ES2626727T3 - Compuestos y su uso como inhibidores de bace - Google Patents

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Sofia KARLSTRÖM
Annika Kers
Karin Kolmodin
Martin Nylöf
Liselotte ÖHBERG
Laszlo Rakos
Lars Sandberg
Fernando Sehgelmeble
Peter SÖDERMAN
Britt-Marie Swahn
Stefan Von Berg
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Abstract

Un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5''-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'- indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de esto.

Description

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forma reduzcan la formacion de placas amiloides y el avance de AD u otras enfermedades que implican la acumulacion de Ap o sus fragmentos. Por ende, BACE es un candidato importante para el desarrollo de farmacos como tratamiento y/o profilaxis de las patologlas relacionadas con Ap, como slndrome de Down, angiopatla p- amiloide como, a modo no taxativo, angiopatla amiloide cerebral o hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con el deterioro cognitivo como, a modo no taxativo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), mal de Alzheimer, perdida de memoria, slntomas de deficit de atencion asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades como mal de Alzheimer o demencia, incluida demencia de origen vascular y degenerativo mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con mal de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva o degeneracion corticobasal. Por lo tanto, serla util inhibir la acumulacion de Ap y sus porciones mediante la inhibicion de BACE a traves de inhibidores como los compuestos que se proporcionan en la presente.
El potencial terapeutico de inhibir la acumulacion de Ap ha impulsado a varios grupos a aislar y caracterizar las enzimas secretasas e identificar sus posibles inhibidores, tal como se discute en WO2010/105179 A2 y WO2008/076043 A1.
RESUMEN DE LA INVENCION
Segun un aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5''-metil-6'-[5-(prop-1- in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespi ro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de esto.
Este aspecto tambien puede proporcionar una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con al menos un excipiente, vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede proporcionar para uso como un medicamento.
El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede proporcionar para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de una patologla relacionada con Ap, en la que dicha patologla relacionada con Ap es slndrome de Down, angiopatla p-amiloide, angiopatla amiloide cerebral, enfermedad de Alzheimer, perdida de memoria, slntomas de deficit de atencion asociados con enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo , demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva o degeneracion basal cortical. Dicho uso puede estar en combinacion con al menos un agente de mejora cognitiva, un agente de mejora de la memoria o inhibidor de la colina esterasa.
La presente invencion se refiere al uso del compuesto actualmente reivindicado, as! como a una sal del mismo. Las sales para uso en composiciones farmaceuticas seran sales farmaceuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser utiles en la produccion del compuesto actualmente reivindicado.
Las definiciones establecidas en la presente solicitud tienen la finalidad de aclarar los terminos utilizados en el correr de la presente solicitud. El termino "en la presente" significa la totalidad de la solicitud.
Como se utiliza en la presente, la expresion "grupo protector" significa sustituyentes provisorios que protegen un grupo potencialmente reactivo de las transformaciones qulmicas indeseadas. Los ejemplos de estos grupos protectores incluyen esteres de acidos carboxllicos, eteres de sililo de alcoholes, y acetales y cetales de aldehldos y cetonas respectivamente. Se ha examinado el ambito de la qulmica de grupo protector (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: New York, 1999).
Como se utiliza en la presente, "farmaceuticamente aceptable" se utiliza en la presente para referirse a dichos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, segun el juicio medico competente, adecuados para uso en contacto con los tejidos humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, teniendo en cuenta una relacion razonable de riesgos y beneficios.
Como se utiliza en la presente, "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto madre se modifica mediante la preparacion de sales acidas o basicas de este. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, sales minerales u organicas de residuos basicos como aminas; sales organicas o alcalinas como acidos carboxllicos; y similares. Las sales
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farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, estas sales no toxicas incluyen las derivadas de acidos inorganicos como acido clorhldrico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto madre que contiene una fraccion basica o acida mediante metodos qulmicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos estequiometricos de la base o el acido adecuados en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de ambos; en general, se utilizan medios no acuosos como el eter dietllico, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
El aspecto anterior incluye ademas todas las formas tautomericas del compuesto actualmente reivindicado. Como se utiliza en la presente, "tautomero" significa otros isomeros estructurales que existen en equilibrio resultantes de la migracion de un atomo de hidrogeno. Por ejemplo, la tautomerla ceto-enol en la que el compuesto resultante tiene las propiedades una cetona y un alcohol insaturado. Otros ejemplos de tautomerla incluyen 2H-imidazol-4-amina y su tautomero 1,2-dihidroimidazol-5-imina, y 2H-imidazol-4-tiol y su tautomero 1,2-dihidroimidazol-5-tiona. Se entiende que representaciones de compuesto en la totalidad de la descripcion, solo se selecciona o menciona uno de los posibles tautomeros del compuesto.
Como se utiliza en la presente "compuesto estable" y "estructura estable" tienen la finalidad de indicar un compuesto que es lo suficientemente solido para sobrevivir al aislamiento en una medida util de pureza a partir de la mezcla de reaccion y formulacion en un agente terapeutico eficaz.
Los compuestos de la invencion tambien incluyen hidratos y solvatos.
La presente invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente de la invencion. Un compuesto "isotopicamente" o "radio marcado" es un compuesto de la invencion en el que uno o mas atomos se reemplazan o sustituyen con un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa diferente a la masa o el numero atomico que se encuentra generalmente en la naturaleza (es decir, que ocurren naturalmente). Los isotopos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, a modo no taxativo, 2H (tambien designado D, por deuterio), 3H (tambien designado T, por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl,
82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radioisotopo que se incorpora en estos compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion especlfica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado de receptor in vitro y ensayos de inoculacion, en general los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I o 35S seran los mas utiles. Para aplicaciones de radio imagen, en general 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br seran los mas utiles.
Se entiende que un "un compuesto radio marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radioisotopo. En algunos ejemplos el radioisotopo se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse por via oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalacion, insuflacion, sublingual, intramuscular, subcutanea, topica, intranasal, intraperitoneal, intratoraxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y mediante inyeccion en las articulaciones.
La dosificacion dependera de la via de administracion, la severidad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores que generalmente considera el medico tratante al determinar el regimen individual y el nivel de dosificacion como el mas adecuado para un paciente particular.
La cantidad de compuesto que se administrara variara para el paciente que reciba el tratamiento y variara de 100 ng/kg en peso corporal a 100 mg/kg en peso corporal por dla. Por ejemplo, las dosificaciones pueden determinarse facilmente por los entendidos en la tecnica a partir de esta divulgacion y los conocimientos disponibles en la tecnica. De esta forma, el entendido puede determinar facilmente la cantidad de compuestos y aditivos y/o vehlculos opcionales en las composiciones que se administraran.
La invencion se refiere tambien a los siguientes aspectos. Una composition farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con al menos un excipiente, vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. El compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. El compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en un metodo de tratamiento o prevention de una patologla relacionada con Ap, en la que dicha patologla relacionada con Ap es el slndrome de Down, una angiopatla (3-amiloide, angiopatla amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, Un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), enfermedad de Alzheimer, perdida de memoria, slntomas de deficit de atencion asociados con enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia senil, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva o degeneration basal cortical. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de patologla relacionada con Ap, en el que dicha patologla relacionada con Ap es enfermedad de Alzheimer. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso, en el que dicho uso esta en combination con al menos un agente de mejora cognitiva, un agente de mejora de la memoria o un inhibidor de la colina esterasa.
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El tratamiento de una patologla relacionada con Ap seleccionada de enfermedad de Alzheimer, slndrome de Down, angiopatia p-amiloide, angiopatla amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), perdida de memoria, slntomas de deficit de atencion asociados con enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva, lesion traumatica cerebral y degeneracion basal cortical se puede aplicar como una monoterapia o puede implicar, ademas del compuesto de la invencion, un tratamiento conjunto con una terapia convencional de valor en el tratamiento de una o mas enfermedades mencionadas en la presente.
Esta terapia convencional puede incluir una o mas de las siguientes categorlas de agentes: inhibidores de la acetil colinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes de mejora de la memoria y/o cognitivos o agentes antipsicoticos atlpicos. Los agentes de mejora cognitiva, agentes de mejora de la memoria e inhbidores de la acetil colina esterasa incluyen, a modo no taxativo, donepezilo (ARICEPT), galantamina (REMINYL o RAZADYNE), rivastigmina (EXELON), tacrina (COGNEX) y memantina (NAMENdA, AXURA o EBIXA). Los agentes antispicoticos atlpicos incluyen, a modo no taxativo, olanzapina (que se comercializa como ZYPREXA), aripiprazol (que se comercializa como ABILIFY), risperidona (que se comercializa como RISPERDAL), quetiapina (que se comercializa como SEROQUEL), clozapina (que se comercializa como CLOZARIL), ziprasidona (que se comercializa como GEODON) y olanzapina/fluoxetina (que se comercializa como SYMBYAX).
Este tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificacion simultanea, secuencial o separada de componentes del tratamiento. Estos productos de combinacion emplean los compuestos de la invencion.
La terapia convencional adicional puede incluir una o mas de las siguientes categorlas de agentes:
(i) antidepresivos como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(ii) antipsicoticos atlpicos que incluyen, por ejemplo quetiapina y sus isomeros y metabolitos farmaceuticamente activos.
(iii) antipsicoticos que incluyen, por ejemplo amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, acido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(iv) ansiollticos que incluyen, por ejemplo alnespirona, azapironas,benzodiazepinas, barbituratos como adinazolam,
alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato,
clordiazepoxida, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(v) anticonvulsivos que incluyen, por ejemplo carbamazepina, clonazepam, etosuximida, felbamato, fosfenitoina, gabapentina, lacosamida, lamotrogina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pregabalina, rufinamida, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(vi) las terapias para el Alzheimer que incluyen, por ejemplo donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina, y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(vii) las terapias para el Parkinson que incluyen, por ejemplo deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptacion de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sintasa del oxido nltrico neuronal y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(viii) terapias para la migrana que incluyen, por ejemplo almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, dihidroergotamina, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pizotifen, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan, y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(ix) terapias para el ACV que incluyen, por ejemplo terapia trombolltica con, por ejemplo, activasa y desmoteplasa, abciximab, citicolina, clopidogrel, eptifibatida, minociclina y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
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(x) terapias para la incontinencia urinaria que incluyen, por ejemplo darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tolterodina y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(xi) terapias para el dolor neuropatico que incluyen, por ejemplo lidocalna, capsaicina y anticonvulsivos como gabapentina, pregabalina, y antidepresivos como duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, klomipramina, y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(xii) terapias para el dolor nociceptivo como paracetamol, NSAIDS y coxibs, como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, diclofenac, loxoprofen, naproxen, ketoprofen, ibuprofeno, nabumeton, meloxicam, piroxicam y opioides como morfina, oxicodona, buprenorfina, tramadol y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(xiii) terapias para el insomnio que incluyen, por ejemplo agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
(xiv) estabilizadores del animo que incluyen, por ejemplo carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, acido valproico, verapamilo, y equivalentes e isomeros farmaceuticamente activos y metabolitos de estos.
Estos productos de combinacion emplean el compuesto de esta invencion con el intervalo de dosificacion descrito en la presente y los otros compuestos farmaceuticamente activos dentro de los intervalos de dosificacion aprobados y/o la dosificacion descritos en la referencia de publicacion.
PREPARACION DE COMPUESTOS
El compuesto de la presente invencion puede prepararse como base libre o una sal farmaceuticamente aceptable de este mediante los procesos descritos a continuacion. En el correr de la siguiente description de estos procesos se entiende que, cuando corresponda, se agregaran grupos protectores adecuados y posteriormente se eliminaran de los diversos reactivos e intermediarios de manera que se comprendera facilmente por un entendido en la tecnica de la slntesis organica. Los procedimientos convencionales para utilizar estos protectores, al igual que los ejemplos de protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, de T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3a edition, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. Se entiende que alternativamente se pueden utilizar microondas (MW) para calentar las mezclas de reaction. Divulgado en la presente es un proceso para preparar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de este, donde, a menos que se indique lo contrario, R1-R9, n y A son como se defina para la formula (I) anterior, o son grupos que pueden convertirse en R1-R9, o A en transformaciones posteriores. Un compuesto de formula (XI) puede ser equivalente a un compuesto de formula (I). LG representa un grupo labil como halogeno (como cloro, bromo o yodo) o un alquil, arilo o haloalquil- sulfonato (como triflato) y PG representa grupo protector. Dicho proceso comprende:
Metodo (i): Formacion de un compuesto correspondiente de formula (Ilia):
O O
r\
RW /R5
^^A V
(II) (IIIa)
Esquema 1
Una cetona de formula (II), se trata con una base adecuada como hidruro de sodio, KOtBu, o LDA en presencia de haluro, triflato o mesilato de alquilo (bis-sustituido) para proporcionar un compuesto de formula (IIIa) (Esquema 1). Dicha reaccion puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre -78 °C y +50 °C, en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las alquilaciones podrlan realizarse de manera secuencial aislando los intermediarios y purificarse en un solo recipiente. Si las reacciones dan lugar a un producto sustituido con olefina, ciano, sulfona o similar, opcionalmente se podrla seguir haciendo reaccionar con ciclizacion de Dieckman, RCM, sustitucion nucleofila o cicloadicion para proporcionar intermediarios espiroclclicos altamente sustituidos.
Metodo (ii): Formacion de un compuesto correspondiente de formula (Ilia):
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25
O
O
O
imagen2
(CH2O)n
imagen3
imagen4
Esquema 2
5
z
6
Una cetona de formula (II), se hace reaccionar con un aldehldo o cetona como formaldehldo en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y +100 °C en presencia de cualquier acido protico como un acido boronico (como PhB(OH)2), o en presencia de trifluoroacetato de N-Metilanilinio, en un disolvente adecuado como benceno o tolueno (Esquema 2). El intermediario (IV), donde Z e Y se definen como, por ejemplo, hidrogeno o alquilo, pueden hacerse reaccionar con diversos dienos que utilizan la reaccion Diels-Alder en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y +220 °C opcionalmente en un tubo sellado. La reaccion se puede realizar pura o en un disolvente adecuado como benceno, tolueno o THF. Un acido de Lewis o cualquier otro agente que puede asistir en la reaccion puede agregarse para producir enantiomeros o diastereoisomeros. El anillo espiroclclico resultante puede contener opcionalmente uno o mas sustituyentes que seguir convirtiendose mediante transformaciones de grupo funcional.
Metodo (iii): Formacion de un compuesto correspondiente de formula (Ilia):
imagen5
X^R6
(V)
Base o Pd/Rh
(VII)
RRC o cicloadicion
<o reacci on rSN1- o SN2-
O
imagen6
5
6
Esquema 3
Un derivado alquilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo (V) que contienen grupos que retiran electrones X como ciano, acido carboxllico o esteres alqullicos pueden alquilarse con orto-halo bencil bromuros o cloruros opcionalmente sustituidos (VI) (Y = halogeno como bromo o cloro) (Esquema 3). Dicha reaccion esta asistida con una base como LDA, NaH o LiHMDS en un disolvente como benceno, THF o tolueno a un intervalo de temperatura comprendido entre -78 °C y 80 °C. Un intermediario alquilado (VII) puede aislarse y someterse a una base como BuLi o LDA en disolventes como THF para efectuar ciclizaciones en el anillo. De manera alternativa, se puede utilizar qulmica de metal de transicion como Pd, Cu o Rh que contienen agentes quelantes como derivados de fosfinas o aminas en disolventes como DMF, THF o tolueno en presencia de una base como trietilamina o carbonato de sodio a un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y +100 °C. En caso en que el producto (VII) de la reaccion contenga un sustituyente como olefina, sulfona, ciano, y similares, estos pueden manipularse adicionalmente (Esquema 3) mediante RCM, cicloadicion, sustitucion nucleofila o cualquier otra reaccion conocida para proporcionar compuestos espiroclclicos altamente sustituidos (IIIa).
Metodo (iv:) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (Xla):
imagen7
NH3
O
NH
imagen8
R5
R6
EtO
O
imagen9
imagen10
PS5
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NH3
Esquema 4
imagen12
(XIa)
A cetona de formula (III), se hace reaccionar con amonlaco para formar intermediario (VIII) (Esquema 4). El compuesto de formula (VIII) opcionalmente no esta aislado y puede llevarse a la siguiente etapa de manera 5 inmediata en un sistema de un recipiente. El compuesto (VIII) puede hacerse reaccionar con 2-oxopropanoato de etilo para formar un imidazol compuesto de formula (IX). Dicha reaccion puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y +160 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropllico.
El compuesto amino imidazol (XIa) puede obtenerse mediante la formacion del intermediario (Xa), mediante la 10 reaccion del alcohol de formula (IX), con un reactivo de sulfuracion como pentasulfuro fosforoso en presencia de una base como piridina (Esquema 4). La transformacion en un compuesto de formula (XIa) puede realizarse mediante la reaccion del intermediario de formula (Xa) con amonlaco, opcionalmente en presencia de un agente de oxidacion, como hidroperoxido de terc-butilo.
Metodo (v): Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XI):
15
imagen13
S
H2N
,NH
2
S
NH3
imagen14
imagen15
(XIII)
imagen16
imagen17
(XI)
Esquema 5
Una cetona de formula (III), se hace reaccionar con etanobis(tioamida) en presencia de amonlaco para formar un compuesto de formula (XIII) (Esquema 5). Dicha reaccion puede realizarse en un intervalo de temperatura 20 comprendido entre la temperatura ambiente y +180 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropllico.
Un agente alquilante, como yoduro de metilo y un tioimidazol de formula (XIII) se hacen reaccionar para formar un compuesto de formula (XIV) (Esquema 5). Dicho compuesto (XIV) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de formula (XI), donde R1 es un grupo alquilo como metilo o etilo, mediante la reaccion con un reactivo 25 organometalico, como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado, como cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]nlquel(II). De manera alternativa, el compuesto de formula (XI) (R1 es un alquilo como metilo o etilo) tambien puede mantenerse mediante la reaccion del compuesto de formula (XIV) con una mezcla de yoduro de zinc y un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio, o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en un disolvente 30 adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno.
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Metodo (vi) Formation de un compuesto correspondiente de formula (XI):
imagen18
S
H2N
NH„
S
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imagen20
R5
6
imagen21
imagen22
Esquema 6
Una imina de formula (VIII), se hace reaccionar con etanobis(tioamida) para formar un compuesto de formula (XIII) (Esquema 6). Dicha reaccion puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre +120 °C y +180 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropllico.
Un agente alquilante, como yoduro de metilo y un tioimidazol de formula (XIII) se hace reaccionar para formar un compuesto de formula (XIV) (Esquema 6). Dicho compuesto (XIV) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de formula (XI), donde R1 es un grupo alquilo como metilo o etilo, haciendolo reaccionar con un reactivo organometalico, como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado, como cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]nlquel(II). De manera alternativa, el compuesto de formula (XI) (R1 es un alquilo como metilo o etilo) tambien puede mantenerse mediante la reaccion del compuesto de formula (XIV) con una mezcla de yoduro de zinc y un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio, o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno.
