ES2626134T3 - Composiciones de bepotastina - Google Patents

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ES2626134T3 ES12732455.6T ES12732455T ES2626134T3 ES 2626134 T3 ES2626134 T3 ES 2626134T3 ES 12732455 T ES12732455 T ES 12732455T ES 2626134 T3 ES2626134 T3 ES 2626134T3
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composition
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approximately
rhinitis
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Angel Padilla
George Baklayan
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Bausch and Lomb Inc
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Bausch and Lomb Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) al menos un corticosteroide como forma libre, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) bepotastina como una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de la misma; (c) un tampón, un agente de tonicidad, un agente quelante, un agente potenciador de la viscosidad, un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente compatible; y (d) agua; donde la composición es una suspensión y se formula como una pulverización nasal; y dicha bepotastina, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de la misma está presente en una concentración de 0,5 % p/v al 8,00 % p/v incluido; donde el agente de suspensión consiste en una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, monooleato de polioxietileno (20) sorbitán (polisorbato 80); o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones de bepotastina
Esta solicitud reclama prioridad sobre el numero de serie de solicitud provisional de EE.UU. 61/429.721 en tramite con la presente presentada el 4 de enero de 2011.
Antecedentes
La bepotastina, acido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butmco, es un antagonista no sedante altamente selectivo del receptor H1 de histamina. Tiene un efecto estabilizante en los mastocitos y suprime la migracion de los eosinofilos a los tejidos inflamados. Tiene tres mecanismos de accion: estabilizante de mastocitos, antagonista de la histamina y modulador/inhibidor de los eosinofilos. La bepotastina y las sales farmaceuticamente aceptables de la misma tienen una accion antihistammica y una accion antialergica. Tambien se caracterizan por que los efectos secundarios, tales como la estimulacion o la supresion del sistema nervioso central normalmente vistos en el caso de los agentes antihistammicos convencionales, pueden minimizarse, y pueden usarse como agentes farmaceuticos eficaces para el tratamiento de seres humanos y animales (publicacion de patente PCT n.° WO98/29409).
El besilato de bepotastina se ha aprobado en Japon para el uso sistemico en el tratamiento de la rinitis alergica desde 2000 y de la urticaria/purito desde 2002. Se comercializa en Japon en la firma Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation (antiguamente Tanabe Seiyaku Co., Ltd.) con el nombre comercial TALION®. La formulacion de gotas oculares de ISTA Pharmaceutical de besilato de bepotastina, BEPREVE® (solucion oftalmica de besilato de bepotastina) al 1, 5 % p/v, se aprobo por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. en septiembre de 2009 para el tratamiento del picor ocular asociado a la conjuntivitis alergica.
Descripcion detallada de la invencion
En el presente documento se proporcionan, entre otros, composiciones novedosas que comprenden bepotastina como base libre, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de las mismas y al menos un corticosteroide como forma libre, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, donde la composicion es eficaz para la supresion de afecciones inflamatorias nasales.
La presente invencion se refiere a lo siguiente:
Una composicion farmaceutica que comprende: (a) al menos un corticosteroide como forma libre, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) bepotastina como una base libre, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma; (c) un tampon, un agente de tonicidad, un agente quelante, un agente potenciador de la viscosidad, un agente de suspension y un conservante farmaceuticamente compatible; y (d) agua; donde la composicion es una suspension y se formula como una pulverizacion nasal; y dicha bepotastina, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma esta presente en una concentracion de 0,5 % p/v al 8,00 % p/v incluido; donde el agente de suspension consiste en una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80); o una mezcla de los mismos.
Una composicion farmaceutica que comprende: (a) besilato de bepotastina; (b) una forma libre de corticosteroide, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo; (c) fosfato sodico dibasico heptahidratado; (d) cloruro sodico; (e) edetato disodico; (f) cloruro de benzalconio; (g) bien
(i) una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa y/o monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80), o
(ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), monohidrato de acido cftrico, y un agente enmascarador del sabor y (h) agua; donde la composicion farmaceutica es una suspension.
La composicion de acuerdo con la presente invencion, para su uso en el tratamiento de al menos uno de rinitis, inflamacion de la mucosa asociada con rinitis, sinusitis, rinosinusitis y smtomas asociados con rinitis, inflamacion de la mucosa asociada con rinitis, sinusitis y rinosinusitis.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales derivadas de diversos contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica y cualquier sal farmaceuticamente aceptable soluble en agua para formar una solucion acuosa. La expresion “cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un principio activo suficiente para inducir un resultado biologico deseado. El resultado puede ser el alivio de los signos, de los smtomas o de las causas de una enfermedad o de cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz se usa en el presente documento para denotar cualquier cantidad de la formulacion que provoca la mejora en una afeccion de una enfermedad cuando se aplica a las areas afectadas repetidamente durante un periodo de tiempo. La cantidad variara con la afeccion a tratarse, la etapa de
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avance de la afeccion y el tipo y la concentracion de la formulacion aplicada. Las cantidades apropiadas en cualquier ejemplo dado seran facilmente evidentes para los expertos en la materia o capaces de determinacion por experimentacion rutinaria.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar", "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente. Estos terminos se refieren a una aproximacion para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapeutico yo un beneficio profilactico. Por beneficio terapeutico se entiende la erradicacion o mejora de la enfermedad subyacente que esta siendo tratada. Ademas, un beneficio terapeutico se logra con la erradicacion o mejora de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente de tal manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavfa puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profilactico, las composiciones se pueden administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiera uno o mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, a pesar de que puede que no se haya realizado un diagnostico de esta enfermedad. El tratamiento incluye prevenir la enfermedad, esto es, provocar que los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrollen mediante la administracion de una composicion protectora antes de la induccion de la enfermedad; suprimir la enfermedad, esto es, provocar que los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrollen mediante la administracion de una composicion protectora despues del efecto inductivo pero antes de la aparicion o la reaparicion clmica de la enfermedad; inhibir la enfermedad, esto es, detener el desarrollo de los smtomas clmicos mediante la administracion de una composicion protectora despues de su aparicion inicial; prevenir la recurrencia de la enfermedad y/o aliviar la enfermedad, esto es, provocar la regresion de los smtomas clmicos mediante la administracion de una composicion protectora despues de su aparicion inicial.
Un "sujeto", "individuo" o "paciente" se usa intercambiablemente en el presente documento, que se refiere a un vertebrado, preferentemente un marnffero, mas preferentemente un ser humano. Los marnfferos incluyen, pero no se limitan a, murinos, simios, humanos, animales de granja, animales de deportes y mascotas. Tambien se abarcan los tejidos, las celulas y su progenie de una entidad biologica obtenidos in vitro o cultivados in vitro.
Las expresiones "libre", "libre de", "sustancialmente libre" o "sustancialmente libre de", como se usan en el presente 55 documento, significan presente en cantidades que tienen menos de un efecto material en, o confieren menos de una ventaja material a, la composicion farmaceutica o una o mas propiedades de la composicion farmaceutica (por ejemplo, su eficacia de conservacion). En algunas realizaciones, "libre", "libre de", "sustancialmente libre" o "sustancialmente libre de" significa no presente.
La expresion "eficacia de conservacion" o "efectividad de conservacion" o “eficacia antimicrobiana”, como se usan en el presente documento, significan que la composicion satisface las normativas de la USP como se define en el protocolo <51>, pag. 1681, Farmacopea de Estados Unidos, 1995: Antimicrobial effectiveness testing; Farmacopea de Estados Unidos, 32a rev ed., y el Formulario Nacional, 27a ed. Rockville, MD: USPC; 2009. Por ejemplo, la conservacion es eficaz en el producto examinado si (a) las concentraciones de las bacterias viables se reducen a no mas del 0,1 % de las concentraciones iniciales hacia el dfa catorceavo; (b) las concentraciones de las levaduras y los mohos se mantienen en o por debajo de las concentraciones iniciales durante los primeros 14 dfas; y (c) la concentracion de cada microorganismo de ensayo se mantiene en o por debajo de estos niveles designados durante el resto del periodo de ensayo de 28 dfas. Se definen criterios similares para las normativas BP (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Apendice XVI C, 1995) y las normativas de la Farmacopea Europea (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Capttulo VIII. 14, 1992).
En el presente documento se proporcionan, entre otros, composiciones nuevas que comprenden (a) al menos un corticosteroide como forma libre, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) bepotastina como una base libre, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma; (c) un tampon, un agente de tonicidad, un agente quelante, un agente potenciador de la viscosidad, un agente de suspension y un conservante farmaceuticamente compatible; y (d) agua; donde la composicion es una suspension y se formula como una pulverizacion nasal; y dicha bepotastina, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma esta presente en una concentracion de 0,5 % p/v al 8,00 % p/v incluido; donde el agente de suspension consiste en una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80); o una mezcla de los mismos. Las composiciones se formulan para proporcionar una composicion nasal, tal como una composicion de pulverizador nasal. Entre otros aspectos, la composicion incluye al menos un conservante, por ejemplo aproximadamente un 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio y/o incluye un agente potenciador de la viscosidad, por ejemplo, una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa tal como AVICEL® o una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Hipromelosa (USAN)) tal como HPMC E15 LV. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen adicionalmente acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo (por ejemplo EDTA o un equivalente del mismo).En consecuencia, las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden tener una vida util aceptable incluso tras el uso repetido.-{}-
Ahora se ha descubierto que la bepotastina como una base libre, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable, de la misma, puede combinarse ventajosamente con un corticosteroide como forma libre, o una sal, o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para proporcionar un producto p formulacion de combinacion muy eficaz y estable, preferentemente para tratamiento nasal u ocular. La combinacion puede proporcionar en una unica
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administracion o regimen de dosificacion, las propiedades antihistammicas de la bepotastina y las propiedades antiinflamatorias (y/o de otros tipos) de los esteroides sin que se produzcan interferencias entre los dos ni reacciones adversas in situ.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invention se refiere a un pulverizador nasal como una combination de bepotastina con un corticosteroide para tratar, generalmente, los smtomas de la rinitis alergica o no alergica, incluyendo los smtomas nasales resultantes de alergias estacionales e irritantes ambientales. Dicho pulverizador nasal puede usarse cuando el revestimiento de la nariz se hincha y libera fluidos, lo que da como resultado lo que habitualmente se conoce como "nariz tapada". Tambien, en otro aspecto, el producto o las formulaciones de la presente invencion se pueden usar para tratar los smtomas de la conjuntivitis alergica.
Entre los corticosteroides utiles para la pulverization nasal de la presente invencion se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en beclometasona, mometasona, fluticasona, triamcinolona, budesonida, ciclesonida, beclometasona, dexametasona, prednisolona y combinaciones de los mismos.
Preferentemente, la concentration de bepotastina que se incorpora en dicha pulverizacion nasal oscila entre el 0,5 % p/v y el 10 % p/v, mas preferentemente el 2 % p/v, el 4 % p/v, el 6 % p/v el 8 % p/v.
La concentracion de corticosteroides oscila entre 0,01 % p/v y 1 % p/v, preferentemente 0,05 % p/v, proporcionando de este modo 10 |ag a 100 |ag, preferentemente 50 |ag de corticosteroide por pulverizacion. La pulverizacion nasal se puede utilizar para proporcionar hasta 8 pulverizaciones al dia para tratar los smtomas de la rinitis alergica o no alergica.
