ES2626167T3 - Procedimientos mejorados para la preparación de compuestos de 1-aril-5-alquil pirazol - Google Patents

Procedimientos mejorados para la preparación de compuestos de 1-aril-5-alquil pirazol Download PDF

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Hyoung Ik Lee
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de 1-aril-pirazol de fórmula (IB):**Fórmula** en la que: R1b es hidrógeno, ciano, halógeno, R8b, formilo, -CO2H, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2; R2b es R8b o -S(O)mR11b; R3b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, R8bO, R8bS o R8bC(O)CH2-, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; R4b, R5b, R7b y R13b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6b es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R12b, -S(O)nR12b o SF5; W es nitrógeno o CR13b; R8b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; R9b y R10b son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi; R11b es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R12b es alquilo o haloalquilo; en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen anteriormente para el compuesto de fórmula (IB) y Q es yodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato; con un compuesto de fórmula (IIc) o (IId):**Fórmula** en la que R, R1d, R2d y R3d son independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2 o BF3; X es yodo, bromo o cloro; e Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado 5 de glicol Y- (CR"R"')a-Y, en la que R" y R'" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y a es 2, 3 o 4; o reaccionar el compuesto de fórmula (IIB) con R8bOH, R8bSH o un anión enolato R8bC(O)CH2-, en la que R8b es como se define para el compuesto de fórmula (IB); en presencia de un catalizador de metal de transición para formar el compuesto de fórmula (IB); (ii) en el que si R1b en el compuesto de fórmula (IB) es -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8b o - C(S)NH2, en la que R8b, R9b y R10b son como se definen anteriormente para la fórmula (IB), a través de la modificación de grupos funcionales; y (iii) en el que si R2b es -S(O)mR11b, opcionalmente oxidar el grupo -S(O)mR11b donde m es 0 o 1, para formar el compuesto de fórmula (IB); en el que puede intercambiarse la secuencia de las etapas ii) y iii). m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIB):**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Procedimientos mejorados para la preparation de compuestos de 1-aril-5-alquil pirazol CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invention se refiere a procedimientos para la preparation de compuestos de 1-aril pirazol de las formulas generales (I) y (IB):
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en las que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z, R1b, R2b, R3b, R4B, R5B, R6b, R7b, y W y n son como se definen a continuation. Los
compuestos de formula (I) y (IB) son utiles para tratar y proteger a los animales contra ectoparasitos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] Los animales, tales como mamfferos y aves, son a menudo susceptibles a la infestation por parasitos. Estos parasitos pueden ser ectoparasitos, tales como pulgas (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y similares), garrapatas (incluyendo Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. y similares), acaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares), piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp., y similares), y moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochliomyia sp.), mosquitos (familia Culicidae) y similares). Los animales tambien pueden ser susceptibles a la infection por endoparasitos, tales como la filaria y gusanos.
[0003] Los compuestos que exhiben un alto grado de actividad contra una amplia gama de ectoparasitos, incluyendo
artropodos e insectos, son conocidos en la tecnica. Una de dichas clases de compuestos es los arilpirazoles a los que se hace referencia, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos No.
5.122.530; 5.246.255; 5.576.429; 5.885.607; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.685.954; EP 0 234 119 y EP 0 295 117 (patentes de Estados Unidos No. 5.232.940; 5.547.974; 5.608.077; 5.714.191; 5.916.618 y 6.372.774); EP 0 352 944 (patente de Estados Unidos No. 4.963.575); EP 0 780 378 (patente de Estados Unidos No. 5.817.688; 5.922.885; 5.994.386; 6.124.339; 6.180.798 y 6.395.906); EP 0 846 686 (patente de Estados Unidos No. 6.069.157); y WO 98/28278.
[0004] Se sabe que los arilpirazoles poseen una excelente actividad contra ectoparasitos, tales como pulgas y garrapatas. Dentro de esta familia de compuestos, se ha encontrado que el fipronil 5-amino-3-ciano-I-(2,6-dicloro-4- trifluoro-metilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol es excepcionalmente potente contra insectos y acaros. El fipronil es el principio activo en la familia de productos bien conocida Frontline® para el tratamiento y control de pulgas, garrapatas y piojos de mascar en gatos y perros. El fipronil se une a receptores de acido gamma aminobutfrico (GABA) en las membranas celulares de neuronas de invertebrados, estabilizando funcionalmente la forma cerrada del canal que da lugar a la muerte. El fipronil tiene la siguiente estructura qufmica:
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[0005] El fipronil se ha comercializado durante varios anos con su uso tanto en el sector agricola como para la proteccion de los animales contra los ectoparasites. Por consiguiente, son conocidos procedimientos eficientes para preparar fipronil a gran escala.
[0006] Recientemente, se han descrito derivados de 1 -aril-5-alquil pirazol que presentan actividad excepcional contra ectoparasites, incluyendo pulgas y garrapatas en los documentos WO 2008/005489 y US 2008/0031902 (ahora patente de Estados Unidos No. 7.759.381 B2) de Lee et. Los compuestos de 1 -aril-5-alquil pirazol difieren de fipronil, entre otras cosas, en que estan sustituidos en la posicion 5 del anillo de pirazol con un grupo alquilo o haloalquilo en lugar de un grupo amino. Ademas, ciertos compuestos de 1 -aril-5-alquilpirazol descritos en las publicaciones incluyen la sustitucion mixta de halogeno en el anillo de fenilo y en el grupo 4-sulfinilo. Los procedimientos conocidos para la preparacion de fipronil no son apropiados para la slntesis de los nuevos compuestos de 1 -aril-5-alquil pirazol.
[0007] WO 02/058690 y US 2004/0876627 se refieren a la slntesis de pirazoles que llevan un sustituyente de (2,2,2- trifluoro-1-hidroxi-(trifluorometil)etilo por reaccion entre una 1,3-dicetona y fenilhidrazina que lleva el sustituyente 1- hidroxi-1 -(trifluorometil) etilo (Esquema 4, pagina 11, US 2004/0876627). Se menciona la slntesis de un compuesto especlfico por este procedimiento, ester etllico del acido 5-metil-1-[(1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil)fenil)-1H-pirazol-3- carboxllico (US 2004/0876627, paginas 23 a 24, Ejemplo 8). Sin embargo, no parecla haber ejemplos en los que se prepara un pirazol 3,4,5-disustituido, excepto en presencia de un grupo 5-amino o cuando las tres sustituciones son las mismas (metilo).
[0008] La slntesis de 3-ester pirazoles no sustituidos en 4 tambien se menciona en US 2005/00020564 (pagina 10, Esquema 3).
[0009] WO 2008/005489 y US 2008/0031902 A1 describen la slntesis de compuestos de 1 -aril-5-alquilpirazol mediante un procedimiento en el que los derivados de 2-tio-1,3-dicetona se preparan haciendo reaccionar un reactivo de haluro de sulfenilo con compuestos de 1,3-dicetona, que se hacen reaccionar adicionalmente con un compuesto de arilhidrazina adecuadamente sustituido para producir un compuesto de 1 -aril-5-alquilpirazol, que puede elaborarse adicionalmente para producir los compuestos de pirazol deseados. Sin embargo, el procedimiento descrito utiliza reactivos de haluro de haloalquil sulfenilo (por ejemplo, cloruro de trifluorometil sulfenilo y cloruro de diclorofluorometil sulfenilo), que son particularmente peligrosos y diflciles de encontrar. Por consiguiente, existe una necesidad de procedimientos mejorados para la preparacion de compuestos de 1-aril pirazol que contienen un grupo unido a carbono en la posicion 5 del anillo de pirazol, que incluyen compuestos de 1 -aril-5-alquilpirazol, que son rentables y adaptables para escalar.
[0010] Los documentos EP0257479, WO 2005/023775 y WO1998/028278 contienen cada uno ejemplos de la preparacion de arilpirazoles sustituidos en 5 por sustitucion de un 5-bromoarilpirazol.
OBJETIVOS Y DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
[0011] La invencion proporciona procedimientos mejorados para la preparacion de compuestos de 1-arilpirazol de formulas (I) y (IB) mostradas a continuacion en la que las variables R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z, R1b, R2b, R3b, R4B,
R5B, R6b, R7b, y W y n se definen en el presente documento.
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En esta descripcion, se proporciona un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I) que comprende
(i) hacer reaccionar un compuesto de disulfuro de formula (II) con una arilhidrazina de formula (III)
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en la que R1 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 o -C(S)NH2, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil o haloalquiltio; alquil o haloalquil sulfinilo; alquil o haloalquil sulfonilo; nitro, ciano y -C(S)NH2; y R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de formula (I) siguiente, para formar un disulfuro de pirazol de formula (IV)
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en la que R1, R3, R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de formula (I);
(ii) hacer reaccionar el compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula (V)
R2-LG (V)
en la que R2 es como se define anteriormente para el compuesto de formula (I) y LG es un grupo saliente para formar un compuesto de formula (VI):
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(iii) en el que en el compuesto de formula (VI), si R1 o R3 son -C(O)OR8 o - C(O)NR9R10, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10 a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8 o - C(S)NH2; y
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(iv) oxidar opcionalmente el grupo -SR2 para formar el compuesto de formula (I); en el que la secuencia de las etapas iii) y iv) se puede intercambiar.
En una realizacion del procedimiento, el disulfuro de formula (II) se forma por reaccion de la b-dicetona de formula (VII)
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con un reactivo de dihaluro disulfuro.
[0012] En otra realizacion, en la etapa ii) la reaccion del compuesto de formula (IV) con el compuesto de formula (V) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. En una realizacion, el reactivo reductor es tetrakis (dimetilamino)etileno, borohidruro de sodio, ditionito de sodio, hidroximetanosulfinato de sodio, hidroximetanosulfinato de cinc, acido formico o formiato de sodio.
[0013] En otra realizacion del procedimiento, se prepara un compuesto de formula (I) en el que R2 es alquilo o haloalquilo; R1 es -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10; y R3 es alquilo.
En aun otra realizacion del procedimiento, en la etapa ii) el grupo saliente LG del compuesto de formula (V) es yoduro.
[0014] En un primer aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (IB), que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IIB):
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en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen a continuacion para el compuesto de formula (IB) y Q es yodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato; con un compuesto de formula (lie) o (lid):
R1d
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R-M (lie) R3d'B"S0'"B^R2d (lid)
en la que R, R1d, R2d y R3d son independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en la que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halogeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano y -C(S)NH2; M es MgX ZNX, RZN, BY2 o BF3; X es yodo, bromo o cloro; e Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado de glicol Y-(CR "R'”)a-Y, en el que R” y R'" son independientemente hidrogeno y alquilo C1-C3 y a es 2, 3 o 4; o
hacer reaccionar el compuesto de formula (IIB) con R8bOH, R8bSH o un anion enolato R8bC(O)CH2-, en el que R8b es
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como se define a continuacion para el compuesto de formula (IB);
en presencia de un catalizador de metal de transicion para formar el compuesto de formula (IB);
(ii) en la que si R1b en el compuesto de formula (IB) es -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8b o - C(S)NH2 a traves de la conversion del grupo funcional, en el que R8b, R9b y R10b son como se define a continuacion para el compuesto de formula (IB); y
(iii) en la que si R2b es -S(O)mR11b, opcionalmente oxidar el grupo -S(O)mR11b, en el que R11b es tal como se define a continuacion para el compuesto de formula (IB) y m es 0 o 1, para formar el compuesto de formula (IB); en el que la secuencia de las etapas ii ) y iii) se puede intercambiar.
En una realizacion, el compuesto de formula (IIB) en la que Q es I, Br o Cl se prepara por reaccion de un compuesto de formula (IIIB):
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en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen a continuacion para el compuesto de formula (IB), con una fuente de Br, Cl o I, en presencia de un compuesto de nitrito de T-ONO, en el que T es hidrogeno o alquilo, o una sal del mismo.
[0015] En otra realizacion, el catalizador de metal de transicion de la etapa (i) es un catalizador de paladio.
[0016] En otra realizacion del procedimiento, el compuesto de formula T-ONO es nitrito de sodio, nitrito de isopentilo, o nitrito de terc-butilo.
[0017] En otra realizacion mas, la variable Q en el compuesto de formula (IIB) es bromo.
[0018] En otra realizacion de la etapa (i) del procedimiento, M en el compuesto de formula (IIc) es ZnX o RZn. En otra realizacion, M es por BY2. En otra realizacion, B es BY2 en el que Y es hidroxilo.
En otra realizacion del procedimiento, en la etapa (i) el compuesto de formula (IIB) se hace reaccionar con el compuesto de formula (IId). En otra realizacion, se hace reaccionar el compuesto de formula (IIB) con trimetilboroxina.
[0019] En otra realizacion del procedimiento, en la etapa (i) el compuesto de (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de (IIc) en el que M es BY2 o un compuesto de formula (IId), en el que se anade ademas una base a la mezcla de reaccion. En una realizacion, la base es un hidroxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino.
[0020] En una realizacion del procedimiento, el catalizador de paladio en la etapa (i) se selecciona entre (Ph3P)4Pd, (Ph3P)2PdCl2, (CH3CN)2PdCl2, Pd2(dba)3 o (dppf)PdCh.
En otra realizacion, en la etapa (i), el compuesto de formula (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de formula (IId) en presencia de Pd2(dba)3 y carbonato de potasio.
[0021] En otra realizacion del procedimiento, el compuesto de formula (IIIB) es fipronil y el compuesto de formula (IId) es trimetilboroxina.
En otra realizacion del procedimiento, en la formacion del compuesto de formula (IIB) a partir del compuesto de formula (IIIB), T-ONO es nitrito de sodio y la fuente de Br es HBr.
[0022] Los procedimientos mejorados proporcionan, entre otras cosas, el acceso a compuestos de 1-aril-5-alquil-4- haloalquilsulfinil o 1-aril-5-haloalquil-4-haloalquilsulfinil pirazol sin el uso de reactivos de cloruro de haloalquilsulfenilo, que son conocidos por ser particularmente peligrosos y son muy diflciles de encontrar. Ademas, los procedimientos mejorados son adaptables a escala y proporcionan rendimientos optimos y la calidad de los compuestos de 1-arilpirazol deseados.
[0023] Se observa que en esta descripcion y en las reivindicaciones, terminos tales como "comprende",
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"comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se le atribuye en la ley de Patentes de Estados Unidos; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye", y similares; y que terminos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos, por ejemplo, permiten elementos no citados de manera expllcita, pero excluyen elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que afectan a una caracterlstica basica o novedosa de la invencion.