Metodo (vii) Formation de un compuesto correspondiente de formula (XV):
Esquema 7
imagen23
O II q h2n's^r"
O II n'S'R"
(XVI) R2
In
Ti(OR12)4
---'R5
(XVII)
(XV) R6
Un compuesto de formula (XV) puede obtenerse mediante la reaccion un compuesto de formula (III) con un compuesto de formula (XVI) (Esquema 7), donde R11 es alquilo (como, por ejemplo, terc-butilo). La reaccion se realiza en presencia de un acido de Lewis adecuado, como un compuesto de formula (XVII), donde R12 es alquilo (como etilo o isopropilo). La reaccion se realiza en un disolvente adecuado (como diclorometano, 2-metil- tetrahidrofurano o tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, opcionalmente con destilacion azeotropica para eliminar un alcohol formado en la reaccion.
Metodo (viii) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XVIII):
imagen24
,OH
imagen25
(XIX)
Cl
I
R13/PV3
(XX)
O\\ /r13 /P^R13
imagen26
Esquema 8
Un compuesto de formula (XIX) puede obtenerse mediante la reaccion un compuesto de formula (III) con cloruro de hidroxilamina y una base como acetato de potasio en un disolvente adecuado como una mezcla de agua y un 5 alcohol adecuado como etanol a temperatura de reflujo (Esquema 8). Dicho compuesto (XIX) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de formula (XVIII) haciendolo reaccionar con un compuesto de formula (XX), donde R13 es alquilo o arilo. La reaccion se realiza en un disolvente adecuado como diclorometano en presencia de trietilamina a una temperatura comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente.
Metodo (ix) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XXI):
O
10
imagen27
R
imagen28
Si(R14)3
n R5 A XR6
(XXI)
5
Esquema 9
Un compuesto de formula (XXI) donde R14 es un alquilo como metilo puede obtenerse mediante la reaccion un compuesto de formula (III) con un compuesto de silicona como LiHMDS en un disolvente adecuado como diclorometano, 2-metil-tetrahidrofurano o tetrahidrofurano (Esquema 9).
15 Metodo (x) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XIa):
PG
imagen29
NH
imagen30
R5
O
NH
S
imagen31
(Xa)
NH3
Esquema 10
imagen32
Un compuesto de formula (VIII) puede obtenerse mediante la reaccion un compuesto (XXIII) (donde PG es un grupo protector como, por ejemplo, S(O)R11 (Metodo (vii), formula XV), SiR14 (como SiMe3) (Metodo (ix), formula XXI),
5
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P(O)(R13)2) (Metodo (viii), formula XVIII), S(O)2alquilo, C(O)Oalquilo, OH o Oalquilo utilizando un metodo adecuado de eliminar el grupo protector PG para formar imina (VIII) (Esquema 10). Un metodo adecuado puede, sin limitation, tratar dicho compuesto XXIII con un acido como acido clorhldrico en condiciones de sequedad en un disolvente adecuado (como dioxano o tetrahidrofurano), o tratamiento con un disolvente protico como metanol (cuando PG = SiMe3). El compuesto (VIII) puede aislarse o hacerse reaccionar adicionalmente sin aislacion. Un compuesto de formula (VIII) puede hacerse reaccionar con 2-oxopropano tioamida (descrita en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) opcionalmente en presencia de ortoformato de trietilo, en un disolvente como metanol a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, opcionalmente en condiciones Dean-Stark, para proporcionar un compuesto de formula (Xa). La transformation en un compuesto de formula (XIa) puede realizarse mediante la reaction el intermediario de formula (Xa) con amonlaco, opcionalmente en presencia de un agente de oxidation, como hidroperoxido de terc-butilo. Si 2-oxopropano tioamida se intercambia por 2-oxobutanotioamida en el proceso que se describe en el Esquema 10, los compuestos de formula (Xb) y (XIb) se obtendran en cambio de (Xa) y (XIa).
imagen33
imagen34
Metodo (xi) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XIa):
imagen35
O
NH2
S
imagen36
5
R
6
R
NH3
(VIII)
(Xa)
imagen37
Esquema 11
Un compuesto de formula (Xa) puede obtenerse de un compuesto de formula (VIII) (Esquema 11). Una imina de formula (VIII) se hace reaccionar con 2-oxopropano tioamida (que se describe en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) en un disolvente como metanol a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo para proporcionar un compuesto de formula (Xa). El compuesto (VIII) puede obtenerse de una cetona de formula (III) (Esquema 4) o prepararse mediante metodos conocidos para el entendido en la tecnica. El compuesto de formula (Xa) se trata posteriormente con amonlaco, para proporcionar el compuesto de formula (XIa). Si la 2-oxopropano tioamida se intercambia por 2-oxobutanotioamida en el proceso que se describe en el Esquema 11, los compuestos de formula (Xb) y (XIb) se obtendran en cambio de (Xa) y (XIa) (vease anteriormente).
Metodo (xii) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XIa):
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O
NH2
S
imagen39
NH3
imagen40
(Xa)
(XIa)
5
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Esquema 12
Un compuesto de formula (XXIII) (donde PG es un grupo protector como, por ejemplo, S(O)R11 (Metodo (vii), formula XV), SiR14 (como SiMe3, Metodo (ix), formula XXI), P(O)(R13)2) (Metodo (viii), formula XVIII), S(O)2alquilo, C(O)Oalquilo, OH o Oalquilo se hace reaccionar con 2-oxopropano tioamida (que se describe en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) en un disolvente como acetonitrilo a un intervalo de temperatura comprendido entre +100 °C y +160 °C para proporcionar un compuesto de formula (Xa) (Esquema 12). El compuesto de formula (Xa) se trata posteriormente con amonlaco, en un disolvente adecuado como metanol, THF, o 2-metil-tetrahidrofurano opcionalmente en presencia de un agente de oxidacion, como hidroperoxido de terc-butilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C, opcionalmente en un sistema cerrado, para proporcionar el compuesto de formula (XIa). Si 2-oxopropano tioamida se intercambia por 2-oxobutanotioamida en el proceso que se describe en Esquema 12, los compuestos de formula (Xb) y (XIb) (vease anteriormente) se obtendran en cambio de (Xa) y (XIa).
Metodo (xiii) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (XI):
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S
h2n
S
nh2
imagen42
(XIII)
imagen43
imagen44
R5
imagen45
R5
5
6
6
Un compuesto de formula (XXIII), donde PG es un grupo protector como, por ejemplo, S(O)R11 (Metodo (vii), formula XV), SiR14 (como SiMe3) (Metodo (ix), formula XXI), P(O)(R13)2) (Metodo (viii), formula XVIII), S(O)2alquilo, C(O)Oalquilo, OH o Oalquilo, se hace reaccionar con etanobis(tioamida) para formar un compuesto de formula (XIII) (Esquema 13). Dicha reaccion puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura de reflujo y +180 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropllico, opcionalmente en presencia de amonlaco.
Un agente alquilante, como yoduro de metilo y un tioimidazol de formula (XIII) se hacen reaccionar para formar un compuesto de formula (XIV) (Esquema 13). Dicho compuesto (XIV) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de formula (XI), donde R1 es un grupo alquilo como metilo o etilo, haciendolo reaccionar con un reactivo organometalico, como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado, como cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]nlquel(II). De manera alternativa, el compuesto de formula (XI) (R1 es un alquilo como metilo o etilo) tambien puede mantenerse mediante la reaccion del compuesto de formula (XIV) con una mezcla de yoduro de zinc y un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio, o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno.
Metodo (xiv) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (I):
5
10
15
20
25
30
35
LG
imagen46
'2
R'
R
,6
,5
(XXIV)
(I)
Esquema 14
Un compuesto de formula (I) donde R2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, puede obtenerse (Esquema 14) comenzando en, por ejemplo, un compuesto de formula (XXIV), y haciendo reaccionar dicho compuesto de formula (XXIV) con un acido boronico o un ester boronico o un estanano de formula T-R2, donde T es, por ejemplo, B(OH)2, B(Oalquilo)2, o SnR3, y R2 es un arilo o a heteroarilo opcionalmente sustituido, en presencia de un catalizador de metal de transicion como un catalizador de paladio, como cloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), dicloruro de difenilfosfinaferroceno paladio, acetato de paladio(II) o bis(dibencilideneacetona) paladio (0), o tetracloropaladato de sodio (II). Opcionalmente, se utiliza un ligando adecuado como trifenilfosfina, tri-fere-butilfosfina o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, sulfonato de 3-(di- terc-butilfosfonio)propano, o trifenilfosfinatrimetasulfonato de zinc y sodio. Una base adecuada, como fluoruro de cesio, una alquil amina, como trietil amina o un metal alcalino o carbonato o hidroxido de metal alcalino terreo como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidroxido de sodio, pueden utilizarse n la reaccion. Dicha reaccion puede realizarse en un disolvente adecuado, como tolueno, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, agua, etanol, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, o mezclas de estos.
De manera alternativa, un compuesto de formula (I) donde R2 es un arilo heteroarilo opcionalmente sustituido pueden prepararse a partir de un compuesto (XXIV) mediante transformacion en un compuesto (Ia) donde T es como se describe anteriormente (B(oH)2 o B(Oalquil)2) (Esquema 14a). El compuesto (Ia) se hace reaccionar entonces con un compuesto R2-LG donde R2 es un arilo heteroarilo opcionalmente sustituido y LG es un grupo labil como un halogeno para proporcionar el compuesto (I).
Esquema 14a
Metodo (xv) Formaeion de un eompuesto eorrespondiente de formula (I):
Un compuesto de formula (I), donde R2 es ciano, puede obtenerse (Esquema 14) comenzando en, por ejemplo, un compuesto de formula (XXIV), donde LG es un grupo labil como un halogeno, (como yoduro, bromuro o cloro), y haciendo reaccionar dicho compuesto de formula (XXIV) con un reactivo ciano metalico como cianuro de cobre (I).
Metodo (xvi) Formaeion de un eompuesto eorrespondiente de formula (I):
Un compuesto de formula (I), donde R2 es un grupo alquilo como metilo puede generarse a partir de un compuesto de formula (XXIV) (Esquema 14), donde LG representa un grupo labil, como un halogeno, (como yoduro, bromuro o cloro), mediante reaccion con un reactivo organometalico generado de yoduro de zinc y bromuro de metilmagnesio bajo influencia de un catalizador de metal de transicion como, por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II).
Metodo (xvii) Formaeion de un eompuesto eorrespondiente de formula (I):
Un compuesto de formula (I), donde R2 es un alquino puede generarse a partir de un compuesto de formula (XXIV) (Esquema 14), donde LG representa un grupo labil, como un halogeno, (como yoduro o bromuro), mediante reaccion con un alquino como como una alquiletina o una cicloalquiletina bajo influencia de un catalizador de metal de transicion como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de una base como trietilamina y yoduro de cobre (I). El alquino esta opcionalmente sililado. Dicha reaccion puede realizarse en un intervalo de
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(XXIV)
(Ia)
5
10
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20
25
temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y temperatura de reflujo, en un disolvente adecuado, como THF o tolueno.
Metodo (xviii) Formation de un compuesto correspondiente de formula (I):
Un compuesto de formula (I) donde R2 es NHC(O)R9 puede prepararse de conformidad con el Esquema 14 mediante la reaccion un compuesto de formula (XXIV) con un compuesto R9C(O)NH2 en presencia de un catalizador de paladio adecuado como acetato de paladio(II), opcionalmente en presencia de un ligando adecuado como Xantfos. Dicha reaccion se realiza en presencia de una base adecuada como carbonato de cesio en un disolvente adecuado como THF o 2-metil-tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre la temperatura de reflujo y 160 °C.
Metodo (xix) Formacion de un compuesto correspondiente de formula (I):
Un compuesto de formula (I) donde R2 es NHC(O)R9 puede obtenerse de un compuesto de formula (XXIV) como se muestra en el Esquema 15.
imagen48
imagen49
O^ ,OH
R9
(XXVI)
imagen50
(XXIV)
(XXV)
(I)
Esquema 15
Un compuesto de formula (XXIV) se hace reaccionar con amonlaco en presencia de trans-4-hidroxi-L-prolina, carbonato de potasio y yoduro de cobre(I) en un disolvente como DMSO a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C para proporcionar un compuesto de formula (XXV). Dicho compuesto de formula (XXV) puede hacerse reaccionar con un acido carboxllico de formula (XXVI) donde R9 es como se define anteriormente. La reaccion se realiza en presencia de un agente de acoplamiento a amina adecuado como 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida en un disolvente como DMF, opcionalmente en presencia de acido clorhldrico.
Metodo (xx) Formation de un compuesto correspondiente de formula (Illb):
O
O r5^""r6 O
r'y^t
(XXII)
XOH ' UL A-r6 R=
(XII)
(IIIb)
Esquema 16
Un compuesto de formula (IIIb) puede obtenerse mediante la reaccion una cetona de formula (XII) con un aldehldo o cetona de formula (XXII) en presencia de una base como pirrolidina, piperidina, prolina, morfolina o Borax en un disolvente adecuado como benceno, tolueno, metanol o etanol o una mezcla de agua y un alcohol adecuado como metanol o etanol en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y +180 °C (Esquema 16).
Metodo (xxi) Formacion de un compuesto de formula (I)
imagen51
R—OH (XXVII)
imagen52
Esquema 17
Un compuesto de formula (I) donde R2 es OR8 puede prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (XXIV), donde LG representa un grupo labil, como un halogeno, (como yoduro o bromuro), con un alcohol de formula 5 (XXVlI) en presencia de un catalizador de paladio adecuado como acetato de paladio(II), opcionalmente en presencia de un ligando adecuado como 2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftil (Esquema 17). Dicha reaccion se realiza en presencia de una base adecuada como carbonato de cesio en un disolvente adecuado como THF, 2-metil- tetrahidrofurano o tolueno a una temperatura comprendida entre 20 °C y 160 °C.
Metodo (xxii) Formacion de un compuesto de formula (II)
O R8—LG (XXIX) R2\ O
base
10
(XXVIII) II
Esquema 18
Un compuesto de formula (II) donde R2 es OR8 puede prepararse mediante la reaccion un compuesto de formula (XXVIII), con un compuesto de formula (XXIX), donde LG representa un grupo labil adecuado, como halogeno (como cloruro, bromuro o yoduro), o trifluorometilsulfonato, en presencia de una base adecuada como un carbonato 15 alcalino, como Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-THF, DMF, o DMSO, o una mezcla de este, a una temperatura comprendida entre 0-150 °C (Esquema 18).
Metodo (xxiii) Formacion de un compuesto de
formula (II)
O HVr^
R—OH (XXVII) RS O
PPh3, DIAD
(XXVIII)
(II)
Esquema 19
20 Un compuesto de formula (II) donde R2 es OR8 puede prepararse mediante la reaccion de un compuesto de formula (XXVIII), con un compuesto de formula (XXVII), en presencia de una fuente de fosfina adecuada como trifenil fosfina, en presencia de un reactivo de activacion adecuado como dietil azodicarboxilato, en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-THF, o DMF o una mezcla de esta, a una temperatura de 0-100 °C (Esquema 19).
Metodo (xxiv) Formacion de un compuesto de formula (XXX)
5
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O
imagen53
'A (IIIc)
OH
O
II
h2n ^R1
(XVI)
Ti(OR12)4
(XVII)
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OH
NH
imagen55
(VIIIa)
OH
O
./NH2
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OH
F F
HVS^f
OO
(XXXI)
R
R
S
imagen58
F
(Xd)
NH3
imagen59
O
\
F
F
Esquema 20
Un compuesto de formula (VIIIa) puede obtenerse mediante, por ejemplo, el metodo (vii) y metodo (x) como se muestra en el Esquema 20. Dicho compuesto de formula (VIIIa) puede obtenerse mediante la reaccion un compuesto (XVa), con un acido como acido clorhldrico en condiciones de sequedad en un disolvente adecuado (como dioxano o tetrahidrofurano). El compuesto (VIIIa) puede aislarse o hacerse reaccionar adicionalmente sin aislacion. El compuesto de formula (VIIIa) puede hacerse reaccionar con 2-oxopropano tioamida (que se describe en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) opcionalmente en presencia de ortoformato de trietilo, en un disolvente como metanol a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, opcionalmente en condiciones de destilacion azeotropica, para proporcionar un compuesto de formula (Xc). Un compuesto de formula (Xd) puede obtenerse mediante la reaccion un compuesto de formula (Xa) con un agente de fluoracion adecuado como un compuesto de formula (XXXI) bajo influencia de yoduro cuproso en un disolvente adecuado, como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo.
La transformacion en un compuesto de formula (XXX) puede realizarse mediante la reaccion del compuesto de formula (Xd) con amonlaco, opcionalmente en presencia de un agente de oxidacion, como hidroperoxido de terc- butilo.
Compuestos de formula (II), (III), (V), (VI), (XII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXVI), y (XXVII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan mediante procesos estandar conocidos en la tecnica.
Metodos generales
Todos los disolventes se utilizaron con grado analltico y los disolventes comercialmente disponibles se utilizaron de manera rutinaria para las reacciones. Los materiales de partida estaban disponibles de fuentes comerciales o se prepararon de conformidad con procedimientos de la literatura. La temperatura ambiente se refiere a 20 - 25 °C. Las composiciones de mezcla de disolvente se presentan como porcentajes en volumen o proporciones en volumen.
Se realizo el calentamiento por microondas en una cavidad de microondas Biotage Creator, Initiator o Smith Synthesizer Single-mode que producla irradiacion continua a 2450 MHz. Se entiende que se pueden utilizar microondas para calentar las mezclas de reaccion.
Se realizo una cromatografla de capa fina (TLC) en placas Merck TLC (gel de sllice 60 F254) y las manchas se visualizaron con UV. Se realizo manualmente una cromatografla de columna ultrarrapida de fase recta (“cromatografla ultrarrapida”) en gel de sllice Merck 60 (0.040-0.063mm), o automaticamente utilizando un sistema
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ISCO Combiflash® Companion™ que utilizaba columnas ultrarrapidas de fase normal RediSep™ utilizando el sistema de disolvente indicado. La separacion de fases se realizo opcionalmente en un separador de fase Isolute®.
NMR
Los espectros NMR se registraron en un espectrometro 400-600 MHz NMR equipado con una sonda de configuracion adecuada. Los espectros se registraron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Los cambios qulmicos se proporcionan en ppm campo arriba y campo abajo desde TMS (0.00 ppm). Se utilizaron las siguientes referencias de senales en 1H-NMR: TMS 8 0.00, o la senal de disolvente de DMSO-d6 8 2.49, CD3OD 8 3.30, acetona-d6 2.04 o CDCl3 8 7.25 (a menos que se indique lo contrario). Las multiplicidades de resonancia se denotan como s, d, t, q, m, br y app para singulete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete, amplio y aparente, respectivamente. En algunos casos solo se informan las senales de diagnostico.
Analisis HPLC, HPLCMS y LCMS:
La cromatografla llquida de alta presion (HPLC) se realizo en una columna de fase inversa (RP). Se aplico un gradiente lineal utilizando, por ejemplo, la fase movil A (10 mM NH4OAc en un 5% de CH3OH o un 5% de CH3CN (aq.), o 0.1% de NH3 (aq.) o 0.1% de acido formico (ac.)) y B (CH3OH o CH3CN). Se realizaron analisis de espectrometrla de masas (MS) en modo ionico positivo y/o negativo utilizando ionizacion por electrospray (ESI+/-) y/o ionizacion qulmica a presion atmosferica (APCl+/-).
