ES2624263T3 - Azaindoles en calidad de agentes antivirales del virus sincitial respiratorio - Google Patents

Azaindoles en calidad de agentes antivirales del virus sincitial respiratorio Download PDF

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Samuël Dominique DEMIN
Lili Hu
Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
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Sandrine Marie Helene Vendeville
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Abstract

Un compuesto que satisface la fórmula I, un N-óxido, una sal por adición, una amina cuaternaria, un complejo metálico o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo:**Fórmula** en donde cada uno de los X es independientemente C o N, siendo N al menos un X; un Y es N y los otros Y's son C; R1 está presente cuando X >= C y R1 se selecciona del grupo de H, OH, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C7, alcoxi C1-C6, -(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(>=NOH)NH2, C(>=NOCH3)NH2, C(>=NH)NH2, CF3, OCF3 y B(OH)2; B(O-alquilo C1-C6)2; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6 y CO(R7); R3 es -(CR8R9)n-R10; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, CH2CF3, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C10, SO2-R8, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R5 está presente cuando Y es C, y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, CO(R7), CF3 y halógeno; R5 está ausente cuando Y es N; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, COOCH3 y CONHSO2CH3; R7 se selecciona del grupo que consiste en OH, O(alquilo C1-C6), NH2, NHSO2N(alquilo C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo C1-C6), NHSO2(cicloalquilo C3-C7) y N(alquilo C1-C6)2; n es un número entero de 2 a 6; R8 y R9 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o R8 y R9 tomados juntos forman un anillo alifático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo N, S, O; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.

Description

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Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Se apreciará que los compuestos de la invención, con referencia a las partes izquierda y derecha de la fórmula I, anteriormente mencionadas, presentan una amplia diversidad de modificación.
Sin desmerecer el alcance global de la invención, determinadas formas de realización se discuten con más detalle a continuación.
En una realización preferida, a lo sumo dos X son N. En una realización preferida, un X es N. En una realización más preferida, el un X que es N está en posición meta o para con respecto a N-R3. En una realización preferida adicional, X está en la posición para con respecto a N-R3.
En una realización preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste en H o halógeno. En una realización preferida adicional, R1 en la posición para con respecto a N-R3 es halógeno, y todos los demás R1 son H. En otra forma de realización preferida halógeno es bromo o cloro. En una realización más preferida, halógeno es cloro.
En otra realización preferida, R3 comprende una cadena -(CR8R9)n, en donde R8 y R9 son preferiblemente H y n es 2-4. Preferiblemente R10 se selecciona del grupo que consiste en OH, F, CF3, CF2H y alquilo C1-C6, más preferiblemente 2-propilo.
En una realización preferida R4 es cicloalquilo C3-C7, más preferiblemente ciclopropilo u oxetan-3-ilo.
En una realización preferida, y más preferiblemente en combinación con las otras realizaciones preferidas, un Y es N y los otros Y’s son C. En una realización más preferida, el un Y que es N, es el Y en la posición para con respecto a N-R4.
Preferiblemente, a lo sumo un R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno. Más preferiblemente, R5 es fluoro. Lo más preferiblemente, todos los R5 son H.
Compuestos preferidos son los compuestos listados en las tablas 1 y 2 que figuran más adelante. Más preferidos son los compuestos números P1, P2, P3, P4, P5 y P6. Los más preferidos son compuestos PI, P2 y P3. Un compuesto preferido adicional es P11.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por los métodos descritos a continuación, utilizando métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los de expertos en la técnica. Los materiales de partida utilizados en esta memoria están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos de rutina conocidos en la técnica tales como los métodos descritos en libros de referencia estándares. Métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas puede ser necesario y / o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción discutidos en esta memoria a continuación. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se lleva a cabo por procedimientos estándares, que son conocidos para un químico de experiencia ordinaria.
Los siguientes esquemas son ejemplares de los procedimientos para preparar compuestos de fórmula I. En los esquemas siguientes, los números utilizados, incluyendo los números del I al XVII, se utilizan por conveniencia para designar a las fórmulas en los esquemas. El uso de números del I al XVII en los esquemas que figuran a continuación no pretenden implicar que los compuestos designados por dichos números corresponden a los
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suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una disolución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o insuflación son adecuados para la administración de los presentes compuestos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación de una disolución en dosis nebulizadas o aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o recubiertos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, pastillas, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Infecciones víricas tratables utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones causadas por orto-y para-mixovirus y, en particular, por el virus sincitial respiratorio (RSV) humano y bovino. Un cierto número de los compuestos de esta invención, además, son activos contra cepas mutadas de RSV. Además, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una semi-vida aceptable, AUC y valores pico y careciendo de fenómenos desfavorables tales como comienzo rápido insuficiente y retención tisular.