[0024] Cabe indicar, ademas, que la invencion no pretende abarcar dentro del alcance de la invencion ningun compuesto, producto, procedimiento de elaboracion del producto o procedimiento de utilizacion del producto descrito anteriormente, que cumpla con los requisitos de description escrita y capacidad de desarrollo de la Oficina de patentes y marcas de Estados Unidos (35 U.S.C. 112, parrafo primero) o de la Oficina europea de patentes (artlculo 83 del CPE), de manera que el solicitante o solicitantes se reservan el derecho y por la presente expresan la exclusion de cualquier producto, procedimiento de fabricacion del producto o procedimiento de utilizacion del producto descrito anteriormente. Por tanto, un proposito de la invencion es no cubrir expllcitamente compuestos, productos, procedimientos de fabrication de productos o compuestos, o procedimientos de uso de productos o compuestos que se dan a conocer de forma expllcita en la tecnica anterior o cuya novedad es destruida por la tecnica anterior, incluyendo, sin limitaciones, cualquier tecnica anterior mencionada en este documento, incluyendo, sin limitation, las patentes de Estados Unidos n° 5.122.530; 5.246.255; 5.576.429; 5.885.607; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.685.954; EP 0 234 119 y EP 0 295 117 (equivalentes a las patentes de Estados Unidos N° 5.232.940; 5.547.974; 5.608.077; 5.714.191; 5.916.618 y 6.372.774); EP 0 352 944 (equivalente a la patente de Estados Unidos N° 4.963.575); EP 0 780 378 (equivalente a las patentes de Estados Unidos N° 5.817.688;. 5.922.885; 5.994.386; 6.124.339; 6.180.798 y 6.395.906); EP 0 846 686 (equivalente a la patente de Estados Unidos N° 6.069.157); y WO 98/28278.
[0025] Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de y estan abarcadas por la siguiente descripcion detallada.
DESCRIPCION DETALLADA
Definiciones
[0026] Para los fines de esta solicitud, a menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, los siguientes terminos tienen la terminologla citada a continuation:
(1) El termino "alquilo" se refiere a cadenas de carbono lineales, ramificadas y grupos de hidrocarburos clclicos. En una realization de alquilo, el numero de atomos de carbono es de 1 a 20, en otras realizaciones de alquilo, el numero de atomos de carbono es 1-12, 1-10 o -18 atomos de carbono. En otra realizacion de alquilo, el numero de atomos de carbono es 1-6 o 1-4 atomos de carbono. Tambien se contemplan otros intervalos de atomos de carbono dependiendo de la localization del grupo alquilo en la molecula. Ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1 -dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1- etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isomeros. Alquilo C1-C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1, 1 -dimetiletilo.
Los grupos alquilo clclicos, que estan abarcados por “alquilo”, pueden referirse como "cicloalquilo" e incluyen aquellos con 3 a 10 atomos de carbono que tienen anillos condensados individuales o multiples. Los ejemplos de grupos cicloalquilo no limitantes incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
Los grupos alquilo y cicloalquilo descritos en este documento puede estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, acido sulfonico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamollo, ester, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioester, tioeter, haluro de acido, anhldrido, oxima, hidracina, carbamato, acido fosfonico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biologica de los compuestos de la invencion, ya sea sin protection, o protegido segun sea necesario, tal como se conoce para los expertos en la tecnica, por ejemplo, tal como se ensena en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edition, 1999.
(2) El termino "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En una realizacion de alquenilo, el numero de dobles enlaces es 1-3, en otra realizacion de alquenilo, el numero de dobles enlaces es uno. En una realizacion de alquenilo, el numero de atomos de carbono es 2-20, en otras realizaciones de alquenilo, el numero de atomos de carbono es 2-12, 2-10, 2-8 o 2-6. En aun otra realizacion de alquenilo, el numero de atomos de carbono es 2-4. Tambien se contemplan otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y un numero de carbonos dependiendo de la localizion del grupo alquenilo en la molecula; los grupos “alquenilo C2-C10" pueden incluir mas de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2- metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil- 1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2- metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-
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butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2- metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1 -metil-4- pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, 1 -dimetil-2-butenilo, 1, 1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2- butenilo, 1,3- dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-3-butenilo, 3,3- dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3- butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2- butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1 -etil-2- metil-2-propenilo.
(3) El termino "alquinilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es 1-3; en otra realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es uno. En una realizacion de alquinilo, el numero de atomos de carbono es 220, en otras realizaciones de alquinilo, el numero de atomos de carbono es 2-12, 2-10, 2-8 o 2-6. En aun otra realizacion de alquinilo, el numero de atomos de carbono es 2-4. Tambien se contemplan otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y un numero de carbonos dependiendo de la localization del grupo alquenilo en la molecula;
Por ejemplo, el termino "alquinilo C2-C10" tal como se utiliza en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1 -in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1-in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4- ilo, n-but-2-in-1- ilo, n-pent-1-in-1 -ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1-in-4-ilo, n-pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2- in-5-ilo, 3- metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1-in-4-ilo, n-hex-1-in-1 -ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex 1 -in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2- in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1-in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1-in-4-ilo, 3-metilpent-1 -in-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1 -ilo, 4- metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.
(4) "Arilo" se refiere a una estructura de anillo carboclclico aromatico C6-C14 que tiene un solo anillo o multiples
anillos condensados. En algunas realizaciones, el anillo de arilo puede estar fusionado a un anillo no aromatico, siempre que el punto de union a la estructura central sea a traves del anillo aromatico. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitation, fenilo, bifenilo y naftilo. En algunas realizaciones, arilo incluye tetrahidronaftilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas restos seleccionados entre halogeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinil-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo,
haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquil-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino, o SF5. En una realizacion de arilo, el resto es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo; en otra realizacion de arilo, el resto es fenilo.
(5) Alcoxi se refiere a -O-alquilo, en el que alquilo es como se define en (1);
(6) Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en el que alcoxi es como se define en (5);
(7) Ciclo como un prefijo (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) se refiere a una estructura de anillo clclico saturado o insaturado que tiene de tres a ocho atomos de carbono en el anillo, el alcance de la cual pretende separarse y ser distinta de la definition de arilo anterior. En una realizacion de ciclo, el intervalo de tamanos de anillo es 4-7 atomos de carbono; en otra realizacion de ciclo, el intervalo de tamanos de anillo es 3-4. Tambien se contemplan otros intervalos de numeros de carbono dependiendo de la localizacion del resto ciclo- en la molecula;
(8) Halogeno significa los atomos de fluor, cloro, bromo y yodo. La designation de "halo" (por ejemplo, como se ilustra en el termino haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitucion a una sustitucion perhalo (por ejemplo, como se ilustra con metilo, tal como clorometilo (-CH2O), diclorometilo (-CHCL), triclorometilo (-CCb));
(9) heterociclo, heteroclclico, heterociclilo o heterociclo se refiere a grupos clclicos insaturados o totalmente saturados, por ejemplo, monoclclico de 4 a 7 miembros, biclclico de 7 a 11 miembros, o sistemas de anillos triclclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en el anillo. Cada anillo del grupo heteroclclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxlgeno y/o atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heteroclclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillo.
(10) "Heteroarilo" se refiere a un anillo aromatico monovalente de 5 a 15 atomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 atomos de carbono, que tiene uno o mas heteroatomos de oxlgeno, nitrogeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroatomos, o de 1 a 3 heteroatomos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o multiples anillos condensados, siempre que el punto de union sea a traves de un atomo del anillo heteroarilo. Los heteroarilo preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo, y benzotienilo. Los anillos de heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o mas restos, tal como se describe para arilo anteriormente.
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[0027] Los ejemplos de grupos heterociclicos o heteroarilo monociclicos tambien incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2- oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1 - dioxotienilo, triazolilo, y similares.
[0028] Los ejemplos de grupos heterociclicos biclclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.
[0029] Los ejemplos de grupos heterociclicos triciclicos incluyen, pero no se limitan a, carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
[0030] En esta description, se proporciona un procedimiento para la preparation de compuestos de 1 -arilpirazol de formula (I), que evita el uso de reactivos de haluro de sulfenilo peligrosos:
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en la que R1 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CO2H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 o -C(S)NH2, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil o haloalquiltio; alquil o haloalquilsulfinilo; alquil o haloalquilsulfonilo; nitro, ciano y -C(S)NH2;
R2 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R4, R5, R7 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro;
R6 es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R11, -S(O)mR11 o SF5;
Z es nitrogeno o C-R12;
R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R9 y R10 son independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi;
R11 es alquilo o haloalquilo; y m y n son independientemente 0, 1 o 2; que comprende:
i) hacer reaccionar un compuesto de disulfuro de formula (II) con una arilhidrazina de formula (III)
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en la que R1 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, , alquenilo, alquinilo, formilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 o -C(S)NH2, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil o haloalquiltio; alquil o haloalquil sulfinilo; alquil o haloalquilsulfonilo; nitro, ciano y -C(S)NH2; y R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de formula (I) para formar un disulfuro de pirazol de formula (IV)
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en la que R1 y R3 son como se describen para la formula (II) anterior; y R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen para el compuesto de formula (I);
ii) hacer reaccionar el compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula (V)
R2-LG (V)
en la que R2 es como se define anteriormente para el compuesto de formula (I) y LG es un grupo saliente para formar un compuesto de formula (VI), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Z son como se definen anteriormente para el compuesto de formula (I)
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iii) en el que si R1 o R3 en el compuesto de formula (VI) son -C(O)OR8 o - C(O)NR9R10, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10 a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8 o - C(S)NH2 a traves de la conversion de grupos funcionales; y
iv) oxidar opcionalmente el grupo -SR2 para formar el compuesto de formula (I); en el que la secuencia de las etapas iii) y iv) se puede intercambiar.
[0031] Se entendera por los expertos en la tecnica que el orden de las etapas sinteticas de los procedimientos descritos en este documento puede variar y dependera, entre otras cosas, de factores, tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la estrategia de grupos protectores (si los hay) a adoptar (vease, por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera Edicion)", eds. Greene y Wuts, Wiley-Interscience, (1999)). Claramente, tales factores tambien influiran en la eleccion de los reactivos para su uso en las etapas de slntesis.
[0032] Ademas, se entendera que ciertos compuestos preferidos de formula (I) se pueden preparar mediante la seleccion apropiada de los grupos R1 y R3 en el compuesto de formula (VII) y los grupos R4 , R5, R6, R7 y Z en el compuesto de formula (III). Ademas, sera evidente para los expertos en la tecnica, que ciertos compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante la elaboracion adicional de los grupos funcionales presentes en los compuestos, por ejemplo, mediante la conversion de un ester -C(O)OR8 en la posicion 3 o 5 del anillo de pirazol a un acido carboxllico, un grupo hidroximetilo, una amida y similares, usando transformaciones de grupos funcionales bien conocidas. Ademas, tal como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.759.381, un grupo ester o un
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grupo amida se pueden convertir en un grupo ciano. Por ejemplo, un grupo ester puede ser sometido por hidrolisis para dar el acido carboxllico, seguido de la formation de una amida y el tratamiento de la amida con un agente deshidratante, tal como SOCl2 para formar el grupo ciano. El grupo -C(S)NH2 puede formarse a partir del grupo ciano correspondiente por tratamiento con sulfuro de hidrogeno, tal como se describe en la patente de los Estados Unidos Nos. 6.265.430 y 6.518.296.
[0033] En una realization, el procedimiento de la invention puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 o -C(S)NH2.
[0034] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R3 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
[0035] En todavla otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno.
[0036] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R3 es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3, etilo, -CHFCH3, -CF2CH3, -CF2CF3 o -CHFCF3.
[0037] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R2 es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
[0038] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I), en la que R2 es metilo, etilo, -CF3, -CChF o -CF2CL
[0039] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)Or8, -C(O)NR9R10 o -C(S)NH2; R3 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; y R5 y R7 son cada uno hidrogeno.
[0040] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10; R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno; R5 y R7 son cada uno hidrogeno; y R4 es halogeno.
[0041] En otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10; R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno; R2 es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; R5 y R7 son cada uno hidrogeno; Z es CR12; y R4 y R12 son cloro o fluoro.
[0042] En todavla otra realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)OR8, -C(O) NR9R10 o -C (S) NH2; R3 es metilo, -CH 2F, -CHF2, CF3, etilo, - CHFCH3, -CH2CF3, -CF2CF3, o -CHFCF3; y R2 es metilo, etilo, -CF3, -CCLF o -CF2CL
[0043] En una realizacion preferida, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de
formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10; R3 es metilo; y R2 es CF3, -CChF o -CF2O; R5 y R7 son
cada uno hidrogeno; Z es C-R12; y R4 y R12 son cloro o fluoro.
[0044] Los compuestos de disulfuro de formula (II) se pueden preparar por la reaction de un compuesto de 1,3- dicarbonilo de la formula (VII):
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(VII)
en la que R1 y R3 son como se definen para la compuesto de formula (II), con un reactivo disulfuro que tiene un grupo saliente en cada atomo de azufre, como en la formula LG-SS-LG, en la que LG es un grupo saliente. En una realizacion, el reactivo de disulfuro es un reactivo disulfuro de dihaluro. En una realizacion preferida, el reactivo de disulfuro de dihaluro es dicloruro de disulfuro (Cl-SS-Cl) o dibromuro de disulfuro (Br-SS-Br).
[0045] Los compuestos de 1,3-dicarbonilo de la formula (VII) son bien conocidos en la tecnica para una variedad de grupos R1 y R3 diferentes, incluyendo compuestos en los que R1 y/o R3 son alquilo, haloalquilo, -C(O)OR8, - C(O)NR9R10, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo. Ademas, los compuestos de 1,3-dicarbonilo sustituidos en la position 2 tambien se conocen en la tecnica y han sido descritos, por ejemplo, en Chem. Ber. 1973, 106, 1418-14-22; J. Org. Chem, 1973, 38, 2809-2813.; J. Org. Chem. 1981, 46, 153-157; J. Org. Chem. 1984, 49, 3494 hasta 3498; y la patente de Estados Unidos N° 3.742.046. La Tabla 1 a continuation proporciona una vision muy limitada de la gran cantidad de compuestos de 1,3-dicetona de formula (VII) que son conocidos en la tecnica, a
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los que se hace referenda por su numero de registro CAS.
Tabla 1: Compuestos de Formula (VII) no limitantes
R1
R3 No. CAS
CF3
metilo 367-57-7
CF2CF3
metilo 356-40-1
CO2H
etilo 4383-93 -1
CO2H
metilo 5699-58-1
CO2H
n-propilo 60415-20-5
CO2Me
metilo 20577-61-1
CO2Et
etilo 13246-52-1
CONH2
metilo 725240-73-3
CONH2
Ph 66287-48-4
CONH2
t-butilo 362685-25-4
CONHPh
metilo 503300-35-4
metilo
-C=CH2 52204-69-0
metilo
-C(CH3)=CH2 20583-46-4
metilo
-ch2-ch=ch2 53754-66-8
metilo
H 92836-61-8
metilo
— 1259209-00-1
------ Me
metilo
Ph 115546-08-2
metilo
bencimidazol-2-ilo 106-971-56-6
CF3
N-metilimidazol-2-ilo 942223-89-4
Ph
bencimidazol-2-ilo 840523-77-5
ciclopropilo
bencimidazol-2-ilo 1284702-45-9
metilo
3-piridinilo 3594-37-4
metilo
ciclohexilo 15972-15-3
[0046] Ademas, los compuestos de formula (VII) se pueden preparar mediante la aplicacion o adaptacion de procedimientos conocidos descritos en la bibliografla qulmica. Los procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (VII) son bien conocidos en la tecnica, y se puede obtener un gran numero de compuestos con diferente patron de sustitucion (ver por ejemplo, Levine, R. et al., JACS, 1945, 67, pag. 1510-1512 y Fargeas, V. et al., Tetrahedron, 2004, 60, 10.359-10.364).