Analisis GCFID y GCMS:
Se realizo la cromatografla de gas (GC) en un GC equipado con un espectrometro de masas (MS) o un detector de inonizacion de llama (FID). La fuente de iones de MS fue el impacto de electrones (EI) o una ionizacion qulmica (CI, reactivo de gas metano). Para la destilacion se utilizo una columna capilar, por ejemplo DB-5MS, (J&W Scientific). Se aplico un gradiente de temperatura lineal.
Cromatografla preparatoria:
Se realizo una cromatografla preparatoria en un sistema Waters FractionLynx con un automuestreador combinado con un colector de fraccion automatizado (Waters 2767), bomba de gradientes (Waters 2525), interruptor de columna (Waters CFO) y PDA (Waters 2996). Columna; XBridge® Prep C8 10pm ObD™ 19 x 300mm, con columna de guardia; cartucho XTerra® Prep MS C8 10pm 19 x 10mm. Un gradiente de A (95 % 0.1 M NH4OAc en MilliQ agua y 5 % MeCN) en B (100 % MeCN) o un gradiente de A (95 % 0.1 M NH4OAc en agua MilliQ y 5 % MeOH), A (0.2 % NH3 en MilliQ agua) o A (0.2 % acido formico en agua MilliQ) en B (100 % MeOH) se aplico para separacion LC a una tasa de flujo de 20 ml/min. Se realizo la cromatografla quiral preparativa para separar los isomeros en, por ejemplo, un sistema LaPrep® utilizando la columna especlfica y el sistema de fase movil.
Analisis SFC:
Se realizo la cromatografla de fluidos supercrltico (SFC) en una columna de fase recta. Se aplico un flujo isocratico utilizando una fase movil A (CO2) y, por ejemplo movil, fase B (MeOH, EtOH o IPA).
Analisis de HPLC de fase recta:
Se realizo una cromatografla llquida a alta presion (HPLC) en una columna de fase recta. Se aplico un flujo isocratico o de gradiente lineal, por ejemplo fase movil A (heptano) y B (EtOH o IPA).
Para obtener mediciones de masa precisa se realizo una espectrometrla de masas de alta resolution (HRMS) en un espectrometro de masa Waters Synapt-G2 equipado con una fuente LockSpray y se conecto a un sistema Acquiti UPLC con un detector PDA y una columna Acquiti UPLC BEH C18. La masa medida confirmo la composition elemental dentro de 3 ppm.
Abreviaturas
ACN
aq
Atm
Boc
Borax
Cbz
CDI
dba
DCM
DEA
DIBAL-H
DIPEA
acetonitrilo
acuoso
presion atmosferica f-butoxicarbonilo
tetraborato de di-sodio o borato de sodio o tetraborato de sodio
benciloxicarbonilo
1, 1 '-carbonildiimidazol
dibencilidenoacetona
diclorometano
dietilamina
hidruro de diisobutilaluminio diisopropiletilamina
5
10
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20
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45
DME
DMF
DMSO
dppf
Et2O
EtOAc
EtOH
eq. o equiv. h
HPLC
IPA
LCMS
LiHMDS
MeOH
min
MS
MW
NH4OAc
NMR
ox
Psi
quant.
RCM
r.t.
sat.
SFC
TFA
THF
TLC
TMEDA
UPLC
2-Me THF
1,2-dimetoxietano
N,N-dimetil formamida
dimetil sulfoxido
1, 1 '-bis(difenilfosfi no)ferroceno
dietil eter
acetato de etilo
etanol
equivalente
hora(s)
cromatografla llquida de alto rendimiento isopropanol
espectrometrla de masas de cromatografla llquida
bis(trimetilsilil)amida de litio
metanol
minuto(s)
espectrometrla de masas microondas acetato de amonio resonancia magnetica nuclear oxidacion
libras por pulgada cuadrada cuantitativo
metatesis de cierre de anillo temperatura ambiente saturado
cromatografla de fluido supercrlticop
acido trifluoroacetico
tetrahidrofurano
cromatografla de capa fina
tetrametiletilenodiamina
cromatografla llquida de ultra rendimiento
2-metil tetrahidrofurano
Los compuestos se han nombrado utilizando CambridgeSoft MedChem ELN v2.2 o ACD/Name, version 10.0, o 10.06, o version 12.01, software de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada,
www.acdlabs.com, o Lexichem, version 1.9, software de OpenEye.
EJEMPLOS
A continuacion se presenta un numero no limitativo de ejemplos. Intermediario 1
N-(6-Bromocroman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
.SOtBu
N
Br
O
Se disolvieron 6-bromocroman-4-ona (5.0 g, 22 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (2.6 g, 22 mmol) en THF seco (80 mL). Se agrego etoxido de titanio (10 g, 44 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 2 dlas. Se agrego una porcion adicional de etoxido de titanio (1.0 g, 8.4 mmol) despues de 12 h. La mezcla se mezclo con heptano y se evaporo en gel de sllice. La cromatografla ultrarrapida sobre sllice (0-50% de EtOAc en heptano) proporciono el compuesto del tltulo (6.0 g, 83% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CdCI3) 5 ppm 1.34 (s, 9 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 4.28 - 4.40 (m, 2 H) 6.83 (d, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 8.06 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 330 [M+H]+.
Intermediario 2
2-Oxopropanotioamida
O
S
Una solucion de cianuro de acetilo (140 mL, 1764.24 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (850 mL) se agito a -10 °C mientras se insuflaba sulfuro de hidrogeno (tanque con lector Sigma-Aldrich) a traves de la solucion. La adicion de sulfuro de hidrogeno se detuvo despues de 15 min y a la mezcla agitada se agrego, lentamente, trietilamina (1.230 5 mL, 8.82 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (13 mL) durante 30 min (reaccion exotermica). Se continuo la adicion de sulfuro de hidrogeno durante 3 h a 5 °C, 3 h a 10 °C y durante la noche a 15 °C. Se insuflo gas nitrogeno a traves de la solucion durante 30 min, seguido de la evaporacion de los extractos volatiles. Al residuo se agrego una mezcla de heptano (100 mL) y EtOAc (100 mL). Un solido se filtro (79 g, 43% de rendimiento) y el filtrado se purifico mediante una cromatografla de tapon corto de gel de sllice, eluyendo con 50% etilacetato en heptano para proporcionar 79 g 10 (43% de rendimiento) del compuesto del tltulo. Ambas partidas (en total 158 g, 87% de rendimiento) contenlan el
producto del tltulo de pureza adecuada de conformidad con el GC-MS: MS (ES+) m/z 104 [M+H]+.
Intermediario 3
6-Bromo-4,-metilespiro[croman-4,2,-imidazol]-5,(1,H)-tiona
imagen60
O
15 Se disolvio N-(6-bromocroman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.0 g, 6.0 mmol, Intermediario 1) en dioxano seco (2 mL), y se agrego HCl 4M en dioxano (15 mL, 60.00 mmol). Se comenzo a formar un precipitado blanco. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyo con Et2O seco (50 mL) y se filtro. La torta de filtrado se lavo con Et2O seco (50 mL), se disolvio inmediatamente mediante la agitacion en NaHCO3 (ac.) y CH2Cl2, la fase organica se seco (K2CO3) y se evaporo para proporcionar 6-bromocroman-4-imina (1.3 g, 5.7 mmol).
20 El solido se disolvio junto con 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.7 g, 17 mmol, Intermediario 2) en metanol seco (5 mL) y la solucion resultante se calento a 60 °C durante 12 h. La evaporacion en sllice y la purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (EtOAc en heptano) proporciono el compuesto del tltulo (0.39 g, 21% de rendimiento).^ NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2.18 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 4.35 - 4.40 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
25 Intermediario 4
6-Bromo-5'-metilespiro[croman-4,2,-imidazol]-4'-amina
Br-
NH
2
^ 'O
6-Bromo-4'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona (0.10 g, 0.32 mmol, Intermediario 3) se disolvio en MeOH (1 mL) y se agrego amonlaco 7M en MeOH (4 mL, 28 mmol). La solucion se calento a 60 °C durante 12 h en un 30 recipiente tapado. La solucion se evaporo al vaclo. El tratamiento con amonlaco 7M se repitio de la misma manera una vez mas. La evaporacion al vaclo proporciono el compuesto del tltulo (73 mg, 77% de rendimiento) que se utilizo sin purificacion adicional en la siguiente etapa. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2.11 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 4.53 (m, 2 H), 4.98 (br s, 2 H), 6.66 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 294 [M+H]+.
Intermediario 5
35 6'-Bromo-4-metoxi-espiro[ciclohexano-1,2'-indano]-1 '-ona Metodo A
5
10
15
20
25
30
O
O
Se agrego en porciones terc-butoxido de potasio (7.50 g, 66.81 mmol) a 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (11.75 g, 55.67 mmol) y acrilato de metilo (11.05 mL, 122.5 mmol) en THF (55 mL) bajo enfriamiento en un bano de hielo. La mezcla se agito durante 1.5 h a temperatura ambiente, se agrego agua (80 mL) y KOH (3.12 g, 55.7 mmol) y la mezcla se calento hasta 75 °C y posteriormente a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrio a 0 °C, y el precipitado que se formo se filtro y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (11.69 g, 72% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.71 (dt, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.92 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
Etapa 2: 6,-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-ona
O
OH
imagen61
Se disolvio 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 6.1 g, 20.8 mmol) en THF (220 mL) y se enfrio a -65 °C. Se agrego borohidruro de sodio (0.354 g, 9.36 mmol) y el bano de enfriamiento se elimino. Se permitio que la mezcla alcanzara 0 °C (aprox. 30 min). Se agrego agua (10 mL), y la mayorla del solvente organico se elimino mediante evaporacion. El residuo se repartio entre EtOAc (100 mL), y una solucion ac. de NaCl (50 mL). La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo para proporcionar un producto que se combino con producto adicional que se obtuvo de manera similar a partir de 14.6 g de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'- indeno]-1',4(3'H)-diona. La purification se hizo mediante cromatografla ultrarrapida (120 g sllice, gradiente de elucion: CH2O2 to CH2Ch/MeOH (90:10)) lo que proporciono 13.6 g (66% de rendimiento) del compuesto del tltulo. El material que se obtuvo consisitla en una mezcla 80:20 del isomero 1 y el isomero 2. Muestras anallticas de los isomeros se aislaron mediante cromatografla ultrarrapida (gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar:
Isomero 1: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
O
"OH
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1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.20 - 1.43 (m, 4 H), 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+ e
Isomero 2: (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
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1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.93 (td, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.83 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+.
Etapa 3: 6'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3'H)-ona
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Una mezcla de isomeros de 6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2, 12.7 g, 43.0 mmol) se disolvio en THF (210 mL) bajo N2 y se enfrio a 0 °C. Se agrego en porciones terc-butoxido de potasio (5.79 g, 51.6 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 25 min. Se agrego yoduro de metilo (4.30 mL, 68.8
mmol). El bano de enfriamiento se elimino, y la mezcla se agito a temperatura ambiente terc-butoxido de potasio adicional (0.483 g, 4.30 mmol) se agrego dos veces, despues de 2 h y 3 h respectivamente, y posteriormente la mezcla se agito durante 2 h. Se agrego agua (100 mL) y la solucion resultante se repartio entre solucion de NaCl ac. (200 mL) y EtOAc (200 mL). La fase ac. se extrajo con otra porcion de EtOAc (100 mL). Las fases organicas 5 combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar 12.5 g (94% de rendimiento) de una mezcla (aprox. 80:20) de:
Isomero 1: (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
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e Isomero 2: (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
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1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, senales de isomero 1) 5 ppm 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 309 [M+H]+.
Metodo B
15 Etapa 1: 6,-Bromoespiro[ciclohexano-1,2,-indeno]-1,,4(3,H)-diona
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Se agitaron 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (800 g, 3.79 mol) y acrilato de metilo (787 mL, 8.72 mol) en 2-metil- tetrahidrofurano (4 L) a 28 °C. Se agrego por goteo solucion de terc-pentoxido de potasio en tolueno (1.7 M, 2.68 L,
4.55 mol) manteniendo la temperatura entre 30 °C y 43 °C. La mezcla se agito durante 0.5 h a 25 °C. Se agrego 20 agua (4 L) y despues de 10 min se agrego KOH (383 g, 6.82 mol). La mezcla se calento a reflujo y el solvente organico se destilo durante 4 h. La mezcla se enfrio a 10 °C, y el precipitado que se formo se filtro y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (837 g, 75% de rendimiento). 1H nMr (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
25 Etapa 2: (1r,4r)-6,-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3'H)-ona
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A 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 50.52 g, 172.3 mmol) en DCM (250 mL), se cargo lentamente complejo terc-butilamina de borano (5.70 g, 65.49 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C. Despues de 40 min se agregaron HCl concentrado (20 mL) seguido de NaCl 20 % (70 mL). Se permitio que la 30 mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agito durante 30 min. Las fases se separaron y a la fase acuosa se cargaron DCM (40 mL) y H2O (10 mL). Las fases organicas se combinaron, se concentraron y se secaron al vaclo durante la noche para proporcionar el producto del tltulo (52.4 g, 100% de rendimiento) como una mezcla del producto del tltulo (83% de rendimiento) y el otro diastereoisomero (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'- inden]-1'(3'H)-ona (17%): 1H NMR (500 MHz, CDCla, senales de ambos isomeros) 5 ppm 1H NMR (500 MHz, CDCla) 35 5 ppm 1.39-1.50 (m, 3 H), 1.67-1.85 (m, 3 H) 2.05-2.12 (m, 2 H) 2.96 (s, 0.34 H), 2.98 (s, 1.68 H), 3.76 (m, 0.83 H),
4.04 (m, 0.17 H), 7.34 (m, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
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Se calentaron (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2, 50.9 g, 172 mmol) (que contenia 17% de (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona), yoduro de metilo (18.33 mL, 293.1 mmol) y 2-Me THF (360 mL) hasta 30 °C bajo N2. Se agrego por goteo solucion de terc- pentoxido de potasio en tolueno (1.7 M en tolueno, 203 mL, 344 mmol) durante 30 min. Se permitio que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se agrego agua (250 mL) y despues de 10 min de agitacion se separaron las fases. La fase organica se lavo con agua (140 mL), se concentro y se seco al vacio para proporcionar un solido. Se agrego 300 mL MeOH al solido y la mezcla se calento a reflujo. Se agrego agua (30 mL) seguido de reflujo durante 5 min. Se permitio que la mezcla alcanzara lentamente temperatura ambiente. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. El solido se filtro para proporcionar el compuesto del titulo como un unico isomero (31 g, 58% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.38 (m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 1.77 (td, 2 H) 2.16 (m, 2 H) 2.98 (s, 2 H) 3.28 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 7.35 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 309 [M+H]+.
Metodo C
Etapa 1: 6'-Bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
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Se cargo gradualmente acrilato de metilo (6.6 L, 73 mol) en tres porciones iguales (cada uno 2.2 L, 24.6 mol) a una mezcla de 6-bromo-1-indanona (8.00 kg, 37.9 mol), THF (16 L) y terc-butoxido de potasio (210 g, 1.87 mol) a aproximadamente 20-30 °C. Se cargo terc-butoxido de potasio adicional (86 g, 0.77 mol), disuelto en THF (0.39 L), despues de la primera porcion de acrilato de metilo. Se cargo mas terc-butoxido de potasio (86 g, 0.77 mol), disuelto en THF (0.39 L), despues de la segunda porcion de acrilato de metilo. Se cargo gradualmente terc-butoxido de potasio adicional (4.64 kg, 41.3 mol) solucion en THF (21 L) a aproximadamente 20-30 °C. El solvente (21.5 L) se destilo a aproximadamente 65 °C y se agrego una mezcla de agua (49 L) y KOH ac. 50% (2.3 L, 30 mol) durante aproximadamente 10 min. a menos de 60 °C. La reaccion se mantuvo a 60 °C durante aproximadamente 6 h., se enfrio a 20 °C durante 1 h. y se filtro despues de mantenerse a 20 °C durante aproximadamente 12 h. Los solidos se lavaron con una mezcla de agua (8 L) y THF (4 L), y se secaron para proporcionar el compuesto del titulo (7.47 kg, a 92% p/p ensayo NMR, 23.4 mol, 62% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
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Se calentaron 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 750 g, 2.56 mol) y propan-2-ol (9.855 L) a reflujo y se agrego en dos porciones NaOH molido (100 g, 2.50 mol) a la mezcla. La mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Se eliminaron 5 L del solvente mediante destilacion al vacio. Se agrego tolueno (2 L) y 2 L del solvente se elimino mediante destilacion al vacio. Se agrego tolueno (3 L) seguido de HCl 2 M (1.278 L,
2.56 mol) a la mezcla bajo agitacion. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (2.0 L). La fase organica se concentro y se agrego tolueno (2 L) y posteriormente la mezcla se concentro. Se agrego 2-metil- tetrahidrofurano (1 L) y se elimino 0.5 L del solvente mediante destilacion al vacio, la mezcla resultante se utilizo como tal en la siguiente etapa. El compuesto del titulo resulto una mezcla con el diastereoisomero (1s,4s)-6'-bromo-
4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona en una proportion 7:3 (que se establecio mediante analisis HPLC y NMR): 1H NMR (500 MHz, CDCla, senales de ambos isomeros) 5 ppm 1.40 - 1.52 (m, 3 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H),
2.04 - 2.11 (m, 2 H), 2.97 (s, 0.62 H), 3.00 (s, 1.38 H), 3.73 - 3.81 (m, 0.7 H), 4.04 (m, 0.3 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
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Se cargo complejo terc-butilamina de borano (820 g, 9.4 mol) disuelto en DCM (3.6 L) a una suspension de 6'- bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 7.46 kg, al 92% p/p ensayo NMR,
23.4 mol) en DCM (41 L) a aproximadamente 0-5 °C durante aproximadamente 40 min. Despues de aproximadamente 1 h., una solucion de NaCl (2.68 kg), agua (12.9 L) y acido clorhldrico al 37% (2.5 L, 31 mol) se cargo. La mezcla se calento hasta aproximadamente 15 °C y las fases se separaron despues de sedimentar en capas. La fase DCM, que contenla (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2), se volvio a colocar en el reactor, junto con metanosulfonato de metilo (2.59 L, 30.5 mol) y cloruro de tetrabutilamonio (130 g, 0.47 mol). Se cargo NaOH ac. 50% (13 L, 229 mol) a la mezcla de reaccion vigorosamente agitada durante aproximadamente 1 h. a aproximadamente 20 °C. Despues de retenerse durante aproximadamente 16 h., se agrego agua (19 L) y la fase ac. se elimino despues de separarse. El solvente (34 L) se destilo a presion atmosferica y mas solvente (20 L) se destilo mientras se agregaba EtOH (20 L) en 5 porciones iguales. Se agrego EtOH (14 L) y la solucion se enfrio a 25 °C. Una muestra (0.3 L) se tomo a 40 °C durante el enfriamiento. La muestra que cristalizo espontaneamente se volvio a cargar en el reactor a 25 °C. Despues de recalentar a aproximadamente 40 °C, se cargo agua (14 L) durante aproximadamente 20 min. La suspension se enfrio a aproximadamente 20 °C y se mantuvo durante 16 h. antes de filtrar. Los solidos se lavaron con una mezcla de agua (4.8 L) y EtOH (6.4 L) y se secaron para proporcionar el compuesto del tltulo (que contenla 4.6% de isomero 2: (1s,4s)-6'-bromo-4- metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona mediante analisis HPLC) (5.57 kg, al 91% ensayo NMR, 16.4 mol, 70% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 (td, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H).
