ES2625112T3

ES2625112T3 - Loción en emulsión de tipo aceite en agua que contiene 22-oxa-1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 y método de tratamiento de una enfermedad cutánea utilizando la misma

Info

Publication number: ES2625112T3
Application number: ES07707720.4T
Authority: ES
Inventors: Shin-Ichi Harada
Original assignee: Maruho Co Ltd
Current assignee: Maruho Co Ltd
Priority date: 2006-01-30
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2017-07-18
Anticipated expiration: 2027-01-30
Also published as: EP1980256B1; US8664205B2; EP1980256A1; WO2007086582A1; US20090176749A1; EP1980256A4

Abstract

Una loción en emulsión de aceite en agua alcalina, consistente en 22-oxa-1α,25-dihidroxivitamina D3, un triglicérido de cadena media, un surfactante no iónico y un espesante hidrosoluble, donde la alcalinidad está en un rango de pH de 8,5 a 11 y donde la alcalinidad es aportada mediante la adición de una amina orgánica.

Description

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DESCRIPCION

Locion en emulsion de tipo aceite en agua que contiene 22-oxa-1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 y metodo de tratamiento de una enfermedad cutanea utilizando la misma

La presente invencion se relaciona con una locion en emulsion de aceite en agua que contiene 22-oxa-1a,25- dihidroxivitamina D3 (a la que de aqm en adelante se hara referencia como maxacalcitol u OCT), que es util como preparacion externa para la piel, y con un metodo de tratamiento de un trastorno cutaneo que conlleva su aplicacion topica. En particular, la presente invencion se relaciona con una locion en emulsion de aceite en agua que exhibe una gran absorcion percutanea del maxacalcitol y menos irritacion cutanea incluso si se alcaliniza la locion para mejorar la estabilidad qmmica del maxacalcitol, y con un metodo de tratamiento de un trastorno cutaneo que conlleva su aplicacion topica.

El maxacalcitol, que tiene actividad antiproliferativa y actividad de diferenciacion para las celulas epidermicas de la piel, ha sido ampliamente utilizado como agente antipsoriasico y ha recibido una elevada evaluacion por parte de los expertos medicos en Japon.

Dado que el maxacalcitol es qmmicamente inestable y se descompone facilmente en soluciones acuosas, se ha pensado que un unguento basado en aceite es una forma de dosificacion que puede asegurar la estabilidad qmmica del maxacalcitol. Dicha forma de dosificacion tambien exhibe una gran absorcion percutanea y puede ser facilmente aplicada al tronco del cuerpo.

Sin embargo, cuando se aplica un unguento basado en aceite que contiene maxacalcitol a areas pilosas de psoriasis, apareciendo este trastorno facilmente no solo en el tronco del cuerpo, sino tambien en areas pilosas, tales como la cabeza, el unguento se adhiere al pelo de las areas pilosas. Esto causa un inconveniente, en el sentido de que no se puede aplicar una cantidad suficiente de maxacalcitol a los sitios afectados de la piel. Por lo tanto, existe un gran deseo de disponer de una forma de dosificacion de maxacalcitol que pueda ser facilmente aplicada a la piel en las areas pilosas. Un candidato a dicha forma de dosificacion es una locion. Sin embargo, un problema asociado al uso de una locion que contiene maxacalcitol es que una locion generalmente exhibe una absorcion percutanea inferior a la de un unguento, y que contiene agua purificada, la cual es responsable de la inestabilidad qmmica del maxacalcitol. Ademas, aunque es un hecho general que una locion de tipo solucion puede ser facilmente aplicada a la piel en comparacion con un unguento, dicha locion se mete con facilidad en el ojo de alguien debido a goteo durante la aplicacion a la cabeza de esa persona.

WO99/29325 (Documento de patente 1) desvela una locion de tipo solucion que contiene maxacalcitol y un surfactante eter. Los ingredientes de esta locion son ajustados de tal manera que el maxacalcitol pueda estar presente en una forma qmmicamente estable, y se espera una mejora en la absorcion percutanea para la locion.

WO99/44617 (Documento de patente 2) desvela una locion en emulsion de aceite en agua que esta libre de intrusion en los ojos debido a goteo y que contiene tacalcitol (1a,24-dihidroxivitamina D3) como principio activo, el cual es un derivado activado de la vitamina D3 como el maxacalcitol; un componente oleoso solido que incluye vaselina blanca y de un 0,2 a un 1,0% de alcohol superior; un componente oleoso lfquido que incluye escualano; un componente de fase acuosa que incluye un polisacarido ionico; y un surfactante no ionico que tiene un HLB de 10 o superior. Como el tacalcitol era estable durante un largo penodo de tiempo en esta locion en emulsion de aceite en agua, se anticipo que el uso de maxacalcitol como principio activo en lugar de tacalcitol era capaz de formar una locion qmmicamente estable durante un largo penodo de tiempo. Experimentos realizados utilizando maxacalcitol, sin embargo, no muestran la estabilidad qmmica anticipada. Ademas, la absorcion percutanea del maxacalcitol era aun insatisfactoria.