La actividad antiviral in vitro contra RSV de los presentes compuestos se testó en un ensayo tal como se describe en la parte experimental de la descripción, y puede demostrarse también en un ensayo de reducción de rendimiento del virus. La actividad antiviral in vivo contra RSV de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo utilizando ratas del algodón tal como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42). Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-RSV, los compuestos de fórmula (I) o cualquier realización de los mismos, sus N-óxidos, sales por adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, particularmente una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier realización de los mismos se pueden utilizar como medicamentos. Dicho uso como medicamento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con virus
o sujetos susceptibles a infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por RSV.
La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier realización de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente infección por RSV.
En general, se contempla que una cantidad diaria antivíricamente eficaz sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular a tratar, de la gravedad de la afección a tratar, de la edad, peso, sexo, grado de trastorno y estado físico general del paciente particular, así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidades diarias eficaces mencionados anteriormente en esta memoria son, por lo tanto, sólo directrices.
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A una disolución de 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropanoato de etilo 10-a (2,726 g, 10 mmol) en THF (80 mL) y EtOH (30 mL) se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (50 mL). Después se añadió hierro (2,747 g, 4,9 eq) en porciones bajo agitación vigorosa a la mezcla a temperatura ambiente, la cual se calentó posteriormente a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA, se filtró sobre dicalite y se lavó con THF/etanol 1/1 caliente. El filtrado
5 se evaporó y el residuo se agitó y se calentó a reflujo en 100 mL de agua. El precipitado resultante se separó por filtración en caliente, se lavó dos veces con agua tibia y después se secó en vacío para proporcionar 1,9 g (84% de rendimiento) del compuesto objetivo 10-b. m/z = 225 (M + H) +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ™ ppm 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 12,59 (s ancho, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 5-cloro-1-(4-fluorobutilo)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo 10-c
10 A una disolución de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo 10-b (1,9 g, 8.458 mmol) en acetonitrilo (85 mL) se añadió carbonato de cesio (3,306 g, 1,2 eq). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se añadió 1-bromo-4-fluorobutano (1,089 g, 1,2 eq) y la agitación continuó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre un filtro de vidrio y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El
15 residuo se recristalizó en diisopropiléter. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron en vacío para dar 2,19 g (87% de rendimiento) del compuesto objetivo 10-c. m/z = 299 (M + H)+.
Etapa 4: Síntesis de (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metanol 10
A una disolución de 5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo 10-c (2,19 g, 7,3 mmol) en THF (150 mL) se añadió hidruro de litio y aluminio (8,064 mL, 1,1 eq, 1M en THF) a -75°C bajo una atmósfera de 20 nitrógeno. La reacción se dejó agitar en el baño de enfriamiento durante dos horas mientras se calentaba lentamente hasta 0°C. Después, la mezcla se enfrió en un baño de etanol con hielo y cuidadosamente se descompuso mediante la adición de 150 mL de acetato de etilo, seguido de 10 g de Na2SO4.10H2O. La mezcla se agitó durante una hora y después se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice con diclorometano/metanol 95/5 como eluyente para dar 550 mg (30% de rendimiento) del compuesto objetivo 10. m/z =
25 257 (M + H)+.
Ejemplo 1b
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Esquema 11: Síntesis de (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanol 11 Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-6-cloropiridin-3-amina 11-a
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Se añadió bromo (24,86 g, 155,57 mmol) a una disolución de 6-cloropiridin-3 amina (20,00 g, 155,57 mmol) y acetato de sodio (25,52 g, 311,14 mmol) en ácido acético (383 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se evaporó el ácido acético. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con disolución acuosa saturada de Na2CO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó, proporcionando 32,20 g del producto deseado 11-a (99,8%). m/z = 206,96 (M + H)+patrón, Cl + Br.
Etapa 2: Síntesis de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico 11-b
Ácido 2-oxopropanoico (36,22 g, 411,31 mmol), acetato de paladio(II) (7,74 g, 34,15 mmol) y Et3N (69,11 g, 682,94 mmol) se añadieron a una disolución de 2-bromo-6-cloropiridin-3-amina 11-a (32,20 g, 155,21 mmol) y TPP (35,83 g, 136,59 mmol) en DMF seca (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. A continuación, se evaporó el disolvente, se añadió agua y la capa de agua se lavó con EtOAc. La capa de agua se acidificó con HCl conc. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 25,21 g del producto deseado 11-b (82,6%). m/z = 197,1 (M + H)+ patrón, CI.
Etapa 3: Síntesis de 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo 11-c
Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico 11-b (25,20 g, 128,18 mmol) se añadió a una mezcla a reflujo de ácido sulfúrico (20 ml) y metanol (400 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó a continuación y se añadió una disolución de NaHCO3 fría hasta pH básico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 16,15 g del producto deseado (59,8%). m/z = 211,17 (M + H)+, patrón, CI.