El pulverizador nasal se utiliza como un Kquido de acuerdo con la presente invencion, pero tambien se puede usar en forma de polvo.
En el presente documento se proporcionan, entre otros, composiciones nuevas que comprenden (a) al menos un corticosteroide como forma libre, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) bepotastina como una base libre, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma; (c) un tampon, un agente de tonicidad, un agente quelante, un agente potenciador de la viscosidad, un agente de suspension y un conservante farmaceuticamente compatible; y (d) agua; donde la composicion es una suspension y se formula como una pulverizacion nasal; y dicha bepotastina, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma esta presente en una concentracion de 0,5 % p/v al 8,00 % p/v incluido; donde el agente de suspension consiste en una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80); o una mezcla de los mismos. Entre otros aspectos, las composiciones pueden incluir al menos aproximadamente 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio, y/o incluir hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen adicionalmente acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo (por ejemplo EDTA o un equivalente del mismo). En consecuencia, las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden tener una vida util aceptable incluso tras el uso repetido.
Ademas, pueden lograrse propiedades potenciadas adicionales usando las composiciones (por ejemplo las composiciones de pulverizador nasal) proporcionadas en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una distribution de tamano de gotitas uniforme (por ejemplo, una distribucion de tamano gaussiana). Ademas, en algunas realizaciones, las composiciones nuevas proporcionadas en el presente documento tienen un gusto aceptable a pesar de la presencia de componentes, tales como el besilato de bepotastina, que tienen gustos desagradables.
Salvo que se indique de otra manera, todas las concentraciones estan en % p/v, y todos los intervalos son inclusivos (es decir, los valores superior e inferior se incluyen dentro del intervalo).
El principio activo para un efecto antihistammico y/o antialergico de las composiciones proporcionadas es el acido (+) - (S) -4-[4-[ (4-clorofenil) (2-piridil) metoxi]piperidino]butmco (bepotastina) que tiene la siguiente formula:
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(I), incluyendo un derivado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales derivadas de diversos contraiones organicos e
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inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluye cualquier sal farmaceuticamente aceptable soluble en agua para formar una solution acuosa. Incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales basicas, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y otras sales metalicas, tales como sales de estroncio y similares: y sales de adicion de acido, por ejemplo sales de adicion de acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, y sales de adicion de acidos organicos, tales como besilato, benzoato, toluenosulfonato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares; sales con acido hidrohalico tales como clorhidrato, bromhidrato y similares; sales con acido inorganico tales como sulfato, nitrato, fosfato y similares; sales con acidos organicos tales como acetato, propionato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropionato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, dihidroxifumarato, oxalato, benzoato, cinamato, salicilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato, aminosalicilato y similares. El compuesto anteriormente mencionado que se usara en las composiciones proporcionadas en la presente invention es, generalmente, preferentemente, una sal de adicion de acido, y, de estas sales de adicion de acido, son mas preferentes bencenosulfonato (besilato) y benzoato. En algunas realizaciones, el ingrediente activo de las composiciones proporcionadas en la presente invencion es besilato de bepotastina de la formula:
imagen2
En algunas realizaciones, la concentration de acido (+) - (S) -4-[4-[ (4-clorofenil) (2-piridil) metoxi]piperidino]butmco, una sal, farmaceuticamente aceptable, solvato o derivado fisiologicamente funcional del mismo (por ejemplo, besilato de bepotastina) en la composition, calculado sobre la base del peso molecular de la forma en sal besilato de bepotastina, es de aproximadamente el 0,5 % p/v a aproximadamente el 10 % p/v (por ejemplo, aproximadamente 0,5 % p/v, aproximadamente 1 % p/v, aproximadamente 2 % p/v, aproximadamente 3 % p/v, aproximadamente 4 % p/v, aproximadamente 5 % p/v, aproximadamente 6 % p/v, aproximadamente 7 % p/v, aproximadamente 8 % % p/v, aproximadamente 9 % p/v o aproximadamente 10 % p/v). En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de besilato de bepotastina de aproximadamente 5 % p/v a aproximadamente 10 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de besilato de bepotastina de aproximadamente 10 p/v a aproximadamente 20 % p/v (por ejemplo, aproximadamente 10 % p/v, aproximadamente 11 5 p/v, aproximadamente 12 % p/v, aproximadamente 13 % p/v, aproximadamente 14 % p/v, aproximadamente 15 % p/v, aproximadamente 16 % p/v, aproximadamente 17 % p/v, aproximadamente 18 % p/v, aproximadamente 19 % p/v o aproximadamente 20 % p/v). En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen mas del 20 % p/v de besilato de bepotastina.
El acido (+) - (S) -4-[4-[ (4-clorofenil) (2-piridil) metoxi]piperidino]butmco o una sal de adicion acida farmacologicamente aceptable del mismo pueden producirse mediante, por ejemplo, los metodos descritos en la Publication de Patente PCT n° WO98/29409. WO98/29409, WO2008/123701, WO2009/075504 y similares.
El segundo ingrediente activo es un corticosteroide que es util para suprimir afecciones inflamatorias, por ejemplo afecciones inflamatorias nasales. El corticosteroide puede ser una forma libre o puede ser una sal, o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. Las sales farmaceuticamente aceptables de corticosteroide incluyen la sal sodica. El solvato incluye un hidrato. Los derivados fisiologicamente funcionales de corticosteroide incluyen esteres con un acido alcanoico inferior (por ejemplo, acido acetico, acido propionico), acido furancarboxflico y similares; acetonida. Los ejemplos preferibles incluyen beclometasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona monohidrato, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, budesonida, ciclesonida, beclometasona sodica, dexametasona sodica, acetato de prednisolona y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la concentracion de una forma libre de corticosteroide, una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo en la composicion, calculada sobre la base del peso molecular de la correspondiente forma de sal anhidra de corticosteroide, es de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente 1 % p/v.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen una cantidad eficaz de un conservante antimicrobiano. Los conservantes pueden usarse para inhibir el crecimiento microbiano (por ejemplo, bacteriano o de levaduras) en las composiciones. Una "cantidad eficaz" de un conservante es aquella cantidad necesaria para prevenir el crecimiento de microorganismos en la composicion. En algunas realizaciones, la concentracion o cantidad de conservante es, generalmente, aquella que es necesaria para prevenir el crecimiento microbiano en la
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composicion durante un periodo de almacenamiento de al menos seis meses. En ciertas realizaciones, la concentracion o cantidad de conservante es aquella que es necesaria para satisfacer las normativas USP como se define en el protocolo <51>, p. 1681, Farmacopea de los Estados Unidos, 1995, Antimicrobial efectiveness Testing; The United States Pharmacopeia, ed. rev 32a y el Formulario Nacional, ed. 27a Rockville, MD: USPC; 2009.
Los ejemplos de los conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen cloruro de bencetonio, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, timerosal, clorobutanol, alcohol feniletflico, alcohol bendlico, sorbato potasico, benzoato sodico, acido sorbico, complejos oxicloro (conocidos de otra manera como PURITE®), acetato fenilmercurico, clorobutanol, alcohol bendlico, parabenos y timerosal o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el conservante es cloruro de benzalconio (BAK). En algunas realizaciones, las composiciones incluyen un conservante en combinacion con un agente quelante, como se explica a continuacion.
En una realizacion, el conservante antimicrobiano (por ejemplo cloruro de benzalconio) puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,002 % p/v a aproximadamente el 0,200 % p/v. En otra realizacion, el conservante antimicrobiano (por ejemplo cloruro de benzalconio) puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,005 % p/v a aproximadamente 0,100 % p/v. Todavfa en otra realizacion, el conservante antimicrobiano (por ejemplo cloruro de benzalconio) puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,010 % p/v a aproximadamente 0,050 % p/v.
En algunas realizaciones, el conservante en la composicion es cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, el cloruro de benzalconio puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0.008 % p/v a aproximadamente 0,015 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de cloruro de benzalconio de aproximadamente 0,008 % p/v a aproximadamente 0,010 % p/v, de aproximadamente 0,010 % p/v a aproximadamente 0,012 % p/v, de aproximadamente 0,012 % p/v a aproximadamente 0,015 % p/v, o mas de 0,015 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen aproximadamente un 0,008 % p/v, aproximadamente 0,009 % p/v, aproximadamente 0,010 % p/v, aproximadamente 0,0011 % p/v, aproximadamente 0,012 % p/v, aproximadamente 0,013 % p/v, aproximadamente 0,014 % p/v, o aproximadamente 0,015 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente un unico conservante. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente dos conservantes.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen una cantidad eficaz de un agente quelante. La expresion "agente quelante" se refiere a un compuesto o una mezcla de compuestos usados en una formulacion que es capaz de formar complejos con un metal, como se entiende por los expertos en la materia de la qrnmica. Los agentes quelantes forman complejos con iones metalicos tales como hierro, cobre y plomo y pueden actuar como un sinergico antioxidante ya que de otra forma estos metales pesados catalizan reacciones de oxidacion. Los agentes quelantes preferidos actualmente incluyen no exclusivamente diferentes sales de acido edetico. Estas incluyen no exclusivamente edetato disodico, edetato calcico disodico, edetato tetrasodico, edetato trisodico y combinaciones de los mismos. En una realizacion, el agente quelante puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,005 % p/v a aproximadamente 0,100 % p/v. En otra realizacion, el agente quelante puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,010 % p/v a aproximadamente 0,050 % p/v. En otra realizacion mas, el agente quelante puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,010 % p/v a aproximadamente 0,020 % p/v.
En algunas realizaciones, el agente quelante en la composicion es acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cloruro de benzalconio puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,002 % p/v a aproximadamente 0,200 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo de aproximadamente 0,002 % p/v a aproximadamente 0,010 % p/v, de aproximadamente 0,010 % p/v a aproximadamente 0,050 % p/v, de aproximadamente 0,050 % p/v a aproximadamente 0,200 % p/v, o mas de 0,200 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen aproximadamente un 0,005 % p/v, aproximadamente 0,0010 % p/v, aproximadamente 0,020 % p/v, aproximadamente 0,030 % p/v, aproximadamente 0,040 p/v de de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente un agente quelante.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen una cantidad eficaz de un agente de viscosidad. La expresion "agente de viscosidad" o "agente potenciador de la viscosidad", como se usan en el presente documento, se refieren a especies moleculares en las composiciones proporcionadas en el presente documento que aumentan la viscosidad de la composicion. Los agentes potenciadores de la viscosidad preferidos incluyen, por ejemplo, polioles, polfmeros, azucares y polisacaridos. En algunas realizaciones, el agente de viscosidad tiene una viscosidad del 2 % en solucion en agua de aproximadamente 12-18 mPa s (USP/EP/JP).
Un experto en la materia apreciara que los agentes de viscosidad pueden ser tambien agentes de suspension y que
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los agentes de suspension tambien pueden ser agentes de viscosidad.