Con respecto a la estabilidad qmmica del maxacalcitol en una solucion inyectable acuosa, WO02/017932 (Documento de patente 3) desvela que el maxacalcitol es mas estable qmmicamente en la solucion a un pH basico de aproximadamente 8,0 que a un pH neutro. Sin embargo, dado que una locion con frecuencia esta expuesta al aire, la estabilizacion conseguida gracias a dicha alcalinidad en la solucion no es suficiente, y la preparacion basica es significativamente irritante para la piel (Documento de patente 1).

Por consiguiente, se desea disponer de una locion que exhiba una gran absorcion percutanea y estabilidad qmmica del maxacalcitol, que no cause irritacion cutanea y que exhiba menos goteo desde la cabeza cuando se aplique a la cabeza.

Documento de patente 1: WO99/29325 Documento de patente 2: WO99/44617 Documento de patente 3: WO02/017932

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WO 99/29326 A1 (miembro de la familia de EP1040832 A1) desvela cremas en emulsion de tipo Ac/Ag de maxacalcitol para aplicacion a la piel.

Es un objeto de la presente invencion proporcionar una locion que exhiba una gran absorcion percutanea y estabilidad qmmica del maxacalcitol, que no cause irritacion cutanea y que exhiba menos goteo desde la cabeza cuando se aplica a la cabeza, y un metodo de tratamiento de un trastorno cutaneo que incluye su aplicacion topica.

Como resultado de una amplia investigacion de la composicion de la locion en emulsion de aceite en agua que contiene maxacalcitol, los presentes inventores han desarrollado con exito una locion que exhibe una gran absorcion percutanea y estabilidad qmmica del maxacalcitol, y que no causa irritacion de la piel independientemente de su alcalinidad, aun conservando la ventaja de las lociones en emulsion de aceite en agua comunes de un menor goteo, gracias a la adicion de un triglicerido de cadena media y a la alcalinizacion de la locion.

Por lo tanto, la presente invencion proporciona una locion en emulsion de aceite en agua basica que contiene maxacalcitol, un triglicerido de cadena media, un surfactante no ionico y un espesante hidrosoluble, donde la alcalinidad esta en el rango de un pH de 8,5 a 11 y donde se obtiene la alcalinidad anadiendo una amina organica, y una locion para uso en el tratamiento de un trastorno cutaneo en mairnferos, que consiste en administrar topicamente la locion en una cantidad terapeuticamente efectiva a un mai^ero que sufre un trastorno cutaneo.

En una realizacion de la presente invencion, la locion incluye ademas un alcohol polifndrico hidrosoluble.

En la presente invencion, se mejora la estabilidad qmmica del maxacalcitol contenido en la locion anadiendo una amina organica a la locion para alcalinizar la locion. Como resultado de ello, la locion no contiene ningun conservante, tal como paraben, que pueda causar irritacion cutanea y, por lo tanto, tambien mejora la seguridad de la locion.

El maxacalcitol contenido como principio activo, el cual es un compuesto conocido, puede ser sintetizado por un metodo desvelado, por ejemplo, en Jp 61-267550A. La cantidad de maxacalcitol contenido en la locion segun la presente invencion no esta limitada, siempre que sea una cantidad terapeuticamente efectiva para el tratamiento de un trastorno cutaneo. Sin embargo, la cantidad es generalmente de 1 a 200 |ig/g, preferiblemente de 2 a 100 |ig/g y mas preferiblemente de 5 a 50 |ig/g, en base al peso total de la locion.

La fase oleosa de la locion de la presente invencion consiste en maxacalcitol, un triglicerido de cadena media, un surfactante no ionico y una base oleaginosa.

El triglicerido de cadena media, que es un solvente del maxacalcitol, esta contenido en la fase oleosa de la locion de la presente invencion y contribuye significativamente a una mejora en la absorcion percutanea del maxacalcitol. Los inventores piensan que el triglicerido de cadena media permite al maxacalcitol estar presente en forma de solucion en la locion. Dado que la absorcion percutanea del maxacalcitol, sin embargo, tiende a disminuir a medida que aumenta la cantidad de triglicerido de cadena media, se prefiere una cantidad relativamente baja de triglicerido de cadena media para aumentar la absorcion percutanea. Por otra parte, el triglicerido de cadena media contribuye a la formacion de las fases oleosas en la locion de la presente invencion. A una cantidad significativamente baja, no se puede emulsionar la locion de la presente invencion. Con ese fondo, el contenido de triglicerido de cadena media es del 0,5 al 25% en peso, preferiblemente del 1 al 20% en peso y mas preferiblemente del 1 al 10% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion. El triglicerido de cadena media al que se hace referencia en la presente invencion esta primariamente compuesto por un triglicerido de un acido graso saturado representado por la formula CH3(CH2)nCOOH (n = 4 a 12). Como ejemplos de triglicerido de cadena media, se incluyen ODO® (Nisshin OilliO), COCONAD® (Kao Corporation), Sunfat® MCT-6 (Taiyo Kagaku Co., Ltd.), Delios®, Myritol® 318 (Cognis Japan), PANACET® (NOF CORPORATION), Miglyol® 810, Miglyol® 812 (Mitsuba Trading Co., Ltd.) y JPE PANACET® (YUKA SANGYO CO., LTD.).