Etapa 4: Síntesis de 5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo [3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo 11-d
A una disolución de 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo 11-c (2,9 g, 12,2 mmol) en DMF (50 mL) se añadió sucesivamente carbonato de cesio (4 g, 12,2 mmol) y 1-bromo-4-fluorobutano (1,3 mL, 12,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, después se vertió en agua helada y el producto se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto objetivo 11-d en forma de un sólido amarillento. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa, m/z = 313 (M + H)+, patrón, CI.
Etapa 5: Síntesis de (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-il)metanol 11
A una disolución de 5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo 11-d (3,82 g, 10,8 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió una disolución 1M de hidruro de litio y aluminio (11,96 mL, 11,96 mmol) a -75°C. Después se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió EtOAc, seguido de disolución NH4CI saturada. La mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto objetivo (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanol 11 (2,8 g, 98%). m/z = 257 (M + H)+, patrón, CI.
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Ejemplo 1c
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Síntesis de 3-((5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)ona P11
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3-((5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona P11 se sintetizó siguiendo el procedimiento reseñado para la síntesis de 3-((3-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona P17, utilizando (5-cloro-1-(4-fluorobutil)1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metanol 10 en lugar de (3-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2il)metanol 12. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87-0,97 (m, 2 H), 1,02-1,13 (m, 2 H), 1,57-1,78 (m, 4 H), 2,99 (tt, J = 6,9, 3,6 Hz, 1 H), 4,30-4,43 (m, 3 H), 4,49 (m, J = 5,7, 5,7 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 7,29 ( d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H); m/z = 414 (M + H)+.
Ejemplo 2
Caracterización de compuestos, y ensayos para la actividad inhibidora de RSV
Detalles experimentales generales
El análisis por HPLC-MS se realizó utilizando uno cualquiera de los métodos siguientes:
Método 1:
La medición por HPLC se realizó utilizando un módulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de la matriz de diodos (DAD) (longitud de onda utilizada 220 nm), un calentador de la columna y una columna tal como se especifica a continuación. El caudal de la columna se dividió en un Agilent MSD series G1946C y G1956A. El detector de MS se configuró con API-ES (presión atmosférica de ionización por electroproyección). Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000. La tensión de la aguja capilar era de 2500 V para modo de ionización positivo y 3000 V para modo de ionización negativo. La tensión de fragmentación era 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo en 350°C a un caudal de 10 l/min. Se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 mm con un caudal de 0,8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con TFA al 0,1%; fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,05%). En primer lugar, 100% de A se mantuvo durante 1 minuto. A continuación, se aplicó un gradiente a 40% de A y 60% de B en 4 minutos y se mantuvo durante 2,5 minutos. Se utilizaron volúmenes de inyección típicos de 2 mL. La temperatura de la estufa era de 50°C. (polaridad de MS: positiva)
Método 2:
La medición por HPLC se realizó utilizando un módulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de la matriz de diodos (DAD) (longitud de onda utilizada 220 nm), un calentador de la columna y una columna tal como se especifica a continuación. El caudal de la columna se dividió en un Agilent MSD series G1946C y G1956A. El detector de MS se configuró con API-ES (presión atmosférica de ionización por electroproyección). Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000. La tensión de la aguja capilar era de 2500 V para modo de ionización positivo y 3000 V para modo de ionización negativo. La tensión de fragmentación era 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo en 350°C a un caudal de 10 l/min. Se llevó a cabo una HPLC de fase
21
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X4-R1 X5-R1 X6-R1 R2 R3 R4 Y7' -R5 1H RMN Actividad WT CE50 (nM) SI CC50 /CE50
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imagen26 Cl imagen27 imagen28 imagen29 imagen30 imagen31 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.91 (q, J=9.0 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H) imagen32 1
P14
CH C-Cl N H imagen33 imagen34 C-F 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (quin, J=7.5 Hz, 2 H), 2.34 (m, J=16.3, 11.2 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.87 (q, J=9.4 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 6.94 -7.07 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.39 (m, J=8.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.52 -7.62 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H) 17.171 >5823
P15
CH C-Cl N H imagen35 imagen36 N 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 -1.76 (m, 4 H), 4.31 -4.45 (m, 3 H), 4.45 -4.52 (m, 1 H), 4.91 (q, J=9.1 Hz, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H) 1.585 51626