En algunas realizaciones, el agente de viscosidad de la composicion es hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV (HPMC E15 LV) (un eter de celulosa soluble en agua que tiene un contenido de metoxilo de aproximadamente el 28-30 %, un contenido de hidroxipropilo de aproximadamente el 7-12 % y una viscosidad del 2 % en solucion en agua de aproximadamente 12-18 mPa s (USP/EP/JP), disponible de Dow como METHOCEL®). En algunas realizaciones, la HPMC E15 LV puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % p/v a aproximadamente el 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de HPMC E15 LV de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente 0,05 % p/v, de aproximadamente 0,05 % p/v a aproximadamente 0,10 % p/v, de aproximadamente 0,10 % p/v a aproximadamente 0,50 % p/v, de aproximadamente 0,50 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v o mas de 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen aproximadamente un 0,02 % p/v, aproximadamente un 0,05 % p/v, aproximadamente un 0,10 % p/v, aproximadamente un 0,20 % p/v o aproximadamente un 0,30 % p/v de HPMC E15 LV. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente un unico agente de viscosidad.
En algunas realizaciones, el agente de viscosidad en la composicion facilita mas o menos la dispersion uniforme del principio activo en un lfquido, esto es, es un agente de suspension. Un agente tal proporciona un tiempo de residencia aumentado u optimizado del principio activo en el tejido nasal y se minimiza el principio activo fuera del tejido nasal (por ejemplo en la garganta), mientras que se proporcionan beneficialmente propiedades tixotropicas que permiten todavfa la expresion de la composicion a partir de un pulverizador u otro orificio de administracion. Los ejemplos de tales agentes de suspension incluyen una mezcla de carboximetilcelulosa, por ejemplo, AVICEL® (FMC),, por ejemplo, AVICEL® CL-611, AVICEL® RC-581, AVICEL® RC-591, y otros agentes tixotropicos farmaceuticamente aceptables. AVICEL® CL-611 y AVICEL® RC-591 son ejemplos de agentes de suspension fuertes. De acuerdo con el fabricante, AVICEL® CL-611 es similar a AVICEL® rC-591. AVICEL® CL-611 es mas compatible con una concentracion mayor 65 de sales en solucion, mientras que las propiedades de viscosidad y suspension de AVICEL® RC-591 son mas sensibles a la cantidad de sales en solucion. AVICEL® CL-611 tambien imparte una propiedad ffsica de la viscosidad, asf que se considera tanto como un agente de suspension como un agente potenciador de la viscosidad. En una realizacion, la concentracion de AVICEL® CL-611 es de 0,5 % p/v a 2,5 % p/v. En una realizacion, la concentracion de AVICEL® CL-611 es 2,00 % p/v. Otro ejemplo de un agente de suspension es un polioxietileno de monooleato de sorbitan (20) (polisorbato 80), por ejemplo, d 0,005 % p/v a 0,050 % p/v; en una realizacion al 0,015 % p/v.
En una realizacion formulando una composicion desvelada, se disolvio AVICEL® en aproximadamente 75 % del agua con mezcla a alta velocidad durante aproximadamente cinco minutos. Se mezclo el polisorbato 80 con una pequena porcion del agua y se anadio a la solucion de AVICEL® y se mezclo a alta velocidad durante aproximadamente cinco minutos. Se anadio fosfato sodico a la mezcla resultante con mezcla, seguido de un agente de tonicidad (por ejemplo, cloruro sodico), un agente quelante (por ejemplo, EDTA) y besilato de bepotastina y corticosteroide. El pH se ajusto con NaOH. Se anadio al final un conservante (por ejemplo, cloruro de benzalconio), seguido de la adicion de agua hasta el 100 %.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden incluir opcionalmente una cantidad eficaz de un agente enmascarador del sabor. En algunas realizaciones, las formulaciones de bepotastina en presencia de un corticosteroide no contienen un agente enmascarador del sabor. El agente enmascarador del sabor es uno o mas agentes o compuestos que, opcionalmente juntos, enmascaran o cubren satisfactoriamente el (posible) gusto desagradable de uno o mas componentes de las composiciones proporcionadas en el presente documento cuando estan presentes en una cantidad eficaz. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden dos o mas agentes de enmascaramiento del gusto, tales como un edulcorante de poliol y un edulcorante de alta intensidad. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen solamente un unico agente enmascarador del sabor en ausencia de cualquier otro edulcorante, aromatizante o agente enmascarador del sabor.
En algunas realizaciones, el agente enmascarador del sabor es citrato (tri) sodico, citrato sodico, cloruro sodico, bicarbonato sodico y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente enmascarador del sabor es un edulcorante de poliol. Un ejemplo espedfico de una categona de edulcorantes de poliol incluye azucares, en particular un azucar seleccionado del grupo que consiste en dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, lactosa y combinaciones de los mismos. Otro ejemplo espedfico de otra categona de edulcorantes de poliol incluye alcoholes de azucares, en particular alcoholes de azucares seleccionados del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, isomaltitol, isomalta, eritritol, lactitol, maltodextrina, hidrolisados de almidon hidrogenado, D-xilosa, trealosa y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente enmascarador del sabor es un edulcorante de alta intensidad o un sabor. Los edulcorantes de alta intensidad utiles pueden seleccionarse del grupo que consiste en sucralosa, neotamo, aspartamo, sales de acesulfamo en particular la sal potasica de acesulfamo (acesulfamo K), alitamo, sacarina y sus sales, acido ciclamico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas por ejemplo NHDC, taumatina, monelina, esteviosido, Twinsweet (sal de aspartamo-acesulfamo) y combinaciones de los mismos. Todavfa otros ejemplos de agentes de
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enmascaramiento del gusto adecuados incluyen sales de gluconato, tales como gluconato sodico.
En algunas realizaciones, el agente enmascarador del sabor es uno o mas agentes aromatizantes, opcionalmente en combinacion con uno o mas acidos alimenticios. Los sabores que pueden usarse en las 45 composiciones de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, coco, cafe, cola, chocolate, vainilla, naranja, limon, pomelo, mentol, regaliz, ams, albaricoque, caramelo, miel, pina, fresa, frambuesa, frutas tropicales, cerezas, canela, menta, gaulteria, hierbabuena, eucalipto y sabores de menta. En una realizacion, los sabores se eligen de mentol, caramelo, cafe, cola y combinaciones de los mismos, en particular la combinacion de mentol y caramelo.
En algunas realizaciones, el agente enmascarador del sabor en la composicion es sucralosa (por ejemplo en ausencia de otros edulcorantes, aromatizantes o agentes de enmascaramiento del sabor). En algunas realizaciones, la sucralosa puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de la sucralosa de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente 0,05 % p/v, de aproximadamente 0,05 % p/v a aproximadamente 0,10 % p/v, de aproximadamente 0,10 % p/v a aproximadamente 0,50 % p/v, de aproximadamente 0,50 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v o mas de 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen aproximadamente un 0,02 % p/v, aproximadamente un 0,05 % p/v, aproximadamente un 0,10 % p/v, aproximadamente un 0,20 % p/v o aproximadamente un 0,30 % p/v de la sucralosa.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden incluir adicionalmente otros ingredientes y componentes, tales como un agente de tonicidad o un tampon. La expresion "agente de tonicidad", como se usa en el presente documento, denota agentes de tonicidad farmaceuticamente aceptables. Los agentes de tonicidad se usan 65 para modular la tonicidad de la formulacion. La formulacion puede ser hipotonica, isotonica o hipertonica. La isotonicidad se refiere en general a la presion osmotica de una solucion normalmente con respecto a la del suero sangumeo humano. La formulacion de acuerdo con la invencion puede ser hipotonica, isotonica o hipertonica pero sera preferentemente isotonica. Una formulacion isotonica es un ftquido o un ftquido reconstituido a partir de una forma solida, por ejemplo a partir de una forma liofilizada y denota una solucion que tiene la misma tonicidad que alguna otra solucion con la que se compara, tal como una solucion salina fisiologica y el suero sangumeo. Los agentes de tonicidad adecuados comprenden pero no se limitan a cloruro metalico (por ejemplo, cloruro sodico, cloruro potasico), glicerina y cualquier componente del grupo de aminoacidos, azucares, en particular glucosa. Los agentes de tonicidad se usan generalmente en una cantidad de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 500 mM. En una formulacion preferida la cantidad de agente de tonicidad esta en el intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente un agente de tonicidad (por ejemplo cloruro sodico).
En algunas realizaciones, el agente de tonicidad en la composicion es cloruro sodico. En algunas realizaciones, el cloruro sodico puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,10 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de cloruro sodico de aproximadamente 0,10 % p/v a aproximadamente 0,20 % p/v, de aproximadamente 0,20 % p/v a aproximadamente 0,50 % p/v, de aproximadamente 0,50 % p/v a aproximadamente 0,75 % p/v, de aproximadamente 0,75 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v o mas de 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen aproximadamente 0,20 % p/v, aproximadamente 0,30 % p/v, aproximadamente 0,40 % p/v, aproximadamente 0,50 % p/v o aproximadamente un 0,70 % p/v de cloruro sodico.
El termino "tampon" como se usa en el presente documento denota un excipiente farmaceuticamente aceptable, que estabiliza el pH de una preparacion farmaceutica. Los tampones farmaceuticamente aceptables preferidos comprenden pero no se limitan a tampones borato, tampones histidina, tampones citrato, tampones succinato, tampones acetato, tampones tartrato y tampones fosfato. Los tampones anteriormente mencionados se usan generalmente en una cantidad de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM, preferentemente de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM y mas preferentemente de aproximadamente 10-20 mM.
En algunas realizaciones, el tampon en la composicion es acido cftrico (por ejemplo monohidrato de acido cftrico) y/o fosfato sodico (por ejemplo heptahidrato dibasico de fosfato sodico). En algunas realizaciones, los tampones de acido cftrico y/o fosfato sodico pueden estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,10 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una concentracion de acido cftrico o fosfato sodico de aproximadamente 0,10 % p/v a aproximadamente 0,20 % p/v, de aproximadamente 0,20 % p/v a aproximadamente 0,50 % p/v, de aproximadamente 0,50 % p/v a aproximadamente 0,75 % p/v, de aproximadamente 0,75 % p/v a aproximadamente 1,00 % p/v o mas de 1,00 % p/v. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen aproximadamente 0,20 % p/v, aproximadamente 0,30 % p/v, aproximadamente 0,40 % p/v, aproximadamente 0,50 % p/v o aproximadamente un 0,70 % p/v de acido cftrico o fosfato sodico.
El pH puede ajustarse a un valor de aproximadamente 4, 0 a aproximadamente 9, 0 y preferentemente de aproximadamente 5, 0 a aproximadamente 8, 0 y todavfa preferentemente de aproximadamente 6, 0 a
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aproximadamente 7, 0 con un acido o una base como se conoce en la tecnica, por ejemplo acido clortndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido cftrico, hidroxido sodico e hidroxido potasico. El pH de las composiciones 45 proporcionadas en el presente documento se ajusta a no menos de aproximadamente 4,5, 5,0 o 6, 0 y no mas de aproximadamente 8,5, 8,0 o 9,0. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente un tampon. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente dos tampones.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen un disolvente. El disolvente es agua. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen solamente un disolvente unico (por ejemplo, agua). En las composiciones proporcionadas en el presente documento, pueden anadirse apropiadamente otros ingredientes similares o no similares eficientes de manera que se evite el deterioro del objeto de la presente invencion.
