ES2623286T3 - Derivado de tetrahidrocarbolina - Google Patents

Derivado de tetrahidrocarbolina Download PDF

Info

Publication number
ES2623286T3
ES2623286T3 ES11803561.7T ES11803561T ES2623286T3 ES 2623286 T3 ES2623286 T3 ES 2623286T3 ES 11803561 T ES11803561 T ES 11803561T ES 2623286 T3 ES2623286 T3 ES 2623286T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tetrahydro
pyrido
pyrrolo
acid
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11803561.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Ohata
Shingo Nakatani
Tetsuya Sugiyama
Takashi Morimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2623286T3 publication Critical patent/ES2623286T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Derivado de tetrahidrocarbolina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de tetrahidrocarbolina que tiene la actividad inhibitoria de ENPP2, una sal del mismo o un solvato del mismo (en lo sucesivo en este documento, denominado como presente compuesto) asi como su uso.
Tecnica antecedente
El trastorno de la excrecion urinaria es un trastorno en el que la orina se vuelve dificil de excretar y la causa de la misma es la reduccion de la contraccion de la vejiga debido a la vejiga neurogenica, la opresion de la uretra debido a la prostatomegalia o similares. En los principales paises avanzados, se dice que incluso el numero de pacientes con trastorno de excrecion urinaria acompanado de prostatomegalia supera por lo menos 15 millones. Actualmente, un farmaco general para el trastorno de la excrecion urinaria es antagonistas a1, pero se ha informado que en aproximadamente la mitad de ellos, la eficacia del farmaco es insuficiente y el efecto se atenua debido al uso a largo plazo. Sin embargo, en las circunstancias actuales, el desarrollo de un terapeutico eficaz en esos pacientes no es suficiente.
Mientras tanto, ENPP2 (Ectonucleotido Pirofosfatasa /Fosfodiesterasa 2) es denominada tambien autotaxina o liso- FLD y es una enzima que produce acido lisofosfatidico (en lo sucesivo en este documento, abreviado como ALF) que es un lisofosfolipido, en sangre (vease el Documento no patente 1). Dado que la ENPP2 esta altamente expresada en muchos tejidos cancerosos y promueve la movilidad de una celula cancerigena, se trato como una molecula implicada en la metastasis o infiltracion de cancer al principio (vease el Documento de no patente 2), pero se confirmo posteriormente que era una enzima principal productora de ALF y se ha informado de las posibilidades de implicacion en varias funciones fisiologicas en las que esta implicado el aLf (vease el Documento de no patente 3 y vease el Documento de patente 1). Por ejemplo, dado que el ALF esta implicado en la contraccion de la prostata o la uretra, hay una posibilidad de que la ENPP2, que es una enzima productora del mismo, se convierta en un nuevo objetivo para el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria. Sin embargo, su uso como farmaco para el trastorno de la excrecion urinaria no se muestra en absoluto en los documentos de la tecnica anterior referentes a un inhibidor de ENPP2 que se han presentado previamente, por ejemplo, Documentos de no patente 4 a 6, Documento de patente 2 relativo a un derivado de imidazol, Documento de patente 3 relativo a piperidina y derivados de piperazina, y Documento de patente 4 relativo a un derivado de imidazol.
Por otra parte, como tecnica anterior relativa al presente compuesto, estan los siguientes. Es decir, un agente antibacteriano que tiene actividad inhibidora de la fosfopante teina adeniltransferasa (FPAT) que consiste en un compuesto representado por la formula general (A):
imagen1
en la que el anillo AA representa un grupo arilo o heteroarilo en la que un atomo de anillo sustituible arbitrario puede estar sustituido, JA representa -NR2A'- etc. (en la que R2A' representa un aralquilo opcionalmente sustituido, etc.), R3A representa un atomo de hidrogeno, etc., LA representa -(CO)- etc., R4A representa un grupo alifatico C1-C8, etc., un grupo representado por R4A esta sustituido con - -(CO)ORA etc., (en la que RA representa un atomo de hidrogeno etc.) y R5A y R6A representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno etc. (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 5), un antagonista de receptor de benzodiacepina mitocondrial (RBM) que consiste en un compuesto representado por la formula general (B):
imagen2
(en la que el anillo A2B representa un heterociclo monodclico que contiene nitrogeno, el anillo A3B representa un anillo de carbono monodclico o un anillo heterodclico monodclico, una pluralidad de R1Bs representan cada uno independientemente un sustituyente, R2B representa un atomo de hidrogeno o un sustituyente, tB y sB representan cada uno independientemente un numero entero de 0 a 5, una suma de tB y sB es 5 o menos, J1B representa un 5 atomo de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente, etc., J2B, J3B, J4B y J5B representan cada uno independientemente un atomo de carbono, etc., XB, YB y ZB representan cada uno independientemente un espaciador en el que el numero de atomos de una cadena principal es de 1 a 3, etc., y BB representa un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc. (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 6), un agonista de receptor intranuclear huerfano que consiste en un compuesto 10 representado por la formula general (D):
imagen3
en la que AD representa -N(R9D)- etc., R1D y R2D representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, 15 etc., R3D representa -C(O)R10D(en la que R10D representa un atomo de hidrogeno, etc.) etc., R4D, R5D, R6D y R7D representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, etc., ,R8Ds representan cada uno independientemente un atomo de halogeno, -C(O)OR23D (en la que R23D representa un atomo de hidrogeno, etc.) o - R27D (en la que R27D representa alquilo opcionalmente sustituido, etc.) y R9Drepresenta alquilo opcionalmente sustituido, etc. (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 7), un inhibidor del 20 factor Xa que consiste en un compuesto representado por la formula general (E):
imagen4
(en la que R1aE, R1bE, R1cE y R1dE representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un halogeno o 25 un grupo alquilo C1-4 etc., R2E y R3E se toman juntos para formar -CH2-CH2-N(-CO-R20E)-CH2- (en la que R20E es fenilo, fenilalquilo C1-4, piridilo o piridil-alquilo C1-4, fenilo esta sustituido con R15aE, y piridilo puede estar sustituido con R14E en su atomo de nitrogeno), AE representa -alquilo C1-4, etc., y R4E representa fenilo que tiene un sustituyente o piridilo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc.(extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 8) y un intermedio de sintesis de un agente de union a colecistocinina o receptor de 30 gastrina que consiste en un compuesto representado por la formula general (G):
imagen5
(en la que U1G representa -CH2- etc., V1G representa -N(COR4G)- etc. (en la que R4G representa un grupo arilo que 35 tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo arialquilo que tiene opcionalmente un sustituyente etc.,), ZG representa R8G-alquilo C1-3 etc. (en la que R8G representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente un sustituyente), R3G representa a halogeno o un grupo alquilo etc., RGrepresenta un grupo alquilo C1-3, y nG y pG representan cada uno un numero entero de 0 a 3 (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 9).
40
Ademas, como tecnica anterior relativa al presente compuesto, hay un inhibidor de FDE (vease los Documentos de patente 10 a 15), un antagonista del receptor de histamina (vease el Documento de patente 16), un antagonista de 5-HT2 (vease el Documento de patente 17), un antagonista de histamina H3 (vease el Documento de patente 18), un antagonista de 5-HT6 (vease el Documento de patente 19), un inhibidor de FPAT (vease el Documento de 45 patente 20), un inhibidor de HDAC (vease el Documento de patente 21), un inhibidor de sFLA2 (vease el Documento de patente 22), un inhibidor de la farnesiltransferasa (vease el Documento de patente 23), un inhibidor de la enzima
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
convertidora de angiotensina II (vease el Documento de patente 24), un antagonista de GDE - 5 (vease el Documento de patente 25), un inhibidor de PTFasa (Vease el Documento de patente 26), un inhibidor de ADAM-TS (vease el Documento de patente 27), un agente anticancerigeno (vease el Documento de patente 28), un inhibidor de proteina asociada a la cinesina (vease el Documento de patente 29), un inhibidor de Fabl (vease el Documento de patente 30), un derivado de melatonina (vease el Documento de patente 31), un inhibidor de la expresion del FCEV (vease el Documento de patente 32) y un antagonista del receptor de insulina (vease el Documento de patente 33) etc.
Seefeld y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, pags. 2241-2244, desvela inhibidores de proteina bacteriana portadora de enoil-acil reductasa (Fabl): indoles de 2,9-disustituido 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b] como agentes bacterianos potenciales.
Bhonsle & Huddler, Chemical Engineering Communications, 2008, vol. 194, n.° 11, pags. 1396-1423, desvela un procedimiento novedoso para la deteccion de conformaciones relevantes QSPR inclusive las relacionadas con los inhibidores de proteina de enoil-acil reductasa (Fabl).
Zhang y col., Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, n.° 33, pags. 5239-5242, desvela procedimientos oxidativos para promover reacciones de ciclizacion de cationes iminio.
Sin embargo, el presente compuesto no se describe en la tecnica anterior, y no se sugiere que un compuesto descrito en la tecnica anterior tenga la actividad inhibitoria de ENPP2 o sea eficaz en el trastorno de excrecion urinaria debido a ALF.
[DOCUMENTOS DE LA TECNICA ANTERIOR] [DOCUMENTOS DE PATENTES]
[Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de
patente 1] Publicacion Internacional N.° 02/062389 patente 2] Publicacion Internacional N.° 09/046804 patente 3] Publicacion Internacional N.° 09/046841 patente 4] Publicacion Internacional N.° 09/046842 patente 5] Publicacion Internacional N.° 04/968802 patente 6] Publicacion Internacional N.° 04/113300 patente 7] Publicacion Internacional N.° 03/099821 patente 8] Publicacion Internacional N.° 99/033800 patente 9] Publicacion Internacional N.° 97/032860
patente 10] Pub patente 11] Pub patente 12] Pub patente 13] Pub patente 14] Pub patente 15] Pub patente 16] Pub patente17) Pate patente 18] Pub patente 19] Pub patente 20] Pub patente 21] Pub patente 22] Pub patente 23] Pub
patente 25] Pub patente 26] Pub patente 27] Pub patente 28] Pub patente 29] Pub patente 30] Pub patente 31] Pub patente 32] Pub patente 33] Pub
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
nte U.S.
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
icacion
01/087038
02/098875
nternacional N.° 02/064590 nternacional N.° 02/064591 nternacional N.° 00/012076 nternacional N.° 02/088123 nternacional N.° nternacional N.° nternacional N.° 09/055828 N.° 6350757
nternacional N.° 09/003003 nternacional N.° 07/028460 nternacional N.° 09/102377 nternacional N.° 04/113336 nternacional N.° 00/037022
icacion de la Solicitud Europea N.° 675112
patente 24]Documento N.° JP-A-60-246385
Internacional N.° 04/002531 Internacional N.° 03/033496 Internacional N.° 1
1 01/087883 nternacional N.° 08/103470 nternacional N.° 05/070930 nternacional N.° 00/072846 nternacional N.° 95/026723 nternacional N.° 06/058088 nternacional N.° 00/016798
[DOCUMENTOS DE NO PATENTES]
[Documento de no patente 1] Journal of Cell Biology, 2002, vol. 158. pags. 227-233
[Documento de no patente 2] Journal of Biological Chemistry, 2004, vol. 279, 17a edicion, pags.17634-17639 [Documento de no patente 3] Biochim Biophys Acta., 2008, 1781a edicion, vol. 9, pags. 513-518
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Documento de no patente 4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, 6a edicion, pags. 16341640
[Documento de no patente 5] Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2008, vol. 327, 3a edicion, pags. 809-19
[Documento de no patente 6] Biochimica et Biophysica Acta, 2008, vol. 1781,9a edicion, pags. 588-94 Divulgacion de la invencion
[PROBLEMAS QUE DEBEN RESOLVERSE POR LA INVENCION]
Un objetivo de la presente invencion es desarrollar un compuesto que tenga la actividad inhibitoria de ENPP2 que sea un objetivo diferente del de los farmacos existentes con el fin de proporcionar un farmaco util para un paciente con trastorno de excretion urinaria para el cual los farmacos existentes tienen el efecto insuficiente.
[MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA]
Los presentes inventores prestaron atencion a la ENPP2 como un nuevo objetivo para prevenir o tratar el trastorno de excrecion urinaria o mejorar sus sintomas y se estudiaron intensivamente con el fin de descubrir un compuesto inhibidor de la misma y, como resultado, se descubrieron los compuestos mostrados por la formula general (I). Ademas, los presentes inventores descubrieron que dichos compuestos son eficaces para prevenir o tratar el trastorno de excrecion urinaria o mejorar sus sintomas, dando como resultado la finalization de la presente invencion.
Es decir, se desvelan los siguientes compuestos:
[1] Un compuesto representado por la formula general (I):
imagen6
en la que R1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonilo C1-3, un grupo carbamoilo o
imagen7
en la que, el anillo AS representa un monociclo de 5 a 7 miembros, E representa un enlace, un grupo metileno o un atomo de oxigeno, R1-1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo haloalcoxi C1-4, y m representa un numero entero de 0 a 3, a condition de que los grupos representados por una pluralidad de R1-1s puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un grupo haloalcoxi C1-4, R3 representa un grupo alquilo C1-4, R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, el anillo A representa (i), un anillo de carbono monociclico C3-7, (ii) un anillo de carbono biciclico C8-10, (iii) un heterociclo monociclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (iv) un anillo heterociclico biciclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, X representa un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono, T representa un enlace o un grupo alquileno C1-4 lineal, un grupo alquenileno C2-4 o un grupo alquinileno C2-4, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en los grupos, R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi o un grupo amino), U representa (i) un grupo metileno, (ii) un atomo de oxigeno, (iii) un -NR6- (en el grupo, R6 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-4) o (iv) un monociclo de 3 a 7 miembros, un anillo de carbono unido C5-10 o un anillo heterociclico unido de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1- 4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo benciloxi), Y representa (i) un enlace, (ii) un grupo
5
10
15
20
25
30
35
alquileno C1-3 lineal o un grupo alquenileno C2-3, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 representa un grupo metilo), W representa un enlace o un grupo alquileno C1-3 lineal, Z representa un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre opcionalmente oxidado, q representa un numero entero de 1 a 4, r representa un numero entero de 0 a 5, y t representa un numero entero de 0 a 2, a condicion de que los grupos representados por una pluralidad de R1s, R2s, R3s, R5s, R7s y R8s puedan ser iguales o diferentes, respectivamente y dos R3s y dos R5s unidos al mismo atomo de carbono puedan tomarse conjuntamente con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar un cocloalquilo C3-5,
una sal del mismo o un solvato del mismo, en la que no es el compuesto
imagen8
imagen9
[2] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [1], que se representa por la formula general (II):
en la que R3a y R3b representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo y en la que otros simbolos son como se han definido en el anteriormente mencionado [1], a condicion de que R3a y R3b puedan tomarse conjuntamente con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar ciclopropilo.
[3] El compuesto de acuerdo con los anteriormente mencionados [1] o [2], en el que Y es un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R8s (en el grupo, R8 es como se ha definido en el anteriormente mencionado [1]).
[4] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [3], en el que X es un atomo de nitrogeno.
[5] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [3], en el que X es un atomo de carbono.
[6] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [5], en el que R4 es un atomo de hidrogeno.
[7] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [6], que se representa por la formula general (IV- 2):
imagen10
en la que U1 representa un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido en el anteriormente mencionado [1]).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Y1 representa un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8s, T1 representa un enlace o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5s y en la que otros simbolos son como se han definido en los anteriormente mencionados [1] y [2].
[8] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [7], en el que Y1 es un grupo metileno no sustituido, y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido.
[9] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [8], en el que el anillo de carbono unido C5-10 en el anillo de carbono unido C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s es un biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano.
[10] El compuesto de acuerdo con los anteriormente mencionados [7] u [8], en el que el monociclo de 5 a 7 miembros en el monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s es (i) un anillo de carbono monodclico C5-7 o (ii) un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre.
[11] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [10], en el que el anillo de carbono monodclico C5-7 es (i) un carbociclo aromatico monodclico C5-7 o (ii) un carbociclo no aromatico monodclico C5-7.
[12] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [11], en el que el carbociclo aromatico monodclico C5-7 es benceno y el carbociclo no aromatico monodclico C5-7 es ciclopentano o ciclohexano.
[13] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [10], en el que el monociclo de 5 a 7 miembros en el monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s es (i) un anillo heterociclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, o (ii) un anillo heterociclico no aromatico monodclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre.
[14] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [6], que se representa por la formula general (IV- 3):
imagen11
en la que todos los simbolos son como se han definido en los anteriormente mencionados [1] a [7].
[15] El compuesto de acuerdo con lo anteriormente mencionado [6], que se representa por la formula general (V):
imagen12
en la que U2 representa un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR6-, R5a y R5b representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo y en la que otros simbolos son como se han definido en el anteriormente mencionado [1], a condicion de que R5a y R5b puedan tomarse conjuntamente con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar ciclopropilo.
[16] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [15], en el que el anillo A es (i) un anillo heterociclico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heterociclico bidclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre.
[17] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [15], en el que el anillo A es un anillo de carbono monodclico C5-6 o un anillo de carbono bidclico C9-10.