Intermediario 10
6-Bromo-2,,3,,5,,6,-tetrahidroespiro[indeno-2,4,-piran]-1(3H)-ona
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Una solucion de terc-butoxido de potasio (3.94 g, 35.1 mmol) en t-BuOH (35 mL) se agrego por goteo durante 15 min a una solucion de 6-bromo-1-indanona (3.53 g, 16.73 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (350 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. Despues de 15 min se agrego bis(2-bromoetil) eter (2.102 mL, 16.73 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se agrego terc-butoxido de potasio (0.938 g, 8.36 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con NH4Cl ac. saturado (150 mL) y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y Et2O (50 mL). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se recogio en DCM, se concentro en gel de sllice y se purifico en una columna de gel de sllice que se eluyo con 0-40% de EtOAc en heptano para proporcionar 1.14 g (24% de rendimiento) del compuesto del tltulo; MS (ES+) m/z 281 [M+H]+.
Intermediario 11
6,-Bromo-4,4-difluoro-espiro[ciclohexano-1,2,-indano]-1,-ona
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Una solucion de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Metodo A Etapa 1, 2 g, 6.82 mmol) en DCM (10 mL) se agrego a una solucion de trifluoruro de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilsulfuro (FLUOLEADTM) (3.24 g, 13.0 mmol) y EtOH (0.159 mL, 2.73 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo que alcanzara temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion frla de NaOH ac. 1 M (5 mL) y la mezcla se agito durante 60 min a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las fases organicas combinadas se concentraron y el producto en bruto se purifico en una columna de sllice (gradiente de EtOAc/n-heptano 0-20%). Se recogieron dos partidas. La partida 1 proporciono 2.2 g (pureza mediante HPLC, detection uv 42%) y la partida 2 proporciono 819 mg (pureza mediante HPLC, deteccion uv 62%). El compuesto se utilizo como tal en la siguiente etapa. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm
1.57 - 1.66 (m, 2 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H).
Intermediario 12
5-Bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexano]-3-ona 5 Etapa 1: 2-(5-Bromo-2-fluorofenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo
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A una solucion de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehldo (30.45 g, 150 mmol) en THF (250 mL), se agrego DMAP (0.203 g, 1.73 mmol) seguido de cianuro de trimetilsililo (18.24 g, 183.8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se concentro al vaclo para proporcionar 45.8 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del 10 tltulo que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H).
Etapa 2: (5-Bromo-2-fluorofenil)(1-hidroxi-4-metoxiciclohexil)metanona
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15 Se agrego por goteo LiHMDS (1.0 M, 165 mL, 165 mmol) a una solucion de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2- ((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (Intermediario 12 Etapa 1, 45.80 g, 150 mmol) en acetonitrilo (250 mL) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1.5 h y una solucion de 4-metoxiciclohexanona (Lee, C. K.; Lee, I.-S. H.; Noland, W. E. Heterocycles, 2007, 71, 419-428) (20.3 g, 150 mmol) en THF (30 mL) se agrego lentamente. La agitacion a - 78 oC continuo durante 3 h. Se agrego HCl 1M ac. (300 mL) a -78 °C, y la mezcla se dejo calentar lentamente a 20 temperatura ambiente y se agito durante la noche. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar 57 g del material bruto. Una porcion del producto en bruto (30 g) se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de 0 a 50% de EtOAc en EtOAc en hexanos para proporcionar 9.24 g del compuesto del tltulo.
25 Etapa 3: 5-Bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona
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Una mezcla de (5-bromo-2-fluorofenil)(1-hidroxi-4-metoxiciclohexil)metanona (Intermediario 12 Etapa 2, 1.05 g, 3.17 mmol) y terc-butoxido de potasio (0.445 g, 3.80 mmol) en THF (10 mL) se calento en un reactor de microondas a 70 °C durante 30 min. El solvente se elimino al vaclo y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida 30 utilizando un gradiente de 0 a 15% de EtOAc en hexanos para proporcionar 388 mg (39% de rendimiento) del compuesto del tltulo. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 312 [M+H]+.
Intermediario 14
3-Bromo-5-(prop-1-inil)piridina
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Se mezclaron 3,5-dibromopiridina (30 g, 127 mmol), yoduro de cobre(I) (7.24 g, 38.0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (4.39 g, 3.80 mmol) en tolueno (120 mL) bajo atmosfera de nitrogeno. Se agregaron
1-(trimetilsilil)-1-propina (26.36 mL, 164.5 mmol), trietilamina (53.0 mL, 380 mmol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (12.66 mL, 12.66 mmol). La mezcla se calento a reflujo y se agito bajo nitrogeno durante la noche. Se agrego agua (100 mL) a la mezcla de reaccion se filtro y las fases se separaron. La fase organica se lavo con HCl 1 M ac. (100 mL). La fase organica se concentro y se disolvio en MeOH (200 mL), se filtro y se concentro. La mezcla se disolvio en DCM y se evaporo sobre gel de sllice a sequedad, y se transfirio a una columna de gel de sllice (300 g). El producto se eluyo con un gradiente de EtOAc (0-5%) en heptano. Las fracciones que contenlan el producto puro se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tltulo (16.39 g, 66% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 2.08 (s, 3 H), 7.82 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 197.0 [M+H]+.
Intermediario 15
Acido 5-(Prop-1-inil)piridin-3-ilbor6nico
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B
Se mezclaron 3-bromo-5-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 14, 25 g, 117 mmol), 2-metil-tetrahidrofurano (60 mL), tolueno (200 mL) y borato de triisopropilo (33.2 mL, 140.78 mmol). La mezcla se enfrio a -50 °C. La mezcla frla se agrego a n-BuLi (59.8 mL, 149.5 mmol) por goteo durante 30 min. La mezcla se agito durante 60 min. a -50 °C. Se agrego HCl 2M ac. (100 mL). Se permitio que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agito durante 20 min. Los elementos organicos y la fase acuosa se separaron. La fase organica se extrajo con NaOH (2M ac.) (2x100 mL). Las fases de agua se combinaron y el pH se ajusto hasta un pH de 5. El producto se extrajo con 2-metil-THF (2x100 mL). La fase organica se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo (16.47 g, 87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.11 (s, 3 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.53 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 162.2 [M+H]+.
Intermediario 16
2-Bromo-4-(prop-1-inil)piridina
Br
imagen77
A una solucion de 2-bromo-4-yodopiridina (2 g, 7.04 mmol), yoduro de cobre(I) (0.080 mL, 2.11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.407 g, 0.35 mmol) en tolueno (85 mL) se agrego 1-(trimetilsilil)-1-propina (1.054 mL, 7.04 mmol), trietilamina (3.24 mL, 23.25 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 7.04 mL, 7.04 mmol) y la mezcla resultante se agito bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo resultante se repartio entre agua (10 mL) y DCM (10 mL) y se vertio en un separador de fases. La fase organica se recogio, y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM (10 mL). Los organicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0% a 30% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (1.195 g, 87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.11 (s, 3 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 196 [M+H]+; MS (APCI+) m/z 196 [M+H]+.
Intermediario 17
4-(Prop-1-inil)-2-(trimetilestanil)piridina
5
10
15
20
25
—Sn-
imagen78
Se disolvio 2-bromo-4-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 16, 1.077 g, 5.49 mmol) en tolueno (30 mL) y se agregaron 1,1,1,2,2,2-hexametildistannane (2.278 mL, 10.99 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.635 g, 0.55 mmol). La reaccion se agito a 80 °C durante la noche bajo atmosfera de argon. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentro al vaclo. Se agrego tolueno (20 mL) y la mezcla se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo que se utilizo como tal en la siguiente etapa: MS (APCI+) m/z 282 [M+H]+.
Intermediario 18
5-(But-2-iniloxi)picolinato de metilo
O
'O
imagen79
O
A una solucion de but-2-in-1-ol (0.635 mL, 8.49 mmol) en THF (30 mL) se agregaron 5-hidroxipicolinato de metilo (1.3 g, 8.49 mmol), trifenilfosfina (3.34 g, 12.73 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (2.507 mL, 12.73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo que alcanzara temperatura ambiente y se agito durante 2 dlas. La mezcla de reaccion se concentro y el producto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente heptano/EtOAc para proporcionar 1.42 g (82% de rendimiento) del compuesto del tltulo. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.87 (t, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.79 (q, 2 H), 7.41 (dd, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
Intermediario 19
Acido 5-(but-2-iniloxi)picolfnico
O
HO
imagen80
O
A una solucion de 5-(but-2-iniloxi)picolinato de metilo (Intermediario 18, 1.42 g, 6.92 mmol) en THF (15 mL) se agrego hidroxido de litio (0.871 g, 20.76 mmol) disuelto en agua (5 mL) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Despues de 3 dlas de agitacion, la mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. El agua se hizo acida con solucion ac. de HCl (2M) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para proporcionar 0.60 g (45% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.84 (t, 3 H), 4.87 (q, 2 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 192 [M+H]+.
Intermediario 26
O
imagen81
O
O
Una solucion de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (8.2 g, 38.13 mmol), dihidro-piran-3-ona (4.96 g, 49.57 mmol) y pirrolidina (4.12 mL, 49.57 mmol) en tolueno (80 mL) se agito a 50 °C durante 1 h. La temperatura se incremento a reflujo, y la reaccion se sometio a reflujo durante 22 h. Se agrego dihidro-piran-3-ona adicional (0.5 g 5 mmol) y la 5 mezcla se sometio a reflujo durante 24 h adicionales. Se permitio que la mezcla alcanzara temperatura ambiente, y se agrego agua (50 mL) seguido de EtOAc (100 mL). La capa organica se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de heptano a 40% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (9 g, 79% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.57 (m, 1 H), 1.72 (ddd, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.57 10 (dd, 5 H), 7.97 (d, 4 H); MS (ES+) m/z 297 [M+H]+.
Intermediario 27
6-Bromo-2-tetrahidropiran-3-il-croman-4-ona
imagen82
Una solucion de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (18 g, 83.70 mmol), tetrahidro-2H-piran-3-carbaldehldo (9.55 g, 15 83.70 mmol) y pirrolidina (6.95 mL, 83.70 mmol) en MeOH (125 mL) se calento a reflujo durante 4.5 h. Se permitio
que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc (150 mL) y se lavo con NaOH 1M (80 mL), HCl 1M (80 mL), y salmuera (80 mL) sucesivamente. La fase organica se concentro, el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida con un gradiente de 10% de EtOAc en heptano a 40% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (18 g, 69% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO- 20 de) 5 ppm 1.50 (m, 3 H), 1.79 (m, 0.5 H), 1.94 (m, 1.5 H), 2.67 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.84 (m, 0.5 H), 4.04 (dd, 0.5 H), 4.44 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
Intermediario 28
6-Bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il)croman-4-ona
O
imagen83
25 Una solucion de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (13.5 g, 62.78 mmol), 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4- carbaldehldo (9.40 g, 62.78 mmol) y pirrolidina (5.22 mL, 62.78 mmol) en MeOH (125 mL) se calento a reflujo durante 3 h. Se permitio que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc (100 mL) y se lavo con NaOH 1M (60 mL), HCl 1M (60 mL), y salmuera (60 mL) sucesivamente. La fase organica se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida con un gradiente de 10 % de 30 EtOAc en heptano a 40% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (16.22 g, 76% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.15 (m, 6 H), 1.26 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 2.12 (ddd, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 4.32 (ddd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H); MS (ES-) m/z 337 [M-H]-.
Intermediario 29
35 2-Oxobutanotioamida
O
NH
S
Se insuflo sulfuro de hidrogeno a traves de una solucion de cianuro de propionilo (25 g, 300.88 mmol) en 2-metil- tetrahidrofurano (200 mL) a -10 °C durante 10 min. La adicion de sulfuro de hidrogeno se detuvo y trietilamina (0.419 mL, 3.01 mmol, como una solucion en 2-metil-tetrahidrofurano (4 mL)) se agrego por goteo durante 10 min. Se 5 continuo la adicion de sulfuro de hidrogeno durante 1.5 h a -10 °C, posteriormente la adicion se detuvo y el recipiente se lavo con nitrogeno durante 2.5 h, durante dicho tiempo la mezcla de reaccion se dejo que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se concentro y el residuo resultante se recogio en 1:1 EtOAc:heptano y se paso a traves de un tapon corto de sllice para proporcionar 30.2 g (86% de rendimiento) del compuesto del tltulo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.99 (t, 3 H), 2.93 (q, 2 H), 9.79 (br. s., 1 H), 10.20 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 118 10 [M+H]+.
Intermediario 30
5,-Metilespiro[croman-4,2,-imidazol]-4,,6-diamina
imagen84
Una mezcla de 6-bromo-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (Intermediario 4, 115 mg, 0.39 mmol), trans-4- 15 hidroxi-L-prolina (51 mg, 0.39 mmol), Cul (37 mg, 0.20 mmol), y K2CO3 (162 mg, 1.17 mmol) en DMSO (0.9 mL) se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se agrego amonlaco, (30-33% en H2O, 0.37 mL, 5.86 mmol) y la mezcla se sometio a irradiacion de microondas a 110 °C durante 3 h. La mezcla se diluyo con DMSO y agua y se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomita. Se agrego NaCl (s) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (5x35 mL). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para proporcionar un producto en 20 bruto que se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (4 g sllice, Eluyente: gradiente CHCl3/(MeOH/NH3)) para proporcionar el compuesto del tltulo (59 mg, 65% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.76 - 1.92 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 4.18 - 4.34 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 5.69 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.45 (br. s., 2 H), 6.50 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 231 [M+H]+.
Intermediario 31
25 1-Bromo-3-(prop-1-inil)benceno
Br
imagen85
A una solucion de 1-bromo-3-yodobenceno (3.0 g, 10.6 mmol), yoduro de cobre(l) (0.61 g, 3.2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.61 g, 0.53 mmol) en tolueno (20 mL) se agrego 1 -(trimetilsilil)-1 -propina (1.6 mL, 10.6 mmol), trietilamina (4.9 mL, 35.0 mmol) y una solucion 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
30 (10.6 mL, 10.6 mmol). La mezcla resultante se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se repartio entre agua y Et2O y la fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vaclo. El residuo se filtro a traves de un tapon de sllice y se eluyo con heptano (4x25 mL) para proporcionar el compuesto del tltulo (1.6 g, 80% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.05 (s, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H); MS (Cl) m/z 195 [M+H]+.
35 Intermediario 32
2-Cloro-4-(prop-1-inil)piridina
5
10
15
20
25
Cl
imagen86
Se recogieron 4-Bromo-2-cloropiridina (1.00 g, 5.20 mmol), 1-(trimetNsNN)-1-propina (0.846 mL, 5.72 mmol), yoduro de cobre(I) (99 mg, 0.52 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (90 mg, 0.08 mmol) en tolueno (14 mL) en un recipiente para microondas. Se agrego fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF) (6 mL, 6.00 mmol) y se tapo el recipiente de reaccion y se calento a 100 °C durante 20 min en un reactor de microondas. Despues de enfriar, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomita, y se concentro al vaclo. El producto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de EtOAc en heptano (0-50%) para proporcionar el compuesto del tltulo (530 mg, 67% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.11 (s, 3 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H).; MS (ES+) m/z 152 [M+H]+.
Intermediario 33
4-Bromo-2-(prop-1-inil)piridina
Br
imagen87
El compuesto del tltulo (0.560 g, 57% de rendimiento) se preparo como se describe en el Intermediario 32 a partir de 4-bromo-2-yodopiridina (1.42 g, 5.00 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.08 (s, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 196 [M+H]+.
Intermediario 34
Acido 3-(prop-1-inil)fenilboronico
HO,
,OH
imagen88
B
Se agrego n-Butil litio (2.5 M en hexanos, 3.7 mL, 9.4 mmol) por goteo a una solucion de 1-bromo-3-(prop-1- inil)benceno (Intermediario 31, 1.66 g, 8.51 mmol) y borato de triisopropilo (2.2 mL, 9.4 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y tolueno (15 mL) a -78 °C bajo una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. y se dejo que alcanzara temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La mezcla se enfrio a -78 °C, se agrego acido clorhldrico 3 M ac. y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se basifico mediante la adicion de KOH solido. Se agrego 2-metil-tetrahidrofurano bajo agitacion y el solido que se obtuvo se recogio por filtracion para proporcionar 1.0 g del compuesto del tltulo (75% de rendimiento). 1H NmR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.01 (s, 3 H), 6.92 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.55 - 7.79 (m, 2 H).
Intermediario 35
3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
imagen89
N
Una suspension de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (665 mg, 2.62 mmol), 3-cloro-5- yodobenzonitrilo (345 mg, 1.31 mmol), y acetato de potasio (386 mg, 3.93 mmol) en dioxano (5 mL) se desgasifico con una corriente de argon durante un par de min. Se agrego PdCl2(dppf) CH2O2 (53.5 mg, 0.07 mmol) y la mezcla se calento a reflujo bajo N2 durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar y se filtro. La torta de filtrado se lavo con EtOAc. El 5 filtrado se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (eluyente: gradiente de heptano /EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo (69 mg, 20% de rendimiento). 1H NmR (400 MHz, DMSO- de) 5 ppm 1.30 (s, 12 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.19 (dd, 1 H); MS (CI) m/z 264 [M+H]+.
Nota: el producto no tiene respuesta UV pero se visualiza en TLC mediante un agente de visualizacion que contiene acido fosfomotfbdico y Ce(SO4)2.
10 Intermediario 36
Acido 5-(but-2-iniloxi)pirazina-2-carboxflico
imagen90
A una suspension de acido 5-cloro-pirazina-2-carboxllico (0.79 g, 5.00 mmol) en DMF (35 mL) se agregaron 2-butin- 1 -ol (3.74 mL, 50.0 mmol) y terc-butoxido de potasio (2.24 g, 20.0 mmol). La mezcla resultante se calento a 65 °C 15 durante la noche. La mezcla de reaccion se neutralizo con HCl 2 M y se concentro al vaclo. Una parte (400 mg) del material en bruto se repartio entre NaOH 0.5 M y una mezcla 1:1 de heptano y EtOAc. La fase acuosa se hizo levemente acida (pH-3-4) mediante la adicion de HCl 1 M. A la suspension que se obtuvo se agrego NaCl (s) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para proporcionar 0.11 g del compuesto del tltulo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.84 (t, 3 H), 5.06 (q, 2 H), 20 8.42 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 13.38 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 193 [M+H]+.
