ES2626131T3 - Antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como mifepristona para tratar el síndrome de Cushing - Google Patents
Antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como mifepristona para tratar el síndrome de Cushing Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una mifepristona, para su uso en el tratamiento del síndrome de Cushing en un paciente adulto o adolescente, en donde dicha composición farmacéutica es adecuada para administración oral, y se administra por lo menos tres veces al día, en donde la cantidad diaria total de mifepristona administrada es inferior o igual a 600 mg.
Description
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DESCRIPCION
Antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como mifepristona para tratar el slndrome de Cushing
La invencion se refiere a un metodo para tratar el slndrome de Cushing que utiliza antagonistas del receptor de glucocorticoides.
Antecedentes de la invencion
El slndrome de Cushing de origen endogeno es una enfermedad hormonal con una incidencia estimada de aproximadamente 10 por 1 millon de personas (Meier y Biller, 1997). El slndrome de Cushing esta asociado con una concentracion en sangre creciente de cortisol (hipercortisolismo) o la presencia en sangre de un exceso de hormona glucocorticoide durante un largo periodo de tiempo. El slndrome de Cushing se clasifica o bien como dependiente de ACTH o no dependiente de ACTH.
El slndrome de Cushing dependiente de ACTH se caracteriza por una hipersecrecion cronica de ACTH que estimula el crecimiento de las glandulas suprarrenales y la hipersecrecion de corticosteroides. La causa subyacente mas comun del slndrome de Cushing dependiente de ACTH es la production excesiva de ACTH por los adenomas pituitarios conocida como enfermedad de Cushing. El slndrome de Cushing resultante de la produccion de ACTH en otro lugar distinto de la glandula pituitaria se conoce como slndrome de Cushing ectopico. Los ejemplos de sitios ectopicos incluyen timoma, carcinoma medular de la tiroides, feocromocitoma, tumores de celulas de los islotes del pancreas y carcinoma de celulas pequenas del pulmon.
Los slndromes de Cushing independientes de ACTH son causados por tumores suprarrenales que pueden ser adenomas o carcinomas. Tanto los adenomas adrenales como los carcinomas se caracterizan por una hipersecrecion cronica de cortisol.
Los slntomas del slndrome de Cushing incluyen una deposition de grasa anormal caracterlstica alrededor del cuello, adelgazamiento de la piel, osteoporosis, cara de luna, debilidad, fatiga, dolor de espalda, dolor de cabeza, impotencia, atrofia muscular, aumento de la sed, miccion, resistencia a la insulina, dislipidemia, miopatla, amenorrea, hipertension, aumento de peso, obesidad central, hipersecrecion de esteroides, elevation de la excretion de cortisol urinaria y cambios del estado mental, en particular depresion (Orth 1995; Dahia y Grossman, 1999).
Las terapias farmacologicas efectivas para el slndrome de Cushing en la actualidad no son satisfactorias. Los inhibidores orales de la esteroidogenesis suprarrenal son los agentes medicos mas comunmente utilizados en el tratamiento del slndrome de Cushing: estos incluyen metirapona, ketoconazol, aminoglutetimida, mitotano y trilostano.
En la secretion de ACTH ectopica, cuando no se puede encontrar o eliminar el tumor, se puede utilizar terapia medica para reducir la produccion del cortisol (Doppman et al., 1987, Doppman et. al, 1989, Pass et al., 1990, Wajchenberg et al., 1994, Newell-Price et al., 1998). Ademas, los ensayos cllnicos mostraron cierta eficacia mediante el uso de dosis altas de mifepristona una vez al dla (Nieman et al., 1985; Chrousos et al., 1989; van der Lely, 1991, Newfield et al., 2000; Chu et al., 2001). Se administro con exito una dosis fraccionada de mifepristona a un nino pequeno (Beaufrere et al., 1987).
Sin embargo a largo plazo, tal dosis alta de mifepristona administrada con largos intervalos entre las dosis (por ej., una vez al dla) desencadena una secrecion masiva de cortisol debido a la interruption del mecanismo de realimentacion endogena. Este alto nivel de cortisol luego abruma el bloqueo de los receptores de glucocorticoides, lo que conduce a hipercortisolismo (Raux-Demay et al., 1990).
