor, SQD single quadrupole; kolona: HSS C181,8 µm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; mobilna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% H2O 10%; gradijent: 0.0 min 0% B o 2.40 min 100% B o 2.70 min 100% B o 2.80 min 0% B o 3.00 min 0% B; brzina protoka: 0.70 mL/min; detekcija: UV 254 nm; detekcija: ELSD detector; detekcija: SQD, single quadrupole; izvor jona: ES+/ ES-; opseg skeniranja: 90-900 amu

HPLC-MS metode:

Metod 5 (1Eh)

Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; kolona: Synergi Hidro-RP80A, 4 um, 4.60 x 100 mm; eluent A: 90% voda 10% ACN amonijum format 10 mM; eluent B = ACN 90%+10% H2O NH4COOH 10 mM; gradijent: A (100) za 1.5 min, potom do B (100) u 10 min za 1.5 min; brzina protoka: 1.2 mL/min; UV Detekcija: 254nm; Izvbor jona: APCI.

Metod 6 (2FF)

Instrument: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet Ion Trap; kolona: Simmetry Shield RP8, 5µm, 4,6 x 150 mm; eluent A: 90% voda 10% ACN HCOOH 0.1%; eluent B = ACN 90%+10% H2O HCOOH 0.1%; gradijent: 0.0 min 5% B o 1.5 min 5% B o 11.5 min 95% B o 13.0 min 95% B o 13.3 min 5% B o 15.0 min 5% B; brzina protoka: 1.0 mL/min; UV Detekcija: 254 nm; Detekcija: Finnigan Fleet, Ion Trap; izvor jona: ES+; opseg skeniranja: 100-900 amu

Metod 7 (2LF)

Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; kolona: Synergi Hidro-RP8, 4 um, 4.60 x 100 mm; eluent A: 90% voda 10% ACN amonijum format 10 mM; eluent B = ACN 90%+10% H2O NH4COOH 10 mM; gradijent: 0.0 min 30% B o 1.50 min 50% B o 8.50 min 100% B o 13.50 min 100% B o 14.00 min 30% B o 15.00 min 30% B; brzina protoka: 0.85 mL/min; UV Detekcija: 254 nm; izvor jona: ES+.

Metod 7a

Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; kolona: Synergi Hidro RP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; eluent A: 90% voda 10% ACN amonijum format 10 mM; eluent B = ACN 90%+10% H2O NH4COOH 10 mM; gradijent: 0.0 min 0% B o 1.50 min 0% B o 8.00 min 100% B o 10.00 min 100% B o 11.00 min 0% B o 12.00 min 0% B; brzina protoka: 0.7 mL/min; UV Detekcija: 254 nm; izvor jona: APCI+.

Metod 7b

Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; kolona: Synergi Hidro RP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; eluent A: 90% voda 10% ACN amonijum format 10 mM; eluent B = ACN 90%+10% H2O NH4COOH 10 mM; gradijent: 0.0 min 0% B o 4.00 min 100% B o 5.30 min 100% B o 5.50 min 0% B o 6.00 min 0% B; brzina protoka: 1.2 mL/min; UV Detekcija: 254 nm; izvor jona: APCI+.

GC-MS metode:

Metod 8 (3A.2)

Instrument: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS single quadrupole; kolona: Agilent DB-5MS, 25 m x 0.25 mmol x 0.25 µm; nosaþ gasa: Helium, 1 mL/min konstantan protok; program peünice: 50°C, do 100°C u 10°C/min, do 200°C u 20°C/min, do 320°C u 30°C/min (drži 10 min); detekcija: DSQ II MS single quadrupole; izvor jona: EI; opseg skeniranja: 50- 450 amu

Hiralni HPLC metode:

Metod 9:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 10 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 210 nm

Metod 10:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 10 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 11:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 75:25; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 12:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 13:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 14:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 0.8 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 15:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/EtOH 70:30; brzina protoka: 0.8 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 16:

HPLC vrsta aparatura: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 95:5; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 210 nm

Metod 17:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 75:25; brzina protoka: 0.9 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 18:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 19:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 90:10; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 20:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 85:15; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 21:

HPLC vrsta aparatura: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack OJ-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 22:

HPLC vrsta aparatura: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 23:

HPLC vrsta aparatura: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 24:

HPLC vrsta aparatura: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 75:25; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Metod 25:

HPLC vrsta aparature: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; metod: eluent heksan/IPA 85:15; brzina protoka: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Mikrotalasno zagrevanje:

Discover® CEM instrumenti, opremljeni sa 10 i 35 mL posudama;

Opšti komentar koji se odnosi na prikazivanje struktura

Neka aktivna jedinjenja imaju stereogenski centar(e). Strukture prikazane u eksperimentalnim primerima neüe uvek prikazati sve moguüe stereohemijske moguünosti navedenih jedinjenja veü samo jedno.

Za R<1‘>samo relativna konfiguracija u pogledu na R<2>je poznata: njihova relativna konfiguracija je uvek syn.

Strukturne prezentacije jedinjenja predmetnog pronalaska neüe pokazati stereohemijsku vezu u pogledu na vezu kostura za R<1>veü planirani jedan plus dodatni komentar, koji ukazuje ako opisano jedinjenje predstavlja smešu dijastereoizomera, smešu enantiomera, odreÿenog dijastereomera ili odreÿenog enantiomera gde apsolutna konfiguracija na navedenoj R<1>vezi nije odreÿena. Pozicija R1 predstavlja poziciju premošüavanja.

Eksperimental:

Primer 1a

1,1,1-Trifloroaceton (25 g, 216.419 mmol) u etil etru (20 mL) je dodat u kapima (-)-betahlorodiizopinokamfeilboranu (81 g, 252.53 mmol) u etil etru (125 mL) ohlaÿenom do -24°C. Mešanje je nastavljeno na -24°C 5d.3-Fenil propionaldehid (35.4 mL, 259.7 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle 24 h, reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i 4N NaOH je dodat u kapima do pH > 10. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana na toj temperaturi 30 min. KH2PO4, je dodat do pH=7/8. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan dva puta sa etil etrom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i destilovani dva puta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (b.p.30-75°C, 18.3 g, sadržaj 65%, 48%).

Primer 2a

Trimetilsilildiazometan u heksanima (2M, 2.153 mL, 4.3 mmol) je dodat u kapima 5-(etansulfonil)-2-florobenzoevoj kiselini (500 mg, 2.15 mmol) u DCM (5 mL) i MeOH (2.5 mL) ohlaÿen do 0<o>C. Mešanje je nastavljeno još 120 min, potom je reakciona smeša isprana sa zasiüenim NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (420 mg, 79%).

GC-MS (Metod 8): Rt= 11.36 min

MS (EI pos): m/z = 246 (M)<+>

Primer 2b

Primer 1a (1748 mg, 77% sadržaj, 11,80 mmol) je dodat natrijum hidridu (60% suspenzija u mineralnom ulju, 472 mg, 11.80 mmol) u THF (5 mL). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 45 min. Metil 5-bromo-2-florobenzoat (1100 mg, 4.72 mmol) u THF (5 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temepraturi preko noüi. Primer 1a (65 mg, 75% sadržaj, 0.43 mmol) je dodat natrijum hidridu (60% suspenzija u mineralnom ulju, 17 mg, 0.43 mmol) u THF (1 mL) i rezultujuüa smeša je dodata reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noüi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasiüenim NH4Cl, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajuüi ostatak Trimetilsilildiazometan u heksanima (2M, 2.153 mL, 4.3 mmol) je dodat u kapima ostatku u DCM (5 mL) i MeOH (2.5 mL) ohlaÿen do 0<o>C. Mešanje je nastavljeno 120 min, potom je reakciona smeša uparena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje (200 mg, 50% sadržaj, 7%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.38 min

MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)<+>

Primer 3a

Primer 1a (278 mg, 75% sadržaj, 1.83 mmol) je dodat natrijum hidridu (60% suspenzija u mineralnom ulju, 62 mg, 1.54 mmol) u THF (1 mL). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 45 min. Primer 2a (150 mg, 0.61 mmol) u THF (1 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noüi. Primer 1a (65 mg, 75% sadržaj, 0.43 mmol) je dodat natrijum hidridu (60% suspenzija u mineralnom ulju, 17 mg, 0.43 mmol) u THF (1 mL) i rezultujuüa smeša je dodata reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noüi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran sa DCM, ispran sa zasiüenim NH4Cl, osušen sa faznom separator patronom, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajuüi ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 80-100% DCM/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 63%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.04 min

MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)<+>

Primer 3b

Primer 2b (200 mg, 50% sadržaj, 0.31 mmol), 2-(tri-n-butilstannil)-oksazol (806 µl, 3.82 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (106 mg, 0.09 mmol) u toluenu (4 mL) su degasirani sa protokom azota 5 minuta i potom zagrevan do 130°C u mikrotalasnoj peünici 1 sat. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom, rezultujuüi ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu, ispran sa vodom, osušen korišüenjem fazne separator patrone, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 20% etil acetate/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 31%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.25 min

MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)<+>

Primer 4d (racemska smeša)

Kalijum terc-butoksid (0.666 g, 5.93 mmol) praüen sa 5-cijano-2-florobenzoevom kiselinom (700 mg, 4.24 mmol) su dodati u porcijama u 1,1,1-trifloro-2-propanolu (0.594 mL, 6.36 mmol) u THF (15 mL). Mešanje je nastavljeno 3 h na sobnoj temperaturi praüeno sa 1 h na refluksu. Reakciona smeša je razblažena sa THF (5 mL) i DMF (5 mL), i mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Kalijum terc-butoksid (0.666 g, 5.93 mmol) je dodat 1,1,1-trifloro-2-propanolu (0.594 mL, 6.36 mmol) u THF (5 mL) i rezultujuüa smeša je dodata reakcionoj smeši u kapima. Mešanje je nastavljeno 6 h na 80°C. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu 10% limunske kiseline i DCM. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je tretiran sa petroleum etrom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.95 g, 87%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 6.41 min

MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)<+>

Primer 4e

Litijum hidroksid monohidrat (48 mg, 1.15 mmol) je dodat primeru 3a (130 mg, 0.38 mmol) u THF (5 mL) i vodi (5 mL). Mešanje je nastavljeno na st preko noüi, potom je reakciona smeša razblažena sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je odvojen i organski sloj je ekstrakovan sa 5% NaHCO3. Kombinovani organski slojevi su zakišeljeni do pH=3 sa 1N HCl i ekstrakovani sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (112 mg, 90%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.81 min

MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)<+>

Primer 4f

Cezijum karbonat (2.240 g, 6.87 mmol) je dodat 2-floro-5-metansulfonil-benzoevoj kiselini (500 mg, 2.29 mmol) u 2-propanolu (15 mL). Mešanje je nastavljeno 72 h na 80 °C. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu 4N HCl i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen korišüenjem fazne separator patrone i uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.60 g, 80% sadržaj, 81%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.52 min

MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)<+>

Primer 4g

Kalijum hidroksid (27 mg, 0.48 mmol) je dodat primeru 3b (30 mg, 0.09 mmol) u EtOH (20 mL). Reakciona smeša je zakišeljena sa 4N HCl i ekstrakovana sa DCM. Organski sloj je odvojen i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 70%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.88 min

MS (ESI neg): m/z = 320 (M-H)-

Sledeüi primeri su sintetizovani analogno dobijanju iz primera 4d:

Primer 4n

Primer 4i (500 mg, 1.85 mmol) je zagrevan u NMP 3 h na 175 °C praüeno sa 3 h na 210°C. Reakciona smeša je ohlaÿena do sobne temperature i razblažena sa aq. NH4Cl i DCM. Organski sloj je odvojen i ekstrakovan sa 1N NaOH. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HCl i ekstrakovan sa DCM. Rezultujuüi organski sloj je odvojen, osušen i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa pripremljenim HPLC (stacionarna faza: Sunfire C18 ODB 5 ȝm 19 x 100 mm. Mobilna faza: ACN/H2O NH4COOH 5 mmol). Frakcije koje sadrže naslovno jedinjenje su kombinovane i osušene zamrzavanjem kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg, 24%).

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 0.95 min

MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)<+>

Primer 5a (racemska smeša)

Rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (600 mg, 2.64 mmol) u suvom THF (12 mL), CDI (471 mg, 2.90 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h, potom je dodat amonijum hidroksid (6 mL 30% rastvora u vodi) i smeša je mešana dodatnih 15 min. Rastvaraþi su upareni, sirovi proizvod rastvoren u EtOAc, ispran sa 0.1 N hlorovodoniþnom kiselinom, zasi. NaHCO3i slanim rastvorom. Organske faze su odvojene, osušene i uparene pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (505 mg, 85%) korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 6.43 min

MS (APCI): m/z = 127 (M-tBuOCO+H)<+>

Primer 6a (racemska smeša)

Primer 5a (505 mg, 2.23 mmol) je rastvoren u 14.4 mL hlorovodoniþne kiseline (4M rastvor u dioksanu) ohlaÿen do 0°C. Mešanje je nastavljeno 2 h na st. Rastvaraþ je uklonjen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (260 mg, 72%) korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 1.74 min

MS (APCI): m/z = 127 (M+H)<+>

Primer 7a (diastereomerna smeša)

Rastvoru primera 6a (210 mg, 1.29 mmol) u suvom DCM (12 mL), HATU (638 mg, 1.68 mmol) i suvi TEA (0.540 mL, 3.874 mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, potom je dodat primer 4a (403 mg, 1.29 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 h.0.1 N hlorovodoniþna kiselina i DCM su dodati, organska faza je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena korišüenjem fazne separator patrone i uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-5% MeOH/DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela þvrsta supstanca (370 mg, 68%)

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.72 min

MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)<+>

Primer 7b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 7a, korišüenjem primera 4b (90 mg, 0.29 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.69 min

MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)<+>

Primer 8a (diastereomerna smeša)

Rastvoru primera 7a (370 mg, 0.88 mmol) u suvom DCM (12 mL), Burgess reagens (294 mg, 1.23 mmol) je dodat i smeša je mešana na 35°C 3 h. Burgess reagens (50 mg, 0.21 mmol) je dodat i smeša je mešana na 35°C 2 h. Razblaženi rastvor HCl (0.2 M) je dodat, organski sloj odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen korišüanjem fazne separator patrone i uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 50-70% AcOEt/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (253 mg, 71%) HPLC-MS (Metod 6): Rt= 9.72 min

MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)<+>

Primer 8b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 8a, polazeüi od primera 7b (82 mg, 0.19 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.91 min

MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)<+>

Primer 9a (diastereomerna smeša)

Rastvoru primera 8a (0.16 g, 0.4 mmol) u EtOH (3 mL), dodat je hidroksilamin (49 µl 50% rastvor u vodi, 0.79 mmol) i smeša je mešana pod mikrotalasnim zraþenjem 30 min na 100°C. Posle uparavanja rastvaraþa, naslovno jedinjenje (0.17 g, 98%) je korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.73 min

MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)<+>

Primer 9b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je prethodno opisano za primer 9a korišüenjem primera 8b (60 mg, 0.15 mmol).