Cuando no se puede disolver facilmente el maxacalcitol en dicho solvente, se puede disolver en una ayuda de disolucion y disolverlo despues en el solvente. Como ejemplos de la ayuda de disolucion, se incluyen alcoholes inferiores, preferiblemente etanol anhidro o 2-propanol, y mas preferiblemente etanol anhidro. Preferiblemente, se anade la ayuda de disolucion en una cantidad minima necesaria para la disolucion del maxacalcitol, ya que afecta de manera adversa a la estabilidad de la emulsion. La cantidad de ayuda de disolucion es del 0,001 al 0,1% en peso, y preferiblemente del 0,01 al 0,1% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion.

Preferiblemente, el surfactante no ionico tiene un valor de HLB de 7 a 15 y preferiblemente de 8 a 11. La estructura del surfactante no ionico no esta limitada y se prefiere el tipo ester. Como ejemplos de surfactante no ionico ester que tiene un valor de HLB de 8 a 11, se incluyen monoestearatos de polioxietilenglicerol, tales como el monoestearato de polioxietilen(5)glicerol y el monoestearato de polioxietilen(15)glicerol, monoestearato de glicerol autoemulsionable, monoestearato de polioxietilen(15)glicol, polioxietileno (20) aceite de ricino hidrogenado,

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monomiristato de hexaglicerol, monolaurato de sorbitan, triestearato de polioxietilen(20)sorbitan y tetraoleato de polioxietilen(30)sorbit. Se prefiere el monoestearato de polioxietilen(5)glicerol. Estos pueden ser usados solos o en combinacion de dos o mas de ellos.

La cantidad de surfactante no ionico contenida en la locion afecta a la absorcion percutanea del maxacalcitol. En general, la absorcion percutanea aumenta a medida que disminuye la cantidad de surfactante no ionico. Dado que una cantidad significativamente baja de surfactante no ionico impide la emulsion, la cantidad es del 0,001 al 5% en peso, preferiblemente del 0,01 al 2,5% en peso y mas preferiblemente del 0,05 al 1% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion.

Se puede usar cualquier base oleaginosa generalmente empleada en preparaciones externas para la piel o en cosmeticos para la piel sin limitacion. Como ejemplos de la base oleaginosa, se incluyen vaselina, parafina, cera de abejas blanca, hidrocarburos gelificantes, cera de carnauba, cera ceresina, acido estearico, monoestearato de batilo, acido behenico y alcohol behemlico. Se prefiere el monoestearato de batilo. La cantidad de base oleaginosa es del 0,001 al 5% en peso, preferiblemente del 0,01 al 2,5% en peso y mas preferiblemente del 0,05 al 0,5% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion.

La fase acuosa de la locion de la presente invencion esta compuesta por agua, un espesante hidrosoluble y un ajustador del pH.

La locion de la presente invencion es emulsiva y contiene un espesante hidrosoluble, que imparte una adecuada viscosidad que no provoca goteo de la locion. Como ejemplos del espesante hidrosoluble, se incluyen polfmeros hidrosolubles, tales como un polfmero de carboxivinilo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Se prefiere el polfmero de carboxivinilo, que exhibe una sensacion satisfactoria al realizar la aplicacion. Como ejemplos del polfmero de carboxivinilo, se incluyen AQUPEC® (SUMITOMO SEIKA CHEMICALS CO., LTD.), Carbopol® 980 Carbopol® 981 (BF Goodrich, CBC, Nikko Chemicals Co., Ltd.), Junlon® (Nihonjunyaku Co., Ltd.) e Hybis Wako® (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Una cantidad mas elevada de espesante hidrosoluble es efectiva para la prevencion del goteo de la locion, pero presenta inconvenientes de sensacion insatisfactoria en el uso debido a pegajosidad y una baja absorcion percutanea del maxacalcitol. Por lo tanto, se ha de determinar cuidadosamente la cantidad de espesante hidrosoluble. La cantidad del espesante hidrosoluble es del 0,05 al 1% en peso, preferiblemente del 0,1 al 0,5% en peso y mas preferiblemente del 0,1 al 0,3% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion.

El ajustador del pH es una amina organica, y preferiblemente una mono-, di- o trialcanolamina C1-C6. Como ejemplos de dicha amina, se incluyen monoetanolamina, diisopropanolamina y trietanolamina. Se prefiere la diisopropanolamina.

En la locion de la presente invencion, se puede estabilizar el principio activo, maxacalcitol, alcalinizando la locion. La alcalinidad es de un pH de 8 a 11, preferiblemente un pH de 8,5 a 11 y mas preferiblemente un pH de 9 a 10,5. Como se ha descrito anteriormente, WO02/017932 (Documento de patente 3) desvela que el maxacalcitol puede ser qmmicamente estabilizado en solucion acuosa alcalinizando la solucion. Segun esta divulgacion, sin embargo, el maxacalcitol es mas estable en un ambiente alcalino a aproximadamente un pH de 8,0. Sorprendentemente, considerando la tecnica anterior, se consigue una gran estabilidad qmmica a un valor de pH mucho mayor de aproximadamente 8,0 en la locion de la presente invencion. Se puede usar el ajustador de pH antes descrito para ajustar el valor de pH del lfquido a tal elevado valor. Se hace notar que un valor de pH mayor de 11 provocara irritacion cutanea.