[0047] En algunas realizaciones, la reaccion entre el compuesto de 1,3-dicarbonilo de la formula (VII) y el reactivo de disulfuro de LG-S-S-LG, incluyendo un reactivo de dihaluro de disulfuro, puede llevarse a cabo en presencia de una base. En otras realizaciones, la reaccion entre los compuestos de 1,3-dicarbonilo de la formula (VII) y el reactivo de disulfuro de LG-S-S-LG puede llevarse a cabo en presencia de un acido de Lewis. Las bases adecuadas incluyen carbonatos bicarbonatos, hidroxidos y alcoxidos de metal alcalino o alcalinoterreo; y bases de aminas organicas, incluyendo, pero sin limitarse a, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-3-eno (DBN); 1,4- diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO); 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), y similares; y bases amida de metal alcalino, incluyendo, pero sin limitarse a, diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazano de sodio o litio, y similares.
[0048] Los acidos de Lewis que pueden utilizarse en la reaccion del compuesto de formula (VII) con un grupo LG-S- S-LG, incluyendo un reactivo de dihaluro de disulfuro, incluyen sales de cobre, incluyendo, pero sin limitarse a, Cu(OAc)2, TiCL, BF3-eterato, triflato de escandio III, ZnCl2, trifluorometanosulfonato de lantano III, y similares. Un acido de Lewis particularmente preferido es Cu(OAc)2. Se pueden utilizar tambien otros acidos de Lewis adecuados para realizar la reaccion.
[0049] La reaccion se puede realizar a cualquier intervalo de temperatura en el que se alcanza una conversion de reaccion adecuada sin excesiva formacion de subproductos. Las temperaturas de reaccion incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente -78°C hasta el punto de ebullicion del disolvente utilizado, incluyendo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 110°C; de aproximadamente -78 a aproximadamente 80°C; de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C; de aproximadamente -78°C a aproximadamente 30°C; de aproximadamente -78°C a aproximadamente 20°C; o de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C. En otras realizaciones, la reaccion se realiza de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C; de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C; o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C.
[0050] En ciertas realizaciones preferidas cuando se utiliza una base, la reaccion se inicia a una temperatura mas frla y despues se calienta para asegurar una reaccion completa. En otras realizaciones, la temperatura de reaccion
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se puede mantener constante durante un perlodo de tiempo hasta que se alcanza la conversion de reaccion adecuada. Un experto en la tecnica serla capaz de determinar la temperatura de reaccion optima para alcanzar una velocidad de reaccion adecuada, manteniendo la formation de impurezas en el mlnimo mediante el control de la pureza y la conversion de la reaccion.
[0051] Las reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de un disolvente que no interfiere o reacciona con el compuesto de formula (VII) o el reactivo de disulfuro, tal como un disolvente organico no reactivo. Los disolventes organicos no reactivos incluyen, pero sin limitarse a, disolventes organicos aproticos que incluyen disolventes aromaticos, tales como tolueno, xileno, etilbenceno, anisol, y similares; disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo; eteres, tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, eter etllico, eter metil terc-butllico, y similares; disolventes de ester que incluyen esteres de alquilo, tales como acetato de etilo, n- propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, y similares. En algunas realizaciones, la reaccion puede realizarse sin disolvente o utilizando la base como un disolvente y como base.
[0052] Los compuestos de formula (II) obtenidos de la reaccion del compuesto de formula (VII) con un reactivo disulfuro LG-S-S-LG pueden aislarse y purificarse por procedimientos conocidos en la tecnica, o se pueden utilizar directamente sin aislamiento y/o purification. En una realization, el compuesto de formula (II) se purifica por trituration o cristalizacion en un disolvente adecuado o por cromatografla.
[0053] De manera similar, los compuestos de formula (III) se han descrito previamente en la tecnica. Por ejemplo, la preparation de compuestos de arilhidrazina de formula (III) se ha descrito en las patentes de Estados Unidos N° 4.909.832; 4.810.720; 4.127.575; 3.609.158; 5.256.364; en las patentes del Reino Unido Publication N° GB1469610 y GB2136427; y en J. Chem. Soc. C, 1971, 167-174, entre otros lugares. Los compuestos de arilhidrazina de formula (III) tambien se pueden preparar mediante adaptation de procedimientos conocidos (por ejemplo, tal como se describe en Advanced Organic Chemistry, tercera edition por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York).
[0054] La reaccion del compuesto de formula (III), o una sal del mismo, con el compuesto de formula (II) para producir un compuesto de formula (IV) puede llevarse a cabo en un disolvente organico a una temperatura de entre aproximadamente - 20°C y aproximadamente 100°C. Habitualmente, la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°c, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C. Mas habitualmente, la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 10°C, o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. En otras realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, o de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
[0055] La reaccion puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes organicos incluyendo, pero sin limitarse a, disolventes de alcohol C1-C4, tales como etanol, metanol o isopropanol; disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, y similares; disolventes aromaticos, tales como tolueno, xileno, etilbenceno, y similares, disolventes de eter, tales como tales como tetrahidrofurano, eter etllico y similares; disolventes de amida, tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y similares.
[0056] En ciertas realizaciones, la reaccion se realiza preferiblemente en presencia de un catalizador acido o un catalizador acido de Lewis. Los acidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acidos carboxllicos, tales como acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido benzoico, acido fumarico y similares; acidos minerales que incluyen acido clorhldrico, acido sulfurico y acido fosforico; acidos sulfonicos que incluyen acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, y similares. Los catalizadores acidos de Lewis adecuados incluyen, pero no se limitan a TiCL, BF3-eterato, Cu(OAc)2, triflato de escandio III, ZnCl2, trifluorometanosulfonato de lantano III, y similares.
[0057] Los compuestos de formula (IV) pueden airlarse y purificarse por tecnicas estandar conocidas en el sector, tales como la cristalizacion en un disolvente adecuado o por cromatografla. En algunas realizaciones, dependiendo del patron de sustitucion de los compuestos de formula (II), la reaccion puede producir compuestos regioisomeros (por ejemplo, si R1 es diferente de R3). En estas circunstancias, normalmente sera util purificar el producto antes de llevar a cabo reacciones adicionales. Sin embargo, en ciertas otras realizaciones en las que la cantidad del isomero no deseado es aceptable, puede ser preferible procesar los compuestos de formula (IV) posteriormente a la siguiente etapa directamente para evitar etapas de aislamiento y/o purificacion costosas. Ademas, se puede encontrar que ciertos patrones y condiciones de sustitucion que proporcionan un regioisomero del compuesto de formula (IV) como producto principal.
[0058] Compuestos de disulfuro de pirazol se han descrito en, por ejemplo, Alabaster et al, Journal of the Chemical Society, 1965, pag. 4974-4978; Journal of the Chemical Society, 1970, pag. 78-81; y Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. 1, 1976, pag. 428-433. Los compuestos de formula (IV) donde R3 es -NH2 se han descrito en el estado de la tecnica, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N° 4.810.720; 4.804.675; 5.283.337; 5.232.940; 6.881.848, y Clavel et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, pag. 33713375. Como se describe en estas publicaciones, los compuestos de formula (IV) donde R3 es NH2 pueden
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prepararse a partir de los correspondientes compuestos 4-tiocianato-5-aminopirazol mediante reaccion con acido clorhidrico acuoso en un disolvente, tal como etanol. Los compuestos 4-tiocianato-5-aminopirazol son conocidos (vease, por ejemplo Farmaco Ed. Sci. 1983, 38, 274-282) u obtenerse por reaccion de los compuestos de 5- aminopirazol sustituido en 4 con tiocianato de amonio en presencia de bromo y acido acetico a temperaturas de entre -20°C y 20°C.
[0059] Sin embargo, los solicitantes han encontrado que los compuestos de disulfuro de formula (IV) donde R3 en la posicion 5 del anillo de pirazol es un grupo unido a carbono (por ejemplo, donde el grupo R3 esta unido al pirazol por un atomo de carbono) no son facilmente obtenibles por procedimientos conocidos, en particular cuando la posicion 3 contiene un sustituyente carbonilo o ciano. Ademas, los compuestos 4-tiocianato pirazol que estan sustituidos con un grupo unido a carbono en la posicion 5, particularmente los que tienen un grupo carbonilo o un grupo ciano en la posicion 3, a partir de los que se preparan los compuestos de disulfuro de pirazol correspondientes, tampoco se preparan facilmente mediante las condiciones de reaccion descritas en la tecnica. Por lo tanto, la preparacion de los compuestos de formula (IV) de la invencion no es sencilla y el acceso a estos compuestos por procedimientos conocidos es problematico.
[0060] Los compuestos de formula (IV) donde R3 es NH2 se pueden convertir en el compuesto de formula (I) donde R3 es NH2, R2 es perfluoroalquilo y n es 0, haciendo reaccionar los compuestos con un haluro de perfluoroalquilo, en presencia de un agente reductor. Este procedimiento se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N° 4.810.720; 4.804.675; 5.283.337; 5.232.940; 6.881.848, y Clavel et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, pag. 3371-3375. Sin embargo, los solicitantes han encontrado que la reaccion de un compuesto de formula (IV) donde R3 no es un grupo amino, en particular compuestos en los que R1 es un grupo carbonilo o ciano, no procede usando las condiciones de reaccion descritas en la tecnica anterior para producir los compuestos de formula (I). Por lo tanto, el intermedio de los compuestos de disulfuro de formula (IV) no proporciona un facil acceso a los compuestos de formula (I) cuando R3 no es un grupo amino. Por consiguiente, el aspecto 1 de la presente descripcion proporciona procedimientos mejorados para la slntesis de compuestos de formula (I) donde R3 es un grupo funcional unido a carbono. Estos compuestos no son facilmente accesibles usando los procedimientos sinteticos conocidos en la tecnica para compuestos de fenilpirazol.
[0061] Sin embargo, los solicitantes han encontrado sorprendentemente que los compuestos de disulfuro de formula (IV) donde R3 es un grupo funcional unido al anillo de pirazol por un atomo de carbono proporcionan compuestos de formula (I) cuando se lleva a cabo la reaccion usando un compuesto de formula (V) R2-LG, preferiblemente cuando LG es un atomo de halogeno, en presencia de tetrakis(dimetilamino)etileno (TDAE) como agente reductor.
[0062] Un primer aspecto de la invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (IB) que evita el uso de reactivos de haluro de sulfenilo peligrosos:
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en la que:
R1b es hidrogeno, ciano, halogeno, R8b, formilo, -CO2H, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2;
R2b es R8b o -S(O)mR11b;
R3b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, R8bO, R8bS o R8bC(O)CH2-, en el que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2;
R4b, R5b, R7b y R13b son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro;
R6b es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R12b, -S(O)nR12b o SF5;
W es nitrogeno o CR13b;
R8b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R9b y R10b son independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi;
R11b es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
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R12b es alquilo o haloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IIB):
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en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen anteriormente para el compuesto de formula (IB) y Q
es yodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato (-OS(O)2haloalquilo) incluyendo, pero sin limitarse a, triflato
(trifluorometanosulfonato);
con un compuesto de formula (lie) o (lid):
Rtd
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R-M (Me) R3d'B'V'B^R2d (Md)
en la que R, R1d, R2d y R3d son independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en la que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2 o BF3; X es yodo, bromo o cloro; e Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado de glicol Y-(CR"R"')a-Y, en la que R" y R'” son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3 y a es 2, 3 o 4; o
reaccionar el compuesto de formula (IIB) con R8bOH, R8bSH o un anion enolato R8bC(O)CH2", en la que R8b es como se define para el compuesto de formula (IB);
en presencia de un catalizador de metal de transicion para formar el compuesto de formula (IB);
(ii) en el que si R1b en el compuesto de formula (IB) es -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8b o - C(S)NH2, en la que R8b, R9b y R10b son como se definen anteriormente para la formula (IB), a traves de la conversion de grupos funcionales; y
(iii) en el que si R2b es -S(O)mR11b, opcionalmente oxidar el grupo -S(O)mR11b donde R11b es como se define anteriormente para el compuesto de formula (IB) y m es 0 o 1, para formar el compuesto de formula (IB);
en el que puede intercambiarse la secuencia de las etapas ii) y iii).
[0063] Los compuestos de formula (IIB), donde Q es Br, Cl o I son conocidos en la tecnica, por ejemplo, en los documentos EP 0 295 117 y US 5.232.940. Ademas, estos compuestos pueden prepararse a partir de un compuesto de arilpirazol sustituido con 5-amino de formula (IIIB) que se muestra a continuacion.
[0064] En una realizacion del procedimiento, el compuesto de formula (IIB) en la que Q es I, Br o Cl se prepara por reaccion de un compuesto de formula (IIIB):
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en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen anteriormente para el compuesto de formula (IB), con una fuente de Br, Cl o I, en presencia de un compuesto nitrito T-ONO donde T es hidrogeno o alquilo, o una sal del mismo. Ejemplos de compuestos de nitrito de T-ONO incluyen, pero no se limitan a, sales de nitrito, tales como NaNO2 y nitritos de alquilo, tales como isopentilo nitrito, nitrito de terc-butilo, y similares.
[0065] Una variedad de compuestos de 5-amino pirazol son conocidos en la tecnica, y la slntesis de estos compuestos se ha descrito ampliamente. Por ejemplo, los compuestos de formula (IIIB) se pueden preparar mediante la aplicacion o adaptacion de procedimientos conocidos (es decir, procedimientos usados hasta ahora o descritos en la bibliografla qulmica): en general, la formacion del anillo de pirazol seguida, cuando sea necesario, por el cambio de sustituyentes; o procedimientos descritos en una o mas de las patentes de Estados Unidos No. 5.232.940; 5.618.945; 5.306.694; 4.772.312; 4.804.675; 4.614.533; 3.402.308; 6.620.943; EP 0295117 y WO 2009/077853.
[0066] La conversion de un compuesto de arililo sustituido con amino en un compuesto de arilo sustituido con halogeno a traves de una sal de diazonio intermedia es bien conocida en la tecnica. Un procedimiento bien conocido para esta transformacion se llama la reaccion de Sandmeyer (vease, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Tercera Edicion, de Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York; Butler, R.N., para la diazotacion de aminas vease Chemical Reviews, 1975, vol. 75 (2), 241-257). La reaccion de Sandmeyer implica el tratamiento de una sal de arildiazonio con cloruro cuproso para obtener el correspondiente cloruro de arilo. La conversion de un grupo diazonio en un haluro tambien se puede llevar a cabo sin cobre usando HBr o HCl y se llama la reaccion de Gatterman. Los bromuros de arilo y cloruros de arilo tambien se pueden preparar en un solo paso a partir de la amina correspondiente por diversos procedimientos, incluyendo el tratamiento de la amina con un reactivo de nitrito y CuCl2 o CuBr2. Esto corresponde a la formacion de diazonio a partir de la amina, seguida de la conversion de la sal intermedia en el haluro de arilo deseado. Los yoduros de arilo tambien se pueden preparar a partir de sal de arildiazonio correspondiente por reaccion con una fuente de yoduro adecuada incluyendo, pero sin limitarse a, Kl, Nal, Lil y similares.
