ES2626230T3 - Composiciones para la higiene personal que proporcionan una sensación refrescante mejorada - Google Patents

Abstract

Composiciones para la higiene personal para uso de cuidado bucal que comprenden (a) una composición saborizante que comprende una o más sustancias refrescantes no mentoladas seleccionadas de glicerolacetal de mentona, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida y mezclas de los mismos, (b) una fuente de iones calcio seleccionada de haluros de calcio, nitrato de calcio, nitrito de calcio, fosfato de calcio, pirofosfato de calcio, polifosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, hipoclorito de calcio, formiato de calcio, acetato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, gluconato de calcio, tartrato de calcio, glicerofosfato de calcio, butirato de calcio, isobutirato de calcio, oxalato de calcio, péptido de calcio, fosfopéptido de calcio, óxidos de calcio o hidróxidos de calcio, en donde la relación de calcio a sustancia refrescante es de al menos 0,5 a 1 y (c) un vehículo oralmente aceptable.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones para la higiene personal que proporcionan una sensacion refrescante mejorada Campo tecnico

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal que contienen un sistema saborizante que comprende una o mas sustancias refrescantes no mentoladas seleccionadas de glicerol acetal de mentona, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida y mezclas de los mismos, en donde la sensacion de frescor agradable proporcionada por la sustancia refrescante se mejora en terminos de una rapida presentacion, mayor intensidad o impacto y/o mayor duracion, mejorando asi el aspecto y la aceptabilidad de las composiciones por parte de los consumidores. Especialmente en el caso de los productos para el cuidado bucal, las caracteristicas de sabor y de sensacion en boca son importantes no solamente en terminos de la aceptabilidad para el consumidor sino tambien para un uso consistente, ya que dichos productos pueden suponer un tiempo de residencia bastante largo en la boca y un uso repetido para la maxima eficacia.

Antecedentes de la invencion

Los productos para el cuidado bucal como, por ejemplo, dentifrico y enjuague bucal son usados de forma cotidiana por los consumidores como parte de sus rutinas de higiene para el cuidado bucal. Es bien sabido que los productos de cuidado bucal pueden proporcionar ventajas tanto terapeuticas como de higiene cosmetica a los consumidores. Las ventajas terapeuticas incluyen la prevencion de la caries, que se obtiene de forma tipica mediante el uso de diversas sales fluoruro; prevencion de la gingivitis mediante el uso de un agente antimicrobiano tal como triclosano, fluoruro estannoso, o aceites esenciales; o control de la hipersensibilidad mediante el uso de ingredientes tales como cloruro de estroncio o nitrato potasico. Las ventajas cosmeticas proporcionadas por los productos para el cuidado bucal incluyen el control de la placa y de la formacion de calculos, retirada y prevencion de las manchas dentales, blanqueamiento dental, frescor del aliento, y mejoras globales en la impresion de tacto bucal que se pueden caracterizar en su conjunto como estetica del tacto bucal. Los calculos y la placa junto con factores de comportamiento y ambientales dan lugar a la formacion de manchas dentales que afectan negativamente al aspecto estetico de los dientes. Entre los patrones de conducta y factores ambientales que contribuyen a la formacion de manchas en los dientes se incluyen el uso regular de cafe, te, refrescos de cola o productos de tabaco, y tambien el uso de diversos productos de consumo oral que contienen ingredientes que favorecen la formacion de manchas tales como los agentes antimicrobianos cationicos y las sales de metal.

Por lo tanto, el cuidado bucal diario en el hogar requiere el uso de productos con multiples ingredientes que funcionan mediante diferentes mecanismos para proporcionar el intervalo completo de ventajas terapeuticas y esteticas, incluidas ventajas anticaries, antimicrobianas, antigingivitis, antiplaca, anticalculos y antierosion, asi como ventajas frente al mal olor, para proporcionar frescor en la boca, eliminacion de manchas, control de manchas y blanqueado dental. Para que los productos para el cuidado bucal para uso diario como, por ejemplo, dentifrico y enjuagues bucales proporcionen un cuidado bucal completo, es necesario combinar sustancias activas y aditivos, muchos de los cuales tienen la desventaja de causar ventajas esteticas negativas durante el uso, en particular sabor y sensaciones desagradables y fomento de la aparicion de manchas. El sabor desagradable y las sensaciones de la boca se han descrito como uno o mas aspectos amargos, metalicos, astringentes, salados, agentes insensibilizantes, escozor, quemazon, picor, e incluso irritantes. Entre los ingredientes tipicos para el uso para el cuidado bucal asociados con estas desventajas esteticas se incluyen agentes antimicrobianos como, por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, sales de estano y de cinc; agentes blanqueantes de los dientes como, por ejemplo, los peroxidos; agentes antisarro como, por ejemplo, pirofosfato, tripolifosfato y hexametafosfato; y excipientes como, por ejemplo, bicarbonato sodico y tensioactivos. Para aliviar las desventajas esteticas ocasionadas por estos ingredientes, los productos para el cuidado bucal se formulan de forma tipica con agentes saborizantes, edulcorantes y sustancias refrescantes para proporcionarles el mejor sabor posible y proporcionar una experiencia agradable. Especialmente, es deseable que los productos para el cuidado bucal proporcionen una sensacion regeneradora durante y despues del uso.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invencion proporciona composiciones para el cuidado bucal que comprenden un sistema saborizante que comprende componentes de sabor tradicionales combinados con una o con una mezcla de sustancias quimicas refrescantes, en donde la sensacion refrescante y regeneradora proporcionada por la o las sustancias refrescantes se potencia en terminos de presentacion, intensidad o impacto y/o duracion.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a productos para la higiene personal previstos para usar en la cavidad oral y a composiciones de agente saborizante para usar en dichos productos para la higiene personal, que comprenden una o mas sustancias refrescantes no mentoladas con actividad mejorada. En una realizacion, la invencion proporciona composiciones para el cuidado bucal que comprenden

(a) una composicion saborizante que comprende una o mas sustancias refrescantes no mentoladas seleccionadas de glicerolacetal de mentona, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida y mezclas de los mismos y, de forma opcional, uno o mas ingredientes saborizantes adicionales,

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(b) una fuente de iones calcio seleccionada de haluros de calcio, nitrato de calcio, nitrito de calcio, fosfato de calcio, pirofosfato de calcio, polifosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, hipoclorito de calcio, formiato de calcio, acetato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, gluconato de calcio, tartrato de calcio, glicerofosfato de calcio, butirato de calcio, isobutirato de calcio, oxalato de calcio, peptido de calcio, fosfopeptido de calcio, oxidos de calcio o hidroxidos de calcio, en donde la relacion de calcio a sustancia refrescante es de al menos aproximadamente 0,5 a 1 y

(c) un vehiculo oralmente aceptable.

Ademas, la invencion proporciona composiciones para el cuidado bucal que comprenden

(a) una composicion saborizante que comprende una mentanocarboxamida como sustancia refrescante no mentolada,

(b) un agente de transporte de calcio seleccionado de un fitato; un monoester, diester o triester de fosfato organico, un policarboxilato; metal alcalino, metal alcalinoterreo o sales de amonio de los mismos y mezcla de los mismos, a un nivel de al menos un 0,1 % en peso de la composicion, y

(c) un vehiculo oralmente aceptable.

Tras la aplicacion a la cavidad oral, las composiciones para el cuidado bucal de la presente invencion proporcionan una presentacion inmediata de sensacion refrescante que dura mas de aproximadamente 15 minutos, proporcionando asi una sensacion de limpieza y de boca fresca duradera e induciendo al usuario a utilizar de forma consistente y repetida las composiciones.

Estas y otras caracteristicas, aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para el experto en la tecnica a la vista de la siguiente descripcion detallada.

Descripcion detallada de la invencion

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que describen especialmente y reivindican de forma especifica la invencion, se cree que la presente invencion se entendera mejor a partir de la siguiente descripcion.

Todos los porcentajes y los cocientes utilizados a continuacion son en peso de la composicion total, salvo que se indique de otra manera. Todos los porcentajes, cocientes y niveles de ingredientes citados en la presente memoria estan basados en la cantidad real del ingrediente y no incluyen disolventes, cargas u otros materiales con los cuales se pueda combinar el ingrediente como un producto comercial, salvo que se indique lo contrario.

Todas las mediciones a las que se hace referencia en la presente memoria se llevan a cabo a 25 0C salvo que se indique lo contrario.

En la presente memoria, la palabra “que comprende” y sus variantes significan que pueden anadirse otras etapas y otros componentes que no afecten al resultado final. Estos terminos abarcan los terminos “que consiste en” y “que esencialmente consiste en”.

En la presente memoria, la palabra “incluye”, y sus variantes, deben considerarse como no limitativas, de modo que la enumeracion de elementos de una lista no es excluyente de otros elementos que pueden tambien ser utiles en los materiales, composiciones, dispositivos, y metodos de esta invencion.

En la presente memoria, las palabras “preferido”, “preferiblemente” y variantes se refieren a las realizaciones de la invencion que proporcionan determinadas ventajas, bajo determinadas circunstancias. No obstante, otras realizaciones tambien pueden ser preferidas en las mismas u otras circunstancias. Ademas, la enumeracion de una o mas realizaciones preferidas no implica que otras realizaciones no sean utiles y no se preve que excluyan otras realizaciones del alcance de la invencion.

El termino “composicion para el cuidado bucal” significa un producto que, durante el uso habitual, no es intencionadamente ingerido para los fines de una administracion sistemica de determinados agentes terapeuticos pero que se mantiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto practicamente con todas las superficies dentales y/o tejidos bucales para los fines de la actividad oral. La composicion para el cuidado bucal puede presentar diversas formas, incluidas pasta de dientes, dentifrico, gel dental, gel subgingival, colutorio, espuma, gominola, pastilla masticable, goma de mascar o producto para dentaduras postizas. La composicion para el cuidado bucal tambien puede incorporarse sobre tiras o peliculas para su aplicacion o union directa a la superficie oral.

El termino “dentifrico”, en la presente memoria, incluye formulaciones en pasta, gel o liquido, salvo que se indique lo contrario. La composicion dentifrica puede ser una composicion monofase o puede ser una combinacion de dos o mas composiciones dentifricas separadas. La composicion dentifrica puede presentar cualquier forma deseada como, por ejemplo, con rayas profundas, con rayas superficiales, con multiples capas, con gel alrededor de la pasta, o cualquier combinacion de las mismas. Cada composicion dentifrica de un dentifrico que comprende dos o mas composiciones dentifricas separadas puede estar contenida en un compartimento fisicamente separado de un dispensador para poder ser dispensadas una al lado de la otra.

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El termino “dispensador”, en la presente memoria, significa cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado para dispensar composiciones tales como dentifricos.

El termino “dientes”, en la presente memoria, se refiere a dientes naturales asi como a dientes artificiales o protesis dentales.

El termino “vehiculo o excipientes oralmente aceptables” incluye materiales seguros y eficaces y aditivos convencionales utilizados en composiciones para el cuidado bucal incluidos, aunque no de forma limitativa, fuentes de ion fluoruro, agentes anticalculos o antisarro, tampones, materiales abrasivos como, por ejemplo, silice, sales bicarbonato de metales alcalinos, materiales espesantes, humectantes, agua, tensioactivos, dioxido de titanio, aromatizantes, agentes edulcorantes, xilitol, agentes colorantes, y mezclas de los mismos.

Las sustancias activas y otros ingredientes utiles en la presente invencion pueden categorizarse o describirse en la presente memoria en funcion de su ventaja terapeutica y/o cosmetica o de su modo de accion o funcion presupuesto. Sin embargo, se debe entender que la sustancia activa y otros ingredientes utiles en la presente invencion, en algunos casos, pueden proporcionar mas de una ventaja cosmetica y/o terapeutica o actuar u operar mediante mas de un modo de accion. Por consiguiente, las clasificaciones de la presente invencion estan hechas por comodidad de uso y no esta previsto que se limiten a un ingrediente para la funcion o funciones especialmente descritas.

En la presente memoria, los terminos “sarro” y “calculos” se utilizan indistintamente y se refieren a biopeliculas de placa dental mineralizada.

Los componentes opcionales de las composiciones de la presente invencion se describen en los siguientes parrafos. Sustancia o sustancias refrescantes

Las sustancias refrescantes o compuestos que tienen un efecto fisiologico refrescante en las superficies orales son ingredientes comunes en una amplia variedad de productos, incluidas composiciones comestibles y productos para la higiene personal y en composiciones saborizantes o de perfume para usar en dichos productos. Ejemplos de composiciones comestibles incluyen productos de confiteria, caramelos, chocolate, goma de mascar, refrescos y medicinas orales. Un tipo de composiciones aplicadas topicamente al que se refiere la presente invencion se refiere al cuidado bucal y de la garganta, lo que incluye productos en forma de polvo, pasta o liquido y que durante su uso se retienen durante un tiempo suficiente para entrar en contacto con la superficie y la membrana mucosa interna de las cavidades orales o la faringe. Dichos productos incluyen, por ejemplo, enjuagues bucales, pastillas dentales y para la garganta, liquidos para gargarismos, goma de mascar, dentifrico o pastas de dientes, mondadientes, comprimidos y polvos dentales, y soluciones topicas para aplicacion en tratamientos dentales, asi como jarabes contra la tos, antiacidos masticables y preparaciones que estimulan la digestion.

La agradable sensacion refrescante producida por los refrescantes contribuye al atractivo y aceptabilidad de los productos. En particular, los productos para el cuidado bucal tales como dentifricos y enjuagues bucales se formulan con refrescantes porque proporcionan efectos refrescantes del aliento y una sensacion limpia, fria y de frescura a la boca.