En la presente invencion, se considera que el maxacalcitol contenido en la locion es "estable" cuando el % de residuo de maxacalcitol en la locion es de al menos un 90%, preferiblemente de al menos un 95% y mas preferiblemente de al menos un 96% despues de almacenar la locion durante 12 semanas a 50°C, o de al menos un 95%, y preferiblemente de al menos un 99%, despues de almacenarla durante 24 meses a 25°C y con un 60% de HR.

La fase acuosa en la locion de la presente invencion puede contener ademas un alcohol polihndrico hidrosoluble. Un alcohol polihfdrico hidrosoluble tiene al menos dos grupos hidroxilo en su molecula y se usa generalmente en preparaciones externas para la piel o en cosmeticos para la piel. Se puede usar cualquier alcohol polihfdrico hidrosoluble sin limitacion. Como ejemplos de alcohol polihfdrico hidrosoluble, se incluyen glicerol, propilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, 1,3-butilenglicol, poliglicerol, polietilenglicol 300 a 1500, sorbitol, xilitol y manita. Se prefieren el propilenglicol y el 1,3-butilenglicol, y es mas preferido el 1,3-butilenglicol. La absorcion percutanea del maxacalcitol resulta tambien afectada por la cantidad de alcohol polihfdrico hidrosoluble contenida en la locion. A medida que aumenta la cantidad, la absorcion percutanea mejora. Sin embargo, una cantidad significativamente grande causa una sensacion insatisfactoria en el uso debido a pegajosidad. Por consiguiente, la cantidad es del 5 al 50% en peso, preferiblemente del 10 al 30% en peso y mas preferiblemente del 15 al 25% en peso, en base al peso

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total de la locion de la presente invencion. Estos pueden ser usados solos o en combinacion de dos o mas de ellos.

En una realizacion preferida, la locion de la presente invencion contiene de 2 a 100 |ig/g de maxacalcitol, de un 1 a un 20% en peso de triglicerido de cadena media, de un 0,01 a un 2,5% en peso de surfactante no ionico ester que tiene un valor de HLB de 8 a 11, de un 0,1 a un 0,5% en peso de polfmero de carboxivinilo, de un 10 a un 30% en peso de propilenglicol o 1,3-butilenglicol y diisopropanolamina en una cantidad necesaria para dar un valor de pH de 8,5 a 11, en base al peso total de la locion de la presente invencion.

En una realizacion mas preferida, la locion de la presente invencion contiene de 5 a 50 |ig/g de maxacalcitol, de un 1 a un 10% en peso de triglicerido de cadena media, de un 0,05 a un 1% en peso de monoestearato de polioxietilen(5)glicerol, de un 0,1 a un 0,3% en peso de polfmero de carboxivinilo, de un 15 a un 25% en peso de 1,3- butilenglicol y diisopropanolamina en una cantidad necesaria para dar un valor de pH de 9 a 10,5, en base al peso total de la locion de la presente invencion.

La locion en emulsion de aceite en agua de la presente invencion exhibe una eficacia de preservacion positiva incluso aunque no se anada ningun conservante como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, puede contener un conservante, tal como un paraben, si es necesario. La locion puede contener ademas una ayuda surfactante, tal como L-arginina, L-histidina, cetilsulfato de sodio o N-acil-L-glutamato de sodio, y un estabilizador, tal como DL-a- tocoferol, citrato de sodio o dibutilhidroxitolueno. Cuando se usa una ayuda surfactante, esta es preferiblemente anadida en una cantidad traza, es decir, de un 0,0001 a un 0,1% en peso, y preferiblemente de un 0,001 a un 0,1% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion. Cuando se usa un estabilizador, este es anadido en una cantidad del 0,01 al 0,5% en peso, preferiblemente del 0,05 al 0,2% en peso y mas preferiblemente del 0,1 al 0,2% en peso, en base al peso total de la locion de la presente invencion. Ademas, se pueden anadir un tinte, un agente saborizante, un pigmento, un absorbente de ultravioleta y/u otros aditivos, en caso de ser necesario.

La locion en emulsion de aceite en agua de la presente invencion se refiere a la definida por The Japanese Pharmacopoeia, Decimocuarta Edicion.

El metodo de formacion de la locion de emulsion de aceite en agua de la presente invencion no esta limitado. Por ejemplo, se disuelve una cantidad predeterminada de maxacalcitol en una cantidad predeterminada de ayuda de disolucion, tal como etanol. Por separado, se disuelve una cantidad predeterminada de surfactante no ionico en un triglicerido de cadena media, que es un componente de la base oleaginosa. Se mezclan entonces estas soluciones. Se anade a la solucion resultante una mezcla obtenida anadiendo una cantidad predeterminada de alcohol polihndrico, una cantidad predeterminada de espesante hidrosoluble y una cantidad apropiada de un ajustador del pH a agua purificada. Finalmente, se anade a la mezcla resultante el componente de la base oleaginosa antes descrito en una cantidad necesaria para dar un volumen final de locion en emulsion de aceite en agua.