HPLC-MS (Metod 1): Rt=0.73 min

MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)<+>

Primer 10a (diastereomerna smeša)

Acetil hlorid (1.082 mL, 14.91 mmol) je dodat EtOH (1.5 mL) i hloroformu (2.0 mL) ohlaÿen do 0°C. Posle 20 min rastvor primera 8a (200 mg, 0.49 mmol) u hloroformu (2.0 mL) je dodat i smeša je zagrejana do sobne temperature preko noüi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rastvor amonijaka (7N u MeOH, 2.13 mL, 14.91 mmol) je dodat kako bi rezultujuüi ostatak bio ponovo rastvoren u EtOH (2.0 mL).

Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno preko noüi. Posle uparavanja rastvaraþa, naslovno jedinjenje (208 mg, 100%) je korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.87 min

MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)<+>

Primer 10b (diastereomerna smeša)

Primer 10b je dobijen kao što je opisano za primer 10a korišüenjem primera 8b (145 mg, 0.36 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.85 min

MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)<+>

Primer 11a (racemska smeša)

Rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (0.1 g, 0.44 mmol) u suvom DMF (3 mL), TBTU (0.17 g, 0.52 mmol) i suvi TEA (0.079 mL, 0.57 mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, potom je dodat etanolamin (0.03 mL, 0.48 mmol) i smeša je mešana dodatnih 30 min. Rastvaraþi su upareni, sirovi proizvod je rastvoren u EtOAc, ispran sa zasiüenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organske faze su odvojene, osušene i uparene pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg) korišüen u sledeüem koraku bez daljen preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 6.34min

MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H-tBu)<+>

Primer 11b (diastereomerna smeša)

Primer 11b je dobijen kao što je opisano za primer 11a, korišüenjem racemskog 3-tercbutil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0.88 mmol) i (R)-(-)-1-amino-2-propanola (73 mg, 0.968 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.77 min

MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)<+>

Primer 12a (racemska smeša)

Rastvoru primera 11a (55 mg) u suvom DCM (2 mL) Dess-Martin periodinan (0.95 g) je dodat i smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zasiüeni rastvor NaHCO3je dodat, smeša je razblažena sa DCM, organske faze su odvojene, osušene i uparene pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (53 mg) korišüen u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.72 min

MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)<+>

Primer 12b (racemska smeša)

Primer 12b je dobijen kao što je opisano za primer 12a korišüenjem primera 11b (224 mg, 80% sadržaj, 0.630 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt = 0.83 min

MS (ESI pos): m/z = 283 (M+H)<+>

Primer 13a (racemska smeša)

Rastvoru primera 12a (0.053 g) u suvom THF (0.5 mL) Burgess reagens (0.05 g, 0.24 mmol) je dodat. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem 1 min na 110°C. Burgess reagens (0.024 g, 0.10 mmol) je dodat. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem 1 min na 110°C. Rastvaraþ je uparen, sirovi proizvod je rastvoren u DCM, organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušen i uparen pod vakuumu. Sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (cikloheksan/EtOAc od 50:50 do 0:100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.015 g, þistoüe 50%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=1.05 min

MS (ESI pos): m/z = 195 (M-tBu+H)<+>

Primer 13b (racemska smeša)

Primer 13b je dobijen kao što je opisano za primer 13a korišüenjem primera 12b (176 mg).

HPLC-MS (Metod 6): Rt=10.91 min

MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)<+>

Primer 14a (racemska smeša)

DMF (1 drop) i oksalil hlorid (82 µl, 0.97 mmol) su dodati rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0.88 mmol) u THF (2.5 mL) ohlaÿenom do 0°C. Posle mešanja 2 h na 0°C, ACN (2.5 mL) i trimetilsilildiazometan u heksanima (2M, 880 µl, 1.76 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 0°C 2 h. Hlorovodoniþna kiselina u dioksanu (4M, 440 µl, 1.76 mmol) je dodata i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle mešanja 15 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasiüenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4. Posle uparavanja rastvaraþa, rezultujuüi ostatak je rastvoren u DME (2.5 mL) i 2-aminopiridin (145 mg, 1.54 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C 2h i isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Rezultujuüi ostatak je ponovo rastvoren u DCM, ispran dva puta sa vodom i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle uparavanja rastvaraþa, naslovno jedinjenje (172 mg, 65%) je korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.03 min

MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)<+>

Primer 14b (racemska smeša)

DMF (1 kap) i oksalil hlorid (41 µl, 0.48 mmol) su dodati rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksane-1,3-dikarboksilne kiseline (100 mg, 0.44 mmol) u THF (1.25 mL) ohlaÿenom do 0°C. Posle mešanja 2 h na 0°C, ACN (1.25 mL) i trimetilsilildiazometan u heksanima (2M, 440 µl, 0.88 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 0°C 2 h. Hlorovodoniþna kiselina u dioksanu (4M, 220 µl, 0.88 mmol) je dodata i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Posle mešanja 15 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasiüenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4. Posle uparavanja rastvaraþa, rezultujuüi ostatak je rastvoren u apsolutnom EtOH (2 mL) i tioacetamid (52 mg, 0.69 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Rastvaraþ je uparen, sirovi proizvod preþišüen sa brzom hromatografijom (0-50% EtOAc:cikloheksane) kako bi se dobilo 0.044 g naslovnog jedinjenja.

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.50 min

MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)<+>

Primer 14c (racemska smeša)

Oksalil hlorid (410 µl, 4.84 mmol) i kap DMF su dodati racemskom 3-terc-butil estru 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (1000 mg, 4.40 mmol) u DCM (12 mL) ohlaÿenom do 0°C. Posle mešanja na toj temperaturi 2 h, ACN (12 mL) praüen sa trimetilsilildiazometanom u heksanima (2M, 4.4 mL, 8.80 mmol) su dodati u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0°C 2 h i potom na sobnoj temperaturi preko noüi.

Reakciona smeša je potom ohlaÿena na 0°C, i u kapimaje dodata bromovodoniþna kiselina (48%, 989 µl, 8.80 mmol) i mešanje je nastavljeno na st 10 min. ývrsti NaHCO3je dodat do bazne pH i mešanje je nastavljeno 5 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i zasiüenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak, 980 mg.200 mg takvog ostataka je izmešano sa 2,2,2-trifloroetantioamidom (170 mg, 1.31 mmol) u EtOH (1 mL) i zagrevano na 70°C preko noüi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 10% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (146 mg, 49%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=1.48 min

MS (ESI pos): m/z = 279 (M-tBu+H)<+>

Primer 14d (racemska smeša)

DMF (1 kap) i oksalil hlorid (410 µl, 4.84 mmol) su dodati rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (1000 mg, 4.40 mmol) u THF (12.5 mL) ohlaÿenom do 0°C. Posle mešanja 2 h na 0°C, ACN (12.5 mL) i trimetilsilildiazometan u heksanima (2M, 4.4 mL, 8.80 mmol) su dodati. Posle mešanja 2 h na 0°C, hlorovodoniþna kiselina u dioksanu (4M, 2.2 mL, 8.80 mmol) je dodata i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle mešanja 15 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasiüenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4.200 mg od 1200 mg dobijenog posle uparavanja rastvaraþa su rastvoreni u NMP (4 mL) i acetamid (80 mg, 1.35 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 100°C 34 h i potom razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajuüi ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-30% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 mg, 13%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.02 min

MS (APCI): m/z = 165 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 14e (racemska smeša)

Primer 5a (100 mg, 0.442 mmol) i hloroaceton (106 µl, 1.32 mmol) u EtOH (2 mL) su mešani na 70°C 2.5 d. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje koje se koristi kao takvo (70 mg, 44% sadržaj, 27%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.22 min

MS (ESI pos): m/z = 209 (M-tBu H)<+>

Primer 14f (racemska smeša)

DMF (1 kap) i oksalil hlorid (696 µl, 8.23 mmol) su dodati rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (1700 mg, 7.48 mmol) u DCM (20 mL) ohlaÿenom do 0°C. Posle mešanja od 2 h na 0°C, ACN (20 mL) i trimetilsilildiazometan u heksanima (2M, 7.5 mL, 14.96 mmol) su dodati. Posle mešanja od 2 h na 0°C i preko noüi na sobnoj temperaturi, dodata je bromovodoniþna kiselina (1.7 mL, 48%, 14.96 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle mešanja od 20 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasiüenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4. Ostatak koji je dobijen posle uparavanja isparljivih supstanci, 1370 mg, je podeljen na dva jednaka alikvota i svaki je potom rastvoren u EtOH (3 mL) i ciklopropankarboksamid (372 mg, 4.37 mmol) je dodat.

Reakciona smeša je mešana na 70°C 32 h i potom razblažena sa EtOAc, isprana sa zasiüenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena korišüenjem fazno separacione patrone i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajuüi ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-25% EtOAc/cikloheksane) do naslovnog jedinjenja (163 mg, 13%). HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.20 min

MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)<+>

Primer 14g (racemska smeša)

Primer 5a (980 mg, 4.33 mmol) i 3-bromo-1,1,1-trifloroaceton (1.38 ml, 13.00 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) su mešani na 100°C 3 sata i isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DCM (5ml), ohlaÿen na 0°C, dodat je rastvor metansulfonilhlorida (0.50 ml, 6.50 mmol) u 1ml anhidrovanom DCM i reakciona smeša je potom mešana preko noüi na sobnoj temperaturi i potom preþišüena sa Si brzom hromatografijom (eluent 5-10% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (515 mg, sadržaj 95%, 35%).

GC-MS (Metod 8): Rt= 10.59 min

MS (ESI pos): m/z = 318 (M)<+>

Primer 15a (racemska smeša)

Racemski 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0.88 mmol) i CDI (214 mg, 1.320 mmol) u DMF (5 mL) su mešani na st 45 min; N-hidroksiacetamidin (93 mg, 1.258 mmol) je potom dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno preko vikenda. Reakciona smeša je potom zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (100<o>C) 20 min. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen korišüenjem fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-30% EtOAc/petroleum etar) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (169 mg, 72%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 8.51 min

MS (APCI): m/z = 166 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 15b (racemska smeša)

Racemski 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0.88 mmol) i CDI (214 mg, 1.32 mmol) u DMF (5 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 45 min. Potom je dodat 2,2,2-trifloro-N'-hidroksi-acetamidin (161 mg, 1.26 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi i potom zagrevana do 110°C u mikrotalasnoj peünici 4 sata i 40 min. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je potom koncentrovan pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-30% EtOAc/cikloheksane) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (202 mg, 72%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 10.28 min

MS (APCI): m/z = 220 (M-CO2tBu+H)<+>

Primer 15c (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 15b polazeüi od N‘-Hidroksiciklopropankarboksimidamida (207.3 mg, 1.76 mmol) umesto 2,2,2-Trifloro-N'-hidroksi-acetamidina i zagrevano, posle intermedijerne formacije, u mikrotalasnoj peünici na 110°C 2 sata dobijeno je 150 mg proizvoda (58%)

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.78 min

MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)<+>

Primer 15d (racemska smeša)

1,1-karbonildiimidazol (1.26 g, 7.79 mmol) je dodat rastvoru 1-triflorometilciklopropan-1-karboksilne kiseline (1.00 g, 6.49 mmol) u 10 ml anhidrovanog ACN i mešano na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodato je 30% vodenog rastvora amonijum hidroksida (6 ml, 46.22 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noüi. EtOAc i slani rastvor su dodati, organski sloj je odvojen, ispran sa 1N vodenim rastvorom HCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 0.81g primarnog amida.400 mg ovog amida je rastvoreno, pod atmosferom azota, u 5 ml THF, trifloroacetatnog anhidrida (1.82 ml, 13.06 mmol) je dodato i reakciona smeša je zagrevana preko noüi na 60°C; posle hlaÿenja do sobne temperature dodati su kalijum karbonat (3.25 g, 23.51 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (556 mg, 7.84 mmol) i MeOH (30 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 65°C i mešana preko noüi. Ohlaÿena smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u EtOH i mešano uz hlaÿenje sa kupatilom led-voda. Talog je filtriran preko celitne pogaþe i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je dodat, posle 1 h mešanja, rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (227 mg, 1.00 mmol) i 1,1-karbonildiimidazola (176 mg, 1.08 mmol) u DMF (2ml) i reakciona smeša je mešana preko noüi na sobnoj temperaturi i potom zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (110°C) 30 minuta. Rastvaraþ je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen izmeÿu DCM i 10% vodenog rastvora limunske kiseline, organski sloj je odvojen, ispran sa zasiüenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (240 mg, 51%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.39 min

MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)<+>

Primer 16a (racemska smeša)

Racemski 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (300 mg, 1.32 mmol), TBTU (636 mg, 1.980 mmol) i DIPEA (1.15 mL, 6.60 mmol) u DMF (4 mL) su mešani na st 10 min; acetatni hidrazid (196 mg, 2.64 mmol) je potom dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno 4 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i zasiüenog NaHCO3. Organski sloj je odvojen, ispran sa 10% limunskom kiselinom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-5% MeOH/DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (72 mg, 19%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 5.97 min

MS (APCI): m/z = 184 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 17a (racemska smeša)

Burgess reagens (335 mg, 1.40 mmol) je dodat primeru 16a (100 mg, 0.35 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2.5 mL) i reakciona smeša je potom zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (120<o>C) 20 min. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 20-50% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (77 mg).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 7.86 min

MS (APCI): m/z = 266 (M+H)<+>

Primer 18a (racemska smeša)

Burgess reagens (2.890 g, 12.13 mmol) je dodat primeru 5a (1.960 g, 90% sadržaj, 7.79 mmol) u DCM (28 mL) i reakciona smeša je mešana na 35°C 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 0.N HCl i slanim rastvorom, osušena kroišüenjem fazno separacione patrone. Organski sloj je potom koncentrovan pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-20% EtOAc/ciklo heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.590 g, 98%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.09 min

MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)<+>

Enantiomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 95:5; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 210 nm

Primer 19a (racemska smeša)