[0067] Ciertas reacciones con compuestos de pirazol tambien se han descrito en la bibliografla. Por ejemplo, Colomer et al. describen la slntesis de pirazolo[3,4-d][1,2,3]triazin-4-onas mediante la diazotacion de 5-amino-1H- pirazol-4-carbonitrilos (Colomer y Moyano, Tett. Lett., 2011, 52 (14), 1561-1565). Yamamoto et al., describen la slntesis de compuestos de 5-cloropirazol a partir de los correspondientes compuestos 5-aminopirazol (J. Heterocyclic Chemistry, 1991, 28 (6), 1545-1547). Gorja et al., describen la preparacion de compuestos de acido 5- yodo-pirazol-4-carboxllico a partir del compuesto de 5-amino pirazol correspondiente seguido de la alquinilacion catalizada por paladio (Gorja et al., Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2009, 5 (64)). Sin embargo, los compuestos de pirazol descritos en estas publicaciones tienen patrones de sustitucion distintos de los compuestos fenilpirazol de formula (III b).
[0068] La cantidad del compuesto de nitrito de T-ONO utilizado en el procedimiento se puede variar para lograr la mejor conversion del compuesto de formula (IIIB) al compuesto de formula (IIB). En una realizacion, se puede utilizar de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5 equivalentes del compuesto de nitrito por mol del compuesto de formula (IIIB). En otra realizacion, se pueden utilizar de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4 equivalentes. En todavla otras realizaciones, se pueden utilizar de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes del compuesto de nitrito. En aun otra realizacion, se pueden utilizar aproximadamente 2,0 equivalentes del compuesto de nitrito.
[0069] En una realizacion, la fuente de Br, Cl o I sera HBr, HCl o HI. Cuando se utiliza un acido hidrohaluro como fuente de haluro, la cantidad del acido puede ajustarse para obtener la mejor conversion del compuesto de formula (IIIB) en el compuesto de formula (IIB). En una realizacion, el acido hidrohaluro utilizado sera una solucion acuosa del acido. En otra realizacion, la cantidad de acido usada sera de aproximadamente 1 equivalente a
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aproximadamente 20 equivalentes por mol del compuesto de formula (IIIB). En otra realizacion, se utiliza de aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 10 equivalentes del acido. En todavla otras realizaciones, se utilizaran de aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 8 equivalentes del acido. En aun otra realizacion, se utilizaran de aproximadamente 3 equivalentes a aproximadamente 7 equivalentes del acido. En una realizacion particular de la invention, se utilizaran aproximadamente 5 equivalentes del acido.
[0070] En otra realizacion, la fuente de Br, Cl o I sera bromo, cloro o yodo.
[0071] En otra realizacion, la fuente de Br, Cl o I sera una sal de metal alcalino del acido, tal como sal de sodio, litio, cesio o potasio. En una realizacion, se pueden utilizar bromuro de sodio, litio, potasio o cesio. En otra realizacion, se pueden utilizar cloruro de sodio, litio, potasio o cesio. En todavla otra realizacion se pueden utilizar yoduro de sodio, litio, potasio o cesio. La cantidad de la sal de metal alcalino usada puede variarse. En una realizacion, se puede utilizar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 equivalentes de la sal por mol del compuesto de formula (IIIB). En otra realizacion, se pueden utilizar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 equivalentes de la sal. En todavla otra realizacion, se pueden utilizar de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3 equivalentes de una sal de metal alcalino. Por ejemplo, en una realizacion de la invencion, se encontro que la adicion de 1,2 equivalentes de KBr como la fuente de bromuro a la reaction de un compuesto de formula (IIIB) (1 eq.) con 3 equivalentes de NaNO2 y 5 eq. de HBr dio lugar a un 85,5% de formation de producto 86,5% despues de 30 min. a 0°C y 5 horas a 50°C.
[0072] En todavla otra realizacion, la fuente de Br, Cl o I sera cloruro, bromuro o yoduro de cobre (I) o cobre (II). El haluro de cobre (I) o (II) se pueden utilizar en cantidades catallticas o en cantidades estequiometricas por mol del compuesto de formula (IIIB). En una realizacion, se pueden utilizar de aproximadamente 0,2 equivalentes a aproximadamente 2 equivalentes de un haluro de cobre. En otra realizacion, se pueden utilizar en el procedimiento de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 2 equivalentes o de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5 equivalentes de haluro de cobre (I) o cobre (II). Por ejemplo, se encontro que 0,3 eq. de CuBr proporcionaba de manera efectiva el producto deseado con 2 eq. de NaNO2 y 5 eq. de HBr. Del mismo modo, se encontro que 1 eq. de CuBr proporcionaba el producto deseado. En otras realizaciones, se encontro que el uso de 0,5 eq. de CuBr o CuBr2 proporcionaba una conversion eficiente en el producto deseado.
[0073] En todavla otra realizacion, la fuente de Br, Cl o I sera bromoformo, cloroformo o yodoformo.
[0074] En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con una combination de diferentes fuentes de Br, Cl o I. Por ejemplo, la reaccion puede llevarse a cabo con haluro de cobre (I) o haluro de cobre (II) y la sal de haluro de metal alcalino. En una realizacion, la reaccion del compuesto de formula (IIIB) para proporcionar el compuesto de formula (IIB) se lleva a cabo con CuBr2 y/o CuBr y KBr. En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con CuBr2 y/o CuBr y NaBr. En aun otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con CuBr2 y/o CuBr y LiBr. En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con CuBr2 y/o CuBr y CsBr.
[0075] En una realizacion, la reaccion del compuesto de formula (IIIB) para proporcionar el compuesto de formula (IIB) se lleva a cabo con CuCl2 y/o CuCl y KCl. En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con CuCl2 y/o CuCl y NaCl. En aun otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con CuCl2 y/o CuCl y LiCl. En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con CuCb y/o CuCl y CsCl. En aun una realizacion, la reaccion del compuesto de formula (IIIB) para proporcionar el compuesto de formula (IIB) se lleva a cabo con Cub y/o CuI y KI. En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con Cub y/o CuI y Nal. En aun otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con Cub y/o CuI y Lil. En otra realizacion, la reaccion se lleva a cabo con Cub y/o CuI y CsI.
[0076] En una realizacion de la invencion, la conversion del compuesto de formula (IIIB) en el compuesto de formula (IIB) utilizara una combinacion de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes de T-ONO junto con de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 equivalentes de un acido HX hidrohaluro (donde X es Br, Cl o I) por mol del compuesto de formula (IIIB). En otra realizacion, el procedimiento utilizara de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 equivalentes de T-ONO y de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes de HX. En todavla otra realizacion, el procedimiento utilizara aproximadamente 3 equivalentes de T-ONO y aproximadamente 3 equivalentes de HX. En otra realizacion, el procedimiento utilizara aproximadamente 3 equivalentes de T-ONO y aproximadamente 5 equivalentes de HX.
[0077] La reaccion de formacion-halogenacion de sal de diazonio se puede realizar en cualquier intervalo de temperatura en el que se alcanza una conversion de reaccion adecuada sin excesiva formacion de subproductos. Las temperaturas de reaccion incluyen, pero no se limitan a, de -78°C al punto del disolvente utilizado, incluyendo de aproximadamente -78°C a 80°C, de aproximadamente -20°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. En otras realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En otras realizaciones, la reaccion puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C. En una realizacion, la reaccion se realiza a aproximadamente 50°C.
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[0078] Se entendera que puede ser preferible en ciertas realizaciones iniciar la reaccion a temperaturas mas bajas y a continuacion calentar la mezcla para lograr una tasa de conversion razonable. Por ejemplo, puede ser deseable anadir los reactivos a bajas temperaturas, tales como menos de aproximadamente la temperatura ambiente, incluyendo aproximadamente 0°C, y a continuacion, calentar la mezcla de reaccion hasta un intervalo de temperatura adecuado (tal como uno de los intervalos de temperatura anteriores, incluyendo aproximadamente 50°C) para mejorar la tasa de conversion y para conseguir una conversion de reaccion adecuada.
[0079] Un experto en la tecnica serla capaz de determinar la temperatura de reaccion optima para alcanzar una velocidad de reaccion adecuada, manteniendo la formation de impurezas en el mlnimo mediante el control de la composition de la mezcla de reaccion y la conversion de la reaccion a medida que avanza la reaccion. Esto puede realizarse usando tecnicas cromatograficas estandar, tales como cromatografla llquida de alta presion (HPLC) y similares.
[0080] En algunas realizaciones, las reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de un disolvente que no interfiera con la reaccion o reaccione con los materiales de partida, producto o reactivos. Los disolventes utiles incluyen disolventes organicos no reactivos y/o no nucleofilos conocidos en la tecnica. Los disolventes no nucleofilos incluyen, pero no se limitan a, disolventes de hidrocarburos, disolventes aromaticos, eteres, disolventes halogenados, disolventes de ester, disolventes de cetona, disolventes de amida, disolventes de nitrilo, y similares. Los disolventes de hidrocarburos incluyen heptano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, y similares. Los disolventes aromaticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno, etilbenceno, anisol, y similares. Los eteres incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, eter etllico, metil terc-butil eter, eter butllico y similares. Los disolventes de ester incluyen esteres de alquilo, tales como acetato de etilo, acetato de n- propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, y similares. Los disolventes de nitrilo incluyen acetonitrilo y similares. Los disolventes de cetona incluyen acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona, y otros. Los disolventes de amida incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, y similares.
[0081] En otra realization, los compuestos de formula (Ilb) en la que Q es haloalquilsulfonato pueden formarse por reaccion de un compuesto de formula (IVB) que se muestra a continuacion, que tiene un grupo hidroxilo en la position 5, en la que las variables R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen anteriormente para el compuesto de formula (IB), con un compuesto de formula RTS(O)2-L, donde RT es un grupo haloalquilo y L es un grupo saliente.
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[0082] Los compuestos de fenilpirazol que tienen un grupo 5-hidroxi en el anillo de pirazol son conocidos en la tecnica, por ejemplo, en los documentos WO 01/40195, uS 6.569.886, EP 0 385 809 y US 5.047.550. Ademas, los compuestos de fenilpirazol que tienen un grupo 5-hidroxilo en la posicion 5 del anillo de pirazol se pueden preparar por tratamiento de una sal de diazonio intermedia con agua en un medio acido (vease Advanced Organic Chemistry, tercera edition, por Jerry March, Wiley-lnterscience, Nueva York, pag. 601). Por supuesto, se pueden utilizar otros procedimientos de preparation del compuesto sustituido con 5-hidroxilo.
[0083] En algunas realizaciones, L puede ser un grupo triflato -OS(O)2CF3. Los reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, anhldrido de acido trifluorometanosulfonico, N-fenil-bis(trifluorometano)sulfonimida, N-(5-cloro-2- piridil)bis(trifluorometano)sulfonimida, triflato de 2-cloropiridinio (incluyendo en un soporte de resina) y N-(4-terc- butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida, y similares.
[0084] La reaccion del compuesto de formula (IVB) con RTS(O)2-L puede llevarse a cabo en un disolvente no reactivo adecuado, incluyendo los disolventes de hidrocarburo no reactivos, disolventes aromaticos, eteres, disolventes halogenados, disolventes de ester, disolventes de cetona, disolventes de amida, disolventes de nitrilo, y similares, proporcionados anteriormente.
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[0085] La reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada para lograr la conversion deseada en el producto, incluyendo, pero sin limitarse a, de -78°C hasta el punto de ebullicion del disolvente. Los intervalos de temperatura adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, de aproximadamente -78°C a 100°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente -78°c a aproximadamente 50°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 30°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 20°C, de aproximadamente - 78°C a 0°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente -20°C. En otras realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 20°C, de aproximadamente - 20°C a aproximadamente 10°C o de aproximadamente -20°C a aproximadamente 0°C. Como se discutio anteriormente, se entendera que puede ser preferible en ciertas realizaciones iniciar la reaccion a temperaturas mas bajas y a continuacion calentar la mezcla para lograr una tasa de conversion razonable.
[0086] Despues de completar la reaccion para que el compuesto de formula (IIIB) forme el compuesto de formula (IIB), la mezcla de reaccion se puede tratar para desactivar los reactivos y purificar el producto deseado de la mezcla de reaccion. Puede utilizarse cualquier procedimiento de tratamiento adecuado conocido en la tecnica para eliminar los reactivos desactivados y el exceso de reactivos y para aislar el producto. Los procedimientos de tratamiento adecuados para reacciones de una aril o heteroarila amina para producir el correspondiente haluro son conocidos en la tecnica y un experto en la tecnica sera capaz de determinar un procedimiento adecuado.
[0087] En una realization, la mezcla de reaccion se concentra para eliminar el exceso de disolvente de reaccion y/o sustituir el disolvente de reaccion por otro disolvente para la purification y el aislamiento del producto. Por ejemplo, puede ser deseable sustituir un disolvente que es miscible con agua por un disolvente no miscible, de manera que la mezcla se puede extraer con agua para eliminar los componentes solubles en agua. De este modo, en una realizacion, la mezcla de reaccion se destila para eliminar una portion del disolvente de reaccion y se anade un segundo disolvente no miscible en agua. Los disolventes no miscibles con el agua son bien conocidos en la tecnica e incluyen disolventes de hidrocarburos, disolventes de eter, disolventes de ester, disolventes aromaticos, disolventes clorados, y similares. En una realizacion, el disolvente de reaccion se separa por destilacion y se reemplaza por un disolvente de eter, tal como metil terc-butil eter.
[0088] La mezcla resultante puede lavarse a continuacion con lavados acuosos para desactivar y eliminar componentes oxidativos y acidos de la mezcla. En una realizacion, la mezcla se puede lavar con tiosulfato de sodio acuoso (Na2S2O3) para eliminar los subproductos de oxidation, tal como bromo. En otra realizacion, la mezcla se puede lavar con una solution acuosa basica diluida para eliminar los componentes acidos. Las bases adecuadas incluyen carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos, hidroxidos y otros. En todavla otra realizacion, la mezcla se puede lavar adicionalmente con agua y una solucion saturada de cloruro sodico.
[0089] En otra realizacion, la mezcla de reaccion se puede tratar mediante filtration de la mezcla a traves de un filtro adecuado para eliminar el material solido y el producto se puede purificar por tecnicas conocidas en el sector.
[0090] Dependiendo de la escala, la solucion organica resultante se puede concentrar para proporcionar el solido, que puede purificarse adicionalmente por cromatografla o recristalizacion, o la mezcla puede procesarse para cristalizar el solido directamente de la solucion.