La locion en emulsion de aceite en agua de la presente invencion puede ser usada en el tratamiento de trastornos cutaneos, tales como psoriasis, v.g., psoriasis vulgar, eritroderma ictiosiforme y disqueratosis congenita, v.g., queratoderma palmoplantar, y en particular en el tratamiento de las psoriasis. La dosificacion terapeuticamente efectiva depende del grado del trastorno. Por ejemplo, se administra una locion en emulsion de aceite en agua que contiene de 1 a 200 |ig/g, preferiblemente de 2 a 100 |ig/g y mas preferiblemente de 5 a 50 |ig/g, de maxacalcitol de una vez a la semana a diez veces al dfa, preferiblemente de una vez cada dos dfas a cuatro veces al dfa.

Son sujetos a los que se puede aplicar topicamente la locion en emulsion de aceite en agua de la presente invencion mairnferos tales como humanos, perros, gatos, vacas, caballos y monos. Un sujeto preferido es un humano.

La presente invencion proporciona una locion que contiene maxacalcitol, la cual es util como preparacion externa para la piel, ya que exhibe una gran estabilidad qmmica y una gran absorcion percutanea del maxacalcitol y menor goteo.

Mejor modo de realizacion de la invencion

La presente invencion es descrita con mas detalle haciendo referencia a Ejemplos y Ejemplos de ensayo, pero no se habna de limitar a estos.

Ejemplos

[Ejemplos 1 a 5]

Se pesaron monoestearato de polioxietilen(5)glicerol que tema un HLB de 9,5, monoestearato de batilo, dibutilhidroxitolueno y triglicerido de cadena media (Miglyol 810) para obtener la proporcion mostrada en la Tabla 1, se mezclaron y se calentaron hasta fundirlos. Se anadio a la fusion una solucion de maxacalcitol en etanol anhidro

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para preparar una fase oleosa. Se disolvieron por separado 1,3-butilenglicol, L-arginina y diisopropanolamina en agua purificada en la proporcion mostrada en la Tabla 1 para preparar la fase acuosa 1. Ademas, se disolvio polfmero de carboxivinilo (Carbopol 981) en agua purificada para preparar la fase acuosa 2. Se anadieron a la fase acuosa 1 calentada hasta 60°C la fase oleosa calentada hasta 80°C y la fase acuosa 2 calentada hasta 60°C secuencialmente, y se agito la mezcla resultante para obtener una locion en emulsion de aceite en agua que tema un valor de pH mostrado en la Tabla 1. Se midio el valor del pH sin diluir la locion usando un medidor de pH fabricado por HORIBA, Ltd. Se emplearon los mismos procedimientos de medicion en los siguientes ejemplos.

[Ejemplos 6 a 11]

Se preparo una locion en emulsion de aceite en agua como se describe en el Ejemplo 5, excepto por utilizar el surfactante no ionico ester mostrado en la Tabla 3 en lugar del monoestearato de polioxietilen(5)glicerol usado en el Ejemplo 5.

[Ejemplo comparativo 1]

Segun un procedimiento desvelado en WO99/44617, se preparo una locion en emulsion de aceite en agua que contema maxacalcitol para obtener la formulacion mostrada en la Tabla 4. Dado que no se disolvio el maxacalcitol en ningun material de base, se disolvio preliminarmente en etanol anhidro antes de su uso.

[Ejemplo 12 y Ejemplo comparativo 2]

Se preparo una locion en emulsion de aceite en agua como se describe en el Ejemplo 5, excepto por cambiar la cantidad de diisopropanolamina mostrada en la Tabla 1 a la mostrada en la Tabla 5 para cambiar el pH del producto de basico a substancialmente neutro.

[Ejemplos 13 a 18]

Se preparo una locion como se describe en el Ejemplo 4, excepto por cambiar la cantidad de diisopropanolamina en la locion a la mostrada en la Tabla 8.

[Ejemplos comparativos 3 a 6]

Se usaron los siguientes productos de locion comerciales como Ejemplos comparativos 3 a 6:

Locion Bonalfa™ 2 |ig/g: un producto de locion que contiene un 0,0002% de tacalcitol (de TEIJIN PHARMA LIMITED) (Ejemplo comparativo 3);

Locion Rinderon™ VG: un producto de locion que contiene 1,2 mg de valerato de betametasona y 1 mg de sulfato de gentamicina (de Shionogi & Co., Ltd.) (Ejemplo comparativo 4);

Locion Lidomex™ Kowa: un producto de locion que contiene un 0,3% de valerato acetato de prednisolona (de Kowa) (Ejemplo comparativo 5); y

Dermovate™ Scalp: un producto de locion que contiene un 0,05% de propionato de clobetasol (de GlaxoSmithKline) (Ejemplo comparativo 6).