En el presente documento se proporcionan composiciones (por ejemplo composiciones nasales tales como composiciones de pulverizador nasal) que incluyen (a) al menos un corticosteroide como forma libre, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) acido (+) - (S) -4-[4-[ (4-clorofenil) (2piridil) metoxi]piperidino]butmco como base libre, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato o derivado fisiologicamente funcional del mismo; (c) un tampon farmaceuticamente compatible, un agente de tonicidad, un agente quelante, un agente potenciador de la viscosidad, un agente de suspension y un conservante farmaceuticamente compatible; y (d) agua; donde la composicion es una suspension y se formula como una pulverizacion nasal; y dicha bepotastina, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma esta presente en una concentracion de 0,5 % p/v al 8,00 % p/v incluido; donde el agente de suspension consiste en una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80); o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende besilato de bepotastina y un corticosteroide.
La composicion comprende besilato de bepotastina y un corticosteroide y tambien incluye un conservante, por ejemplo, cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,010 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,0125 % p/v de cloruro de benzalconio. La composicion incluye adicionalmente un agente quelante, tal como acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,002 % p/v a aproximadamente un 0,200 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,02 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. La composicion incluye adicionalmente un agente de viscosidad, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente un 1,00 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,10 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. La composicion puede incluir adicionalmente un agente enmascarador del sabor, por ejemplo, sucralosa. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente un 1,00 % p/v de sucralosa. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,10 % p/v de sucralosa. La concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 8,00 % p/v. En algunas realizaciones, la

concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 2 % p/v. En algunas realizaciones, la

concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 4 % p/v. En algunas realizaciones, la

concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 6 % p/v. En algunas realizaciones, la
concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 8 % p/v
En algunas realizaciones, la composicion nasal de acuerdo con la presente invencion incluye besilato de bepotastina y un corticosteroide y al menos aproximadamente 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,010 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,0125 % p/v de cloruro de benzalconio. La composicion incluye adicionalmente un agente quelante, tal como acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,002 % p/v a aproximadamente un 0,200 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,02 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. La composicion incluye adicionalmente un agente de viscosidad, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente un 1,00 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,10 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. La composicion puede incluir adicionalmente un agente enmascarador del sabor, por ejemplo, sucralosa. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente un 1,00 % p/v de sucralosa. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,10 % p/v de sucralosa. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 10 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 2 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 4 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de
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aproximadamente 6 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 8 % p/v.
En algunas realizaciones, la composicion nasal incluye besilato de bepotastina y un corticosteroide e hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente un 1,00 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,10 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. La composicion incluye adicionalmente un conservante, por ejemplo, cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,010 % p/v de cloruro de benzalconio. En algunas realizaciones, la composicion comprende al menos aproximadamente 0,0125 % p/v de cloruro de benzalconio. La composicion incluye adicionalmente un agente quelante, tal como acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,002 % p/v a aproximadamente un 0,200 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,02 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. La composicion puede incluir adicionalmente un agente enmascarador del sabor, por ejemplo, sucralosa. En algunas realizaciones, la composicion incluye de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente un 1,00 % p/v de sucralosa. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 0,10 % p/v de sucralosa. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 10 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 2 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 4 % p/v. En algunas realizaciones, la
concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 6 % p/v. En algunas realizaciones, la
concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 8 % p/v.
En algunas realizaciones, la composicion nasal incluye besilato de bepotastina y un corticosteroide, al menos aproximadamente 0,008 % p/v de cloruro de benzalconio e hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. En algunas
realizaciones, la composicion incluye adicionalmente acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la composicion incluye adicionalmente un agente enmascarador del sabor, por ejemplo, sucralosa. La concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 8,00 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 2 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 4 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 6 % p/v. En algunas
realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 8 % p/v.
En algunas realizaciones, la composicion nasal incluye aproximadamente 0,0125 % p/v de cloruro de benzalconio, aproximadamente 0,1 % p/v de hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV, aproximadamente 0,1 % de sucralosa, aproximadamente 0,02 % p/v de acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo. La concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 8,00 % p/v. En algunas realizaciones, la

concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 2 % p/v. En algunas realizaciones, la

concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 4 % p/v. En algunas realizaciones, la

concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 6 % p/v. En algunas realizaciones, la
concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 8 % p/v
Las composiciones nasales que contienen solamente besilato de bepotastina y un corticosteroide, acido cftrico, fosfato sodico, cloruro metalico, sucralosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo, de aproximadamente 0,008 % p/v a aproximadamente 0,015 % p/v de cloruro de benzalconio, hidroxido sodico y agua son bien conocidas. En algunas realizaciones, el cloruro metalico es cloruro sodico. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV. Las composiciones nasales que consisten en besilato de bepotastina y un corticosteroide, acido cftrico, fosfato sodico, cloruro metalico, sucralosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acido etilendiaminotetraacetico o una sal del mismo, de aproximadamente 0,0125 % p/v a aproximadamente 0,015 % p/v de cloruro de benzalconio, hidroxido sodico y agua son bien conocidas. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 10 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 2 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 4 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 6 % p/v. En algunas realizaciones, la concentracion de besilato de bepotastina es de aproximadamente 8 % p/v.
En el presente documento se proporcionan metodos para tratar la rinitis, la inflamacion mucosa asociada a la rinitis, la sinusitis y/o los smtomas asociados a los mismos. Los smtomas nasales incluyen smtomas conocidos por ser problematicos para los pacientes con rinitis o sinusitis: picor nasal, rinorrea (nariz que moquea), congestion nasal (nariz congestionada) y estornudos. Como se usa en el presente documento, el termino "rinitis" se refiere a la inflamacion de las membranas de la mucosa nasal que resultan de, por ejemplo, un resfriado, gripe o alergias. rinitis puede caracterizarse por uno o mas smtomas similares al resfriado que incluyen, por ejemplo, rinorrea, estornudos, congestion nasal y secrecion nasal aumentada. La rinitis puede incluir rinitis aguda, rinitis cronica, rinitis alergica, rinitis alergica estacional, rinitis alergica perenne, rinitis vasomotora, rinitis infecciosa y rinitis atrofica. Como se usa en el presente documento, el termino "sinusitis" se refiere a la inflamacion de los senos paranasales, que 45 puede
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ser el resultado de una infeccion (por ejemplo, bacteriana, fungica o vrnca), de causas alergicas o autoinmunes. Cabe apreciar que las clasificaciones mas nuevas de sinusitis pueden referirse a la afeccion como "rinosinusitis" ya que la inflamacion de los senos tipicamente no ocurre sin algo de inflamacion de la nariz.
De acuerdo con la presente invencion, la rinitis puede incluir generalmente cualquier inflamacion de la membrana mucosa nasal. Los smtomas de rinitis pueden incluir, generalmente, uno o mas smtomas similares al resfriado que incluyen, por ejemplo, rinorrea, estornudos, congestion nasal y secrecion nasal aumentada. La rinitis puede incluir tambien tanto la rinitis alergica como la rinitis no alergica. “Rinitis alergica-2 se refiere a cualquier reaccion alergica de la mucosa nasal y puede incluir fiebre del heno (rinitis alergica estacional) y rinitis perenne (rinitis alergica no estacional). “Rinitis no alergica" se refiere a la rinitis no alergica eosinofflica que se encuentra en sujetos con ensayos de piel negativos y en aquellos que tienen numerosos eosinofilos en sus secreciones nasales. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento son utiles tratando la rinitis alergica.
La sinusitis puede incluir una afeccion que es similar a la rinitis generalmente caracterizada por la inflamacion de los senos paranasales. La sinusitis puede ser aguda (es decir, menos de cuatro semanas), subaguda (es decir, 4-12 semanas) o cronica (es decir, durante 12 semanas o mas) y puede incluir tales smtomas como dolor de cabeza, dolor de la mandfbula superior y los dientes, hinchazon de los parpados y del tejido ocular y dolor superficial asociado a la compresion tactil de la nariz.
Para la administracion nasal de las composiciones nasales, hay disponibles diversos dispositivos en la tecnica para la generacion de gotas, gotitas y pulverizadores. Por ejemplo, la composicion de pulverizador nasal puede administrarse en las fosas nasales de un sujeto por medio de un cuentagotas (o una pipeta) que incluye un tubo dispensador de vidrio, de plastico o de metal. Las gotitas finas y los pulverizadores pueden proporcionarse por un dispensador de bomba o una botella flexible intranasales como se conoce bien en la tecnica.
Otros medios para transportar las composiciones nasales, tales como inhalacion a traves de un inhalador de dosis medidas (MDI), pueden usarse tambien de acuerdo con la presente invencion. Varios tipos de MDI se usan regularmente para la administracion por inhalacion. Estos tipos de dispositivos pueden incluir MDI activados por respiracion, inhaladores de polvo seco (DPI), camaras espaciadoras/de sujecion en combinacion con MDI y nebulizadores. El termino "MDl" como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de transporte por inhalacion que comprende, por ejemplo, un cartucho que contiene un principio activo disuelto o suspendido en un propulsor opcionalmente con uno o mas excipientes, una valvula de dosis medias, un accionador y una boquilla. El cartucho se rellena normalmente con una solucion o suspension de un principio activo, tal como la composicion de pulverizacion nasal y un propulsor, tal como uno o mas hidrofluoroalcanos. Cuando el accionador se presiona se aerosoliza una dosis medida de la solucion para la inhalacion. Las partmulas que comprenden el principio activo se propulsan hacia la boquilla donde despues puede inhalarlas un sujeto.
Pueden usarse formulaciones de pulverizacion acuosas o "humedas", cualquiera de las cuales puede contener un contador de dosis incorporado.
En una realizacion, el sistema de administracion es una bomba de pulverizacion de embolo de dosis medidas. La bomba y el accionador estan disponibles en el mercado (Aptar (Valois)) (bomba: VP7A/100 CS-20-AG 908EVAE2 EM24, pulverizador de 100 pl, engarce de 20 mm, longitud del tubo de inmersion 24 mm; cuerpo de polipropileno (PP), resorte de acero inoxidable 11R51 o 12R10, junta de acetato de etilenvinilo (EVA), ferula de aluminio) (accionador: CB18 NAC/3/B Bepaule + CAP B25A, cuerpo de polipropileno). En una realizacion, la bomba se acopla a un cuello de un envase que contiene la composicion de besilato de bepotastina farmaceutica. Los metodos de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, un sello engarzado al envase, un acoplamiento atornillado en las roscas que coinciden del envase, la depresion de una bomba con tapa a presion en contacto con el envase, etc. El anterior sistema de administracion puede estar ffsicamente modificado, por ejemplo, para adaptar botellas espedficas para una composicion de pulverizacion nasal, etc. En una realizacion, un kit contiene la bomba, el envase y las instrucciones para usar para tratar a un paciente con la composicion de besilato de bepotastina desvelada.