[0091] En otra realizacion, la mezcla de reaccion se enfrla y a continuacion se concentra por destilacion de una parte del disolvente de reaccion. El disolvente puede sustituirse por otro disolvente a partir del cual el producto cristalizara al enfriar. Una vez que se cambia el disolvente, la mezcla se puede calentar para disolver todo el solido y a continuacion se enfrla para cristalizar el producto. En una realizacion, el disolvente de reaccion se extrae y se reemplaza con isopropanol. En una realizacion, el producto deseado cristaliza a partir de isopropanol a una concentration adecuada cuando la mezcla se enfrla a temperatura ambiente o inferior. Las reacciones de acoplamiento catalizadas por metal de transition de compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con halogeno con diversos nucleofilos para producir compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos son tambien bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo: "Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions", editores Wiley-VCH, 1998 , F. Diedrich y PJ Stang, capltulo 4 por T.N. Mitchell; "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”, Eds L. Kurti, B. Czako, Elsevier Academic Press, 2005; Suzuki et al, Tetrahedron Letters 20 ( 36): 3437 a 3440; Corriu, R.J.P. y Masse, J.P., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1972, (3): 144a; Suzuki, A. et al Chem Rev., 1995, 95, 2457; Kumada, Makoto et al, J. Am Chem Soc 94 (12): 4374 a 4.376; Stille, J.K. et al, J. Am Chem Soc 1978, 100, 3636; E-I. Negishi et al, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1977, (19): 683; Heck, R.F. et al, J. Org Chem, 1972, 37 (14): 2320 a 2322; Heck, RF, Acc Chem Res. 1979, 12, 146; Heck, R.F. Chem Rev. 200. 0, 100, 3009; Sonogashira, K., J. Organomet. Chem, 2002, 653: 46-49;. Hartwig, JF, Appl Pure. Chem 1999, 71 (8): 1416-1423; Muci, A.R.; Buchwald, SL Topics in Curr. Chem. 2002, 219: 131209; Buchwald et al., Acc. Chem. Res, 1998, 31, 805-818.; Hartwig, Acc. Chem. Res., 1998, 31, 852-860). WO 2008/005489 y US 2008/0031902 describen la reaccion de un compuesto de pirazol sustituido con 5-bromo con tributilvinil estannano en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio para producir el compuesto sustituido con 5- vinilo, que se reduce posteriormente para formar el compuesto sustituido con 5-etilo. Sin embargo, esta reaccion catalizada por metal no se ha aplicado directamente en una etapa para introducir sustituyentes alquilo en la position 5 del anillo de pirazol.
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[0092] En una realizacion, el catalizador de metal de transicion en la etapa (i) del procedimiento es un catalizador de paladio. En otra realizacion, el catalizador de metal es un catalizador de cobre. En todavia otra realizacion, el catalizador metalico es un catalizador de niquel o rodio. En aun otra realizacion, el catalizador es un catalizador de manganeso, incluyendo, pero sin limitarse a, MnCh.
[0093] Los catalizadores de paladio son bien conocidos en la tecnica e incluyen fuentes de Pd (0) y P (II). En una realizacion, puede utilizarse paladio sobre carbono como catalizador. En otra realizacion, se puede utilizar una especie de catalizador de paladio que incluira habitualmente uno o mas ligandos unidos al paladio metal.
[0094] Una amplia variedad de ligandos son conocidos en la tecnica, incluyendo ligandos de fosfina, que habitualmente son preferidos (vease, por ejemplo, C. Amatore y A. Jutand, Coord. Chem. Rev. 1998, 178-180 y 511528). Los ligandos de fosfina utiles en el procedimiento incluyen, pero no se limitan a, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina (CAS # 6163-58-2), tri(2-furil)fosfina (CAS # 5518-52-5), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe, CAS # 1663-45-2), 1,4-bis (difenilfosfino)butano (dppb), 2,3-bis(difenilfosfino)butano (Chiraphos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno (Me-DuPhos), difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina (josiphos), bis(difenilfosfino)metano (dppm, CAS # 2071-20-7), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (CAS # 7688-25-7), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (dppp, CAS # 6737-42-4), 1,2-bis(diciclohexilfosfino)etano (DCPE, CAS # 23743-26-2), triciclohexilfosfina (CAS # 2622-14-2), tributilfosfina (CAS # 998-40-3), tri-tertbutilfosfina (CAS # 13716-12-6), tris (pentafluorofenilfosfina) (CAS # 1259-35-4), tris(2,4,6-trimetilfenil)fosfina (CAS # 23897-15-6), 2,2'-bis(difenilfosfino) 1,1 '-binaftil (binap), (2-bifenil)di-terc-butilfosfina (CAS # 224311-51-7), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (CAS # 24794006-3), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo ("terc-butil Xphos", CAS # 564483-19-8), 2-diciclohexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenilo ("Sphos", CAS # 657408-07-6) , 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo ("DavePhos", CAS # 213697-53-1), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo ("Xphos", CAS # 564483-18-7), y similares.
[0095] Ademas, la reaccion de acoplamiento de paladio se puede realizar con ligandos de carbeno N-heterociclicos (vease, por ejemplo, Hillier, A.C. et al., J. Organomet. Chem. 2002, 69-82), incluyendo, pero sin limitarse a, 1,3-bis (2,4,6-trimetilfenil)imidazolio (CAS # 141556-45-8), 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio (CAS # 250285-32-6), tetrafluoroborato de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolidinio (CAS # 282109-83-5), tetrafluoroborato de 1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidinio (CAS # 141556-45-8), y similares.
[0096] El catalizador se puede derivar de un complejo preformado, tal como (Ph3P)4Pd, (Ph3P)2PdCh, (CH3CN)2PdCl2, Pd2(dba)3, (dppf) PdCl2 (dicloruro de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II)) y similares, o el catalizador puede formarse in situ a partir de combinaciones de fuentes de paladio incluyendo, pero sin limitarse a, PdCl2, Pd(OAc)2 , Pd(dba)2, y similares, y un ligando adecuado. En una realizacion, el catalizador es Pd2(dba)3. En otra realizacion, una base de amina tal como diisopropiletilamina, trietilamina o similar se anade a la mezcla de reaccion para estabilizar el catalizador.
[0097] En otra realizacion, el catalizador de paladio puede ser paladio sobre carbon. Varios tipos de catalizadores de paladio sobre carbon estan comercialmente disponibles en Johnson-Matthey y otras fuentes.
[0098] En otra realizacion, el catalizador sera un catalizador de paladio soportado. Estos catalizadores incluyen el metal, tal como paladio, soportado sobre un soporte polimero que incluye restos de union a metales. En una realizacion, el polimero soportado es paladio sobre fibras de base de polimero, incluyendo, pero sin limitarse a, fibras de base de poliolefina, tales como fibras de base de poliolefina Smopex® de Johnson-Matthey.
[0099] En otra realizacion, el catalizador soportado es un catalizador homogeneo anclado en el polimero en el que el metal paladio se une covalentemente a una cadena de polimero que puede estar unido ademas a una fibra de poliolefina inerte, que es insoluble en disolventes organicos habituales. Los catalizadores soportados adecuados incluyen los comercializados por el nombre comercial FibreCat® de Johnson-Matthey, en particular polimeros sorportados por la serie 1000 de FibreCat® comercializados por Johnson-Matthey. Por supuesto, se pueden utilizar otros tipos de catalizadores de paladio soportados esobre soportes polimericos, incluyendo, pero sin limitarses a, catalizadores soportados basados en poliestireno y similares.
[0100] En algunas realizaciones, es deseable eliminar el oxigeno del disolvente y/o solucion en los que el catalizador esta presente para evitar la oxidacion de los ligandos y la desestabilizacion del catalizador. Esto se puede realizar de cualquier manera conocida en la tecnica, tale como la desgasificacion de la mezcla mediante la aplicacion alternada de vacio a la mezcla seguida de la introduccion de nitrogeno u otro gas inerte adecuado. Alternativamente, puede burbujearse nitrogeno u otro gas inerte a traves del disolvente o la solucion que contienen el catalizador.
[0101] En algunas realizaciones del procedimiento, cuando la reaccion de la etapa (i) se lleva a cabo con el compuesto de formula (Ilc) donde M es BY2 o con la formula (Ild), puede ser necesario anadir una base adecuada a la mezcla de reaccion, ademas de un catalizador. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidroxidos o alcoxidos de metales alcalinos, tales como NaOH, LiOH y KOH; hidroxidos o alcoxidos de metales alcalinoterreos, carbonatos de metales alcalinos, incluyendo carbonato de sodio, potasio y cesio, carbonatos de alcalinoterreos, fosfatos de metales alcalinos y alcalinoterreos, acetatos de metales alcalinos, acetatos de alcalinoterreos, y bases
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de amina, tales como trialquilaminas, incluyendo, pero sin limitarse a, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU); 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-3-eno (DBN); 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (DABCO), y similares.
[0102] En una realizacion, la etapa (i) del procedimiento comprende la reaccion de un compuesto de formula (IIB), en la que Q es bromo o yodo. En otra realizacion, la etapa (i) del procedimiento comprende la reaccion de un compuesto de formula (IIB), en la que Q es triflato.
[0103] En otra realizacion, la etapa (i) del procedimiento comprende la reaccion de un compuesto de formula (IIB), en la que Q es bromo, yodo o triflato, con un compuesto de formula (IIc), en la que M es ZnX RZn o BY2; X es bromo o cloro; R es metilo o etilo opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; e Y es OH o alcoxi.
[0104] En otra realizacion, la etapa (i) del procedimiento comprende la reaccion de un compuesto de formula (IIB), en la que Q es bromo, yodo o triflato, con un compuesto de formula (IId), en la que R1d, R2d y R3d son independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
[0105] Sera evidente para un experto en la tecnica que el procedimiento de la invencion puede adaptarse para preparar ciertos compuestos de arilpirazol de formula (IB) que tienen ciertos patrones de sustitucion preferidos seleccionando grupos apropiados para las variables R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W en los compuestos de formulas (IIB), (IIIB) o (IVB).
[0106] Tambien se entendera por las personas expertas en la tecnica que, dentro del alcance de los procedimientos descritos en el presente documento, puede variarse el orden de las etapas sinteticas empleadas y dependera, entre otras cosas, de factores, tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermedios clave, y la estrategia de grupos protectores (si los hay) a adoptar (ver por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)", eds. Greene y Wuts, Wiley-Interscience, (1999)). Claramente, tales factores tambien influiran en la eleccion de los reactivos para su uso en dichas etapas sinteticas.
[0107] La reaccion de acoplamiento de paladio en la etapa (i) se realiza habitualmente en un disolvente que no interfiera con la reaccion. Los disolventes utiles incluyen, pero no se limitan a, disolventes de hidrocarburos, disolventes aromaticos, eteres, disolventes halogenados, disolventes de ester, disolventes de cetona, disolventes de amida, disolventes de nitrilo, y similares. Los disolventes de hidrocarburos incluyen heptano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano y similares. Los disolventes aromaticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno, etilbenceno, anisol, y similares. Los eteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, eter etllico, metil terc-butil eter, butil eter, dioxano, y similares. Los disolventes de ester incluyen esteres de alquilo, tales como acetato de etilo, n-propilo, acetato de isopropilo, n-butilo, acetato de isobutilo, y similares. Los disolventes de nitrilo incluyen acetonitrilo y similares. Los disolventes de cetona incluyen acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona, y otros. Los disolventes de amida incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, y similares.
[0108] En algunas realizaciones, en la etapa (i) del procedimiento el compuesto de formula (IIc) estara presente en de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5 equivalentes molares basado en la cantidad de compuesto de formula (IIB). En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de formula (IIc) que se utiliza en la etapa (i) del procedimiento estara en un exceso molar comparado con el compuesto de formula (IIB), de modo que se pueden obtener la mejor conversion de la reaccion y rendimiento. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (IIc) estara presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5 equivalentes molares, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3 equivalentes, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2 equivalentes o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares. En aun otra realizacion, la cantidad de compuesto de formula (IIc) sera de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,3 equivalentes molares.
[0109] En otras realizaciones, en la etapa (i) del procedimiento el compuesto de formula (IId) estara presente en de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 equivalentes molares basado en la cantidad de compuesto de formula (IIB). En otra realizacion, el compuesto de formula (IId) estara presente en de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 2 equivalentes. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de formula (IId) usado en la etapa (i) del procedimiento estara ligeramente en un exceso molar comparado con el compuesto de formula (IIB), de modo que se pueden obtener la mejor conversion de la reaccion y rendimiento. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (IId) estara presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2 equivalentes molares, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,3 equivalentes molares o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares.
[0110] En aun otra realizacion, la cantidad del compuesto de formula (IId) en la etapa (i) estara presente en menos de 1 equivalente molar basado en el compuesto de formula (IIB), puesto que el compuesto de formula (IId) contiene tres grupos metilo que posiblemente pueden participar en la reaccion. En una realizacion, el compuesto de formula (IId) estara presente en de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares del compuesto de
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formula (IIB). En otra realizacion, el compuesto de formula (Ild) estara presente en de 0,3 a 0,9 equivalentes, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,9 equivalentes o de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 0,9 equivalentes molares del compuesto de formula (IIB).
[0111] En algunas realizaciones, la cantidad del catalizador utilizado para la etapa (i) del procedimiento es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,5 equivalentes molares del compuesto de pirazol de formula (IIB), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 equivalentes, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,25 equivalentes, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,15 equivalentes o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 equivalentes. En otras realizaciones, la cantidad de catalizador utilizada es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,025 equivalentes o de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 0,075 equivalentes. En una realizacion, se usan aproximadamente 0,05 equivalentes molares del catalizador de paladio.
[0112] En algunas realizaciones donde se utiliza una base en la mezcla de reaccion, puede ser deseable utilizar un
exceso de la base. En algunas realizaciones, la cantidad de la base utilizada es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 equivalentes molares del compuesto de pirazol de formula (IIB). En otras realizaciones, la
cantidad de la base es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes, de aproximadamente 1 a
aproximadamente 8 equivalentes o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes. En otras
realizaciones, la cantidad de la base utilizada es de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 equivalentes, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 equivalentes o de aproximadamente 3 a aproximadamente 5
equivalentes.
[0113] En otra realizacion de la invencion, el compuesto de formula (IB) puede prepararse a partir de un compuesto 5-amino de formula (IIIB) en una etapa sin aislar o purificar cualquier intermedio. En una realizacion, el compuesto de formula (IIIB) se convierte en una sal de diazonio que puede participar en una reaccion de acoplamiento con un compuesto de formula (IIc) o (IId) en presencia de un catalizador de paladio. En otra realizacion, se puede formar un compuesto de formula (IIB) a partir del compuesto de formula (IIIB) y se hace reaccionar directamente con un compuesto de formula (IIc) o (IId) sin aislamiento.
[0114] Despues de completar la reaccion para formar el compuesto de formula (IB), la mezcla de reaccion se puede tratar para eliminar el exceso de reactivos y para purificar el producto deseado de la mezcla de reaccion. Se puede utilizar cualquier procedimiento de tratamiento adecuado conocido en la tecnica para desactivar y eliminar el exceso de reactivos y para purificar y aislar el producto.
[0115] En una realizacion, la mezcla se puede anadir al agua o una solucion acuosa y se mezcla para extraer componentes no deseados en la capa acuosa. Las capas se pueden separar y la capa acuosa se retroextrae con un disolvente organico. Las capas organicas combinadas se pueden lavar adicionalmente con solucion saturada de cloruro sodico.
[0116] Dependiendo de la escala, la solucion organica resultante se puede concentrar para proporcionar el solido, que puede purificarse adicionalmente por cromatografla o recristalizacion. En otra realizacion, la mezcla tratada puede procesarse adicionalmente para cristalizar el solido directamente de la solucion.
