ES2626150T3 - Inhibidores de virus flaviviridae - Google Patents

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ES2626150T3 ES11700988.6T ES11700988T ES2626150T3 ES 2626150 T3 ES2626150 T3 ES 2626150T3 ES 11700988 T ES11700988 T ES 11700988T ES 2626150 T3 ES2626150 T3 ES 2626150T3
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Eda Canales
Michael O'neil Hanrahan Clarke
Scott E. Lazerwith
Willard Lew
Philip Anthony Morganelli
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula** Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido; en donde, cada Het sustituido está sustituido con uno o más Q4; cada Q4, independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, - N(>=O), -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2NR40R41, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)NR4115 R42, -NR40S(O)R41, - NR40S(O)2R41, -OP(O)R41R42, -P(O)R41R42, -P(O)OR41R42, -P(O)(OR41)OR42, -C(O)NR41R42, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)-cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C(O)arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR41R42, -C(O)OR40, -CN, -N3, -C(>=NR43)NR41R42, -C(>=NR43)OR40, - NR40C(>=NR43)NR41R42, -NR41C(O)OR40 y -OC(O)NR41R42; cada R40, R41 y R42 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R41 y R42 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R43, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R44, -CHO y-S(O)2R44; cada R44 individualmente es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en donde, cada Q4 sustituido, R40 sustituido, R41 sustituido, R42 sustituido, R43 sustituido o R44 sustituido está sustituido independientemente con uno o más Q5; cada Q5, individualmente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N(>=O), - SR50, -S(O)R50, -S(O)2R50, -S(O)2NR50R51, -NR50C(O)R51, -NR50C(O)NR51R52, -NR50S(O)R51, -NR50S(O)2R51, - OP(O)R51R52, -P(O)R51R52, -P(O)OR51R52, -P(O)(OR51)OR52, -C(O)NR51R52, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)-cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C(O)arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR51R52, -C(O)OR50, -CN, -N3, -C(>=NR53)NR51R52, -C(>=NR53)OR50, -NR50C(>=NR53)NR51R52, - NR50C(O)OR50 y -OC(O)NR51R52; cada R50, R51 y R52 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R51 y R52 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R53, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R54, -CHO y-S(O)2R54; cada R54, independientemente, es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en donde, cada Q5 sustituido, R50 sustituido, R51 sustituido, R52 sustituido, R53 sustituido o R54 sustituido está sustituido independientemente con uno o más Q6; cada Q6, independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, - N(>=O), -SR60, -S(O)R60, -S(O)2R60, -S(O)2NR60R61, -NR60C(O)R61, -NR60C(O)NR61R62, -NR60S(O)R61, - NR60S(O)2R61, -OP(O)R61R62, -P(O)R61R62, -P(O)OR61R62, -P(O)(OR61)OR62, -C(O)NR61R6240 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilalquilo C6-12, arilo C6-12, heteroarilo de 3-14 miembros, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3-6, ariloxi C6-12, heteroariloxi de 3-14 miembros, heterocicliloxi de 4-12 miembros, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)alquenilo C2-6, -C(O)alquinilo C2-6, -C(O)cicloalquilo C3-6, -C(O)haloalquilo C1-6, -C(O)arilo C6-12, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros, -C(O)arilalquilo C6-12, heterociclilo de 3-10 miembros, - OH, -NR61R62, -C(O)OR60, -CN, -N3, -C(>=NR63)NR61R62, -C(>=NR63)OR60, -NR60C(>=NR63)NR61R62, -NR61C(O)OR60 y -OC(O)NR61R62; cada R60, R61 y R62, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-12, arilo C6-14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros y arilalquilo C6-18; o R61 y R62 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R63 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros, arilalquilo C6-18, -CN, -C(O)R64, -CHO y-S(O)2R64; y cada R64 individualmente es alquilo C1-12.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de virus flaviviridae Campo de la invencion
La presente solicitud incluye nuevos inhibidores de virus Flaviviridae, composiciones que contienen dichos compuestos y divulga compuestos para su uso en metodos terapeuticos que incluye la administracion de dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
Los virus que comprenden la familia Flaviviridae incluyen al menos tres generos distinguibles, que incluyen Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Mientras que los pestivirus, causan muchas enfermedades animales importantes desde el punto de vista economico tales como el virus de la diarrea vlrica bovina (BVDV), el virus de la peste porcina clasica (CSFV, colera de cerdo) y enfermedad de la frontera de la oveja (BDV), su importancia en las enfermedades en seres humanos esta peor caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en los seres humanos. Otras infecciones vlricas importantes causadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de la encefalitis japonesa (JEV), el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus de Junjin, la encefalitis del valle del Murray, la encefalitis de St. Louis, el virus de la fiebre hemorragica de Omsk y el virus de Zika.