Actualmente se sabe con certeza que las sensaciones de frescura o de frio pueden atribuirse a la activacion de receptores en las fibras nerviosas perifericas por un estimulo, tal como una temperatura baja o un refrescante quimico, que produce senales electromecanicas que se desplazan al cerebro; este, despues, interpreta, organiza e integra esa(s) senal(es) entrante(s) en una percepcion o sensacion. Se han implicado diferentes clases de receptores en la percepcion de las temperaturas frias o de los estimulos de refrescantes quimicos en las fibras nerviosas sensoriales de un mamifero. Entre esos receptores, un candidato principal involucrado en la percepcion del frio ha sido identificado y denominado receptor sensible al frio y al mentol (CMR1, por sus siglas en ingles) o TRPM8. La nomenclatura TRPM8 para el receptor proviene de su caracterizacion como canal cationico no selectivo de la familia del receptor transitorio potencial (TRP) que se activa por el estimulo, que incluye temperaturas bajas, mentol y otros refrescantes quimicos. Sin embargo, los mecanismos especificos que son la base de la percepcion de una sensacion refrescante agradable en la piel o superficie oral aun no se comprenden claramente. Si bien se ha demostrado que el receptor TRPM8 se activa con el mentol y otros refrescantes, todavia no se comprende cabalmente que otros receptores pueden estar involucrados y en que medida es necesario estimularlos o quiza suprimirlos para que la sensacion general percibida sea agradable, fresca y refrescante. Por ejemplo, el mentol se usa ampliamente como agente de enfriamiento, pero el mentol puede producir, ademas, otras sensaciones, que incluyen, hormigueo, quemazon, picor y picazon, asi como olor mentolado y sabor amargo. Asi, debe inferirse que el mentol actua sobre muchos receptores diferentes, que incluyen los receptores del frio, el calor, el dolor y el gusto. Sin embargo, no es facil discernir como aislar las actividades del receptor que resultarian en una sensacion especifica, tal como un enfriamiento agradable, sin las sensaciones indeseadas, como amargura o irritacion. Tampoco queda claro como se controla la actividad de los refrescantes u otros agentes sensoriales, de tal manera que se provoque solamente la sensacion deseada con el uso de un agente sensorial particular. La presente invencion se fundamenta por lo tanto en el descubrimiento de agentes que se pueden utilizar para mejorar y/o modular la actividad de materiales sensoriales o “estimulantes

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sensoriales”, p. ej., compuestos refrescantes no mentolados como los que se describen mas adelante en la presente memoria.

Se ha descrito un elevado numero de compuestos refrescantes de origen natural o sintetico. El compuesto mas conocido es el mentol, especialmente el /-mentol, que se encuentra de forma natural en el aceite de menta piperita, sobre todo en Mentha arvensis L y Mentha viridis L. De los isomeros del mentol, el /-isomero se encuentra mas ampliamente en la naturaleza y, de forma tipica, es el denominado mentol con propiedades refrescantes. El /-mentol tiene el olor caracteristico de la menta piperita, tiene un sabor fresco y puro, y ejerce una sensacion refrescante cuando se aplica sobre las superficies de la piel y la mucosa. Otros isomeros del mentol (neomentol, isomentol y neoisomentol) tienen un olor y sabor algo similar, pero no identico, es decir, algunos tienen notas desagradables descritas como terrosas, alcanforadas y rancias. La diferencia mas grande entre los isomeros se encuentra en su potencia de enfriamiento. El /-mentol proporciona la mayor capacidad refrescante, es decir, tiene el umbral de frescor mas bajo, de aproximadamente 800 ppb, es decir, la concentracion para la que se puede reconocer claramente el efecto refrescante. En este nivel, no hay ningun efecto de enfriamiento para los otros isomeros. Por ejemplo, se sabe que el d-neomentol tiene un umbral de frescor de aproximadamente 25.000 ppb y el /-neomentol de aproximadamente 3.000 ppb. [R. Emberger y R. Hopp, “Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils”, Specialty Chemicals (1987), 7(3), 193-201]. Este estudio demostro las excelentes propiedades sensoriales del /-mentol en terminos de sensacion refrescante y frescura y la influencia de la estereoquimica en la actividad de estas moleculas.

Entre los refrescantes sinteticos, muchos se derivan de o estan relacionados estructuralmente con el mentol, es decir, contienen la entidad ciclohexano, y se derivan con grupos funcionales que incluyen carboxamida, quetal, ester, eter y alcohol. Los ejemplos incluyen compuestos de p-mentanocarboxamida tales como N-etil-p-mentano-3-carboxamida, conocida comercialmente como “WS-3”, y otros de la serie tales como WS-5 (N-etoxicarbonilmetil-p-mentano-3- carboxamida), WS-12 [N-(4-metoxifenil)-p-mentano-3-carboxamida] y WS-14 (N-terc-butil-p-mentano-3-carboxamida). Ejemplos de esteres de mentano carboxi incluyen WS-4 y WS-30. Un ejemplo de un refrigerante sintetico de carboxamida que no se relaciona estructuralmente con el mentol es N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocida como “WS-23". Ejemplos adicionales de refrescantes sinteticos incluyen derivados de alcohol, tales como 3-(/-mentoxi)- propano-1,2-diol, conocido como TK-10, isopulegol (con el nombre comercial Coolact P) y p-mentano-3,8-diol (con el nombre comercial Coolact 38D), todos ellos distribuidos por Takasago; acetal de mentona glicerol conocido como MGA; esteres de mentilo, tales como acetato de mentilo, acetoacetato de mentilo, lactato de mentilo, conocido como Frescolat®, suministrado por Haarmann y Reimer, y succinato de monomentilo, con el nombre comercial de Physcool de V. Mane. TK-10 se describe en US-4.459.425, concedida a Amano y col. Otros derivados alcoholicos y etericos del mentol se describen en la patente GB-1.315.626 y en las patentes uS-4.029.759; US-5.608.119; y US-6.956.139. El WS-3 y otros agentes refrescantes de carboxamida se describen, por ejemplo, en las patentes US- 4.136.163; US- 4.150.052; US-4.153.679; US-4.157.384; US-4.178.459 y US-4.230.688. En la solicitud WO 2005/049553A1 se describen p-mentanocarboxamidas N-sustituidas incluidas N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4- sulfamoilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-cianofenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-acetilfenil)-p-

mentanocarboxamida, N-(4-hidroximetilfenil)-p-mentanocarboxamida y N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-p-

mentanocarboxamida. Otras p-mentano carboxamidas N-sustituidas adicionales incluyen derivados de aminoacidos tales como los descritos en la solicitud WO 2006/103401 y en la patente US-4.136.163; US-4.178.459 y US-7.189.760, tales como N-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)glicina etil ester y N-((5-metil-2-(1- metiletil)ciclohexil)carbonil)alanina etil ester. Los esteres de mentilo que incluyen estos aminoacidos como glicina y alanina se han descrito, p. ej., en EP-310.299 y en US-3.111.127; US-3.917.613; US-3.991.178; US-5.5703.123; US- 5.725.865; US-5.843.466; US-6.365.215; US-6.451.844; y US-6.884.903. Los derivados de cetal se han descrito, p. ej., en US-5.266.592; US-5.977.166 y US-5.451.404. Los agentes adicionales que no estan relacionados estructuralmente con el mentol pero se ha notificado que tienen un efecto refrescante fisiologico similar incluyen los derivados de alfa- ceto descritos en US-6.592.884 incluidos 3-metil -2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona (3-MPC), 5-metil -2-(1 -pirrolidinil)- 2-ciclopenten-1-ona (5-MPC), y 2,5-dimetil-4-(1-pirrolidinil)-3(2H)-furanona (DMPF); icilina (conocida, ademas, como AG-3-5, nombre quimico: 1-[2-hidroxifenil]-4-[2-nitrofenil]-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-2-ona) descrita en Wei y col., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112. Las revisiones de la actividad refrescante del mentol y los agentes refrescantes sinteticos incluyen H. R. Watson y col. J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200 y R. Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630.

De forma ideal, una sustancia refrescante deberia producir una sensacion refrescante o frescura similar a la producida por el mentol, pero sin ciertas desventajas asociadas con el mentol, tales como la modificacion del sabor, el retrogusto amargo, el mal olor, el olor fuerte y la sensacion de quemazon o irritacion, especialmente a altas concentraciones. Es deseable que los compuestos refrescantes apenas posean un olor o sabor distintivo y proporcionen al mismo tiempo una sensacion de frescor agradable de larga duracion, para que el efecto pueda ser perceptible durante un tiempo considerable despues del uso, por ejemplo, de mas de 15 minutos. Por lo general, el mentol proporciona un fuerte impacto refrescante inicial, pero sus efectos son bastante transitorios y la sensacion de frescor desaparece rapidamente pocos minutos despues del uso. En cambio, muchos compuestos refrescantes de larga duracion pueden no proporcionar una percepcion de frescor inmediata, es decir, en el transcurso de unos pocos segundos de aplicacion, especialmente cuando se usan a bajos niveles. Por lo tanto, se necesitan continuamente medios para potenciar la actividad de las sustancias quimicas refrescantes, en terminos de una mayor rapidez de presentacion de la sensacion refrescante, intensificacion de la sensacion refrescante, especialmente a bajas concentraciones, y generacion de una sensacion refrescante y de frescura mas duradera que el mentol.

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La presente invencion se refiere al descubrimiento de dichos medios para potenciar y/o modular la actividad de la sustancia refrescante no mentolada descrita en el siguiente parrafo.

Potenciacion/Modulacion de la actividad refrescante

Los inventores de la presente invencion han descubierto que el aumento del flujo o movilizacion de los iones de calcio en celulas receptoras mejora la actividad de las sustancias refrescantes en terminos de presentacion, intensidad o impacto y duracion. Este descubrimiento es especialmente inesperado en vista de indicaciones previas acerca de los efectos del calcio en el aumento de la actividad de los receptores del calor y en la disminucion de la actividad de los receptores del frio. [H. Hensel y K. Schafer, “Effects of Calcium on Warm and Cold Receptors”, Pflugers Arch. (1974) 352: 87-90] Estudios electrofisiologicos posteriores sobre los receptores del calor y del frio en el area nasal de los gatos realizados por Schafer y otros demostraron que una disminucion en la concentracion de calcio externo alrededor de los receptores ocasionada por la administracion del agente quelante del calcio EDTA produjo un aumento en la actividad de los receptores del frio. Tambien se ha descrito que una disminucion en la concentracion del calcio mejoro la actividad de los receptores del frio [J. Neurophysiol. (1982) 47: 1017-1028; Physiol. Res. (1992) 41: 71-75]. Ademas, se ha descrito que la inyeccion intravenosa de soluciones de calcio en el ser humano produce una sensacion difusa de calor [J. Hirschsohn y H. Maendl Wien. Arch. Inn. Med. (1922) 4: 379-414]. A partir de dichos estudios, cabria esperar que el efecto del calcio seria el de inhibir la actividad refrescante y aumentar la actividad de los receptores del calor. El presente descubrimiento de la accion potenciadora del calcio en la actividad refrescante es por lo tanto sorprendente e inesperado.

Como demuestran los estudios sensoriales descritos mas adelante en la presente memoria, la accion potenciadora de los iones calcio depende de diversos factores, incluidos la concentracion de iones calcio y de sustancia refrescante, la naturaleza quimica de la sustancia o sustancias refrescantes y la solubilizacion de la sustancia o sustancias refrescantes durante el uso. Se ha descubierto tambien que el efecto potenciador de los iones calcio sobre las sustancias refrescantes, especialmente los derivados sinteticos de mentano, se ve adicionalmente potenciado en presencia de mentol. Sin pretender imponer ninguna teoria, se cree que el metanol proporciona este efecto potenciador debido a su actividad de estimulacion inmediata de determinados termorreceptores y de apertura de dichos canales de iones para la movilizacion de los iones calcio.

Los estudios de evaluacion sensorial acerca de la actividad refrescante se llevaron a cabo mediante una metodologia trazada segun las tecnicas descritas en M.C. Meilgaard, y col., Sensory Evaluation Techniques. 4a ed. (2007). En un estudio, unos paneles de 11 expertos de analisis sensorial entrenados evaluaron la sensacion refrescante experimentada tras cepillarse con un dentifrico que contenia una sustancia o sustancias refrescantes y enjuagarse a continuacion con un colutorio acuoso que contenia una fuente de iones calcio. Los panelistas se cepillaron los dientes con 1,5 gramos de un dentifrico de ensayo (que contenia refrescante) o de control (sin refrescante), y a continuacion lo expulsaron. Despues de expulsar el liquido resultante del cepillado, los panelistas evaluaron la intensidad refrescante, asignando un numero entre 0 (sin sensacion refrescante) a 60 (sensacion refrescante intensa). A continuacion, los panelistas se enjuagaron la boca con 15 ml de un colutorio acuoso (con o sin calcio) y lo expulsaron. Tras expulsar el colutorio, los panelistas evaluaron la intensidad refrescante segun la misma escala del 0 al 60. Las evaluaciones se llevaron al cabo de: 5, 15, 30, 45, 60 minutos, etc. En cada evaluacion, se indico a los panelistas que respirasen con los labios fruncidos y evaluasen la sensacion de frescor global. En esta prueba, un valor numerico de 7,5 indica una sensacion refrescante significativa o definida. Los resultados se resumen a continuacion en la Tabla 1.

Tabla 1. Puntuaciones de sensacion refrescante para diversos lapsos de tiempo desde la aplicacion

ppm de sustancia refrescante en la pasta

Ca+2 ppm Ca+2 / Sustancia refrescante 0 min. 5 min. 15 min. 30 min. 45 min. 60 min.

75 ppm G-180

0 0 21,1 23,7 22,9 15,0 11,0 5,8

75 ppm G-180

271 3,6 17,5 18,3 20,7 16,8 13,3 8,4

75 ppm G-180

542 7,2 18,8 25,0 29,2 24,4 18,6 14,1

150 ppm G-180

0 0 16,7 16,0 25,7 19,5 10,0 1,5

150 ppm G-180

271 1,8 12,1 22,5 26,0 17,1 11,2 0

150 ppm G-180

542 3,6 15,1 21,9 27,2 24,8 18,2 8,0

1.000 ppm WS-3

0 0 26,2 25,4 11,3 0 0 0

1.000 ppm WS-3

271 0,3 23,8 21,4 10,8 2,4 0 0

1.000 ppm WS-3

542 0,5 23,6 14,0 0 0 0 0

1.500 ppm WS-3

0 0 18,1 29,4 12,7 0 0 0

1.500 ppm WS-3

271 0,2 20,0 29,8 9,5 1,1 0 0

1.500 ppm WS-3

542 0,4 19,3 23,7 5,0 2,7 0 0

1.500 ppm Mentol

542 0,4 18,0 17,5 4,4 0 0 0

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1.500 ppm Mentol + 150 ppm G180

271 1,8 19,8 28,0 29,7 22,9 16,2 9,2

1.500 ppm MGA

0 0 16,5 13,6 4,4 0 0 0

1.500 ppm MGA

723 0,5 20,7 18,3 7,0 1,4 0 0

800 ppm WS-23

0 0 15,4 7,4 3,0 0 0 0

800 ppm WS-23

723 0,9 18,8 4,9 1,0 0 0 0

800 ppm WS-5

0 0 29,2 22,4 8,3 1,0 0 0

800 ppm WS-5

723 0,9 30,8 22,2 8,4 2,2 0 0

1.000 ppm lactato de mentilo

0 0 23,0 12,7 2,3 0 0 0

1.000 ppm lactato de mentilo

723 0,7 23,5 12,4 2,2 0 0 0

Sustancia refrescante G-180 suministrada por Givaudan como una solucion al 7,5 % en aceite de menta verde.