[0117] En una realizacion, la mezcla de reaccion puede tratarse con carbono activado para eliminar las impurezas y el catalizador de paladio. Despues de un periodo de tiempo adecuado la mezcla puede filtrarse para eliminar el carbon activado y las impurezas. En algunas realizaciones, la filtracion puede llevarse a cabo a traves de una torta de un medio de filtro adecuado, tal como tierra de diatomeas (Celite®) para ayudar con la eliminacion del carbon activado e impurezas.
[0118] En otra realizacion, el filtrado se concentra mediante la destilacion de una parte del disolvente. La mezcla se puede calentar para disolver el solido y a continuacion se enfrla lentamente para cristalizar el producto a partir de la solucion. En otra realizacion, el disolvente puede sustituirse por otro disolvente a partir del cual el producto cristalizara al enfriar. Una vez que el producto se mezcla con el disolvente apropiado a una concentracion adecuada, la mezcla se puede calentar para disolver todo el solido y a continuacion se enfrla lentamente para cristalizar el producto. En una realizacion, el producto deseado cristaliza a partir de isopropanol a una concentracion adecuada cuando la mezcla se enfrla a temperatura ambiente o inferior.
[0119] En una realizacion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB), en la que R1b es hidrogeno, ciano, halogeno, R8b, formilo, -CO2H, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o - C(S)NH2;
R2b es R8b o -S(O)mR11b;
R3b es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-
C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C14, heteroarilo C5-C14, heterociclilo C5-C14, R8bO, R8bS o R8bC(O)CH2-, en donde cada
grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C14, heterociclilo C5-C14 o heteroarilo C5-C14 puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, amino, alquil C1-C6amino, dialquil C1-C6amino, nitro, ciano o -C(S)NH2;
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R4b, R5b, R7b y Ri3b son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano o nitro;
R6b es halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxiC1-C6, ciano, nitro, -C(O)R12b, -S(O)nR12b o SF5;
W es nitrogeno o CR13b;
R8b es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-
C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, haloalquinilo C2-C6, arilo C6-C14, heterociclilo C5-C14 o heteroarilo C5-C14;
R9b y R10b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6;
R11b es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,
cicloalquilo C3-C8 o halocicloalquiloC3- C8;
R12b es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.
[0120] En otra realizacion, el procedimiento puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2;
R2b es S(O)mR11b;
R3b es alquilo C1-C3 o halalquilo C1-C3;
R4b, R5b, R7b y R13b son cada uno independientemente hidrogeno o halogeno;
R6b es haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o SF5;
W es CR13b;
R8b es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
R9b y R10b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
R11b es haloqluilo C1-C3;
R12b es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.
[0121] En aun otra realizacion de la invencion, el procedimiento puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano o -C(S)NH2;
R2b es S(O)mR11b;
R3b es metilo o etilo, opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno;
R4b, R5b, R7b y R13b son cada uno independientemente hidrogeno o halogeno;
R6b es haloalquilo C1-C6;
W es CR13b;
R11b es CF3, CClF2 o CCl2F; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.
[0122] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2.
[0123] En otra realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R3b es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas halogenos atomos.
[0124] En todavla otra realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R3b es metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno.
[0125] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R2b es -S(O)mR11b donde R11b es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1- C3.
[0126] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse
para preparar compuestos de formula (IB) en la que R3b es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3, etilo, -CHFCH3, -CF2CH3, -
CF2CF3, o -CHFCF3; W es CR13b; R4b y R13b son halogeno; R5b y R7b son hidrogeno; y R6b es CF3.
[0127] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse
para preparar compuestos de formula (IB) en la que R2b es -S(O)mR11b donde R11b es metilo, etilo, -CF3, -CChF o - CF2Cl.
[0128] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9R10 o -C(S)NH2; y R3b es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
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[0129] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano, -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10; y R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno.
[0130] En otra realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano; R3 es metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno a cinco atomos de halogeno; y R2b es -S(O)mR11b donde R11b es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
[0131] En una realizacion del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano; R3b es metilo, -CH2F, -CHF2, CF3, etilo, -CHFCH3, -CF2CH3, -CF2CF3, o -CHFCF3; y R2b es -S(O)mR11b donde R11b es metilo, etilo, -CF3, -CChF o -CF2CL
[0132] En una realizacion preferida del segundo aspecto de la invencion, el procedimiento de la invencion puede utilizarse para preparar compuestos de formula (IB) en la que R1b es ciano; R3b es metilo o etilo; y R2b es -S(O)mR11b donde R11b es CF3, -CCLF o -CF2CL
[0133] Sera evidente para los expertos en la tecnica que ciertos compuestos de formulas (I) y (Ib) se pueden preparar mediante la elaboracion adicional de los grupos funcionales presentes en los compuestos, por ejemplo, mediante la conversion de un ester -C(O)OR8b en la posicion 3 o 5 del anillo de pirazol en un acido carboxllico, un grupo hidroximetilo, una amida y similares, usando transformaciones de grupos funcionales bien conocidos. Ademas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos N° 7.759.381, un grupo ester se puede convertir en un grupo ciano mediante hidrolisis al acido carboxllico, la formation de una amida y el tratamiento de la amida con un agente deshidratante tal como SOCh. El grupo -C(S)NH2 puede formarse a partir del grupo ciano correspondiente por tratamiento con sulfuro de hidrogeno, tal como se describe en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.265.430 y 6.518.296.
[0134] En otra realizacion de la invencion, los compuestos de formulas (I) y (IB), en las que R3 y R3b son halometilo, se forman por reaction de los correspondientes compuestos de formulas (I) y (Ib), en las que R3 y R3b, respectivamente, son hidroximetilo, con reactivos halogenantes, incluyendo reactivos de bromacion, tales como una mezcla de bromo o N-bromosuccinimida y trifenilfosfina, acido bromhldrico; o reactivos de fluoracion, tales como trifluoruro de dimetilaminoazufre, trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST® o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Deoxofluor®). La reaccion se realiza generalmente en un disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo y generalmente a temperaturas entre -100°C y 40°C. Un resumen de tales procedimientos se encuentra en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, RC Larock, pag. 353-360.
[0135] Las etapas de modification de grupos funcionales para modificar los grupos funcionales en los compuestos de formulas (I) y (IB) incluyen, pero no se limitan a:
(a) hidrolisis de un ester o amida a un acido carboxllico -CO2H;
(b) una etapa de descarboxilacion;
(c) acoplamiento del acido carboxllico con una amina para formar una amida;
(d) conversion de un acido carboxllico en un haluro de acilo;
(e)
(i) reduction del resto -CO2H a -CH2OH;
(ii) una etapa de oxidation para formar -CHO;
(iii) reaccion de un grupo formilo, un grupo ester o un grupo amida con un nucleofilo de alquil o aril metal, tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo, R8-Mg-halogeno o R8b-Mg-halogeno) o un reactivo de organolitio (por ejemplo, R8-Li o R8b-Mg-halogeno, donde R8 y R8b son como se definen anteriormente para las formulas (I) o (IB));
(iv) una etapa de oxidacion adicional; o
(Ia) hacer reaccionar el resto -CO2H con un agente para formar la correspondiente N-metoxi-N-metil amida (amida de Weinreb); y
(iia) reaccion con un nucleofilo de alquil o aril metal, tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo, R8-Mg- halogeno o R8b-Mg-halogeno, donde R8 y R8b son como se definen anteriormente para las formulas (I) o (IB)) o un reactivo de organolitio (por ejemplo, R8-Li o R8b-Li, donde R8 y R8b son como se definen anteriormente para las formulas (I) o (IB)).
[0136] La formacion general de cetonas a partir de amidas de Weinreb se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, mechanisms and structure (sexta edition), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), pagina 1448, (2007).
[0137] En una realizacion, una descarboxilacion de un compuesto de formulas (I) o (Ib) que tiene un grupo carboxilo -CO2H en la posicion 3 y/o 5 del anillo de pirazol proporciona un compuesto en el que la posicion correspondiente es hidrogeno.
[0138] En otra realizacion de la invencion, una etapa de descarboxilacion seguida de una etapa de halogenacion proporciona un compuesto de formulas (I) o (Ib), en las que la posicion correspondiente en el anillo de pirazol es un
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atomo de halogeno. Un ejemplo de un procedimiento general para la descarboxilacion, seguido de halogenaciones es Morimoto et al, "Synthesis of Halosulfuron-methyl via selective chlorination at 3-and/or 5-position of pyrazole-4- carboxylates", J. Het. Chem., 34: 537-540 (1997).
[0139] En otra realizacion de la invencion, un compuesto de formula (I) o (IB) que tiene un sustituyente de acido carboxllico, se hace reaccionar con una amina HNR9R10 o HNR9bR10b, donde R9, R10, R9b y R10b son como se definieron anteriormente para las formulas (I) y (IB), en presencia de agentes de acoplamiento, tales como diciclohexilcarbodiimida y similares, para formar un compuesto de formula (I) en la que R1 y/o R3 es CONR9R10; o un compuesto de formula (IB), en la que R1b y/o R3b es CONR9bR10b. Una description general de esta transformation se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, mechanisms and structure (sexta edition), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), pagina 1430-1434 (16-74 - Acylation of Amines by Carboxylic Acids - Amino-de-hydroxylation), (2007).
[0140] En otra realizacion de la invencion, la modification del grupo funcional comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (I), en la que R1 y/o R3 es C(O)NH2 o un compuesto de formula (IB), en la que R1b es C(O)NH2 con un agente deshidratante, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares, para formar el compuesto de formula (I), en la que R1 y/o R3 es ciano o un compuesto de formula (IB), en la que R1b es ciano. Una descripcion general de esta transformacion se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, mechanisms and structure (sexta edicion), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), paginas 1549-1550 (17-30 - Dehydratation of Unsubstituted Amides - N,N-dihydro-C-oxo-bielimination), (2007) .
[0141] En otra realizacion de la invencion, el procedimiento comprende ademas hacer reaccionar un compuesto de formula (I), en la que R1 y/o R3 es una amida -C(O)NH2 o un compuesto de formula (IB), en la que R1b es -C(O)NH2, con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (conocido como reactivo de Lawesson) y reactivos relacionados para formar la tioamida de formula (I), en la que R1 y/o R3 es C(S)NH2 o un compuesto de formula (IB), en la que R1b es C(S)NH2. Una descripcion general de esta transformacion se describe en March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, mechanisms and structure (sexta edicion), ed. Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), paginas 1277-1278 (16-11 - The addition of H2S and thyols to carbonyl compounds - O-Hydro-C-mercapto-addition), (2007).
[0142] En otra realizacion de la invencion, el procedimiento comprende: (i) reduction de un resto -CO2H en el anillo de pirazol a -CH2OH; (ii) oxidation del resto -CH2OH para formar un resto -CHO; (iii) reaction del resto -CHO con un reactivo de Grignard (por ejemplo, R8-Mg-halogeno o R8b-Mg-halogeno) o un reactivo de organolitio (R8-Li o R8b- Li); y (iv) una etapa de oxidacion adicional.
[0143] En otra realizacion de la invencion, el procedimiento comprende ademas: (i) reduccion de un resto -CO2H en el anillo de pirazol a -CH2OH; (ii) oxidacion del resto -CH2OH para formar un resto -CHO en el compuesto de formula (IIa); (iii) reaccion con un reactivo de Grignard (por ejemplo, R8-Mg-halogeno o R8b-Mg-halogeno) o un reactivo de organolitio (por ejemplo, R8-Li o R8b-Li); y (iv) etapas adicionales de reduccion del resto de hidroxilo resultante para producir el compuesto de formula (I), en la que R1 y/o R3 es R8 o un compuesto de formula (IB) en la que R1b es R8b.
[0144] En una realizacion preferida de la invencion, donde R1 en el compuesto de formula (I) es -C(O)OR8 o R1b en el compuesto de formula (IB) es -C(O)OR8, el compuesto se transforma adicionalmente para convertir el grupo ester en un grupo CN a traves de un procedimiento de cuatro etapas, en la que la etapa uno comprende hidrolizar el grupo ester para formar un acido carboxllico, la etapa dos comprende hacer reaccionar el acido carboxllico con un agente halogenante para formar un haluro de acilo, la etapa tres comprende hacer reaccionar el haluro de acilo con amonlaco para formar un grupo amida no sustituido -C(O)NH2, y la etapa cuatro comprende hacer reaccionar el compuesto que lleva el grupo amida no sustituida con un agente deshidratante, tal como SOCl2, para formar el compuesto de formula (I) o (IB) sustituido con un grupo ciano en la position 3 del anillo de pirazol. Este procedimiento se describe en la patente de Estados Unidos N° 7.759.381 B2 a Lee et al, y se ilustra para el compuesto de formula (I) en el esquema siguiente:
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[0145] Los acidos, bases y disolventes y las etapas individuales del procedimiento, tales como alquilacion, reaccion/reactivos de Grignard, halogenacion y oxidacion usados en la invention seran evidentes para los expertos en la materia (por ejemplo Vogels Textbook of Practical Organic Chemistry (quinta edition), Furniss et al, Longman Scientific & Technical (1989); Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera Edicion), Greene & Wuts, Wiley Interscience (1999); March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6a edicion), March y Smith, Wiley, (2007); Advanced Organic Chemistry (Parte A - Estructura y Mecanismos - 4a edicion), Carey y Sundberg, Springer Science (2000); Advanced Organic Chemistry (Parte B - Reaction y Slntesis - 4a edicion), Carey y Sundberg, Springer Science (2001); Strategic applications of named reactions in Organic Synthesis, Kurti y Czako, Academic Press (2005).
[0146] La invencion se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos que ilustran adicionalmente la invencion, y no pretenden, ni deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion.
EJEMPLOS
[0147] Todas las temperaturas se dan grados centlgrados; la temperatura ambiente significa de 20 a 25°C. Los reactivos se adquirieron de fuentes comerciales o se prepararon siguiendo procedimientos de la bibliografla.
[0148] A menos que se indique lo contrario, la purification por cromatografla en columna se llevo a cabo disolviendo el residuo en bruto en un pequeno volumen de un disolvente apropiado, preferiblemente un disolvente utilizado en la purificacion, y eluyendo la mezcla a traves de una columna rellena con gel de sllice. En algunos casos, los compuestos se purificaron mediante un sistema de purificacion de HPLC dirigido por el software Chromeleon® usando una columna C8 Varian Dynamax HPLC 21,4 mm Microsorb Guard-8. Se analizaron las fracciones resultantes, se combinaron segun sea apropiado, y a continuation se evaporaron para proporcionar material purificado.
[0149] La resonancia magnetica de protones y de fluor (respectivamente 1H RMN y 19F RMN) se registraron en un espectrometro Varian INOVA RMN [400 MHz (1H) y 311 MHz (19F)]. Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados. Los desplazamientos qulmicos se informan en ppm en campo abajo de tetrametilsilano (TMS), referenciado al pico de protones residual del respectivo pico de disolvente para 1H RMN. Las constantes de acoplamiento interprotonicas se presentan en Hertz (Hz). Los espectros lC-MS se obtuvieron utilizando un instrumento Thermofinnigan AQA MS ESI, usando una columna Phenomenex Aqua 5 micras C18 125A 50 x 4,60 mm y un gradiente lineal del 55% MeOH:1% CH3CN en H2O a 100% de MeOH durante 3 minutos. El 100% de MeOH se mantuvo durante 2 minutos. Los puntos de fusion se determinaron usando un aparato de punto de fusion capilar Thomas Hoover y estan sin corregir.