[18] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [16], en el que el anillo heterociclico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre es tiofeno, furano, pirazol, isoxazol, tiazol o piridina y el anillo heterociclico bidclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre es benzotiofeno, indol o imidazopiridina.
[19] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [17], en el que el anillo de carbono monodclico C5-6 es ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno o benceno y el carbociclo bidclico C9-10 es naftaleno.
[20] La invencion es la siguiente en la que el compuesto representado por la formula general (IV-3) es
(1) acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico, o
(2) acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6- dimetil-1-piperacinil]acetico.
[21] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [18], en el que el compuesto representado por la formula general (IV-2) es acido 4-(2-(9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico .
[22] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [19], en el que el compuesto representado por la siguiente formula general (IV-2) es:
(1) acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(2) acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(3) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(4) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico,
(5) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico,
(6) acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil} biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico,
(7) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(8) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico,
(9) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-1,2,2-trimetilddopentanocarbox^lico,
(10) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(11) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(12) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(13) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(14) acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1 -metilddohexanocarbox^lico,
(15) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1 -metilddohexanocarbox^lico,
(16) acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil}benzoico,
(17) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(18) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(19) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico, o
(20) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico.
[23] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [19], en el que el compuesto representado por la formula general (V) es acido 6-[9-{3-fluorobencil)]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2,2-dimetil)-6-oxohexanoico.
[24] Tambien se desvela una composicion farmaceutica que contiene el compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado (1), una sal del mismo o un solvato del mismo como principio activo. Tambien se desvelan los siguientes compuestos.
[25] Un compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en la prevencion o tratamiento del trastorno de la excrecion urinaria y/o en la mejora de los sintomas del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[26] Un compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [l], una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en la prevencion y/o tratamiento del cancer, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, esclerodermia, dolor, fibromialgia o artritis reumatoide.
[27] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que el trastorno de la excrecion urinaria es una excrecion urinaria acompanada de prostatomegalia.
[28] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que se reduce la presion interna en la uretra.
[29] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que el sintoma acompanado del trastorno de la excrecion urinaria ralentiza el chorro urinario, la division del chorro urinario, la interrupcion del chorro urinario, la miccion retardada, el esfuerzo al orinar y/o el goteo terminal.
[31] Un agente de disminucion de la presion interna en la uretra, que contiene el compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo como principio activo.
[32] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que el compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del mismo se administra en combinacion con un bloqueador al un inhibidor de la 5a-reductasa, un agente anti- androgeno y/o un inhibidor de acetilcolinesterasa.
[EFECTO DE LA INVENCI6N]
El presente compuesto es un agente eficaz para prevenir o tratar el trastorno de la excrecion urinaria, en particular, un trastorno de la excrecion urinaria acompanado de prostamegalia y/o mejorar sus sintomas.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 muestra la accion (media ± desviacion tipica (n = 3 a 6)) del presente compuesto (compuesto descrito en el Ejemplo 3) sobre una presion interna en la uretra de una rata bajo anestesia con uretano.
La Fig. 2 muestra la accion del presente compuesto (compuesto descrito en el Ejemplo 31 (24)) en una presion interna en la uretra de una rata bajo anestesia con uretano.
Descripcion detallada de la invencion
La presente divulgacion se explicara en detalle a continuacion.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del atomo de halogeno incluyen un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquilo C1-3 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y un grupo isopropilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquilo C1-4 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquenileno C2-3 se refiere a un grupo etenileno y a un grupo propenileno.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquenileno C2-4 se refiere a un grupo etenileno, a un grupo propenileno y a un grupo butenileno.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquinileno C2-3 se refiere a un grupo etinileno y a un grupo propinileno.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquinileno C2-4 se refiere a un grupo etinileno, a un grupo propinileno y a un grupo butinileno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alcoxi C1-3 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alcoxi C1-4 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc- butoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquileno C1-3 lineal incluyen un grupo metileno, un grupo etileno y un grupo n-propileno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquileno C1-4 lineal incluyen un grupo metileno, un grupo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
etileno, un grupo n-propileno y un grupo n-butileno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalquilo C1-3 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1- fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalquilo C1-4 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1- fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo, un 4-bromobutilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalcoxi C1-3 incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo bromometoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo yodometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2- tricloroetoxi, un grupo 3-bromopropoxi, un grupo 3-cloropropoxi, un grupo 2,3-dicloropropoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalcoxi C1-4 incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo bromometoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo yodometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2- tricloroetoxi, un grupo 3-bromopropoxi, un grupo 3-cloropropoxi, un grupo 2,3-dicloropropoxi, un grupo 1-fluorobutoxi, un grupo 4-fluorobutoxi, un grupo 1-clorobutoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1-3 incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo cicloalquilo C3-5 incluyen un grupo ciclopropilo, a un grupo ciclobutilo y a un grupo ciclopentilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo de carbono monidclico C3-7" representado por el anillo A incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno y similares, ejemplos del "anillo de carbono monodclico C5-6" incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno y similares, ejemplos del "anillo de carbono bidclico C8-10" incluyen pentaleno, perhidropentaleno, indeno, perhidroindeno, indano, azuleno, perhidroazuleno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno y similares y ejemplos del "anillo de carbono bidclico C9-10" incluyen indeno, perhidroindeno, indano, azuleno, perhidroazuleno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno y similares.
Mientras tanto, en la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo heterodclico monodclico de 4 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" representado por el anillo A incluyen acetidina, oxetano, tietano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina,
tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina,
perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetra hidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares y ejemplos del "anillo heterodclico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo heterodclico bidclico de 8 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de ox^geno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" representado por el anillo A incluyen tienopirazol, tienoimidazol, pirazolotiazol, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol,
benzoimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina,
dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina,
perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina,
pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano y similares, y ejemplos del "anillo heterodclico bidclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" representado por el anillo A incluyen indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano,
perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "monociclo de 3 a 7 miembros" del "monociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7s" representado por U incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxa-diazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "monociclo de 5 a 7 miembros" del "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7s" representado por U1 incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol,
tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina,
dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 3 a 7 miembros" en el "monociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7s" representado por U es un "anillo de carbono monodclico C3-7", ejemplos del "anillo de carbono monodclico C3-7" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno, entre los que, ejemplos del anillo de carbono aromatico monodclico C3-7 incluyen benceno y ejemplos del "anillo de carbono no aromatico monodclico C3-7 " incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7s" representado por U o U1 es un "anillo de carbono monodclico C5-7", ejemplos del "anillo de carbono monodclico C5-7" incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno, entre los que, un ejemplo del anillo de carbono aromatico monodclico C5-7 incluye benceno y ejemplos del "anillo de carbono no aromatico monodclico C5-7" incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 3 a 7 miembros" en el "monociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7s" representado por U es un "anillo heterodclico monodclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre", ejemplos del "anillo heterodclico monodclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano,
dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares, entre los que, ejemplos del "anillo heterodclico aromatico monodclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, imidazol, triazol tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina y ejemplos del "anillo heterodclico no aromatico monidclico de 3 a 7 miembros" incluyen oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol,
tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina,
dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7s" representado por U1 es un "anillo heterodclico monodclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre", ejemplos del "anillo heterodclico monodclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroiso-tiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares, entre los que, ejemplos del "anillo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, imidazol, triazol tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina y ejemplos del "anillo heterodclico no aromatico monodclico de 5 a 7 miembros" incluyen pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, per-hidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo de carbono unido C5-10" en el "anillo de carbono unido C5- 10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s" representado por U o U1 incluyen biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.2.2]nonano, adamantano, noradamantano y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo heterodclico unido de 5 a 10 miembros" en el "anillo heterodclico unido de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s" representado por U o U1 incluyen azabiciclo[2.1.1]hexano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 1- azatriciclo[3,3.1.13'7]decano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano y similares.
En la presente memoria descriptiva, el "monociclo de 5 a 7 miembros" representado por el anillo A es como se ha definido en el "monociclo de 5 a 7 miembros" representado por U1.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "atomo de azufre opcionalmente oxidado" representado por Z incluyen un atomo de azufre, -SO- o -SO2-.
En la presente divulgacion, el anillo A es preferentemente (i) un anillo de carbono monodclico C3-6 o (ii) un anillo heterodclico monodclico de 4 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, mas preferentemente (i) un anillo de carbono monodclico C5-6 o (ii) un anillo heterodclico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, aun mas preferentemente cicloheptano, ciclohexano, ciclohexeno o benceno, o tiofeno, furano, pirazol, isooxazol, tiazol o piridina y mas preferentemente ciclohexano, benceno, tiofeno, piridina, tiazol o pirazol.
5
10
15
20
25
30
35
40
En la presente divulgation, R1 es preferentemente un atomo de halogeno, un grupo haloalquilo C1-3 o un grupo haloalcoxi C1-3, y mas preferentemente un atomo de halogeno o un grupo haloalquilo C1-3.
En la presente divulgacion, Z es preferentemente un grupo metileno.
En la presente divulgacion, W es preferentemente un enlace cuando Z es un grupo metileno y W es un grupo metileno o un grupo etileno cuando Z es un atomo de oxigeno o un atomo de azufre opcionalmente oxidado.
En la presente divulgacion, el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente)" representado por U1 es preferentemente un anillo de carbono moniciclico C5-7 y un anillo heterociclico no aromatico monociclico de 5 a 7 miembros, mas preferentemente benceno, ciclohexano, ciclopentano, pirrolidina, piperazina y piperidina, y aun mas preferentemente benceno, ciclopentano o ciclohexano. El "anillo de carbono unido C5-10" en el "anillo de carbono unido C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s" representado por U o U1 es preferentemente biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano.
En la presente divulgacion es preferentemente un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R8s (en el grupo, R8 es como se ha definido anteriormente), mas preferentemente un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8s (en los grupos, R8 es como se ha definido anteriormente) y aun mas preferentemente un grupo metileno no sustituido.
En la presente divulgacion, cuando U es un monociclo de 3 a 7 miembros, es preferente, un anillo de carbono unido C5-10 o un anillo heterociclico unido de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), un compuesto en el que Y es un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8s (en los grupos, R8 es como se ha definido anteriormente) y T es un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5s (en los grupos, R5 es como se ha definido anteriormente), es mas preferente, un compuesto en el que Y es un grupo metileno no sustituido y T es un enlace o un grupo metileno no sustituido y es aun mas preferente un compuesto en el que Y es un grupo metileno no sustituido y T es un enlace.
En la presente divulgacion, cuando U es un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), es preferente, un compuesto en el que Y es un grupo metileno no sustituido y T es un grupo etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R5s (en el grupo, R5 es como se ha definido anteriormente).
En la presente divulgacion, el compuesto representado por la formula general (I) es preferentemente un compuesto representado por la formula general (II):
imagen13
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente), mas preferentemente un compuesto representado por la formula general (III):
imagen14
5
10
15
20
25
(en la que todos los s^bolos son como se han definido anteriormente) o un compuesto representado por la formula general (III-I):
imagen15
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente), y aun mas preferentemente un compuesto representado por la formula general (IV):
imagen16
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) o un compuesto representado por la formula general (IV-1):
imagen17
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente).
En el presente documento, del compuesto representado por la formula general (IV), cuando U es un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), es preferente, un compuesto representado por la formula general (IV-2):
imagen18
(en la que U1 representa un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), Y1 representa un grupo
5
10
15
20
25
30
35
metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8s, T1 representa un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5s, y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente), es mas preferente, un compuesto en el que Y1 es un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido en la formula general (IV-2), y es aun mas preferente, un compuesto en el que Y1 es un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido.
De manera similar, del compuesto representado por la formula general (IV-1), cuando U es un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), es preferente, un compuesto representado por la formula general (IV-3):
imagen19
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente), es mas preferente, un compuesto en el que Y1 representa un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido en la formula general (IV-3) y es aun mas preferente, un compuesto en el que Y1 representa un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace.
Del compuesto representado por la formula general (IV), un compuesto, en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente) es preferentemente un compuesto representado por la formula general (V):
imagen20
(en la que U2 representa un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR6-, R5a y R5b representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente), y mas preferentemente un compuesto representado por la formula general (VI):
imagen21
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente).