Rastvoru primera 18a (300 mg, 1.44 mmol) u EtOH (2 mL), hidroksilamin (177 µl, 50% rastvor u vodi, 2.88 mmol) je dodat i smeša je mešana pod mikrotalasnim zraþenjem 30 min na 100°C. Posle uparavanja rastvaraþa, naslovno jedinjenje (340 mg, 98%) je korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.90 min

MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)<+>

Primer 19b (pojedinaþni enantiomer, nepoznate apsolutne stereohemije na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 19a, polazeüi od primera 18b (45 mg, 0.21 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt =0.92 min

MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)<+>

Primer 19c (pojedinaþni enantiomer, nepoznate apsolutne stereohemije na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 19a, polazeüi od primera 18c (45 mg, 0.21 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.95 min

MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)<+>

Primer 20a (racemska smeša)

Primer 19a (1.160 g, 4.81 mmol), je rastvoren u ACN (10 mL) mikrotalasnoj posudi i dodati su trifloroacetatni anhidrid (2.005 mL, 14.42 mmol) i suvi TEA (2.680 mL, 19.23 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem za dva ciklusa na 100°C 30 min. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 7-60% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.000 g, 65%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.43 min

MS (ESI pos): m/z = 320 (M+H)<+>

Primer 20b (racemska smeša)

Rastvoru primera 19a (350 mg, 1.45 mmol) u suvom ACN (2.5 mL) diciklopropil anhidrid (1.240 g, 75% sadržaj, 6.03 mmol; dobijen kao što je opisano u J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) i suvi TEA (1.415 mL, 10.15 mmol) su dodati i smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (100<o>C) 20 min i potom zagrevana na 150<o>C dodatnih 30 min. Rastvaraþi su upareni pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-20% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (353 mg, 84%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.60 min

MS (APCI): m/z = 192 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 20c (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20a, polazeüi od primera 19a (340 mg, 1.409 mmol) korišüenjem acetatnog anhidrida (200 µl, 2.11 mmol) HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.17 min

MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)<+>

Primer 20d (pojedinaþni enantiomer, nepoznate apsolutne stereohemije na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20b, polazeüi od primera 19b (46 mg, 0.19 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=1.34 min

MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)<+>

Primer 20e (pojedinaþni enantiomer, nepoznate apsolutne stereohemije na mostu

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20b, polazeüi od primera 19c (45 mg, 0.18 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt =1.33 min

MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)<+>

Primer 20f (pojedinaþni enantiomer, nepoznate apsolutne stereohemije na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20b polazeüi od primera 19c (60.3 mg, 0.25 mmol), anhidrida 1-triflorometilciklopropan-1-karboksilne kiseline (250 mg, dobijen prateüi postupak koji je opisan u J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002 polazeüi od 1-triflorometilciklopropan-1-karboksilne kiseline) i 0-40% EtOAc/cikloheksana kao preþišüavajuüi eluent kako bi se dobilo 70 mg (78%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.41 min

MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)<+>

Primer 21a (racemska smeša)

CDI (313 mg, 1.93 mmol) je dodat racemskom 3-terc-butil estru 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (337 mg, 1.48 mmol) rastvoren u DCM (5 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi. TEA (0.289 mL, 2.07 mmol) praüen sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridom (203 mg, 2.076 mmol) su dodati reakcionoj smeši posle 1 sata. Posle 2 sata reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 0.2 M HCl, zasiüenim NaHCO3i slanim rastvorom i potom osušena preko Na2SO4pre nego što je uparena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (373 mg, 93%), koje je korišüeno kao takvo.

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.64 min

MS (APCI): m/z = 171 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 22a (racemska smeša)

Metilmagnezijum bromid (3M u etil etru, 920 µL, 2.76 mmol) je dodat u kapima primeru 21a (373 mg, 1.38 mmol) rastvorenom u THF (5 mL) i ohlaÿenom na 0°C. Mešanje je nastvaljeno na 0°C 15 min praüeno sa 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i metilmagnezijum bromid (3M u etil etru, 920 µL, 2.76 mmol) je dodat u kapima. Mešanje je nastavljeno na 0°C 15 min praüeno sa mešanjem preko noüi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C, 1N HCl (6 mL) je dodat u kapima i mešanje je nastavljeno još 15 min. EtOAc je dodat, organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak. Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF, 1.25 mL, 1.27 mmol) je dodat u kapima takvom ostatku rastvorenom u THF (8 mL) i ohlaÿen do -78°C. Mešanje je nastavljeno na -20°C 1 h. Reakciona smeša je ohlaÿena do -60°C i etil trifloroacetat (273 µL, 2.28 mmol) je dodat. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noüi. Voda i EtOAc su dodati, organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak. Hidroksilamin hidrohlorid (1.048 g, 15.00 mmol) je dodat takvom ostatku rastvorenom u MeOH (40 mL) i reakciona smeša je refluksovana 2 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i zasiüen NaHCO3, organski sloj je odvojen, ispran sa zasiüenim NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak. TEA (147 µL, 1.057 mmol) praüen sa metansulfonil hloridom (76 µL, 0.98 mmol) su dodati takvom ostatku rastvorenom u DCM (11 mL) i ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno još 5 h na sobnoj temperaturi. Voda i DCM su dodati, vodeni sloj je dalje ekstrakovan sa DCM, organski slojevi su kombinovani, osušeni korišüenjem fazno separacione patrone i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-10% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (195 mg, 44%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 10.41 min

MS (APCI): m/z = 219 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 22a (racemska smeša), alternativni postupak

N-Hlorosukcinimid (212 mg, 1.59 mmol) je dodat primeru 23a (vide infra) (360 mg, 1.59 mmol) u DMF (8 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno preko noüi. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i AcOEt. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak (386 mg).

100 mg takvog ostatka je rastvoreno u anhidrovanom hloroformu (5 mL) i ohlaÿeno do 0°C. 2-Bromo-3,3,3-trifloropropen (671 mg, 3.84 mmol) praüen sa TEA (160 µl, 1.15 mmol) su dodati reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno 3 sata. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je preþišüen sa Sibrzom hromatografijom, koristeüi Cikloheksan/EtOAc 85:15 kao eluent, kako bi se dobilo 76 mg (62%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7b): Rt= 3.67 min

MS (APCI pos): m/z = 219 (M-Boc+H)<+>

Primer 22b (racemska smeša)

Etilmagnezijum bromid (3M u etil etru, 3.95 ml, 11.84 mmol) je dodat u kapima primeru 21a (1.6 g, 5.92 mmol) rastvorenom u anhidrovanom THF (20 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno na 0°C 15 min potom preko noüi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i metilmagnezijum bromid (3M u etil etru, 1.97 ml, 5.92 mmol) je dodat u kapima. Mešanje je nastavljeno na 0°C 15 min praüeno sa 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C, vodeni NH4Cl je dodat u kapima i mešanje je nastavljeno 5 min. EtOAc je dodat, organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 1.37 g sirovog ketona. Litijum bis(trimetilsilil)amid (1,8M, 1.03 mL, 1.86 mmol) je dodat u kapima sirovom ketonu (370 mg, 1.55 mmol) rastvorenom u anhidrovanom THF (10 mL) i ohlaÿenom do -78°C. Mešanje je nastavljeno na -20°C 1 h. Reakciona smeša je ohlaÿena do -78°C i 1-(trifloroacetil)imidazol (0.70 ml, 6.18 mmol) je dodat. Mešanje je nastavljeno 3 h na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc su dodati, organski sloj je odvojen, osušen preko fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa Si brzom hromatografijom (5-40% EtOAc/Heksan kao eluent) kako bi se dobilo 190 mg intermedijera. Hidroksilamin hidrohlorid (512 mg, 7.37 mmol) je dodat takvom proizvodu rastvorenom u MeOH (20 mL) i reakciona smeša je refluksovana 2 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i zasiüenog NaHCO3, organski sloj je odvojen, ispran sa zasiüenim NaHCO3, osušen preko fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 90 mg ostatka. TEA (50 µL, 0.36 mmol) praüeno sa metansulfonil hloridom (26 µL, 0.33 mmol) su dodati takvom ostatku rastvorenom u DCM (10 mL) i ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi potom dalje su dodati TEA (50 µL, 0.36 mmol) i metansulfonil hlorid (26 µL, 0.33 mmol) i mešanje je nastavljeno još 2 h. Voda i DCM su dodati, vodeni sloj je dalje ekstrakovan sa DCM, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko fazno separacione patrone i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 23% na poslednjem koraku).

Primer 23a (racemska smeša)

Litijum aluminijum hidrid (50 mg, 1.30 mmol) je dodat u porcijama racemaskom 3-terc-butil estru 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (315 mg, 1.30 mmol) u THF (6 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno 10 min na 0°C praüeno sa 1 h na st.

Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i voda (100 µL), 1M NaOH (100 µL) i voda (300 µL) su dodati. Mešanje je nastavljeno 15 min na st. ývrste supstance su filtrirane na celitu i filtrat je osušen preko Na2SO4pre nego što je uparen kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u DCM (7 mL), ohlaÿen do 0°C i tretiran sa Dess-Martin periodinanom (679 mg, 1.60 mmol) u porcijama. Mešanje je nastavljeno još 3 h na st. Zasiüeni NaHCO3i natrijum tiosulfat (2 g u 5 mL vode) su dodati i mešanje je nastavljeno 30 min. Organski sloj je odvojen, osušen korišüenjem fazno separacione patrone i uparen pod sniženim pritiskom. Rezultujuüi ostatak je rastvoren u EtOH (13 mL) i dodat hidroksilamin hidrohloridu (387 mg, 5.56 mmol) i natrijum acetatu (730 mg, 8.9 mmol) u vodi (5 mL). Posle mešanja preko noüi na sobnoj temperaturi reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i AcOEt. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (265 mg, 90% sadržaj, 79%) koje je korišüeno kao takvo.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.05 min

MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)<+>

Primer 24a (racemska smeša)

N-Hlorosukcinimid (148 mg, 1.10 mmol) je dodat primeru 23a (265 mg, 90% sadržaj, 1.05 mmol) u DMF (5 mL) ohlaÿen do 0°C. Mešanje je nastavljeno još 2 h na 40°C. N-Hlorosukcinimid (72 mg, 0.538 mmol) je dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno još 1 h na 40°C. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i AcOEt. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak (270 mg).135 mg takvog ostatka je rastvoreno u DCM (5 mL) i ohlaÿeno do 0°C.2-Hloropropen (1 mL, 11.75 mmol) praüen sa TEA (217 µl, 1.553 mmol) su dodati reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno preko noüi. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-10% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (69 mg, 50%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.20 min

MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)<+>

Primer 24b (racemska smeša)

N-Hlorosukcinimid (148 mg, 1.10 mmol) je dodat primeru 23a (265 mg, 90% sadržaj, 1.05 mmol) u DMF (5 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno još 2 h na 40°C. N-Hlorosukcinimid (72 mg, 0.538 mmol) je dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno još 1 h na 40°C. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i AcOEt. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak (270 mg).67 mg takvog ostatka je rastvoreno u DCM (2.5 mL) i ohlaÿeno do 0°C. Etil propenil etar (0.654 mL, 5,91 mmol) praüen sa TEA (72 µl, 0,51 mmol) su dodati reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno preko noüi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je proþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 5-30% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (68 mg).

HPLC-MS (Metod 8): Rt= 6.82 min

MS (ESI pos): m/z = 165 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 24c (racemska smeša)

N-Hlorosukcinimid (148 mg, 1.10 mmol) je dodat primeru 23a (265 mg, 90% sadržaj, 1.05 mmol) u DMF (5 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno još 2 h na 40°C. N-Hlorosukcinimid (72 mg, 0.54 mmol) je dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno još 1 h na 40°C. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i AcOEt. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak (270 mg).67 mg takvog ostatka je rastvoreno u DCM (2.5 mL) i ohlaÿeno do 0°C. (E)-1-Metoksi-3,3,3-trifloropropen (746 mg, 5.91 mmol) praüeno sa TEA (72 µl, 0.51 mmol) su dodati reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno preko noüi na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode i DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-20% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (41 mg).

HPLC-MS (Metod 8): Rt= 10.41 min

MS (ESI pos): m/z = 219 (M-CO2tBu H)<+>

Primer 25a (racemska smeša)

Primer 13a (0.015 mg, þistoüe 50%) je rastvoren u suvom 1,4-dioksanu (0.5 mL) i hlorovodoniþna kiselina (1 mL 4N rastvor u dioksanu) je dodata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, rastvaraþ je uparen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg) korišüen u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.28 min

MS (ESI pos): m/z = 150 (M+H)<+>

Sledeüi primeri su sintetizovani analogno dobijanju primera 25a:

Primer 26a:

3-Bromo-5-(triflorometil)piridin (6.0 g, 26.55 mmol), dietil malonat (4.8 mL, 0.032 mol) i cesijum karbonat (11.2 g, 0.035 mol) u DME (30 mL) su degasirani sa protokom azota 5 min. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (486 mg, 0.531 mmol) i tri-terc-butilfosfin (644 µl, 2.65 mmol) su dodati i reakciona smeša je podeljena u šest jednakih porcija. Svaka porcija je zagrevana do 150°C u mikrotalasnoj peünici 1 sat. Kombinovane porcije su izmešane sa zasiüenim NH4Cl i ekstrakovane tri puta sa etil etrom. Kombinovani organski slojevu su osušeni korišüenjem fazno separacione patrone, i kocentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-25% EtOAc/petroleum etar) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.63 g, 43%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=1.02 min

MS (ESI pos): m/z = 233 (M+H)<+>

Primer 27a (racemska smeša)

Benzoil peroksid (24 mg, 0.1 mmol) i N-bromosukcinimid (0.885 g, 4.97 mmol) su dodati primeru 26a (1.160 g, 4.97 mmol) u karbon tetrahloridu (30 mL) i reakciona smeša je refluksovana preko noüi. Reakciona smeša je ohlaÿena do sobne temperature, nerastvoreni materijal je isfiltriran i ispran sa EtOAc. Filtrat i EtOAc koji se koriste za ispiranje su upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-10% EtOAc/petroleum etar) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.000 g, 64%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=1.18 min

MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)<+>

Primer 27b (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 27a, koristeüi 2-piridin sirüetnu kiselinu, 6-(triflorometil)-, etil estar (3.000 g, 88% sadržaj, 11.32 mmol, dobijen kao što je opisano u WO 2009/121919).