Despues de envasar apropiadamente la composicion de pulverizacion nasal en una botella flexible, por ejemplo, la composicion nasal puede administrarse intranasalmente a una o ambas cavidades nasales del sujeto a una dosificacion deseada. Por ejemplo, el tubo dispensador de plastico puede colocarse apropiadamente en una fosa nasal del sujeto. La botella flexible puede entonces apretarse para que la composicion de pulverizacion nasal se aerosolice en una fina neblina de gotitas y se difunda a lo largo de la mucosa nasal del sujeto. La frecuencia de dosificacion de la composicion de pulverizacion nasal puede variar dependiendo de las necesidades personales o medicas del sujeto. Generalmente, las frecuencias de dosificacion pueden variar de aproximadamente una vez al dfa, por fosa nasal a aproximadamente cuatro veces al dfa. Una dosis tfpica puede contener, por ejemplo, dos pulverizaciones por fosa nasal dos veces al dfa.
Los siguientes ejemplos ilustran ciertas realizaciones espedficas de la invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
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Ejemplo 1
Componentes, formulacion, fabricacion de pulverizador nasal de besilato de bepotastina/corticosteroide usando propionato de fluticasona como corticoide de ejemplo no limitante
El besilato de bepotastina es un polvo cristalino de color blanco a blancuzco, inodoro. El modo de accion fisiologico de la sustancia farmacologica de bepotastina es la inhibicion de los receptores H1 de histamina para aliviar los smtomas tfpicos asociados con la rinitis alergica. El contenido de agua, la solubilidad, la distribucion del tamano de partmula y el estado de hidratacion de la sustancia farmacologica bepotastina no tienen impacto en el rendimiento o la capacidad de fabricacion de las suspensiones de pulverizacion nasal de besilato de bepotastina. La sustancia farmacologica de bepotastina es un polvo cristalino blanco no higroscopico que se disuelve facilmente en el vehmulo de formulacion de pulverizacion nasal.
El propionato de fluticasona es un corticosteroide trifluorado sintetico cristalino, de color blanco a blancuzco, usado para tratar los smtomas inflamatorios relacionados con el asma y la rinitis alergica. Para los productos farmaceuticos, el propionato de fluticasona es practicamente insoluble en agua y permanece en una forma de partmula de tamano adecuado en la suspension acuosa.
En la tabla siguiente se enumeran los excipientes encontrados en las formulaciones clmicas (incluido el placebo), asf como el grado de compendio aplicable y la funcion primaria para cada uno de los componentes del excipiente para cada uno de los productos farmaceuticos de pulverizacion nasal. Todos los componentes del excipiente enumerados son de compendio; no hay nuevas materias primas de excipientes.
Excipientes para pulverizadores nasales de besilato de bepotastina/propionato de fluticasona
Excipientes
Funcion principal
AVICEL® CL-611 (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica), NF
agente de suspension/Agente potenciador de la Viscosidad
Polisorbato 80, NF
Agente de suspension
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad
Edetato disodico USP
Agente quelante
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH
Acido clorhfdrico 1N, NF
Agente de ajuste de pH
Agua purificada, USP
Disolvente
Para la formulacion del vehmulo, se eligio el tampon de fosfato debido a su buena capacidad tampon al pH objetivo de 6,4, asf como a la compatibilidad con las sustancias farmacologicas.
Se anadio cloruro sodico principalmente como agente de tonicidad para mantener la osmolalidad del producto a 275400 mOsm/kg. Se anadieron AVICEL® CL-611 (celulosa microcristalina con carboximetilcelulosa) y el polisorbato 80 como agentes para mantener las partmulas de propionato de fluticasona suspendidas en la matriz acuosa. El EDTA en la formulacion se anadio como agente quelante.
El conservante, cloruro de benzalconio (BAK), a una concentracion de 0,200 mg/ml, se selecciono debido a su largo historial como conservante en otras formulaciones nasales. Tambien se ha demostrado que el BAK es compatible con la sustancia farmacologica de bepotastina en estudios previos de estabilidad oftalmica. Se ha demostrado que el BAK a esta concentracion es un conservante eficaz
En una realizacion, los productos farmacologicos de pulverizacion nasal de bepotastina/fluticasona se administraron en una forma de suspension a traves de una bomba de pulverizacion nasal.
La sustancia farmacologica besilato de bepotastina ha sido previamente formulada y comercializada como una solucion oftalmica para el picor ocular por ISTA Pharmaceuticals, Inc. en Estados Unidos con la marca comercial BEPREVE®.
El propionato de fluticasona ha sido formulado previamente para el tratamiento de los smtomas asociados con la rinitis alergica en las formas comerciales de suspension para pulverizacion nasal (por ejemplo, FLONASE®, GlaxoSmithKline). ingrediente activo fluticasona es insoluble en agua, como tal, necesitana que estuviera en una forma de suspension para la administracion a traves de una bomba de pulverizacion nasal. El uso de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa (AVICEL® CL 611) mantuvo las partmulas de fluticasona distribuidas uniformemente dentro de la matriz de suspension. Las partmulas solidas de fluticasona se molieron hasta un tamano de partmula apropiadamente pequeno para optimizar adicionalmente la accion farmaceutica del propionato de fluticasona.
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En una realizacion, los pulverizadores nasales de bepotastina/fluticasona se administraron topicamente a los conductos nasales a traves de una bomba de pulverizacion de dosis medida. La bepotastina solubilizada en solucion acuosa y/o el propionato de fluticasona en suspension entra en contacto con la mucosa nasal, donde ambos pueden penetrar posteriormente en los tejidos y vasos circundantes y provocar un efecto farmaceutico.
El pH de las suspensiones de pulverizacion nasal de bepotastina/fluticasona se optimizo a un pH diana de 6,4 con el tampon de fosfato. El pH objetivo en tampon de fosfato mantuvo la estabilidad qmmica tanto del besilato de bepotastina como del propionato de fluticasona. El pH estaba dentro del intervalo del maximo coeficiente de reparto octanol-agua, que se predice para dar las condiciones optimas para que la molecula penetre a traves de las membranas celulares.
Para asegurar la fabricacion de una suspension homogenea, AVICEL® CL-611 se disperso en solucion antes de la adicion de los otros componentes. Esto se consiguio mezclando primero aproximadamente el 80 % del agua purificada total para el lote con AVICEL® usando un mezclador o homogeneizador de alta cizalladura. AVICEL® contiene componentes tanto solubles (carboximetilcelulosa) como insolubles (celulosa microcristalina) que interaccionan entre sf y agua para formar una matriz de suspension estable. AVICEL® se anadio antes de cualquier otro componente para no comprometer la estabilidad y las propiedades reologicas de la matriz de suspension.
Despues de la dispersion de AVICEL®, la fluticasona se disperso como una suspension en el AVICEL® y se mezclo con el mezclador o homogeneizador de alta cizalladura. A continuacion se anadieron los excipientes de sal mientras se mezclaban continuamente para asegurar la disolucion completa de los ingredientes. Despues se anadio besilato de bepotastina a la solucion y se ajusto el pH con hidroxido sodico o acido clorddrico. Despues del ajuste del pH, se anadio cloruro de benzalconio y se realizo una etapa de pH final para asegurar que el pH era 6,4. Se anadio agua purificada al peso de c.s. final.
La seleccion del proceso de fabricacion era una funcion de los requisitos y caractensticas de la formulacion y la forma de dosificacion, espedficamente que el producto era una suspension acuosa no esteril, que, en una realizacion, se dosifica con una bomba de pulverizacion nasal de dosis medida estandar.
Ejemplo 2
Composicion del placebo y concentraciones activas del pulverizador nasal de besilato de bepotastina
Ingrediente
Funcion Placebo (% p/v) 2,0 % (% p/v) 4,0 % (% p/v) 6,0 % (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 2,00 4,00 6,00
Corticosteroide
Antiinflamatorio — 0,05 0,05 0,05
Acido dtrico, USP
Tampon 0,10 0,10 0,10 0,10
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon 0,70 0,70 0,70 0,70
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,65 0,35 0,20 0,10
Sucralosa, USP
Agente enmascarador del sabor 0,10 0,10 0,10 0,10
Sorbitol, USP
Agente enmascarador del sabor 0,35 0,35 0,35 0,35
Hidroxipropilmetilcelulosa (E4M) USP
Agente de viscosidad 0,10 0,10 0,10 0,10
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,005 0,005 0,005 0,005
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH Ajuste de pH a 6,8
Agua purificada
Disolvente c.s. hasta 100 % del volumen
Las composiciones de la Tabla anterior (ejemplo 2) no pasaron el ensayo de eficacia del conservante, USP 51. Ejemplo 3
Composicion del placebo y concentraciones activas del pulverizador nasal de besilato de bepotastina
Componente y normativa calificativa (y calidad, si es aplicable)
Funcion Placebo (% p/v) 2 % (% p/v) 4 % (% p/v) 6 % (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo — 2,00 4,00 6,00
Corticosteroide
Antiinflamatorio — 0,05 0,05 0,05
Acido dtrico monohidratado, USP
Tampon 0,10 0,10 0,10 0,10
Fosfato de sodio dibasico
Tampon 0,70 0,70 0,70 0,70
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Componente y normativa calificativa (y calidad, si es aplicable)
Funcion Placebo (% p/v) 2 % (% p/v) 4 % (% p/v) 6 % (% p/v)
heptahidratado, USP
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,70 0,40 0,30 0,20
Sucralosa, NF
Agente enmascarador del sabor 0,10 0,10 0,10 0,10
Hidroxipropilmetilcelulosa (E4M) USP
Agente de viscosidad 0,10 0,10 0,10 0,10
Edetato disodico USP
Agente quelante 0,02 0,02 0,02 0,02
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de JH_______________ Ajuste de pH a 6,8
Agua purificada, USP
Disolvente c.s. hasta 100 % del volumen
Las composiciones de la tabla anterior (Ejemplo 3) pasaron satisfactoriamente el ensayo de eficiencia de conservacion USP 51; sin desear quedar ligado a teonas espedficas, esto se debio probablemente a la concentracion aumentada de cloruro de benzalconio en el ejemplo 3 (del 0,005 %de BAK en la formulacion 1 frente a 0,0125 % en el ejemplo 3) y/o la presencia de EDTA en esta formulacion.
Ejemplo 4 Agentes de enmascaramiento del sabor
Se realizo un estudio de laboratorio para identificar ingredientes que empmcamente podnan enmascarar el gusto amargo del principio activo besilato de bepotastina. Se uso un modelo de amargor sustituto para evaluar la capacidad de cada combinacion de los ingredientes de enmascarar el gusto amargo (datos no mostrados). Para estos experimentos, se uso la cafema como el agente amargo sustituto y se mezclo con los ingredientes de la formulacion tales como sorbitol y sucralosa; sal; tampones citrato y fosfato; y agentes aromatizantes de naranja, mandarina y limon. Basandose en los resultados de gusto de la matriz de formulacion, la sucralosa y el sorbitol teman el mayor impacto en el amargor en comparacion con los otros ingredientes.
La bepotastina y un corticosteroide pueden formularse como una suspension. AVICEL® CL-611, RC-591 son agentes de suspension/agentes potenciadores la viscosidad potentes y pueden anadirse si el principio activo es soluble y por lo tanto no requiere una suspension (por ejemplo, bepotastina sin un corticosteroide) o es menos soluble y, por lo tanto, requiere una suspension (por ejemplo, bepotastina con un corticosteroide, por ejemplo, fluticasona). Las suspensiones eran tixotropicas e inmediatamente se licuaron, incluso con ligeros movimientos, como en la retirada para uso. De acuerdo con el fabricante (FMC), AVICEL® CL-611 es similar a AVICEL® RC-591. AVICEL® CL-611 es mas compatible con una concentracion mayor 65 de sales en solucion, mientras que las propiedades de viscosidad y suspension de AVICEL® RC-591 son mas sensibles a la cantidad de sales en solucion. AVICEL® CL-611 tambien imparte una propiedad ffsica de la viscosidad, asf que se considera tanto como un agente de suspension como un agente potenciador de la viscosidad.