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un anillo de carbono monodclico C3-7 o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), el anillo A es un anillo de carbono monodclico C3-6 o un anillo de carbono bidclico C8-10 y X es un atomo de nitrogeno es preferentemente:
(1) acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(2) acido trans-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(3) acido (cis-4-{[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]pindin-7-
il]carboml}ciclohexil)acetico,
(4) acido {trans-4-{[9-(3-fluorobendl)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-
il]carboml}ciclohexil)acetico,
(5) acido 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico,
(6) acido 4-{[9-(3-fluorobendl)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-ir|carboml}benzoico,
(7) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico,
(8) acido cis-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(9) acido cis-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(10) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
i^|etil}ddohexanocarbox^lico,
(11) acido cis-4-{2-[9-(4-dorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(12) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
i^|etil}ddohexanocarbox^lico,
(13) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(15) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(16) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(19) acido cis-4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(22) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
i^|etil}cidohexanocarbox^lico,
(23) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(25) acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(26) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(29) acido trans-4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(30) acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(31) acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(32) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
i^|etil}cidohexanocarbox^lico,
(33) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(36) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i^|etil}cidohexanocarbox^lico,
(37) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]etil}ciclohexanocarboxNico,
(38) acido trans-4-{2-[9-(4-cianobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(39) acido trans-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(40) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i^|etil}cidohexanocarbox^lico,
(41) acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(43) acido 4-{2-[9-(4-cianobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico,
(44) acido cis-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(45) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
i^|etil}cidohexanocarbox^lico,
(46) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(47) acido cis-4-{2-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(48) acido trans-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(49) acido trans-4-{2-[9-(3-doro-5-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(50) acido cis-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(51) acido cis-4-{2-[9-(3-doro-5-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}cidohexanocarboxNico,
(57) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- etoxibenzoico,
(58) acido 2-etoxi-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}benzoico,
(59) acido 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}fenil)acetico,
(60) acido oxoetil}fenil)acetico,
(61) acido oxopropil}benzoico,
(62) acido oxopropil}benzoico,
(63) acido oxopropil}benzoico,
(64) acido oxopropil}benzoico,
(65) acido
3- {2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- 4-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
4- {3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3- 3-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
3-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3- 2-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}benzoico,
(66) acido 3-fluoro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}benzoico,
(67) acido 3-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}benzoico,
(68) acido 2-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropil}benzoico,
(69) acido 2-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropil}benzoico,
(70) acido 2-cloro-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}carbox^lico,
(71) acido 2-fluoro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}carbox^lico,
(72) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
metilcarboxilico,
(73) acido 4-{2-[9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico,
(74) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico,
(75) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
metoxibenzoico,
(76) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}fenil)acetico,
(77) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}fenil)acetico,
(78) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(79) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
fluorobenzoico,
(80) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(81) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico,
(82) acido 2-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}fenil)acetico,
(83) acido 2-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}fenil)acetico,
(84) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
metoxibenzoico,
(85) acido 2-(4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}fenil)-2- metilpropanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(86) acido 2-(4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}fenil)-2-metilpropanoico,
(87) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- hidroxibenzoico,
(88) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- hidroxibenzoico,
(89) acido 2-(benziloxi)-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}benzoico,
(90) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico,
(91) acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}benzoico,
(92) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico,
(93) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico,
(94) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico,
(95) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico,
(97) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico,
(98) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico,
(101) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(102) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(103) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metilbenzoico,
(104) acido 2-metil-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}benzoico,
(105) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2-metilbenzoico,
(106) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico,
(111) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(112) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2-metilbenzoico,
(113) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2-metilbenzoico,
(114) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metilbenzoico,
(118) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-
dimetoxibenzoico,
(119) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-
dimetoxibenzoico,
(120) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6- dimetoxibenzoico,
(125) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6-
dimetoxibenzoico,
(126) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6- dimetoxibenzoico,
(127) acido 2,6-dimetoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil}benzoico,
(128) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico,
(129) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico,
(130) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico,
(132) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6- dimetoxibenzoico,
(133) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6- dimetoxibenzoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(134) acido cis-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ddobutanocarbox^lico,
(135) acido cis-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ddobutanocarbox^lico,
(136) acido trans-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}cidobutanocarboxilico,
(137) acido trans-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ddobutanocarbox^lico,
(138) acido 4-{(1E)-3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxo-1- propen-1 -il}benzoico,
(139) acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(140) acido cis-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1 -metilddohexanocarbox^lico,
(141) acido trans-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(142) acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(143) acido trans-1-metil-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il]etil}dclohexanocarboxNico,
(144) acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(145) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(146) acido trans-4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(148) acido trans-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(149) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico,
(150) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(151) acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(153) acido cis-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(154) acido cis-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxNico,
(155) acido cis-4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxilico,
(156) acido cis-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1 -metilciclohexanocarboxilico
(157) acido cis-1-metil-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il]etil}ciclohexanocarboxNico,
(158) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(159) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(160) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxNico,
(163) acido cis-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1 -metilciclohexanocarboxilico,
(169) acido trans-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico,
(171) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
(172) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
(173) acido (1 S,3S)-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
1.2.2- trimetilciclopentanocarboxNico,
(174) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
(176) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
1.2.2- trimetilciclopentanocarboxNico,
(177) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
1.2.2- trimetilciclopentanocarboxNico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(178) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(4-doro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(179) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(4-doro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(180) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(181) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(184) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}ddopentanocarbox^lico,
(187) acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(3-doro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(188) acido (1S,3S)-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxNico,
(189) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(190) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}bicido[2.2.2]odano-1-carboxilico,
(191) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(192) acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}
biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(193) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(194) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(195) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico,
(196) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(197) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(201) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(202) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(205) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(206) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(207) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico, o
(208) acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil} biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un anillo heterodclico monodclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de ox^geno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre y opcionalmente sustituido con uno a cinco de R1 2 3 4 5 6 7s (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente), el anillo A es un anillo de carbono monodclico C3-6 o un anillo de carbono bidclico C8-10 y X es un atomo de nitrogeno es preferentemente:
(1) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1 H- pirazol-4-carboxNico,
(2) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-5-metil- 1 H-imidazol-4-carboxilico,
(3) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1H-1,2,3- triazol-4-carboxilico,
(4) acido 3-(1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1H-
1,2,3-triazol-4-il)propanoico,
(5) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-acetico,
(6) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
piperidinacarboxilico,
(7) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
piperidinacarbox^lico,
(8) acido (3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-oxo-1- imidazolidinil)acetico,
(9) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-3-
piperidinacarbox^lico,
(10) acido 4-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-1 H-
1,2,3-triazol-1-il)acetico,
(11) acido (1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-3-
pirrolidiml)acetico,
(12) acido (4-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-1-
piperazinil)acetico,
(13) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-
1,2,3,6-tetrahidro-4-piridmacarboxNico,
(14) acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
pirrolidiml)acetico,
(15) acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinil)acetico,
(16) acido (4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-
piperazin-il)acetico,
(17) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
pirrolidinacarbox^lico,
(18) acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
pirrolidinil)acetico,
(19) acido (2S)-1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2- pirrolidinacarbox^lico,
(20) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-4-
piperidinacarboxilico,
(21) acido 1-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-4-piperidinacarbox^lico,
(23) acido (2R)-1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}- 2-pirrolidinacarboxNico,
(24) acido (1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-4-
piperidinil)acetico,
(25) acido (1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-
pirrolidinil)acetico,
(26) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-3-
pirrolidinacarboxilico,
(27) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-
piperidinacarbox^lico,
(28) acido 1-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(30) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}1-piperidinil)acetico,
(32) acido (4-{[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}-1- piperidinil)acetico,
(33) acido 4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-piperazinil)acetico,
(35) acido (4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-
piperazinil)acetico,
(38) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-4-piperidmacarboxNico,
(40) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinacarbox^lico,
(43) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,5-dim etil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]-2-oxoetil}-4-piperidmacarboxNico,
(44) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-4-piperidmacarboxNico,
(46) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(48) acido (1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinil)acetico,
(52) acido 4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico,
(54) acido 4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-piperazinil)acetico,
(57) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(58) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(61) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metil-4- piperidinacarbox^lico,
(62) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
metil-4-piperidinacarbox^lico,
(63) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-hidroxi- 4-piperidinacarboxNico,
(64) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
hidroxi-4-piperidinacarboxNico,
(65) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metoxi- 4-piperidinacarboxNico,
(66) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
metoxi-4-piperidinacarbox^lico
(67) acido rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-2,6-dimetil-1-piperazinil)acetico,
(68) acido rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-2,6-dimetil-1-piperazinil)acetico,
(69) acido rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-3,5-dimetil-1-piperazinil)acetico,
(70) acido rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-3,5-dimetil-1-piperazinil)acetico,
(71) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,3,6- tetrahidro-4-piridinacarboxNico,
(72) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxNico,
(73) acido 5-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-
tiofenocarbox^lico,
(74) acido 5-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2- tiofenocarbox^lico, o
(75) acido 5-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- tiofenocarbox^lico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un monociclo C3-7 o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), el anillo A es (i) un anillo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de ox^geno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heterociclico biciclico C8-10 que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre y X es un atomo de nitrogeno es preferentemente: 1
(1) acido cis-4-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}--2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(2) acido cis-4-{2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(3) acido trans-4-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(4) acido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(5) acido trans-4-{2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(6) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}--2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(8) acido cis-4-{2-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(9) acido cis-4-{2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(10) acido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(12) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}--2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(14) acido trans-4-(2-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(15) acido trans-4-{2-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(16) acido trans-4-{2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ddohexanocarboxNico,
(18) acido 4-(2-{9-[(6-doro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]pindin-7-il}-2-
oxoetil)benzoico,
(20) acido 4-{2-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)benzoico,
(21) acido 4-{2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)benzoico,
(22) acido 4-(2-{9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)benzoico,
(27) acido 1-{2-[9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4- piperidinil]acetico,
(28) acido 1-{2-[9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-pipendinil]acetico,
(29) acido trans-4-(2-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(30) acido cis-4-(2-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(31) acido trans-4-(2-{9-[(5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(32) acido cis-4-(2-{9-[(5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(42) 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[ (46) acido 4-(2-{9-[(5- doro-2-tienil)metii]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metoxibenzoico,
(47) acido 4-(2-{9-[(5-doro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico,
(50) acido 4-(2-{9-[(5-doro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2- metilbenzoico,
(51) acido 4-(2-{9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2- metilbenzoico,
(58) acido 4-(2-{9-[(5-doro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-
2.6- dimetoxibenzoico,
(59) acido 4-(2-{9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-
2.6- dimetoxibenzoico,
(66) acido trans-4-(2-{9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1-metilddohexanocarbox^lico,
(67) acido trans-4-(2-{9-[(5-doro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico,
(69) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)-1-metilddohexanocarbox^lico,
(70) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)-1-metilddohexanocarbox^lico,
(80) acido (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
(81) acido (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
(84) acido 4-{2-[9-[(5-cloro-2-tienil)metil]--5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico,
(85) acido 4-{2-[9-[(5-cloro-3-tienil)metil]--5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)biddo[2.2.2]octano-1-carbox^lico,
(92) acido 4-{2-[9-(4-fluorobendl)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(93) acido 4-{2-[9-(4-dorobendl)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(94) acido 4-{2-[9-(3-dorobendl)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(95) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(96) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico,
(97) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico, o
(99) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un monociclo C3-7 o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente) y X es un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
atomo de carbono es preferentemente:
(2) acido 1-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinacarbox^lico,
(3) acido (4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}-1-
piperazinil)acetico,
(5) acido (4-{2-[9-(3,5-diclorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico,
(8) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinacarboxilico,
(9) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-i^]-2-oxoetil}-4-piperidinacarbox^lico,
(12) acido cis-4-{2-[9-(4-cianobenzil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}ciclohexanocarboxNico,
(13) acido cis-4-(2-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(15) acido cis-4-(2-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(16) acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(17) acido (1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinil)acetico, o
(19) acido (1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un anillo heterociclico monodclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre y opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente) y X es un atomo de carbono es preferentemente:
(1) acido [1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(3) acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2-oxoetil)-4-piperidinacarboxilico, (6) acido [4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
(8) acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2-oxoetil)-4-metil-4- piperidinacarbox^lico, o
(13) acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6- dimetil-1-piperacinil]acetico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Y, del presente compuesto, un compuesto, en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de nitrogeno y el anillo A es un anillo de carbono monociclico C3-6 o un anillo de carbono biciclico C8-10 es, preferentemente: 1 11
(1) acido 6-[9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(2) acido 6-[9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(3) acido 6-[9-(3-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(4) acido 6-[9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(5) acido 6-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(6) acido 6-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(7) acido 6-[9-(3,4-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(8) acido 6-[9-(3,5-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(9) acido 6-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(10) acido 6-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(11) acido 6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}hexanoico,
(12) acido 6-[9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(13) acido 6-[9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(14) acido 6-[9-(3-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(15) acido 6-[9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(16) acido 6-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(17) acido 6-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(18) acido 6-[9-(3,4-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(19) acido 6-[9-(3,5-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(20) acido 6-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(21) acido 6-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(22) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(23) 7-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-7-oxoheptanoato de etilo
(24) 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo
(25) 6-[9-(3-clon>4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]piridin-7-ir]-6-oxohexanoato de metilo,
(26) 7-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(27) 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(28) 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(29) 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoato de metilo,
(31) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo,
(32) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(33) acido 5-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-oxopentanoico,
(34) acido 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(35) acido 7-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-7-oxoheptanoico,
(36) acido 6-[9-(3-dorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(37) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-
oxohexanoico,
(38) acido 7-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoico,
(39) acido 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-
oxoheptanoico,
(40) acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(41) acido 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(42) acido 7-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoico,
(43) acido 6-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(44) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(45) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(46) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(49) acido 5-oxo-5-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico,
(50) acido 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoico,
(51) acido 6-oxo-6-[9-(2-fenoxietil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(52) acido 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(53) acido 2-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2- metilpropanoico,
(54) acido 3-({2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}amino)-
2,2-dimetilpropanoico,
(55) acido 6-(9'-bencil-8',9'-dihidrospiro[ciclopropano-1,5'-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7'(6'H)-il)-6-
oxohexanoico,
(56) acido 3-[{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}(metil)amino]-2,2-dimetilpropanoico,
(57) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico,
(58) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico,
(59) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(60) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(61) acido 6-[9-(ciclopentilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(62) acido 6-[9-(3-ciclohexen-1-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico,
(63) acido 6-oxo-6-{9-[2-(feniltio)etil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(66) acido 6-[9-(cidopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(67) acido 6-[9-(cidobutilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(68) acido 6-[9-(ciclopentilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(69) acido 6-[9-(3-ciclohexen-1-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(70) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[2-(feniltio)etil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}hexanoico,
(73) 5-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-oxopentanoato de metilo,
(74) 6-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(75) 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(77) 7-[9-(3-ciorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]pindin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(78) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo
(79) 5-oxo-5-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metilo,
(80) 6-(9'-bencil-8',9'-dihidrospiro[ciclopropano-1,5'-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7'(6'H)-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(81) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(82) acido 6-oxo-6-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(83) acido 7-oxo-7-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoico,
(84) acido 6-oxo-6-[9-(3-fenoxipropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(85) acido 6-[9-(ciclobutilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(86) 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo,
(87) acido 6-oxo-6-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(88) acido 7-oxo-7-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoico,
(89) acido 6-[9-(ciclopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(90) 5-oxo-5-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metilo,
(91) 6-oxo-6-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(92) 6-oxo-6-[9-(2-fenoxietil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(93) acido 5-oxo-5-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico,
(94) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoato de etilo,
(95) acido 2-({2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}amino)-2- metilpropanoico,
(96) 7-oxo-7-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo,
(97) 5-oxo-5-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metilo,
(98) 6-oxo-6-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(99) 7-oxo-7-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo,
(100) 6-(9-bencil)-6,6-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(101) acido 5-oxo-5-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico o
(102) 6-(9-bencil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(103) acido 6-[9-(3-cianobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(104) acido 6-[9-(4-cianobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(105) acido 3-({1-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-1-oxo-2-
propanil}amino)-2,2-dimetilpropanoico,
(106) acido 3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropoxi}acetico,
(107) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(108) acido 6-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(111) acido 4-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4-oxobutoxi}acetico,
(114) acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]carbonil}oxi)pentanoico,
(115) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(116) acido 6-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(117) acido 6-[9-(2,3-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(118) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,6-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(119) acido 6-[9-(3-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(120) acido 6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(121) acido 6-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(122) acido 6-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(123) acido 6-[9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(124) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(125) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]hexanoico,
(126) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(pentafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(129) acido 6-[9-(2,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(130) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(131) acido 6-[9-(2-fluoro-3-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(133) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,5-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]hexanoico,
(135) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,5,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]hexanoico,
(136) acido 6-[9-(2-fluoro-4-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(139) acido 6-[9-(4-fluoro-3-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(142) acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}oxi)-2,2- dimetilpentanoico,
(143) acido 4-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}oxi)-2,2- dimetilbutanoico,
(144) acido 6-[9-(3-fluoro-5-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(151) acido 6-[9-(3-fluoro-4-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(154) acido 6-[9-(4-cloro-3-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(157) acido 6-[9-(2-fluoro-5-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(158) acido 6-[9-(2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(162) acido 6-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(163) acido 6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico,
(164) acido 6-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
(166) acido 6-[9-(5-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(167) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(169) acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}amino)-2,2- dimetilpentanoico,
(170) acido 4-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil}amino)-2,2- dimetilbutanoico,
(171) acido 6-[9-(4-carbamoilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(172) acido 6-[9-(4-cianobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(174) acido 6-[9-(4-cloro-2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(176) acido 6-[9-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(177) acido 2-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metilpropanoico,
(178) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico,
(179) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(180) acido 6-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico,
(181) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(183) acido 6-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(186) acido 6-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(188) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]hexanoico,
(189) acido 3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(190) acido 6-[9-{4-cloro-3,5-difluorobencil}--5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(191) acido 6-[9-(4-cloro-2,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(192) acido 6-[9-(4-cianobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-
dimetil-6-oxohexanoico,
(193) acido 3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-
2.2- dimetilpropanoico,
(194) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]etoxi}propanoico,
(195) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]etoxi}propanoico,
(196) acido 3-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-
dimetilpropanoico,
(197) acido 3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(198) acido 3-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(199) acido 3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(201) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]etoxi}propanoico,
(203) acido 3-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(206) acido 3'-{2-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-
2.2- dimetilpropanoico,
(207) acido 3-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-
2.2- dimetilpropanoico,
(210) acido 2-{3-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2- metilpropanoico,
(211) acido 2-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}- 2-metilpropanoico,
(212) acido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]propoxi}propanoico,
(213) acido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,5,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]propoxi}propanoico,
(214) acido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]propoxi}propanoico,
(215) acido 2-{3-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2- metilpropanoico,
(216) acido 2-{3-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropoxi}-2-metilpropanoico,
(217) acido 2-{3-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropoxi}-2-metilpropanoico,
(226) acido 6-[9-(3-cloro-4-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(229) acido 6-[9-(3-cloro-4-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(230) acido 6-[9-(3-fluoro-4-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6-oxohexanoico,
(234) acido 6-[9-(3-fluoro-5-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(235) acido 6-[9-(2-fluoro-3-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(238) acido 6-[9-(4-fluoro-3-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(241) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-hidroxi-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(242) acido 1-{4-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-ir]-4-
oxobutil}ciclopropanocarboxilico,
(243) acido 1-{4-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4- oxobutil}ciclopropanocarbox^lico,
(244) acido (2E)-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2- hexenoico,
(245) acido (2E)-6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2- hexenoico,
(246) acido (2S)-2-amino-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, o
(247) acido (2S)-2-amino-6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Y, del presente compuesto, un compuesto, en el que U es un grupo metileno, un atomo de ox^geno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de carbono y el anillo A es un anillo de carbono monodclico C3-6 o un anillo de carbono biciclico C8-10 es, preferentemente:
(1) 5-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo,
(2) 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(3) acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico,
(4) acido 7-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico,
(5) acido 6-[9-(3-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(6) acido 6-[9-(4-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(7) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(8) acido 6-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(9) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(10) acido 6-[9-(2-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(11) acido 6-[9-(4-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(12) acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico,
(13) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(16) acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(17) acido 7-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico,
(18) acido 7-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico,
(19) acido 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico,
(20) acido 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]heptanoico,
(21) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico,
(22) acido 6-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoico,
(23) acido 7-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoico,
(24) acido 6-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoico,
(25) acido 7-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoico ,
(26) acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(27) 6-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(28) 6-[9-(4-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(29) 6-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(30) 6-[9-(3-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(31) 6-[9-(2-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(32) 6-[9-(4-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(33) 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de metilo,
(34) 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo
(36) 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(37) 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de etilo,
(38) acido 6-[9-(3-metilibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(39) acido 6-[9-(2-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(40) 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(41) 7-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoato de etilo,
(42) 6-[9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(43) 6-[9-(3-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(44) 4-{[2-(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il]metil benzoato de metilo,
(45) 6-[9-(4-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(47) 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]heptanoato de etilo,
(48) 7-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(49) 7-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(50) 6-{9-[3-(4-fluorofenil)propil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoato de metilo,
(51) 7-{9-[3-(4-fluorofenil)propil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoato de etilo,
(52) 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(53) acido 5-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-5-oxopentanoico,
(54) acido 6-[9-(2-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(55) acido 6-[9-(2-metilibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(56) acido 6-[9-(4-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(57) 6-[9-(2-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(58) 6-[9-(2-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(59) 6-{9-[3-(3-clorofenil)propil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-6-oxohexanoato de metilo,
(60) 7-{9-[3-(3-clorofenil)propil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoato de etilo,
(62) 6-[9-(2-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(63) 2-{[2-(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il]metil}benzoato de metilo,
(64) 6-oxo-6{9-[2-(trifluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}hexanoato de metilo,
(68) acido 6-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(69) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(70) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(71) acido 6-[9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, o
(75) acido 6-[9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, una sal del mismo o un solvato del mismo,
Y, del presente compuesto, un compuesto, en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR1 2 3 4 * 6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de nitrogeno y el anillo A es (i) un anillo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heterociclico biciclico C8-10 que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre es, preferentemente:
(1) acido 6-oxo-6-[9-(2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(2) acido 6-oxo-6-[9-(3-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(3) acido 6-{9-[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(4) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(9) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-[2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(10) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-[3-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(11) acido 6-{9-[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(12) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(17) 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxopentanoato de metilo,
(20) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(22) acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(23) acido 6-{9-[(1-metil-1H-indol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico,
(24) acido 6-[9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(25) acido 6-[9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(28) 6-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-
dimetil-6-oxohexanoato de metilo,
(30) acido 6-oxo-6-[9-(3-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(31) acido 6-[9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(32) acido 6-[9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(34) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-6-oxohexanoico,
(36) 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoato de metilo,,
(37) acido 6-oxo-6-[9-(4-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(38) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(40) acido 6-{9-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-
oxohexanoico,
(43) acido 6-oxo-6-[9-(2-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(44) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-6-oxohexanoico,
(46) acido 6-{9-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-
oxohexanoico,
(47) acido 6-{9-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-
oxohexanoico,
(50) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(52) acido 6-(9-bencil-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(55) acido 6-{9-[(6-doro-3-piridinN)metN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-N}-2,2-dimetN- 6-oxohexanoico,
(56) acido 6-{9-[(5-fluoro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-
6- oxohexanoico,
(57) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
7- il}-6-oxohexanoico,
(58) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(59) acido 6-{9-[(3-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(60) acido 6-{9-[(6-cloro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',4,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(61) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(62) acido 6-{9-[(3-fluoro-4-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(63) acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico,
(64) acido 6-{9-[(5-fluoro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(65) acido 6-{9-[(3-fluoro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(66) acido 6-{9-[(4-cloro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(67) acido 6-{9-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(68) acido 6-{9-[(2-cloro-4-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(69) acido 6-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(70) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(74) acido 6-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(76) acido 6-{9-[(5-carbamoil-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(77) acido 6-{9-[(5-ciano-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(79) acido 6-{9-[(2-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(82) acido 6-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(84) acido 6-{9-[(4-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(85) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(89) acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(90) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico,
(91) acido 6-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',4,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(95) acido 6-{9-[(6-doro-3-piridinil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-
3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(96) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(97) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(98) acido 6-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(99) acido 3-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)- 2,2-dimetilpropanoico,
(100) acido 3-(2-{9-[(5-doro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
(101) acido 3-(2-{9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
(102) acido 3-(2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetoxi)-2,2- dimetilpropanoico,
(106) acido 2-(3-{9-[(4-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(107) acido 2-(3-{9-[(5-doro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(108) acido 2-(3-{9-[(5-doro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(111) acido 6-{9-[(4,5-didoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(112) acido 6-{9-[(5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(118) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-6-oxohexanoico,
(127) acido (2Z)-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2- hexenoico, o
(128) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2-hexenoico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
Y, del presente compuesto, un compuesto, en el que U es un grupo metileno, un atomo de ox^geno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de carbono en el anillo A es (i) un anillo heterodclico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heterodclico bidclico C8-10 que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre es, preferentemente:
(1) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(2) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(3) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(5) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(7) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico, o
(8) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico, una sal del mismo o un solvato del mismo.