Compendio de la invencion
Con el fin de evitar la secrecion de cortisol en respuesta al bloqueo del receptor de glucocorticoides, ahora se propone dar multiples dosis bajas de un antagonista del receptor de glucocorticoides, para tratar el slndrome de Cushing.
La invencion mas particularmente proporciona una composition farmaceutica que comprende una mifepristona, para su uso en el tratamiento del slndrome de Cushing en un paciente adulto o adolescente, en donde dicha composicion farmaceutica es adecuada para administration oral, y se administra por lo menos tres veces al dla, en donde la cantidad diaria total de mifepristona administrada es inferior o igual a 600 mg, preferiblemente en donde la cantidad diaria total de mifepristona administrada es menor que aproximadamente 20 mg/kg/dla.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones:
A menos que se indique lo contrario, el paciente a tratar puede ser cualquier sujeto humano afectado con el slndrome de Cushing, sea cual sea el sexo y la edad del sujeto. El paciente puede ser un nino, un adolescente (es decir, en general un sujeto que tiene 12 anos de edad o mas), o un adulto. El paciente a tratar esta afectado con el slndrome de Cushing, preferiblemente causado por secrecion de ACTH ectopica.
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Dosis multiples
En la presente memoria se describe un metodo para tratar el slndrome de Cushing en un paciente adulto o adolescente, cuyo metodo comprende la administracion al paciente con una composicion farmaceutica que comprende mifepristona por lo menos tres veces al dla, por ej., tres o cuatro veces al dla.
Tal administracion diaria cronica del antagonista del receptor de glucocorticoides en sujetos con el slndrome de Cushing hace posible normalizar los parametros dependientes de glucocorticoides a traves de su accion bloqueadora del cortisol.
Preferiblemente la dosis diaria es menor que aproximadamente 40 mg/kg/dla, preferiblemente menor que aproximadamente 20 mg/kg/dla.
La cantidad diaria total del antagonista del receptor de glucocorticoides administrada puede ser ventajosamente inferior o igual a 600 mg, mas preferiblemente inferior o igual a 400 mg, todavla mas preferiblemente inferior o igual a 300 mg.
La composicion farmaceutica es adecuada para administracion oral.
Vlas de administracion:
Para una breve revision de los presentes metodos para la administracion de farmacos, vease, Langer, Science 249:1527-1533 (1990). Los metodos para preparar compuestos administrables son conocidos o son evidentes para aquellos expertos en la tecnica y se describen con mas detalle en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), que de aqul en adelante se denomina "Remington”.
Para composiciones solidas, se pueden utilizar portadores solidos no toxicos convencionales que incluyen, por ejemplo, grados farmaceuticos de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, magnesio, carbonato, y similares. Para la administracion oral, se forma una composicion no toxica aceptable para uso farmaceutico por medio de la incorporacion de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como aquellos portadores enumerados anteriormente.
Las formas de dosificacion solidas orales son tabletas o capsulas preferentemente comprimidos. Las tabletas comprimidas pueden contener cualquiera de los excipientes descritos anteriormente que son diluyentes para aumentar el volumen del componente activo de modo que la produccion de una tableta comprimida de tamano practico sea posible. Los agentes ligantes, que son agentes que imparten cualidades cohesivas a los materiales en polvo tambien son necesarios. Se utilizan almidon, gelatina, azucares tales como lactosa o dextrosa, y gomas naturales y sinteticas. Los disgregantes son necesarios en las tabletas para facilitar la desintegracion de la tableta. Los disgregantes incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas y pollmeros reticulados. Por ultimo se incluyen pequenas cantidades de materiales conocidos como lubricantes y deslizantes en las tabletas para evitar la adhesion al material de la tableta a las superficies en el proceso de fabricacion y para mejorar las caracterlsticas de flujo del material en polvo durante la fabricacion. El dioxido de silicio coloidal se utiliza mas comunmente como deslizante y los compuestos tales como talco o acidos estearicos se utilizan mas comunmente como lubricantes. Los procedimientos para la produccion y la fabricacion de tabletas comprimidas son bien conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica (vease Remington).