HPLC-MS (Metod 2): Rt=1.24 min

MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)<+>

Primer 28a (diastereomerna smeša)

EtOH (416 µl) praüen sa rastvorom primera 27a (1.000 g, 3.20 mmol) u etil akrilatu (662 µl, 6.09 mmol) i EtOH (125 µl) su dodati natrijum hidridu (60% suspenzija u mineralnom ulju, 128 mg, 3.20 mmol) u dietil etru (12 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko nedelje. EtOH (5 mL), etil etar (50 mL) i voda su dodati i organski sloj je odvojen, osušen korišüenjem fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen brzom hromatografijom (eluent 0-20% EtOAc/petroleum etar) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.96 g, 90%). HPLC-MS (Metod 7): Rt=7.33-7.52 min

MS (ESI pos): m/z = 332 (M+H)<+>

Primer 28b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 28a, koristeüi primer 27b (1.780 g, 5.70 mmol).

GC-MS (Metod 8): Rt= 10.76 min

MS (EI pos): m/z = 331 (M)<+>

Primer 29a (syn; racemska smeša)

Litijum aluminijum hidrid (149 mg, 3.92 mmol) dodat je u porcijama primeru 28a (1000 mg, 3.02 mmol) u THF ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno 10 min na 0°C i potom na 1 h na sobnoj temperaturi. Litijum aluminijum hidrid (22 mg, 0.58 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno preko noüi. Litijum aluminijum hidrid (23 mg, 0.60 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na 3h. Voda (194 µl), 1M NaOH (194 µl) i voda (582 µl) su dodati reakcionoj smeši ohlaÿenoj do 0°C i mešanje je nastavljeno 40 min na sobnoj temperaturi. ývrste supstance su filtrirane na celitu i isprane sa EtOAc. Filtrat i EtOAc koji se koriste za ispiranje su upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-10% MeOH/DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (209 mg, 28%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 7.18 min

MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)<+>

Primer 29b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 29a, koristeüi primer 28b (200 mg, 0.60 mmol).

HPLC-MS (Metod 5): Rt=7.18 min

MS (APCI): m/z = 248 (M+H)<+>

Primer 30a (syn; racemska smeša)

TEA (280 µl, 2.01 mmol) praüen sa metansulfonil hloridom (143 µl, 1.84 mmol) su dodati primeru 29a (207 mg, 0.84 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C. Pose mešanja 30 min na sobnoj temperaturi reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasiü. NaHCO3i slanim rastvorom, osušena koristeüi fazno separacionu patronu i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (319 mg, 94%) koje je korišüeno kao takvo. HPLC-MS (Metod 6): Rt= 9.84 min

MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)<+>

Primer 30b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 30a, koristeüi primer 29b (213 mg, 0.86 mmol).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.07 min

MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)<+>

Primer 31a (racemska smeša)

Primer 30a (318 mg, 0.788 mmol), 4-metoksibenzilamin (206 µl, 1.58 mmol) i DIPEA (343 µl, 1.97 mmol) u DMF (5 mL) su mešani na 80°C 2.5h. Reakciona smeša je ohlaÿena do sobne temperature, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran sa NaHCO3i slanim rastvorom, osušen korišüenjem fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 0-30% EtOAc/petroleum etar) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (182 mg, 66%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 6.41 min

MS (ESI pos): m/z = 349 (M+H)<+>

Primer 31b (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 31a, koristeüi primer 30b (345 mg, 0.85 mmol).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 10.09 min

MS (APCI): m/z = 349 (M+H)<+>

Primer 32a (racemska smeša)

1-Hloroetil hloroformat (68 µl, 0.62 mmol) je dodat primeru 31a (180 mg, 0.52 mmol) u 1,2-dihloroetanu (3.3 mL) ohlaÿenom do 0°C. Mešanje je nastavljeno 2.5 h na sobnoj temperaturi.1-Hloroetil hloroformat (25 µl, 0.23 mmol) je dodat reakcionoj smeša i mešanje je nastavljeno 1h. MeOH (6.6 mL) je dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno 1h na 60°C. Reakciona smeša je ohlaÿena do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 5% MeOH u DCM 0.5% NH3) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (113 mg, 96%). HPLC-MS (Metod 5): Rt= 8.22 min

MS (APCI): m/z = 229 (M+H)<+>

Primer 32b (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za Primer 32a, koristeüi primer 31b (165 mg, 0.47 mmol).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 8.81 min

MS (APCI): m/z = 229 (M+H)<+>

Primer 33a (racemska smeša)

Rastvoru racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0.88 mmol) u DMF (5 mL), TBTU (339 mg, 1.056 mmol) i TEA (160 µL, 1.14 mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi na 10 min, potom je dodat racemski 3-amino-1,1,1-trifloro-2-propanol (125 mg, 0.97 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. AcOEt i zasiüeni NaHCO3su dodati, organske faze su odvojene i isprane sa 10% limunskom kiselinom i slanim rastvorom. Organski sloj je potom osušen koristeüi fazno separacionu patronu i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (330 mg, 90% sadržaj, 100%), koje je korišüeno kao takvo. HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.94 min

MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)<+>

Primer 34a (racemska smeša)

Primer 33a (310 mg, 94% sadržaj, 0.86 mmol) je rastvoren u suvom 1,4-dioksanu (5 mL) i hlorovodoniþna kiselina (5 mL 4N rastvora u dioksanu) je dodata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 h, rastvaraþ je uparen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (310 mg, 64% sadržaj, 84%) korišüen u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.35 min

MS (ESI pos): m/z = 239 (M+H)<+>

Primer 35a (racemska smeša)

Rastvoru primera 34a (310 mg, 64% sadržaj, 0.72 mmol) u DMF (5 mL), primer 4a (226 mg, 0.72 mmol), TBTU (255 mg, 0.79 mmol) i DIPEA (618 µL, 3.61 mmol) su dodati. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noüi. AcOEt i zasiüeni NaHCO3su dodati, organske faze su odvojene i isprane sa slanim rastvorom, osušene i uparen pod sniženim pritiskom. Rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatohrafijom (eluent 0-5% MeOH/DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (270 mg, 70%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.08 min

MS (APCI): m/z = 533 (M+H)<+>

Primer 36a

Rastvoru metakroleina (2.61 mL, 30 mmol) u suvom EtOH (40 mL), suv TEA (3.47 mL, 25 mmol) i dietilbromomalonat (4.63 mL, 25 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi.

Rezultujuüi bistri rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 h. Obrazovan je beli talog. Rastvaraþ je smanjen pod vakuumom. Bela þvrsta supstanca je suspendovana u pentan/dietiletru 90:10 i suspenzija je filtrirana pod vakuumom. Rastvor je uparen kako bi se dobilo 5.5 g obojenog ulja. Sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent iz pentan/dietiletar 90:10 do 75:25) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.49 g, þistoüe 60%, 36.7% prinos ) kao obojeno ulje.

GC-MS (Metod 8): Rt= 8.99 min

Primer 37a (racemska smeša, syn)

Rastvoru Primera 36a (2.8 g, 60% þistoüe, 7.36 mmol) u suvom THF (30 mL) , 2,4-dimetoksibenzilamin (1.24 mL, 8.1 mmol) je dodat praüeno sa AcOH (0.49 mL, 8.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min, potom ohlaÿena na 0<0>C i natrijum cijanoborohidrid (0.54 g, 8.1 mmol) je dodat. Posle 30 min, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noüi. Zasiüeni rastvor NaHCO3je dodat, smeša je ekstrakovana sa Et2O, faze su odvojene i organske faze su isprane sa slanim rastvorom i osušene preko natrijum sulfata. Uparavanje rastvaraþa daje žuto ulje koje je preþišüeno sa brzom hromatografijom (eluent iz 7% do 63% Aceton/Cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao obojeno ulje (0.89 g, 36%)

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.15 min

MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)<+>

Primer 38a (racemska smeša, syn)

Rastvoru Primera 37a (0.87 g, 2.61 mmol) u suvom THF (20 mL) pod refluksom, kompleks boran dimetlisulfida (2M rastvor u THF, 5.22 mL, 10.44 mmol) je dodat u kapima. Posle 1 h, smeša je ohlaÿena na 0<0>C i 5 mL rastvora MeOH/HCl 36% (9:1) su dodati u kapima i smeša je potom refluksovana preko noüi. Rastvaraþi su upareni, ostatak je napunjen na SCKS patroni i frakcije amonijaka su uparene kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao obojeno ulje (0.63 g, 87%)

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.91 min

MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)<+>

Primer 39a (racemska smeša, syn)

Rastvoru Primera 38a (0.42 g, 1.51 mmol) u apsolutnom EtOH (20 mL), di-terc-butil dikarbonat (0.33 g, 1.51 mmol) i paladijum hidroksid (0.06 g, 0.03 mmol) su dodati i smeša je hidrogenovana na 20 psi 20h. Katalizator je uklonjen filtracijom, rastvaraþ je uparen i sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent gradijent od 0% do 100% Cikloheksan u AcOEt) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao obojeno ulje (0.19 g, 55%) GC-MS (Metod 8): Rt= 10.19 min

Primer 40a (racemska smeša, syn)

Rastvoru Primera 39a (0.095 g, 0.42 mmol) u suvom DCM (5 mL) na 0<0>C, Dess-Martin periodinan (0.25 g, 0.59 mmol) je dodat i smeša je potom mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Zasiüeni rastvor NaHCO3je dodat praüeno sa 2.5 mL 5% rastvora Na2S2O3i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Faze su odvojene, organske faze su osušene preko natrijum sulfata i uparene kako bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja. (0.08 g, 85%)

GC-MS (Metod 8): Rt = 9.85 min

Primer 41a (racemska smeša, syn)

Rastvoru Primera 40a (0.08 g, 0.36 mmol) u t-BuOH (2 mL) i 2-metil-2-butena (0.65 mL 2N rastvor u THF) na sobnoj temperaturi natrijum hidrogenfosfat (0.133 g, 0.96 mmol) u vodi (1.5mL) je dodat praüeno sa natrijum hloridom (0.112 g, 0.99 mmol) i smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi 5 h, potom je dodat rastvor limunske kiseline (5% u vodi). Smeša je ekstrakovana sa DCM, faze odvojene, osušene preko natrijum sulfata i uparene kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.065 g, 76%)

GC-MS (Metod 8): Rt= 10.66 min

MS (EI pos): m/z = 241 (M)<+>

Primer 42a (racemska smeša)

Primer 18a (550 mg, 2.64 mmol) je rastvoren u suvom 1,4-dioksanu (2 mL) i hlorovodoniþna kiselina (1 mL 4N rastvora u dioksanu) je dodata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, rastvaraþ uparen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (380 mg, 100%) koje je korišüeno u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.24 min

MS (ESI pos): m/z = 109 (M+H)<+>

Primer 43a (diastereomerna smeša)

Rastvoru primera 4e (210 mg, 0.64 mmol) u suvom DMF (5 mL), HATU (318 mg, 0.84 mmol) i suvi TEA (269 µl, 1.93 mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min, potom je dodat primer 42a (93 mg, 0.64 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 h. Reakciona smeša je tretirana sa baznim aluminjumom i isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa 10% limunskom kiselinom i potom sa slanim rastvorom, osušen korišüenjem fazno separacione patrone i uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 50-70% EtOAc/Cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela þvrsta supstanca (235 mg, 88%)

HPLC-MS (metod 2): Rt= 0.93 min

MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)<+>

Primer 43b (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je prethodno opisano za primer 43a, polazeüi od primera 42a (53 mg, 0.36 mmol) i primera 4l (118 mg, 0.36 mmol)

HPLC-MS (metod 2): Rt= 1.07 min

MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)<+>

Primer 45a (diastereomerna smeša)

Primer 45a je dobijen kao što je opisano za primer 10a koristeüi primer 43a (235 mg, 0.56 mmol).

HPLC-MS (metod 2): Rt=0.68 min

MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)<+>

Primer 45b (diastereomerna smeša)

Primer 45b je dobijen kao što je opisano za primer 10a koristeüi primer 43b (121 mg, 0.26 mmol).

HPLC-MS (metod 2): Rt=0.87 min

MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)<+>

Primer 46a (diastereomerna smeša)

Metilhidrazin (29 µl, 0.55 mmol) je dodat primeru 10a (208 mg, 0,50 mmol) u MeOH (2 mL) ohlaÿen do 0°C. Mešanje je nastavljeno 2.5 dana na sobnoj temperaturi praüeno sa 1 h na 40°C. Posle uparavanja isparljivih supstanci, naslovno jedinjenje (244 mg, 85% sadržaj, 93%) je korišüeno u sledeüem koraku bez prethodnog preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 2): Rt=0.87 min

MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)<+>

Primer 47a (racemska smeša)

Rastvor 1-metoksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (750 mg, 6.46 mmol) i N,N‘-dicikloheksilkarbodiimida (670.2 mg, 3.25 mmol) je mešan pod atmosferom azota 20 sati a potom je smeši dodat Et2O, þvrsta supstanca je filtrirana i rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni anhidrid je dodat rastvoru primera 19a (490 mg, 2.03 mmol) i TEA (1.4 ml, 10.06 mmol) u ACN (4 ml) i zagrevan pod mikrotalasnim zraþenjem (100<o>C) 30 min i potom na 150<o>C dodatnih 30 min. Rastvaraþi su upareni pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i vode, organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je preþišüen sa Si-brzom hromatografijom (eluent n-Heksan/EtOAc 8:2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, sadržaj 90%, 69%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.26 min

MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)<+>

Primer 47b (racemska smeša)

Dess-Martin periodinan (2.63 g, 6.20 mmol) je dodat rastvoru primera 33a (1.50 g, 4.43 mmol) u ACN i mešan 6 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 10% NaHCO3 5% Na2SO3 vodeni rastvor i ekstrakovan sa EtOAc, organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Alikvot sirovog ketona (900 mg, 2.68 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF, Burgess reagens (2.50 g, 10.49 mmol) je dodat i reakciona smeša je potom zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (120<o>C) 30 min. EtOAc je dodat reakcionoj smeši i organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa Si brzom hromatografijom (eluent EtOAc/cikloheksan 2:8) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (140 mg, 16%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.93 min

MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)<+>

Primer 47c (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 47a polazeüi od 1-metilciklopropan-1-Karboksilne kiseline (550 mg, 5.49 mmol) umesto 1-metoksiciklopropan-1-karboksilne kiseline kako bi se dobilo 340 mg (84% u poslednjem koraku) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.40 min

MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)<+>

Primer 48a (racemska smeša)

Trimetilsilildiazometan (3.63 ml, 7.26 mmol) je dodat u kapima u rastvor koji se meša racemski 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (1.50 g, 6.60 mmol) rastvoren u anhidrovanoj smeši Toluen/anhidrovani MeOH na 0°C pod atmosferom azota a potom je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Mala koliþina glacijalne sirüetne kiseline je dodata, rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen izmeÿu vode i EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni estar je rastvoren u anhidrovanom MeOH i dodat je hidrazin hidrat (6.00 ml, 123.45 mmol); reakciona smeša je refluksovana 16 sati, rastvaraþ je uklonjen i ostatak je podeljen izmeÿu vode i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.40 g, 87%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.74 min

MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)<+>

Primer 49a (racemska smeša)

Racemski 3-terc-butil estar 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline (300 mg, 1.32 mmol), HATU (552 mg, 1.45 mmol) i DIPEA (0.25 mL, 1.45 mmol) u DMF (15 mL) su mešani na st 15 min; ciklopropil hidrazid hidrohlorid (198 mg, 1.45 mmol) praüen sa DI-PEA (0.25ml, 1.45 mmol) je potom dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno 1 h.