En la presente invencion, a menos que se indice de forma explicita otra cosa, como es evidente para un experto en la tecnica, un simbolo:
imagen22
representa que un sustituyente esta unido a un lado opuesto de un plano de papel (es decir, configuracion a),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen23
representa que un sustituyente esta unido a un lado proximo de un plano de papel (es decir, configuracion p) y
imagen24
representa configuracion a, configuracion p o una mezcla arbitraria de las mismas.
En la presente invencion, salvo que se indique particularmente, se incluyen todos los isomeros. Por ejemplo, un grupo alquilo incluye un grupo lineal y un grupo ramificado. Ademas, un isomero debido a la presencia de un carbono asimetrico etc. (cuerpo R, S, configuracion a, p, enantiomero, diastereomero), un cuerpo opticamente activo que tiene rotacion optica (formas D, L, d, y 1), una forma polar por separacion cromatografica (alta forma polar, baja forma polar), un compuesto en equilibrio (p. ej., tautomero generado en una union amida etc.), un isomero rotacional, una mezcla de ellos en una proporcion arbitraria y una mezcla racemica estan todos incluidos en la presente invencion.
El compuesto representado por la formula general (I) se convierte en una sal correspondiente mediante el procedimiento conocido. Como sal, es preferente, una sal soluble en agua. Ejemplos de una sal adecuada incluyen sales de adicion a acidos (p. ej., sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato, sales de acidos organicos, tales como acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.), sales de un metal alcalino (potasio, sodio etc.), sales de un metal alcalinoterreo (calcio, magnesio etc.), sales amonio o sales de una amina organica farmaceuticamente aceptable (p.ej. tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fentilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.) etc.
El compuesto representado por la formula general (I) y su sal tambien puede convertirse en un solvato. Es preferente que el solvato sea de baja toxicidad y soluble en agua. Ejemplos de un solvato adecuado incluyen solvatos con agua, o un disolvente de alcohol (p. ej. etanol etc.).
Ademas, cada atomo que constituye el compuesto representado por la formula general (I) se puede sustituir con un isotopo del mismo (p. ej. 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I, etc.) etc.
[PROCEDIMIENTOS PARA PRODUCIR ELPRESENTE COMPUESTO]
El presente compuesto representado por la formula general (I) puede producirse, por ejemplo, por el siguiente procedimiento, por el procedimiento mostrado en los Ejemplos o por un procedimiento de conformidad con ellos.
Del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-A):
imagen25
(en la que T2 representa un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R5s, R4-1 representa un grupo alquilo C1-4, y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 1 de las etapas de reaccion y, del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto, en el que U es un grupo metileno, T es un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R5s (en el grupo, R5 es como se ha definido anteriormente) y R4 es un
5
10
15
20
25
30
35
40
atomo de hidrogeno, sometiendo posteriormente al compuesto representado por la formula general (I-A) a una reaccion de desproteccion.
En el presente documento, la reaccion de desproteccion, por ejemplo, en el caso de una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, se lleva a cabo, por ejemplo, de 0 a 40 °C mediante hidroxido de un metal alcalino (p. ej. hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (p. ej. hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato potasico, etc.) o mediante una solucion acuosa del mismo o una mezcla del mismo en un disolvente organico (p. ej. metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.).
imagen26
(en la que Rp representa un grupo protector para un grupo amino (p. ej. un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fluorenilcarbonilo, un grupo tritilo, un grupo o-nitrobencenosulfenil, etc.), X1 y X2 representan un atomo de halogeno, Ta representa un grupo alquileno C1-3 lineal no sustituido, Tb representa un grupo alquileno C1-3 lineal sustituido con uno o dos R5s y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 1 de las etapas de reaccion, la reaccion 1-1 es conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-3) y un compuesto representado por la formula general (I-A-4) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietflico, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etil acetato, etc.) y en presencia o ausencia de un catalizador (p. ej., yoduro potasico, yoduro sodico, yoduro de tetrabutilamonio, etc.) en presencia de una base (p. ej., carbonato potasico, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio etc.).
En la formula 1 de las etapas de reaccion, la reaccion 1-2 es conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-A-5) de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietflico, tetrahidrofurano etc.) en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.), Como alternativa, la reaccion 1-2 tambien se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-A-5) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo mediante una solucion alcalina acuosa (p. ej., solucion acuosa de bicarbonato sodico o solucion de hidroxido sodico, etc.) en un disolvente organico (p. ej., dioxano, tetrahidrofurano, eter dietflico etc.).
En la formula 1 de las etapas de reaccion, la reaccion 1-2’ es conocida, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, por un procedimiento usando un agente de condensacion, por un procedimiento usando un haluro de acido, por un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
procedimiento usando un anhidrido de acido mixto, etc.
El procedimiento usando un agente de condensacion se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-A-6) de 0°C hasta una temperatura de reflujo usando un agente de condensacion (p. ej., 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicloruro de etileno (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, anhndrido dclico del acido 1-propilfosfonico (PPA), etc.) y con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, eter dietNico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente y en presencia o ausencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
El procedimiento usando haluro de acido se realiza, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6) con un agente de halurizacion de acido (p. ej.,cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) o sin un disolvente y haciendo reaccionar el haluro de acido resultante con un compuesto representado por la formula general (I-A-1) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etil acetato, etc.) en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.). Como alternativa, el procedimiento usando haluro de acido tambien se puede realizar haciendo reaccionar el haluro de acido resultante con un compuesto representado por la formula general (I-A-1) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo usando una solucion alcalina acuosa (p. ej., solucion acuosa de bicarbonato sodico o solucion de hidroxido sodico, etc.) en un disolvente organico (p. ej., dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (p. ej. sal de amonio cuaternario tal como cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de trioctilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc. y otros).
Por otra parte, el procedimiento usando un anhidrido de acido mixto tambien se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6) con un haluro de acido (p. ej.,cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.), o con un derivado de acido (p. ej. cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) y haciendo reaccionar el anhidrido de acido mixto resultante con un compuesto representado por la formula general (I-A-1) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.).
Es deseable que tales reacciones se realicen en atmosfera de gas inerte (argon, nitrogeno, etc.) en condiciones anhidras.
Del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-B):
imagen27
(en la que Uh representa un atomo de oxigeno o un -NR6- y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 2 de las etapas de reaccion y, del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto, en el que U es -N(CH3)-, sometiendo asi mismo a un compuesto, en el que Uh es -NH-, del compuesto representado por la formula general (I-B), a una reaccion de aminacion reductora. Por su parte, del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto, en el que U es un atomo de oxigeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), T es un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R5s (en el grupo, R5 es como se ha definido anteriormente) y R4 es un atomo de hidrogeno, sometiendo posteriormente al compuesto representado por la formula general (I-B) a una reaccion de desproteccion.
En el presente documento, la reaccion de aminacion reductora es bien conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, por reaccion de 0 a 100 °C en un disolvente mixto de un disolvente organico inerte (dimetilformamida,
dimetilsulfoxido, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, eter diet^lico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) y acido acetico en presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio etc.).
Por otra parte, la reaccion de desproteccion, por ejemplo, en el caso de una reaccion de desproteccion por hidrolisis 5 alcalina, se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente organico (p. ej., metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) usando hidroxido de un metal alcalino (p. ej. hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (p. ej. hidroxido de bario, hidroxido de calcio etc.) o carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato potasico etc.) o usando una solucion acuosa del mismo o una mezcla del mismo.
10
Formula 2 de las etapas de reaccion
imagen28
15 (en la que X3 y X4 representan cada uno independientemente un atomo de halogeno, Uht representa un grupo hidroxi o un grupo amino y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 2 de las etapas de reaccion, la reaccion 2-1 se puede llevar a cabo por el mismo procedimiento que el de la reaccion 1-2 y la reaccion 2-2 se puede llevar a cabo por el mismo procedimiento que el de la reaccion 1-1.
20
Del compuesto representado por la formula general (I-A-3) en la formula 1 de las etapas de reaccion, se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-A-3a):
imagen29
(en la que R3c y R3d representan cada uno independientemente un grupo metilo y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 3 de las etapas de reaccion.
5
10
15
20
25
30
35
imagen30
Formula 3 de las etapas de reaccion
Reaccion
r3c_X5
ntroduccion
del grupo protector
(!-A-3a-5)
(l-A-3a-3)
(l-A-3a-4)
R3d'X5
Reaccion
(l-A-3a-6)
de desproteccion
Reaccion 3-2
Reaccion
HCHO
Introduccion
del grupo protector
(l-A-3a-1)
(l■•A-3a-2)
(]-A-3a)
(en la que X5 representa un atomo de halogeno y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 3 de las etapas de reaccion, la reaccion 3-1 se puede llevar a cabo por el mismo procedimiento que el de la reaccion 1-1. la reaccion 3-2 es conocida y se realiza, por ejemplo, por una reaccion de aproximadamente - 10 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, eter dietilico, etc.) en presencia de un agente reductor (hidruro del aluminio de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, complejo de borano-piridina, complejo de borano-tetrahidrofurano, etc.). Como alternativa, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 200 °C en un disolvente inerte [disolvente eter (p. ej., tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, eter dietilico, etc.), en un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, etc.), en un disolvente de benceno (p. ej., benceno, tolueno, etc.), en un disolvente cetonico (p. ej., acetona, metil etil cetona, etc.), en un disolvente de nitrilo (p. ej., acetonitrilo, etc.), en un disolvente de amida (p. ej., dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acido acetico o un disolvente mixto de dos o mas de los mismos etc.] en presencia de un catalizador de hidrogenacion (p. ej., paladio sobre carbono, negro de paladio, paladio, hidroxido de paladio, dioxido de platino, niquel, niquel Raney, cloruro de rutenio, etc.), en presencia o ausencia de un acido inorganico (p. ej., acido clorhidrico, acido sulfurico, acido hipocloroso, acido borico, acido tetrafluoroborico etc.) o de un acido organico (p. ej., acido acetico, acido p-toluenosulfonico, acido oxalico, acido trifluoroacetico, acido formico, etc.), en atmosfera de hidrogeno a presion normal o a mayor presion, o en presencia de formiato de amonio. Cuando se usa el acido inorganico o el acido organico, se puede usar una sal de los mismos.
Y, la reaccion 3-3 es conocida y se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-3a-2) y formaldehido de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietilico, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etil acetato, etc.) en presencia de un acido (p. ej., cloruro de hidrogeno, acido sulfurico, acido acetico, acido trifluoroacetico etc.).
Del compuesto representado por la formula general (I-A-6) en la formula 1 de las etapas de reaccion, se puede producir un compuesto representado por la formula general (l-A-6a):
imagen31
(en la que, TS representa un grupo metileno o un grupo etileno, y en la que otros simbolos son como se han definido
5
10
15
20
25
30
35
40
anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 4 de las etapas de reaccion.
imagen32
(en la que, X6 representa un grupo saliente (p. ej., un atomo de halogeno, etc.), Rp1 representa un grupo protector para un grupo hidroxi (p. ej., un grupo metoximetilo, un grupo bencilo o un grupo tetrahidropiranilo, etc.) y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 4 de las etapas de reaccion, la reaccion 4-1 es conocida, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6a-2) y un compuesto representado por la formula general (I-A-6a-3) de -78 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietilico, dioxano, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) en presencia de una base (p. ej., hexametildisilazida de litio, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de sodio, etc.).
Por otra parte, del compuesto representado por la formula general (I-A-6), se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-A-6b):
imagen33
(en la que TSS representa un enlace o un grupo metileno y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 5 de las etapas de reaccion.
Formula 5 de las etapas de reaccion
imagen34
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente)
En la formula 5 de las etapas de reaccion, la reaccion 5-1 es conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., metanol, etanol etc.) en presencia o ausencia de una base (p. ej., metoxido de sodio, etoxido de sodio, etc.). Y, la reaccion 5-2 es conocida, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6b-1) con un agente de halurizacion de acido (p. ej.,cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano eter dietilico, tetrahidrofurano, dimetoxietano etc.) o sin un disolvente, haciendo reaccionar el haluro de acido resultante de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietNico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etil acetato, etc.) en presencia de un agente de diazometilacion (p. ej., diazometano, trimetilsilidiazometano, etc.) y sometiendo a la diazometil cetona resultante a una reaccion de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano etc.) o sin disolvente en presencia de un alcohol (p. ej., metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol bencilico, etc.) en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.).
De un compuesto representado por la formula general (I-C):
imagen35
5 (en la que Y2 representa un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8s y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente), cuando el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en el grupo, R7es como se ha definido anteriormente)" representado por U1 es un anillo de carbono monociclico C5-7 o un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que tiene un atomo de carbono que se une a Y2, o U1 es un anillo de carbono unido 10 C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s, se puede producir un compuesto objetivo sometiendo a un
compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-C-1):
imagen36
15 (en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) a la misma reaccion que la reaccion 1-2' en la formula de los pasos de reaccion 1, o tambien se puede producir sometiendo a un compuesto representado por la formula general (I-C-2):
imagen37
20
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) y a un compuesto representado por la formula general (I-C-1) a la misma reaccion que la reaccion 1-2' en la formula de los pasos de reaccion 1 y sometiendo posteriormente a la misma reaccion que la reaccion 1-1 en la formula de los pasos de reaccion 1 usando un compuesto representado por la formula general (I-A-4).