En general, proporcionando iones calcio se obtuvo un efecto de potenciacion especialmente en terminos de intensidad y duracion del frescor. Este efecto es especialmente evidente con sustancias refrescantes denominadas MGA, quimicamente glicerolacetal de mentona y la sustancia refrescante G-180, quimicamente N- (4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, suministrada por Givaudan como una solucion al 7,5 % en aceite saborizante de, por ejemplo, menta verde o menta piperita. La adicion de iones calcio aumento el efecto refrescante de una formula de G-180 de 75 ppm al nivel equivalente a una formula de G-180 de 150 ppm, lo que haria posible formular productos con menores niveles de sustancia refrescante. Este descubrimiento es especialmente significativo para sustancias refrescantes tales como el G-180 que, conforme a la descripcion de los panelistas, proporciona una sensacion de “quemazon” especialmente cuando se usa a altos niveles. El efecto del calcio parece depender de la dosis, produciendo un alto nivel de calcio una mejora superior del frescor a las concentraciones analizadas para el G-180. Sin embargo, como indican los datos, el efecto tambien depende del nivel y de la estructura quimica de la sustancia refrescante, asi como de la relacion de peso del calcio a la sustancia refrescante. Para una cantidad de sustancias refrescantes estudiadas, no se observo ningun efecto potenciador significativo del calcio a los niveles de la sustancia refrescante y de calcio utilizados. Se cree que el efecto potenciador del calcio resultaria mas evidente a niveles menores de sustancia refrescante y a relaciones optimizadas de calcio a sustancia refrescante. A altos niveles de sustancia refrescante, el calcio puede proporcionar mas efecto modulador, suavizando por ejemplo las sensaciones de dureza de manipulacion, quemazon, picor, o amargor ocasionadas por la sustancia o sustancias refrescantes. La relacion de calcio a sustancia refrescante es de al menos aproximadamente 0,5 a 1, preferiblemente de al menos 1:1 o superior.

Tambien se observo un efecto potenciador del calcio en el caso del MGA al nivel de 1.500 ppm; es decir, se observo efecto refrescante a los 15 minutos o despues. En el caso del mentol al nivel de 1.500 ppm, no se observo el mismo efecto potenciador del calcio. En cambio, el calcio prolongo la duracion del frescor correspondiente al G-180 hasta 60 minutos. Sin embargo, la combinacion de mentol con calcio y G-180 aumento la intensidad del frescor y la duracion de la experiencia refrescante, especialmente para relaciones de calcio a sustancia refrescante superiores. En este sentido, el mentol actua como un agente potenciador.

La adicion de una fuente de iones calcio externa es una forma de aumentar el flujo de iones calcio dentro de las celulas receptoras. La fuente de iones calcio puede ser cualquier compuesto de calcio fisiologicamente aceptable que incluye sales inorganicas u organicas tales como haluros (cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro), nitrato, nitrito, fosfato, pirofosfato, polifosfato, sulfato, carbonato, hipoclorito, formiato, acetato, citrato, lactato, maleato, gluconato, tartrato, glicerofosfato, butirato, isobutirato, oxalato, peptido, fosfopeptido o de oxidos o hidroxidos. La fuente de ion calcio puede ser soluble en agua, poco soluble o insoluble en agua, y puede proporcionar un nivel minimo de al menos aproximadamente 10 ppm iones calcio a aproximadamente 10.000 ppm para potenciar la actividad. Preferiblemente, la fuente de calcio anadida proporciona al menos aproximadamente 50 ppm de iones calcio, mas preferiblemente de al menos aproximadamente 150 ppm a aproximadamente 500 ppm. El nivel de fuente de ion calcio es tambien dependiente, por supuesto, de consideraciones secundarias tales como la estetica y la estabilidad de las composiciones. Algunos compuestos de calcio pueden alterar el sabor global de la composicion, describiendose como “calcareo” y por tanto no seria deseable en niveles que producen este tipo de efectos.

Otro medio que se ha descubierto aumenta el flujo de iones calcio dentro de los receptores es mediante adicion de agentes solubilizantes del calcio, tales como compuestos de tipo fosfato, por ejemplo, fitato, polifosfato y organofosfatos. Se cree que dichos compuestos funcionan como un agente de transporte o de vehiculo de calcio, transfiriendo calcio externo a los receptores o contribuyendo al transporte de iones calcio liberados de las reservas de calcio intracelulares durante la activacion de la sustancia refrescante. Los siguientes estudios compararon los efectos de diversos componentes de formulacion para el cuidado bucal en los niveles de ion calcio (Ca+2) intracelular en los receptores TRPM8.

En este estudio, se cultivaron celulas HEK-23 (de rinon embrionico humano) transfectadas establemente con TRPM8 humano en 15 ml de medio de cultivo (DMEM de alto contenido en glucosa [modificacion de Dulbecco del medio de

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cultivo de Eagle] suplementado con FBS [suero bovino fetal] al 10 %, 100 ug/ml de penicilina/estreptomicina, 5 pg/ml de blasticindina, y 100 pg/ml de ceocina) en un matraz de 75 CM2 durante 3 dias a 37 0C en un incubador de cultivo celular mamifero con un ajuste de 5 % CO2. Las celulas se separaron anadiendo 2 ml de tampon de tripsina-EDTA (GIBCO® 25200, Invitrogen) durante aproximadamente 2-3 min. La tripsina se desactivo mediante la adicion de 8 ml de medio de cultivo. Las celulas se transfirieron a un tubo de 50 ml y se centrifugaron a 850 rpm durante 3 minutos para retirar el medio. Tras la centrifugacion, se formo un microgranulo de celulas en el fondo del tubo separandolas de la solucion sobrenadante. Se desecho el sobrenadante y el microgranulo celular se suspendio en 1 ml de medio de cultivo recien preparado al que se anadieron 5 ul (12,5 ug) de indicador de calcio Fluo-4 AM (Molecular Probes, Inc.) y se incubo durante 30 min con agitacion suave. (El Fluo-4 es un tinte fluorescente utilizado para cuantificar concentraciones de Ca2+ celular en el intervalo de 100 nM a 1 microM.) En el transcurso de 30 minutos, se anadieron 45 ml de tampon para analisis [1xHBSS (solucion salina regulada de Hank), 20 mM de HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinetanosulfonico)] para realizar un lavado celular y la mezcla resultante se centrifugo a 850 rpm durante 3 minutos para retirar el exceso de tampon e indicador de calcio Fluo-4 AM. Se resuspendieron las celulas en forma de microgranulo en 10 ml de tampon para analisis y se transfirieron alicuotas de 90 ul (~50.000 celulas) por pocillo a una placa de 96 pocillos que contenia 10 ul de compuestos experimentales (1 mM en tampon, concentracion final 100 uM) o control de tampon y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al cabo de 30 minutos, se coloca la placa en un lector de placas con dispositivo de obtencion de imagenes fluorometrico (FLIPR384 de Molecular Devices) y se registro la fluorescencia basal (longitud de onda de excitacion de 488 nm y longitud de onda de emision de 510 nm). El metodo FLIPR es un metodo aceptado para la deteccion de cambios en la concentracion del calcio intracelular. A continuacion, se anadieron 20 ul de 37,5 uM de sustancia refrescante G-180 agonista de TRPM8 al tampon para analisis (concentracion final 6,25 uM) y se registro la fluorescencia. Para determinar el efecto directo de los compuestos experimentales en el TRPM8, se midio la fluorescencia justo despues de anadir cada compuesto. Los resultados se resumen a continuacion en la Tabla 2. De los compuestos analizados la sustancia refrescante G-180 activo el receptor TRPM8 como se indica mediante un aumento significativo en el flujo de iones de calcio frente al control. En una prueba, se observo modulacion positiva de la actividad del G-180 con acido fitico indicada por un aumento del 23,36 % en la fluorescencia del calcio para la combinacion en comparacion con el G-180 solo. En experimentos aparte realizados utilizando el mismo procedimiento, se confirmo la modulacion positiva para el acido fitico y se demostro para otros compuestos de tipo fosfato, incluidas sales polifosfato inorganicas y un organofosfato, asi como para policarboxilatos, tales como un copolimero de anhidrido o acido maleico y metil vinil eter (comercializado como Gantrez®).

Tabla 2. Efecto de pretratamiento con compuestos experimentales en el flujo del calcio en el receptor TRPM8 medido mediante fluorescencia

Tratamiento

Fluorescencia promedio (n=3) % Cambio del valor G-180

Tampon para analisis

110,59 -

100 uM Carbomero 956

85,31 -

100 uM CMC

40,47 -

100 uM Acido fitico

129,38 -

100 uM Laurilsulfato sodico

484,55 -

6,25 uM G-180

14.901,88 -

100 uM Acido fitico + 6,25 uM G-180

18.382,62 23,36

100 uM Carbomero 956 + 6,25 uM G-180

13.228,25 -11,23

100 uM CMC + 6,25 uM G-180

8.774,76 -41,12

100 uM Laurilsulfato sodico + 6,25 uM G-180

13.707,57 -8,01

Tratamiento

Fluorescencia promedio (n=3) % Cambio del valor G-180

6,25 uM G-180

17.511,73

100 uM Polivinilpirrolidona + 6,25 uM G-180

17.147,6 -2,08

100 uM Trifosfato pentasodico + 6,25 uM G-180

17.628,02 0,66

100 uM Pirofosfato acido sodico + 6,25 uM G-180

18.075,77 3,22

100 uM Fosfato sodico + 6,25 uM G-180

18.209,98 3,99

100 uM Fosfato dicalcico + 6,25 uM G-180

18.262,74 4,29

100 uM Laurilfosfato sodico + 6,25 uM G-180

18.404,83 5,10

100 uM Tripolifosfato sodico + 6,25 uM G-180

18.508,43 5,69

100 uM Hexametafosfato sodico (Glass H) + 6,25 uM G-180

18.632,54 6,40

100 uM Gantrez® S-97 + 6,25 uM G-180

20.126,81 14,93

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100 uM Acido fitico

21.178,86

21,20

Por lo tanto, las composiciones segun la presente invencion comprenden una fuente de ion calcio en donde la relacion de calcio a sustancia refrescante es de al menos 0,5 a 1 o un vehiculo de ion calcio o agente de transporte seleccionado de fitato; un monoester, diester o triester de fosfato organico, un policarboxilato; metal alcalino, metal alcalinoterreo o sales de amonio de los mismos y mezclas de los mismos, a un nivel de al menos aproximadamente 0,1 % en peso de la composicion, como agente potenciador para mejorar la sensacion refrescante y regeneradora proporcionada por una sustancia refrescante no mentolada seleccionada de glicerol acetal de mentona, N-(4- cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida y mezclas de los mismos o una mentanocarboxamida, respectivamente. La composicion puede comprender una o mas de entre una sal calcio, una sal fitato u otro compuesto fosfato o un compuesto carboxilato en combinacion con una sustancia refrescante no mentolada, preferiblemente del tipo de la mentanocarboxamida. La composicion preferiblemente contendra tambien mentol que se puede suministrar en la composicion como una sustancia quimica unica o purificada y/o mediante adicion de aceites o extractos naturales que contienen mentol como, por ejemplo, de menta piperita y menta japonesa. Mas adelante en la presente memoria se describen compuestos de tipo fitato, fosfato y carboxilo adecuados como vehiculos de ion calcio como agentes persistentes en los dientes y agentes quelantes a un nivel de al menos aproximadamente 0,1 % en peso de la composicion. Vehiculos de ion calcio eficaces para usar en la presente invencion son las especies de agentes persistentes en los dientes y agentes quelantes que unen productos solubles productores de calcio que permiten el transporte a traves del receptor TRPM8.

Sistema saborizante

La sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas y, de forma opcional, el mentol formarian parte, de forma tipica, de un sistema saborizante, preferiblemente que enmascare de forma eficaz todo tipo de sabor y sensaciones desagradables debido a determinados componentes de la composicion tales como agentes antimicrobianos o peroxido. Las composiciones con un gusto agradable mejoran el cumplimiento del usuario de los productos para el cuidado bucal prescritos o recomendados. El presente sistema saborizante tambien puede comprender componentes de sabor tradicionales, en particular los que son relativamente estables en presencia de los materiales portadores o excipientes del producto para el cuidado bucal. La combinacion de los componentes de sabor seleccionados con la sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas proporciona una sensacion regeneradora de alto impacto con un perfil de sabor bien redondeado.

La composicion para el cuidado bucal comprendera de aproximadamente 0,001 % a 1,5 % en peso de la sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas. Si esta presente, de forma tipica el nivel de mentol en la composicion final esta comprendido de aproximadamente 0,010 % a aproximadamente 2,0 %.