Ejemplo 5 Composiciones que incluyen concentraciones de besilato de bepotastina y un corticosteroide de ingredientes del pulverizador nasal que incluye propionato de fluticasona
Componente
% p/v
AVICEL® RC-591
1,20 %
Propionato de fluticasona
0,05 %
Polisorbato 80
0,01 %
Acido cttrico monohidrato
0,10 %
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,70 %
Besilato de bepotastina
3,00 %
Cloruro de sodio
0,60 %
EDTA
0,02 %
BAK
0,0125%
NaOH 2N
pH 5,0 a 7,0
Concentraciones de ingredientes del pulverizador nasal que incluye budesonida
Componente
% p/v
AVICEL® RC-591
1,20 %
Acido sin budesonida
0,05 %
Polisorbato 80
0,01 %
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Componente
% p/v
Acido dtrico monohidrato
0,10 %
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,70 %
Besilato de bepotastina
3,00 %
Cloruro de sodio
0,60 %
EDTA
0,02 %
BAK
0,0125%
NaOH 2N
pH 5,0 a 6,0
Concentraciones de ingredientes del pulverizador nasal que incluye mometasona
Componente
% p/v
AVICEL® RC-591
1,20 %
Furoato de mometasona monohidrato
0,05 %
Polisorbato 80
0,01 %
Acido cftrico monohidrato
0,10 %
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,70 %
Besilato de bepotastina
3,00 %
Cloruro de sodio
0,60 %
EDTA
0,02 %
BAK
0,0125%
NaOH 2N
pH 4,0 a 5,5
Concentraciones de ingredientes del pulverizador nasal que incluye triamcinolona
Componente
% p/v
AVICEL® CL-611
2,00 %
Acetonida de triamcinolona
0,055 %
Polisorbato 80
0,015 %
Citrato sodico
0,40 %
Besilato de bepotastina
4,00 %
Cloruro de sodio
0,30 %
EDTA
0,02 %
Cloruro de benzalconio
0,02 %
NaOH 2N
pH 5,0 a 6,0
Concentraciones de ingredientes del pulverizador nasal que incluye beclometasona
Componente
% p/v
AVICEL® CL-611
2,00 %
Dipropionato de beclometasona
0,05 %
Polisorbato 80
0,015 %
Citrato sodico
0,40 %
Besilato de bepotastina
4,00 %
Cloruro de sodio
0,30 %
EDTA
0,02 %
Cloruro de benzalconio
0,02 %
NaOH 2N
pH 5,0 a 6,8
El polisorbato 80 y AVICEL® RC-591, CL-611 pueden usarse como agentes de suspension sin anadir ningun agente de viscosidad y se usan para mantener fluticasona y otros esteroides en suspension.
Utilizando el desarrollo de la formulacion de bepotastina/fluticasona como un ejemplo no limitante solamente, la formulacion fue la siguiente. El pH de las suspensiones de pulverizacion nasal de bepotastina/fluticasona se optimizo a un pH diana de 6,4 con el tampon de fosfato. El pH objetivo en tampon de fosfato era importante para mantener la estabilidad qmmica tanto de bepotastina como de fluticasona. El pH era tambien importante para la bepotastina ya que este Ph esta dentro del intervalo del maximo coeficiente de reparto octanol-agua, que se predice para dar las condiciones optimas para que la molecula penetre a traves de las membranas celulares.
Se llevaron a cabo estudios de estabilidad qmmica para determinar si la formulacion probablemente lograna una vida util comercialmente aceptable. Los estudios se realizaron a 25 °C y 40 °C en botellas de vidrio ambar impermeables a la humedad. Los resultados de estabilidad a 4 meses a temperatura elevada demostraron que la formulacion probablemente sena estable a temperatura ambiente durante un penodo de vida util comercialmente practico (datos mostrados a continuacion):
Condicion de almacenamiento 25°C ± 5°C, 40 %±5 % HR (en posicion vertical
Botella de vidrio de color ambar
Tamano del producto: 15 mL
Bomba: N/A (tapon de butilo engarzado)
Articulo
Inicial 2 meses 4 meses
Descripcion: Aspecto del producto (suspension de color blanco a pajizo)
Pasa Pasa Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Identificacion de besilato de bepotastina (presencia de pico de bepotastina)
Negativo NA NA
Negativo
Ensayo de besilato de bepotastina (90-110 % de Label Amount)
NA NA NA
Impureza de ester etflico (no mas de 1,0 %)
NA NA NA
Cualquier otra impureza individual (no mas de 0,5 %)
NA NA NA
Impurezas totales de bepotastina (no mas de 2,0 %)
NA NA NA
Isomero optico de bepotastina (% de principio activo) (no mas de 1,0 %)
NA NA NA
La identificacion de propionato de fluticasona (RRT = 0,951,05 es un indicador positivo)
Negativo NA NA
Negativo
Ensayo de propionato de fluticasona (90-115 % de Label Amount)
NA NA NA
Fluticasona en relacion con cualquier impureza individual (informe)
NA NA NA
Impurezas totales relacionadas con la fluticasona (informe()
NA NA NA
Ensayo de cloruro de benzalconio (BAK) de la cantidad teorica
96 98 96
98
97 97
pH
6.4 6.4 6.4
(6.3-7.3)
6.4 6.4 6.4
Osmolalidad
359 363 367
(Informe)
359 367 365
EDTA (80-120 % de la cantidad teorica)
101 100 99
104
101 99
NA=No aplicable
Resultados de estabilidad con la combinacion de placebo a 40 °C/HR del 20 %
5
Condicion de almacenamiento 40°C ± 5°C, 20 %±5 % HR (en posicion vertical
Botella de vidrio de color ambar
Tamano del producto: 15 ml
Bomba: N/A (tapon de butilo engarzado)
Articulo
Inicial 2 meses 4 meses
Descripcion: Producto
Pasa Pasa Pasa
Aspecto (suspension de color blanco a pajizo)
Pasa Pasa Pasa
Besilato de bepotastina
Negativo NA NA
Identificacion
Negativo
(Presencia de pico de bepotastina)
Ensayo de besilato de bepotastina (90-110 % de Label Amount)
NA NA NA
Impureza de ester etflico (no mas de 1,0 %)
NA NA NA
Cualquier otra impureza individual (no mas de 0,5 %)
NA NA NA
Impurezas totales de bepotastina (no mas de 2,0 %)
NA NA NA
Isomero optico de bepotastina (% de principio activo) (no mas de 1,0 %)
NA NA NA
La identificacion de propionato de fluticasona (RRT = 0,95-1,05 es un indicador positivo)
Negativo NA NA
Negativo
Ensayo de propionato de fluticasona (90-115 % de Label Amount)
NA NA NA
Fluticasona en relacion con cualquier impureza individual (informe)
NA NA NA
Impurezas totales relacionadas con la fluticasona (informe()
NA NA NA
Ensayo de cloruro de benzalconio (BAK) de la cantidad teorica
96 97 96
98
96 97
Condicion de almacenamiento 40°C ± 5°C, 20 %±5 % HR (en posicion vertical
Botella de vidrio de color ambar
Tamano del producto: 15 ml
Bomba: N/A (tapon de butilo engarzado)
Articulo
Inicial 2 meses 4 meses
pH
6,4 6,4 6,4
(6,3-7,3)
6,4 6,4 6,4
Osmolalidad
359 364 363
(Informe)
359 362 371
EDTA
101 99 97
(80-120 % de la cantidad teorica)
104 100 98
NA=No aplicable
Resultados de estabilidad de la combinacion de fluticasona/bepotastina a 25 °C/HR del 40 %
Condicion de almacenamiento 25°C ± 5 °C, HR del 40 % ± 5 % (en posicion vertical
Botella de vidrio de color ambar
Tamano del producto: 15 ml
Bomba: Aptar VP7A/100 gl (SGD, Francia)
Articulo
Inicial 2 meses 4 meses
Descripcion: Producto
Pasa Pasa Pasa
Aspecto
Pasa Pasa Pasa
(suspension de color blanco a pajizo)
Identificacion de besilato de bepotastina (presencia de pico de bepotastina)
Positivo NA NA
Positivo
NA NA
Ensayo de besilato de bepotastina (90-110 % de Label Amount)
102 102 100
102
101 98
Impureza de ester etflico (no mas de 1,0 %)
0,5 0,2 0,1
0,4
0,2 0,1
Cualquier otra impureza individual (no mas de 0,5 %)
ND ND ND
ND
ND
ND
Impurezas totales de bepotastina (no mas de 2,0 %)
0,5 0,2 0,1
0,4
0,2 0,1
Isomero optico de bepotastina (% de principio activo) (no mas de 1,0 %)
0,1 0,1 0,1
0,1
0,1
0,1
La identificacion de propionato de fluticasona (RRT = 0,95-1,05 es un indicador positivo)
Positivo NA NA
Positivo
NA NA
Ensayo de propionato de fluticasona (90-115 % de Label Amount)
101 99 101
100
99 102
Fluticasona en relacion con cualquier impureza individual (informe)
ND <LOQ 0,1 (Compuesto E)
ND
ND
ND
Impurezas totales relacionadas con la fluticasona (informe()
ND <LOQ 0,1
ND
ND
ND
Ensayo de cloruro de benzalconio (BAK) de la cantidad teorica
99 99 100
100
100
98
ph
6,4 6,4 6,4
(6,3-7,3)
6,4 6,4 6,4
Osmolalidad
347 349 352
(Informe)
348 347 348
EDTA
101 101 98
(80-120 % de la cantidad teorica)
104 102 98
NA= No aplicable; ND= No detectado; LOQ= Lfmite de cuantificacion (0,08 %)
5 Resultados de estabilidad de fluticasona/bepotastina a 40 °C/HR del 20 %
Condicion de almacenamiento: 40°C ± 5°C, 20 %±5 % HR (en posicion vertical
Botella de vidrio ambar (SGD, Francia)
Tamano del producto: 15 ml
Bomba: Aptar VP7A/100 gl
Articulo
Inicial 2 meses 4 meses
Descripcion: Aspecto del producto (suspension de color
Pasa Pasa Pasa
Condicion de almacenamiento: 40°C ± 5°C, 20 %±5 % HR (en posicion vertical
Botella de vidrio ambar (SGD, Francia)
Tamano del producto: 15 ml
Bomba: Aptar VP7A/100 Ml
Artfculo
Inicial 2 meses 4 meses
blanco a pajizo)
Pasa Pasa Pasa
Identificacion de besilato de bepotastina (presencia de pico de bepotastina)
Positivo NA NA
Positivo
NA NA
Ensayo de besilato de bepotastina (90-110 % de Label Amount)
102 101 104
102
99 100
Impureza de ester etflico (no mas de 1,0 %)
0,5 ND ND
0,4
ND ND
Cualquier otra impureza individual (no mas de 0,5 %)
ND ND ND
ND
ND
ND
Impurezas totales de bepotastina (no mas de 2,0 %)
0,5 ND ND
0,4
ND ND
Isomero optico de bepotastina (% de principio activo) (no mas de 1,0 %)
0,1 0,2 0,3
0,1
0,2 0,3
La identificacion de propionato de fluticasona (RRT = 0,951,05 es un indicador positivo)
Positivo NA NA
Positivo
NA NA
Ensayo de propionato de fluticasona (90-115 % de Label Amount)
101 100 102
100
99 102
Fluticasona en relacion con cualquier impureza individual (informe)
ND ND 0,1, 0,1 (desconocido RRT= 0,37)
ND
ND
0,1 (desconocido RRT= 0,39)
Impurezas totales relacionadas con la fluticasona (informe()
ND ND 0,2
ND
ND
0,1
Ensayo de cloruro de benzalconio (BAK) de la cantidad teorica
99 99 101
100
100
100
pH
6,4 6,4 6,4
(6.3-7.3)
6,4 6,4 6,4
Osmolalidad
347 359 348
(Informe)
348 351 350
EDTA
101 98 94
(80-120 % de la cantidad teorica)
104 98 92
NA= No aplicable; ND= No detectado
Los calculos son los siguientes: La formulacion 1 y el placebo, con intervalos de concentracion y para una realizacion espedfica, respectivamente, se presentan en las dos tablas siguientes:
5 ________________________Formulacion 1 y placebo,(intervalos de concentracion)________________________