[Ejemplo de ensayo 1] Prueba de permeacion cutanea

Se estudiaron los productos de los Ejemplos 1 a 5 y del Ejemplo comparativo 1 en cuanto a la prueba de permeacion cutanea. Se fijo un marco de plastico (4 cm2) al dorso rasurado del cuello de un raton desnudo bajo anestesia. Despues de administrar 20 mg de muestra transdermicamente al interior del marco, se fijo el marco con un vendaje adhesivo. Una hora despues y cuatro horas despues, se seco la superficie de la piel en el sitio de la administracion con una torunda de algodon humedecida con etanol al 70% bajo anestesia. Despues de sangrar al raton hasta la muerte, se tomo una muestra de la piel en el sitio de la administracion. Despues de homogeneizar la muestra de piel en metanol, se recogio la fase lfquida. Tras evaporar la fase lfquida a sequedad, se anadieron eter y agua. Se separo la capa eterea, se seco y se disolvio luego en etanol para preparar una solucion de muestra. Se analizo la solucion de muestra con un cromatografo lfquido de alto rendimiento de fase invertida (columna: Inertsil ODS-3 (fabricada por GL Science), longitud de onda de deteccion: 265 nm, fase movil: solucion acuosa de acetato de amonio 50 mM:acetonitrilo = 60:40), para determinar la proporcion de la cantidad de maxacalcitol en la piel con respecto a la cantidad contenida en la dosis aplicada.

En las Tablas 1 y 4 se muestran los resultados. El punto "concentracion OCT en la piel" indica los resultados de la

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prueba de permeabilidad cutanea. Un valor mayor representa una mayor absorcion percutanea. Los Ejemplos 1 a 5 que contienen triglicerido de cadena media (Miglyol 810) muestran una gran absorcion percutanea del maxacalcitol.

[Ejemplo de ensayo 2] Prueba de estabilidad del maxacalcitol 1

Se estudiaron los productos de los Ejemplos 3 a 12 y de los Ejemplos comparativos 1 a 2 en cuanto a la estabilidad del maxacalcitol en condiciones aceleradas.

Despues de guardar las muestras en una camara con control de temperatura y de humedad fijada a 40°C y un 75% de HR, o en una camara con control de temperatura fijada a 50°C, se determinaron sus contenidos en maxacalcitol. En la determinacion del contenido en maxacalcitol, se anadieron una solucion de nitrato de plata, una solucion de patron interno y etanol a 1 g de cada muestra y se agito la mezcla. Despues de anadir una solucion de cloruro de sodio, se uso una parte del lfquido sobrenadante recogido por separacion centnfuga como solucion de muestra. Se analizo esta solucion con un cromatografo lfquido de alto rendimiento de fase invertida (columna: YMC-Pack A-303 (fabricada por YMC), longitud de onda de deteccion: 265 nm, fase movil: mezcla de agua:acetonitrilo:tetrahidrofurano = 7:4:1), para determinar el contenido en maxacalcitol en cada muestra y calcular el % de residuo de maxacalcitol en relacion al valor inicial.

[Ejemplo de ensayo 3] Prueba de estabilidad del maxacalcitol 2

Se estudio el producto del Ejemplo 4 en cuanto a la estabilidad del maxacalcitol en condiciones de prueba de estabilidad a largo plazo.

Despues de guardar las muestras en una camara con control de temperatura y de humedad fijada a 25°C y un 60% de Hr, se determinaron sus contenidos en maxacalcitol. Se determino el contenido en maxacalcitol como se describe en el Ejemplo de ensayo 2. En la Tabla 2 se muestran los resultados.

En las Tablas 1 a 5 se muestran los resultados del % de residuo OCT de los Ejemplos de ensayo 2 y 3. Estos resultados demuestran que el maxacalcitol en cada producto de la presente invencion es estable a un pH por encima de 8,5. El Ejemplo comparativo 1 mostrado en la Tabla 4, donde se aplica una formulacion que exhibe estabilidad qmmica cuando se usa tacalcitol al maxacalcitol, exhibe una baja estabilidad qmmica del maxacalcitol. La Tabla 5 demuestra que, mientras que el contenido en maxacalcitol en la locion en emulsion de aceite en agua de la presente invencion disminuye a pH neutro, este se mantiene a pH basico.

[Ejemplo de ensayo 4] Prueba de viscosidad y fluidez

Se estudiaron los productos de locion del Ejemplo 4 y de los Ejemplos comparativos 3 a 6 en cuanto a viscosidad y fluidez en las siguientes condiciones:

Prueba de viscosidad: Se midio la viscosidad con un viscosfmetro de tipo B (B8H, rotor: HH-12, medida a 25°C).

Prueba de fluidez 1: En un portaobjetos de vidrio inclinado en 45°, se pusieron gota a gota 0,5 ml de cada muestra para medir el tiempo transcurrido hasta que la muestra se movio 50 mm.

Prueba de fluidez 2: En una placa de plastico vertical (300 mm de longitud) para observacion, se pusieron gota a gota 0,5 ml de cada muestra para medir la distancia de movimiento de la muestra durante 30 segundos.

En la Tabla 6 se muestran los resultados. Estos resultados demuestran que la locion del Ejemplo 4 tiene una mayor viscosidad y un menor goteo (menor fluidez) que los productos de locion de los Ejemplos comparativos 3 a 6.