25
Por otra parte, del compuesto representado por la formula general (I-C), se puede producir un compuesto en el que el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en la formula, R7s es como se ha definido anteriormente)" representado por U1 es un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno que tiene un atomo de nitrogeno que se une a Y2, haciendo 30 reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-C-3):
imagen38
(en la que X7 representa un atomo de halogeno y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) 35 y un compuesto representado por la formula general (I-C-4):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen39
(en la que el anillo D representa un anillo heterodclico monodclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente), X8 representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) a la misma reaccion que la reaccion 1-1 en la formula de los pasos de reaccion 1. Ademas, del compuesto representado por la formula general (I), tambien se puede producir un compuesto en el que U es un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono unido C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), Y representa un enlace o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8s (en los grupos, R8 es como se ha definido anteriormente), T es un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5s (en los grupos, R5 es como se ha definido anteriormente), y R4 es un atomo de hidrogeno, sometiendo adicionalmente al compuesto representado por la formula general (I-C) a una reaccion de desproteccion. En el presente documento, ejemplos del "anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno" en el "anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7s", representado por el anillo D incluyen pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrooxazol, tetrahidroisooxazol, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidrooxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, azepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, perhidrooxazepina, perhidrotiazepina, diazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiaazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y perhidrotiadiazepina.
Ademas, el compuesto representado por la formula general (I-C-3) se puede producir por el mismo procedimiento que el procedimiento para la produccion del compuesto representado por la formula general (I-B-1) en la formula de las etapas de reaccion 2.
En la formula anterior de las etapas de reaccion, se puede realizar un procedimiento para introducir un grupo protector en un grupo amino por el procedimiento descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999, por ejemplo, en la introduccion de un grupo protector tal como un grupo terc- butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fluorenilcarbonilo, un grupo tritilo, un grupo o- nitrobencenosulfenilo, etc. de Rp, la introduccion puede realizarse por una reaccion de - 50 a 100 °C en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, etil acetato o agua usando dicarbonato de di-terc-butilo, cloruro de benciloxicarbonilo, cloruro de fluorenilcarbonilo, cloruro de tritilo, cloruro de o-nitrobencenosulfenilo o similares, respectivamente, Entonces, si es necesario, la introduccion se puede realizar usando una base tal como aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, usando sales de acidos organicos tales como 2-etilhexanoato y 2-etilhexanoato de potasio, o usando bases inorganicas tales como hidroxido de sodio y carbonato potasico.
En la formula anterior de las etapas de reaccion, una reaccion para desproteger un grupo protector para un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo amino es bien conocida y ejemplos incluyen una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, una reaccion de desproteccion en condiciones acidicas, una reaccion de desproteccion por hidrogenolisis, una reaccion de desproteccion de un grupo sililo, una reaccion de desproteccion usando un metal, una reaccion de desproteccion usando un compuesto organometalico y similares.
Por ejemplo, la reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina se realiza a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico (metanol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano solo, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre si en una proporcion arbitraria) usando hidroxido de un metal alcalino (hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (carbonato de sodio, carbonato potasico, etc.) o usando una solucion acuosa del mismo o una mezcla del mismo.
Por otra parte, una reaccion de desproteccion en condiciones acidicas,se lleva a cabo por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en un disolvente organico (diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, acetato de etilo o anisol solo, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre si en una proporcion arbitraria) en un acido organico (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, etc.), o un acido inorganico (acido clorhidrico, acido sulfurico etc.) o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrogeno/acido acetico etc.).
La reaccion de desproteccion por hidrogenolisis se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 200 °C en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
disolvente organico (disolvente eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, eter dietNico, etc.), en un disolvente de alcohol (metanol, etanol, etc.), en un disolvente de benceno (benceno, tolueno, etc.), en un disolvente cetonico (acetona, metil etil cetona, etc.), en un disolvente de nitrilo (acetonitrilo, etc.), en un disolvente de amida (N,N-dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acido acetico o en un disolvente mixto de dos o mas de estos), en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio, oxido de platino, niquel Raney etc.), bajo atmosfera de hidrogeno a presion normal o a mayor presion, o en presencia de formiato de amonio.
La reaccion de desproteccion de un grupo sililo se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico que es miscible con agua (tetrahidrofurano o acetonitrilo solo, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre si en una proportion arbitraria) usando fluoruro de tetrabutilamonio.
La reaccion de desproteccion usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente acidico (acido acetico, teniendo el tampon un pH de 4,2 a 7,2, o en un disolvente mixto de las soluciones y un disolvente organico tal como tetrahidrofurano) en presencia de un zinc en polvo aplicando ultrasonidos o sin aplicacion de ultrasonidos.
La reaccion de desproteccion usando un complejo metalico se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C en un disolvente organico (diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, 1,4-dioxano, etanol, etc.), agua o en un disolvente mixto de los mismos en presencia de un reactivo trampa (hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidona, etc.), en un acido organico, tal como acido acetico, acido formico, acido 2-etilhexanoico, etc. ) y/o una sal de acido organico (2-etilhexanoato de sodio, 2- etilhexanoato de potasio, etc.) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina, etc.), usando un complejo metalico (tetrakistrifenilfosfinapaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris (trifenilfosfina)rodio (I), etc.).
Como alternativa, ademas de lo anterior, la reaccion de desproteccion puede realizarse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Ejemplos de un grupo protector para un grupo carboxilo incluyen metilo, etilo, terc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo, etc.
Ejemplos de un grupo protector para un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo,, un grupo terc- butoxicarbonilo, un grupo alilocarbonilo (Alloc), un 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetil(SEM) y similares.
Ejemplos de un grupo protector para un grupo hidroxi incluyen metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloilo, benzoilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, alilocarbonilo (Alloc), 2,2,2 - tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
Del presente compuesto, se pueden producir compuestos distintos de los mostrados anteriormente por el procedimiento conocido, por ejemplo, el procedimiento descrito en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999 y similares, o usando una combination de un procedimiento en el que se modifica una parte del procedimiento conocido y similares.
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, los compuestos representados por la formula general (I-A-3), por la formula general (I-A-4), por la formula general (I-A-5), por la formula general (I-A-6), por la formula general (IB-2), por la formula general (I-B-3), por la formula general (I-A-3a-5), por la formula general (I-A-3a-6), por la formula general (I-A-6a-2), por la formula general (I-A-6a-3), por la formula general (I-A-6b-2), por la formula general (I-C-1), por la formula general (I-C-2) y por la formula general (I-C-4), respectivamente, son conocidos, o pueden producirse facilmente por el procedimiento conocido tal como Tetrahedron Letters, 2002, Vol. 43, N.° 22, pags. 4059-4061 y por el documento wO 2000/52032 y similares.
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, puede llevarse a cabo una reaccion que acompana al calentamiento usando un bano de agua, un bano de aceite, un bano de arena o un microondas como resulta evidente para un experto en la tecnica.
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, se puede usar, convenientemente, un reactivo de soporte de la fase solida soportado por un polimero de alto peso molecular (p. ej., poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, el producto de reaccion puede purificarse por medios de purification ordinarios, por ejemplo, un procedimiento tal como destilacion a presion normal o a presion reducida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cromatografia Kquida de alta resolution usando gel de s^lice o silicato de magnesio, cromatografia en capa fina, resina de intercambio ionico, resina de barrido, cromatografia en columna, lavado, o recristalizacion. La purification puede realizarse para cada reaction, o puede realizarse despues de la finalization de varias reacciones.
[TOXICIDAD]
Dado que la toxicidad del presente compuesto es baja, puede usarse de forma segura como medicamento. [APLICACI6N A LOS MEDICAMENTOS]
El presente compuesto es util como agente para prevenir o tratar el trastorno de la excretion urinaria, en particular, un trastorno de excrecion urinaria acompanado de prostatomegalia y/o mejorar sus sintomas acompanados de trastorno de la excrecion urinaria (disminucion del chorro urinario, division del chorro urinario, interruption del chorro urinario, miccion retardada, esfuerzo al orinar, goteo terminal etc.). Ademas, El presente compuesto es util como agente para tratar cancer, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, esclerodermia, dolor, fibromialgia o artritis reumatoide.
El presente compuesto puede administrarse combinando, por ejemplo, con un bloqueador al (p. ej., tamsulosina, silodosina, prazosina, terazosina, bunazosina, alfuzosina, indoramina, naftopidilo, doxazosina mesilato, urapidilo, AIO-8507L, etc.) y similares, con un inhibidor de la acetilcolinestereasa (por ejemplo, distigmina, neostigmina, etc.), con un inhibidor de la 5a-reductasa (p. ej., finasterida, GI-998745, etc.) o con un agente anti-androgenico (p. ej., oxendolona, acetato de osaterona, bicalutamida, etc.) por, por ejemplo, (1) complementar y/o mejorar su efecto de prevention, tratamiento y/o mejora de los sintomas, (2) mejorar su dinamica o absorcion, reducir una dosis del mismo y/o (3) reducir su efecto secundario.
Un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco se pueden administrar en forma de un agente de composition en el que ambos ingredientes se incorporan en una preparation, o pueden adoptar una forma en la que ambos ingredientes se administran formulando en preparaciones separadas. Cuando se administran formulando en preparaciones separadas, se incluyen administration simultanea y administration en diferentes momentos. Y, la administration en diferentes momentos puede ser tal, que el presente compuesto se administre primero y se administre otro farmaco mas tarde, o se administre primero otro farmaco y se administre el presente compuesto mas tarde y los procedimientos de administracion respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Una dosis del otro farmaco anteriormente mencionado puede seleccionarse apropiadamente basandose en una dosis que se usa clinicamente. Y, una proportion de la composicion del presente compuesto y otro farmaco puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de la edad y el peso de un sujeto a administrar, de un procedimiento de administracion, de un tiempo de administracion, de una enfermedad objetivo, de un sintoma, una combination y similares. Por ejemplo, se puede usar otro farmaco de 0,01 a 100 partes en masa basandose en 1 parte en masa del presente compuesto. Se puede administrar otro farmaco combinando arbitrariamente dos o mas tipos en una proporcion apropiada. Y, el farmaco anteriormente mencionado incluye no solo farmacos que se han encontrado hasta ahora, sino tambien farmacos que se encontraran de ahora en adelante.
Con el fin de usar el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco para el fin antes mencionado, generalmente, se administra sistemica o localmente en forma oral o parenteral.
Una dosis del presente compuesto es diferente dependiendo de una edad, de un peso, de un sintoma, de un efecto terapeutico, de un procedimiento de administracion, de un tiempo de tratamiento y similares, pero normalmente, el presente compuesto se administra por via oral en un intervalo de 1 |jg a 1 g por vez por adulto, de una a varias veces al dia, o se administra por via parenteral en un intervalo de 0,1 jg a 300 mg por vez por adulto, de una a varias veces al dia, o se administra continuamente por via intravenosa en un intervalo de 1 hora a 24 horas un dia.
Por supuesto, como se ha descrito antes, dado que una dosis varia dependiendo de varias condiciones, la dosis es suficiente en una dosis menor que la dosis mencionada en algunos casos, o se requiere administracion en algunos casos por encima del intervalo.
Cuando se administra el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco, se usa como un agente solido para uso interno o como una solution para administracion oral (uso interno), una preparacion de liberation sostenida en administracion oral o inyectables, preparaciones externas, inhaladores o supositorios para administracion parenteral.
La preparacion solida para administracion oral (uso interno) incluye, por ejemplo, comprimidos, pildoras, capsulas, polvos y granulados. Las capsulas incluyen capsulas duras y capsulas blandas.
En tal agente solido para uso interno, se formulan una o mas sustancias activas en las preparaciones tal como son, o despues de mezclar con excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidon, etc.), aglutinantes (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio, etc.),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
agentes desintegrantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, etc.), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, etc.), estabilizantes, auxiliares de solubilizacion (p. ej., acido glutamico, acido aspartico, etc.) o similares, de acuerdo con el procedimiento convencional y se usan. Como alternativa, si es necesario, las sustancias activas pueden cubrirse con agentes de recubrimiento (por ejemplo, azucar blanco, gelatina, hidroxilpropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o pueden cubrirse con dos o mas capas. Ademas, tambien se incluyen capsulas de sustancias que pueden ser absorbidas, tales como, gelatina.
El liquido para administracion oral (uso interno) incluye soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. En tales formulaciones liquidas, se disuelven, suspenden o emulsionan una o mas sustancias activas, en diluyentes (p. ej., agua purificada, etanol, o liquidos mezclados de los mismos, etc.) que se usan generalmente. Ademas, esta formulacion liquida puede contener agentes humectantes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, sabores, fragancias, conservantes o tampones.
Y, tambien son eficaces preparaciones de liberacion sostenida en la administracion oral. Una sustancia formadora de gel usada en estas preparaciones de liberacion sostenida es una sustancia que se hincha mientras contiene un disolvente, de este modo, enlaza mutuamente sus particulas coloidales para tener una estructura de red tridimensional y puede formar un cuerpo tipo gelatina que no tiene fluidez. La sustancia se usa principalmente como aglutinante, espesante y como base de liberacion sostenida desde el punto de vista de las preparaciones. Por ejemplo, se pueden usar, goma arabiga, agar, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, ester de propilenglicol de acido alginico, polimero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, goma guar, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivimlico, metilcelulosa o hidroxietilmetilcelulosa.
Inyectables para administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones e inyectables solidos que se usan disolviendo o suspendiendo en un disolvente tras su uso. Los inyectables se usan disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o mas sustancias activas en un disolvente. Como disolvente, por ejemplo, se usan agua destilada para inyeccion, suero salino fisiologico, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol y similares y una combinacion de los mismos. Ademas, los inyectables pueden contener estabilizantes, auxiliares de solubilizacion (p. ej., acido glutamico, acido aspartico, Polysorbate 80 (marca comercial registrada), etc.), agentes de suspension, emulsionantes, lenitivos, tampones o conservantes. Estos se producen por esterilizacion o por un procedimiento de operacion esteril en una etapa final. Como alternativa, tambien se pueden usar inyectables como agentes solidos asepticos (p. ej., se producen productos liofilizados y se disuelven en agua destilada para inyeccion u otro disolvente que ha sido esterilizado o que son asepticos, antes de su uso).
Una forma de dosificacion de las preparaciones externas para administracion parenteral incluye, por ejemplo, pulverizadores, inhaladores, agentes de pulverizacion, aerosoles, pomadas, geles, cremas, fomentaciones, parches, linimentos y gotas nasales. Estos contienen una o mas sustancias activas y se preparan mediante el procedimiento o formulacion conocidos que se usa normalmente.
Pulverizadores, inhalantes y agentes de pulverizacion pueden contener estabilizantes tales como el hidrogenosulfito de sodio y tampones que transmiten isotonicidad, por ejemplo, soluciones isotonicas tales como cloruro de sodio, citrato de sodio o acido citrico, ademas de diluyentes que se usan generalmente. Un procedimiento para producir agentes de pulverizacion se describe en detalle, por ejemplo, en las Patentes US n.° s 2868691 y 3095355.
Los inhaladores para administracion parenteral incluyen aerosoles, polvos para inhalacion o soluciones para inhalacion y las soluciones para inhalacion pueden ser una forma que se usa disolviendo o suspendiendo en agua u otro medio adecuado tras su uso.
Estos inhaladores se producen de acuerdo con el procedimiento conocido.
Por ejemplo, en el caso de soluciones para inhalacion, se preparan seleccionando apropiadamente antisepticos (p. ej., cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), colorantes, agentes tamponantes (p. ej., fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), agentes tamponantes (p. ej., cloruro de sodio, glicerina concentrada, etc.), espesantes (p. ej., polimero de carboxivinilo, etc.), potenciadores de la absorcion y similares, si fuera necesario.
En el caso de polvos para inhalacion, se preparan seleccionando apropiadamente lubricantes (p. ej., acido estearico y una sal del mismo, etc.), aglutinantes (p. ej., almidon, dextrina, etc.), excipientes (p. ej., lactosa, celulosa, etc.), colorantes, antisepticos (p. ej., cloruro de bezalconio, parabeno, etc.) o potenciadores de la absorcion, si fuera necesario.
Cuando se administran soluciones para inhalacion, generalmente, se usa un pulverizador (p. ej., atomizador, nebulizador, etc.) y, cuando se administran polvos para inhalacion, generalmente, se usa un equipo de administracion por inhalacion para farmacos en polvo.