Intermediario 37
1-(4-Bromo-2-yodobencil)ciclobutanocarbonitrilo
Br
imagen91
Se agrego por goteo diisopropilamina de litio (3.34 mL, 6.68 mmol), a una solucion de ciclobutanocarbonitrilo (0.417 25 g, 5.14 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C bajo una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min, posteriormente se agrego lentamente por goteo una solucion de 4-bromo-1-(bromometil)-2- yodobenceno (vease Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239, 2.51 g, 6.68 mmol) en THF (8 mL) y la reaccion se dejo que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se agito durante otras 3 h y se desactivo con agua. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc, la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro 30 para proporcionar un producto en bruto que se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (eluyente: heptano/etilacetato 12:1) para proporcionar el compuesto del tltulo (1.71 g, 89% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 2.08 - 2.34 (m, 4 H), 2.47 - 2.58 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 375 M+..
Intermediario 38
35 6'-Bromoespiro[ciclobutano-1, 2'-inden]-1'(3'H)-ona
Br
imagen92
Un recipiente seco cargado con 1-(4-bromo-2-yodobencil)ciclobutanocarbonitrilo (Intermediario 37, 2.60 g, 6.91 mmol), se disolvio en THF seco (100 mL) bajo una atmosfera de argon. La mezcla resultante se enfrio a -78 °C y se agrego por goteo terc-butillitio (1.7 M en pentano, 8.13 mL, 13.83 mmol). La reaccion se agito durante 1.5 h a -78 °C 40 y la reaccion se inactivo con MeOH (0.5 mL), seguido de acido clorhldrico ac. (2M, 10 mL). La solucion resultante se concentro para eliminar el solvente organico y se repartio entre DCM y agua. La fase organica se seco sobre MgSO4
y se concentro para proporcionar un producto en bruto que se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (eluyente: heptano/EtOAc20:1-15:1-10:1) para proporcionar el compuesto del tltulo (1.1 g, 63% de rendimiento): 1H NmR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.97 - 2.13 (m, 3 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 250 M+..
5 Intermediario 39
6,-(Ciclobutilmetoxi)espiro[ciclohexano-1,2,-indeno]-1,,4(3,H)-diona
A una solucion de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3 g, 20.3 mmol) en THF (140 mL) se agregaron ciclobutilmetanol (2.10 mL, 22.3 mmol), trifenilfosfina (7.97 g, 30.4 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (5.98 mL, 10 30.4 mmol). La mezcla se calento hasta 45 °C y se dejo en agitacion durante el fin de semana. El producto en bruto
se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de 0-10% de EtOAc en heptano para proporcionar 2.56 g (58% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.81 - 2.03 (m, 4 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 2.69 - 2.74 (m, 2 H), 2.78 (dt, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 3.96 (d, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 217 [M+H]+.
15 Intermediario 40
(1r,4r)-6,-(ciclobutilmetoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3'H)-ona
imagen93
imagen94
...OH
Se disolvio 6'-(ciclobutilmetoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 39, 2.35 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y MeOH (3.19 mL, 78.76 mmol). Se agrego complejo borano-trimetilamina (1.26 g, 17.3 20 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego de una vez monohidrato de acido cltrico (23.2 g, 110 mmol), seguido de la adicion por goteo de agua (2.84 mL, 157 mmol). La mezcla se agito durante 4 h. antes de disolverse con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, y se concentraron. El producto en bruto se purifico en una columna de gel de sllice (gradiente de elucion 0-50% de EtOAc en N-heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo (1.84 g, 78% de 25 rendimiento, que contenla 29% de (1s,4s)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona). El compuesto se utilizo como tal en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.10 (m, Isomero secundario), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, Isomero secundario), 1.75-1.95 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.84 (m, Isomero secundario), 3.98 (d, 2H), 4.42 (d, Isomero secundario), 4.66 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (m, 1H); MS (ES+) m/z 301.1 [M+H]+.
30 Intermediario 41
3-Bromo-5-cloro-2-metilpiridina
imagen95
Se agregaron 2,3-Dibromo-5-cloropiridina (1.3 g, 4.70 mmol), acido metilboronico (0.30 g, 5.01 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.50 g, 0.70 mmol) y dioxano (10 mL). Se agrego K2CO3 (solucion 2 M ac., 7.0 mL, 14.0 35 mmol) y la reaccion se coloco bajo atmosfera de N2 (g). La reaccion se calento a reflujo durante 5 h. La reaccion se agito a 50 °C durante la noche y calento adicionalmente a reflujo durante 1 h. Se agrego acido metilboronico (0.14 g, 2.35 mmol) y la reaccion se sometio a reflujo durante 4 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves un tapon de sllice. Se agregaron EtOAc y agua y las fases se separaron. La fase organica se lavo dos veces mas con agua. La fase organica se seco con MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. El producto en bruto se 40 purifico mediante cromatografla ultrarrapida (12 g SiO2, MeOH 0-20% que contenla NH3 0.1 M en DCM). Las fracciones que contenlan producto puro se reunieron y se concentraron para producir el compuesto del tltulo (123
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mg, 13% de rendimiento): 1H NMR (DMSO-de) 5 ppm 2.56 (s, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H); MS (CI) m/z 206 [M+H]+.
Intermediario 42
2-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)malonato de dietilo
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Se agrego por goteo malonato de dietilo (0.87 mL, 5.7 mmol) una suspension de NaH (55% en aceite mineral, 0.27 g, 6.2 mmol) en DMF (6 mL) a 0 °C. El bano de hielo se elimino y la mezcla se agito bajo N2 a temperatura ambiente durante 20 min. Se agrego 5-bromo-2,3-dicloropiridina (1.0 g, 4.4 mmol), y la mezcla se agito a 120 °C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar y se repartio entre agua que contenla NaCl y EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo para proporcionar un producto en bruto que se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (25 g SiO2, gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo (0.8 g, 2 mmol, 52% de rendimiento) que contenla un residuo del ester malonico sin reaccionar. MS (ES+) m/z 350 [M+H]+. Una parte de este material se utilizo como tal en la etapa siguiente.
Intermediario 43
5-Bromo-3-cloro-2-metilpiridina
Br
N
Cl
Una solucion de 2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)malonato de dietilo impuro (Intermediario 42, 0.41 g, 1.2 mmol) y HCl conc. ac. (3 mL) se calento a reflujo durante 3 h. Los extractos volatiles se eliminaron al vaclo, y el residuo se coevaporo con acetonitrilo. El solido residual (acido mono-descarboxilatado) se disolvio en dioxano (4.5 mL) y se calento a reflujo durante la noche. Los extractos volatiles se eliminaron al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (4 g SiO2, gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo (0.12 g, 51% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 2.60 (s, 3 H), 7.82 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H); MS (CI) m/z 206 [M+H]+.
Intermediario 44
3-Cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
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Una suspension de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.836 g, 3.29 mmol), 5-bromo-3-cloro-2- metilpiridina (Intermediario 43, 0.34 g, 1.65 mmol), y acetato de potasio (0.485 g, 4.94 mmol) en dioxano (5 mL) se desgasifico con una corriente de N2 (g) durante un par de min. Se agrego PdCl2(dppf) CH2O2 (0.067 g, 0.08 mmol) y la mezcla se calento a reflujo bajo N2 (g) durante 1.5 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro. La torta de filtrado se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (40 g SiO2, gradiente de elucion con 0-80% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (0.44 g, rendimiento cuantitativo): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.35 (s, 12 H), 2.65 (s, 3 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 172 [M+H]+ (masa correspondiente al acido boronico).
Intermediario 45
3-Bromo-4-metil-5-(prop-1-inil)piridina
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Br
Se mezclaron 3,5-dibromo-4-metilpiridina (0.50 g, 2.0 mmol), 1-(trimetilsilil)-1-propina (0.35 mL, 2.4 mmol), yoduro de cobre(I) (0.11 g, 0.60 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.023 g, 0.02 mmol) en tolueno (2 mL). La mezcla se desgasifico mediante una corriente de argon durante un par de min. Se agrego fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M 5 en THF) (2.4 mL, 2.4 mmol), y la reaccion se calento bajo N2 a 70 °C durante la noche. La mezcla se repartio entre agua que contenla NaHCO3 ac. sat. y EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo para proporcionar un producto en bruto que se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (40 g SiO2, gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo (0.067 g, 16% de rendimiento): 1H NmR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.15 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 8.48 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+.
10 Intermediario 46
(1r,4r)-6,-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-ona
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....O
\
Se disolvio (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 40, que contenla 29% de un Isomero, 1.84 g, 6.13 mmol) en 2-Me THF (17 mL) bajo una atmosfera inerte y la solucion se 15 enfrio a 0 °C. Se agrego yoduro de metilo (0.498 mL, 7.96 mmol) seguido de la adicion en porciones de terc-butoxido de potasio (0.962 g, 8.58 mmol). La mezcla resultante se agito a 35 °C durante 1 h. Se agrego terc-butoxido de potasio (0.962 g, 8.58 mmol) y se continuo agitando. Despues de otros 30 min, se agrego una porcion nueva de terc- butoxido de potasio (0.103 g, 0.92 mmol) y se continuo agitando. Despues de un total de 4 h, se obtuvo la conversion total. Se agrego agua (6 mL) y salmuera (3 mL). Las fases se separaron y la capa organica se seco y se 20 concentro. El producto en bruto se purifico en una columna de gel de sllice (gradiente de elucion de 0-50% de EtOAc en n-heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo (1.480 g, 77 %). El producto contenla 29 % de (1s,4s)-6'- (ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona y se utilizo como tal en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.11 (m, Isomero secundario), 1.26 (m, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (s, Isomero secundario), 3.19 (m, 1H), 3.24 (s, Isomero 25 secundario), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, Isomero secundario), 3.99 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 315.1 [M+H]+.
Intermediario 47
6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
F
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F
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30 A una solucion de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3.0 g, 20.3 mmol) en THF (140 mL) se agregaron trifenilfosfina (7.97 g, 30.4 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1.963 mL, 22.27 mmol). Se agrego por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (5.98 mL, 30.4 mmol) y se dejo la mezcla en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Debido a que habla quedado material de partida, se agrego por goteo 3,3,3-trifluoro-1-propanol (0.892 mL, 10.1 mmol) y se continuo agitando. Despues de 30 min, la mezcla se calento hasta 40 °C y despues de 1 35 h, la mezcla se concentro. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (0-12% de EtOAc en heptano como eluyente) para proporcionar 1.08 g (22% de rendimiento) del compuesto del tltulo (que contenla un poco de azodicarboxilato de diisopropilo): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 2.65 (qt, 2 H), 2.71 - 2.77 (m, 2 H), 3.05 - 3.13 (m, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 245 [M+H]+.
Intermediario 48
40 3-Bromo-5-(but-1-inil)-piridina
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Br
Se insuflo suavemente but-1-ina (g) durante 5 min a traves de acetonitrilo anhidro y se enfrio en un bano de hielo- agua. La solucion resultante contema aproximadamente 170 mg de but-1-ina por mL. Se agregaron secuencialmente la solucion de but-1-ina (4.57 mL, 14.36 mmol) y diisopropilamina (3.72 mL, 26.11 mmol) a una 5 mezcla de 3,5-dibromopiridina (3.09 g, 13.06 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.458 g, 0.65 mmol) y Cul (0.249 g, 1.31 mmol) en acetonitrilo (15 mL) bajo una atmosfera de argon. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, se diluyo con EtOAc y se paso a traves de un tapon corto de silice. Los solventes se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre silice (gradiente de elucion 0-20% de EtOAc en heptano) para proporcionar 2.40 g del compuesto del titulo (87% de rendimiento): 1H 10 NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.17 (t, 4 H), 2.47 (q, 3 H), 8.11 (t, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+.
Intermediario 49
Acido 5-(but-1-inil)piridin-3-ilbor6nico
HO
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15 Se agrego por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 5.46 mL, 13.7 mmol) a una solucion de 3-bromo-5-(but-1-inil)piridina (Intermediario 48, 2.39 g, 11.4 mmol) y borato de triisopropilo (3.15 mL, 13.65 mmol) en 2-Me THF (20 mL) a -50 °C. La mezcla se agito durante 1.5 h mientras de mantenia la temperatura entre -50 y -40 °C. La mezcla se recogio del bano de enfriamiento y se agrego HCl 2 M ac. (12 mL, 24 mmol) seguido de agitacion durante 20 min. La mezcla se diluyo con EtOAc. Se agrego NaOH ac. (2 M) hasta obtener un pH de aproximadamente 12 en la fase acuosa. Las 20 fases se separaron. La fase organica se extrajo con NaOH diluido ac. y con agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con EtOAc, se acidifico hasta un pH de aproximadamente 5 mediante la adicion de HCl conc. y se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar 1.522 g (76% de rendimiento) del compuesto del titulo: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.11 - 1.37 (m, 3 H), 2.26 - 2.58 (m, 2 H), 7.46 - 10.34 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 176 [M+H]+.
25 Intermediario 50
3-Bromo-5-metilbenzonitrilo
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Se calento una mezcla de 1,3-dibromo-5-metilbenceno (1.0 g, 4.0 mmol), cobre cianuro (0.179 g, 2.00 mmol), piridina (0.323 mL, 4.00 mmol), y DMF (15 mL) a 190 °C durante 10 h en el reactor de microondas. La mezcla de 30 reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se vertio en una solucion de H2O (20 mL) y solucion ac. de NH3 (25-35% de NH3, 10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de gel de silice (gradiente de elucion hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (0.58 g, 74% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 2.39 (s, 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H); MS (El) m/z 195 M+.
35 Intermediario 51
1-(4-Bromo-2-yodobencil)ciclopropanocarbonitrilo
Br
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El compuesto del tltulo (2.1 g, 55% de rendimiento) se preparo como se describe para 1-(4-Bromo-2- yodobencil)ciclobutanocarbonitrilo (Intermediario 37) a partir de ciclopropanocarbonitrilo (1.96 mL, 26.6 mmol) y 4- bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (vease Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239) (4.0 g, 10.6 mmol): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.02 - 1.07 (m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 5 7.51 (dd, 1 H), 8.02 (d, 1 H); MS (CI) m/z 362 [M+H]+.
Intermediario 52
6,-Bromoespiro[ciclopropano-1,2,-inden]-1,(3,H)-ona
Br-
O
Un recipiente seco se cargo con 1-(4-bromo-2-yodobencil)ciclopropanocarbonitrilo (Intermediario 51, 3.29 g, 9.09 10 mmol) y THF seco (30 mL) y se agrego bajo atmosfera de argon. La mezcla resultante se enfrio a -78 °C y se agrego por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 7.27 mL, 18.2 mmol). La solucion se dejo que alcanzara temperatura ambiente y la reaccion se inactivo con MeOH (2 mL) y HCl (1M, 5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se basifico con NaHCO3 sat y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. Se agregaron HCl (1 M, 4 mL) y DCM (5 mL) y la fase organica se 15 recogio. Esto se repitio dos veces. La fase acuosa se basifico con NaHCO3 sat y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron a traves de un separador de fases y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo (1.1 g, 51% de rendimiento): MS (CI) m/z 237 [M+H]+.
Intermediario 53
1-Bromo-3-fluoro-5-(metoximetil)benceno
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Se agrego NaH (60% de dispersion en aceite mineral, 245 mg, 6.12 mmol) a una solucion de (3-bromo-5- fluorofenil)metanol (1.195 g, 5.83 mmol) en 2-Me THF (20 mL). Despues de que se habla detenido la evolucion gaseosa, se agrego MeI (0.455 mL, 7.29 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron otra porcion de NaH (50 mg, 2.1 mmol) y MeI (0.10 mL, 1.6 mmol) y la mezcla se calento hasta 60 °C 25 durante 2 h. La mezcla frla se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida sobre sllice (gradiente de 0-15% de EtOAc en heptano) para proporcionar 0.810 g (63% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.30 (s, 3 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H); MS (EI) m/z 218 M+.
Intermediario 54
30 3-Bromo-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridina
Br
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O
F
F
F
Se agrego 2,2,2-trifluoroetanol (0.434 g, 4.34 mmol) a una suspension de NaH (0.198 g, 4.96 mmol) en THF (10 mL). Cuando la evolucion gaseosa se habla detenido, se agrego una solucion de (5-bromopiridin-3-il)metanosulfonato de metilo (vease WO2007/076247; 1.10 g, 4.13 mmol) en DMF. La mezcla resultante se agito durante 2 h a temperatura 35 ambiente y el solvente volatil se evaporo. La solucion restante se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3x30 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida sobre sllice utilizando gradiente de elucion con EtOAc en heptano para proporcionar 227 mg del compuesto del tltulo (20% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 3.92 (q, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.87 (m, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.66 (d, 1 H); MS (EI) m/z 269 M+.
40 Intermediario 55
3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)benzonitrilo
N
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F
Se mezclaron 3-bromo-5-(trifluorometil)benzonitrilo (1.25 mL, 5.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (2.54 g, 10.0 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (288 mg, 0.35 mmol), y acetato de potasio (1.47 g, 15.0 mmol) en dioxano (15 mL) en un recipiente de fondo redondo. La atmosfera se 5 reemplazo por argon, y la mezcla se calento hasta 110 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de tierra de diatomita, y la torta de filtrado se lavo con EtOAc. La solucion de filtrado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando heptano/EtOAc (70/30) como eluyente para proporcionar el compuesto del tltulo (495 mg, 33% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.37 (s, 12 H), 7.98 (m, 1 H), 8.26 (s, 2 H); MS 10 (ES+) m/z 297 [M+H]+.
Intermediario 56
3-(Difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
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O
Se mezclaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (643 mg, 2.53 mmol), di-|m-metoxobis(1,5- 15 ciclooctadieno)diiridio(I) (50.4 mg, 0.08 mmol), y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (82 mg, 0.30 mmol). La atmosfera se reemplazo por argon. Se agrego hexano (5 mL), mientras se mantuvo la atmosfera de argon. La mezcla se agito durante 5 min a temperatura ambiente. Se agrego una solucion de 3-(difluorometil)benzonitrilo (776 mg, 5.07 mmol) en hexano (5 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vaclo, y se purifico 20 mediante cromatografla ultrarrapida utilizando heptano/EtOAc (85/15) como eluyente para proporcionar 192 mg (13% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.37 (s, 12 H), 6.68 (s, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.18 - 8.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 279 [M+H]+.
Intermediario 57
3-Cloro-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
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Una suspension de 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.959 g, 4.09 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (2.08 g, 8.18 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0.234 g, 0.29 mmol), y acetato de potasio (1.20 g, 12.3 mmol) en dioxano (15 mL), se coloco en un recipiente de microondas. La mezcla se desgasifico con una corriente de argon durante un par de minutos, y la mezcla de reaccion se calento 30 hasta 110 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de tierra de diatomita, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre
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MgSO4 y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando heptano/EtOAc (70/30) como eluyente para proporcionar el compuesto del tltulo (1.22 g, rendimiento cuantitativo): GC MS (EI) m/z 282 M+.