El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedades hepaticas cronicas en todo el mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) por lo que un foco importante de la actual investigacion antivlrica esta dirigido al desarrollo de mejores metodos de tratamiento de infecciones cronicas por VHC en seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Bymock et al., en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) revisan una serie de tratamientos contra el VHC. Las curaciones virologicas de pacientes con infeccion cronica por VHC son diflciles de conseguir debido a la prodigiosa cantidad de produccion diaria de virus en los pacientes infectados cronicamente y a la elevada mutabilidad espontanea del virus VHC (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9.
Actualmente, hay principalmente dos compuestos antivlricos, la ribavirina, un analogo de nucleosido, y el interferon- alfa (a) (IFN), que se usan para el tratamiento de infecciones cronicas por VHC en seres humanos. La ribavirina por si sola no es eficaz en la reduccion de los niveles de ARN del virus, tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Se ha informado de que la combinacion de IFN y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C cronica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), pero menos de la mitad de los pacientes que recibieron este tratamiento muestran un beneficio persistente.
Combinadas, las infecciones por los virus de la familia Flaviviridae provocan una mortalidad, morbilidad y perdidas economicas significativas en todo el mundo. Se han divulgado tiofenos sustituidos con alquinilo con actividad contra virus Flaviviridae en Chan, et al., documento WO 2008058393; Wunberg, et al., documento WO 2006072347; y Chan, et al., documento WO 2002100851 (por ejemplo, el documento WO 2008058393 divulga el compuesto acido 5-(3,3-dimetil-1-butin-1-il)-3-[(trans-4-metoxiciclohexil)[trans-4-metilciclohexilcarbonil]amino]-2-tiofenocarboxllico); pero ningunos de ellos es actualmente un terapeutico antivlrico aprobado cllnicamente. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por virus Flaviviridae.
Sumario de la invencion
Se proporcionan compuestos de Formula I:
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imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen2
Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido; en la que, cada Het esta sustituido con uno o mas Q4;
cada Q4, independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halogeno, oxo, oxido, -NO2, - N(=O), -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2NR40R41, -NR4oC(O)R41, -NR40C(O)NR41R42, -NR40S(O)R41, - NR40S(O)2R41, -OP(O)R41R42, -P(O)R41R42, -P(O)OR41R42, -P(O)(OR41)OR42, -C(O)NR41R42, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, alquilo- C(O) C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo-C(O)C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo-C(O)C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C(O)C3-6 opcionalmente sustituido, arilo-C(O)C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo-C(O)- de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo-C(O)C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR41R42, -C(O)OR40, -CN, -N3, -C(=NR43)NR41R42, -C(=NR43)OR40, - NR40C(=NR43)NR41R42, -NR41C(O)OR40 y -OC(O)NR41R42; cada R40, R41 y R, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R41 y R42 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo de 3 u 10 miembros; cada R43, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de
3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R44, -CHO y-
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S(O)2R44;
cada R44 individualmente es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido;
en el que, cada Q4 sustituido, R40 sustituido, R41 sustituido, R42 sustituido, R43 sustituido o R44 sustituido esta sustituido independientemente con uno o mas Q5;
cada Q5, individualmente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halogeno, oxo, oxido, -NO2, -N(=O), - SR50, -S(O)R50, -S(O)2R5°, -S(O)2NR50R51, -NR50C(O)R51 -NR50C(O)NR51R52, -NR50S(O)R51, -NR50S(O)2R51, - OP(O)R51R52, -P(O)R51R52, -P(O)OR51R52, -P(O)(OR31)OR52, -C(O)NR51R52, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, alquilo- C(O) C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo-C(O)C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo-C(O)C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C(O)C3-6 opcionalmente sustituido, arilo-C(O)C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo-C(O)- de 3-14 miembros opcionalmente
sustituido, arilalquilo-C(O)C6.12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente
sustituido, -OH, -NR51R32, -C(O)OR50, -CN, -N3, -C(=NR53)NR51R52, -C(=NR53)OR50, -NR50C(=NR53)NR51R52, - NR51C(O)OR50 y -OC(O)NR51 R52;
cada R50, R51 y R52, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3.12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R51 y R52 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo de 3 u 10 miembros; cada R53, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2.12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R54, -CHO y-S(O)2R54; cada R54, independientemente, es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en el que, cada Q sustituido, R sustituido, R sustituido, R sustituido sustituido independientemente con uno o mas Q6;