[Ejemplo de ensayo 5] Prueba de irritacion (prueba de irritacion primaria en la mucosa del ojo del conejo)

Se aplico al ojo de un conejo inmovilizado 0,1 ml del producto del Ejemplo 4. Se determino entonces la irritacion 1, 3, 24, 48 y 72 horas despues de la aplicacion (no se lavo el ojo). Tambien se evaluo de forma similar un grupo en el que se lavo cada ojo con agua templada durante un minuto a los 30 segundos de la administracion del producto. Se hizo la determinacion del grado de irritacion segun el criterio descrito por Draize (Draize, J.H., Appraisal of the safety of chemical in foods, drugs and cosmetics, Association of Food and Drug Officials of the United States, 49-51, 1959) y se evaluaron los resultados segun la clasificacion descrita por Kay-Calandra (Kay, J.H. y Valandra, J.C., Interpretation of eye irritation tests, J Soc. Cosm, Chem., 281-289, 1962).

En la Tabla 7 se muestran los resultados. Muestran no irritacion para el grupo cuyo ojo no fue lavado y casi ninguna irritacion para el grupo cuyo ojo fue lavado.

5

10

15

20

25

30

[Ejemplo de ensayo 6] Prueba de eficacia conservadora

Se estudiaron las lociones del Ejemplo 4 y de los Ejemplos 13 a 18 en cuanto a la eficacia conservadora segun el apartado "Eficacia conservadora" (categona IB) en la informacion de referencia de The Japanese Pharmacopoeia, Decimocuarta Edicion. Para explicarlo con detalle, se cultivaron por separado S. aureus (bacteria) y A. niger (hongo) segun la descripcion de la Farmacopea para preparar soluciones de organismos de inoculo. Despues de mezclar homogeneamente cada solucion de organismo de inoculo con cada locion, se guardo cada muestra durante dos semanas a una temperatura de 30 a 35°C para S. aureus o de 20 a 25°C para A. niger. Se determinaron los numeros de bacterias o de hongos en la solucion de organismo de inoculo y en el producto guardado durante dos semanas mediante un metodo de vertido en placa de agar. Se evalua la eficacia conservadora como positiva cuando el numero de bacterias S. aureus se reduce al 1% o menos del de las bacterias inoculadas o el numero de hongos A. niger es igual o inferior al de los hongos inoculados.

Se muestran los resultados de las pruebas de eficacia conservadora frente a S. aureus y A. niger en la Tabla 8. Para todas las lociones estudiadas frente a S. aureus y A. niger que tienen diversos valores de pH basicos, se evaluo la eficacia conservadora como positiva. Los resultados demuestran que la locion en emulsion de aceite en agua de la presente invencion que se alcaliniza anadiendo una cantidad adecuada de diisopropanolamina exhibe una eficacia conservadora positiva sin conservante irritante alguno, tal como un paraben.

[Tabla 1]

Tabla 1

Ingredientes (% p): Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5

Maxacalcitol: 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025

Etanol anhidro: 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Triglicerido de cadena media: 1 1 5 5 10

Monoestearato de polioxietilen(5)glicerol: 0,2 1 1 0,2 1

Monoestearato de batilo: - - - 0,2 -

Diisopropanolamina: 1,16 1,16 1,16 1,16 1,16

1,3-Butilenglicol: 10 10 10 20 10

Polfmero de carboxivinilo: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

Dibutilhidrotolueno: 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

L-Arginina: - - - 0,001 -

Agua purificada: resto resto resto resto resto

ph: 9,9 10,0 10,0 9,9 10,0

Concentracion OCT en piel 1 hora (% de dosis) 4 horas: 10,7 + 0,9 18,3 + 1,5 7,4 +1,4 6,6 + 0,6 6,6 + 2,0 3,6 + 0,2 5,4 +1,2 10,4 + 2,9 5,2 + 0,7 4,8 + 2,5

% Residuo OCT (40°C, 75% HR, 12 semanas): - - 96,3 99,2 97,9

% Residuo OCT (50°C, 12 semanas): - - 93,1 98,4 95,2

*OCT: maxacalcitol

[Tabla 2]

25°C, 60% HR: 6 meses 9 meses 12 meses 15 meses 18 meses 21 meses 24 meses

% Residuo OCT: 100,0% 99,8% 99,7% 100,0% 99,7% 99,8% 100,3%

[Tabla 3]

Tabla 3

: Surfactante no ionico ester Valor de HLB % Residuo OCT

40°C, 75% HR, 12 semanas: 50°C, 12 semanas

Ejemplo 6: Monoestearato de glicerol autoemulsionante 10 95,7 92,9

Ejemplo 7: Monoestearato de polioxietilen(10)glicol 11 97,2 94,5

Ejemplo 8: Polioxietileno (20) aceite de ricino hidrogenado 10,5 98,6 95,9

Ejemplo 9: Monomiristato de hexaglicerol 11 96,2 92,9

Ejemplo 10: Monolaurato de sorbitan 8,6 94,2 90,0

Ejemplo 11: Triestearato de polioxietilen(20)sorbitan 10,5 96,5 93,8

[Tabla 4]