Ademas de la sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas anteriores, el sistema saborizante puede comprender ingredientes aromaticos adicionales, incluidos, aunque no de forma limitativa, aceite de menta piperita, aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, aceite de gaulteria, aceite de clavo de olor, cassia, salvia, aceite de perejil, mejorana, limon, lima, naranja, c/s-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidroxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-h id roxi- 4-metil -2(5H)-furanona, vainillina, etilvainillina, anisaldehido, 3,4-metilendioxibenzaldehido, 3,4- dimetoxibenzaldehido, 4-hidroxibenzaldehido, 2-metoxibenzaldehido, benzaldehido; cinamaldehido, hexilcinamaldehido, alfa-metilcinamaldehido, orto-metoxicinamaldehido, alfa-amilcinamaldehido propenilguaetol, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetilo, fenilacetato de metil-p-terc-butilo, mentol, salicilato de metilo, salicilato de etilo, acetato de 1-mentilo, oxanona, alfa-irisona, cinamato de metilo, cinamato de etilo, cinamato de butilo, butirato de etilo, acetato de etilo, antranilato de metilo, acetato de iso-amilo, butirato de iso-amilo, caproato de alilo, eugenol, eucaliptol, timol, alcohol cinamico, octanol, octanal, decanol, decanal, alcohol feniletilico, alcohol bencilico, alfa-terpineol, linalol, limoneno, citral, maltol, etilmaltol, anetol, dihidroanetol, carvona, mentona, p- damascenona, ionona, gamma decalactona, gamma nonalactona, gamma undecalactona y mezclas de los mismos. Generalmente son ingredientes saborizantes adecuados los que contienen caracteristicas estructurales y grupos funcionales que tienen menor tendencia a intervenir en reacciones redox. Estos contienen derivados de sustancias quimicas saborizantes que estan saturadas o contienen anillos aromaticos estables o grupos ester. Son tambien adecuadas sustancias quimicas saborizantes que pueden sufrir algun tipo de oxidacion o de degradacion sin dar lugar a un cambio significativo en el caracter o perfil de sabor. Los ingredientes saborizantes se pueden suministrar a la composicion como sustancias simples o purificadas o por adicion aceites o extractos naturales que se han sometido preferiblemente un tratamiento de refinado para eliminar componentes que son relativamente inestables y pueden degradar y alterar el perfil de sabor deseado, resultando en un producto menos aceptable desde el punto de vista organoleptico. Los agentes saborizantes se utilizan generalmente en las composiciones a niveles de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 %, en peso de la composicion.

El sistema saborizante incluira de forma tipica un agente edulcorante. Edulcorantes adecuados incluyen aquellos conocidos en la tecnica, que incluyen edulcorantes tanto naturales como artificiales. Algunos edulcorantes solubles en agua adecuados incluyen monosacaridos, disacaridos y polisacaridos tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), manosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azucar), maltosa, azucar invertido (una mezcla de fructosa y glucosa derivada de sacarosa), almidon parcialmente hidrolizado, solidos de jarabe de maiz, dihidrochalconas, monellina, esteviosidos y glicirrizina. Los edulcorantes artificiales solubles en agua adecuados incluyen sales de tipo sacarina

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solubles, es decir, sales de tipo sacarina sodica o calcica, sales ciclamato, la sal sodica, amonica o calcica de 3,4- dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-di6xido, la sal potasica de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2- dioxido (acesulfamo-K), la forma libre de acidos de sacarina y similares. Otros edulcorantes adecuados incluyen edulcorantes basados en dipeptidos, como edulcorantes derivados del acido aspartico L, como ester metilico (aspartamo) L-aspartil-L-fenilalanina y materiales que se describen en la patente US-3.492.131, hidrato de L-alfa- aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, esteres metilicos de L-aspartil-L-fenilglicerina y L-aspartil-L- 2,5,dihidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexilen)-alanina, y similares. Se pueden utilizar edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua naturales, tales como un derivado clorado de azucar ordinario (sacarosa) conocido, por ejemplo, bajo la descripcion de producto de sacaralosa asi como edulcorantes basados en proteinas tales como Thaumatococcus danielli (taumatina I y II). Una composicion contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de edulcorante, preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la composicion.

Ademas, el sistema saborizante puede incluir agentes salivantes, agentes calentadores, y agentes insensibilizantes. Estos agentes estan presentes en las composiciones a un nivel de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la composicion. Entre los agentes salivantes adecuados se incluye Jambu®, fabricado por Takasago. Los agentes insensibilizantes incluyen benzocaina, lidocaina, aceite de clavo de olor y etanol. Los ejemplos de agentes termicos incluyen etanol, el pimenton y esteres nicotinato como, por ejemplo, el nicotinato de bencilo. El uso de agentes con efecto termico puede alterar, por supuesto, el efecto refrescante de los refrescantes y esto debera tenerse en cuenta, por tanto, durante la optimizacion del nivel de refrescantes.

Ademas de los componentes descritos anteriormente en la presente memoria, las composiciones de la presente invencion pueden comprender componentes opcionales adicionales conocidos a nivel colectivo como materiales de vehiculo oralmente aceptables, los cuales se describen en los siguientes parrafos.

Materiales de vehiculo aceptables por via oral

El vehiculo aceptable por via oral comprende uno o mas excipientes o diluyentes solidos o liquidos compatibles que son adecuados para administracion oral topica. El termino “compatible”, en la presente memoria, significa que los componentes de la composicion se pueden mezclar sin interaccionar de modo que se reduzca sustancialmente la estabilidad y/o la eficacia.

Los vehiculos o excipientes de la presente invencion pueden incluir los componentes habituales y convencionales de dentifricos, geles no abrasivos, geles subgingivales, colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento como se describe mas detalladamente a continuacion.

La eleccion del vehiculo que se va a usar viene determinada basicamente por el modo en que la composicion se va a introducir en la cavidad oral. Materiales de vehiculo para pasta dental, gel dental o similares incluyen materiales abrasivos, agentes de formacion de jabonaduras, aglutinantes, humectantes, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., segun se describe, p. ej., en la patente US-3.988.433, concedida a Benedict. Materiales de vehiculo para formulaciones de dentifrico de dos fases se describen en las patentes US-5.213.790; US-5.145.666 y US-5.281.410, concedidas todas a Lukacovic y col. y en US-4.849.213 y US-4.528.180, concedida a Schaeffer. Materiales de vehiculo para colutorios, enjuagues o pulverizadores bucales incluyen de forma tipica agua, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., segun se describe, p. ej., en la patente US-3.988.433, concedida a Benedict. Los materiales de vehiculo para gominola de forma tipica incluyen una base para caramelo; materiales de vehiculo para goma de mascar incluyen una base de goma, agentes aromatizantes y edulcorantes como, p. ej., en la patente US-4.083.955, concedida a Grabenstetter y col. Materiales de vehiculo para bolsitas incluyen de forma tipica una bolsa en forma de bolsita, agentes saborizantes y edulcorantes. Para los geles subgingivales utilizados para administrar sustancias activas a las bolsas periodontales o alrededor de las bolsas periodontales, se selecciona un “vehiculo para gel subgingival” segun se describe, p. ej., en las patentes US-5.198.220 y US-5.242.910, ambas concedidas a Damani. Los vehiculos adecuados para preparar las composiciones de la presente invencion son bien conocidos en la tecnica. Su seleccion dependera de consideraciones secundarias como sabor, coste, estabilidad durante el almacenamiento, etc.

Las composiciones de la presente invencion pueden tambien estar en forma de geles no abrasivos y geles subgingivales que pueden ser acuosos o no acuosos. En otro aspecto, la invencion proporciona un utensilio dental impregnado con la presente composicion. El utensilio dental comprende un utensilio que se pone en contacto con los dientes y otros tejidos de la cavidad bucal, estando dicho utensilio impregnado con la presente composicion. El utensilio dental puede consistir en fibras impregnadas, incluidos hilo o cinta dental, pastillas, tiras, peliculas y fibras polimericas.

En una realizacion preferida, las composiciones de la presente invencion estan en forma de dentifricos como, por ejemplo, pastas dentales, geles dentales y polvos dentales. Los componentes de tales pastas y geles dentales incluyen generalmente uno o mas abrasivos dentales (de aproximadamente 6 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %), un agente espesante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %), un humectante (de aproximadamente 10 % a aproximadamente 55 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente

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0,1 % a aproximadamente 3 %), un agente colorante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %) y agua (de aproximadamente 2 % a aproximadamente 45 %). Tales pastas o geles dentales pueden tambien incluir uno o mas agentes anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticalculo (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 13 %). Los polvos dentales, logicamente, contienen sustancialmente en su totalidad componentes no liquidos.

Otras realizaciones de la presente invencion son productos liquidos, incluidos colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigacion Los componentes de tales colutorios y pulverizadores bucales incluyen de forma tipica uno o mas de: agua (de aproximadamente 45 % a aproximadamente 95 %), etanol (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 25 %), un humectante (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 7 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y un agente colorante (de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 %). Tales colutorios y pulverizadores bucales pueden incluir tambien uno o mas de un agente anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticalculos (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %). Los componentes de las soluciones dentales incluyen generalmente uno o mas de agua (de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 %), conservante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %), agente espesante (de 0 % a aproximadamente 5 %), agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y tensioactivo (de 0 % a aproximadamente 5 %).

En los siguientes parrafos se describen tipos de vehiculos o excipientes aceptables por via oral que se pueden incluir en composiciones de la presente invencion, junto con ejemplos no limitativos especificos.

Fuente de fluoruro

Es habitual tener un compuesto de tipo fluoruro soluble en agua presente en dentifricos y en otras composiciones orales en una cantidad suficiente para proporcionar una concentracion de ion fluoruro en la composicion, y/o cuando se usa de aproximadamente 0,0025 % a aproximadamente 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 2,0 % en peso, para proporcionar eficacia anticaries. En las presentes composiciones se puede emplear una amplia variedad de materiales que producen ion fluoruro como fuentes de fluoruro soluble. Ejemplos de materiales que producen ion fluoruro adecuados se encuentran en las patentes US-3.535.421, concedida a Briner y col., y US- 3.678.154, concedida a Widder y col. Fuentes de ion fluoruro representativas incluyen: fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, fluoruro potasico, monofluorofosfato sodico, fluoruro de indio, fluoruro de amina y muchas otras fuentes.

Abrasivos

Los abrasivos dentales utiles en las composiciones de la presente invencion incluyen muchos materiales diferentes. El material seleccionado tiene que ser compatible dentro de la composicion de interes y no erosionar excesivamente la dentina. Los abrasivos adecuados incluyen, por ejemplo, silices que incluyen geles y precipitados, polimetafosfato de sodio insoluble, alumina hidratada, carbonato de calcio, ortofosfato dicalcico dihidratado, pirofosfato calcico, fosfato tricalcico, polimetafosfato calcico y materiales abrasivos de tipo resina como los productos en forma de particulas de la condensacion de urea y formaldehido.

Otra clase de abrasivos para usar en las presentes composiciones son las resinas en forma de particulas polimerizadas termoendurecibles como se describe en US-3.070.510, concedida a Cooley & Grabenstetter. Las resinas adecuadas incluyen, por ejemplo, melaminas, resinas fenolicas, ureas, melamina-ureas, melamina- formaldehidos, urea-formaldehido, melamina-urea-formaldehidos, epoxidos reticulados y poliesteres reticulados.

Se prefieren los abrasivos dentales de silice de diferentes tipos debido a sus ventajas unicas de excepcional capacidad de limpieza y pulido dental sin desgastar excesivamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de tipo silice en la presente invencion, asi como otros abrasivos, generalmente tienen un tamano de particulas promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 micrometros a aproximadamente 30 micrometros, y preferiblemente de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 15 micrometros. El abrasivo puede ser silice precipitado o geles de silice tales como los xerogeles de silice descritos en Pader y col., US-3.538.230, y en DiGiulio, US-3.862.307. Entre los ejemplos se incluyen los serogeles de silice comercializados con el nombre comercial “Syloid” por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division y materiales de silice precipitada como, por ejemplo, los comercializados por J. M. Huber Corporation con el nombre comercial, Zeodent®, especialmente las silices que tienen la designacion Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 y Zeodent® 129. Los tipos de abrasivos dentales de tipo silice utiles en las pastas dentifricas de la presente invencion se describen mas detalladamente en US-4.340.583, concedida el 29 de julio de 1982; y en las patentes de titularidad compartida US-5.603.920; US-5.589.160; US-5.658.553; US-5.651.958 y US-6.740.311.

Pueden usarse mezclas de abrasivos como, por ejemplo, mezclas de las silices de los diversos grados de abrasion Zeodent® citados anteriormente en la presente memoria. La cantidad total de abrasivo en las composiciones dentifricas de la presente invencion de forma tipica estan comprendidas en el intervalo de aproximadamente 6 % a aproximadamente 70 % en peso; las pastas dentifricas preferiblemente contienen de aproximadamente 10 % a

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aproximadamente 50 % de abrasivos, en peso de la composicion. Las composiciones de solucion dental, pulverizador bucal, colutorio y gel no abrasivo de la presente invencion contienen de forma tipica poco o ningun abrasivo.

Fuente de peroxido

Las composiciones de la presente invencion pueden opcionalmente contener una fuente de peroxido por sus muchas ventajas para la cavidad oral. Se ha reconocido durante mucho tiempo que el peroxido de hidrogeno y otros agentes que contienen peroxigeno son eficaces en tratamientos curativos y/o profilacticos con respecto a la caries, la placa dental, la gingivitis, la periodontitis, el mal aliento, las manchas de los dientes, las ulceras aftosas recurrentes, las irritaciones ocasionadas por el uso de dentadura postiza, las lesiones ocasionadas por el uso de aparatos de ortodoncia, la cirugia de postextraccion y postperiodontal, lesiones orales traumaticas e infecciones de la mucosa, estomatitis herpetica y similares. Los agentes que contienen peroxido en la cavidad oral ejercen una accion quemomecanica que genera miles de diminutas burbujas de oxigeno producidas por la interaccion con el tejido y enzimas salivares. La accion de agitacion en el aire de un enjuague bucal mejora esta accion quemomecanica inherente. Dicha accion se ha recomendado para el suministro de otros agentes en hendiduras gingivales infectadas. Los enjuagues bucales de tipo peroxido previenen la colonizacion y multiplicacion de bacterias anaerobicas que se sabe estan asociadas con la enfermedad periodontal. Sin embargo, las composiciones que contienen peroxido de hidrogeno, u otros compuestos que liberan peroxido, generalmente proporcionan un sabor y sensaciones en la boca desagradables. Dichas sensaciones se han descrito como punzantes, picantes e irritantes, similares a las experimentadas cuando la lengua entra en contacto con sabores astringentes o liquidos altamente carbonatados tales como club soda. Ademas, los peroxidos interactuan con otros excipientes habitualmente incluidos y tienden a ser inestables durante el almacenamiento, perdiendo continuamente la capacidad de liberar sustancia activa u oxigeno naciente a lo largo de periodos de tiempo relativamente cortos, y tienden a disminuir o destruir la funcion deseada de dichos excipientes. Entre dichos excipientes se encuentran los agentes saborizantes, los materiales para mejorar la percepcion sensorial y agentes colorantes anadidos para mejorar la aceptabilidad del producto para el cuidado bucal.