P16
CH C-Cl N H imagen37 imagen38 C-F 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 -0.96 (m, 2 H), 0.99 -1.12 (m, 2 H), 1.80 (quin, J=8.0 Hz, 2 H), 2.25 -2.43 (m, 2 H), 2.93 (tt, J=7.0, 3.6 Hz, 1 H), 4.44 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.94 (ddd, J=10.1, 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.1 -7.28 (m, 2 H), 7.56 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H) 39.811 >2730
P17
CH N CH Br imagen39 imagen40 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-0.98 (m, 2 H) 1.03-1.12 (m, 2 H) 1.74 -1.88 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.00 (tt, J=6.84, 3.45 Hz, 1 H) 3.07 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 7.28 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.24 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) imagen41 imagen42
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imagen44
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X4-R1 X5-R1 X6-R1 R2 R3 R4 Y7' -R5 1H RMN Actividad WT CE50 (nM) SI CC50 /CE50
imagen47
imagen48 imagen49 imagen50 imagen51 imagen52 imagen53 imagen54 5.24 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.01 -7.09 (m, 1 H), 7.10 -7.16 (m, 3 H), 7.20 -7.25 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1 H) imagen55 imagen56
P36
N Cl CH H imagen57 imagen58 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 -2.04 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.06 -3.20 (m, 2 H), 4.34 -4.51 (m, 2 H), 4.96 (m, J=7.5 Hz, 2 H), 5.08 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.51 -5.64 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H) 6.814 >14674
P37
N Cl CH H imagen59 imagen60 C-F 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 -0.96 (m, 2 H), 0.99 -1.12 (m, 2 H), 1.84 -2.06 (m, 2 H), 2.88 -3.03 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.07 -3.20 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 6.85 -7.01 (m, 1 H), 7.13 -7.31 (m, 3 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 22.323 >4479
P38
N Cl CH H imagen61 imagen62 C-F 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83-0.94 (m, 8 H) 1.01-1.13 (m, 2 H) 1.23 -1.37 (m, 2 H) 1.59 (tt, J=13.20, 6.70 Hz, 1 H) 2.93 (tt, J=6.90, 3.51 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 6.88 -6.95 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.66, 4.64 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 32.84 1510
P39
N Cl CH H imagen63 imagen64 C-H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 0.89 -0.95 (m, 2 H) 1.04 -1.09 (m, 2 H) 1.20 -1.34 (m, 2 H) 1.58 (dquin, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H) 2.93 (tt, J=6.90, 3.64 Hz, 1 H) 128.76 >388
imagen65
imagen66
X4-R1 X5-R1 X6-R1 R2 R3 R4 Y7' -R5 1H RMN Actividad WT CE50 (nM) SI CC50 /CE50
imagen67
imagen68 imagen69 imagen70 imagen71 imagen72 imagen73 imagen74 H) 8.31 (dd, J=4.52, 1.26 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) imagen75 imagen76
P46
N CF 3 CH H imagen77 imagen78 N 1H R (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-0.98 (m, 2 H) 1.04-1.14 (m, 2 H) 1.52 -1.77 (m, 4 H) 2.99 (tt, J=6.90, 3.51 Hz, 1 H) 4.30 -4.54 (m, 4 H) 5.40 (s, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.29 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 132 >755
P47
N Cl CH H imagen79 imagen80 C-F 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 -1.76 (m, 4 H), 4.34 (d, J=2.3 Hz, 3 H), 4.46 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.86 (q, J=9.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.93 -7.05 (m, 1 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 138 >720
P48
N Cl CH H imagen81 imagen82 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 -1.77 (m, 4 H), 4.23 -4.40 (m, 3 H), 4.46 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.91 (q, J=9.2 Hz, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H) 7.358 10490
P49
N Cl CH H imagen83 imagen84 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68-1.82 (m, 2 H) 2.19-2.35 (m, 2 H) 4.37 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=9.20 Hz, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 2.095 >34306
imagen85
imagen86
X4-R1 X5-R1 X6-R1 R2 R3 R4 Y7' -R5 1H RMN Actividad WT CE50 (nM) SI CC50 /CE50
imagen87
imagen88 imagen89 imagen90 imagen91 imagen92 imagen93 imagen94 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H) imagen95 imagen96
Tabla 3
imagen97
Estructura 1H RMN Actividad WT CE50 (nM) SI CC50 / CE50
P24
imagen98 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (m, J=3.29 Hz, 2 H) 1.09 (m, J=5.12 Hz, 2 H) 1.87 (quin, J=7.87 Hz, 2 H) 2.33 (m, J=5.12 Hz, 2 H) 3.04 (tt, J=7.04, 3.57 Hz, 1 H) 4.41 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.27 -5.37(m,2H)6.29-6.35 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=5.49, 2.20 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=5.85Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=5.31, 1.65 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 0.17 >589061
P44
imagen99 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (m, J=2.76 Hz, 2 H) 1.06 (m, J=5.27 Hz, 2 H) 1.52 -1.79 (m, 4 H) 2.97 (tt, J=6.84, 3.33 Hz, 1 H) 4.24 -4.52 (m, 4 H) 5.33 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.53Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 17.908 620

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  1. imagen1
    imagen2
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