cada Q6, independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halogeno, oxo, oxido N(=O), -SR60, -S(O)R60, -S(O)2R60, -S(O)2NR60R61, -NR60C(O)R61, -NR60C(O)NR61R62, -NR60S(O)R61, NR60S(O)2R61, -OP(O)R61R62, -P(O)R61R62, -P(O)OR61R62, -P(O)(OR61)OR62, -C(O)NR61R62, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilalquilo C6-12, arilo C6-12, heteroarilo de 3-14 miembros, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3-6, ariloxi C6-12, heteroariloxi de 3-14 miembros, heterocicliloxi de
4-12 miembros, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)alquenilo C2-6, -C(O)alquinilo C2-6, -C(O)cicloalquilo C3-6, -C(O)haloalquilo C1.6, -C(O)arilo C6-12, - C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros, -C(O)arilalquilo C6-12, heterociclilo de 3-10 miembros, - OH, -NR61R62, -C(O)OR60, -CN, -N3, -C(=NR63)NR61R62, -C(=NR63)OR60, -NR60C(=NR63)NR61R62, -NR61C(O)OR60 y -OC(O)NR61R62;
cada R60, R61 y R62, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2.12, alquinilo C2.12, cicloalquilo C3.12, haloalquilo C1-12, arilo C6.14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros y arilalquilo C6-18;
o R61 y R62 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo de 3 u 10 miembros; cada R63 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros, arilalquilo C6-18, -CN, -C(O)R64, -CHO y-S(O)2R64; y cada R64 individualmente es alquilo C1-12.
R53 sustituido o R54 sustituido esta
-NO2,
En el presente documento se divulga un compuesto para su uso en un metodo para el tratamiento de infecciones vlricas por Flaviviridae que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I a un paciente en necesidad del mismo. El compuesto de Formula I se administra a un sujeto humano en necesidad del mismo, tal como un ser humano que esta infectado por virus de la familia Flaviviridae, por ejemplo, un ser humano que esta infectado por un virus del VHC. En un ejemplo, el tratamiento da como resultado la reduccion de una o mas de las cargas vlricas o la eliminacion del ARN en el paciente.
En otro ejemplo, en el presente documento se divulga un compuesto para su uso en un metodo para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad causada por una infeccion vlrica, en el que la infeccion vlrica esta causada por un virus elegido de entre el grupo que consiste en el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus de Junjin, el virus de la encefalitis del valle del Murray, el virus de la encefalitis de St. Louis, el virus de la fiebre hemorragica de Omsk, el virus de la diarrea vlrica bovina, el virus de Zika y el virus de la hepatitis C; mediante la administracion a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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En una realizacion, se proporciona un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento de infecciones vlricas por Flaviviridae. En otro aspecto de esta realizacion, la infeccion vlrica por Flaviviridae es una infeccion aguda o cronica por el VHC. En otro aspecto de esta realizacion, el tratamiento da como resultado la reduccion de una o mas de las cargas vlricas o la elimination del ARN en el paciente. En otro aspecto de esta realizacion, el tratamiento da como resultado la reduccion de la carga vlrica del VHC o la eliminacion del ARN vlrico del VHC en el paciente.
En otra realizacion, se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula I y uno o mas vehlculos o excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica de Formula I puede comprender adicionalmente uno o mas agentes terapeuticos adicionales. El uno o mas agentes terapeuticos adicionales pueden elegirse, sin limitation, de entre: interferones, ribavirina o sus analogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleosldicos o nucleotldicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleosldicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC, agonistas del TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores del IRES del VHC, potenciadores farmacocineticos y otros farmacos para el tratamiento del VHC, o mezclas de los mismos.
En otro ejemplo, en el presente documento se divulga un compuesto para su uso en un metodo para el tratamiento o la prevention de los slntomas o de los efectos de una infeccion por el VHC en un animal infectado, que comprende la administration, es decir, el tratamiento, de dicho animal, con una composicion o una formulation de combination farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I y un segundo compuesto que tiene propiedades anti-VHC.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de Formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y todas las formas de racematos, enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, polimorfos, pseudopolimorfos y amorfos de los mismos.
En el presente documento se divulgan procesos y nuevos intermedios que son utiles para la preparation de compuestos de Formula I.
En el presente documento se divulgan nuevos metodos para la slntesis, analisis, separation, aislamiento, purification, caracterizacion y ensayo de los compuestos de Formula I.