Las fuentes de peroxido incluyen compuestos de tipo peroxido, perboratos, percarbonatos, peroxiacidos, persulfatos, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de peroxido adecuados incluyen peroxido de hidrogeno, peroxido de urea, peroxido de calcio, peroxido de sodio, peroxido de cinc y mezclas de los mismos. Un percarbonato preferido es percarbonato sodico. Los persulfatos preferidos son oxonas. Las fuentes de peroxido preferidas para usar en formulaciones de dentifrico incluyen peroxido de calcio y peroxido de urea. Son preferidos para usar en formulaciones de colutorio el peroxido de hidrogeno y el peroxido de urea. Las siguientes cantidades representan la cantidad de materia prima de peroxido, aunque la fuente de peroxido puede contener ingredientes distintos de la materia prima de peroxido. La presente composicion puede contener de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % y, mas preferiblemente, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de una fuente de peroxido, en peso de la composicion.

Agente anticalculos

Las composiciones de la presente invencion pueden opcionalmente incluir un agente anticalculo como, por ejemplo, una sal pirofosfato como fuente de ion pirofosfato, que tiene actividad quelante. En la tecnica se sabe que los agentes quelantes retardan la formacion de calculos y eliminan calculos una vez se han formado. El metodo quimico para la inhibicion de calculos generalmente implica la quelacion de ion calcio y/o crecimiento cristalino que evita la formacion de calculos y/o destruye los calculos maduros al eliminar el calcio. Ademas, los agentes quelantes pueden, en principio, eliminar manchas al unirse a las superficies de los dientes, desplazando asi los cuerpos de color o cromagenos. Las sales pirofosfato utiles en las presentes composiciones incluyen las sales pirofosfato secundarias de metal alcalino, las sales pirofosfato cuaternarias de metal alcalino y mezclas de las mismas. Las especies preferidas son pirofosfato disodico dihidrogenado (Na2H2P2O7), pirofosfato tetrasodico (Na4P2O7) y pirofosfato tetrapotasico (K4P2O7) en sus formas no hidratadas e hidratadas. En las composiciones de la presente invencion, la sal de pirofosfato puede estar presente en una de tres formas: predominantemente disuelta, predominantemente no disuelta, o una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto.

Las composiciones que comprenden pirofosfato predominantemente disuelto se refieren a composiciones donde al menos una fuente de ion pirofosfato esta en una cantidad suficiente como para proporcionar al menos aproximadamente 1,0 % de iones de pirofosfato libres. La cantidad de iones pirofosfato libres puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 10 % en una realizacion, y de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % en otra realizacion. Los iones pirofosfato libres pueden estar presentes en una variedad de estados protonados dependiendo del pH de la composicion.

Las composiciones que comprenden predominantemente pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que no contienen mas de aproximadamente 20 % de la sal pirofosfato total disuelta en la composicion, preferiblemente inferior a aproximadamente 10 % de la sal pirofosfato total disuelta en la composicion. La sal pirofosfato tetrasodica es una sal pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato tetrasodico puede estar en forma de sal anhidra o en forma decahidratada, o cualquier otro tipo estable en forma solida en las composiciones dentifricas. La sal esta en su forma de particulas solidas, que puede ser su estado cristalino y/o amorfo, teniendo las particulas de la sal preferiblemente un tamano lo suficientemente pequeno como para ser

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esteticamente aceptables y facilmente solubles durante el uso. La cantidad de sal pirofosfato util para elaborar estas composiciones es cualquier cantidad eficaz para controlar el sarro, generalmente de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 15 %, preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % y, con maxima preferencia, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composicion dentifrica.

Las composiciones tambien pueden comprender una mezcla de sales pirofosfato disueltas y no disueltas. Puede utilizarse cualquiera de las sales pirofosfato antes mencionadas.

Las sales pirofosfato se describen con mayor detalle en la Enciclopedia de Tecnologia Qufmica de Kirk-Othmer, tercera edicion, volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Los agentes opcionales para ser utilizados en lugar de o junto con la sal pirofosfato incluyen materiales conocidos como, por ejemplo, polimeros anionicos sinteticos, incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido o acido maleico y metil vinil eter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col., asi como, p. ej., el acido poliamino propano sulfonico (AMPS), los difosfonatos (p. ej., el EHDP; AHP), polipeptidos (tales como los acidos poliaspartico y poliglutamico), y mezclas de los mismos.

Agente persistente en los dientes

La presente invencion puede incluir un agente persistente en los dientes como, por ejemplo, agentes tensioactivos polimericos (PMSA), que son polielectrolitos, mas especificamente polimeros anionicos. Los PMSA contienen grupos anionicos, p. ej., fosfato, fosfonato, carboxi, o mezclas de los mismos, y por lo tanto, tienen la capacidad de interactuar con entidades cationicas o cargadas positivamente. Esta previsto que el descriptor “mineral” indique que la actividad de superficie o persistencia del polimero va referida a las superficies minerales como, por ejemplo, los minerales de tipo fosfato calcico o los dientes.

Los PMSA son utiles en las presentes composiciones debido a sus muchas ventajas como, por ejemplo, la prevencion de manchas. Se cree que los PMSA proporcionan una ventaja de prevencion de manchas debido a su reactividad o persistencia en las superficies minerales o dentales, resultando en la desorcion de partes de proteinas de pelicula adsorbidas no deseables, en particular las asociadas con los cuerpos coloreados de union que manchan los dientes, con el desarrollo de sarro y con la atraccion de especies microbianas no deseadas. La retencion de estos PMSA sobre los dientes puede tambien evitar que las manchas se acumulen debido a la disrupcion de posiciones de uniones de cuerpos coloreados sobre las superficies dentales.

Se cree que la capacidad de los PMSA de union a ingredientes de productos para el cuidado bucal como, por ejemplo, iones estannoso y compuestos antimicrobianos cationicos es tambien beneficiosa. Los PMSA proporcionaran tambien efectos de acondicionado de la superficie dental, lo que produce efectos deseados en las propiedades termodinamicas de superficie y en las propiedades peliculares de la superficie, lo que transmite mejores propiedades esteticas de tacto limpio tanto durante como, lo que es mas importante, despues del aclarado o cepillado. Cabe esperar que muchos de estos agentes proporcionen ventajas de control del sarro cuando se incluyen en composiciones de uso oral, proporcionando con ello una mejora tanto en el aspecto de los dientes como en la impresion tactil percibida por los consumidores.

Los efectos superficiales deseados pueden incluir: 1) creacion de una superficie dental hidrofila inmediatamente despues del tratamiento; y 2) mantenimiento de los efectos de acondicionado de superficie y control de pelicula durante periodos de tiempo prolongados despues del uso, incluidos periodos posteriores al cepillado o aclarado y periodos de tiempo mas amplios. El efecto de crear una superficie mas hidrofila se puede medir en terminos de una disminucion relativa en los angulos de contacto con el agua. La superficie hidrofila se mantiene sobre la superficie dental durante un largo periodo de tiempo despues de usar el producto, lo que constituye un hecho importante.

Los PMSA incluyen aquellos agentes que tienen una gran afinidad por la superficie dental, depositan una capa o recubrimiento polimerica sobre la superficie dental y que producen los efectos de modificacion de superficie deseados. Son ejemplos adecuados de dichos polimeros los polielectrolitos como, por ejemplo, polimeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolimeros de monomeros que contienen fosfato o fosfonato o polimeros con otros monomeros tales como, monomeros y aminoacidos etilenicamente insaturados o con otros polimeros tales como proteinas, polipeptidos, polisacaridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilati), poli(alcohol vinilico), poli(anhidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etilenamina), poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(acetato de vinilo) y poli(bencilcloruro de vinilo); policarboxilatos y polimeros sustituidos con carboxi; y mezclas de los mismos. Entre los agentes tensioactivos minerales polimericos adecuados se incluyen los polimeros de tipo alcohol sustituidos con carboxi descritos en US-5.292.501; US-5.213.789, US-5.093.170; US-5.009.882; y US-4.939.284; concedidas todas a Degenhardt y col., y los polimeros derivados de difosfonato en US-5.011.913, concedida a Benedict y col.; los polimeros anionicos sinteticos incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido maleico o acido y metil-vinil-eter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col. Un polimero preferido es poli(acido acrilico) modificado con difosfonato. Los polimeros con actividad deben tener suficiente propension a unirse a las superficies para poder desorber las proteinas de pelicula y permanecer unidos a las superficies de esmalte. Para las superficies dentales, son preferidos los polimeros con funciones fosfato o fosfonato de cadena lateral, aunque pueden resultar eficaces otros polimeros con actividad de union a minerales dependiendo de su afinidad en terminos de adsorcion.

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Otros ejemplos de agentes tensioactivos minerales polimericos que contienen fosfonato incluyen los polimeros de tipo difosfonato geminales descritos como agente anticalculos en US-4.877.603, concedida a Degenhardt y col.; copolimeros que contienen el grupo fosfonato descritos en US-4.749.758, concedida a Dursch y col. y GB-1.290.724 (ambas concedidas a Hoechst) y que son adecuados para usar en composiciones detergentes y composiciones limpiadoras; y los copolimeros y cotelomeros descritos como utiles para las aplicaciones que incluyen inhibition del sarro y de la corrosion, recubrimientos, cementos y resinas de intercambio ionico en US-5.980.776 concedida a Zakikhani y col. y US-6.071.434 concedida a Davis y col. Entre los polimeros adicionales se incluyen copolimeros solubles en agua de acido vinilfosfonico y acido acrilico y sales de los mismos descritos en GB-1.290.724 en la que los copolimeros contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % en peso de acido vinilfosfonico y de aproximadamente 90 % a aproximadamente 10 % en peso de acido acrilico, mas especialmente en la que los copolimeros tienen una relation de peso de acido vinilfosfonico a acido acrilico de 70 % de acido vinilfosfonico a 30 % de acido acrilico; de 50 % de acido vinilfosfonico a 50 % de acido acrilico; o de 30 % de acido vinilfosfonico a 70 % de acido acrilico. Otros polimeros adecuados incluyen los polimeros solubles en agua descritos por Zakikhani y Davis preparados copolimerizando los monomeros de difosfonato o de polifosfonato que tienen uno o mas enlaces C=C insaturados (p. ej., acido viniliden-1,1-difosfonico y acido 2- (hidroxifosfinil)etiliden-1,1-difosfonico), con al menos otro compuesto que tenga enlaces C=C insaturados (p. ej., monomeros de acrilato y metacrilato) como, por ejemplo, los que tienen la siguiente estructura:

1. Co-telomero de acido acrilico y acido 2-(hidroxifosfinil)etiliden-1,1-difosf6nico con la estructura:

imagen1

O

2. Co-polimero de acido acrilico y acido vinildifosfonico con la estructura:

n

imagen2

Entre los polimeros adecuados se incluyen los polimeros de difosfonato/acrilato proporcionados por Rhodia con la designation ITC 1087 (PM promedio 3000-60.000) y Polymer 1154 (PM 6000-55.000).

Un PMSA preferido sera estable con otros componentes de la composition para el cuidado bucal como, por ejemplo, fluoruro ionico e iones de metal. Tambien son preferidos los polimeros que experimentan una hidrolisis limitada en formulaciones de elevado contenido en agua, permitiendo por lo tanto una formulation sencilla de dentifrico o de colutorio de fase unica. Si el PMSA no tiene estas propiedades de estabilidad, una option es una formulacion de fase dual con el agente tensioactivo mineral polimerico separado del fluoruro o de otro componente incompatible. Otra opcion es formular las composiciones no acuosas, practicamente no acuosas o de contenido limitado en agua para minimizar la reaction entre el PMSA y otros componentes.

Un PMSA preferido es un polifosfato. Generalmente se entiende que un polifosfato consiste en dos o mas moleculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuration lineal, aunque pueden estar presentes algunos derivados ciclicos. Aunque los pirofosfatos (n=2) son tecnicamente polifosfatos, los polifosfatos deseados son aquellos que tienen unos tres o mas grupos fosfato, de modo que la adsorcion superficial en las concentraciones eficaces produzca suficientes funciones fosfato no unidas que potencien la carga anionica superficial, asi como el caracter hidrofilo de las superficies. Las sales de polifosfato inorganicas deseadas incluyen tripolifosfato y hexametafosfato, entre otras. Los polifosfatos mayores que los tetrapolifosfatos se encuentran usualmente como productos vitreos amorfos. En las composiciones de la presente invention son preferidos los polifosfatos lineales que tienen la formula:

XO(XPO3)nX

en donde X es sodio, potasio o amonio y n es un promedio de aproximadamente 3 a aproximadamente 125. Son polifosfatos preferidos los que tienen un valor de n de aproximadamente 6 a aproximadamente 21 en promedio como, por ejemplo, los conocidos comercialmente como Sodaphos (n«6), Hexaphos (n«13), y Glass H (n«21) y fabricados por FMC Corporation y Astaris. Estos polifosfatos se pueden usar solos o en combination. Los polifosfatos son susceptibles de experimentar hidrolisis en formulaciones de alto contenido en agua a pH acido, especialmente a pH inferior a 5. Por lo tanto, se prefiere utilizar polifosfatos de cadena mas larga, en particular Glass H, con un promedio de longitud de cadena de aproximadamente 21. Se cree que dichos polifosfatos de

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cadena mas larga, cuando experimentan hidrolisis, producen polifosfatos de cadena mas corta que siguen siendo eficaces para depositarse sobre los dientes y que proporcionan una ventaja de prevencion de manchas.