Las capsulas son formas de dosificacion solidas que utilizan preferentemente o bien una cascara de gelatina dura o blanda como recipiente para la mezcla del componente activo y los componentes inertes. Los procedimientos para la produccion y fabricacion de capsulas elasticas blandas y de gelatina dura son bien conocidos en la tecnica (vease Remington).
Las formas o dispositivos bucales tambien son utiles, tales como los descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos 20050208129. La solicitud de patente de los Estados Unidos 20050208129 describe un sistema terapeutico de mucosa bioadhesiva de liberacion prolongada que contiene por lo menos un principio activo, con una prueba de disolucion del principio activo de mas del 70% durante 8 horas y un metodo para su preparacion. Dicho sistema terapeutico bioadhesivo comprende cantidades de protelnas naturales que representan por lo menos 50% en peso del principio activo y por lo menos 20% en peso de dicha tableta, entre 10% y 20% de un pollmero hidrofllico, y excipientes de compresion, y que comprenden entre 4% y 10% de un alquilsulfato de metal alcalino para reforzar la disponibilidad local del principio activo y entre 0,1% y 1% de un azucar monohidrato.
El siguiente ejemplo ilustra la invencion sin limitar su alcance.
Ejemplo:
Estudio de caso:
Un sujeto femenino de 53 anos de edad, que primero presento slntomas cllnicos del slndrome de Cushing en agosto de 2006, y fue diagnosticada con slndrome de Cushing secundario a la secrecion de ACTH ectopica en marzo de 2007. Recibio 200 mg mifepristona, tres veces al dla (en la manana, al mediodla y en la tarde) durante 2,5 semanas
antes de la reduccion de la dosis durante 1 semana a 400 mg (200 mg dos veces al dla).
La administracion de mifepristona mejoro rapidamente (despues de 2 semanas de tratamiento) las consecuencias cllnicas generales de hipercortisolismo: la glucemia volvio a la normalidad, se detuvo la insulina la dosis de metformina disminuyo en dos. Se disminuyo la dosis de enalapril administrada previamente para la hipertension de 30 mg a 10 mg.
Referencias
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- Beaufrere et al., The Lancet, 25 de julio de 1987, pagina 217
- Chrousos et al., “Clinical applications of RU486, a prototype glucocorticoid and progestin antagonist in :
5 Adrenal and hypertension” Eds F. mantero, BA Scoggins, R. Takeda, EG Biglieri, JW Funder, Raven Press (NY), 1989,
pags. 273-84
- Chu et al., 2001, J Clin Endocrinol Metab, 86:3568-73
- Dahiaand Grossman, 1999, Endocr. Rev. 20:136-55
- Doppman et al., 1987, Radiology, 163:501-3
10 - Doppman et al., 1989, Radiology, 172:115-24
- Meier and Biller, 1997, Endocrinol Metab Clin North Am 26:741-762
- Newell-Price et al., 1998, Endocr Rev, 19:647-72
- Newfield et al., 2000; J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85:14-21
- Nieman et al., 1985; J Clin Endocrinol Metab, 1985, 61:536-40
15 - Orth, 1995, N. Engl. J. Med. 332:791-803
- Pass et al., 1990, Ann ThoracSurg, 50:52-7
- Raux-Demay et al., 1990; J Clin Endocrinol Metab, 1990,70:230-33
- van der Lely, 1991, Ann Intern Med, 114:143-144
- Wajchenberg et al., 1994, Endocr Rev, 15:752-87
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Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica que comprende una mifepristona, para su uso en el tratamiento del slndrome de Cushing en un paciente adulto o adolescente, en donde dicha composicion farmaceutica es adecuada para administracion oral, y se administra por lo menos tres veces al dla, en donde la cantidad diaria total de mifepristona5 administrada es inferior o igual a 600 mg.
- 2. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad diaria total de mifepristona administrada es menor que aproximadamente 20 mg/kg/dla.
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