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 0,5-8,00 --
Propionato de fluticasona
Antiinflamatorio 0,01-1,00 --
Hidroxipropilmetilcelulosa (E15LV)
Agente de viscosidad 0,01-1,00 0,01-1,00
Polisorbato 80
Agente de suspension 0,005-0,050 0,005-0,050
Acido cttrico monohidrato
Tampon 0,10-1,00 0,10-1,00
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
Tampon 0,10-1,00 0,10-1,00
Cloruro de sodio
Agente de tonicidad 0,9 con 0,5 % de principio activo 0,70
0,4 con 2,00 %-3,00 % de principio activo
0,3 con 4,00 % de principio activo
0,2 con 6,00 % de principio activo
0,1 con 8,00 % de principio activo
Sucralosa
Agente enmascarador 0.01-1.00 0.01-1.00
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
del sabor
EDTA, USP
Agente quelante 0.005-0.100 0.005-0.100
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0.002-0.200 0.002-0.200
NaOH 2N
Agente de ajuste de pH pH a 4,0-9,0 pH 4,0-9,0
Agua purificada
Disolvente c.s. hasta 100 % del volumen c.s. hasta 100 % del volumen
Formulacion 1 y placebo,(concentracion especifica)
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 4,00 --
Propionato de fluticasona
Antiinflamatorio 0,05 --
Hidroxipropilmetilcelulosa (E15LV)
Agente de viscosidad 0,10 0,10
Polisorbato 80
Agente de suspension 0,01 0,01
Acido dtrico monohidrato
Tampon 0,10 0,10
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
Tampon 0,70 0,70
Cloruro de sodio
Agente de tonicidad 0,30 0,70
Sucralosa
Agente enmascarador del sabor 0,10 0,10
EDTA, USP
Agente quelante 0,02 0,02
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,0125 0,0125
NaOH 2N
Agente de ajuste de pH pH a 6,8 pH 6,8
Agua purificada
disolvente c.s. hasta 100 % del volumen c.s. hasta 100 % del volumen
La formulacion 2 y el placebo, con intervalos de concentracion y para una realizacion espedfica, respectivamente, 5 se presentan en las dos tablas siguientes:
Formulacion 2 y placebo (intervalos)
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 0,5-8,00
Propionato de fluticasona
Antiinflamatorio 0,01-1,00 --
AVICEL® CL-611, RC-581 o RC-591 (mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica), NF
agente de suspension/Agente potenciador de la Viscosidad 0,5-2,5 0,5-2,5
Polisorbato 80, NF
Agente de suspension 0,005-0,050 0,005-0,050
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon 0,10-1,00 0,10-1,00
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,9 con 0,5 % de principio activo 0,80
0,4 con 2,00 %- 3,00 % de principio activo
0,3 con 4,00 % de principio activo
0,2 con 6,00 % de principio activo
0,1 con 8,00 % de principio activo
Edetato disodico USP
Agente quelante 0,005-0,100 0,005-0,100
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,002-0,200 0,002-0,200
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH Ajuste de pH a 4,0-9,0 Ajuste de pH a 4,0-9,0
Agua purificada, USP
Disolvente c,s, hasta 100 % c,s, hasta 100 %
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 4,00
Propionato de fluticasona
Antiinflamatorio 0,05 --
AVICEL® CL-611 (mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica), NF
agente de suspension/Agente potenciador de la Viscosidad 2,00 2,00
Polisorbato 80, NF
Agente de suspension 0,015 0,015
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon 0,70 0,70
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,30 0,80
Edetato disodico USP
Agente quelante 0,02 0,02
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,020 0,020
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH Ajuste de pH a 6,4 Ajuste de pH a 6,4
Agua purificada, USP
Disolvente c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 %
Formulacion 3 y placebo (especifico)
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 3,00
Propionato de fluticasona
Antiinflamatorio 0,05 --
AVICEL® RC-591
agente de suspension/Agente potenciador de la Viscosidad 1,20 1,20
Polisorbato 80, NF
Agente de suspension 0,01 0,01
Acido cftrico monohidrato
Tampon 0,10 0,10
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon 0,70 0,70
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,60 0,70
Edetato disodico USP
Agente quelante 0,02 0,02
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,0125 0,0125
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH Ajuste de pH a 57 Ajuste de pH a 5-7
Agua purificada, USP
Disolvente c,s, hasta 100 % c,s, hasta 100 %
5 ________________________________Formulacion 4 y placebo (especifico)
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 3,00
Acido sin budesonida
Antiinflamatorio 0,05 --
AVICEL® RC-591
agente de suspension/Agente potenciador de la Viscosidad 1,20 1,20
Polisorbato 80, NF
Agente de suspension 0,01 0,01
Acido cftrico monohidrato
Tampon 0,10 0,10
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon 0,70 0,70
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,60 0,70
Edetato disodico USP
Agente quelante 0,02 0,02
Cloruro de benzalconio, NF/USP
Conservante 0,0125 0,0125
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH Ajuste de pH a 5,0-6,0 Ajuste de pH a 5,0-6,0
Agua purificada, USP
Disolvente c,s, hasta 100 % c,s, hasta 100 %
5
10
15
20
25
Ingrediente
Funcion Principio activo (% p/v) Placebo (% p/v)
Besilato de bepotastina
Principio activo 3,00
Furoato de mometasona monohidrato
Antiinflamatorio 0,05 --
AVICEL® RC-591
agente de suspension/Agente potenciador de la Viscosidad 1,20 1,20
Polisorbato 80, NF
Agente de suspension 0,01 0,01
Acido cftrico monohidrato
Tampon 0,10 0,10
Fosfato de sodio dibasico heptahidratado, USP
Tampon 0,70 0,70
Cloruro sodico, USP
Agente de tonicidad 0,60 0,70
Edetato disodico USP
Agente quelante 0,02 0,02
Cloruro de benzalconio, NF/LTSP
Conservante 0,0125 0,0125
Hidroxido sodico 2N, NF
Agente de ajuste de pH Ajuste de pH a 4,0-5,5 Ajuste de pH a 4,0-5,5
Agua purificada, USP
Disolvente c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 %
Se determino que los datos del ensayo de eficacia del conservante antimicrobiano asociado para cada una de Formulacion 1 y Formulacion 2, los datos de estabilidad de 12 meses tanto a 25 °C como a 40 °C para la Formulacion 1 y los datos de estabilidad a 4 meses tanto a 25 °C como a 40 °C para la Formulacion 2 para proporcionaban una eficacia de conservacion satisfactoria y estabilidad durante un periodo de vida util comercialmente practico (datos no mostrados).
El conservante utilizado en todas las formulaciones de pulverizacion nasal de bepotastina/fluticasona fue cloruro de benzalconio, que historicamente ha tenido un historial largo como un conservante eficaz en preparaciones topicas. incluyendo gotas oftalmicas y pulverizadores nasales. La compatibilidad del cloruro de benzalconio y la bepotastina se ha conformado previamente (datos no mostrados). Tambien se ha demostrado que el cloruro de benzalconio y la fluticasona son compatibles en las preparaciones comerciales de la suspension de propionato de fluticasona, tal como FLONASE®. Para determinar la efectividad antimicrobiana del BAK en cada una de las diferentes formulaciones de pulverizacion nasal, se realizo un ensayo de efectividad del conservante antimicrobiano segun la USP <51>.
Los productos farmaceuticos cumplieron los criterios de la USP <51> para los productos farmaceuticos de Categona 2. Tambien se realizo la verificacion (calificacion de la neutralizacion) para el ensayo de efectividad del conservante antimicrobiano.
Resultados de la reduccion Logio para la formulacion de placebo
Organismo
REDUCCION LOG
0 HORAS
7 DIAS 14 DIAS 28 DIAS
Aspergillus brasiliensis (niger)
0,07 -4,15 -4,27 >4,27
Candida albicans
0,77 >4,45 >4,45 >4,45
Escherichia coli
>4,11 >4,11 >4,11 >4,11
Staphylococcus aureus
>4,46 >4,46 >4,46 >4,46
Pseudomonas aeruginosa
-4,23 >4,23 >4,23 >4,23
Resultados de reduccion Log10 para la formulacion de la combinacion de bepotastina/fluticasona
Organismo
REDUCCION LOG
0 HORAS
7 DIAS 14 DIAS 28 DIAS
Aspergillus brasiliensis (niger)
0,06 0,24 0,62 1,22
Candida albicans
-0,04 1,19 2,55 -4,02
Escherichia coli
>4,11 >4,11 >4,11 >4,11
Staphylococcus aureus
1,31 >4,46 >4,46 >4,46
Pseudomonas aeruginosa
>4,23 >4,23 >4,23 >4,23
Resultados de la reduccion Logio para la formulacion de propionato de fluticasona
Organismo
REDUCCION LOG
0 HORAS
7 DIAS 14 DIAS 28 DIAS
Aspergillus brasiliensis (niger)
0,18 >4,27 >4,27 >4,27
Candida albicans
1,49 >4,45 >4,45 >4,45
Escherichia coli
>4,11 >4,11 >4,11 >4,11
Staphylococcus aureus
>4,46 >4,46 >4,46 >4,46
Pseudomonas aeruginosa
>4,23 >4,23 >4,23 >4,23
Resultados de la reduccion Log10 para la formulacion de besilato de bepotastina
Organismo
REDUCCION LOG
0 HORAS
7 DIAS 14 DIAS 28 DIAS
Aspergillus brasiliensis (niger)
0,17 0,26 0,66 1,03
Candida albicans
0,00 0,93 2,43 -4,08
Escherichia coli
>4,11 >4,11 >4,11 >4,11
Staphylococcus aureus
>0,73 >4,46 >4,46 >4,46
Pseudomonas aeruginosa
>4,23 >4,23 >4,23 >4,23
Se controlo la bepotastina en busca de impurezas durante la evaluacion de la estabilidad. La unica impureza encontrada fue el precursor de ester etilico de la bepotastina de la smtesis de bepotastina. Tras la solvatacion y el envejecimiento en la formulacion, el grupo ester etilico de la molecula de bepotastina se hidroliza para formar el 10 farmaco bepotastina. Los resultados se muestran a continuacion:
Formulacion 2 almacenada a 40 °C (porcentaje de la cantidad formulada)
Besilato de bepotastina Propionato de fluticasona
Inicial
102%, 102% 101 %, 100%
2 meses
101 %, 99 % 100 %, 99 %
4 meses
104%, 100% 102%, 102%
15 Formulacion 2 almacenada a 25 °C (porcentaje de la cantidad formulada)
Besilato de bepotastina Propionato de fluticasona
Inicial
102%, 102% 101 %, 100%
2 meses
102 %, 101 % 99 %, 99 %
4 meses
100 %, 98 % 101 %, 102%
Se utilizo AVICEL® CL-611 a una concentracion de 2,00 % para todas las evaluaciones posteriores tanto en bepotastina (con sal besilato) combinada con formulaciones de corticosteroides.