Pueden usarse otros compuestos polifosforilados ademas de, o en lugar del, polifosfato, en particular compuestos de inositol polifosforilados como, por ejemplo, acido fitico, mio-inositol pentakis(dihidrogeno fosfato); mio-inositol tetraquis(dihidrogeno fosfato), mio-inositol triquis(dihidrogeno fosfato), y un metal alcalino, metal alcalinoterreo o sal de amonio de los mismos. En la presente memoria se prefiere el acido fitico, tambien conocido como mio- inositol-1,2,3,4,5,6-hexakis (dihidrogeno fosfato) o acido inositol hexafosforico, y sus sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo o de amonio. En la presente memoria, el termino “fitato” incluye acido fitico y sus sales, asi como otros compuestos de tipo inositol polifosforilados.

Otra clase adicional de compuestos de tipo organofosfato tensioactivos utiles como agentes persistentes en los dientes comprende monoesteres, diesteres o triesteres de fosfato representados por la siguiente estructura general

O

, I' 2

Z-O-P-O—z2

o-z3

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en donde Z , Z , o Z pueden ser iguales o diferentes, siendo al menos uno de ellos un resto organico, preferiblemente seleccionado de un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado de 6 a 22 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos fosfato; un grupo alquilo o alquenilo, (poli)sacarido, poliol o polieter alcoxilado.

Algunos agentes preferidos incluyen esteres fosfato de alquilo o alquenilo representados por la siguiente estructura:

0

R1-(0CnH2n)a(0CmH2m)b-0-P-0-Z2

1 3

O-Z3

en donde R1 representa un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado de 6 a 22 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos fosfato; n y m son, individualmente y por separado, de 2 a 4, y a y b individualmente y por separado, son de 0 a 20; Z2 y Z3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrogeno, metal alcalino, amonio, alquilamina protonada o alquilamina protonada funcional tal como alcanolamina, o un grupo R1—(OCnH2n)a(OCmH2m)b—. Entre los ejemplos de agentes preferidos se incluyen monoalquilfosfatos, dialquilfosfatos y trialquilfosfatos, y alquil-(poli)alcoxifosfatos, tales como dodecilfosfato, laurilfosfato; laureth-1 fosfato; laureth-3 fosfato; laureth-9 fosfato; dilaureth-10 fosfato; trilaureth-4 fosfato; PEG-9 fosfato C12-18 y sales del mismo. Muchos son comercializados por proveedores como Croda; Rhodia; Nikkol Chemical; Sunjin; Alzo; Huntsman Chemical; Clariant y Cognis. Algunos agentes preferidos son polimericos, por ejemplo, los que contienen grupos alcoxi que se repiten como parte polimerica, especialmente, 3 o mas grupos etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi.

Agentes de tipo organofosfato polimerico adecuados adicionales incluyen fosfato de dextrano, fosfato de poliglucosido, fosfato de alquilpoliglucosido, fosfato de poliglicerilo, fosfato de alquil-poliglicerilo, polieter fosfatos y fosfatos de poliol alcoxilados. Algunos ejemplos especificos son PEG-fosfato, PPG-fosfato, alquil-PPG-fosfato, PEG/PPG-fosfato, alquil- PEG/PPG-fosfato, PEG/PPG/PEG-fosfato, dipropilenglicol fosfato, PEG-glicerilfosfato, PBG (polibutilenglicol)-fosfato, PEG-ciclodextrinfosfato, PEG-fosfato de sorbitan, PEG-fosfato de alquilsorbitan, y PEG-fosfato de metilglucosido.

Los fosfatos no polimericos adecuados adicionales incluyen fosfato de alquilmonoglicerido, fosfato de alquilsorbitan, fosfato de alquilmetilglucosido, fosfatos de alquilsacarosa.

La cantidad de agente persistente en los dientes sera de forma tipica de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 35 % en peso de la composicion de uso oral total. En las formulaciones de dentifrico, la cantidad es preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 %, mas preferiblemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % y, con maxima preferencia, de aproximadamente 6 % a aproximadamente 20 %. En composiciones de colutorio, la cantidad de agente persistente en los dientes es preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a 5 % y, mas preferiblemente, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %.

Ademas de crear los efectos modificadores de la superficie, el agente persistente en los dientes puede tambien ejercer la funcion de solubilizar las sales insolubles. Por ejemplo, se ha descubierto que Glass H solubiliza sales estannoso insolubles. Por lo tanto, en las composiciones que contienen fluoruro estannoso, por ejemplo, el Glass H contribuye a disminuir las manchas debidas a los compuestos estannosos.

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Agentes quelantes

Las composiciones de la presente invencion pueden, de forma opcional, contener agentes quelantes, tambien llamados secuestrantes, muchos de los cuales tienen actividad anticalculos. El uso de agentes quelantes en los productos para el cuidado bucal es ventajoso dada su capacidad para acomplejar calcio, por ejemplo, el que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias. Los agentes quelantes tambien pueden atacar la placa eliminando calcio de los puentes de calcio, lo que ayuda a mantener esta biomasa intacta. Sin embargo, no es deseable utilizar un agente quelante que tenga una afinidad por el calcio demasiado elevada ya que esto puede provocar una desmineralizacion de los dientes, lo que iria en contra del objeto y la intencion de la presente invencion. Los agentes quelantes adecuados generalmente tendran una constante de union de calcio de aproximadamente 101 a l05 para proporcionar una limpieza mejorada con una formacion de placa y de calculos reducida. Los agentes quelantes tambien tienen la capacidad de formar complejos con iones metalicos y, por lo tanto, ayudar a prevenir sus efectos adversos sobre la estabilidad o aspecto de los productos. La quelacion de iones como, por ejemplo, el hierro o el cobre, ayuda a retardar el deterioro oxidativo de los productos acabados.

Debido a que los agentes quelantes se unen al calcio, su presencia en la composicion puede afectar a la disponibilidad de los iones calcio para proporcionar el efecto potenciador de la sustancia refrescante. Puede ser por lo tanto necesario ajustar el nivel de la fuente de calcio en la composicion dependiendo del agente quelante utilizado. El agente quelante ideal para las presentes composiciones serian agentes que tengan capacidad de unirse al calcio y funcionen tambien como agente de solubilizacion y transporte del calcio a traves de canales de iones receptores. Dichos agentes quelantes adecuados comprenden compuestos de fosfato solubles como, por ejemplo, los fitatos y los polifosfatos lineales que tienen tres o mas grupos fosfato, tales como los descritos anteriormente en la presente memoria, incluidos tripolifosfato, tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otros. Son polifosfatos preferidos los que tienen el numero de grupos fosfato n con un valor promedio de aproximadamente 6 a aproximadamente 21, por ejemplo, los conocidos comercialmente como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13), y Glass H (n=21). La cantidad de agente quelante en las composiciones dependera del agente quelante usado y, de forma tipica, sera de al menos aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 %, preferiblemente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % y, mas preferiblemente, de aproximadamente 1,0 % a aproximadamente 7 %.

Otros compuestos de fosfato utiles en la presente invencion por su capacidad de unirse al calcio, solubilizarlo y transportarlo son los compuestos de organofosfato de superficie activa descritos anteriormente utiles como agentes persistentes en los dientes, incluidos monoesteres, diesteres o triesteres de fosfatos organicos.

Otros ejemplos de agentes quelantes son gluconato y citrato sodico o potasico; combinacion de acido citrico/metal alcalino; tartrato disodico; tartrato dipotasico; tartrato sodio potasico; hidrogenotartrato de sodio; hidrogeno tartrato de potasio; y mezclas de los mismos.

Otros agentes quelantes adecuados para su uso en la presente invencion son los policarboxilatos polimericos anionicos. Tales materiales son bien conocidos en la tecnica y se emplean en forma de sus acidos libres o sales de amonio o metal alcalino (p. ej., potasio y preferiblemente sodio) solubles en agua parcialmente o preferiblemente totalmente neutralizadas. Son ejemplos de los mismos los copolimeros de anhidrido maleico o de acido maleico con otro monomero insaturado etilenicamente polimerizable en relacion 1:4 a 4:1, preferiblemente metilvinileter (metoxietileno), que tienen un peso molecular (PM) de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 1.000.000. Estos copolimeros se encuentran disponibles, por ejemplo, como Gantrez® AN 139 (Pm 500.000), AN 119 (PM 250.000) y grado farmaceutico S-97 (PM 70.000), de GaF Chemicals Corporation.

Otros policarboxilatos polimericos incluyen los copolimeros 1:1 de anhidrido maleico con acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, o etileno, siendo comercializado el ultimo, por ejemplo, como Monsanto EMA n.° 1103, PM. 10.000 y EMA de grado 61, y los copolimeros 1:1 de acido acrilico con metilo o metacrilato de hidroxietilo, acrilato de metilo o de etilo, isobutivinileter o N-vinil-2-pirrolidona.

Los policarboxilatos polimericos operativos adicionales se describen en US-4.138.477, concedida a Gaffar el 6 de febrero de 1979 y US-4.183.914, concedida a Gaffar y col. el 15 de enero de 1980 e incluyen copolimeros de anhidrido maleico con estireno, isobutileno o etilvinileter; acidos poliacrilico, poliitaconico y polimaleico; y oligomeros sulfoacrilicos con un PM de tan solo 1.000, comercializados por Uniroyal ND-2.

Otros principios activos

Las presentes composiciones pueden opcionalmente incluir otros principios activos, tales como agentes antimicrobianos. Dichos agentes incluyen agentes antimicrobianos insolubles en agua no cationicos tales como difenileteres halogenados, compuestos fenolicos incluidos fenol y sus homologos, monoalquil o polialquil halofenoles aromaticos, resorcinol y sus derivados, compuestos bisfenolicos y salicilanilidas halogenadas, esteres benzoicos y carbanilidas halogenadas. Los agentes antimicrobianos solubles en agua incluyen sales de amonio cuaternario y sales de bis-biguanida, y monofosfato de triclosano. Los agentes de amonio cuaternario incluyen aquellos en los que uno o dos de los sustituyentes en el nitrogeno cuaternario tienen una longitud de cadena de carbono (de forma tipica grupo alquilo) de aproximadamente 8 a

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aproximadamente 20, de forma tipica de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 atomos de carbono, mientras que los sustituyentes restantes (de forma tipica grupo alquilo o bencilo) tienen un numero menor de atomos de carbono, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 atomos de carbono, de forma tipica grupos metilo o etilo. Bromuro de dodecil trimetil amonio, cloruro de tetradecilpiridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N-tetradecil-4-etil piridinio, bromuro de dodecil dimetil (2-fenoxietil) amonio, cloruro de bencil dimetilestearilo amonio, cloruro de cetil piridinio, 5-amino- 1,3-bis(2-etil-hexil)-5-metil hexa hidropirimidina cuaternizada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de metil bencetonio son ilustrativos de agentes antibacterianos de tipo amonio cuaternario tipicos. Otros compuestos son bis[4-(R-amino)-1-piridinio]alcanos como los descritos en la patente US-4.206.215, concedida a Bailey. Pueden tambien incluirse otros agentes antimicrobianos como, por ejemplo, sales de cobre, sales de cinc y sales estannosas. Tambien resultan utiles las enzimas, incluidas endoglicosidasa, papaina, dextranasa, mutanasa y mezclas de las mismas. Dichos agentes se describen en las patentes US-2.946.725, concedida a Norris y col., y US-4.051.234, concedida a Gieske y col. Entre los agentes antimicrobianos preferidos se incluyen sales de cinc, sales estannosas, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, triclosano, monofosfato de triclosano, y aceites saborizantes como, por ejemplo, timol. El triclosan y otros agentes de este tipo se describen en la patente US-5.015.466, concedida a Parran, Jr. y col., y la patente US-4.894.220, concedida a Nabi y col. Estos agentes proporcionan ventajas antiplaca y estan presentes de forma tipica a niveles de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5,0 %, en peso de la composicion.

Otro principio activo opcional que se puede anadir a las composiciones de la presente invencion son los agentes desensibilizantes de la dentina para controlar la hipersensibilidad como, por ejemplo, sales de potasio, calcio, estroncio y estano que incluyen nitrato, cloruro, fluoruro, fosfatos, pirofosfato, polifosfato, citrato, oxalato y sulfato.

Tensioactivos

Las presentes composiciones pueden tambien comprender tensioactivos, a los que comunmente se alude tambien como agentes espumantes. Los tensioactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables y hacen espuma en una amplia gama de pH. El tensioactivo puede ser anionico, no ionico, anfotero, de ion hibrido, cationico o mezclas de los mismos.

Los tensioactivos anionicos utiles en la presente memoria incluyen sales solubles en agua de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato sodico) y sales solubles en agua de monogliceridos sulfonados de acidos grasos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono. El laurilsulfato de sodio (SLS) y los sulfonatos de monogliceridos de coco sodicos son ejemplos de tensioactivos anionicos de este tipo. Otros tensioactivos anionicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil sarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, carboxilato laurato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio. Tambien se pueden emplear mezclas de tensioactivos anionicos. Muchos tensioactivos anionicos adecuados estan descritos por Agricola y col. en US- 3.959.458. La presente composicion de forma tipica comprende un tensioactivo anionico a un nivel de aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 9 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en algunas realizaciones, y de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % en otras realizaciones.

Otro tensioactivo adecuado se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos de tipo sarcosinato, tensioactivos de tipo isetionato y tensioactivos de tipo taurato. Son preferidas para su uso en la presente invencion las sales de metal alcalino o de amonio de dichos tensioactivos, por ejemplo, las sales de sodio y las sales de potasio de los siguientes: lauroil sarcosinato, miristoil sarcosinato, palmitoil sarcosinato, esteroil sarcosinato y oleoil sarcosinato. El tensioactivo de tipo sarcosinato puede estar presente en las composiciones de la presente invencion de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, preferiblemente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,0 %, en peso de la composicion total.

Los tensioactivos cationicos utiles en la presente invencion incluyen derivados de compuestos alifaticos de amonio cuaternario que tienen una cadena alquilica larga que contiene de aproximadamente de 8 a 18 atomos de carbono como, por ejemplo, el cloruro de lauril trimetilamonio; cloruro de cetil piridinio; bromuro de cetil trimetilamonio; cloruro de di-isobutilfenoxietil-dimetilbencilamonio; nitrito de coco alquiltrimetilamonio; fluoruro de cetil piridinio; etc. Son compuestos preferidos los fluoruros de amonio cuaternario descritos en US-3.535.421, concedida a Briner y col., en donde dichos fluoruros de amonio cuaternario tienen propiedades detergentes. Ciertos tensioactivos cationicos pueden tambien actuar como germicidas en las composiciones descritas en la presente memoria. Los tensioactivos cationicos tales como clorhexidina, aunque son adecuados para usar en la presente invencion, no son preferidos debido a su capacidad para manchar los tejidos duros de la cavidad bucal. El experto en la tecnica conoce esta posibilidad y deberia incorporar tensioactivos cationicos, teniendo en cuenta unicamente esta limitacion.