100 ml vode je dodato, reakciona smeša je ekstrakovana sa Et2O (2 x 100 ml), EtOAc/Et2O (1:1 smeša, 2 x 100 ml), EtOAc (1 x 50 ml) potom su prikupljene organske faze isprane sa 0.5N HCl, 10% vodenim NaHCO3, osušene preko fazno separacione patrone i koncentrovane pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (290 mg, 70%) korišüeno za sledeüi korak bez daljeg preþišavanja.

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 0.79 min

MS (ESI pos): m/z = 254 (M-tBu H)<+>

Primer 49b (racemska smeša)

Trifloroacetatni anhidrid (0.20 ml, 1.41 mmol) je dodat u kapima u rastvor primera 48a (340 mg, 1.41 mmol) i DIPEA (0.27 ml, 1.55 mmol) u ACN na 0°C, potom reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvaraþ je eliminisan pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen izmeÿu vode i EtOAc, organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, 95%)

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.79 min

MS (ESI pos): m/z = 355 (M+NH4)<+>

Primer 49c (racemska smeša)

HATU (997 mg, 2.62 mmol) i DIPEA (450 µl, 2.62 mmol) su dodati u rastvor 1-Trifluometilciklopropan-1-karboksilne kiseline (404 mg, 2.62 mmol) u 20 ml anhidrovanog DMF i reakciona smeša je mešana 30 minuta; Terc-butil karbazat (315 mg, 2.38 mmol) je dodat i rezultujuüa smeša je mešana 3 sata. Voda i Et2O su dodati i faze su odvojene; organski sloj je ispran sa 0.5M HCl, 10% vodenim NaHCO3, osušen preko fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 5 ml 1,4-dioksana, 4M HCl dioksan rastvor (9.7 ml, 38.8 mmol) je polako dodat i reakciona smeša je mešana preko noüi. Rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 403 mg hidrazid hidrohlorida 1-triflorometil-ciklopropankarboksilne kiseline. Naslovno jedinjenje je potom dobijeno analogno primeru 49a koristeüi 410 mg (1.80 mmol) racemski 3-tercbutil estar 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline, DIPEA (0.68 ml, 3.97 mmol), HATU (754 mg, 1.98 mmol), hidrazid hidrohlorid 1-triflorometilciklopropankarboksilnu kiselinu (403 mg, 1.97 mmol) kako bi se dobilo 637 mg (94%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.94 min

MS (ESI pos): m/z = 395 (M+NH4)<+>

Primer 50a (racemska smeša)

Burgess reagens (894 mg, 3.75 mmol) je dodat primeru 49a (290 mg, 0.94 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) i reakciona smeša je potom zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (120<o>C) 25 min. EtOAc je dodat reakcionoj smeši i organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa Si brzom hromatografijom (eluent 25-100% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (162 mg, 59%).

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 1.08 min

MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)<+>

Primer 50b (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 50a, polazeüi od primera 49b (100 mg, 0.30 mmol) umesto primera 49a kako bi se dobilo 50 mg proizvoda (53%)

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.25 min

MS (ESI pos): m/z = 337 (M+NH4)<+>

Primer 50c (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 50a polazeüi od primera 49c (637 mg,1.69 mmol) umesto primera 49a kako bi se dobilo 546 mg (94%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.23 min

MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)<+>

Primer 51a (racemska smeša, syn)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 5a polazeüi od primera 41a (185.0 mg, 0.77 mmol) umesto racemskog 3-terc-butil estra 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilne kiseline kako bi se dobilo 130 mg (71%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 8): Rt= 11.34 min

MS (ESI pos): m/z = 184 (M-tBu)<+>

Primer 52a (racemska smeša, syn

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 8a polazeüi od primera 51a (128 mg, 0.53 mmol) umesto primera 7a, koristeüi 10% vodeni rastvor limunske kiseline umesto vodene HCl kako bi se dobilo 138 mg (sadržaj 80%, 93%) proizvoda koji je korišüen bez daljeg preþišüavanja.

HPLC-MS (Metod 8): Rt= 9.71 min

MS (ESI pos): m/z = 166 (M-tBu)<+>

Primer 53a (racemska smeša, syn)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 19a polazeüi od primera 52a (138mg, sadržaj 80%, 0.50 mmol) umesto primera 18a kako bi se dobilo 127 mg (100%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 2.00 min

MS (ESI pos): m/z = 200 (M-tBu+H)<+>

Primer 54a (racemska smeša, syn)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20a polazeüi od primera 53a (125mg, 0.49 mmol) umesto primera 19a i koristeüi 0-40% EtOAc/Cikloheksan kao preþišüavajuüi eluent kako bi se dobilo 100 mg (61%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 8): Rt= 9.76 min

MS (ESI pos): m/z = 277 (M-tBu)<+>

Primer 55a (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 25a, polazeüi od primera 47a (450 mg, sadržaj 90%, 1.26 mmol) umesto 13a. Posle osnovnog rada dobijen je slobodni amin (230 mg, 82%).

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 0.59 min

MS (ESI pos): m/z = 222 (M+H)<+>

Primer 55b (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 55a polazeüi od primera 47b (310 mg, 0.97 mmol) umesto primera 47a kako bi se dobilo 130 mg (61%) proizvod.

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.70 min

MS (ESI pos): m/z = 219 (M+H)<+>

Primer 55c (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 25a, polazeüi od primera 47c (340 mg, sadržaj 90%, 1.0 mmol) umesto primera 13a kako bi se dobilo 190 mg (80%).

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 0.73 min

MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)<+>

Primer 55d (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 55a polazeüi od primera 50b (330 mg, 1.03 mmol) umesto primera 47a kako bi se dobilo 200 mg (88%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 0.61 min

MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)<+>

Primer 55e (racemska smeša)

Primer 50a (162 mg, 0.56 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i triflorosirüetna kiselina (0.5 mL) je dodata. Smeša je mešana preko noüi na sobnoj temperaturi, rastvaraþ je uparen i sirovi proizvod je prvo preþišüen preko SCKS patrone, a potom sa RP hromatografijom (eluent 5-40% ACN/Voda ) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 94%).

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 0.49 min, široko

MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)<+>

Primer 55f (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 25a, polazeüi od primera 50c (546 mg, 1.52 mmol) kako bi se dobilo 450 mg (100%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 1): Rt= 0.65 min

MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)<+>

Primer 55g (racemska smeša, syn)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 25a polazeüi od primera 54a (100 mg, 0.30 mmol) umesto primera 13a kako bi se dobilo 90 mg (81%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 6): Rt = 2.01 min

MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)<+>

Primer 56a (racemska smeša)

2-Floro-5-metansulfonil-benzoeva kiselina (563.0 mg, 2.58 mmol), HATU (1064 mg, 2,80 mmol) i DIPEA (1.12 ml, 6.45 mmol) su dodati primeru 25k (550.0 mg, 2.15 mmol) u DMF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu DCM i zasiüenog NaHCO3. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 12-100% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (690 mg, 77%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 10.69 min

MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)<+>

Primerna rešenja aktivnih jedinjenja

Primer 1 (diastereomerna smeša)

Primer 9a (54 mg, 0.12 mmol), je rastvoren u ACN (2 mL) u mikrotalasnoj posudi i trifloroacetatni anhidrid (23 µl, 0.16 mmol) i suvi TEA (52 µl, 0.37 mmol) su dodati. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem na 100°C 20 min. Trifloroacetatni anhidrid (100 µl, 0.70 mmol) je dodat i smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem na 100°C 30 min. Rastvaraþi su upareni i sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent DCM/MeOH 98:2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (54 mg, 85%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.72 min

MS (APCI): m/z = 514 (M+H)<+>

Diastereoizomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 12 mL/min, temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 78 mg Primera 1;

Dobijeno: 27 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.2) i 42 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.3)

Primer 4 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i primer 5 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Smeša naslovnih jedinjenja je dobijena kao što je opisano za primer 1, polazeüi od primera 9b (73 mg, 0.17 mmol); Dobijeno: 54 mg diatereomerne smeše (62%) .

Naslovna jedinjenja su dobijena separacijom takve smeše sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksane/IPA 70:30; brzina protoka: 12 mL/min, temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 54 mg Diastereomerne smeše;

Dobijeno: 23 mg Diastereoizomera 1 (eksp.4) i 23 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.5)

Primer 6 (diastereomerna smeša)

Primer 9a (54 mg, 0.12 mmol) je rastvoren ACN (2 mL) u mikrotalasnoj posudi i sirüetni anhidrid (15 µl, 0.16 mmol) i suvi TEA (52 µl, 0.37 mmol) su dodati. Reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem na 100°C 20 min. Suvi TEA (100 µl, 0.71 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem na 150°C 30 min. Rastvaraþi su upareni i sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent DCM/MeOH 98:2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (38 mg, 67%)

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.97 min

MS (APCI): m/z = 460 (M+H)<+>

Diastereoizomeri naslovnog jedinjenja su izdvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 10 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 200 mg Primera 6;

Dobijeno: 61 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.7) i 75 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.8)

Primer 9 (diastereomerna smeša)

Rastvoru primera 9a (0.055 g, 0.12 mmol) u suvom ACN (2 mL), diciklopropil anhidrid (0.075 g, 90% sadržaj, 0.44 mmol, dobijen kao što je opisano u J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) i suvi TEA (0.088 mL, 0.62 mmol) su dodati i smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem (100<o>C) 50 min i potom zagrevana na 150<o>C dodatnih 30 min. Rastvaraþi su upareni, sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (ciklohean/EtOAc od 50:50 do 20:80) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.033 g, 54%). HPLC-MS (Metod 6): Rt = 10.80 min

MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/EtOH 70:30; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 200 mg Primera 9

Dobijeno: 84 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.10) i 78 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.11)

Primer 12 (diastereomerna smeša)

N,N'-Dicikloheksilkarbodiimid (330 mg, 1.60 mmol) je dodat 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionskoj kiselini (500 mg, 3.20 mmol) u DCM i mešanje je nastavljeno 2 d na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak, primer 9a (100 mg, 0.23 mmol) i TEA (160 µl, 0.15 mmol) u ACN (2 mL) su zagrevani pod mikrotalasnim zraþenjem (100<o>C) u dva 30 min ciklusa. Rastvaraþi su upareni pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (cikloheksan/EtOAc od 100:0 do 20:80) praüeno sa pripremljenim HPLC (stacionarna faza: Xterra C185 µm 30 x 100 mm. Mobilna faza: ACN/H2O NH4COOH 5 mmol). Frakcije koje sadrže naslovno jedinjenje su kombinovane i osušene zamrzavanjem kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg, 27%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.63 min

MS (APCI): m/z = 556 (M+H)<+>

Primer 13 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9a (100 mg, 96% sadržaj, 0.22 mmol) i 3,3-diflorociklobutankarboksilne kiseline (142 mg, 1.04mmol) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 80 mg (70%). HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.15 min

MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)<+>

Primer 14 (diastereomerna smeša)

Primer 10a (150 mg, 83% sadržaj, 0.3 mmol) i 1,1,3,3-tetrametoksipropan (1.5 mL) su zagrevani do 175°C u mikrotalasnoj peüi 1 sat. Voda i DCM su dodati reakcionoj smeši i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajuüi ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 70-100% EtOAc/petroleum etar) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (44 mg, 33%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 9.35 min

MS (APCI): m/z = 456 (M+H)<+>

Primer 15 (diastereomerna smeša)

Primer 10a (95 mg, 0.23 mmol) u 4-etoksi-1,1,1-trifloro-3-buten-2-onu (3.0 mL) je zagrevan pod mirkotalasnim zraþenjem na 70<o>C 5 min i potom na 110<o>C 5 min. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 50-80% cikloheksan/EtOAc) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 84%)

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.56 min

MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksane/IPA 75:25; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 100 mg Primera 15;

Dobijeno: 45 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.16) i 48 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.17)

Primer 18 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i primer 19 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Smeša naslovnih jedinjenja je dobijena kao što je opisano za primer 15, polazeüi od primera 10b (95 mg, 0.23 mmol); dobijeno 75 mg diastereomerne smeše (59%). Naslovna jedinjenja su dobijena separacijom takve smeše sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/EtOH 75:25; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 70 mg Diastereomerne smeše;

Dobijeno: 33 mg Diastereoizomera 1 (eksp.18) i 33 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.19)

Primer 20 (diastereomerna smeša)

Primer 4a (19 mg, 0.061 mmol), HATU (27 mg, 0.072 mmol) i TEA (39 µl, 0.266 mmol) su dodati primeru 25a (15 mg) u DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu EtOAc i zasiüenog NaHCO3. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajuüi ostatak koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 50-100% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 7.75 min

MS (APCI): m/z = 445 (M+H)<+>

Primer 21 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25b (87 mg, 95% sadržaj, 0.41 mmol) i angažovanjem TBTU (146 mg, 0.45 mmol) umesto HATU i DI-PEA (354 µl, 2.067 mmol) umesto TEA. Dobijeno: 140 mg (73 %).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 7.98 min

MS (APCI): m/z = 459 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 75:25; brzina protoka: 10 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen sepoaraciji: 110 mg Primera 21 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 43 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.22) i 47 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.23)

Primer 24 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25c (180 mg, 75% sadržaj, 0.57 mmol). Dobijeno: 180 mg (63 %).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.77 min

MS (APCI): m/z = 494 (M+H)<+>

Primer 25 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25d (33 mg, 0.15 mmol). Dobijeno: 52 mg (72%)

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 8.48 min

MS (APCI): m/z = 475 (M+H)<+>

Primer 26 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25e (87 mg, 0.32 mmol) i angažovanjem TBTU (114 mg, 0.35 mmol) umesto HATU i DIPEA (275 µl, 1.607 mmol) umesto TEA. Dobijeno: 102 mg (70% ).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 12.00 min