20
Se determino que las formulaciones y los datos de AET y los datos de estabilidad asociados proporcionaban una eficacia y estabilidad satisfactorias del conservante durante un penodo de vida util comercialmente practico.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende: (a) al menos un corticosteroide como forma libre, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) bepotastina como una base libre, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma; (c) un tampon, un agente de tonicidad, un agente quelante, un agente potenciador de la viscosidad, un agente de suspension y un conservante farmaceuticamente compatible; y (d) agua; donde la composicion es una suspension y se formula como una pulverizacion nasal; y dicha bepotastina, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma esta presente en una concentracion de 0,5 % p/v al 8,00 % p/v incluido; donde el agente de suspension consiste en una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80); o una mezcla de los mismos.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, donde dicha sal farmaceuticamente aceptable de bepotastina, o solvato de la misma, esta presente a una concentracion de 2,00 % p/v a 4,00 % p/v, ambos incluidos.
  3. 3. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el agente potenciador de la viscosidad es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 1, donde el agente enmascarador del sabor se selecciona del grupo que consiste en citrato (tri)sodico, citrato sodico, cloruro sodico, bicarbonato sodico, un edulcorante de poliol, un edulcorante de alta intensidad, sucralosa, un agente aromatizante y una mezcla de los mismos.
  5. 5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la sal de bepotastina farmaceuticamente aceptable es besilato de bepotastina.
  6. 6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la concentracion de dicho corticosteroide, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, es de 0,01 % p/v a 1 % p/v, ambos incluidos, y el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en beclometasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona monohidrato, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, budesonida, acido libre de budesonida, ciclesonida, beclometasona sodica, dexametasona sodica, acetato de prednisolona y mezclas de los mismos.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende: (a) besilato de bepotastina; (b) una forma libre de corticosteroide, una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo; (c) fosfato sodico dibasico heptahidratado; (d) cloruro sodico; (e) edetato disodico; (f) cloruro de benzalconio; (g) bien
    (i) una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa y/o monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (polisorbato 80), o
    (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), monohidrato de acido cttrico, y un agente enmascarador del sabor y (h) agua; donde la composicion farmaceutica es una suspension.
  8. 8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de al menos uno de rinitis, inflamacion de la mucosa asociada con rinitis, sinusitis, rinosinusitis y smtomas asociados con rinitis, inflamacion de la mucosa asociada con rinitis, sinusitis y rinosinusitis.
  9. 9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la rinitis incluye rinitis aguda, rinitis cronica, rinitis alergica, rinitis alergica estacional, rinitis alergica perenne, rinitis vasomotora, rinitis infecciosa y rinitis atrofica.
  10. 10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, donde la composicion se formula como una pulverizacion nasal, gotas nasales, gotitas nasales o combinaciones de las mismas.
  11. 11. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, donde la composicion se puede administrar por via nasal mediante un inhalador de dosis medida (MDI).
  12. 12. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, donde el MDI es cualquiera de un MDI accionado por respiracion, unas camaras espaciadoras/de retencion en combinacion con un MDI y un nebulizador.
  13. 13. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 11-12, donde la composicion esta en una formulacion en aerosol humedo.
  14. 14. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-11, donde la composicion se puede administrar por via nasal mediante una bomba de pulverizacion con embolo de dosis medida.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013008244A8 (pt) * 2010-10-06 2018-02-14 Bausch & Lomb composições de bepotastina
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
AU2013259872B2 (en) 2012-05-08 2018-06-28 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
PL2978482T3 (pl) * 2013-03-26 2022-10-03 Optinose As Podawanie donosowe
US9370483B2 (en) 2013-09-13 2016-06-21 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
HRP20211515T1 (hr) * 2013-09-13 2021-12-24 Glenmark Specialty S.A. Stabilni farmaceutski pripravak u fiksnoj dozi koji sadrži mometazon i olopatadin, namijenjen nazalnoj primjeni
US9937189B2 (en) 2013-09-13 2018-04-10 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US10016443B2 (en) 2013-10-04 2018-07-10 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10758550B2 (en) 2013-10-04 2020-09-01 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10548907B2 (en) 2013-10-04 2020-02-04 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
CN112773808A (zh) 2013-10-04 2021-05-11 格兰马克专业公司 使用莫米松和奥洛他定的组合治疗过敏性鼻炎
US10653661B2 (en) 2013-10-04 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
CN103816121B (zh) * 2014-03-07 2016-01-20 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 苯磺酸贝他斯汀鼻腔喷雾剂及其制备方法
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
JP6945614B2 (ja) * 2014-03-26 2021-10-06 オプティノーズ アズ 経鼻投与
WO2015183047A1 (ko) * 2014-05-30 2015-12-03 동아에스티 주식회사 베포타스틴과 글리세릴베헤네이트를 포함하는 약제학적 제제
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US11135155B2 (en) 2014-07-08 2021-10-05 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US11679210B2 (en) 2014-10-03 2023-06-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
US9980975B2 (en) 2015-01-22 2018-05-29 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
US20170189352A1 (en) 2015-03-13 2017-07-06 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations
US9119876B1 (en) 2015-03-13 2015-09-01 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations
JP7106852B2 (ja) * 2016-12-20 2022-07-27 大正製薬株式会社 懸濁型外用液剤
EP3512522B1 (en) * 2017-09-02 2025-11-12 IVIEW Therapeutics, Inc. In situ gel-forming pharmaceutical compositions and uses thereof for sinus diseases
SG11202112592YA (en) * 2018-02-23 2021-12-30 Glenmark Specialty Sa Treatment of allergic rhinitis in pediatric subjects using a combination of mometasone and olopatadine
US10653646B2 (en) 2018-03-23 2020-05-19 Nevakar Inc. Epinephrine compositions and containers
US12303635B2 (en) 2018-04-16 2025-05-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
JPWO2019235616A1 (ja) * 2018-06-08 2021-06-17 東興薬品工業株式会社 フルチカゾンフランカルボン酸エステル点鼻組成物
EP3725298A1 (en) 2019-04-16 2020-10-21 Faes Farma, S.A. Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine
US20210283074A1 (en) * 2020-03-16 2021-09-16 Nasus Pharma Ltd. Polymeric Compositions for Intranasal Administration
EP4216952A4 (en) * 2020-09-24 2024-11-20 NFlection Therapeutics, Inc. TREATMENT OF COGNITIVE DYSFUNCTION WITH PYRROLOPYRIDINE-ANILINE COMPOUNDS
CN117954002B (zh) * 2024-01-05 2024-10-22 苏州腾迈医药科技有限公司 分子对关系的展示方法及装置、介质

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8902300D0 (en) 1989-02-02 1989-03-22 Bryce Smith Derek Antirhinoviral preparations
BR9709650A (pt) * 1996-06-04 1999-08-10 Procter & Gamble Aerosol nasal contendo um esteróide intransal e um anti-histamínico
CN1222852A (zh) * 1996-06-04 1999-07-14 普罗克特和甘保尔公司 含鼻内类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
TW486475B (en) 1996-12-26 2002-05-11 Ube Industries Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same
GB9918559D0 (en) * 1999-08-07 1999-10-06 Glaxo Wellcome Kk Novel pharmaceutical formulation
DE19947234A1 (de) * 1999-09-30 2001-04-05 Asta Medica Ag Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika
US6565832B1 (en) * 2000-01-31 2003-05-20 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Spray composition with reduced dripping
US20040176359A1 (en) * 2001-02-20 2004-09-09 University Of Kentucky Research Foundation Intranasal Benzodiazepine compositions
KR20040033286A (ko) * 2001-05-31 2004-04-21 파마시아 코포레이션 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을포함하는 피부-침투성 조성물
AU2002366567B2 (en) * 2001-12-05 2006-11-16 Alcon, Inc. Use of an H1 antagonist and a safe steroid to treat rhinitis
WO2003101434A2 (en) * 2001-12-21 2003-12-11 Sampad Bhattacharya Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor
ATE528003T1 (de) * 2002-07-31 2011-10-15 Senju Pharma Co Wässrige, flüssigkeitszubereitungen und lichtstabilisierte wässrige flüssigkeitszubereitungen
DE60333205D1 (de) * 2002-08-30 2010-08-12 Nycomed Gmbh Histaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
MXPA06003320A (es) * 2003-09-24 2006-06-08 Combinatorx Inc Regimenes terapeuticos para administrar combinaciones de farmacos.
WO2005030793A2 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies which bind human cxcr3
US20050112199A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-26 Mahesh Padval Therapeutic regimens for administering drug combinations
DK2377557T3 (en) * 2004-11-24 2017-02-06 Meda Pharmaceuticals Inc Compositions comprising azelastine and methods for its use
DK1919450T3 (da) * 2005-09-01 2014-09-15 Meda Ab Antihistamin- og corticosteroidholdig liposomsammensætning og dens anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af rhinitis og beslægtede lidelser
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
US20090325917A1 (en) * 2006-10-19 2009-12-31 Cipla Limited Pharmaceutical Compositions and Nasal Spray Incorporating Anhydrous Mometasone Furoate
KR100878698B1 (ko) * 2007-04-05 2009-01-13 한미약품 주식회사 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
TW200902025A (en) 2007-04-11 2009-01-16 Alcon Res Ltd Use of an inhibitor of TNF α plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
KR20090061972A (ko) 2007-12-12 2009-06-17 한미약품 주식회사 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
EP2340023A1 (en) * 2008-09-02 2011-07-06 Glaxo Group Limited The trpvl antagonist sb-705498 for treating rhinitis
JP2010195716A (ja) 2009-02-25 2010-09-09 Takeda Chem Ind Ltd 点鼻睡眠導入剤
BR112013008244A8 (pt) * 2010-10-06 2018-02-14 Bausch & Lomb composições de bepotastina

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US10736841B2 (en) 2020-08-11
AU2012204557A1 (en) 2013-05-02
AU2012204557B2 (en) 2015-05-14
EP2736491B1 (en) 2017-04-05
MX337775B (es) 2016-03-18
US20120255544A1 (en) 2012-10-11
CN103269687A (zh) 2013-08-28
MX2013007409A (es) 2013-11-01
WO2012094283A3 (en) 2012-10-26

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