Los tensioactivos no ionicos que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invencion incluyen compuestos producidos por la condensacion de grupos oxido de alquileno (de naturaleza hidrofila) con un compuesto hidrofobo organico que puede ser de naturaleza alifatica o alquilaromatica. Ejemplos de tensioactivos no ionicos adecuados incluyen los Pluronics, condensados de poli(oxido de etileno) de alquilfenoles, productos derivados de la condensacion de oxido de etileno con el producto de reaccion de oxido de propileno y etilendiamina, condensados de oxido de etileno de alcoholes alifaticos, oxidos de amina terciaria de cadena larga, oxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquilsulfoxidos de cadena larga y mezclas de tales materiales.

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Los tensioactivos anfoteros o de ion hibrido utiles en la presente invencion incluyen derivados de amonio cuaternario alifatico, fosfonio y sulfonio, en los que los radicales alifaticos pueden ser de cadena lineal o ramificada y en los que uno de los sustituyentes alifaticos contiene de aproximadamente 8 a 18 atomos de carbono y uno contiene un grupo hidrosoluble anionico, p. ej., carboxi, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Tensioactivos anfoteros adecuados incluyen tensioactivos de tipo betaina como los descritos en US-5.180.577, concedida a Polefka y col. Las alquildimetlbetainas tipicas incluyen decilbetaina o acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetilamonio), de coco o acetato de 2-(N-coco-N, N-dimetilamonio), miristilbetaina, palmitilbetaina, laurilbetainea, cetilbetaina, cetilbetaina, estearilbetaina, etc. Las amidobetainas vienen ilustradas por la cocoamidoetilbetaina, la cocoamidopropilbetaina (CAPB) y la lauramidopropilbetaina.

Agentes espesantes

Al preparar pasta o geles dentales, los agentes espesantes se anaden para proporcionar una consistencia deseada a la composicion, para proporcionar caracteristicas de liberacion activas deseadas con el uso, para proporcionar estabilidad durante el almacenamiento, y para proporcionar estabilidad a la composicion, etc. Los agentes espesantes adecuados contienen uno de, o una combinacion de polimeros carboxivinilicos, carragenato, hidroxietilcelulosa (HEC), arcillas naturales y sinteticas (p. ej., Veegum y laponita) y sales solubles en agua de eteres de celulosa como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y carboximetilhidroxietilcelulosa de sodio. Tambien se pueden utilizar gomas naturales tales como goma karaya, goma xantano, goma arabiga y goma tragacanto. Para mejorar aun mas la textura, se puede utilizar silicato de magnesio y aluminio coloidal o silice finamente dividida como parte del espesante.

Los polimeros de tipo carboxivinilo adecuados utiles como agentes espesantes o agentes gelificantes contienen carbomeros que son homopolimeros de acido acrilico reticulados con un alquileter de pentaeritritol o un alquileter de sacarosa. Los carbomeros son comercializados por B.F. Goodrich como serie Carbopol®, incluidos Carbopol 934, 940, 941, 956, y mezclas de los mismos.

Se pueden usar los agentes espesantes que estan de forma tipica presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 %, preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 %, mas preferiblemente de aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composicion de pasta o gel dental total. Pueden utilizarse concentraciones mas elevadas para gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento, bolsitas, geles no abrasivos y geles subgingivales.

Humectantes

Otro material de vehiculo opcional de las composiciones de la presente invencion es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones de pasta de dientes se endurezcan al ser expuestas al aire y para proporcionar a las composiciones un tacto humedo en la boca y, en determinados humectantes, transmitir un dulzor de sabor deseable a las composiciones de pasta de dientes. El humectante, basado en humectante puro, comprende generalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 70 %, preferiblemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, en peso de las composiciones de la presente memoria. Los humectantes adecuados para usar en las composiciones de la presente invencion incluyen alcoholes polihidroxilados comestibles como, por ejemplo, glicerina, sorbitol, xilitol, butilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol y trimetilglicina.

Materiales de vehiculo diversos

El agua empleada en la preparacion de composiciones orales comercialmente adecuadas deberia ser preferiblemente de bajo contenido en iones y exenta de impurezas organicas. El agua puede comprender hasta aproximadamente 99 % en peso de las composiciones acuosas de la presente invencion. Estas cantidades de agua incluyen el agua que se anade sola mas la que se introduce con otros materiales, por ejemplo, con el sorbitol.

La presente invencion puede tambien contener una sal de tipo bicarbonato de metal alcalino que puede desempenar diversas funciones, incluida una funcion abrasiva, desodorante, tamponadora y ajustadora del pH. Las sales bicarbonato de metal alcalino son solubles en agua y, salvo que esten estabilizadas, tienden a liberar dioxido de carbono en un sistema acuoso. El bicarbonato sodico, tambien conocido como bicarbonato sodico, es una sal bicarbonato de metal alcalino usada habitualmente. La presente composicion puede contener de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 %, preferiblemente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % y con maxima preferencia de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 %, de una sal bicarbonato de metal alcalino.

El pH de las presentes composiciones puede ajustarse utilizando agentes tamponadores. Agentes tamponadores, en la presente memoria, se refiere a agentes que pueden usarse para ajustar el pH de composiciones acuosas como, por ejemplo, enjuagues bucales y soluciones dentales, preferiblemente en un intervalo de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 8,0. Los agentes tamponadores contienen bicarbonato sodico, fosfato monosodico, fosfato trisodico, hidroxido sodico, carbonato sodico, pirofosfato acido de sodio, acido citrico, y citrato sodico. Los agentes tamponadores se incluyen de forma tipica a un nivel de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %, en peso de las composiciones de la presente invencion.

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En las presentes composiciones pueden utilizarse poloxameros. Un poloxamero se clasifica como un tensioactivo no ionico y puede tambien funcionar como agente emulsionante, aglutinante, estabilizador, y con otras funciones relacionadas. Los poloxameros son polimeros de bloque difuncionales que terminan en grupos hidroxilo primarios con pesos moleculares en el intervalo de 1000 a mas de 15.000. Los poloxameros se comercializan con el nombre comercial de Pluronics y Pluraflo de BASF. Los poloxameros preferidos para esta invencion son Poloxamer 407 y Pluraflo L4370.

Otros agentes emulsionantes que pueden usarse en las composiciones de la presente invencion incluyen emulsionantes polimericos como, por ejemplo, la serie Pemulen® comercializada por B.F. Goodrich, y que son, predominantemente, polimeros de acido poliacrilico de elevado peso molecular utiles como emulsionantes para sustancias hidrofobas.

Tambien se puede anadir dioxido de titanio a la presente composicion. El dioxido de titanio es un polvo blanco que proporciona opacidad a las composiciones. El dioxido de titanio de forma general comprende de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 % en peso de las composiciones de dentifrico.

Otros agentes opcionales que se pueden utilizar en las presentes composiciones incluyen copoliol dimeticonas seleccionadas de alquil y alcoxi copoliol dimeticonas, tales como alquil copoliol dimeticonas de C12 a C20 y mezclas de las mismas, que actuan como coadyuvantes para proporcionar ventajas sensoriales positivas en los dientes. Muy preferida es cetil copoliol dimeticona comercializada con el nombre comercial de Abil EM90. La copoliol dimeticona puede estar presente a un nivel de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 25 %, preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 1,5 %, en peso.

Metodo de uso

El metodo de uso de la presente memoria comprende poner en contacto una superficie de esmalte dental y la mucosa de un individuo con las composiciones de uso oral segun la presente invencion. El metodo de tratamiento puede ser cepillar con un dentifrico o aclarar con una suspension acuosa de dentifrico o enjuague bucal. Otros metodos incluyen poner en contacto el gel, el producto topico para dentaduras postizas, pulverizador bucal u otra forma con los dientes y la mucosa bucal del sujeto. El sujeto puede ser cualquier persona o animal cuya cavidad oral entre en contacto con la composicion oral. La palabra animal incluye mascotas domesticas u otros animales domesticos o animales mantenidos en cautividad.

Por ejemplo, un metodo de tratamiento puede incluir que una persona cepille los dientes de un perro con una de las composiciones dentifricas. Otro ejemplo podria incluir aclarar la boca de un gato con una composicion oral durante una cantidad de tiempo suficiente para observar una ventaja. Los productos para el cuidado de mascotas tales como objetos masticables y juguetes tambien se pueden formular para que contengan las presentes composiciones orales. La composicion se puede incorporar a un material relativamente flexible pero fuerte y duradero como, por ejemplo, cuero crudo, cuerdas hechas de fibras naturales o sinteticas y articulos polimericos realizados en nylon, poliester o poliuretano termoplastico. Cuando el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan en la cavidad oral del animal al medio salivar, de forma comparable a un cepillado o aclarado eficaces.

En una realizacion de la presente invencion, el metodo de uso implica un regimen que comprende cepillado con un dentifrico que contiene la sustancia o sustancias refrescantes y a continuacion enjuague con un enjuague bucal que contiene el agente potenciador de la sustancia o sustancias refrescantes. O bien, el dentifrico puede contener el agente potenciador y el enjuague la sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas. La hipotesis del regimen es ventajosa, por ejemplo, si el agente potenciador tal como una fuente de ion calcio puede presentar problemas de estabilidad con los componentes de bien el dentifrico o el enjuague o si se desea retrasar el inicio del efecto potenciador. Ademas, el enjuagado garantizara la distribucion del refrescante y del agente potenciador por la totalidad de la boca dando como resultado una sensacion de frescura refrescante en toda la boca. En otra realizacion, el regimen comprende cepillarse o enjuagarse con un producto que contiene una fuente de ion calcio y/o un agente de transporte de calcio y, a continuacion, masticar una goma de mascar o chupar una gominola que contiene sustancia o sustancias refrescantes para proporcionar una sensacion refrescante duradera. De forma alternativa, la sustancia o sustancias refrescantes y el agente o agentes potenciadores pueden estar presentes en todos los productos utilizados en los regimenes.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes describen y demuestran mas detalladamente realizaciones dentro del ambito de la presente invencion. Estos ejemplos se proporcionan solamente con fines ilustrativos y no estan concebidos como limitaciones de la presente invencion ya que son posibles muchas variaciones de los mismos sin apartarse del espiritu y alcance de la invencion. Los ingredientes de la composicion se muestran en % en peso salvo que se indique lo contrario.

Ejemplo I Composiciones de colutorio

A continuacion, se muestran composiciones de colutorio segun la presente invencion (la, Ib, Id, le, Ih a Ij) obtenidas utilizando metodos convencionales y un ejemplo comparativo Ic con cantidades de componentes en % en peso. Las composiciones Ia y Ib que contenian niveles bastante bajos de la sustancia refrescante G-180 (22,5 ppm y 12,75 ppm) y aproximadamente 90 ppm de iones calcio se evaluaron en pruebas de analisis sensorial como sustancias que proporcionan una sensacion refrescante que duraba al menos 30 minutos. En comparacion, la

formulacion de colutorio (Ic) que contenia solamente mentol como sustancia refrescante y no contenia G-180 ni calcio proporciono menores niveles de sensacion refrescante de corta duracion. A continuacion, se muestran puntuaciones de sensacion refrescante correspondientes a las formulaciones para diversos lapsos de tiempo. El efecto potenciador del calcio es aun mas significativo, dado que las formulaciones de colutorio contienen etanol, que 5 proporciona un efecto de calentamiento y por lo tanto cabria esperar que disminuyera la intensidad del frescor.

Ingrediente

la lb Ic

Etanol, USP 190 grados proof

15,0 15,0 15,0

Glicerina

7,5 7,5 7,5

Polisorbato 80, NF

0,12 0,12 0,12

Aromatizante1

0,16 0,16 0,16

Sacarina sodica

0,067 0,067 0,06

Solucion de color

0,04 0,04 0,04

Solucion refrescante G-1802 (solucion al 7,5 %)

0,03 0,017 -

Cloruro de calcio

0,025 0,025 -

Cloruro de cetilpiridinio

0,045 0,045 0,045

Acido benzoico

0,005 0,005 0,005

Benzoato sodico

0,054 0,054 0,054

Agua

C.S. C.S. C.S.

Relacion de peso calcio:sustancia refrescante

4,0 7,1 -

Puntuaciones de sensacion refrescante

Tiempo transcurrido

la lb Ic

0 minutos (despues de expulsar)

29,7 26,9 25,7

5 minutos

31,8 26,5 26,2

15 minutos

25,7 18,7 13,4

30 minutos

17,4 9,1 4,1

45 minutos

8,3 5,5 1,6

60 minutos

3,6 2,4 0,2

75 minutos

1,9 1,7 0,4

90 minutos

0,8 1,4 0,4

Ingrediente

Id Ie If Ig Ih Ii Ij

Etanol, USP 190 grados proof

15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

Glicerina

7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5

Polisorbato 80, NF

0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12

Aromatizante1

0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16

Sacarina sodica

0,067 0,067 0,06 0,06 0,067 0,06 0,06

Solucion de color

0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04

G-1802 (sol. al 7,5 %)

0,03 0,017 - - 0,03 0,03 0,03

Cloruro de calcio

0,025 0,025 - - - - 0,025

Cloruro de cetilpiridinio

0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045

Acido benzoico

0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005

Benzoato sodico

0,054 0,054 0,054 0,054 0,054 0,054 0,054

Acido fitico

0,05 0,1 0,4 3,0 0,4 3,0

Alquilfosfato3 (sol. al 30 %)

- - - - 0,50 0,8

Agua

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

1 El agente saborizante comprende aproximadamente un 31,3 % de mentol, proporcionando 500 ppm de mentol.

2 G-180 Sustancia refrescante suministrada por Givaudan como una solucion al 7,5 % en aceite de menta piperita.

10 3 Laureth sulfato sodico suministrado por Rhodia

Ejemplo II Composiciones de colutorio al peroxido

Las composiciones de colutorio que contienen peroxido segun la presente invencion (Ilb y lie) se muestran a 15 continuacion con las cantidades de los componentes en % en peso. Estas composiciones se preparan utilizando metodos convencionales. Las composiciones de colutorio proporcionan un sabor de menta agradable de alto impacto durante el uso y un aliento fresco perceptible duradero.