MS (ESI): m/z = 529 (M+H)<+>

Diastereoizomeri naslovnog jedinjenje su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 70:30; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 100 mg Primera 26 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 40 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.27) i 43 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.28)

Primer 29 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25e (87 mg, 0.32 mmol) i angažovanjem primera 4b (110 mg, 0.35 mmol) umesto primera 4a, TBTU (114 mg, 0.35 mmol) umesto HATU i DIPEA (275 µl, 1.607 mmol) umesto TEA. Dobijeno: 104 mg (60%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 12.01 min

MS (ESI): m/z = 529 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 70:30; brzina protoka: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 210 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 100 mg Primera 29 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 37 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.30) i 52 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.31)

Primer 32 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25f (13 mg, 0.063 mmol) i angažovanjem TBTU (22 mg, 0.070 mmol) umesto HATU i DIPEA (54 µl, 0.316 mmol) umesto TEA. Dobijeno: 17 mg (58 %).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.70 min

MS (APCI): m/z = 459 (M+H)<+>

Primer 33 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25g (34 mg, 82% sadržaj, 0.14 mmol) i angažovanjem TBTU (49 mg, 0.15 mmol) kao agensa za kuplovanje i DIPEA (119 µl, 0.69 mmol) kao baze. Dobijeno: 21 mg (33%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 10.06 min

MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)<+>

Primer 34 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25h (64 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem TBTU (111 mg, 0.35 mmol) kao agensa za kuplovanje i DI-PEA (270 µl, 1.574 mmol) kao baze. Dobijeno: 124 mg (85% ).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.65 min

MS (APCI): m/z = 460 (M+H)<+>

Primer 35 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25h (64 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem primera 4b (103 mg, 0.33 mmol) umesto primera 4a, TBTU (111 mg, 0.35 mmol) kao agensa za kuplovanje i DIPEA (270 µl, 1.574 mmol) kao baze. Dobijeno: 90 mg (62%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.63 min

MS (APCI): m/z = 460 (M+H)<+>

Primer 36 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25i (80 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem TBTU (111 mg, 0.35 mmol) kao agensa za kuplovanje i DI-PEA (268 µl, 1.565 mmol) kao baze. Dobijeno: 102 mg (63 %).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.14 min

MS (APCI): m/z = 514 (M+H)<+>

Primer 37 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25i (80 mg, 0.313 mmol) i angažovanjem primera 4b (98 mg, 0.31 mmol) umesto primera 4a, TBTU (111 mg, 0.35 mmolas agensa za kuplovanje i DIPEA (268 µl, 1.56 mmol) kao baze. Dobijeno: 120 mg (74%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.14 min

MS (APCI): m/z = 514 (M+H)<+>

Primer 38 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao štoje opisano za primer 20, polazeüi od primera 25j (58 mg, 0.29 mmol). Dobijeno: 11 mg (8%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 7.14 min

MS (APCI): m/z = 460 (M+H)<+>

Primer 39 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (50 mg, 0.19 mmol) i angažovanjem primera 4d (61 mg, 0.23 mmol) umesto primera 4a i DIPEA (234 µl, 1.37 mmol) kao baze. Dobijeno: 71 mg (78%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.76 min

MS (APCI): m/z = 461 (M+H)<+>

Primer 40 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (50 mg, 0.19 mmol) i angažovanjem primera 4e (77 mg, 0.235 mmol) umesto primera 4a i DIPEA (268 µl, 1.565 mmol) kao baze. Dobijeno: 75 mg (73%)

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.77 min

MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)<+>

Primer 41 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25l (135 mg, 0.59 mmol) i angažovanjem primera 4b (185 mg, 0.59 mmol) umesto primera 4a. Dobijeno: 190 mg (66%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 8.31 min

MS (APCI): m/z = 486 (M+H)<+>

Primer 42 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i primer 43 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Smeša naslovnih jedinjenja je dobijena kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25m (100 mg) i angažovanjem primera 4b (207 mg, 75% sadržaj, 0.498 mmol) umesto primera 4a; dobijeno 145 mg. Pojedinaþni diastereoizomeri su dobijeni separaciom takve smeše sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 145 mg smeše;

Dobijeno: 55 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.42) i 60 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.43)

Primer 44 (pojedinaþni stereoizomer, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25n (35 mg, 94% sadržaj, 0.14 mmol) i angažovanjem primera 4b (48 mg, 0.15 mmol) umesto primera 4a i HATU (76 mg, 0.20 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 26 mg (37%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 10.74 min

MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)<+>

HPLC (hiralna stacionarna faza, Metod 10): Rt= 13.704 min

Primer 45 (pojedinaþni stereoizomer, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25o (35 mg, 88% sadržaj, 0.13 mmol) i angažovanjem primera 4b (42 mg, 0.13 mmol) umesto primera 4a i HATU (67 mg, 0.17 mmol) ako agensa za kuplovanje. Dobijeno: 15 mg (22 %): HPLC-MS (Metod 6): Rt= 10.71 min

MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)<+>

HPLC (hiralna stacionarna faza, Metod 10): Rt = 13.665 min

Primer 46 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25p (83 mg, 90% sadržaj, 0.29 mmol). Dobijeno: 102 mg (68%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.22 min

MS (APCI): m/z = 513 (M+H)<+>

Pojedinaþni diastereoizomeri su dobijeni sa HPLC separacijom koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 72 mg Primera 46;

Dobijeno: 25 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.47) i 30 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.48)

Primer 49 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25p (83 mg, 90% sadržaj, 0.29 mmol) i angažovanjem primera 4b (91 mg, 0.29 mmol) umesto primera 4a. Dobijeno: 130 mg (87%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.76 min

MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 100 mg Primera 49;

Dobijeno: 40 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.50) i 35 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.51)

Primer 52 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25q (50 mg, 90% sadržaj, 0.22 mmol) i angažovanjem HATU (111 mg, 0.29 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 82 mg (79 %).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 10.28 min

MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)<+>

Primer 53 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 32a (150 mg, 0.48 mmol) i angažovanjem TBTU (164 mg, 0.51 mmol) kao agensa za kuplovanje i DI-PEA (419 µl, 2.402 mmol) kao baze. Dobijeno: 161 mg (64 %).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 8.92 min

MS (APCI): m/z = 523 (M+H)<+>

Primer 54 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 32b (97 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem TBTU (106 mg, 0.33 mmol) kao agensa za kuplovanje i DI-PEA (271 µl, 1.553 mmol) kao baze. Dobijeno: 108 mg (66%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.96 min

MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 70:30; brzina protoka: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 228 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 78 mg Primera 54;

Dobijeno: 31 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.55) i 33 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.56)

Primer 57 (diastereomerna smeša)

Nonaflorobutansulfonil fluorid (136 mg, 0.45 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (135 µL, 0.90 mmol) su dodati primeru 35a (160 mg, 0.300 mmol) u DCM (1 mL). Mešanje je nastavljeno 1 h na st. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 60-90% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (90 mg, 58%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 8.29 min

MS (APCI): m/z = 515 (M+H)<+>

Primer 58 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 1, polazeüi od primera 9b (73 mg, 0.17 mmol); Dobijeno: 54 mg (63%) .

HPLC-MS (Metod 2): Rt= 1.19 min

MS (ESI pos): m/z = 514 (M+H)<+>

Primer 59 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i Primer 60 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) Diastereoizomeri primera 13 su dobijeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 75:15; brzina protoka: 15 mL/min, temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 60 mg Primera 13

Dobijeno: 21 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.59) i 23 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.60)

Primer 61 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9a (150 mg, 98% sadržaj, 0,34 mmol) i 3,3,3-trifloropropionic anhidrida (198mg, sadržaj 81%, 0.68 mmol) koji dolazi iz sirove anhidrovane smeše 830 mg sintetizovane iz 3,3,3-trifloropropionske kiseline (500 µl, 5.66 mmol) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 38 mg (21%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 6.81 min

MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)<+>

Primer 62 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9a (122 mg, 98% sadržaj, 0.28 mmol) i anhidrida 3-metiloksetan-3-karboksilne kiseline (300 mg od 450 mg sirove anhidrovane smeše) sintetizovane iz 3-metiloksetan-3-karboksilne kiseline (300 mg, 2,58 mmol) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 91 mg (64%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 5.82 min

MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)<+>

Primer 63 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9a (180 mg, 96% sadržaj, 0.40 mmol) i anhidrovane 2,2-diflorociklopropankarboksilne kiseline (46% smeše dobijeno iz 544 mg, 4.46 mmol 2,2-diflorociklopropankarboksilne kiseline) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 76 mg (37%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 6.64 min

MS (ESI pos): m/z = 522 (M+H)<+>

Primer 64 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9b (260 mg, 93% sadržaj, 0.55 mmol) i anhidrovane 2,2-diflorociklopropankarboksilne kiseline (88% smeše dobijeno iz 700 mg, 5.73 mmol, 2,2-diflorociklopropankarboksilne kiseline) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 160 mg (55%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.14 min

MS (APCI pos): m/z = 522 (M+H)<+>

Primer 65 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9a (120 mg, 0.28 mmol) i anhidrida 1-(Triflorometil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (67% smeše dobijeno iz 500 mg, 3.24 mmol, 1-(Triflorometil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 71 mg (47%). HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.56 min

MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 73:27; brzina protoka: 15 mL/min, temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izloženo separaciji: 65 mg Primera 65;

Dobijeno: 21 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.66) i 31 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.67)

Primer 68 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 12, angažovanjem primera 9b (173 mg, 93% sadržaj, 0.37 mmol) i anhidrovane 1-(Triflorometil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (89% smeša dobijena iz 500 mg, 3.24 mmol, 1-(Triflorometil) ciklopropan-1-karboksilne kiseline) umesto 3,3,3-trifloro-2,2-dimetilpropionske kiseline. Dobijeno: 85 mg (42%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.71 min

MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izloženo separaciji: 64 mg Primera 68;

Dobijeno: 27 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.69) i 22 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.70)

Primer 71 (diastereomerna smeša)

Primer 46a (110 mg, 85% sadržaj, 0.21 mmol), je rastvoren u ACN (2 mL) u mikrotalasnoj posudi i trifloroacetatni anhidrid (59 µl, 0.42 mmol) i suvi TEA (87 µl, 0.62 mmol) su dodati. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zraþenjem na 100°C 20 min. Rastvaraþi su upareni i sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 60-90% EtOAc/Cikloheksan) potom sa pripremljenim HPLC (stationarna faza: Xbridge C185 ȝm 19 x 100 mm. Mobilna faza: ACN/H2O NH4COOH 5 mmol), kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (11 mg, 10%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt= 9.72 min

MS (APCI): m/z = 514 (M+H)<+>

Primer 72 (diastereomerna smeša)

Primer 10b (95 mg, 0.23 mmol) u 4-etoksi-1,1,1-trifloro-3-buten-2-onu (6.0 mL) je zagrevan pod mikrotalasnim zraþenjem na 120<o>C 60 min. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 50-80% cikloheksan/EtOAc) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 59%)

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.56 min

MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)<+>

Primer 73 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 15, angažovanjem primera 45a (240 mg, 0.55 mmol) umesto primera 10a. Dobijeno: 160 mg (54%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.79 min

MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)<+>

Diastereoizomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 70:30; brzina protoka: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izloženo separaciji: 137 mg Primera 73;

Dobijeno: 53 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.74) i 59 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.75)

Primer 76 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 15, angažovanjem primera 45b (125 mg, 76% sadržaj, 0.22 mmol) umesto primera 10a. Dobijeno: 53 mg (45%). HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.79 min

MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)<+>

Diastereoizomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC korišüenjem hiralne separacione faze.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer sepracije sa hiralnim HPLC:

Izloženo separaciji: 45 mg Primera 76;

Dobijeno: 21 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.77) i 20 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.78)

Primer 79 (diastereomerna smeša)

Primer 10b (450 mg, 93% sadržaj, 1.00 mmol) i natrijum 3-ciklopropil-3-oksoprop-1-en-1-olat (700 mg, 5.22 mmol) u EtOH (9.0 mL) su zagrevani pod mikrotalasnim zraþenjem na 120<o>C 2 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i rezultujuüi ostatak je podeljen izmeÿu etil acetata i zas. NaHCO3. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen i uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je preþišüen sa pripremljenim HPLC (stacionarna faza: KSbridge C185 ȝm 19 x 100 mm. Mobilna faza: ACN/H2O NH4COOH 5 mmol). Frakcije koje sadrže naslovno jedinjenje su kombinovane i osušene zamrzavanjem kako bi se dobio ostatak koji je dalje preþišüen sa brzom hromatografijom (eluent 70% cikloheksan/EtOAc) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg, 4%)

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.54 min

MS (APCI pos): m/z = 496 (M+H)<+>

Primer 80 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25r (30 mg, 0.13 mmol). Dobijeno: 45 mg (71 %).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 6.50 min

MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)<+>

Primer 81 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25r (42 mg, 0.18 mmol) i primera 4b (64 mg, 90% sadržaj, 0.18 mmol). Dobijeno: 53 mg (59 %).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.23 min

MS (APCI): m/z = 485 (M+H)<+>

Diastereoizomeri nasalovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack AS-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 90:10; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 51 mg Primera 81;

Dobijeno: 9 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.82) i 11 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.83)

Primer 84 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i Primer 85 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) Diastereoizomeri primera 36 su odvojeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze. Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 68 mg Primera 36;

Dobijeno: 24 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.84) i 29 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.85)

Primer 86 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i Primer 87 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) Diastereoizomeri primera 37 su odvojeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze. Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 84 mg Primera 37;

Dobijeno: 36 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.86) i 31 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.87)

Primer 88 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (80 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem primera 4j, 97 mg, 0.38 mmol) umesto primera 4a, DIPEA (429 µl, 2.50 mmol) kao baza i TBTU (151 mg, 0.47 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 32 mg (22%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 12.11 min

MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)<+>

Metod z aseparaciju:

Primer separacije hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 160 mg Primera 88;

Dobijeno: 55 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.89) i 62 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.90)

Primer 91 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (80 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem primera 4k (97 mg, 0.38 mmol) umesto primera 4a, DIPEA (429 µl, 2.50 mmol) kao baza i TBTU (151 mg, 0.47 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 56 mg (39%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 12.12 min

MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)<+>

Primer 92 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je odbijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (90 mg, 0.35 mmol) i angažovanjem primera 4l (138 mg, 0.42 mmol) umesto primera 4a, DIPEA (482 µl, 2.82 mmol) kao baza i TBTU (170 mg, 0.53 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 59 mg (32%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt = 11.81 min

MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 54 mg Primera 92;

Dobijeno: 25 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.93) i 35 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.94)

Primer 95 (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (70 mg, 0.27 mmol) i angažovanjem primera 4h (75 mg, 0.27 mmol) umesto primera 4a. Dobijeno: 110 mg (85%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.54 min

MS (ESI pos): m/z = 474 (M+H)<+>

Primer 96 (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (100 mg, 0.39 mmol) i angažovanjem primera 4f (126 mg, 80% sadržaj, 0.39 mmol) umesto primera 4a i DIPEA (204 µl, 1.17 mmol) kao baze. Dobijeno: 116 mg (65%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 6.85 min

MS (ESI pos): m/z = 460 (M+H)<+>

Enantiomeri naslovnog jedinjenja su dobijeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze.