Las pomadas se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, las pomadas se preparan amasando o por fusion de una o mas sustancias activas en una base. Una base de pomada se selecciona de bases de pomadas que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases de pomadas seleccionadas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
un acido graso superior o un ester de acido graso superior (p. ej., acido ad^pico, acido miristico, acido palmhico, acido estearico, acido oleico, ester de acido adipico, ester de acido miristico, ester de acido palmitico, ester de acido estearico, ester de acido oleico, etc.), ceras (p.ej., cera de abejas, cera de ballena, ceresina, etc.), tensioactivos (p. ej., ester de acido fosforico de polioxietilen alquil eter), alcoholes superiores (p. ej., cetanol, alcohol estearilico, alcohol cetoestearilico, etc.), aceites de silicona (p. ej., dimetilpolisiloxano etc.), hidrocarburos (p. ej.,vaselina hidrofilica, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina liquida, etc.), glicoles (p. ej., etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol etc.), aceites vegetales (p. ej., aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina, etc.), aceites animales (p. ej., aceite de vison, aceite de yema de huevo, aceite de escualano, aceite de escualeno etc.), agua, potenciadores de la absorcion o agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases de pomada pueden contener humectantes, conservantes, estabilizantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los agentes de gel se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, los agentes de gel se preparan por fusion de una o mas sustancias activas en una base. Una base de gel se selecciona de bases de gel que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases de gel seleccionas de alcoholes inferiores que se conocen o usan habitualmente. Por ejemplo, bases de gel seleccionadas de alcoholes inferiores (p. ej., etanol, alcohol isopropilico, etc.), agentes gelificantes (p. ej., carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), agentes neutralizantes (p. ej., trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivos (p. ej., acido polietilenglicol monoestearico, etc.), gomas, agua, potenciadores de la absorcion y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases de gel pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Las cremas se preparan por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, las pomadas se preparan por fusion o emulsion de una o mas sustancias activas en una base. Una base de crema se selecciona de bases de cremas que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases de crema seleccionadas de esteres de acidos grasos superiores, de alcoholes inferiores, de hidrocarburos, de alcoholes polihidricos (p. ej., propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etc.), de alcoholes superiores (p. ej., 2-hexildecanol, cetanol, etc.), de emulsionantes (p. ej., polioxietileno alquil eteres, esteres de acidos grasos, etc.), agua, potenciadores de la absorcion y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases de crema pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Las fomentaciones se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, las fomentaciones se producen por fusion de una o mas sustancias activas en una base y por propagacion y recubrimiento de la masa fundida como un producto amasado sobre un soporte. Una fomentacion se selecciona de fomentaciones que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, fomentaciones seleccionadas de espesantes (p. ej., acido poliacrilico, polivinilpirrolidona, goma arabiga, almidon, gelatina, metilcelulosa etc.), agentes humectantes (p. ej., urea, glicerina, propilenglicol, etc.), cargas (p. ej.,caolin, oxido de cinc talco, calcio, magnesio etc.), agua, auxiliares de solubilizacion, agentes transmisores de adherencia y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las fomentaciones pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los parches se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, los parches se producen por fusion de una o mas sustancias activas en una base y por propagacion y recubrimiento de la masa fundida sobre un soporte. Una base para parches se selecciona de bases para parches que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases para parches seleccionadas de bases de polimero, grasas y aceites, acidos grasos superiores, agentes transmisores de adherencia y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases para parches pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los linimentos se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, los linimentos se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o mas sustancias activas en una base seleccionada de agua, alcoholes (p. ej., etanol, polietilenglicol, etc.), un acidos graso superior, glicerina, jabones, emulsionantes y agentes de suspension solos o mezclando dos o mas tipos de los mismos. Ademas, los linimentos pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Otra composicion para la administration parenteral incluye supositorios para la administration rectal o pesarios para la administracion intravaginal, que contienen una o mas sustancias activas y se formulan por el procedimiento convencional.
Se cita aqui, un contenido completo de todos los documentos de patente y documentos de no patente o documentos de referencia que se citan explicitamente en el presente documento, como parte de la presente memoria descriptiva.
Ejemplos
La presente invention se describira en detalle a continuation por medio de los Ejemplos y el Ejemplo biologico, pero la presente invencion no se limita a ellos. Un nombre del compuesto de la presente invencion y un nombre de
5
10
15
20
25
30
35
40
compuestos mostrados en los Ejemplos fueron nombrados por ACD/Name (version 6.00, fabricado por Advanced Chemistry Development Inc.).
Un disolvente entre parentesis que se muestra en los lugares de separacion por cromatografia y en TLC, indica un disolvente de elucion o un disolvente de desarrollo usado y una proporcion indica una relacion volumetrica. El valor numerico mostrado en los lugares de RMN es un valor de medicion de RMN-1H cuando se usa un disolvente de medicion descrito.
Las condiciones de analisis de cromatografia liquida de alta resolucion de fase inversa para medir el tiempo de retencion de HPLC son las siguientes:
Instrumento usado: Waters LC/MS
Espectrometro de masas: ZMD 4000 fabricado por Waters
Detector ELSD: detector ELS 75 fabricado por Sedex
Columna: UNIZON US-C18, 5 |jm, 50 x 4,6 mm
Temperatura de columna: 50 °C
Caudal: 3 ml/min
Fase movil A: (acido trifluoroacetico-metanol al 5 %)/solucion acuosa al 0,1 %
Fase movil B: solucion de acido trifluoroacetico- metanol al 0,1 %
Gradiente ELS/EM-CL:
[Tabla 1]
Tiempo (min)
%A %B
0
95 5
0,5
95 5
3
0 100
3,5
0 100
3,51
95 5
5
95
5
Ejemplo (referencia): hidrocloruro de 9-(3-fenilpropil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina
imagen40
Se disolvio 1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (CAS N.° 168824-94-0) (545 mg) en N,N- dimetilformamida (5 ml), se anadio secuencialmente, (3-bromopropil) benceno (478 mg), bromuro de tetrabutilamonio (32 mg) y carbonato de cesio (782 mg) y, la mezcla se agito a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9:1). Ademas, al compuesto resultante (162 mg) se anadio una solucion de cloruro de dioxano 4N de hidrogeno (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro para obtener el compuesto del titulo (121 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. TLC: Rf 0,47 (cloroformo: metanol=9:1);
RMN-1H (DMSO-de):5 1,84-2,04 (m, 2 H), 2,55 - 2,66 (m, 2 H), 2,94 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 3,41 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 4,12 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 4 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,67 (s, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 2 (referencia):metil 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-iHhexanoato.
imagen41
A una solucion de piridina (1 ml) del compuesto (100 mg) producido en el Ejemplo 1 se anadio 6-cloro-6- oxohexanoato de metilo (0,052 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano: acetato de etilo = 6:4) para obtener el compuesto del titulo (90 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo=1:1);
RMN-1H (CDCh):5 1,57-1,86 (m, 4 H) 2,00 - 2,25 (m, 2 H) 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 2,45 - 2,57 (m, 2 H) 2,59 - 2,96 (m, 4 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 3,71 - 3,97 (m, 2 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,41 - 4,87 (m, 2 H) 7,05 - 7,36 (m, 8 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 3 (referencia): acido 6-oxo-6-r9-(3-fenilpropil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1hexanoico.
imagen42
A una solucion mixta del compuesto (83 mg) producido en el Ejemplo 2 en eter dimetilico de etilenglicol (1 ml) y metanol (1 ml) se anadio una solucion 1 N acuosa de hidroxido sodico (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio acido clorhidrico 1 N (1 ml) y agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol:agua = 50: 10: 1) para obtener el compuesto del titulo (66 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Rf 0,50 (cloroformo:metanol:agua=50): 10: 1);
RMN-1H (CDCh):5 1,61-1,89 (m, 4 H) 1,99 - 2,21 (m, 2 H) 2,30 - 2,59 (m, 4 H) 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 2,75 - 2,94 (m, 2 H) 3,69 - 3,97 (m, 2 H) 3,87 - 4,11 (m, 2 H) 4,42 - 4,84 (m, 2 H) 5,52 - 6,86 (m, 1 H) 7,03 - 7,38 (m, 8 H) 7,42 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 4 (referencia): N,N-dimetil-1-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-3-N)metanamina
imagen43
A una mezcla de 7-azaindol (150 g), hidrocloruro de dimetilamina (114 g) y 1-butanol (1,275 l) se anadio una solucion acuosa de formaldehido al 37 % (103 g) y la mezcla se agito a 120 °C en un bano de aceite durante 2,5 horas. La solucion de reaccion se enfrio a aproximadamente 40 °C y se puso en agua (1,35 l), se anadio acido clorhidrico concentrado (54 ml) y eter metil terc-bufilico (MTBE) (630 ml), se agito la mezcla, se separaron las capas,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
y se retiro la capa acuosa. Esta capa acuosa se lavo adicionalmente con MTBE, y se anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico al 48 %. Se extrajo con cloroformo y se anadio una pequena cantidad de metanol a la solucion de extraccion, seguido de secado con sulfato de sodio anhidro. Un desecante se extrajo por destilacion, seguido de concentracion a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (179 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
RMN-1H (CDCl3):5 2,27 (s, 6 H) 3,60 (s, 2 H) 7,08 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H).
Ejemplo 5 (referencia): 3-(2-nitroetil)-1H-pirrolor2,3-b1piridina
imagen44
El compuesto (70,8 g) producido en el Ejemplo 4 se disolvio en una solucion mixta de metanol (600 ml) y nitrometano (600 ml), la solucion se enfrio a 6 °C, se anadio sulfato de dimetilo (42 ml) durante aproximadamente 30 segundos y, posteriormente, la mezcla se agito en un bano de hielo durante aproximadamente 4 minutos. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se enfrio de nuevo con hielo y se anadio una solucion (90,6 ml) al 28 % de metoxido de sodio/metanol gota a gota durante 14 minutos. El bano de hielo se retiro, la mezcla se agito durante 1,5 horas y el polvo blanco amarillento palido precipitado se separo por filtracion. Al filtrado se anadio tolueno (600 ml), que se concentro en un bano de hielo a 30 °C a presion reducida para obtener una pasta blanca amarillenta. A esta se anadio acetato de etilo (600 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (1200 ml), que se agito bien para mezclarse, los compuestos insolubles (polvo blanco amarillento palido) se separaron por filtracion usando Celite y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 ml) y las capas organicas se combinaron, se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (300 ml), y se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (51,25 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,68 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
RMN-1H (CDCh):5 3,49 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 4,67 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H).
Ejemplo 6 (referencia): 2-(1H-pirrolo[2,3-b1piridin-3-il)etanamina
imagen45
El compuesto (114,9 g) producido en el Ejemplo 5 se suspendio en etanol (1,15 l) y se anadio hidroxido de paladio al 20 %/carbono (50 % de producto hidratado, 57,7 g). La mezcla se agito en un bano de agua a 70 °C durante aproximadamente 8 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de devolver la temperatura a la temperatura ambiente, la reaccion se dejo reposar durante una noche bajo atmosfera de nitrogeno, se realizo de nuevo una operacion de sustitucion de hidrogeno y la mezcla de reaccion se agito en un bano de agua a 70 °C durante aproximadamente 8 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de devolver la temperatura a la temperatura ambiente, se separo un catalizador por filtracion usando Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del fitulo (99,6 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,14 (cloroformo:metanol:agua = 90:10:1);
RMN-1H (CDCh):5 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,01 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,92 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 10,12 (s, 1 H).
Ejemplo 7 (referencia): hidrocloruro de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen46
El compuesto (99,6 g) producido en el Ejemplo 6 se disolvio en etanol (2,89 l), se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/1,4-dioxano (150,5 ml) y una solucion acuosa de formaldehido al 37 % (53,65 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de dejarse enfriar por debajo de 40 °C, la mezcla de reaccion se diluyo con eter diisoprop^lico (EIP) (3,4 l) y MTBE (2,38 l) y un cristal se separo por filtracion. Este cristal se lavo con aproximadamente 500 ml de MTBE y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (85,72 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,27 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 90:10:1);
RMN-1H (CDCh):5 2,94 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 4,33 (s, 2H), 7,14 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,75 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).
Ejemplo 10 (referencia): acido 6-metoxi-5.5-dimetil-6-oxohexanoico
imagen47
Se anadio a tetradidrofurano (THF) (180ml) una solucion 2 M de diisopropilamida de litio/THF-etilbenceno-heptano (272 ml), la mezcla se enfrio a -68 °C en un bano de hielo seco-metanol y se anadio una solucion de isobutirato de metilo (55,38 g) en THF (180 ml) gota a gota a -64 °C o menos durante 50 minutos. La mezcla se agito a aproximadamente -65 °C durante 1 hora y a continuacion se anadio una solucion de [(4-bromobutoxi)metil]benceno (40,0 g) y triamida del acido hexametilfosforico (29,48 g) en THF (90 ml) gota a gota a -62 °C o menos durante aproximadamente 30 minutos. Despues de que la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos, se retiro el bano de hielo seco, seguido de agitacion durante aproximadamente 1,5 horas. La solucion de reaccion se coloco en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (1,4 l), seguido de extraccion con una solucion mixta (1,6 l) de hexano:acetato de etilo (3: 1). La solucion del extracto se lavo con agua y se seco una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El liquido de color naranja resultante se trato con una columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 15: 1). El compuesto resultante (82,0 g) se disolvio en metanol (820 ml), se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 N/1,4-dioxano (82 ml) y 10 % de paladio sobre carbono (50 % de producto hidratado, 8,2 g) y el hidrogeno fue soplado en la solucion durante 3,5 horas mientras se agitaba en un bano caliente a 50 °C. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se reemplazo con nitrogeno y el catalizador se separo por filtracion usando Celite, seguido de concentracion a presion reducida. Se realizo la operacion de adicion de tolueno al residuo y la concentracion de este se realizo de nuevo a presion reducida dos veces, seguido de purificacion con una columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 4: 1 ^ 2: 1). Se anadio el compuesto resultante (23,88 g), tetracloruro de carbono (170 ml) y peryodato de sodio (65,9 g) a una solucion mixta de agua (255 ml) y acetonitrilo (170 ml) y a continuacion se anadio tricloruro de rutenio (n-hidrato) (716 mg) durante aproximadamente 3 minutos en porciones. Despues agitarse a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reaccion se disperso en agua (0,8 l), seguido de extraccion con acetato de etilo. Despues de que la solucion del extracto se lavo con agua, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se agito la mezcla y se filtro con Celite y se separaron las capas. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en tolueno y la operacion de concentracion se realizo dos veces para obtener el compuesto del titulo (27,2 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo=1: 1);
RMN-1H (CDCh):5 1,18 (s, 6 H) 1,51 - 1,64 (m, 4 H) 2,30 - 2,39 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H).
Ejemplo 11 (referencia):6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4’,3’:4,511pirrolo[2,3-b1piridin-7-il]-2,2- dimetil-6-oxohexanoato de metilo
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 10 (77 mg) y el compuesto 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (120 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se anadio trietilamina (0,075 ml), EDC (115 mg) y BtOH (67 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de hidroxido de sodio y agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 6: 4) para obtener el compuesto del titulo (133 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,55 (hexano:acetato de etilo=1:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN-1H (CDCl3):5 1,11-1,23 (m, 6 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,09 - 2,49 (m, 2 H) 2,71 - 2,93 (m, 2 H) 3,57 - 3,68 (m, 3 H) 3,68 - 3,96 (m, 2 H) 4,39 - 4,71 (m, 2 H) 5,39 - 5,52 (m, 2 H) 6,71 - 6,82 (m, 1 H) 6,83 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 - 7,14 (m, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 1 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,25 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 12: acido 6-[9-(3-fluorobenciD-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-in-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
imagen48
El compuesto producido en el Ejemplo 11 se sometio a operacion de acuerdo con el Ejemplo 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
M-1H (DMSO-ds):5 0,96-1,13 (m, 6 H) 1,32 - 1,53 (m, 4 H) 2,22 - 2,46 (m, 2 H) 2,62 - 2,84 (m, 2 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 5,39 - 5,56 (m, 2 H) 6,85 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 - 7,39 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 1 H) 12,00 (s, 1 H).
Ejemplo 29 (referencia): cis-4-(diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
imagen49
A una solucion en acetato de etilo (5,0 ml) de acido cis-4- (metoxicarbonil)ciclohexanocarboxilico (5,89 g) se anadio cloruro de tionilo (4,6 ml) y la mezcla se agito a 60 °C durante 6 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la reaccion se concentro y se sometio a destilacion azeotropica con tolueno. Se anadio una solucion de THF:acetonitrilo (1: 1) (26 ml) del aceite resultante a una solucion 2,0 M (100 ml) de trimetilsilildiazometano (32 ml) en una mezcla de THF:acetonitrilo (1: 1); y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de anadirse acido acetico (5 ml) y agua (20 ml), se separo por destilacion el THF y el acetonitrilo y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. el cual se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo resultante se purifico y se aislo por cromatografia en columna (hexano:acetato de etilo = 80: 20 ^ 65: 35 ^ 50: 50) para obtener el compuesto del titulo (5,16 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: 0,33 (acetato de etilo);
RMN-1H (CDCb):5 1,52-1,79 (m, 6 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 2,56 (quin, J=4,94 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 5,30 (s, 1 H).
Ejemplo 30 (referencia): acido rcis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil1acetico
imagen50
Se anadio gota a gota una solucion (41 ml) del compuesto (6,06 g) producido en el Ejemplo 29 en una mezcla de THF:agua (10: 1) a una solucion (80 ml) de trifluoroacetato de plata (318 mg) y trietilamina 12,1 ml) en una mezcla de THF:agua (10: 1) a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de separarse el THF por destilacion, se anadio t-butilmetileter (120 ml) y este se filtro con Celite y se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase acuosa se separo y se anadio acido clorhidrico 5 N (65 ml), seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
compuesto del tttulo (3,75 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,70 (acetato de etilo);
RMN-1H (CDCl3):5 1,25-1,40 (m, 2 H) 1,50 - 1,74 (m, 4 H) 1,87 - 2,07 (m, 3 H) 2,30 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 2,57 (quin, J=5,03 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H).