La presente invention incluye combinaciones de aspectos y realizaciones, si como preferencias, segun se describe en el presente documento a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Description detallada
Ahora se hara referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invencion, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. Aunque la invencion se describira junto con las realizaciones enumeradas, se entendera que no esta previsto que la invencion se limite a dichas realizaciones. Por el contrario, esta previsto que la invencion cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que se pueden incluir en el alcance de la presente invencion segun se define en el presente documento. En una realizacion preferente, R2 es
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En otra realizacion preferida, R2 es
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En otra realizacion preferida, R2 es
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En otra realization preferida, R2 es
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En otra realization, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente, en el que dicho heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otra realization, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otra realization, Het es un heteroarilo de
5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otra realization, Het es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidrofuran-3-ilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es piridinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es piridazinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidrofuran-2H-ilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es piperidinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidrotiofenilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es pirazinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidrofuran-3(S)-ilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidrofuran-3(R)-ilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tetrahidro-2H- furo[2,3-b]furanilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tiazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1H-imidazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 4H-1,2,4- triazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1H-pirazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es quinolinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es tiofenilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1,2,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido. En otra realization, Het es imidazo[1,2-b]piridazinilo opcionalmente sustituido.
En otra realization, los compuestos de Formula I estan representados por la Formula
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en la que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que las variables restantes se definen como para la Formula I.
En algunas realizaciones de formula III, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente, en el que dicho heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otro aspecto de esta realizacion, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente, en el que dicho heterociclilo de 312 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O o N. En otro aspecto de esta realizacion, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otro aspecto de esta realizacion, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados de entre O o N. En otro aspecto de esta realizacion, Het es un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otro aspecto de esta realizacion, Het es piridinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es piridazinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidrofuran-2H-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es piperidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidrotiofenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es pirazinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es azetidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidrofuran-3-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidrofuran-3(S)-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidrofuran-3(R)-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tetrahidro-2H- furo[2,3-b]furanilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1H-imidazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 4H-1,2,4-triazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1H-pirazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es quinolinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es tiofenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1,2,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realizacion, Het es imidazo[1,2-b]piridazinilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de formula III, R2 es
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En otro aspecto de esta realization, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros sustituido optionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente, en el que dicho heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otro aspecto de esta realization, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente, en el que dicho heterociclilo de 3-12 miembros sustituido opcionalmente o heteroarilo de 3-14 miembros sustituido opcionalmente comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O o N. En otro aspecto de esta realization, Het es un heterociclilo de 312 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otro aspecto de esta realization, Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados de entre O o N. En otro aspecto de esta realization, Het es un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre O, S o N. En otro aspecto de esta realization, Het es piridinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es piridazinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidrofuran- 2H-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es piperidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidrotiofenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es pirazinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es azetidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidrofuran-3-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidrofuran-3(S)-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidrofuran-3(R)-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tetrahidro-2H- furo[2,3-b]furanilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1H-imidazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 4H-1,2,4-triazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1H-pirazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es quinolinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es tiofenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1,2,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realization, Het es imidazo[1,2-b]piridazinilo opcionalmente sustituido.
En otra realization, el compuesto de Formula I o III es

Claims (9)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I:
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
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    Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido; en donde, cada Het sustituido esta sustituido con uno o mas Q4; cada Q4, independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halogeno, oxo, oxido, -NO2, - N(=O), -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2NR40R41, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)NR41R42, -NR40S(O)R41, - NR40S(O)2R41, -OP(O)R41R42, -P(O)R41R42, -P(O)OR41R42, -P(O)(OR41)OR42, -C(O)NR41R42, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)-cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C(O)arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros
    -CN, -N3, -C(=NR43)NR41R42,
    -C(=NR43)OR40,
    opcionalmente sustituido, -OH, -NR R , -C(O)OR NR40C(=NR43)NR41R42, -NR41C(O)OR40 y -OC(O)NR41R42; cada R40, R41 y R42 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido;
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    o R41 y R42 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R43, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R44, -CHO y-S(O)2R44; cada R44 individualmente es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido;
    en donde, cada Q4 sustituido, R40 sustituido, R41 sustituido, R42 sustituido, R43 sustituido o R44 sustituido esta sustituido independientemente con uno o mas Q5;
    cada Q5, individualmente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halogeno, oxo, oxido, -NO2, -N(=O), - SR50, -S(O)R50, -S(O)2R50, -S(O)2NR50R51, -NR50C(O)R51, -NR50C(O)NR51R52, -NR50S(O)R51, -NR50S(O)2R51, - OP(O)R51R52, -P(O)R51R52, -P(O)OR51R52, -P(O)(OR31)OR52, -C(O)NR51R52, alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3.6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)-cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C(O)arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR51R52, -C(O)OR50, -CN, -N3, -C(=NR53)NR51R52, -C(=NR53)OR50, -NR50C(=NR53)NR51R52, - NR50C(O)OR50 y -OC(O)NR51R52;
    cada R50, R51 y R52 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3.12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido;
    o R51 y R52 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R53, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R54, -CHO y-S(O)2R54; cada R54, independientemente, es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido;
    en donde, cada Q5 sustituido, R50 sustituido, R51 sustituido, R52 sustituido, R53 sustituido o R54 sustituido esta sustituido independientemente con uno o mas Q6;
    cada Q6, independientemente, se selecciona de entre el grupo que consiste en halogeno, oxo, oxido,
    N(=O), -SR60, -S(O)R60, -S(O)2R60, -S(O)2NR60R61, -NR60C(O)R61, -NR60C(O)NR61R62, -NR60S(O)R61, - NR60S(O)2R61, -OP(O)R61R62, -P(O)R61R62, -P(O)OR61R62, -P(O)(OR61)OR62, -C(O)NR61R62, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilalquilo C6-12, arilo C6-12, heteroarilo de 3-14 miembros, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2.6, alquiniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3.6, ariloxi C6-12, heteroariloxi de 3-14 miembros, heterocicliloxi de 4-12 miembros, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)alquenilo C2.6, -C(O)alquinilo C2.6, -C(O)cicloalquilo C3.6, -C(O)haloalquilo C1.6, -C(O)arilo C6-12, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros, -C(O)arilalquilo C6-12, heterociclilo de 3-10 miembros, - OH, -NR61R62, -C(O)OR60, -CN, -N3, -C(=NR63)NR61R62, -C(=NR63)OR60, -NR60C(=NR63)NR61R62, -NR61C(O)OR60 y -OC(O)NR61R62;
    cada R60, R61 y R62, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1.12, arilo C6-14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros y arilalquilo C6.18;
    o R61 y R62 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R63 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2.12, alquinilo C2.12, cicloalquilo C3.12, arilo C6.14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros, arilalquilo C6-18, -CN, -C(O)R64, -CHO y-S(O)2R64; y cada R64 individualmente es alquilo C1-12.
    -NO2,
  2. 2. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en
    imagen3
  3. 3. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados de entre O, S o 5 N.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 representado por la Formula III:
    10
    imagen4
    en la que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en
    imagen5
    15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Het es piridinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, tetrahidro-2H-piranilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidrotiofenilo 20 opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo opcionalmente sustituido, tiazollo opcionalmente sustituido, 1H-imidazolilo opcionalmente sustituido, 1H-pirazolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido.
    imagen6
  6. 7. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Het 5 es tetrahidrofuran-3-ilo opcionalmente sustituido.
  7. 8. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Het es tetrahidrofuran-3-ilo.
    10 9. El compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de entre
    imagen7
    imagen8
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5 10. El compuesto de la reivindicacion 1 que es:
    imagen9
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    10
  8. 11. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehlculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
    15 12. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 11, que ademas comprende un agente terapeutico adicional
    seleccionado del grupo que consiste en un interferon, ribavirina o un analogo de la misma, un inhibidor de la proteasa NS3 del vHc, un inhibidor de la NS5a, un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un antagonista de la mevalonato descarboxilasa, un antagonista del sistema de renina-angiotensina, otros agentes antifibroticos, un inhibidor nucleosldico o nucleotldico de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor no nucleosldico
    de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor de la NS5A del VHC, un agonista de TLR-7, un inhibidor de la ciclofilina, un inhibidor del IRES del VHC, un potenciador farmacocinetico y otros farmacos para el tratamiento del VHC; o una mezcla de los mismos.
    5 13. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su
    uso en el tratamiento de una infeccion vlrica causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus de dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus de Kunjin, el virus de la encefalitis del valle de Murray, el virus de la encefalitis de St. Louis, el virus de la fiebre hemorragica de Omsk, el virus de la diarrea vlrica bovina, el virus de Zika 10 y el virus de la hepatitis C.
  9. 14. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una infeccion vlrica causada por un virus Flaviviridae o el virus de la hepatitis C.
    15 15. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14,
    en donde el compuesto se utiliza con al menos un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un interferon, ribavirina o un analogo de la misma, un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un inhibidor de la NS5a, un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un antagonista de la mevalonato descarboxilasa, un antagonista del sistema de renina-angiotensina, otros agentes antifibroticos, un inhibidor nucleosldico o nucleotldico 20 de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor no nucleosldico de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor de la NS5A del VHC, un agonista de TLR-7, un inhibidor de la ciclofilina, un inhibidor del IRES del VHC, un potenciador farmacocinetico y otros farmacos para el tratamiento del VHC; o una mezcla de los mismos.
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