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 116 mg Primera 96;

Dobijeno: 46 mg enantiomera 1 (Eksp.97) i 44 mg enantiomera 2 (Eksp.98)

Primer 99 (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (80 mg, 0.31 mmol) i angažovanjem primera 4n (97 mg, 0.38 mmol) umesto primera 4a, DIPEA (429 µl, 2.50 mmol) kao baze i TBTU (151 mg, 0.47 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 23 mg (16%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.27 min

MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)<+>

Primer 100 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25k (18 mg, 0.07 mmol) i angažovanjem primera 4g (20 mg, 0.07 mmol) umesto primera 4a, DIPEA (73 mg, 0.56 mmol) kao baze i TBTU (29 mg, 0.09 mmol) kao agensa za kuplovanje. Dobijeno: 12 mg (34%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 8.21 min

MS (ESI pos): m/z = 503 (M+H)<+>

Primer 101 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25m (100 mg, 0.50 mmol) i angažovanjem primera 4b (207 mg, 75% sadržaj, 0.50 mmol) umesto primera 4a. Dobijeno: 145 mg (64%).

HPLC-MS (Metod 5): Rt = 7.60 min

MS (APCI): m/z = 460 (M+H)<+>

Primer 102 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25p (16 mg, 0.46 mmol) i angažovanjem primera 4e (149 mg, 0.46 mmol) umesto primera 4a. Dobijeno: 208 mg (87%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.79 min

MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 62 mg Primera 102;

Dobijeno: 20 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.103) i 30 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.104)

Primer 105 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25p (70 mg, 0.27 mmol) i angažovanjem primera 4l (87 mg, 0.27 mmol) umesto primera 4a. Dobijeno: 71 mg (49%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.82 min

MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)<+>

Diastereoizomeri naslovnog jedinjenja su dobijeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze.

Metod separacije:

HPLC aparatura tipa: Agilent 1100; kolona: Daicel hiralpack OJ-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 80:20; brzina protoka: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 60 mg Primera 105;

Dobijeno: 24 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.106) i 27 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.107)

Primer 108 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25u (50 mg, 0.25 mmol) i angažovanjem primera 4a (78 mg, 0.25 mmol). Dobijeno: 6 mg (5%).

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 5.86 min

MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)<+>

Primer 109 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20, polazeüi od primera 25v (30 mg, 0.12 mmol) i angažovanjem primera 4a (37 mg, 0.12 mmol). Dobijeno: 57 mg (94%). HPLC-MS (Metod 7): Rt = 6.86 min

MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)<+>

Primer 110 (racemska smeša)

TEA (70L, 0.53 mmol) je dodat suspenziji primera 25w (90 mg, 0.35 mmol) u anhidrovanom DCM (4ml); posle 30 minuta polazeüi od primera 4f (100 mg, 0.39 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimidhidrohlorid (74.5 mg, 0.39 mmol) i 1-Hidroksi benzotriazol (4.78 mg, 0.04 mmol) su dodati i smeša je mešana preko noüi. Voda je dodata, faze su odvojene, a organski sloj je potom ispran sa 10% vodenim NaHCO3, osušen preko faza separacione patrone i rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je preþišüen sa pripremljenim HPLC (stacionarna faza: Xterra C185 µm 30 x 100 mm. Mobilna faza: ACN/H2O NH4COOH 5 mmol) kako bi se dobilo 71 mg (43%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.42 min

MS (APCI pos): m/z = 459 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 70:30; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 56 mg Primera 110 dobijen kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 25 mg enantiomera 1 (Eksp.111) i 24 mg enantiomera 2 (Eksp.112)

Primer 113 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 110, polazeüi od primera 4b (81 mg, 0.26 mmol) umesto primera 4f kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (59 mg, 48%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.63 min

MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)<+>

Diasteromeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC korišüenjem hiralne stacionarne faze.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 80:20; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 40 mg Primera 113 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 17 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.114) i 19 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.115)

Primer 116 (diasteromerna smeša)

N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimidhidrohlorid (110 mg, 0.57 mmol) je dodat mešajuüoj smeši primera 55a (110 mg, 0.50 mmol), primer 4a (159 mg, 0.51 mmol) i 1-Hidroksibenzotriazol (10 mg, 0.07 mmol) u THF/DMF smeši. Posle mešanja od 18 sati smeša je sipana u vodu i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa 5% vodenim NaHCO3rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa Si brzom hromatografijom (Eluent EtOAc/n-Heksan/MeOH 80:20:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (200 mg, 78%).

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.00 min

MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 120 mg Primera 116 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 50 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.117) i 54 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.118)

Primer 119 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 116 polazeüi od primera 4b (158.7 mg, 0.51 mmol) umesto primera 4a kako bi se dobilo 180 mg (70%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.23 min

MS (APCI pos): m/z = 516 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 70 mg Primera 119 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 31 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.120) i 29 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.121)

Primer 122 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 116 polazeüi od primera 55d (90 mg, 0.41 mmol) umesto primera 55a i primera 4b (131 mg, 0.42 mmol) umesto primera 4a i EtOAc/n-Heksan/MeOH 70:30:1 kao eluent za Si-brzu hromatografiju kako bi se dobilo 150 mg (71%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.20 min

MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)<+>

Diasteromeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu. Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 75:25; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 110 mg Primera 122 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 49 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.123) i 50 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.124)

Primer 125 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 116 polazeüi od primera 55d (90 mg, 0.41 mmol) umesto primera 55a i EtOAc/n-Heksan/MeOH 70:30:1 kao eluent za Si-brzu hromatografiju kako bi se dobilo 140 mg (66%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.22 min

MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)<+>

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 100 mg Primera 125 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 39 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.126) i 45 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.127)

Primer 128 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 116 polazeüi od primera 55b (50 mg, 0.23 mmol) umesto primera 55a, primera 4b (73.2 mg, 0.23 mmol) umesto primera 4a i EtOAc/n-Heksan/MeOH 70:30:1 kao eluent za Si-brzu hromatografiju kako bi se dobilo 90 mg (77%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.68 min

MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)<+>

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 70 mg Primera 128 dobijeno kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 28 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.129) i 24 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.130)

Primer 131 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 116 polazeüi od primera 55b (50 mg, 0.23 mmol) umesto primera 55a i EtOAc/n-Heksan/MeOH 70:30:1 kao eluent za Si-brzu hromatografiju kako bi se dobilo 75 mg (64%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 2): Rt = 1.14 min

MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)<+>

Diasteromeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu. Metod za sepraciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 75 mg Primera 131 dobijena kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 32 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.132) i 30 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.133)

Primer 134 (diasteromerna smeša)

DIPEA (0.15 ml, 0.88 mmol) je dodat mešajuüem rastvoru primera 55c (90 mg, 0.37 mmol) i primera 4a (140 mg, 0.45 mmol) u DMF; posle 10 minuta HATU (190 mg, 0.50 mmol) je dodat i reakcija je mešana 18 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrakovana sa EtOAc, organski sloj je odvojen, ispran sa 5% NaHCO3vodenim rastvorom, osušen preko Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je preþišüen sa brzom hromatografijom koristeüi EtOAc/n-Heksan/MeOH 60:40:1 kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 70%)

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.19 min

MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)<+>

Primer 135 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 134 polazeüi od primera 4b (140 mg, 0.45 mmol) umesto primera 4a kako bi se dobilo 140 mg (76%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.17 min

MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)<+>

Primer 136 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i Primer 137 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Smeša naslovnih jedinjenja je dobijena analogno primeru 110, polazeüi od primera 4a (81mg, 0.26 mmol) umesto primera 4f i primera 25w (60 mg, 0.24 mmol) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg, 37%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.63 min

MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)<+>

Diasteromeri su odvojeni sa HPLC kroisteüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 38 mg diastereomerne smeše dobijeno kao što je prethodno opisano; Dobijeno: 17 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.136) i 18 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.137)

Primer 138 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 4m (121.0 mg, 0.42 mmol) umesto primera 4a, primera 25k (80.0 mg, 0.31 mmol) umesto primera 25a i DIPEA (0.18 ml, 1.06 mmol) umesto TEA kako bi se dobilo 118 mg (77%) proizvoda. HPLC-MS (Metod 6): Rt= 10.15 min

MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)<+>

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 110 mg Primera 138 dobijen kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 53 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.139) i 54 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.140)

Primer 141 (racemska smeša)

Kalijum terc-butoksid (44.2 mg, 0.39 mmol) je dodat, pod atmosferom azota, rastvoru primera 56a (150 mg, 0.36 mmol) i 1-(3-triflorometil)puirazol (58.4 mg, 0.43 mmol) u anhidrovanom THF (2 ml), potom reakciona smeša je mešana preko noüi na sobnoj temperaturi. Rastvaraþ je koncentrovan pod sniženim pritiskom i potom je ostatak podeljen izmeÿu DCM i 10% vodenog rastvora limunske kiseline, organski sloj je odvojen preko fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Sirovi proizvod je preþišüen sa RP-brzom hromatografijom koristeüi ACN/voda 20-100% kao elunet kako bi se dobio naslovni proizvod (87 mg, 45%)

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 7.88 min

MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)<+>

Primer 142 (pojedinaþni enantiomer, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 25x (54 mg, 0.18 mmol) umesto primera 25a, primera 4f (65 mg, sadržaj 80%, 0.20 mmol) umesto primera 4a i 10-100% EtOAc/Cikloheksan kao preþišüavajuüi eluent kako bi se dobilo 60 mg (66%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.21 min

MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)<+>

Primer 143 (diastereoizomer 1, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu) i primer 144 (diastereoizomer 2, nepoznata apsolutna stereohemija na mostu)

Smeša naslovnih jedinjenja je dobijena analogno primeru 20 polazeüi od primera 4a (75.0 mg, 0.24 mmol), primera 25y (55.0 mg, 0.24 mmol) umesto primera 25a i DIPEA (0.21 ml, 1.20 mmol) umesto TEA kako bi se dobilo 85 mg (sadržaj 88%, 64%) proizvoda.

Diasteromeri su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 85 mg diasteromerne smeše dobijene kao što je prethodno opisano; Dobijeno: 28 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.143) i 34 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.144)

Primer 145 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 4b (75.0 mg, 0.24 mmol) umesto primera 4a, primera 25y (55.0 mg, 0.24 mmol) umesto primera 25a i DIPEA (0.21 ml, 1.20 mmol) umesto TEA kako bi se dobilo 68 mg (58%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7): Rt= 6.58 min

MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)<+>

Primer 146 (diasteromerna smeša)

HATU (109 mg, 0.29 mmol) i DIPEA (49 µl, 0.29 mmol) su dodati u rastvor primera 4b (90 mg, 0.29 mmol) u 3 ml anhidrovanom DMF i reakciona smeša je mešana 30 minuta; primer 55e (50 mg, 0.26 mmol) rastvoren u 3 ml anhidrovanog DMF je dodat i rezultujuüa smeša je mešana preko noüi. EtOAc i voda su dodati, faze su odvojene i potom je organski sloj ispran sa 0.5M HCl, 10% vodenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko fazno separacione patrone i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa Si brzom hromatografijom (eluent 20-100% EtOAc/cikloheksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (36.5 mg, 29%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 5.28 min

MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)<+>

Primer 147 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 146, polazeüi od primera 4a (90 mg, 0.29 mmol) umesto primera 4b kako bi se dobilo 41 mg proizvoda (32%)

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 5.28 min

MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)<+>

Primer 148 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 146, polazeüi od primera 4b (80 mg, 0.28 mmol), primera 55f (83 mg, 0.28mmol) umesto primera 55e, DIPEA (0.096 ml, 0.56 mmol), HATU (107 mg, 0.28 mmol) kako bi se dobilo 102 mg proizvoda (72%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.05 min

MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 75 mg Primera 148 dobijenog kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 33 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.149) i 35 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.150)

Primer 151 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 148, polazeüi od primera 4a (80 mg, 0.28 mmol) umesto primera 4b kako bi se dobilo 100 mg proizvoda (71%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.03 min

MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 75 mg Primera 151 dobijenog kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 30 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.152) i 34 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.153)

Primer 154 (racemska smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 4f (58 mg, 0.22 mmol) uemsto primera 4a, primera 25z (63 mg, 0.21 mmol) umesto primera 25a i anhidrovanog ACN (2 ml) umesto DMF. Sirovi proizvod je preþišüen sa RP-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% ACN/voda kao eluent potom sa Si-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% EtOAc/Cikloheksan kao eluent kako bi se dobilo 15 mg (14%) proizvoda. HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.50 min

MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)<+>

Primer 155 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 4a (70 mg, 0.22 mmol), primera 25z (63 mg, 0.21 mmol) umesto primera 25a i anhidrovanog ACN (2 ml) umesto DMF. Sirovi proizvod je preþišüen sa RP-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% ACN/voda kao eluent potom sa Si-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% EtOAc/Cikloheksan kao eluent kako bi se dobilo 30 mg (25%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 6): Rt= 11.91 min

MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)<+>

Primer 156 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 4b (70 mg, 0.22 mmol) umesto primera 4a, primera 25z (63 mg, 0.21 mmol) umesto primera 25a i anhidrovanog ACN (2 ml) umesto DMF. Sirovi proizvod je preþišüen sa RP-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% ACN/voda kao eluent potom sa Si-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% EtOAc/Cikloheksan kao eluent kako bi se dobilo 26 mg (22%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.67 min

MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)<+>

Primer 157 (diasteromerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 20 polazeüi od primera 4a (110 mg, 0.35 mmol), primera 55g (79 mg, 0.29 mmol) umesto primera 25a, DIPEA (153 l, 0.88 mmol) umesto TEA i preþišüavajuüi sa RP-brzom hromatografijom koristeüi 20-100% ACN/voda kao eluent kako bi se dobilo 115 mg (74%) proizvoda.