Ejemplo 31(referencia) acido cis-4-(2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-N1- 2-oxoetil}ciclohexanocarboxilico
imagen51
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 30 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 y el Ejemplo 3 para obtener el compuesto del titulo (53 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,34 (acetato de etilo:metanol =19:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 1,04-1,29 (m, 2 H) 1,32 - 1,63 (m, 4 H) 1,65 - 1,96 (m, 3 H) 2,13 - 2,47 (m, 3 H) 2,62 - 2,85 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 5,39 - 5,54 (m, 2 H) 7,02 - 7,30 (m, 5 H) 7,81 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,28 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 31 (1)-Ejemplo 31 (189)
Se uso un ester correspondiente en lugar de acido cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxilico y el correspondiente haluro en lugar de cloruro de 4-fluorobencilo, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 29 ^ Ejemplo 30 ^ Ejemplo 31 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 31(1): acido cis-4-(2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillciclohexanocarboxilico
imagen52
TLC:Rf 0,49 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 1,10-1,31 (m, 2 H), 1,34 - 1,60 (m, 4 H), 1,63 - 1,96 (m, 3 H), 2,11 - 2,45 (m, 3 H), 2,61 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,87 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,42 - 5,57 (m, 2 H), 6,85 - 7,15 (m, 4 H), 7,26 - 7,40 (m, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 1 H), 8,16 - 8,26 (m, 1 h), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 31(18): acido cis-4-(2-(9-[(2,5-dimetil-13-tiazol-4-il)metil1-13,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxilico
imagen53
TLC:Rf 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 1,08-1,32 (m, 2 H) 1,36 - 1,64 (m, 4 H) 1,69 - 1,97 (m, 3 H) 2,21 - 2,47 (m, 9 H) 2,59 - 2,81 (m, 2 H) 3,66 - 3,83 (m, 2 h) 4,64 - 4,75 (m, 2 H) 5,41 - 5,56 (m, 2 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 7,07 - 7,18 (m, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 2 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo_____31 (24)_____(referenda):_____acido_____trans-4-(2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridof4,.3,:4.51pirrolof2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
imagen54
5
TLC:Rf 0.38 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 0.77-1.10 (m. 2 H) 1.13 - 1.38 (m. 2 H) 1.48 - 1.94 (m. 5 H) 2.00 - 2.39 (m. 3 H) 2.62 - 2.86 (m. 2 H) 3.70 - 3.87 (m. 2 H) 4.61 - 4.72 (m. 2 H) 5.43 - 5.57 (m. 2 H) 6.78 - 6.91 (m. 1 H) 7.11 (dd. J = 7.68. 4.76 Hz. 1 H) 7.16 - 7.23 (m. 1 H) 7.43 - 7.54 (m. 1 H) 7.86 - 7.96 (m. 1 H) 8.20 (dd. J = 4.76. 1.46 Hz. 1 H) 11.98 (s. 1 H).
10
Ejemplo 31 (32): acido trans-4-(2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
imagen55
15
TLC:Rf 0.37 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 0.75-1.37 (m. 4 H). 1.45 - 1.92 (m. 5 H). 1.92 - 2.38 (m. 3 H). 2.62 - 2.84 (m. 2 H). 3.68 - 3.84 (m. 2 H). 4.65 (s. 2 H). 5.38 - 5.56 (m. 2 H). 6.86 - 7.03 (m. 2 H). 7.10 (dd. J=7.8. 4.8 Hz). 7.21 - 7.36 (m. 1 H). 7.84 - 7.94 (m. 1 H). 8.20 (dd. J = 4.8. 1.2Hz. 1 H). 11.97 (s. 1 H).
20
Ejemplo 31 (34): acido trans-4-(2-r9-(4-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiDciclohexanocarboxilico
imagen56
25
TLC:Rf 0.36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 0.75-1.38 (m. 4 H). 1.40 - 1.92 (m. 5 H). 1.96 - 2.40 (m. 3 H). 2.63 - 2.84 (m. 2 H). 3.65 - 3.84 (m. 2 H). 4.62 (s. 2 H). 5.39 - 5.54 (m. 2 H). 7.04 - 7.23 (m. 3 H). 7.30 - 7.43 (m. 2 H). 7.89 (d. J=7.8 Hz. 1 H). 8.16 - 8.26 (m. 1 H). 11.96 (s. 1 H).
30
Ejemplo 31 (127): acido 4-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil)biciclor2.2.21octano-1-carboxilico
imagen57
5
10
15
20
25
30
TLC:Rf 0,35 (cloroformo:metanol=10:1);
EM (BAR, Pos.):m/z=476 (M+H)+.
Ejemplo 31 (128): acido 4-(2-r9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}biciclo[2.2.21octano-1-carboxilico
imagen58
TLC:Rf 0.46 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (BAR. Pos.):m/z=494 (M+H)+.
Ejemplo 31 (129): acido 4-{2-oxo-2-f9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4,.3,:4.51pirrolof2.3-b1piridin- 7-il1etil} biciclo[2.2.21octano-1-carboxilico
imagen59
TLC:Rf 0.46 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (BAR. Pos.):m/z=512 (M+H)+.
Ejemplo 31 (140): acido 4-(2-r9-(4-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}biciclo[2.2.21octano-1-carboxilico
imagen60
TLC:Rf 0.50 (acetato de etilo);
EM (BAR. Pos.):m/z=492 (M+H)+.
Ejemplo 31 (142): acido 4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil}biciclo[2.2.21octano-1-carboxilico
imagen61
TLC:Rf 0,57 (acetato de etilo);
EM (BAR, Pos.):m/z=510(M+H)+.
5
Ejemplo 31 (160): acido (1R.3R)-3-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-
b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-1.2.2-trimetilciclopentanocarboxilico
10
imagen62
TLC:Rf 0.34 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1); EM (IES. Pos. 20V): m/z=512 (M + H)+. 478.
Ejemplo 31 (162): acido (1R.3R)-3-(2-[9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’.3’:4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-in- 15 2-oxoetil}-1.2.2-trimetilciclopentanocarboxilico
imagen63
TLC:Rf 0.41 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
20 EM (IES. Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 31 (169): acido (1R.3R)-3-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-
b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-1.2.2-trimetilciclopentanocarboxilico
5
10
15
20
25
imagen64
TLC:Rf 0,33 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+.
Ejemplo 31 (170): acido 4-(2-[9-(3,4-difluorobencir)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}biciclo[2.2.21octano-1-carboxilico
imagen65
TLC:Rf 0,22 (hexano:acetato de etilo=1:2);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 31 (181): acido 4-(2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}biciclo[2.2.11heptano-1-carboxilico
imagen66
TLC:Rf 0,51 (cloroformo: metanol=9:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 31 (182): acido 4-(2-r9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-il1-2-
oxoetil>biciclor2.2.11heptano-1-carboxilico
imagen67
TLC:Rf 0,48 (cloroformo: metanol=9:1); EM (IES, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 31 (188): acido 4-(2-f9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolof2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil>biciclor2.2.11heptano-1-carboxilico 5
imagen68
TLC:Rf 0,38 (cloruro de metileno:metanol =9:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
10
Ejemplo 31 (189): acido 4-(2-r9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}biciclo[2.2.11heptano-1-carboxilico
imagen69
15
TLC:Rf 0,48 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 32 (referencia):1-[2-(benziloxi)-2-oxoetil1piperidina-4-carboxilato de terc-butilo
20
imagen70
A una suspension (39 ml) de piperidina-4-carboxilato de terc-butilo (2,6 g) en acetonitrilo se anadio diisopropiletilamina (4,4 ml), posteriormente, se anadio bromoacetato de bencilo (2,0 ml) a temperatura ambiente en 25 porciones y la mezcla se agito durante 4 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. Este se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1: 3 ^ 0: 1) para obtener el compuesto del titulo (3,4 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
30 TLC:Rf 0,66 (hexano:acetato de etilo=2: 1);
RMN-1H (CDCh):5 1,44 (s, 9 H) 1,68 - 1,92 (m, 4 H) 2,10 - 2,35 (m, 3 H) 2,83 - 2,96 (m, 2 H) 3,26 (s, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 7,25 - 7,41 (m, 5 H).
Ejemplo 33 (referencia): acido [4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il1acetico 35
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen71
El compuesto (3,4 g) producido en el Ejemplo 32 se disolvio en etanol (41 ml), se anadio 5 % de Pd/C (50 % de producto hidratado, 340 mg) bajo atmosfera de argon y el hidrogeno se insuflo en la solution durante 2,5 horas mientras se agitaba a temperatura ambiente. Despues de que el sistema se sustituyo con argon, el catalizador se separo por filtration usando Celite y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (2,5 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,30 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
RMN-1H (CDCb):5 1,44 (s, 9 H) 1,97 - 2,25 (m, 4 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,95 - 3,45 (m, 4 H) 3,46 (s, 2 H) 7,43 - 7,96 (br.s, 1 h).
Ejemplo 34 (referencia): 1-(2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil}piperidina-4-carboxilato de terc-butilo
imagen72
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 33 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 para obtener el compuesto del titulo (50 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,58 (diclorometano:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (CDCb):5 1,42-1,44 (m, 9 H) 1,48 - 1,95 (m, 4 H) 2,00 - 2,28 (m, 3 H) 2,68 - 2,96 (m, 4 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,84 - 3,98 (m, 2 H) 4,65 - 4,88 (m, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 6,70 - 7,16 (m, 3 H) 7,81 (dd, J = 7,8/1,5 Hz, 1 H) 8,23 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 35 (referencia): hidrocloruro de acido-1-(2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- piridof4,,3,:4,51pirrolof2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-4-piperidinacarboxilico
imagen73
Al compuesto (30 mg) producido en el Ejemplo 34 se anadio secuencialmente una solucion 4 N (4 ml) de hidrogeno en dioxano y agua (0,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante una noche. La reaction se concentro y el solido resultante se lavo con acetato de etilo, se separo por filtracion y se obtener el compuesto del titulo (25 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,23 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 1,71-2,31 (m, 4 H) 2,64 - 4,53 (m, 12 H) 4,63 - 4,80 (m, 2 H) 5,51 - 5,63 (m, 2 H) 6,91 - 7,04 (m, 1 H) 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H) 7,87 - 8,02 (m, 1 H) 8,23 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1 H) 9,47 - 9,77 (m, 1 H).
cloruro de mezcla de seco para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 35 (122) y Ejemplo de referencia 1
Se uso un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1 y un ester correspondiente en lugar de acido [4-(terc- butoxicarbonil)piperidin-1-il1acetico. que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 34 ^ Ejemplo 35 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 35 (122) dihidrocloruro de acido rel-[(2R.6S)-4-(2-(9-[(5-cloro-2-tienil)metil1-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2.6-dimetil-1-piperacinil1acetico
imagen74
TLC:Rf 0.51 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
EM (IES. Pos. 20 V): m/z=515 (M + H)+.
Ejemplo 1 de referencia: acido 3-(2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’.3’:4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetoxi)-1.2-oxazol--5-carboxilico
TLC:Rf 0.19 (cloroformo:metanol:agua = 8:2:0.2);
1H-RMN (CD3OD):5 2.80 - 2.99 (m. 2 H). 3.76 - 3.98 (m. 2 H). 4.59 - 4.74 (m. 2 H). 4.92 - 5.17 (m. 2 H). 5.47 - 5.56 (m. 2 H). 6.35 - 6.42 (m. 1 H). 6.74 - 7.02 (m. 3 H). 7.15 (dd. J=7.8. 4.8 Hz. 1 H). 7.23 - 7.34 (m. 1 H). 7.96 (dd. J=7.8. 1.5 Hz. 1 H). 8.18 - 8.24 (m. 1 H).
Ejemplo 44 (referencia): 8-metil-1.4-dioxaspiro[4.51decano-8-carboxilato de etilo
imagen75
Se disolvio 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (25.1 g) y etilenglicol (32.3 g) en 80 ml de tolueno. se anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (563 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion. se anadio una solucion de hexano:acetato de etilo = 3: 1 (150 ml) para diluir la reaccion. posteriormente. se anadio 100 ml de agua y se realizo la operacion de extraccion. La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener el producto bruto. Este se sometio a destilacion azeotropica con tolueno para obtener un intermedio cetalico (32.1 g).
Se disolvio diisopropilamida de litio (37.5 ml) en 50 ml de THF y se anadio una solucion del intermedio cetalico (10.7 g) en 12 ml de THF gota a gota durante 5 minutos mientras se agitaba a una temperatura interna de -30 °C. Despues de esto. la solucion se agito a una temperatura interna de -30 °C durante 20 minutos y se anadio una solucion de yoduro de metilo (14.2 g) en 12 ml de THF gota a gota a esa temperatura durante 5 minutos. Se elevo la temperatura interna en ese momento a -5 °C. Esta solucion se agito durante 1 hora hasta que la temperatura interna llego a 23 °C. se anadio agua para detener la reaccion. se realizo la operacion de extraccion (THF. una vez). se neutralizo la capa acuosa con acido clorhidrico 2 N y se realizo la operacion de re-extraccion (acetato de etilo. dos veces). La capa organica resultante se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (12.8 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0.51 (hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN-1H (CDCb):5 1.19 (s. 3 H). 1.25 (t. J=7.2 Hz. 3 H). 1.43-1.71 (m. 6 H). 2.09-2.17 (m. 2 H). 3.93 (s. 4 H). 4.15 (c. J=7.2 Hz. 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 45 (referenda): 1-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo
imagen76
El compuesto (12,8 g) producido en el Ejemplo 44 se disolvio en 100 ml de acetona, se anadio 50 ml de acido clorhidrico 2 N mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaction, el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida, se anadio 100 ml de tetrabutil-metil-eter y se realizo la operation de extraction. La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solution acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solution acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener 9,7 g del producto bruto. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo: hexano =3 % ^ 25 %) para obtener el compuesto del titulo (8,34 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN-1H (CDCb): 5 1,25-1,32 (m, 6 H), 1,58-1,73 (m, 2 H), 2,27-2,51 (m, 6 H), 4,22 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 46 (referencia): trans-4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-1-metilciclohexanocarboxilato de etilo
Se disolvio el compuesto (3,68 g) producido en el Ejemplo 45 y acido de Meldrum (3,17 g) en 40 ml de dimetilformamida, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (5,09 g), mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a esa temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio 300 ml de agua y se realizo la operacion de extraccion (hexano:acetato de etilo = 3: 1). La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener 6,8 g del producto bruto. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo/hexano = 18 % ^ 29 %) para obtener una mezcla de isomeros (3,36 g) de trans:cis = 10: 11. La mezcla de isomeros se disolvio en 4 ml de acetato de etilo y la solucion se dejo reposar a temperatura ambiente durante una noche. El cristal precipitado se filtro y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (437 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo=2:1);
RMN-1H (CDCb): 5 1,12-1,29 (m, 8 H), 1,48-1,60 (m, 2 H), 1,67-1,87 (m, 8 H), 2,24-2,46 (m, 3 H), 3,33 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 4,17 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 47 (referencia): acido rtrans-4-(etoxicarbonil)-4-metilciclohexil1acetico
imagen77
El compuesto (370 mg) producido en el Ejemplo 46 se disolvio en 2,5 ml de dimetilformamida y 0,25 ml de agua y la solucion se agito a 115 °C durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio 30 ml de agua y se realizo la operacion de extraccion (hexano:acetato de etilo = 1:1). La capa organica resultante se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (274 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo=2:1);
RMN-1H (CDCb): 5 0,98-1,29 (m, 10 H), 1,63-1,80 (m, 3 H), 2,15-2,27 (m, 4 H), 4,13 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 48 (referencia) acido cis-4-(2-f9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4,,3’:4,51pirrolof2,3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
5
10
15
20
25
30
imagen78
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 47 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,26 (n-hexano:acetato de etilo=1:1);
EM (BAR, Pos.):m/z=464 (M+H)+.
Ejemplo 48 (8)- Ejemplo 48 (9)
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 47 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener los compuestos del titulo que tenian los siguientes valores de propiedades fisicas.
Ejemplo 48(8): acido trans-4-(2-r9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4,.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetifi-1-metilciclohexanocarboxilico
imagen79
TLC:Rf 0,43 (acetato de etilo);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=464 (M + H)+.
Ejemplo 48(9): acido trans-4-(2-f9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4,,3’:4,51pirrolof2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
imagen80
TLC:Rf 0,43 (acetato de etilo);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 49 (referencia): 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-clorobenzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen81
A una suspension en THF anhidro (4,5 ml) que contiene zinc activo (530 mg) se anadio bromoacetato de terc-butilo (800 pl) y 1,2-dibromoetano (15 pl) y se llevo a cabo una reaccion a 90 °C durante 3 minutos usando un sistema iniciador de sintesis por microondas fabricado por Biotage. Se realizo la centrifugacion para obtener el sobrenadante, para preparar una solucion de bromuro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc en THF.