Intermediario 58 3-Bromo-5-etilbenzonitrilo
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N
Una mezcla de 1,3-dibromo-5-etilbenceno (2.7 g, 10.2 mmol), cobre cianuro (0.916 g, 10.2 mmol), piridina (1.65 mL, 20.5 mmol) en DMF (15 mL) se calento a 150 °C durante 3 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en una solucion de H2O (30 mL) y amonlaco (25% ac. Solucion, 20 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vaclo. El producto se purifico utilizando cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice, gradiente de elucion de 0-60% de EtOAc en n-heptano. GCMS (CI) m/z 210 [M+1]+.
Intermediario 59
3-Bromo-5-(metoximetil)benzonitrilo
O
Br
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N
Se agrego MeOH (0.088 mL, 2.18 mmol) a una suspension de NaH (45 mg, 1.13 mmol) en DMF (2 mL). Cuando la evolucion gaseosa se detuvo, se agrego una solucion de 3-bromo-5-(bromometil)benzonitrilo (vease WO2009/100169; 240 mg, 0.87 mmol) en DMF (1 mL). La reaccion se inactivo mediante la adicion de solucion ac. sat de NH4CL La mezcla se repartio entre tolueno (5 mL) y agua (3 mL). La capa de tolueno se recogio, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se concentro al vaclo. El producto en bruto se seco a presion reducida y se uso en la siguiente etapa: GCMS (CI) m/z 226 [M+H]+.
Intermediario 60
6'-Bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
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OH
Se agrego cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 3.41 mL, 10.2 mmol), a -15 °C, y bajo Ar, a una solucion de 6'- bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Metodo A Etapa 1, 3 g, 10.2 mmol) en THF (4 mL). La reaccion se dejo que alcanzara temperatura ambiente y la mezcla se enfrio a -15 °C, se agrego cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 3.41 mL, 10.2 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente la reaccion se inactivo con solucion sat.ac. de NH4Cl, y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. Los productos isomericos se separaron utilizando un sistema SFC Berger Multigram II equipado con una columna Chiralpak AD-H (20*250 mm; 5pm) y una fase movil que consiste de 40% de MeOH (con 0.1% de DEA) y 60% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isomero 1: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona, (114 mg, 11% de
rendimiento) con tiempo de retencion 3.9 min:
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Br
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1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.17 (s, 3 H), 1.48 (m, 4 H), 1.60 (m, 4 H), 2.98 (s, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES-) m/z 307 [M-H]-, e
Isomero 2: (1s,4s)-6'-Bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona, (164 mg, 16% de
rendimiento) con tiempo de retencion 9.4 min:
O
Br
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OH
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.10 (d, 2 H), 1.14 (s, 3 H), 1.43 (td, 2 H), 1.56 (d, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 4.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES-) m/z 307 [M-H]-.
Intermediario 61
(1r,4r)-6,-Bromo-4-metoxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-ona
Br
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Se disolvieron (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxi-4-metiIespiro[cicIohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 60, Isomero 1, 0.114 g, 0.37 mmol) y yoduro de metilo (0.046 mL, 0.74 mmol) en THF (5 mL). Se agrego terc-pentoxido de potasio (1.7 M en tolueno, 0.282 mL, 0.48 mmol) por goteo, y la mezcla se agito a 30 min. Se agrego terc-pentoxido de potasio (1.7 M en tolueno, 0.217 mL, 0.37 mmol) y la mezcla se agito durante 15 min. Se agrego una mezcla de agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) y la mezcla resultante se agito durante 10 min. La fase organica se recogio, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (119 mg, 87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.19 (s, 3 H), 1.48 (br. s., 4 H), 1.53 (m, 4 H), 1.66 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 7.23 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 323 [M+H]+.
Intermediario 62
6-(3-Fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
F
O
O
A una solucion de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3.0 g, 20 mmol) en THF (140 mL) se agregaron 3- fluoropropan-1-ol (1.67 mL, 22.3 mmol), trifenilfosfina (7.97 g, 30.4 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (5.98 mL,
30.4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante dos dlas. Se agrego mas 3-fluoropropanol (0.5 mL) y la mezcla se calento hasta 45 °C. Despues de 2 h, la mezcla se concentro, y el producto en bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0-20% de EtOAc en heptano como eluyente, para producir 3.42 g (81% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 2.12 - 2.26 (m, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H),
3.04 - 3.12 (m, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.61 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H); MS (EI) m/z 208 M+.
Intermediario 63
6,-(3-Fluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1,,4(3'H)-diona
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Una mezcla de 6-(3-fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Intermediario 62, 3.42 g, 16.4 mmol) y acrilato de metilo (3.26 mL, 36.1 mmol) en 2-Me THF (15 mL) se enfrio a 0 °C. Se agrego terc-butoxido de potasio (2.21 g, 19.71 mmol) en porciones. Despues de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, se agregaron agua (22.5 mL) y KOH (0.921 g, 16.4 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 4.5 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agrego salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar 3.14 g (66% de rendimiento) del compuesto del tltulo que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 4 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 2.70 (dt, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H), 4.60 (t, 1 H), 4.72 (t, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 291 [M+H]+.
Intermediario 64
6,-(3-Fluoropropoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-ona
O
OH
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Se disolvieron 6'-(3-fluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 63, 3.14 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y MeOH (4.38 mL, 108 mmol). Se agrego complejo borano-trimetilamina (1.74 g, 23.8 mmol) y la mezcla resultante se agito durante la noche. Se agrego de una vez monohidrato de acido cltrico (31.8 g, 151 mmol) seguido de la adicion por goteo de agua (3.90 mL, 216 mmol). La mezcla se agito durante 3 h antes de disolverse con agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentro al vaclo. El producto se purifico utilizando gel de sllice cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de MeOH (0-10%) en DCM para proporcionar 1.94 (61% de rendimiento) del compuesto del tltulo que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional: MS (ES+) m/z 307 [M+H]+.
Intermediario 65
6,-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3'H)-ona
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Se disolvio 6'-(3-fluoropropoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 64, 1.94 g, 6.64 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) bajo argon y se enfrio a 0 °C. Se agrego en porciones terc-butoxido de potasio (2.23 g, 19.9 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 min. Se agrego yoduro de metilo (0.83 mL, 13.3 mmol). El bano de enfriamiento se elimino y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego agua (200 mL) y la solucion resultante se repartio entre adicional agua (200 mL) y EtOAc (400 mL). Las fases organicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vaclo. El producto se aislo utilizando cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de EtOAc (0-50%) en heptano para proporcionar 0.611 g (30% de rendimiento) del compuesto del tltulo: MS (ES+) m/z 307 [M+H]+.
Intermediario 66
6-Isobutoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
O
O
A una mezcla de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5.0 g, 33.8 mmol) en DMF (170 mL) se agrego K2CO3 (9.33 g, 67.5 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (5.50 mL, 50.6 mmol). La mezcla anaranjada resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y se calento hasta 60 °C durante 2 dlas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se agrego agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 4). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vaclo. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0-20% de EtOAc en heptano como eluyente proporciono 4.98 g (72% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.03 (d, 6 H), 2.10 (dt, 1 H), 2.69 - 2.75 (m, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 205 [M+H]+.
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Intermediario 67
6,-Isobutoxispiro[ciclohexano-1,2,-indeno]-1,,4(3,H)-diona
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El compuesto del tltulo (3.02 g, 72% de rendimiento) se preparo utilizando el Metodo descrito para el Intermediario 63 a partir de 6-isobutoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Intermediario 66, 3.0 g, 14.7 mmol) y acrilato de metilo (2.92 mL, 32.3 mmol): 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1.04 (m, 8 H) 1.86 (m, 2 H) 2.11 (dt, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 2.47 (m, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 3.15 (s, 2 H) 3.76 (m, 3 H) 7.20 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 287 [M+H]+.
Intermediario 68
(1r,4r)-4-Hidroxi-6,-isobutoxispiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3'H)-ona
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O
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....OH
El compuesto del tltulo (1.20 g, 40% de rendimiento, que contenla 5% de otro Isomero) se preparo utilizando el Metodo descrito para 6'-(3-fluoropropoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 64) a partir de 6'-isobutoxispiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 67, 3.02 g, 10.6 mmol) y complejo borano-trimetilamina (1.69 g, 23.2 mmol). El producto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0100% de EtOAc en heptano como eluyente: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 1.03 (d, J = 6.82 Hz, 7 H), 1.38 - 1.52 (m, 5 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 4 H), 2.97 (s, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.34, 0.51 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 289 [M+H]+.
Intermediario 69
(1 r,4r)-6'-Isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1 '(3'H)-ona
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Se disolvio (1r,4r)-4-hidroxi-6'-isobutoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 68, 1.2 g, 4.16 mmol) en 2-Me THF (12 mL) bajo una atmosfera inerte, y la solucion se enfrio a 0 °C. Se agrego yoduro de metilo (0.338 mL, 5.41 mmol) seguido de la adicion en porciones de terc-butoxido de potasio (0.654 g, 5.83 mmol). La mezcla resultante se agito a 35 °C durante 1 h. Se agrego terc-butoxido de potasio (0.233 g, 2.08 mmol) y se continuo agitando. Despues de otros 30 min, se agrego una porcion nueva de terc-butoxido de potasio (0.070 g, 0.62 mmol) y se continuo agitando. Despues de un total de 4 h, se obtuvo la conversion total y se agregaron agua (6 mL) y salmuera (3 mL). Las fases se separaron y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar 1.23 g (98% de rendimiento) del compuesto del tltulo: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.03 (d, 6 H) 1.38 (m, 2 H) 1.50 (dt, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.09 (m, 1 H) 2.15 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.27 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.75 (d, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.34 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 303 [M+H]+.
Intermediario 70
3-Bromo-5-[(2H3)prop-1-in-1-il]piridina
Br
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Se agrego por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.44 mL, 1.10 mmol), bajo Ar y a 0 °C, a una solucion de 3-bromo-5- etinilpiridina (vease WO2005/094822, 200 mg, 1.10 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agito durante 1 h. Se agrego yodometano-d3 (0.56 mL, 1.32 mmol) a 0 °C y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se inactivo con cloruro de amonio solucion (ac. sat., 2 mL) y se extrajo con DCM (15 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. El producto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida con gradiente de elucion de 0-30% de EtOAc en n-heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (77 mg, 35% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 7.84 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 199 [M+H]+.
Intermediario 71
6"-Bromodiespiro[1,3-dioxolano-2,1'-ciclohexano-4',2"-inden]-1"(3"H)-ona
Br
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Se calentaron etano-1,2-diol (0.968 mL, 17.4 mmol), 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Metodo A Etapa 1, 5.09 g, 17.4 mmol) y monohidrato del acido p-toluenosulfonico (0.165 g, 0.87 mmol) en tolueno (100 mL), a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente antes de transferirse a un embudo separador y se lavo con NaHCO3 (sat. ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera. El solido que se formo se filtro y el filtrado se concentro. El residuo de filtrado se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. Se formo mas solido que se recogio por filtracion. Este proceso se repitio tres veces mas hasta que no se formo mas solido. Los solidos combinados se secaron durante la noche al vaclo para proporcionar 3.76 g del compuesto del tltulo. La fase organica restante se concentro para proporcionar 1.9 g del compuesto del tltulo. La combination de los solidos proporciono el compuesto del tltulo (5.66 g, 97% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.50 (dt, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.92 (dt, 2 H) 2.06 (td, 2 H) 3.01 (s, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 4 H) 7.34 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.89 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+.
Intermediario 72
6'-Bromo-4-[(2H3)metiloxi]espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
O
O
VD
D D
Se disolvio 6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2, 3 g, 10.2 mmol) (proportion 64:36 de Isomeros (1r,4r) y (1s,4s)) en 2-Me THF (30 mL) bajo una atmosfera inerte y la solucion se enfrio a 0 °C. Se agrego yodometano-d3 (0.633 mL, 10.1 mmol) seguido de la adicion en porciones de terc-butoxido de potasio (1.60 g, 14.2 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrego terc- butoxido de potasio (0.456 g, 4.07 mmol) y se continuo agitando. Despues de otros 30 min, se agrego terc-butoxido de potasio (0.342 g, 3.05 mmol) y se continuo agitando. Despues de un total de 4 h, se agregaron agua y salmuera. Las fases se separaron y la capa organica se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purification mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0-15% de EtOAc en heptano como eluyente proporciono 1.66 g (52% de rendimiento) del compuesto del tltulo como una mezcla de isomeros (1r,4r) principal y (1s,4s) secundario. Isomero principal: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 1.20 - 1.28 (m, 1 H),
1.32 - 1.43 (m, 1 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.77 (td, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 3.23 -
3.32 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 312 [M+H]+.
Intermediario 73
3-Bromo-5-(difluorometil)piridina
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F
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Se disolvio 5-bromonicotinaldehldo (5.0 g, 26.9 mmol) en DCM (25 mL). La atmosfera se reemplazo con argon, y se agrego trifluoruro de dietilaminosulfuro (4.29 mL, 32.3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 21 °C durante 2 h. La
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reaccion se inactivo con 15 mL NaHCO3 sat, las fases se separaron y la capa organica se recogio, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida utilizando heptano/EtOAc 90/10 como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (3.66 g, 65% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7.15 (t, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H); MS (EI) 5 m/z 207 M+.
Intermediario 74
3-(Difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
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Una suspension de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8.95 g, 35.2 mmol) , 3-bromo-5- 10 (difluorometil)piridina (Intermediario 73, 3.67 g, 17.6 mmol), acetato de potasio (5.19 g, 52.9 mmol) en dioxano (70 mL) se desgasifico con una corriente de argon durante un par de min. Se agrego PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.179 g, 0.22 mmol) y la mezcla se calento a reflujo bajo N2 durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar y se filtro. La torta de filtrado se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vacio. El residuo se purifico con cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, gradiente de elucion con EtOAc en n-heptano. El compuesto del titulo (2.0 g) que aun contenia algunas 15 impurezas se utilizo como tal en la siguiente etapa: MS (EI) m/z 207 M+.
Intermediario 75
1 -Bromo-2-cloro-3-(prop-1 -inil)benceno
Br
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Cl
A un recipiente para microondas se agregaron 1,3-dibromo-2-clorobenceno (780 mg, 2.89 mmol), trimetil(prop-1- 20 inil)silano (0.645 mL, 4.33 mmol), cobre yoduro (28 mg, 0.14 mmol) , PdCh(dppf) CH2O2 (118 mg, 0.14 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 8.66 mL, 8.66 mmol), diisopropilamina (1.23 mL, 8.66 mmol) y DMF anhidro (5 mL). El recipiente se tapo y se purgo con argon y la mezcla se irradio a 100 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM tres veces, se seco en un separador de fases y se concentro al vacio. El producto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (100% heptanos como eluyente) 25 para proporcionar 146 mg (22% de rendimiento) del compuesto del titulo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.13 (s, 3 H) 7.24 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.57, 1.26 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.04, 1.42 Hz, 1 H); MS (CI) m/z 231 [M+H]+.
Intermediario 76
4-(Trifluorometil)ciclohexanocarboxilato
O
F
F
30 O F
Se disolvio acido 4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilico (5.00 g, 25.5 mmol) en tolueno (100 mL) y se agrego acido sulfurico (0.014 mL, 0.25 mmol). La mezcla de reaccion se hizo reaccionar bajo condiciones Dean-Stark durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se diluyo con EtOAc. La solucion se lavo con NaHCO3 sat. ac., la capa organica se lavo con salmuera, y se concentro al vacio lo que proporciono el compuesto del titulo 35 (5.64 g, 99 % de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.96 (d, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.38 - 1.50 (m,
3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91 - 3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.01 - 7.26 (m, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.01 (d, 2 H) 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 449 [M+H]+ y (ES-) m/z 447 [M-H]-.
Intermediario 77
1-(4-Bromo-2-yodobencil)-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo
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Se disolvio 4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo (Intermediario 76, 1.492 g, 6.65 mmol) en THF (25 mL). La atmosfera se reemplazo con argon y la solucion se enfrio a - 78 °C. Se agrego diisopropilamina de litio (1.8 M en 5 THF/heptano/etilbenceno) (4.07 mL, 7.32 mmol), mientras de mantenla la temperatura a -78 °C. La solucion se agito durante 30 min a - 78 °C. Se agrego 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (vease Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239, 2.50 g, 6.65 mmol) en THF (25 mL) mediante una jeringa. Se permitio que la mezcla alcanzara temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 2 h. Se agrego agua (10 mL) a la mezcla de reaccion, seguido de EtOAc (40 mL). Las fases se separaron. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro 10 al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (eluyente: heptano/EtOAc 95/5) para proporcionar el compuesto del tltulo (2.41 g, 69% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDQ3) 5 ppm 1.22 - 1.27 (m, 3 H) 1.29 - 1.43 (m, 4 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 3 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 4.18 (q, 3 H) 6.91 (m, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 520 [M+H]+.
Intermediario 78
15 6'-Bromo-4-(trifluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Br
O
F
f
F
F
Se disolvio 1-(4-bromo-2-yodobencil)-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo (Intermediario 77, 2.41 g, 4.64 mmol) en THF (40 mL). La atmosfera se reemplazo con argon, y la solucion se enfrio a -78 °C. Se agrego por goteo cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (1.3 M en THF) (2.86 mL, 3.71 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 20 -78 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, mientras se agitaba durante
30 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl sat., se agrego salmuera y las fases se separaron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla preparativa (columna XBridge C18 (10mm, 50 x 250mm) con un gradiente de 50-100% de MeCN) en (95% de NH4OAc 0.05M en agua MilliQ y 5% de MeCN) durante 15 min a una tasa de flujo de 100 25 mL/min). La purificacion proporciono el compuesto del tltulo (0.849 g, 52% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 2.18 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 7.29 (dd, 1 H) 7.69 (dd, 1 H) 7.84 (d, 1 H); MS (ES+) 346 [M+H]+.
Intermediario 79
2-Fluoro-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
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F
Un recipiente que contenla 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (302 mg, 2.00 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (8 mg, 0.03 mmol) y bis(pinacolato)diboro (254 mg, 1.0 mmol) se insuflo con argon, y se cargo con hexano (6 mL). La mezcla se agito a 25 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. La fase organica se concentro y el producto en bruto se purifico en una columna de sllice (0-50% EtOAc/n-heptano)
5
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25
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35
para proporcionar el compuesto del tltulo (362 mg con 73% de pureza de conformidad con el HPLC): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7.63 - 7.55 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H); MS (EI) m/z 277 M+.
Intermediario 80
6,-Bromo-4-etoxispiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-ona
Br
O
O
Se disolvieron 6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona como un 2:1 mezcla del isomeros (Intermediario 5 Etapa 2, 10.4 g, 34.1 mmol) y yoduro de etilo (3.6 mL, 44.3 mmol) en 2-MeTHF (100 mL) bajo N2. Se agrego KOf-Bu (7.65 g, 68.2 mmol) en porciones a la mezcla de reaccion mientras se mantenla la temperatura por debajo de 30 °C. La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua (40 mL) y salmuera (25 mL) y la mezcla se agito adicionalmente durante 5 min. La mezcla se diluyo con salmuera y 2-Me-THF hasta que se formaron dos capas. Las fases se separaron. Se agrego carbon activado a la capa organica que se agito durante 10 min. Se agrego tierra de diatomeas y la mezcla se agito adicionalmente durante 5 min. La mezcla se filtro a traves de un tapon de gel de sllice y tierra de diatomita, que se lavo con heptano/EtOAc 7:3. El filtrado se concentro. La secuencia de filtrado se repitio, para producir 4.0 g (36% de rendimiento) del compuesto del tltulo (como una mezcla 2:1 de isomeros): 1H NMR (300 MHz, CDCla) ppm 1.22 (t, 3 H), 1.32 - 1.45 (m, 2 H), 1.45 - 1.52 (m, 2 H), 1.77 (dt, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 3.57 (q, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H).