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 7.07 min

MS (APCI pos): m/z = 528 (M+H)<+>

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/IPA 75:25; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 110 mg Primera 157 dobijenog kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 50 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.158) i 53 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.159)

Primer 160 (diastereomerna smeša)

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za primer 20, polazeüi od primera 25za (22 mg, 0.08 mmol) umesto primera 25a i primera 4b (25.6 mg, 0.08 mmol) umesto primera 4a kako bi se dobilo 4.5 mg (10 %).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.88 min

MS (APCI): m/z = 527 (M+H)<+>

Diastereomeri naslovnog jedinjenja su odvojeni sa HPLC koristeüi hiralnu stacionarnu fazu.

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 85:15; brzina protoka: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 210 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 60 mg primera 160 dobijenog kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 19 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.161) i 17 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.162)

Primer 163 (diastereomerna smeša)

HATU (100 mg, 0.26 mmol) i DIPEA (120 µl, 0.69 mmol) su dodati u rastvor primera 4a (80 mg, 0.26 mmol) u 3 ml anhidrovanog ACN i reakciona smeša je mešana 15 minuta; primer 25za (62 mg, 0.23 mmol) je dodat i rezultujuüa smeša je mešana preko noüi. Reakciona smeša je filtrirana preko bazne aluminijumske podloge, koncentrovana pod sniženim pritiskom preþišüenim sa Si brzom hromatografijom (eluent 0-100% EtOAc/cikloheksan) potom sa RP brzom hromatografijom (eluent 20-100 ACN/voda) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (63.8 mg, 53%).

HPLC-MS (Metod 7a): Rt= 6.80 min

MS (APCI): m/z = 527 (M+H)<+>

Metod za separaciju:

HPLC aparatura tipa: Waters 600 Pump; kolona: Daicel Hiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; metod: eluent heksan/ IPA 85:15; brzina protoka: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detekcija: 230 nm

Primer separacije sa hiralnim HPLC:

Izložen separaciji: 54 mg Primera 163 dobijenog kao što je prethodno opisano;

Dobijeno: 24 mg Diastereoizomera 1 (Eksp.164) i 26 mg Diastereoizomera 2 (Eksp.165)

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje opšte formule (I) ili njegova so

gde R<1>je odabran iz grupe od a) 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril, koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)r, b) 5 ili 6 þlani monocikliþni delimiþno zasiüeni heterocikloalkil, koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)r, i c) 9 ili 10 þlani bicikliþni heteroaril, koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)r, gde r je 0, 1 ili 2; gde svaka od navedenih grupa a), b) i c) je opciono supstituisana sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-O- i u sluþaju da je supstituent vezan za atom azota u prstenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-4-alkil-, C1-4-alkil-CO-, C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-CO-, i gde svaki od navedenih C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, C1-4-alkil-CO-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, C3-6-cikloalkil-, C3-6-cikloalkil-CO- ili C3-6-cikloalkil-O- supstituenata može biti supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe flora, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN; R<2>je odabran iz grupe vodonik, C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, -CN i C3-6-cikloalkil-, gde svaka od navedene C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-grupe može opciono biti supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe flora, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN; R<3>je odabran iz grupe C1-6-alkil-O-, C3-6-cikloalkil-O-, morfolino, pirazolil i 4 do 7 þlani, monocikliþni heterocikloalkil-O- sa 1 atomom kiseonika kao þlan prstena i opciono 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)ssa s = 0, 1 ili 2, , gde navedeni C1-6-alkil-O- i navedeni C3-6-cikloalkil-O- mogu opciono biti supstituisani sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe flora, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-O-; R<4>je vodonik; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koji su vezani mogu obrazovati 4, 5 ili 6 þlani, monocikliþni, delimiþno zasiüeni heterocikloalkil ili heteroaril od kojih svaki ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)ssa s = 0, 1 ili 2, gde mora da bude 1 atom kiseonika prstena koji je direktno vezan za atom ugljenika prstena navedene fenil grupe za koji je R<3>vezan za opštu formulu (I); gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe flora, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-alkil-O-, C3-6-cikloalkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O- i tetrahidropiranil-O-; R<5>je vodonik; R<6>je odabran izmeÿu grupe vodonik, C1-4-alkil-SO2-, C3-6-cikloalkil-SO2- i -CN; R<7>je vodonik; ili jedan od parova a) R<6>i R<7>ili b) R<6>i R<5>obrazuju zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani, 5 ili 6 þlanu, delimiþno zasiüenu monocikliþnu heterocikloalkil grupu koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)usa u = 0, 1 ili 2, gde mora da bude 1 -SO2- þlan koji je direktno vezan za atom ugljenika navedene fenil grupe za koju je R<6>vezan za opštu formulu (I), gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe flora, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, C1-6-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-O-; ili jedan od parova a) R<6>i R<7>ili b) R<6>i R<5>obrazuju zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koju su vezani delimiþno zasiüenu monocikliþnu heterocikloalkil grupu koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N i S(O)usa u = 0, 1 ili 2, gde mora da bude 1 -SO2- þlan koji je direktno vezan za atom ugljenika navedene fenil grupe za koju je R<6>vezan za opštu formulu (I), gde navedena heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe flora, -CF3, -CHF2, -CH2F i - C1-4-alkil-.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je 5 ili 6 þlani moncikliþni heteroaril, koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe O, N ili S, gde navedeni heteroaril je opciono zasiüen sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopropil-O- i ciklobutil-O- i u sluþaju da je supstituent vezan za atom azota u pretsenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-, i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ciklopropil- , ciklobutil, ciklopropil-O- ili ciklobutil-O-supstituenti mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN; R<2>je odabran izmeÿu grupe vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, -CN i ciklopropil-, gde svaka od navedenih grupa može biti opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN; R<3>je odabran izmeÿu grupe C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- pri þemu navedeni C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil- i C1-6-alkil-O-; R<4>je vodonik; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koji su vezani mogu obrazovati 4, 5 ili 6 þlani, monocikliþnu, delimiþno zasiüenu heterocikloalkil grupu koja ima 1 ili 2 atoma kiseonika, gde je 1 atom kiseonika iz prstena direktno vezan za atom ugljenika iz prstena navedene fenil grupe za koju je R<3>vezan za opštu formulu (I); pri þemu navedena heterocikloalkil grupa može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkil-, ciklopropil-, C1-3-alkil-O- i ciklopropil-O-; R<5>je vodonik; R<6>je odabran izmeÿu grupe vodonik, C1-4-alkil-SO2-, C3-6-cikloalkil-SO2- i -CN; R<7>je vodonik.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril koji je odabran izmeÿu grupe oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, triazoil, piridinil i pirimidinil, pri þemu navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, ciklopropil- i ciklopropil-O- i u sluþaju da je supstituent atoma azota na prstenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-, i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, ciklopropil- ili ciklopropil-O-supstituenata može biti supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN; R<2>je odabran izmeÿu grupe vodonik, metil, etil, metoksi, etoksi, -CN i ciklopropil-, gde svaka od navedenih grupa može opciono biti supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN; R<3>je odabran izmeÿu grupe C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- gde navedeni C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabran izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil-, i C1-6-alkil-O-; R<4>je vodonik; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koji su vezani mogu obrazovati oksetan-, tetrahidrofuran-, tetrahidropiran- ili dioksolan-grupu, gde je 1 atom kiseonika direktno vezan za atom ugljenika na prstenu navedene fenil grupe za koju je R<3>vezan za opštu formulu (I); gde navedena oksetan-, tetrahidrofuran-, tetrahidropiran- ili dioksolan-grupa, može opciono biti supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkil-, ciklopropil-, C1-3-alkil-O i ciklopropil-O-; R<5>je vodonik; R<6>je odabran izmeÿu grupe vodonik, C1-4-alkil-SO2-, C3-6-cikloalkil-SO2- i -CN; R<7>je vodonik.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril koji je odabran izmeÿu grupe oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridinil i pirimidinil, gde navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, ciklopropil-, ciklopropil-O- i u sluþaju da je supstituent atoma azota u prstenu odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-, i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, ciklopropil- ili ciklopropil-O-supstituenata može biti supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN; R<2>je vodonik ili metil; R<3>je kao što je odabran izmeÿu grupa C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- pri þemu navedeni C1-6-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabran izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkil- i C1-6-alkil-O-; R<4>je vodonik; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima prstena fenil grupe za koji su vezani mogu obrazovati oksetan-, tetrahidrofuran-, tetrahidropiran- ili dioksolan-grupu, gde 1 atom kiseonika je direktno vezan za atom ugljenika iz prstena navedene fenil grupe za koju je R<3>vezan za opštu formulu (I); gde navedena oksetan-, tetrahidrofuran-, tetrahidropiran- ili dioksolan-grupa, može opciono da bude supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkil-, ciklopropil-, C1-3-alkil-O- i ciklopropil-O-; R<5>je vodonik; R<6>je odabran izmeÿu grupe C1-4-alkil-SO2- i -CN; R<7>je vodonik.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril koji je odabran izmeÿu grupe oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridinil i pirimidinil, gde navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, ciklopropil-, ciklopropil-O- i u sluþaju da je supstituent vezan za atom azota u prstenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-, i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, ciklopropil- ili ciklopropil-O-supstituentata može biti supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i –CN; R<2>je vodonik ili metil; R<3>je odabran izmeÿu grupe C1-3-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- gde navedeni C1-3-alkil-O-, oksetanil-O-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O- može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro i -CF3; R<4>je vodonik; R<5>je vodonik; R<6>je odabran izmeÿu grupe C1-4-alkil-SO2- i -CN; R<7>je vodonik.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je 5 ili 6 þlani monocikliþni heteroaril koji je odabran izmeÿu grupe oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridinil i pirimidinil, gde navedeni heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, ciklopropil-, ciklopropil-O- i u sluþaju da je supstituent vezan za atom azota u prstenu navedeni supstituent je odabran izmeÿu grupe C1-2-alkil- i C1-2-alkil-CO-, i gde svaki od navedenih C1-2-alkil-, C1-2-alkil-O-, C1-2-alkil-CO-, ciklopropil- ili ciklopropil-O-supstituentata može biti supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN; R<2>je vodonik; R<3>je odabran izmeÿu grupe R-1,1,1-trifluoro-2-etoksi i S-1,1,1-trifluoro-2-etoksi; R<4>je vodonik; R<5>je vodonik; R<6>je odabran izmeÿu grupe C1-4-alkil-SO2- i -CN; R<7>je vodonik.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

,

, gde navedeno jedinjenje je odabrano imeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R-konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþen sa brojem 1 i R-konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþen sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþen sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenom sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþen sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenom sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþen sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenom sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþenim sa brojem 2 je svaki putu u syn konfiguraciji sa pogledom na hiralni atom ugljenika oznaþenim sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenih stereoizomera.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, gde apsolutna konfiguracija na R<1>je R.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, gde apsolutna konfiguracija na R<1>je S.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, gde su jedinjenja u obliku soli.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10, gde su jedinjenja u obliku solvata.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za korišüenje kao medikament, gde korišüenje medikamenta ili medikament je za terapeutski ili profilaktiþki metod (a) za leþenje CNS oboljenja, leþenje koje je dostupno inhibicijom GlyT1, (b) za leþenje oboljenja koje je dostupno inhibicijom GlyT1, (c) za leþenje, poboljšanje ili prevenciju stanja odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od pozitivnih i negativnih simptoma šizofrenije, psihoze i kognitivnih ošteüenja koja su povezana sa šizofrenijom, Alzheimer-ove bolesti, i psihijatrijskih poremeüaja; (d) za leþenje Alzheimer-ove bolesti ili kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa Alzheimer-ovom bolesti, (e) za leþenje šizofrenije ili kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa šizofrenijom, (f) za leþenje psihoze.
13. Farmaceutska kompozicija ili medikament koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11.
14. Korišüenje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za korišüenje kao što je definisano u zahtevu 12.
15. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 sa drugim aktivnim agensom, koji (a) je koristan za terapeutsko leþenje oboljenja ili stanja kao što je definisano u zahtevu 12 pod (a) ili (b) ili (c) ili (d) ili (e) ili (f) ili (b) je koristan za profilaktiþko leþenje stanja ili oboljenja kao što je definisano u zahtevu 12 pod (a) ili (b) ili (c) ili (d) ili (e) ili (f) ili (c) je koristan za proizvodnju medikamenta za leþenje stanja ili oboljenja kao što je definisano u zahtevu 12 pod (a) ili (b) ili (c) ili (d) ili (e) ili (f).
16. Jedinjenje opšte formule (II), (III), (IV), (V) ili (VI):

opšta formula (II) opšta formula (III) opšta formula (IV)

opšta formula (V) opšta formula (VI) gde u svakoj od ovih nezavisnih formula R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>imaju znaþenja kao u bilo kom od zahteva 1 do 9, R<2>u opštoj formuli (II) do (V) je odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, -CN i C3-6-cikloalkil-, R<2>u opštoj formuli (VI) je odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O-, -CN i C3-6-cikloalkil-, gde svaka od navedenih C1-4-alkil-, C1-4-alkil-O- i C3-6-cikloalkil-grupa može opciono biti supstituisana sa 1, 2, 3 ili više supstituenata nezavisno odabrani izmeÿu grupe floro, -CF3, -CHF2, -CH2F i -CN; R<8>je C1-4alkil-O-, opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabrani jedan izmeÿu drugog iz grupe floro, hloro, bromo, -CN, C1-4alkil-O-, C1-4alkil-, fenil i benzil, pri þemu fenil i bezil opciono mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani jedan izmeÿu drugoga iz grupe floro, hloro, bromo, -CN, C1-4alkil-O-, C1-4 alkil-; i PG je odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od terc- butoksikarbonil-, 9-fluorenilmetoksi karbonil-, benzil-, 2,4-dimetoksibenzil-.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R-konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R-konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
21. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
25. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
29. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
30. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
31. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
32. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera.
33. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
34. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
35. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
36. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
37. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera.
38. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
39. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
40. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
41. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
42. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera.
43. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
44. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1.
45. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; 46. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; 47. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

gde je navedeno jedinjenje odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; stereoizomera sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1 i R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 3; gde, u svakom takvom stereoizomeru, hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1; ili smeša dva ili više prethodno navedenog stereoizomera. 48. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1. 49. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1. 50. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa R- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1. 51. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule

sa S- konfiguracijom na hiralnom atomu ugljenika oznaþenog sa brojem 1; gde hiralni atom ugljenika oznaþen sa brojem 2 je u syn konfiguraciji u pogledu na hiralni atom ugljenika oznaþenog sa brojem 1. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5