Tabla 4

Ingrediente (% p): Ejemplo comparativo 1

Maxacalcitol: 0,0025

Etanol anhidro: Traza

DL-a-Tocoferol: 0,02

Adipato de diisopropilo: 0,5

Vaselina blanca: 3,5

Parafina: 0,7

Alcohol esteanlico: 0,3

Escualano: 1,7

Monoestearato de glicerol oleofflico: 0,6

Polioxietileno (60) aceite de ricino hidrogenado: 1

Polioxietileno (23) alcohol cetflico: 1

Hidroxibenzoato de metilo: 0,1

Hidroxibenzoato de propilo: 0,05

Citrato de sodio: 0,57

Propilenglicol: 10

Goma xantana: 0,6

Hidrogeno fosfato disodico: cantidad suficiente

Dihidrogeno fosfato de potasio: cantidad suficiente

Agua purificada: resto

ph: 7,6

Concentracion de OCT en piel (% de dosis) | 4 horas: 3,5

% Residuo OCT (40°C, 75% HR, 4 semanas): 87,4

% Residuo OCT (50°C, 4 semanas): 76,2

[Tabla 5]

10

Tabla 5

Ingrediente (% p): Ejemplo 5 Ejemplo 12 Ejemplo comparativo 2

Diisopropanolamina: 1,16 0,33 0,16

ph: 10,0 8,5 6,5

% Residuo OCT (40°C, 75% HR, 12 semanas): 97,9 97,3 87,4

% Residuo OCT (50°C, 12 semanas): 95,2 94,9 74,2

[Tabla 6]

15

Tabla 6

: Viscosidad (mPss) Tiempo (segundos) Distancia de movimiento (mm)

Ejemplo 4: 1.085,4+16,8 39,16+2,30 103+1,73

Ejemplo comparativo 3: 384,6+2,1 2,91+0,41 164+4,93

Ejemplo comparativo 4: 477,7+9,6 12,12+0,85 139+2,65

Ejemplo comparativo 5: 358,9+2,0 2,92+0,19 203+4,36

Ejemplo comparativo 6: 68,4+4,8 0,57+0,10 300 o superior

[Tabla 7]

Tabla 7

5

Tratamiento: Numero de animales Puntuacion por Draize (media) Clasificacion por Kay y Calandra

1 h despues: 3 h despues 24 h despues 48 h despues 72 h despues

Ojo no lavado: 6 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Sin irritacion

Ojo lavado: 3 0,7 0,4 0,0 0,0 0,0 Casi sin irritacion

[Tabla 8]

Tabla 8

: Diisopropanol amina (% p) pH Resultados (S, aureus) Resultados (A, niger)

Numero de bacterias inoculadas: Numero de bacterias 2 semanas despues Eficacia conserva dora Numero de hongos inoculados Numero de hongos 2 semanas despues Eficacia conserva dora

Ejemplo 4: 1,16 10,0 3,9x105 <10 Positiva 2,4x105 <10 Positiva

Ejemplo 13: 0,60 9,4 4,6x105 <10 Positiva 2,5x105 <10 Positiva

Ejemplo 14: 0,55 9,3 4,6x105 <10 Positiva 2,4x105 2,0x10 Positiva

Ejemplo 15: 0,50 9,2 4,6x105 <10 Positiva 2,4x105 1,0x102 Positiva

Ejemplo 16: 0,45 9,0 4,6x105 <10 Positiva 2,4x105 1,8x102 Positiva

Ejemplo 17: 0,40 8,8 4,6x105 <10 Positiva 2,4x105 5,3x102 Positiva

Ejemplo 18: 0,35 8,5 4,6x105 <10 Positiva 2,4x105 4,6x102 Positiva

10

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una locion en emulsion de aceite en agua alcalina, consistente en 22-oxa-1a,25-dihidroxivitamina D3, un triglicerido de cadena media, un surfactante no ionico y un espesante hidrosoluble, donde la alcalinidad esta en un

5 rango de pH de 8,5 a 11 y donde la alcalinidad es aportada mediante la adicion de una amina organica.
2. La locion segun la reivindicacion 1, donde la cantidad del triglicerido de cadena media es del 0,5 al 25% en peso en base al peso total de la locion.

10 3. La locion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el surfactante no ionico tiene un valor de HLB de 8

a 11.
4. La locion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que ademas incluye un alcohol polifudrico hidrosoluble.

15 5. Una locion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de un trastorno cutaneo en

un mairnfero, donde dicho tratamiento consiste en administrar topicamente una cantidad terapeuticamente efectiva de la locion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 a un marnffero que sufre de un trastorno cutaneo.
6. La locion para uso segun la reivindicacion 5, donde el trastorno cutaneo es disqueratosis congenita.

20
7. La locion para uso segun la reivindicacion 6, donde la disqueratosis congenita es seleccionada entre el grupo consistente en psoriasis, eritroderma ictiosiforme y queratoderma palmoplantar.
8. La locion para uso segun la reivindicacion 7, donde la disqueratosis congenita es psoriasis.