[0150] Los ejemplos indicados con * no estan dentro del alcance de la invencion.
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* Ejemplo 1: Preparacion de 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H- pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1)
[0151] El compuesto 1 se prepare usando un procedimiento tal como se representa en el Esquema 1 y se describe a continuacion.
Esquema 1
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[0152] A una solucion bien agitada de dioxovalerato de etilo (20 g, 126 mmol) en tolueno (300 ml) se anadio acetato de sobre (II) (27,5 g, 151 mmol) a 7°C y la mezcla resultante se agito a 7°C durante 1,5 h, a continuacion se enfrio a 0°C. Se anadio lentamente monocloruro de azufre (9,4 g, 70 mmol) a la mezcla a 0°C y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2,5 h adicionales. Se anadio acido clorhldrico acuoso (1 N, 350 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro, se separaron las capas del filtrado y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas organicas combinadas se concentraron a presion reducida. El residuo se diluyo con etanol (110 ml). El precipitado resultante se recogio mediante filtracion por succion y se lavo con etanol para proporcionar ester etllico del acido 3-(1-etoxioxalilo-2-oxo-propildisulfanil)-2,4- dioxo-pentanoico como un solido verde (13,5 g, 36 mmol, 56 %) RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 1,37 (t, 7,1 Hz, 6H), 2,46 (s, 6H), 3,74 (m, 2H), 4,33 (q, 7,1 Hz, 4H).
Disulfuro de fenilpirazol (1-2)
[0153] A una solucion de 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenilhidrazina (7,3 g, 42 mmol) en diclorometano (50 ml) se anadio acido trifluoroacetico (18,6 g, 160 mmol) a 0°C . La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y se anadio ester etllico del acido 3-(1-etoxioxalilo-2-oxo-propildisulfanil)-2,4-dioxo-pentanoico (7,2 g, 19 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h antes de dejarse calentar hasta temperatura ambiente lentamente. Los compuestos volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna, elucion con heptanos/EtOAc, para dar el producto deseado (2) en forma de solido amarillo palido (7,5 g, 11 mmol, 62%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,39 -1,43 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,37 - 4,50 (m, 4H), 7,47 (dd, 8,2 , 1,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCla) 8 ppm -113,8 (d, 7,9 Hz, 1 F), -113,5 (d, 8,6 Hz, 1 F), -63,7 (s, 3F), -63,7 (s, 3F).
Ester etllico del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfanil-1H-pirazol-3- carboxflico (1-3)
[0154] A una solucion bien agitada de disulfuro 2 (3,9 g, 5,9 mmol) en DMF (20 ml) se anadio tetradimetilaminoetileno (2,1 g, 10,5 mmol) a -60°C, seguido de yodotrifluorometano (5,0 g, 25,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento lentamente a -5°C. El matraz de reaccion se transfirio a un bano de hielo y se agito a 0°C durante 1 h adicional. La reaccion se inactivo con eter y agua. La mezcla de reaccion se diluyo con eter y las capas se separaron. La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna, elucion con heptanos/EtOAc, para proporcionar ester etllico del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-
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4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfanil-1 H-pirazol-3-carboxllico como solido blanquecino (3,6 g, 8,0 mmol, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 1,43 (t, 7,1 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,47 (q, 7,1 Hz, 2H), 7,52 (dd, 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCb) 8 ppm -113,3 (d, 7,9 Hz, 1 F), -63,8 (s, 3F), -44,4 (s, 3F)
Ester etflico del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluormetanosulfinil-1H-pirazol-3- carboxflico (1-4)
[0155] A una solucion de ester etllico del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfanil- 1H-pirazol-3-carboxllico (1,2 g, 2,7 mmol) en diclorometano (6 ml) se anadio acido trifluoroacetico (2,4 ml) a 0°C. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno (30% en peso, 0,9 g, 8,3 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 6 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion de bisulfito de sodio (0,8 g) en agua (12 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna, elucion con heptanos/EtOAc, para dar el ester etllico del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4- trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3-carboxllico como un solido blanco (1,2 g, 2,6 mmol, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,42 (t, 7,1 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,36 - 4,55 (m, 2H), 7,54 (dd, 8,3, 1,6 Hz, 1 H ), 7,72 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCb) 8 ppm -113,2 (d, 7,9 Hz, 0,5F), - 112,8 (d, 9,2 Hz, 0,5F), -74,0 (s, 1,5F), -73,8 (s, 1,5F), -63,8 (s, 3F).
Amida del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3- carboxflico (1-5)
a. Acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3-carboxflico
[0156] A una solucion de ester etllico del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4- trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3-carboxllico (1,2 g, 2,6 mmol) en isopropanol (10 ml) y agua (2,5 ml) se anadio hidroxido de litio (0,2 g, 8,4 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h. A la mezcla de reaccion se anadio acido clorhldrico acuoso (37% en peso, 0,9 ml) y agua (7 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar acido 1-(2- cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3-carboxllico en forma de un solido blanquecino (1,1 g). Este material se uso sin purificacion para la etapa siguiente. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 2,52 (s, 3H), 7,56 (dd, 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCla) 8 ppm -113,4 (d, 8,6 Hz, 0,5F), - 112,9 (d, 7,9 Hz, 0,5F), -73,9 (s, 1,5F), -73,7 (s , 1,5F), -63,8 (s, 3F).
b. Amida del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluormetanosulfinil-1H-pirazol-3- carboxflico (1-5)
[0157] A una solucion de acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3- carboxllico (1,07 g) en tolueno (5,4 ml) se anadio DMF (0,03 ml) y a continuacion cloruro de tionilo (0,49 g, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 2 h. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se anadio gota a gota a hidroxido de amonio acuoso (20%, 3,5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc despues de diluir con agua. La capa organica se seco sobre (MgSO4) y se concentro bajo presion reducida para proporcionar la amida del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometilfenil)-5-metil- 4-trifluormetanosulfinil-1H-pirazol-3-carboxllico en forma de de un solido blanquecino (1,17 g). Este material se uso sin purificacion para la siguiente etapa 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 2,49 (s, 3H), 5,89 (br. s., 1 H), 6,72 (br. s., 1 H), 7,57 (dd, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCb) 8 ppm -113,4 (d, 7,9 Hz, 0,5F), -113,1 (d, 8,6 Hz, 0,5F), -74,0 (s, 1,5F), -73,8 (s , 1,5F), -63,8 (d, 1,3 Hz, 3F)
1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1)
[0158] A una solucion de amida del acido 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H- pirazol-3-carboxllico (0,98 g) en diclorometano (5 ml) se anadio trietilamina (0,63 g, 6,2 mmol) seguido de anhldrido trifluoroacetico (0,89 g, 4,2 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 3 h y se inactivo por adicion de agua (2,0 ml) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano despues de calentarse hasta temperatura ambiente. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna, elucion con heptanos/EtOAc, para proporcionar 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5- metil-4-trifluorometanosulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo en forma de un solido blanco (0,85 g, 2,0 mmol, 99% en tres etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 2,45 (s, 3H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,76 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCb) 8 ppm -113,3 (d, 7,9 Hz, 0,5F), -113,0 (d, 7,9 Hz, 0,5F), -73,9 (s, 1,5F), -73,8 (s , 1,5F), -63,9 (s, 3F).
Ejemplo 2: Preparacion de 1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometanosulfinil-1H- pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1)
[0159] El compuesto 1 se preparo usando un procedimiento como se representa en el Esquema 2 y se describe a
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continuacion. Tal como se muestra en el Esquema 2, el compuesto 1, que tiene una sustitucion mixta de cloro-fluoro en el anillo de fenilo, se sintetizo en seis pasos a partir del acido carboxllico 2-1. Sin embargo, se entendera por un experto en la tecnica que el procedimiento puede comenzar con cualquier compuesto 5-aminofenilpirazol facilmente disponible de formula (IIIB), tales como fipronil, un 5-halo-1-arilpirazol o un compuesto 5-haloalquilsulfonato de formula (IIB) u otros compuestos de fenilpirazol adecuados.
[0160] El acido carboxllico 2-1 se convirtio en anilina 2-2 a traves de la transposicion de Curtius. A continuacion, la cloracion de 2-2 con NCS dio anilina 2-3. La ciclocondensacion de anilina 2-3 con 2,3-dicianopropanoato de etilo, a continuacion descarboxilacion, proporciono el pirazol 2-4. La sulfinilacion de pirazol 2-4 con CF3SOCl dio 2-5. LA conversion del grupo amino de 2-5 en bromo proporciono 2-6. El acoplamiento cruzado acoplado con paladio de 2-6 con Me2Zn proporciono el producto metilado deseado Compuesto 1.
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Etapa 1 Slntesis de 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilina [0161]
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[0162] A la disolucion de acido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (1 kg, 4,805 mol, 1,00 equivalentes "eq.") y CuCl (14,26 g, 0,144 mol, 0,03 eq.) en t-BuOH (11,7 litros) se anadio trietilamina (TEA, 533,8 g, 5,286 mol, 1,10 eq.) gota a gota a temperatura ambiente (t.a.). A continuacion, la solucion se calento a 50°C y se anadio gota a gota difenilfosforil azida (DPPA, 1,393 g, 5,045 mol, 1,05 eq.) a la solucion a 50-60°C. Despues de calentar a 80 ~ 85°C durante la noche, la solucion se concentro bajo vaclo. El residuo se disolvio en H2O y se filtro. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vaclo. El residuo se disolvio en terc-butil metil eter (TBME) y se burbujeo HCl (gas) durante 2 horas. El filtrado se recogio y se disolvio en agua y se basifico con NaOH 2 M. La solucion se extrajo con TBME. Las capas organicas se secaron y se concentraron a vaclo para dar 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (498 g, 58%) como un aceite rojo.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 7,27 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,05 (bs, 2H)
MS: m/z = 180 [M + H]+
Etapa 2 Slntesis de 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil) anilina
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[0164] A una solucion de 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilina (498 g, 2,783 mmol, 1,00 eq.) en acetonitrilo (5 litros) se anadio N-clorosuccinimida (NCS, 408 g, 3,06 mmol, 1,1 eq.). A continuacion, la solucion se calento a reflujo durante 3 horas y a continuacion se concentro a vaclo, se diluyo con eter de petroleo (PE 1 litro) y se filtro. El filtrado se concentro a vaclo para proporcionar un aceite rojo. El producto oleoso se purifico por destilacion a vaclo para dar 2- cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil) anilina como un llquido amarillo (420 g, 71%).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 8 7,37 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 10,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,43 (bs, 2H)
19F RMN (282 MHz, CDCla): -63,24 (s, 3F), -111,04 (s, 1 F)
MS: m/z = 214 [m + H]+
Etapa 3 Slntesis de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
[0165]
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[0166] A H2SO4 concentrado agitado (473 ml) se anadio NaNO2 (81,63 g, 1,18 mol, 1,20 eq.) a 0 ~ 5°C en varias porciones. A continuacion, la mezcla se calento a 45 ~ 50°C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Esta mezcla de acido se enfrio hasta 0°C y se reservo para utilizar en la siguiente etapa.
A una solucion de 2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometilanilina (210 g, 985,9 mmol) en acido acetico (1,05 litros) se anadio H2SO4 concentrado (44,45 ml) a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio la solucion gota a gota a la mezcla anterior de H2SO4-NaNO2 a 0°C. A continuacion, la mezcla se calento a 50°C. Despues de agitar durante 1 hora, se anadio esta mezcla de reaccion a una suspension de 1,2-diciano-3-hidroxiprop-2-eno (224 g, 1,48 mol, 1,5 eq.) y acetato de sodio anhidro (1,68 kg, 20,4 mol, 13,78 eq.) en H2O (1,05 litros) a 5 ~ 10°C. Despues de agitar durante 1 hora, esta mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano (DCM). Las capas organicas se agitaron vigorosamente con una solucion de hidroxido de amonio al 30% durante la noche. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vaclo para dar un solido amarillo. El solido se recristalizo en acetato de etilo (EA) para proporcionar 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil)-1H- pirazol-3-carbonitrilo en forma de solido amarillo (220 g, 73%).
1H RMN (300 MHz, CDCla), 8 7,72 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,83 (s, 2H)
MS: m/z = 305 [m + H]+
Etapa 4 Slntesis de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3- carbonitrilo
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[0168] A una solucion de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (140 g, 459,6 mmol, 1,00 eq.) y dimetilamina tosilato (151,8 g, 698,6 mmol, 1,52 eq.) en tolueno (840 ml) se anadiO CF3SOCl (89,7 g, 588,3 mmol, 1,28 eq.). Despues de agitar la mezcla a 40°C durante 16 h, se burbujeO nitrOgeno a traves de la soluciOn y la soluciOn se enfriO hasta temperatura ambiente. A continuaciOn, la mezcla se vertiO en 2 litros de agua/hielo y se agitO a 0°C durante 1 h. El sOlido precipitado se aislO por filtraciOn y se secO bajo vaclo. El sOlido se recristalizO con tolueno para dar 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinilo)-1H-pirazol- 3-carbonitrilo (125 g, 64% ) como un sOlido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 8 7,77 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 5,26 (s, 2H)
19F RMN (282 MHz, CDCb) 8 - 63,40 (s, 3F), -74,71 (d, J = 42,86 Hz, 3F), -110,96 (s, 1 F)
MS: m/z = 421 [m + H]+
Etapa 5 Sintesis de 5-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3- carbonitrilo
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[0170] A una soluciOn de 5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1 H-pirazol-3- carbonitrilo (130 g, 310,3 mmol, 1,00 eq.) en CHBr3 (520 ml) se anadiO gota a gota nitrito de isoamilo (109 g, 930,8 mmol, 3,00 eq.) a 55 ~ 60°C. Despues de anadir todo el nitrito de isoamilo, la soluciOn se agitO a 60°C durante 30 min. A continuaciOn, la mezcla se concentrO a vaclo para dar un sOlido rojo. El sOlido se recristalizO en alcohol isopropllico para dar 5-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3- carbonitrilo (110 g, 73 %) como sOlido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 8 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H).
MS: m/z = 484 [M + H]+
Etapa 6: 1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 1)
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[0172] A una solucion de 5-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3- carbonitrilo (210 g, 432 mol, 1,00 eq.) en THF desgasificado (600 ml) se anadio Pd (PPh3)2Cl2 (15,18 g, 21,63 mmol, 0,05 eq.) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se lavo abundantemente con nitrogeno. A continuacion, se anadio Me2Zn (1,2 M en tolueno) (300 ml, 360 mmol, 0,83 eq.) a la solucion a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 40 ~ 45°C durante 5 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en hielo/H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco, se concentro a vaclo y se purifico por gel de sllice (PE:EA = 20:1 ~ 10:1) para dar 115 g de solido amarillo. Este solido se recristalizo con EtOH para proporcionar 1-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4-(trifluorometilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (99 g, 54% ) como un solido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 2,45 (s, 3 H), 7,59 (d, 8,2 Hz, 1 H) y 7,76 (s, 1 H). 19F RMN (282 MHz, CDCb) 8 - 63,40 (d, J = 29,61 Hz, 3F), -73,47 (dd, J = 6,77 Hz, J = 27,64 Hz, 3F), -112,60 (d, J = 79,8 Hz, 1 F)
MS: m/z = 420 [m + H]+.