Intermediario 81
6,-(3,3,3-Trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2,-indeno]-1,,4(3'H)-diona
F^r
F
O
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O
El compuesto del tltulo (854 mg, 58% de rendimiento) se preparo utilizando el Metodo descrito para el Intermediario 63 a partir de 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Intermediario 47, 1.08 g, 4.42 mmol) y acrilato de metilo (878 pL, 9.73 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.17 - 2.27 (m, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 2.60 - 2.75 (m, 4 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 (dd.1 H), 7.41 (d, 1 H): MS (ES+) m/z 327 [M+H]+.
Intermediario 82
(1r,4r)-4-Hidroxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3'H)-ona
O
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....OH
El compuesto del tltulo (357 mg, 51% de rendimiento, que contenla 16% de otro Isomero) se preparo utilizando el Metodo descrito para el Intermediario 64 a partir de 6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]- 1',4(3'H)-diona (Intermediario 81, 689 mg, 2.11 mmol) y complejo borano-trimetilamina (339 mg, 4.65 mmol). El producto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0-100% de EtOAc en heptano como eluyente: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.40 - 1.52 (m, 4 H), 1.82 (td, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.65 (qt, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 4.23 (t, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+.
Intermediario 83
((1 r,4r)-4-Metoxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1 '(3'H)-ona
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O
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'O
\
Se disolvio (1r,4r)-4-Hidroxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 82, 357 mg, 1.09 mmol) en 2-Me THF (7 mL) bajo una atmosfera inerte, y la solucion se enfrio a 0 °C. Se agrego yoduro de metilo (88 pL, 1.41 mmol) seguido de la adicion en porciones de terc-butoxido de potasio (171 mg, 1.52 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Quedo algo de alcohol por lo que se agrego mas terc-butoxido de potasio (61 mg, 0.54 mmol) y se continuo agitando. Despues de 30 min, se agregaron agua y salmuera. Las fases se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida utilizando 0-25% de EtOAc en heptano como eluyente proporciono 201 mg (54% de rendimiento) del compuesto del tltulo (que contenla 11% de otro Isomero): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.51 (d, 2 H), 1.78 (td, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 4.23 (t, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 343 [M+H]+.
Intermediario 84
3-(Bromometil)-2-fluorobenzonitrilo
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Br
Se agrego NBS (1.729 g, 9.71 mmol) a una solucion de 2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (1.25 g, 9.25 mmol) en acetonitrilo (25 mL). La mezcla que se obtuvo se sometio a reflujo, y se agrego anhidruro peroxibenzoico (0.045 g, 0.18 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante la noche, posteriormente se enfrio a temperatura ambiente y se agrego agua. La fase acuosa se elimino y la fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para proporcionar el compuesto del tltulo (1.39 g, 70% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.75 (s, 2 H) 7.43 (t, 1 H) 7.93 (t, 2 H); MS (EI) m/z 213 M+.
Intermediario 85
2-Fluoro-3-(metoximetil)benzonitrilo
^N
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O
Se disolvio 3-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo (Intermediario 84, 1.39 g, 6.49 mmol) en MeOH (10 mL) y se agrego sodio metoxido (1.238 mL, 6.49 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Esta mezcla se concentro y se repartio entre agua y EtOAc. Se separo la capa organica y se concentro al vaclo. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando EtOAc/heptanos como eluyente para proporcionar el compuesto del tltulo (0.900 g, 84% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.32 (s, 3 H) 4.52 (br. s, 2 H) 7.42 (t, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H); MS (EI) m/z 166 M+.
Intermediario 86
2-Fluoro-3-(metoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
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N
O
Se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1.15 g, 4.53 mmol), di-j-metoxobis(1,5- ciclooctadieno)diiridio(I) (45 mg, 0.07 mmol), y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (72.9 mg, 0.27 mmol) a un recipiente de reaccion. La atmosfera se reemplazo con argon. Se agrego hexano (10 mL), mientras se mantuvo la atmosfera de 5 argon. La mezcla se agito durante 5 min a temperatura ambiente. El color de la mezcla de reaccion se torno rojo. Se agrego una solucion de 2-fluoro-3-(metoximetil)benzonitrilo (Intermediario 85, 748 mg, 4.53 mmol) en hexano (10 mL), y la mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. La capa organica se recogio, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida utilizando un sistema de elucion EtOAc/heptano para proporcionar 254 mg (19% de 10 rendimiento) del compuesto del tltulo: MS (EI) m/z 291 M+.
Intermediario 87
4-(Hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
HO
O
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O
A una solucion de acido 4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxllico (5.44 g, 29.2 mmol) en THF seco a -78 °C, se 15 agrego complejo borano-metil sulfuro (19.0 mL, 38.0 mmol) por goteo durante 20 min. La mezcla se agito durante 3 h y se dejo que lentamente alcanzara temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo una vez con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (4.80 g, 95% de rendimiento) como una mezcla de dos diastereoisomeros: MS (EI) m/z 172 M+.
20 Intermediario 88
4-Formilciclohexanocarboxilato de metilo
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A una solucion de 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 87, 4.08 g, 23.7 mmol) en DCM se agrego NaHCO3 (9.95 g, 118 mmol), seguido de periodinano Dess-Martin (12.1 g, 28.4 mmol). La mezcla se agito a 25 temperatura ambiente durante 2.5 h. Se agrego Et2O (60 mL) seguido de una solucion ac. de NaHCO3 (1 M, 60 mL) y una solucion 20% ac. de tiosulfato de sodio (40 mL). La mezcla resultante se agito durante la noche. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (4.0g, 99% de rendimiento): MS (EI) m/z 170
M+.
30 Intermediario 89
4-(Difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo
/
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Se disolvio 4-formilciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 88, 4.0 g, 23.5 mmol) en DCM seco (80 mL). Se agrego trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-sulfuro (3.42 mL, 25.9 mmol) por goteo durante 20 min. La mezcla de reaccion se agito durante 1.5 h. Se agrego agua (40 mL) por goteo y la mezcla de reaccion se agito durante 2 min. 5 La fase organica se separo de la fase acuosa con un separador de fases y se evaporo al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (4.28 g, 95% de rendimiento): MS (Cl) m/z 193 [M+H]+.
Intermediario 90
1-(4-Bromo-2-yodobencil)-4-(difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo
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10 Se disolvio 4-(difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 89, 2.46 g, 12.8 mmol) en THF (25 mL). La atmosfera se reemplazo por N2 (g), y la solucion se enfrio a - 78 °C. Se agrego diisopropilamina de litio (1.8M en THF/heptano/etilbenceno) (8.51 mL, 15.3 mmol), mientras de mantenla la temperatura a -78 °C. La solucion se agito durante 60 min a - 78 °C. Una solucion de 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (vease Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239, 4.8 g, 12.8 mmol) en THF (5.0 mL) se agrego mediante una jeringa. La reaccion 15 se elimino del bano de enfriamiento, y se dejo que alcanzara temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 2.5 h. Se agrego agua (30 mL), seguido de DCM (30 mL). La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida, (0-100% de EtOAc en heptanos, 220 g SiO2) para proporcionar el compuesto del tltulo (3.29 g, 53% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.11 - 1.20 (m, 2 H), 1.39 (td, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 2.30 (d, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 5.49 (d, 1 H), 20 6.89 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), MS (Cl) m/z 487 [M+H]+.
Intermediario 91
6'-Bromo-4-(difluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Br
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F
Se disolvio 1-(4-bromo-2-yodobencil)-4-(difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 90, 2.3 g, 4.72 25 mmol) en THF (30 mL). La atmosfera se reemplazo por N2 (g), y la solucion se enfrio a -20 °C. Se agrego por goteo cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (1.3M en THF, 4.00 mL, 5.19 mmol) durante una h. La mezcla de reaccion se agito a -20 °C durante 40 min. La mezcla de reaccion se elimino del bano de enfriamiento, y se dejo calentar a temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 1.5 h. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y se calento a 40 °C durante 3 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se desactivo con 30 NH4Cl sat.. La mezcla resultante se agito durante la noche. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4, se
filtro, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (0-10% de EtOAc en heptano) seguido de cromatografla preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo (0.562 g, 24% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.46 - 1.65 (m, 4 H), 1.75 - 1.96 (m, 5 H), 2.93 (s, 2 H), 6.00 (dt, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H).
35 Ejemplo 19
6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Metodo A
Etapa 1: (N-(5,-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2,-indeno]-3,(1,H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida)
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Se disolvieron 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Metodo A Etapa 3, 5 mezcla del isomeros, 1.14 g, 3.69 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.670 g, 5.53 mmol) y etoxido de titanio (1.519 mL, 7.37 mmol) en 2-Me THF (8 mL) y calento a reflujo durante 26 h. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente EtOAc (80 mL) y se agrego NaHCO3 (sat, 15 mL) bajo agitacion. La mezcla se dejo reposar sin agitacion durante 15 min. La fase organica se recogio por filtracion, se seco sobre MgSO4 y se concentro. La cromatografla ultrarrapida con un gradiente de 0 - 20% de EtOAc en n-heptano proporciono el compuesto del tltulo 10 (1.00 g, 66% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CD3CN, senales para el Isomero principal) 5 ppm 0.85 - 0.91 (m, 1
H), 1.27 (s, 9 H), 1.25-1.86 (multipletes, 5 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 3.02 (br. s, 2 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 7.37 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
Etapa 2: 6,-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-imina
NH
Br^ 1 ,-----v
O
\
15 A una solucion de N-(5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 19 Etapa 1, mezcla del isomeros, 2 g, 4.85 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 mL) se agrego HCl 4M en 1,4-dioxano (12.12 mL, 48.50 mmol). Un precipitado blanco se formo inmediatamente y la mezcla brumosa resultante se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se agrego Et2O (30 mL) y el solido se filtro y se lavo con Et2O. El solido se repartio entre DCM (40 mL) y NaHCO3 sat. ac. (40 mL). Las fases 20 se separaron y la capa organica se concentro. El compuesto bruto del tltulo (1.41 g) se utilizo directamente en la siguiente etapa. MS (EI) m/z 307 M+.
Etapa 3: 6,-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3,H-diespiro[ciclohexano-1,2,-indeno-1\2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
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Se disolvieron 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 19 Etapa 2, 1.41 g, 4.57 mmol) 25 y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.42 g, 13.7 mmol) en MeOH seco (30 mL) y la solucion resultante se calento a 60 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. Despues de 15 h, la reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se habla formado un precipitado que se filtro y se seco al vaclo, para producir el compuesto del tltulo (1.16 g, 64% de rendimiento) como una mezcla de Isomeros. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (m, 4 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 2.27 (m, 3 H), 3.03 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H); 30 MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+.
Etapa 4: 6,-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3,H-diespiro[ciclohexano-1,2,-indeno-1\2"-imidazol]-4"-amina
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O
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40
Se recogio 6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''(3''H)-tiona (Ejemplo 19 Etapa 3, 0.936 g, 2.38 mmol) en amoniaco (7M en MeOH, 10 mL, 70.00 mmol) y la mezcla resultante se insuflo con argon y calento en el reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El solvente se evaporo. Se agrego amoniaco (7M en MeOH, 6 mL, 42 mmol) y la reaccion se insuflo con argon y se calento nuevamente utilizando un MW durante 60 min a 120 °C. El solvente se evaporo y se agrego amoniaco (7m en MeOH, 10 mL, 70 mmol). La reaccion se insuflo con argon y calento utilizando un MW durante 2 h a 120 °C. El solvente se evaporo y se agrego amoniaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la reaccion se calento nuevamente durante 2 h a 120 °C. El solvente se evaporo y se agrego amoniaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la reaccion se calento nuevamente durante 2 h a 120 °C. El solvente se evaporo y se agrego amoniaco (7M en MeOH, 20 mL, 140 mmol). La reaccion se calento nuevamente utilizando un MW durante 1 h a 120 °C. El solvente se evaporo y el residuo resultante se recogio en DCM (60 mL) y salmuera (x2) y se vertio en un separador de fases. La fase organica se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo (0.736 g, 82% de rendimiento) como una mezcla de isomeros: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.09 (td, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 3 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04 - 3.18 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 376 [M+H]+.
Separacion de los isomeros de 6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4"-amina
Se purifico 6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 19 Etapa 4, 80 mg, 0.21 mmol) utilizando cromatografia preparativa (sistema Waters FractionLynx equipado con una columna XBridge® Prep c8 10pm OBD™ 19 x 250mm y una columna centinela; XTerra® Prep MS C8 10pm Cartucho 19 x 10mm. Un gradiente lineal de 35-70% de MeOH en 0.2% de NH3 en agua MilliQ se aplico una tasa de flujo de 20mL/min) para proporcionar:
Mezcla isomerica 1
(1s,4s)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (el primero a eluir, isomero secundario, 2.0 mg, 2.5% de rendimiento):
imagen144
O
\
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.15 - 1.25 (m, 2 H), 1.36 (td, 1 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.98 - 3.06 (dd, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.32 (t, 1 H), 5.19 - 5.39 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
y
Mezcla isomerica 2
(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4"-amina (el segundo a eluir, isomero principal, rendimiento no determinado):
imagen145
O
\
1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.09 (td, 3.47 Hz, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 3 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04 - 3.18 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 7.20 (d1 H), 7.38 (dd, 1.73 Hz, 1 H), MS (MM- ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
Separacion de los isomeros de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4''-amina
Los isomeros de mezcla isomerica 2 se separaron utilizando SFC Berger Multigram II, con una columna LuxC4; 4.6*250 mm; 5pm, y una fase movil que consiste de MeOH 15% (que contenia 0.1% de DEA) y 85% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
5
10
15
20
25
30
35
Isomero 1: (1r,1'R,4R)-6'-Bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (9 mg, 11% de rendimiento) con tiempo de retencion 6.1 min:
imagen146
-O
\
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.05 (dd, 1 H), 1.23 (dt, 2 H), 1.39 (d, 1 H), 1.49 (ddd, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 5.32 (br. s., 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+; e
Isomero 2: (1r,1'S,4S)-6'-Bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (15 mg, 19% de rendimiento) con tiempo de retencion 9.5 min:
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1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.00 - 1.09 (m, 1 H), 1.17 - 1.31 (m, 2 H), 1.39 (td, 1 H), 1.50 (ddd, 2 H), 1.86 (dt, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 5.32 (br. s., 2 H), 6.76 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
Separacion de los isomeros de (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4"-amina
Se purifico 1.7 g de una mezcla que contenla (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'- indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (principal) y (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno- 1',2''-imidazol]-4''-amina (secundario) mediante cromatografla preparativa utilizando las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18; 50*300 mm; 10pm, Fase movil: 20-60% de MeCN en NH3 0.1% ac. durante 20 min, tasa de flujo: 120 mL/min. El isomero secundario que se obtuvo (equivalente a la mezcla isomerica 1 anterior) con tiempo de retencion 15 min, se separo en sus isomeros mediante SFC preparativa utilizando el siguiente sistema: sistema Berger Multigram II SFC, Columna: Chiralcel OD-H; 20*250 mm; 5pm, Fase movil: 10% de MeOH (que contenla 0.1% de DEA) / 90% de CO2, Tasa de flujo: 50 mL/min que resulta en:
Isomero 3 con configuracion absoluta indeterminada (77 mg, 5% de rendimiento) con tiempo de retencion 6.5 min: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.24 (td, 1 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.74 (m, 3 H),
2.16 (s, 3 H), 2.85 - 3.07 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 376 [M+H]+, e
Isomero 4 con configuracion absoluta indeterminada (64 mg, 4% de rendimiento) con tiempo de retencion 12 min: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.24 (td, 1 H), 1.36 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.74 (m, 3 H),
2.16 (s, 3 H), 2.85 - 3.06 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 376 [M+H]+.
Metodo B
Etapa 1: N-((1r,4r)-5'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2- sulfinamida
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Se calentaron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Metodo B Etapa 3, 31 g, 100 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (15.8 g, 130 mmol), 2-metil-tetrahidrofurano (200 mL) y etoxido de titanio (41.3 mL, 200 mmol) hasta 100 °C para proporcionar un azeotropo a 74 °C. La destilacion azeotropica
continuo durante 8 h y posteriormente la mezcla se sometio a reflujo durante la noche. La destilacion azeotropica continuo durante 8 h adicionales y posteriormente la mezcla se sometio a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se agrego 2-Me THF adicional para proporcionar la concentration original de la mezcla. Se preparo una solution de acido sulfurico (11.14 mL, 200.5 mmol) y Na2SO4 (35.6 g, 250 mmol) en agua 5 (150 mL). La mezcla de reaction se agrego durante 20 min a 4/5 del volumen de la solucion acida . Las fases se
separaron, y la fase organica se lavo con la solucion acida restante, seguido de acetato de amonio (15.46 g, 200.5 mmol) en agua (75 mL) y agua (75 mL). La fase organica se concentro y se seco al vaclo durante la noche para proporcionar el compuesto del tltulo (40.8 g, 99% de rendimiento): MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
Etapa 2: Hidrocloruro de (1r,4r)-6,-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2,-inden]-1,(3,H)-imina
NH ClH Br
10
Se agrego por goteo HCl (2 M en Et2O, 99 mL, 197 mmol) durante 5 min a N-((1r,4r)-5'-bromo-4- metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 19 Etapa 1, 40.8 g, 98.9 mmol) disuelta en Et2O (30 mL) y DCM (30 mL). La mezcla se agito durante 60 min antes de filtrarse. La torta de filtrado se lavo con Et2O y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (31.3 g, 92% de 15 rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.28 (m, 2 H) 1.70 (d, 2 H) 2.04 (m, 4 H) 3.17 (s, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 8.81 (s, 1 H); MS (EI) m/z 307 M+.
Etapa 3: (1r,4r)-6,-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3,H-diespiro[ciclohexano-1,2,-inden-1\2,-imidazol]-4"(3"H)-tiona
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O
\
Se repartio hidrocloruro de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 19 Etapa 2, 20 95 g, 200 mmol) (que contenla 30% de hidrocloruro de (1s,4s)- 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-
1'(3'H)-imina) entre DCM (600 mL) y NaOH 2 M ac. (400 mL). La fase organica se concentro y se agrego 2-propanol (200 mL) y la mezcla se concentro. Se calento el (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)- imina, ortoformato de trimetilo resultante (66 mL, 602 mmol) y 2-propanol (300 mL) hasta 80 °C. Se agrego 2- oxopropanotioamida (51.5 g, 500 mmol) en 2-propanol (250 mL) durante 40 min mientras se mantuvo la temperatura 25 por encima de los 65 °C. La reaccion se agito a 75 °C durante 2 h. La mezcla se concentro a ~ ^ del volumen y se dejo a 0 °C durante la noche. Un solido se formo que se filtro, y se seco en a vaclo a 40 °C durante 3 h para proporcionar el compuesto del tltulo (61.24 g, 78% de rendimiento, que contenla 14% de (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxi- 5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-inden-1',2'-imidazol]-4''(3''H)-tiona): MS (EI) m/z 392 M+.