Ingrediente

Ila I Ib IIc IId IIe IIf

Solucion de H2O2 al 35 %

4,286 4,286 4,286 2,143 4,286 4,286

Mentol

0,075 0,02 0,04 0,04 0,03 0,04

Sustancia refrescante WS-3

0,02 0,02 0,02 0,025

Sustancia refrescante WS-23

0,01

Sustancia refrescante G-1801 (sol. al 7,5 %)

0,03 0,03

Sustancia refrescante MGA

0,15

Agente saborizante de menta artificial2

0,145 0,135 0,135 0,15 0,135 0,135

Cloruro de calcio

0,025 0,025 0,02 0,025 0,025

Poloxamero 407

0,75 0,75 0,750 0,10 0,10 0,10

Glicerina

11,00 11,00 11,00 20,00 20,00 20,00

Propilenglicol

3,00 3,00 4,00 4,00 4,00

Sucralosa

0,05 --- ---

Sacarina sodica

0,08 --- 0,068 0,06 0,08 0,06

Polifosfato 3

1,00

Acido fitico

2,00

Cloruro de cetilpiridinio

0,074 0,10 0,10

Citrato de Na

0,212 0,212

Acido citrico

0,052 0,052 0,052

Alcohol, USP

5,00

Agua, purificada, USP

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

1 G-180 suministrado por Givaudan como una solucion al 7,5 % en aceite de menta piperita.

2 Agente saborizante de menta artificial que comprende salicilato de metilo, alcohol cinamico, eucaliptol, mentona y otros agentes saborizantes. En lugar del agente saborizante de menta artificial se puede utilizar un agente saborizante de

5 menta que comprende aceites naturales (p. ej., de menta piperita, de anis, de clavo de olor, de abedul dulce).

3 El polifosfato es Glass H (n =21) proporcionado por Astaris.

Ejemplo III Composiciones de dentifrico de fase dual

10 Las composiciones de dentifrico de fase dual segun la presente invencion estan constituidas por una primera composicion de dentifrico (IIIb) que contiene una fuente de iones calcio y una segunda composicion de dentifrico (Illd -IIIf) que contiene el agente de transporte de calcio e ingredientes que pueden interactuar con el calcio, tales como fluoruro, administradas preferiblemente en una relacion de 50:50. La sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas pueden estar presentes en la primera o en la segunda composicion de dentifrico. Estas 15 composiciones se preparan utilizando metodos convencionales.

Ingrediente

Primer dentifrico Segundo dentifrico

IIIa IIIb IIIc IIId IIIe IIIf

Polifosfato Glass H

7,0 7,0

Peroxido de calcio

1,0 5,0

Cloruro de calcio

0,075

Fluoruro sodico

0,486 0,486

Fluoruro estannoso

0,908

Cloruro estannoso

3,0

Gluconato sodico

4,16

Agente saborizante de menta artificial1

1,0 1,0 1,0 0,4 0,9 1,0

Mentol

0,075 0,05 0,04

Sustancia refrescante WS-3

0,02 0,02

Sustancia refrescante WS-23

0,01 0,3 0,4 0,4

Sustancia refrescante G-1802 (sol. al 7,5 %)

0,4

Sacarina sodica

0,5 0,5 0,5 0,3 0,5 0,3

Solucion de color

0,30 0,40 0,30

Glicerina

43,2 26,8 24,2 44,5 9,0 29,0

Sorbitol

29,594

Poloxamero 407

5,0 5,0 5,0 21,0 15,5

Polietilenglicol

3,0 3,0 3,0 3,0

Propilenglicol

5,0 5,0 5,0

Carboximeticelulosa

0,6 0,6 0,6

Carbomero

0,2

Alquilsulfato sodico (sol. al 27,9 %)

4,0 4,0 4,0 4,0

Silice abrasiva

20,0 22,0 22,0 22,5 23,0

Hidroxido sodico (sol. al 50 %)

1,0

Bicarbonato sodico

15,0

Carbonato sodico

2,0 2,0 2,0

Dioxido de titanio

0,5 0,5 0,5

Goma xantano

0,2 0,2 0,2 0,6

Pirofosfato sodico

0,5

Pirofosfato tetrasodico

3,22

Acido fitico

0,2 0,8 5,0

Agua

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

1 Agente saborizante de menta artificial que comprende salicilato de metilo, alcohol cinamico, eucaliptol, mentona y otros agentes saborizantes. En lugar del agente saborizante de menta artificial se puede utilizar un agente saborizante de menta que comprende aceites naturales (p. ej., de menta piperita, de anis, de clavo de olor, de abedul dulce).

2 G-180 suministrado por Givaudan como una solucion al 7,5 % en aceite de menta piperita.

5

Ejemplo IV composiciones dentifricas

10

Los ejemplos IVa a IVi, IVk a IVn ilustran composiciones de dentifrico segun la presente invencion. Las composiciones se pueden preparar utilizando metodos convencionales.

Ingrediente

IVa IVb IVc IVd IVe IVf IVg IVh IVi

Peroxido de calcio

0,10

Cloruro de calcio

0,1 0,075 0,15 0,2

Carbomero 956

0,2 0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

CMC

0,75 0,2 1,0 1,0 1,0 1,0

Solucion de color (1 %)

0,05 0,05 0,50 0,75 0,18 0,02 0,25 0,05 0,05

Agente saborizante de gaulteria

0,15

Agente saborizante de fruta menta

0,55

Agente saborizante de menta

0,59 0,45 0,42 1,0 1,2 1,0 1,0

Agente saborizante de canela

0,5

Vainillil butil eter

0,02

WS-23

0,02 0,05 0,02

WS-3

0,02 0,05 0,02

MGA

0,2

Mentol

0,52 0,55 0,56 0,15 0,58

G-180

0,01 0,03 0,015 0,004 0,01 0,01 0,03 0,008 0,02

Sorbato de potasio

0,004 0,008 0,004 0,004

Poloxamero 407

1,0 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

Polietilenglicol 300

3,0 3,0 3,00

Polietilenglicol 600

2,3

Propilenglicol

10,0

Sacarina sodica

0,46 0,5 0,45 0,4 0,58 0,4 0,4 0,4 0,4

Sucralosa

0,02 0,02 0,02

Silice abrasiva

22,0 31,0 20,0 21,0 17,0 15,0 15,0 15,0 15,0

Benzoato sodico

0,004 0,004 0,004 0,004

Espesante de silice

2,0 7,0 7,0 7,0 7,0

Bicarbonato sodico

1,50 9,0

Carbonato sodico

0,50

NaOH sol. al 50 %

1,74 2,20 2,0 2,0 2,0 2,0

Lauril sulfato de Na (sol. al 27,9 %)

4,0 5,0 3,0 4,0 4,0 3,0 2,0

Fluoruro sodico

0,243 0,243 0,243

MFP de sodio

0,76 0,76 0,76 0,76 0,76 0,76

Glicerina USP 99,7 %

9,0 11,9 33,0 9,0

Sol. sorbitol USP

24,3 24,5 4,0 44,7 56,9 43,0 43,0 40,0 38,0

Pirofosfato tetrasodico, anhidro

2,05 5,045 3,85 3,85

Pirofosfato tetrapotasico (sol. al 60 %)

6,38

Pirofosfato sodico acido

2,1 4,0 1,0 4,3 4,5 4,5 2,0

Alquilfosfato3

3,5 6,7 3,5 3,5

Cocoamidopropilbetaina (sol. 30 %)

3,5

Dioxido de titanio

0,5 1,0 0,25 0,3 0,3 0,2 0,2

TO/Pellets de cera carnauba

0,6 0,3

Goma xantano

0,6 0,4 0,45 0,7 0,3 0,3 0,3 0,3

Agua, purificada, USP

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

3 Laureth sulfato sodico suministrado por Rhodia

Ingrediente

IVj IVk IVl IVm IVn

Carbonato calcico

40,0

Fosfato de calcio dibasico dihidratado

35,0

Cloruro de calcio

0,05

Silice abrasiva

24,0 12,5 17,0

Acido fitico

0,8 2,0

Gantrez® S-97

2,0

Solucion de color (1 %)

0,05 0,05 0,175

Sacarina sodica

0,47 0,25 0,3 0,3 0,58

Agente saborizante de especia menta

1,0

Agente saborizante de gaulteria

1,2 0,15

Agente saborizante de menta

0,3 0,6 0,5 0,42

Agente saborizante de canela

0,184

Sustancia refrescante WS-23

0,03 0,02

Sustancia refrescante WS-3

0,03 0,02

MGA

0,08 0,08

Mentol

0,38 0,24 0,2 0,5 0,58

G-180

0,075 0,005 0,004 0,008 0,01

Glicerina

16,5 15,00

Solucion de sorbitol

10,5 33,0 11,5 14,0 57,0

Poloxamero 407

0,20

Polietilenglicol 300

2,5

Polietilenglicol 600

3,0

Carbomero 956

0,3 0,2

CMC7M8SF

1,0 1,0 1,0 1,0

HEC 250MX

0,5

Lauril sulfato de sodio (sol. 27,9 %)

7,5 7,0 5,5 7,0 4,0

NaOH sol. al 50 %

1,0

Monofluorofosfato de sodio

0,76 0,76 0,76 0,76

Fluoruro sodico

0,32

Gluconato sodico

1,0

Cloruro estannoso dihidratado

1,0

Citrato de cinc

0,5

Nitrato potasico

5,0

Fosfato sodico, tribasico

3,2

Pirofosfato tetrasodico, anhidro

0,5 0,5 3,85

Pirofosfato sodico

1,0

Dioxido de titanio

0,5 0,5 0,25

Goma xantano (Keltrol 1000)

0,5 0,7

Carragenato

0,5

Agua, purificada, USP

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

Ejemplo V Dentffrico + Regimen de enjuague

El ejemplo VB ilustra un regimen que incluye un dentffrico que contiene la sustancia o sustancias refrescantes no 5 mentoladas y un colutorio que contiene el agente potenciador. El regimen puede incluir cepillar primero con el dentffrico y a continuacion hacer gargaras con uno de los colutorios o con una mezcla de estos.

Dentffrico

Enjuague A B

Ingrediente

% en peso Ingrediente % en peso % en peso

Carragenato

0,6 Etanol, USP 190 grados proof 15,0 7,5

Solucion de color (1 %)

0,3 Glicerina 7,5 10,5

Agente saborizante de gaulteria

0,56 Polisorbato 80 0,12 0,12

Sustancia refrescante WS-3

0,09 Sabor 0,16 0,16

Mentol

0,35 Sacarina sodica 0,06 0,06

Sustancia refrescante G-180

0,015 Solucion de color 0,04 0,04

Polietilenglicol 300

7,0 Cloruro de cetilpiridinio 0,045 0,045

Propilenglicol

7,0 Acido benzoico 0,005 0,005

Sacarina sodica

0,5 Benzoato sodico 0,054 0,054

Silice abrasiva

25,0 Acido fitico 0,4

Gluconato sodico

0,652 Agua C.S. C.S.

Lauril sulfato sodico

3,4

Fosfato sodico, tribasico

1,1

Polifosfato sodico (Glass H)

13,0

Fluoruro estannoso

0,454

Goma xantano

0,25

Lactato de cinc dihidratado

2,5

Glicerina USP

C.S.

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Composiciones para la higiene personal para uso de cuidado bucal que comprenden

   (a) una composicion saborizante que comprende una o mas sustancias refrescantes no mentoladas seleccionadas de glicerolacetal de mentona, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida y mezclas de los mismos,

   (b) una fuente de iones calcio seleccionada de haluros de calcio, nitrato de calcio, nitrito de calcio, fosfato de calcio, pirofosfato de calcio, polifosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, hipoclorito de calcio, formiato de calcio, acetato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, gluconato de calcio, tartrato de calcio, glicerofosfato de calcio, butirato de calcio, isobutirato de calcio, oxalato de calcio, peptido de calcio, fosfopeptido de calcio, oxidos de calcio o hidroxidos de calcio, en donde la relacion de calcio a sustancia refrescante es de al menos 0,5 a 1 y

   (c) un vehiculo oralmente aceptable.
2. 2. Una composicion segun la reivindicacion 1, en donde la relacion de calcio a sustancia refrescante es de 1:1 o superior.
3. 3. Una composicion segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde la fuente de iones calcio es una sal de calcio inorganica u organica que proporciona de al menos 10 ppm hasta 10.000 ppm de iones Ca2+ en la composicion, preferiblemente al menos 50 ppm de iones Ca2+, mas preferiblemente de al menos 150 ppm a 500 ppm de iones Ca2+ en peso de la composicion.
4. 4. Una composicion para uso de cuidado bucal segun la reivindicacion 1, que comprende ademas mentol a un nivel de al menos 0,01 % en peso de la composicion.
5. 5. Una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la N-(4-cianometilfenil)-p- mentanocarboxamida se proporciona como una solucion al 7,5 % en aceite saborizante.
6. 6. Composiciones para la higiene personal para uso de cuidado bucal que comprenden

   (a) una composicion saborizante que comprende una mentanocarboxamida como una sustancia refrescante no mentolada,

   (b) un agente de transporte de calcio seleccionado de un fitato; un monoester, diester o triester de fosfato organico, un policarboxilato; metal alcalino, metal alcalinoterreo o sales de amonio de los mismos y mezclas de los mismos, a un nivel de al menos 0,1 % en peso de la composicion, y

   (c) un vehiculo oralmente aceptable.
7. 7. La composicion para la higiene personal segun la reivindicacion 6, en donde la sustancia refrescante no mentolada es N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida.
8. 8. La composicion para la higiene personal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la sustancia o sustancias refrescantes no mentoladas estan presentes de 0,001 % a 1,5 % en peso.
9. 9. La composicion para la higiene personal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composicion comprende mentol en un intervalo de composicion final de 0,010 % a 2,0 % en peso.