Ejemplo 3: Preparacion de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3- carbonitrilo (Compuesto 2)
[0173] El compuesto 2 se preparo usando un procedimiento como se representa en el Esquema 3 y se describe a continuacion. El material de partida para el procedimiento representado en el Esquema 3 es fipronil, un compuesto de 5-aminopirazol bien conocido y disponible en el mercado (vease, por ejemplo, EP 0 295 117). El compuesto 2 se preparo en solo dos etapas a partir de fipronil con un rendimiento global del 65%.
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Etapa 1: 5-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinil-3--1H-pirazol-3-carbonitrilo
(Compuesto 3-1).
[0174] Se cargaron 1160 gramos (20 eq.) de bromoformo al recipiente de reaccion bajo una atmosfera de nitrogeno, seguido de 100 gramos de fipronil (1 eq.). La mezcla se calento a continuacion hasta 50-60°C y se anadieron 1344 gramos de terc-butil nitrito (2,0 eq.). Se envejecio la mezcla durante 3 horas a 55-60°C, momento en el que habla menos de un 1% de material de partida. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro a vaclo a 70- 80°C hasta un volumen. La mezcla concentrada se diluyo con alcohol de isopropilo 5 volumenes y a continuacion se calento a reflujo a una velocidad de 10°C cada 10 minutos y se envejecio durante 30 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta aproximadamente 0°C ± 5°C a una velocidad de 10°C cada 10 minutos y se envejecio durante media hora a esta temperatura antes de separar por filtracion el solido. El solido se lavo con alcohol isopropllico y se seco a aproximadamente 40°C ± 5°C bajo vaclo para producir 92 g del producto deseado como un solido amarillo (rendimiento 80%, pureza 98%).
Etapa 2: 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
(Compuesto 2).
[0175] Se cargaron 600 mililitros (3,0 volumenes) de tetrahidrofurano en el recipiente de reaccion bajo una atmosfera de nitrogeno, seguido de 200 g del compuesto 3-1 (1,0 eq.). La mezcla se desgasifico durante 30 minutos mediante la introduccion de nitrogeno a la solucion. A continuacion, se anadieron 43 gramos de Pd(Ph3P)2Cl2 (0,018 eq.) al recipiente y la mezcla se calento hasta 25-30°C. Esto fue seguido de la adicion de 320 ml de una solucion 1 M de dimetilzinc en tolueno gota a gota a 25-35°C. La mezcla resultante se calento hasta 35-45°C y se envejecio durante 16 horas, momento en el cual <1% del material de partida estaba presente. Despues de conformar que se completo la reaccion, se enfrio hasta 20-25°C y a continuacion se anadio lentamente a agua (1,5 litros). La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de
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cloruro sodico (dos veces). A continuacion, la capa organica se agito con carbon activado durante 30 minutos a 20- 25°C y se filtro. El filtrado se concentro al vacio a 40-45°C hasta 1 volumen y se anadieron siete volumenes de alcohol isopropNico. La mezcla diluida se calento a reflujo durante una hora y a continuacion se enfrio hasta 10-15°C, se envejecio durante 5 horas y se filtro. El solido se lavo con alcohol isopropilico y se seco a 35°C bajo vado para producir 105 gramos de un solido amarillo (pureza 98%, rendimiento del 60%).
Ejemplo 4: Preparacion de 5-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3- carbonitrilo (Compuesto 3-1)
[0176] El compuesto 3-1 se preparo usando otra realizacion de la invencion como se describe a continuacion.
[0177] Se disolvieron sesenta gramos de fipronil (137 mmoles, 1,0 eq.) en 60 ml de acetonitrilo a 20°C en un recipiente de reaccion con agitacion. Esto fue seguido de la adicion durante 30 minutos de 78 ml de una solucion al 48% de HBr en agua (686 mmoles, 5 eq.). La mezcla resultante se enfrio a 0°C y se anadieron 28 gramos de NaNO2 (412 mmoles, 3,0 eq.) en 180 ml de agua. Despues de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 50 minutos y se envejecio durante una hora adicional a 50°C, momento en el que la cantidad de fipronil fue inferior al 1%. La mezcla se concentro para eliminar el acetonitrilo a 50°C, durante lo cual el producto comenzo a cristalizar. La mezcla se enfrio a continuacion a 20°C. Se anadio alcohol isopropilico (10 ml, 0,2 volumenes) y la mezcla se agito durante 30 minutos a 20°C. La mezcla resultante se filtro a 20°C y el solido se lavo con agua (3 x 50 ml). El solido se seco a 50°C bajo vacio para dar 72,2 gramos del producto deseado. El producto en bruto se purifico por recristalizacion en alcohol isopropilico (2,0 volumenes) calentando la mezcla a reflujo, seguido de enfriamiento a 20°C, filtracion del producto y lavado del solido con alcohol isopropilico (2 x 0,5 volumenes). El solido aislado se seco a 50°C bajo vacio para dar 37,66 g del producto con un rendimiento del 61,0% (97,4% de pureza).
Ejemplo 5: Preparacion de 5-bromo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3- carbonitrilo (Compuesto 3-1)
[0178] El Compuesto 3-1 se preparo usando otra realizacion de la invencion como se describe a continuacion.
[0179] En una atmosfera de nitrogeno se anadieron 102,2 gramos de CuBr2 (2,5 eq.) a 200 ml (2,5 volumenes) de acetonitrilo. Esto fue seguido por la adicion de 28,31 g de nitrito de terc-butilo (1,5 eq.) y 40 ml adicionales (0,5 vol.) de acetonitrilo. La mezcla resultante se calento a 60°C y se anadio fipronil (80 g, 1 eq.) en 400 ml (5 vol.) con agitacion durante 30 minutos. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a 3 volumenes mediante la eliminacion del acetonitrilo por destilacion (5 vol.) y la mezcla se enfrio a continuacion a 25°C.
[0180] Se anadieron metil terc-butil eter (400 ml, 5 vol.), agua (80 ml, 2 vol.) y HCl 1 N (140 ml, 3 vol.) y la mezcla se agito. Las fases se dejaron sedimentar y se extrajo la fase acuosa acida. A continuacion, la fase organica se lavo secuencialmente con hidroxido de amonio al 20% (400 ml, 5 vol.) y solucion saturada de cloruro de sodio (400 ml, 5 vol.). La capa organica resultante se concentro hasta 2 volumenes por destilacion. La destilacion del disolvente se continuo con la adicion concomitante de 5 volumenes (400 ml) de alcohol isopropilico para sustituir el acetonitrilo. La mezcla se calento a 80°C y despues se enfrio a 20°C lentamente para cristalizar el producto. La mezcla resultante se filtro y la torta se lavo con 0,5 volumenes de isopropanol dos veces. El producto se seco a 45°C bajo vacio para dar 72,15 g del producto deseado (rendimiento 78,7%, 83% de pureza). El producto en bruto se purifico por recristalizacion a partir de dos volumenes de isopropanol por calentamiento a 80°C, enfriando a continuacion lentamente a 20°C. El solido aislado se seco a 45°C bajo vacio para producir 63,06 g (rendimiento del 68,8%, pureza del 89,3%).
Ejemplo 6: 1- (2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
(Compuesto 2).
[0181] El compuesto 2 se preparo a partir del Compuesto 3-1 usando otra realizacion de la invencion como se describe a continuacion.
[0182] Se anadieron treinta y siete gramos de compuesto 3-1 (0,07 mol, 1,0 eq.), 40,82 gramos de carbonato de potasio (0,30 mol, 4 eq.), 3,38 gramos de Pd2(dba)3 (0,05 eq.) y 7,42 g de trimetilboroxina (0,06 mol, 0,8 eq.) a un recipiente de reaccion que contenia 370 ml (10 vol.) de acetato de n-butilo. La mezcla se calento a continuacion a 120°C durante 1 hora y 40 minutos y se envejecio durante 2,5 horas adicionales, en cuyo momento <1% del material de partida estaba presente. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion hasta 20°C. La mezcla de reaccion enfriada se anadio a un recipiente separado, seguido de un aclarado de 50 ml (1,35 vol.) de acetato de n-butilo y se agito durante 30 minutos a 20°C con 1,85 gramos de carbon activado. A continuacion, la mezcla resultante se filtro a traves de tierra de diatomeas (Celite® 545) y la torta se lavo con 50 ml de acetato de n-butilo. Se anadio agua (150 ml, 4 vol.) y la mezcla se agito durante 5 minutos a 20°C.
[0183] Las capas se dejaron separar y se extrajo la capa acuosa. La capa organica resultante se concentro a vacio para proporcionar 31,2 gramos del producto (rendimiento 97,0%, pureza del 76,6%).
5
10
15
20
25
[0184] El producto en bruto se purifico por cristalizacion a partir de alcohol isopropllico para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 77,2% con una pureza del 94,8%.
Ejemplo 7: 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-4-trifluorometilsulfinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
(Compuesto 2).
[0185] El compuesto 2 se preparo a partir del Compuesto 3-1 usando otra realizacion de la invencion como se describe a continuacion.
[0186] Se examino la reaccion del compuesto 3-1 con 0,8 equivalentes de trimetilboroxina usando diversos catalizadores soportados sobre pollmeros. Los catalizadores ensayados se comercializan por el nombre comercial FibreCat® por Johnson-Matthey. El metal paladio activo esta unido covalentemente a una cadena de pollmero y el pollmero activo esta unido ademas a una fibra de poliolefina inerte que es insoluble en el disolvente de reaccion. Por lo tanto, el Compuesto 3-1 se mezclo con 0,8 equivalentes de trimetilboroxina, 4 equivalentes de K2CO3 y 0,2 equivalentes de catalizador de paladio soportado por pollmero homogeneo apropiado en acetato de n-butilo y se calento hasta 100°C.
[0187] La siguiente tabla muestra los resultados de la reaccion utilizando tres catalizadores FibreCat® diferentes. El producto se puede aislar simplemente filtrando la mezcla de reaccion y procesando posteriormente el filtrado para eliminar el disolvente o para cristalizar el producto de la solucion.
Catalizador
Tiempo de reaccion (h) (100°C) % compuesto 3-1 (HPLC) % compuesto 2 (HPLC) Rendimiento estimado (prueba HPLC)
FibreCat® 1001
2 6 55 62
FibreCat® 1001
15 Nd 54 62
FibreCat® 1007
2 24 35 23
FibreCat® 1007
15 0,7 32 23
FibreCat® 1032
2 30 44 45
FibreCat® 1032
15 Nd 50 45
Nd = no detectado
[0188] El ejemplo demuestra que el segundo aspecto de la invencion se puede realizar utilizando un catalizador de paladio soportado sobre pollmero.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de 1-aril-pirazol de formula (IB):
    imagen1
    en la que:
    R1b es hidrogeno, ciano, halogeno, R8b, formilo, -CO2H, -C(O)R8b, -C(O)OR8b, -C(O)NR9bR10b o -C(S)NH2;
    R2b es R8b o -S(O)mR11b;
    R3b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, R8bO, R8bS o R8bC(O)CH2-, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2;
    R4b, R5b, R7b y R13b son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro;
    R6b es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R12b, -S(O)nR12b o SF5;
    W es nitrogeno o CR13b;
    R8b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
    R9b y R10b son independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi o alcoxi;
    R11b es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
    R12b es alquilo o haloalquilo; m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; que comprende:
    (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IIB):
    imagen2
    en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen anteriormente para el compuesto de formula (IB) y Q es yodo, bromo, cloro o un grupo haloalquilsulfonato; con un compuesto de formula (lie) 0 (lid):
    R1d
    imagen3
    R-M (Me) R3d'B'V'B''R2d (||d)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    en la que R, R1d, R2d y R3d son independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas de los grupos halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o -C(S)NH2; M es MgX, ZnX, RZn, BY2 o BF3; X es yodo, bromo o cloro; e Y es OH o alcoxi, o cada Y puede ser un grupo alcoxi que es parte de un derivado de glicol Y- (CR"R"')a-Y, en la que R" y R'” son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3 y a es 2, 3 o 4; o
    reaccionar el compuesto de formula (IIB) con R8bOH, R8bSH o un anion enolato R8bC(O)CH2", en la que R8b es como se define para el compuesto de formula (IB); en presencia de un catalizador de metal de transicion para formar el compuesto de formula (IB);
    (ii) en el que si R1b en el compuesto de formula (IB) es -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b, opcionalmente convertir los grupos -C(O)OR8b o -C(O)NR9bR10b a ciano, hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, formilo, -C(O)R8b o - C(S)NH2, en la que R8b, R9b y R10b son como se definen anteriormente para la formula (IB), a traves de la modificacion de grupos funcionales; y
    (iii) en el que si R2b es -S(O)mR11b, opcionalmente oxidar el grupo -S(O)mR11b donde m es 0 o 1, para formar el compuesto de formula (IB);
    en el que puede intercambiarse la secuencia de las etapas ii) y iii).
  2. 2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (IIB), en la que Q es I, Br o Cl se prepara mediante reaccion de un compuesto de formula (IIIB):
    imagen4
    en la que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y W son como se definen en la reivindicacion 1 para el compuesto de formula (IB), con una fuente de Br, Cl o I y un compuesto de nitrito T-ONO, en el que T es hidrogeno o alquilo, o una sal del mismo.
  3. 3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el catalizador de metal de transicion es un catalizador de paladio.
  4. 4. Procedimiento, segun la reivindicacion 2, en el que T-ONO es nitrito de sodio, nitrito de isopentilo o nitrito de terc- butilo.
  5. 5. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que Q es bromo.
  6. 6. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que M es ZnX o RZn.
  7. 7. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que M es BY2.
  8. 8. Procedimiento, segun la reivindicacion 7, en el que Y es hidroxilo.
  9. 9. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (IIB) se hace reaccionar con el compuesto de formula (IId).
  10. 10. Procedimiento, segun la reivindicacion 9, en el que el compuesto de formula (IId) es trimetilboroxina.
  11. 11. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que en la etapa (i) el compuesto de (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de (IIc) en el que M es BY2 o un compuesto de formula (IId), y en el que el procedimiento comprende ademas la adicion de una base a la mezcla de reaccion.
  12. 12. Procedimiento, segun la reivindicacion 11, en el que la base es un hidroxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino.
    5 13. Procedimiento, segun la reivindicacion 3, en el que el catalizador de paladio se selecciona entre (Ph3P)4Pd,
    (Ph3P)2PdCl2, (CH3CN)2PdCl2, Pd2(dba)3 o (dppf)PdCl2.
  13. 14. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que en la etapa (i), el compuesto de formula (IIB) se hace reaccionar con un compuesto de formula (Ild) en presencia de Pd2(dba)3 y carbonato de potasio.
    10
  14. 15. Procedimiento, segun la reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula (IIIB) es fipronil
  15. 16. Procedimiento, segun la reivindicacion 4, en el que T-ONO es nitrito de sodio y la fuente de Br es HBr.
    15
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