Al 2-cloro-4-yodobenzoato de metilo (296 mg) se anadio una solucion (4,5 ml) de bromuro de 2-terc-butoxi-2- oxoetilzinc en THF, a continuacion, se anadio bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (51 mg) y se llevo a cabo una reaccion a 50 W y 80 °C durante 10 minutos con un sistema de sintesis por microondas fabricado por CEM Co. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se anadio acetato de etilo. Los compuestos insolubles se separaron por filtracion con Celite y se separaron las capas. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por medio de cromatografia liquida preparativa por presion de W-prep 2XY (columna:columna principal M, inyectar a la columna S; ajuste de condiciones automatico: n-hexano:acetato de etilo = 4: 1, Rf = 0,60) para obtener el compuesto del titulo (94 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,58 (n-hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN-1H (CDCh): 5 7,80 (d, 1H), 7,38 (d, 1h), 7,22 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 50 (referencia): 4-(carboximetil)-2-clorobenzoato de metilo
imagen82
A una solucion del compuesto (87 mg) producido en el Ejemplo 49 en cloruro de metileno (1,0 ml) se anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a sequedad a presion reducida para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0,28 (cloruro de metileno:metanol =9:1);
RMN-1H (CDCh): 5 7,82 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
Ejemplo 51 (referencia): acido 1-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3- b1piridin-7-il1-2-oxoetil}benzoico
imagen83
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 50 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,26 (cloroformo: metanol=9:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 51 (23)- Ejemplo 51 (48)
5
10
15
20
25
30
Se uso el correspondiente ester en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 50 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener los compuestos del trtulo que tenian los siguientes valores de propiedades fisicas.
Ejemplo 51 (23) acido 4-(2-r9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
imagen84
TLC:Rf 0.37 (cloruro de metileno:metanol =9:1);
EM (IQPA. Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51 (24) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-[9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’.3’:4.51pirrolo[2.3- b1piridin-7-il1etil}benzoico
imagen85
TLC:Rf 0.34 (cloruro de metileno:metanol =9:1);
EM (IQPA. Pos. 20 V): m/z=510 (M + H)+.
Ejemplo 51 (48): acido 4-(2-(9-[(5-cloro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’.3’:4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il)-2- oxoetil)-2-metilbenzoico
imagen86
TLC:Rf 0.41 (cloruro de metileno:metanol:agua =90:10:1);
EM (BAR. Pos.):m/z=480 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 2: 9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridof4’.3’:4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen87
Se disolvio el compuesto 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg) producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 y trietilamina (263 pL) en 3 ml de cloruro de metilo, se anadio isocianato de trimetilsililo (311 mg), mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solucion se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se realizo la operacion de extraccion (cloruro de metileno, una vez). La capa organica resultante se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se deshidrato con acetato de etilo y se lavo y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (72 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0,28 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN-1H (DMSO-ds):5 2,67-2,73 (m, 2 H), 3,58-3,67 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,17 (s, 2 H), 6,90-7,37 (m, 5 H), 7,84-7,91 (m, 1 H), 8,17-8,21 (m, 1 H).
Ejemplo 2 (1) de referencia - Ejemplo 2 (2) de referencia
Se uso un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina correspondiente a 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina, que se sometio a operacion de acuerdo con el Ejemplo 2 de referencia para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 2 (1): 9-([2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il1metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3’:4,51pirrolo[2,3- blpiridin-7-carboxamida
TLC:Rf 0,36 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=382 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 2 (2): 9-([-4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il1metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4,,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-carboxamida
TLC:Rf 0,37 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=396 (M + H)+.
Ejemplo 66: Medicion de la actividad inhibitoria de ENPP2 humano
Se mezclo 10 pl de una solucion del compuesto de ensayo (10 % de dimetil sulfoxido) para cada concentracion y 40 pl de una solucion de ENPP2 humano de 5 pg/ml (tampon A: 100 mmol/l de Tris-HCl 50 (pH 9,0), 500 mmol/l de NaCl, 5mmol/l de MgCh, 0.05 % deTriton X- 100), se anadio ademas 50 pl de una solucion (2mmol/l) de lisofosfatidilcolina 16:0 (LPC) (tampon A) para su reaccion a 37 °C durante 24 horas. Posteriormente, a 10 pl de la solucion de reaccion se anadio 90 pl de un tampon de medicion (0.5 mmol/l de aminoantipirina, 0,3 mmol/l de N-etil- N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-3-metilanilina, 1 U/ml de peroxidasa, 3 U/ml de colina oxidasa, 100 mmol/l de Tris-HCl 50 (pH 8,5), 5 mmol/l de CaCl 2 ) para su reaccion a 37 °C durante 20 minutos y se realizo la determinacion espectrofotometrica a 555 nm.
Mediante una curva patron, se calculo una cantidad de produccion de colina (actividad enzimatica) en cada compuesto de ensayo y se calculo la tasa de actividad inhibitoria de cada compuesto de ensayo, en la que la actividad de la enzima en un control positivo al que no se anadio un compuesto de ensayo, era una tasa de inhibition del 0 % y en la que la actividad de la enzima en un control negativo al que no se anadio un compuesto de ensayo ni ENPP2 humano, era de un 100 % de inhibicion. Ademas, En relation a los presentes compuestos mostrados en la Tabla 3, se calculo un valor de IC50 a partir de la tasa de actividad inhibitoria para cada concentracion.
[Resultados1
A partir de la Tabla 2, se confirmo que el presente compuesto tiene una alta tasa de inhibicion de ENPP2 a 1 pM y, a partir de un valor de IC50 de la Tabla 3, el presente compuesto tiene la actividad inhibitoria significativa de ENPP2.
[Tabla 21
Ejemplo N.°
Tasa de inhibition de ENPP2 (%) (1 ijM)
2*
67,70
31 (32)
98,15
31 (34)
98,61
31 (170)
97,95
31 (188)
98,85
31 (189)
99,35
31 (128)
99,05
31 (129)
99,75
31 (142)
98,62
31 (160)
99,47
31 (162)
99,54
31 (181)
98,69
31 (182)
98,90
51 (23)
96,19
51 (24)
97,46
*Ejemplo de referencia
[Tabla 31
Ejemplo N.°
Actividad inhibitoria de ENPP2 IC50 (JM)
3*
0,034
31 (24)*
0,005
31 (127)
0,011
31 (140)
0,011
31 (169)
0,013
35 (122)
0,035
48 (8)
0,026
48 (9)
0,025
51 (48)
0,0078
*Ejemplo de referencia
5 Ejemplo 67: Medida de la presion interna en la uretra en una rata bajo anestesia
Se anestesio una rata macho SD (Crl: CD(SD), Charles River Laboratories Japan, Inc., de 7-10 semanas de edad) por administration subcutanea de 1,5 g/kg de uretano en una parte posterior de un cuello. Despues de realizar una incision media en el cuello, se inserto un cateter en la vena yugular para la administracion intravenosa. Se realizo 10 una incision mediana en una parte abdominal inferior y se ligo una uretra en torno al pubis. A traves de una parte superior de la vejiga incisa, se inserto en una uretra, un cateter uretral para medir una presion interna en la uretra, equipado con un collarin en una punta y lleno de una solution salina fisiologica y una ligadura fija-en una parte del cuello de la vejiga. El cateter uretral se conecto a un transductor de presion (fabricado por Nihon Kohden Corporation) y se midio una presion interna en la uretra. En relation a una presion interna en la uretra, en primer 15 lugar, se inyecto una solucion salina fisiologica en una uretra para ajustar a aproximadamente 20 mmHg, posteriormente, se confirmo que una presion interna en la uretra se redujo y se estabilizo (la reduction de una presion durante 10 minutos es de 0,75 mmHg) y los individuos que tenian una presion interna en la estabilizacion
5
10
15
20
25
30
35
de10 mmHg o superior se usaron en un experimento. Cada uno de los compuesto descritos en el Ejemplo 3 (dosis: 0,1, 0,3, 1,0 mg/kg) y el compuesto descrito en el Ejemplo 31 (24) (dosis: 0,03, 0,1, 0,3 mg/kg) se administro por via intravenosa y, despues de aproximadamente 30 minutos, se administro 1 ml de somnopentil por via intravenosa. Se calculo una tasa de reduccion de la presion interna en la uretra (%) sobre la base de una presion interna en la uretra despues de la administration del compuesto, en la que un valor obtenido restando un valor de referencia postmortem (valor minimo de presion interna en la uretra durante 10 minutos despues de la administracion de somnopentyl) de un valor de presion interna en la uretra antes de la administracion del compuesto (0 minutos) fue de100%.
[Resultados]
El compuesto descrito en el Ejemplo 3 ( referencia) (Fig. 1) y el compuesto descrito en el Ejemplo 31 (24) (referencia) (Fig. 2), redujo significativamente una presion interna en la uretra.
Ejemplo de preparation 1
Los ingredientes respectivos siguientes se mezclaron y se comprimieron mediante el procedimiento convencional para obtener 10000 comprimidos, conteniendo un comprimido 5 mg de un ingrediente activo.
• 50 g de acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il]hexanoico
• 20 g de carboximetilcelulosa de calcio (agente de disgregacion)
• 10 g de estearato de magnesio (lubricante)
• 920 g de celulosa microcristalina
Ejemplo de preparacion 2
Los ingredientes respectivos siguientes se mezclaron de acuerdo con el procedimiento convencional, se esterilizo la solution por el procedimiento convencional y se lleno una ampolla cada 5 ml y se liofilizo por el procedimiento convencional para obtener 10000 ampollas, conteniendo una ampolla 20 mg de un ingrediente activo.
• 200 g de acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il]hexanoico
• 20 g de manitol
• 50 l de agua destilada
[APLICABILIDAD INDUSTRIAL]
El presente compuesto tiene la actividad inhibitoria de ENPP2 y es util como agente para prevenir o tratar el trastorno de la excretion urinaria y/o mejorar sus sintomas.

Claims (24)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}ciclohexanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  2. 2. Acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  3. 3. Acido trans-4-{2-[9-(4-dorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}cidohexanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  4. 4. Acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}bicido[2.2.2]odano-1-carboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  5. 5. Acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  6. 6. Acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
    il]etil}biddo[2.2.2]octano-1-carboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  7. 7. Acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  8. 8. Acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biddo[2.2.2]octano-1-carboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  9. 9. Acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  10. 10. Acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
    1,2,2-trimetilcidopentanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  11. 11. Acido (1 R,3R)-3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  12. 12. Acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  13. 13. Acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  14. 14. Acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-
    metilciclohexanocarboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  15. 15. Acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-
    metilciclohexanocarboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  16. 16. Acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
    il]etil}benzoico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  17. 17. Acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  18. 18. Acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  19. 19. Acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
    oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  20. 20. Acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  21. 21. Acido 4-(2-[9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil}-2-
    metilbenzoico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  22. 22. Acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
    oxohexanoico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  23. 23. Acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin- 2-il}-2-
    oxoetil)cidohexanocarboxNico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
    5
  24. 24. Acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-doro-2-tieml)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetiM-
    piperacinil]acetico o una sal del mismo o un solvato del mismo.
ES11803561.7T 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina Active ES2623286T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010154280 2010-07-06
JP2010154280 2010-07-06
JP2011060765 2011-03-18
JP2011060765 2011-03-18
PCT/JP2011/065312 WO2012005227A1 (ja) 2010-07-06 2011-07-05 テトラヒドロカルボリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2623286T3 true ES2623286T3 (es) 2017-07-10

Family

ID=45441206

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15190651.8T Active ES2693247T3 (es) 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina
ES11803561.7T Active ES2623286T3 (es) 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15190651.8T Active ES2693247T3 (es) 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9006246B2 (es)
EP (2) EP2592081B1 (es)
JP (2) JP5821848B2 (es)
KR (1) KR101831005B1 (es)
CN (1) CN102971318B (es)
AU (1) AU2011274970C1 (es)
BR (1) BR112012031580A2 (es)
CA (1) CA2802216C (es)
DK (1) DK2592081T3 (es)
ES (2) ES2693247T3 (es)
IL (1) IL223028A0 (es)
MX (1) MX2012015279A (es)
MY (1) MY161001A (es)
NZ (1) NZ603575A (es)
PH (1) PH12012502447A1 (es)
PL (1) PL2592081T3 (es)
PT (1) PT2592081T (es)
RU (1) RU2572818C2 (es)
SG (1) SG186826A1 (es)
TW (2) TWI525092B (es)
WO (1) WO2012005227A1 (es)
ZA (1) ZA201300032B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2693247T3 (es) 2010-07-06 2018-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina
WO2012127885A1 (ja) * 2011-03-18 2012-09-27 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロカルボリン誘導体
US9428507B2 (en) 2013-06-21 2016-08-30 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of malaria
US9783522B2 (en) 2014-04-24 2017-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
WO2015188051A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Biogen Ma Inc. Atx modulating agents
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
CA3059073A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene, pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions thereof and methods of use therefor
CN110483424A (zh) * 2018-06-11 2019-11-22 上海睿升化工科技有限公司 一种1-h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法
IL279702B2 (en) 2018-07-27 2024-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3, 5-disubstituted pyridine and 3, 5-disubstituted pyridazine derivatives and pharmaceutical use of same
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers
CN111272918A (zh) * 2020-03-31 2020-06-12 广西-东盟食品检验检测中心 一种那非类医药中间体的高效液相色谱-质谱检测方法
CN111454260B (zh) * 2020-05-25 2023-02-28 贵州大学 一类含异丙醇胺亚结构的1，2，3，4-四氢-β-咔啉类化合物及其制备方法和应用
US12129265B2 (en) 2020-07-21 2024-10-29 Ankh Life Sciences Limited Therapeutic agents and uses thereof
JP2025163312A (ja) * 2022-09-06 2025-10-29 小野薬品工業株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼαおよび／またはζ阻害活性を有する化合物およびその医薬用途
CN115728428B (zh) * 2022-11-15 2025-03-04 山东省医药工业设计院有限公司 一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐有关物质的测定方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130238A0 (en) * 1999-06-01 2000-06-01 Peptor Ltd Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists
UA74826C2 (en) 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MXPA02012659A (es) 2000-06-26 2003-09-22 Lilly Icos Llc Derivados de pirazindiona condensados.
ES2272695T3 (es) * 2001-02-12 2007-05-01 Lilly Icos Llc Derivados de carbolina.
AU2003241833A1 (en) 2002-05-28 2003-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
US7872133B2 (en) 2003-06-23 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic heterocycle compound
CN1910183A (zh) * 2004-01-23 2007-02-07 希龙公司 四氢咔啉化合物作为抗癌药
BRPI0509660A (pt) 2004-04-09 2007-10-09 Millennium Pharm Inc compostos de beta-carbolina de utilidade no tratamento de doenças inflamatórias
EP1829874B1 (en) * 2004-12-22 2014-02-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound and use thereof
JP2008297278A (ja) 2007-06-01 2008-12-11 Astellas Pharma Inc Ｌｐａ受容体アゴニスト
ES2693247T3 (es) 2010-07-06 2018-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina
WO2012127885A1 (ja) 2011-03-18 2012-09-27 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロカルボリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011274970A1 (en) 2013-01-24
PL2592081T3 (pl) 2017-07-31
WO2012005227A1 (ja) 2012-01-12
RU2013104866A (ru) 2014-08-20
EP2592081B1 (en) 2017-03-08
TW201623306A (zh) 2016-07-01
EP2592081A4 (en) 2014-05-07
KR20130098269A (ko) 2013-09-04
EP3002285B1 (en) 2018-08-29
JP6065052B2 (ja) 2017-01-25
BR112012031580A2 (pt) 2016-11-08
IL223028A0 (en) 2013-02-03
CA2802216C (en) 2018-12-11
US9636330B2 (en) 2017-05-02
AU2011274970C1 (en) 2015-07-30
US20130109699A1 (en) 2013-05-02
NZ603575A (en) 2014-03-28
MY161001A (en) 2017-03-31
US20150231118A1 (en) 2015-08-20
AU2011274970B2 (en) 2015-03-05
US9974777B2 (en) 2018-05-22
CA2802216A1 (en) 2012-01-12
DK2592081T3 (en) 2017-06-06
ZA201300032B (en) 2013-09-25
TWI586666B (zh) 2017-06-11
TWI525092B (zh) 2016-03-11
CN102971318A (zh) 2013-03-13
SG186826A1 (en) 2013-02-28
KR101831005B1 (ko) 2018-02-21
ES2693247T3 (es) 2018-12-10
JPWO2012005227A1 (ja) 2013-09-02
US20170189386A1 (en) 2017-07-06
EP3002285A1 (en) 2016-04-06
PT2592081T (pt) 2017-05-03
PH12012502447A1 (en) 2016-10-14
JP5821848B2 (ja) 2015-11-24
JP2015214544A (ja) 2015-12-03
EP2592081A1 (en) 2013-05-15
RU2572818C2 (ru) 2016-01-20
US9006246B2 (en) 2015-04-14
TW201215611A (en) 2012-04-16
CN102971318B (zh) 2015-11-25
MX2012015279A (es) 2013-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2623286T3 (es) Derivado de tetrahidrocarbolina
US8476293B2 (en) Tricyclic compound and use thereof
ES2587856T3 (es) Derivado de tetrahidrocarbolina
ES2871673T3 (es) Activador de los canales KCNQ2-5
JP2013129632A (ja) Ｅｎｐｐ２阻害化合物
CN107880038B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
JP6850361B2 (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用