Etapa 4: (1r,4r)-6,-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3,H-diespiro[ciclohexano-1,2,-indeno-1\2"-imidazol]-4"-amina
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Se coloco (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''(3''H)-tiona (Ejemplo 19 Etapa 3, 22.7 g, 57.7 mmol) y amonlaco (7 M en MeOH, 180 mL, 1.26 mol) en un reactor a presion y calento hasta 74 °C durante la noche. El residuo se dejo que alcanzara temperatura ambiente y la mezcla se concentro. El residuo se repartio entre acido cltrico 2 M (400 mL) y EtOAc (400 mL). Se filtro cualquier material 35 insoluble y se determino que habla material de partida sin reaccionar. La fase organica (org 1) se concentro al vaclo para proporcionar material de partida adicional sin reaccionar. A la fase acuosa se agrego EtOAc (300 mL) y se agrego 50% de NaOH hasta un pH ~12, y la mezcla se agito durante 10 min. La fase organica resultante (org 2) se guardo. Se combinaron el residuo de org 1, y el solido que se filtro y se suspendio en amonlaco (7 M en MeOH, 180 mL, 1.26 mmol) y se coloco en un reactor a presion y se calento 100 °C durante la noche. La solucion que se obtuvo 40 se concentro al vaclo. El residuo se repartio entre acido cltrico 2 M (300 mL) y EtOAc (300 mL). A la fase acuosa se agrego EtOAc (300 mL) y se agrego 50% de NaOH hasta un pH ~12, y la mezcla se agito durante 10 min. La fase
organica se combino con org 2 anterior. Se agrego carbon activado a la fase organica y la mezcla se agito durante 30 min antes de filtrarse a traves de tierra de diatomita. La fase organica se concentro y se seco al vaclo durante la noche para proporcionar un solido. Al solido se agrego eter diisopropilo (125 mL) y la mezcla se sometio a reflujo durante la noche. Se permitio que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y el solido se filtro para proporcionar el 5 compuesto del tltulo (equivalente al Ejemplo 19 mezcla isomerica 2 anterior) (15 g, 69% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.93 (m, 1 H) 1.1-1.25 (m, 2 H) 1.35-1.45 (m, 3 H) 1.81 (br. d, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.873.03 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 6.59 (br. s., 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H); ES+) m/z 376 [M+H]+.
Etapa 5: (1r,1'R,4R)-6,-Bromo-4-metoxi-5"metil-3,H-diespiro[ciclohexano-1,,2"-indeno-1,,2"imidazol]-4"-amina
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"O
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10 A un recipiente de fondo redondo de 1 L se agrego (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'- indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 19 Metodo B Etapa 4, 61 g, 162 mmol), EtOH (99.5%, 600 mL) y agua (60 mL) para proporcionar una mezcla homogenea que se calento hasta 70 °C. La mezcla se agito durante 30 min a temperatura elevada seguido de la adicion de acido D(+)-10-canforsulfonico (18.8 g, 81.0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 3 h y se dejo que alcanzara 20 °C durante 2 h seguido de agitacion a 20 °C durante 12 h. La mezcla 15 se filtro para proporcionar un solido que se seco en un horno de vaclo a 50 °C durante 10 h para proporcionar el compuesto del tltulo como una sal D(+)-10-canforsulfonico (37 g; 37% de rendimiento). La proporcion enantiomerica se determino mediante el analisis en un sistema SFC Berger Analytix equipado con una columna Chiralpak AD-H (4.6*250 mm; 5pm) y una fase movil que consiste de 10% de MeoH (que contenla 0.1% de DEA) y 90% de CO2 a una tasa de flujo de 3 mL/min. El primer pico con tiempo de retencion 3.68 min (area 2.5%) correspondiente a 20 (1r,1'S,4S)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina, equivalente al
Isomero 2. El segundo pico con tiempo de retencion 4.58 min (area 97.5%) correspondiente al compuesto del tltulo (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5''metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1',2''-indeno-1',2''imidazol]-4''-amina, equivalente a Isomero 1.
La liberacion del compuesto del tltulo de la sal se llevo a cabo mediante la agitacion de la sal del acido 25 canforsulfonico (0.32 g, 0.53 mmol) suspendida en diclorometano (4 mL) con una solucion acuosa (4 mL) de KOH (0.32g, 5.7 mmol) a temperatura ambiente durante 30 min. La fase organica se separo y se concentro al vaclo para proporcionar compuesto del tltulo cuantitativamente con un exceso enantiomerico de 95% (que se determino como el anterior).
Metodo C
30 Hidrocloruro de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
NH ClH
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Se hizo reaccionar (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 3 Metodo C, 19.20 g a 91% ensayo NMR, 56.5 mmol) con 2-metilpropano-2-sulfinamida (8.90 g, 73.5 mmol) mediante calentamiento con etoxido de titanio (IV) (24 mL, 115 mmol) y 2-metil-tetrahidrofurano (44 mL) a aproximadamente 35 82 °C. Se destilaron tres porciones del disolvente (aproximadamente 26 mL por porcion) despues de 0.5 h, 7.5 h y 8
h de perlodos de calentamiento respectivamente y se agrego mas 2-metil-tetrahidrofurano (26 mL por porcion, tres porciones) despues de completar cada destilacion. Se destilo una porcion adicional del disolvente (aproximadamente 26 mL) despues de 17.5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM (52.5 mL) y se agrego gradualmente a una solucion (92 mL, 113 g) que se preparo a partir de Na2SO4 40 (17.9% p/p), agua (72.2% p/p) y acido sulfurico (9.9% p/p) durante aproximadamente 4 min. Se uso DCM (52.5 mL)
para lavar el recipiente de reaccion y el embudo de adicion y se agrego al recipiente de elaboracion. Despues de la separacion de las capas, la fase organica se lavo con una mezcla de agua (17.5 mL) y una solucion (18.5 mL, 23 g) que se preparo a partir de Na2SO4 (17.9% p/p), agua (72.2% p/p) y acido sulfurico (9.9% p/p). La mezcla se agito con Na2SO4 (8.75 g) durante aproximadamente 6 h. La suspension se filtro y la torta de filtrado se lavo con DCM 45 (17.5 mL). Los filtrados combinados se concentraron mediante la destilacion del disolvente (aproximadamente 108
mL). Se agrego DCM adicional (52.5 mL) y se destilo el mismo volumen del disolvente (52.5 mL). La solucion seca se enfrio a aproximadamente 20 °C y se diluyo con DCM (17.5 mL) y EtOH (8.7 mL). Se agrego gradualmente HCl (2 M en Et2O) (34 mL, 68 mmol), durante aproximadamente 20 min. La suspension resultante se mantuvo a
5
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15
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35
aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 45 min antes de filtrar. La torta de filtrado se lavo con una solucion (17.5 mL por porcion, tres porciones) que se preparo a partir de volumenes iguales de DCM y Et2O y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo que contenla aproximadamente 4% de otro isomero (17.4l g a 88% p/p ensayo NMR, 44.4 mmol, 79% de rendimiento) (se detecto DCM residual a 6.8% p/p y cloruro de amonio 2.9% p/p en el ensayo NMR): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.30 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 12.90 (br s, 2 H).
Ejemplo 20a
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6,-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2,-indeno-1,,2"-imidazol]-4"-
amina
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Metodo A
Se mezclaron acido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilboronico (Intermediario 15, 0.044 g, 0.27 mmol), (1r,4r)-6'-bromo-4- metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 19 Metodo A Etapa 4, 0.085 g,
0.23 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (9.29 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (2M ac., 1.355 mL, 0.68 mmol) y 2-metil-tetrahidrofurano (0.5 mL) y calento hasta 100 °C utilizando un MW durante 2x30 min. Se agregaron 2-metil-tetrahidrofurano (5 mL) y H2O (5 mL) y las capas se separaron. La capa organica se seco con MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se disolvio en DCM y se lavo con H2O. La fase organica se separo a traves de un separador de fases y se seco al vaclo. El producto en bruto se purifico con cromatografla preparativa. El disolvente se evaporo y la fase H2O se extrajo con dCm. La fase organica se separo a traves de un separador de fases y se seco para proporcionar el compuesto del tltulo (0.033 g, 36% de rendimiento), 1H NMR (500 mHz, CD3CN) 5 ppm 1.04 - 1.13 (m, 1 H), 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (td, 1 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (ddd, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+m/z 413 [M+H]+.
Separacion de los isomeros de (1r,4r)-4-metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H- diespiro[ciclohexano-1,2,-indeno-1,,2,,-imidazol]-4,,-amina
Se purifico (1r,4r)-4-Metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4''-amina (Ejemplo 20a, 0.144 g, 0.35 mmol) utilizando cromatografla preparativa (SFC Berger Multigram II, Columna: Chiralcel OD-H; 20*250 mm; 5pm, Fase movil: 30% de MeOH (que contenla 0.1% de DEA); 70% de CO2, Flujo: 50 mL/min, numero total de inyecciones: 4). Las fracciones que contenlan el producto se combinaron y el MeOH se evaporo para proporcionar:
Isomero 1: (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4''-amina (49 mg, 34% de rendimiento) con tiempo de retention 2.5 min:
'■■■O
\
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.07 - 1.17 (m, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 (td, 1 H), 1.57 (ddq, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 5.30 (br. s., 2 H), 6.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413.2 [M+H]+; e
Isomero 2: (1r,1'S,4S)-4-metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4''-amina (50 mg, 35% de rendimiento) con tiempo de retencion 6.6 min:
imagen155
"" O
\
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (d, 1 H), 1.54 (ddd, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (tt, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.26 (br. s., 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413.2 5 [M+H]+.
Metodo B
Un recipiente se cargo con (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''- amina (Ejemplo 19 Metodo B Etapa 4, 7.5 g, 19.9 mmol), acido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilboronico (Intermediario 15, 3.37 g, 20.9 mmol), K2CO3 ac. 2.0 M (29.9 mL, 59.8 mmol), y 2-metil-tetrahidrofurano (40 mL). El recipiente se purgo 10 al vaclo y la atmosfera se reemplazo con argon. Se agregaron tetracloropaladato de sodio (II) (0.147 g, 0.50 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butil fosfonio) propano (0.267 g, 1.00 mmol) y el contenido se calentaron a reflujo durante un perlodo de 16 h. El contenido se enfrio a 30 °C y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2-metil- tetrahidrofurano (2 x 10 mL), posteriormente los organicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se trataron con carbon activado (2.0 g). La mezcla se filtro por tierra de diatomita, y se lavo con 2-metil-tetrahidrofurano (20 mL). El 15 filtrado se concentro a una volumen de aproximadamente 50 mL, posteriormente se agrego agua (300 pL), y el contenido se agito vigorosamente y se agrego material para promover la cristalizacion. El producto comenzo a cristalizarse y la mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente, posteriormente 30 min. a 0-5 °C en un bano de hielo antes de enfriarse. La torta de filtrado se lavo con 10 mL de 2-metil-tetrahidrofurano frio y se seco en el horno de vaclo a 45 °C para proporcionar el compuesto racemico del tltulo (5.2 g, 12.6 mmol, 63% de rendimiento): 20 MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
(1r,1,R,4R)-4-Metoxi-5"-metil-6,-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2,-indeno-1,,2"- imidazol]-4"-amina (isomero 1)
imagen156
Metodo C
25 Una solucion de (1r,4r)-4-metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''- imidazol]-4''-amina (Ejemplo 20a Metodo B, 4.85 g, 11.76 mmol) y EtOH (75 mL) se agito a 55 °C. Se agrego una solucion de acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico (2.271 g, 5.88 mmol) en EtOH (20 mL) y se continuo agitando. Despues de 2 min. un precipitado comenzo a formarse. La mezcla se agito durante 2 h antes de enfriarse lentamente a 30 °C y se agito durante 16 h adicionales. El calentamiento se elimino y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 30 min. La mezcla se filtro y la torta de filtrado se lavo con EtOH frio (45 mL). El solido se seco en el horno de vaclo
a 45 °C durante 5 h, posteriormente el material se cargo a un recipiente y se agregaron DCM (50 mL) y solucion de NaOH 2.0 M ac. (20 mL). La mezcla se agito a 25 °C durante 15 min. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con 10 mL DCM. La fase organica se concentro al vaclo hasta obtener un residuo y se agrego 20 mL de EtOH. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente mientras se agrego agua (15 mL) lentamente al 35 recipiente. Un precipitado comenzo a formarse lentamente, y la mezcla resultante se agito durante 10 min. Se agrego agua adicional (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se filtro. La torta de filtrado se lavo con agua (15 mL) y se seco en un horno de vaclo a 45 °C durante un perlodo de 16 h para proporcionar el compuesto del tltulo (1.78 g, 36% de rendimiento): MS (ES+) m/z 413 [M+H]+. Este material es equivalente al Ejemplo 20a, isomero 1 anterior.
40 Metodo D
A un recipiente de fondo redondo de 500 mL se agrego (1r, 1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H- diespiro[ciclohexano-1,2'-inden-1',2'-imidazol]-4''-amina como la sal del acido D(+)-10-canforsulfonico (Ejemplo 19 Metodo B Etapa 5, 25.4 g, 41.7 mmol), KOH 2 M ac. (100 mL) y 2-metil-tetrahidrofurano (150 mL). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente luego de lo cual la mezcla se transfirio a un embudo separador y se 45 dejo reposar. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con K2CO3 2 M ac. (100 mL). La fase organica se transfirio a un recipiente de fondo redondo de 500 mL seguido de la adicion de acido 5-(prop-1-inil)piridin-3-
imagen157
ilboronico (Intermediario 15, 6.72 g, 41.74 mmol), K2CO3 (2.0 M, 62.6 mL, 125.21 mmol). La mezcla se desgasifico mediante el insuflacion de Ar a traves de la solucion durante 5 min. A la mezcla se agrego tetracloropaladato de sodio(II) (0.307 g, 1.04 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (0.560 g, 2.09 mmol) seguido del calentamiento de la mezcla a reflujo (80 °C) durante la noche. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura 5 ambiente y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2-Me-THF (2x100 mL). Los organicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se trataron con carbon activado. La mezcla se filtro por tierra de diatomeas y la torta de filtrado se lavo con 2-Me-THF (2x20 mL), y el filtrado se concentro para proporcionar 17.7 g que se combinaron con 2.8 g de otras realizaciones. El material se disolvio en 2-Me-THF bajo calentamiento y se coloco en sllice (~500 g). La elucion con 2-Me-THF/ Et3N (100:0-97.5:2.5) proporciono el producto. El disolvente se evaporo, 10 posteriormente se co-evaporo con EtOH (absoluto, 250 mL) para proporcionar (9.1 g, 53% de rendimiento). La sal- HCl se preparo para purificar el producto adicionalmente. El producto se disolvio en CH2O2 (125 mL) bajo calentamiento suave, se agrego HCl en Et2O (~15 mL) en Et2O (100 mL), seguido de la adicion de Et2O (~300 mL) para proporcionar un precipitado que se filtro y se lavo con Et2O para proporcionar la sal-HCl. Se agregaron CH2O2 y NaOH 2 M ac. y las fases se separaron. La fase organica se concentro y se co-evaporo con MeOH. El solido que 15 se formo se seco durante la noche en un horno de vaclo a 45 °C para proporcionar el compuesto del tltulo (7.4 g, 43% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.97 (d, 1 H) 1.12 - 1.30 (m, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.89 - 3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H); HRMS-TOF (ES+) m/z 413.2338 [M+H]+ (calculado 413.2341); de pureza enantiomerica >99.5%; Intensidad NMR 97.8±0.6% (no incluye agua).
20 ENSAYOS BIOLOGICOS
El nivel de actividad de los compuestos se evaluo mediante los siguientes metodos:
Ensayo TR-FRET
La enzima p-secretasa utilizada en TR-FRET se prepara como se indica a continuacion:
El ADNc para la parte soluble de la p-secretasa humana (AA 1 - AA 460) se clono utilizando el vector de expresion 25 ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK mamlfero. El gen se fusiono con el dominio Fc de IgG1 (marcador de afinidad) y se clono establemente en celulas HEK 293. sBACE-Fc se almaceno a -80 °C en tampon Tris, pH 9.2 y tiene una pureza del 40%.
La enzima (forma truncada) se diluyo a 6 pg/mL (basica 1.3 mg/mL) y el sustrato (Europium) CEVNLDAEFK(Qsy7) a 200 nM (basica 120 pM) en tampon de reaccion (NaAcetato, chaps, triton x-100, EDTA pH4.5). Los sistemas 30 roboticos Biomek FX y Velocity 11 se utilizaron para manejar todos los llquidos y se mantuvieron las soluciones de enzima y sustrato en hielo hasta que se colocaron en el sistema robotico. Se agrego enzima (9 pl) a la placa y se agrego 1 pl de compuesto en dimetilsulfoxido, se mezclo y se preincubo durante 10 minutos. Se agrego sustrato (10 pl), se mezclo y la reaccion continuo durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reaccion se detuvo mediante la adicion de solucion de inactivacion (7 pl, NaAcetato, pH 9). La fluorescencia del producto se midio en un lector de 35 placas Victor II con largo de onda de excitacion de 340nm y un largo de onda de emision de 615nm. El ensayo se realizo en una placa Costar de 384 pocillos de fondo redondo, bajo volumen y no adherente (Corning #3676). La concentracion final de la enzima fue 2.7 pg/ml; la concentracion final de sustrato fue 100 nM (Km de ~250 nM). El control dimetilsulfoxido, en lugar del compuesto de prueba, definio el nivel de actividad al 100% y la actividad al 0% se definio pocillos que careclan de enzima (reemplazados con tampon de reaccion). Un inhibidor de control tambien 40 se utilizo en los ensayos de respuesta a la dosis y tuvieron un IC50 de ~150 nM.
Ensayo de TR-FRET diluido
Los compuestos con una alta afinidad se evaluaron adicionalmente en un ensayo TR-FRET diluido, en las condiciones descritas anteriormente para el ensayo TR-FRET, pero con 50 veces menos enzimas y un tiempo de reaccion de 6.5 h a temperatura ambiente y en la oscuridad.
45 Ensayo de liberacion de sAPPB
Las celulas SH-SY5Y se cultivaron en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% de FCS y 1% de non-aminoacidos esenciales y crioconservaron y almacenaron a -140 °C a una concentracion de 7.5-9.5x106 celulas por recipiente. Se descongelaron las celulas y se sembraron a una concentracion de aproximadamente 10000 celulas/pocillo en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% de FCS y 1% de aminoacidos no esenciales a una placa tratada con tejido 38450 pocillo, 100pL celulas suspendidas/pocillo. Las placas de celulas se incubaron durante 7-24 h a 37 °C, 5% de CO2. Se retiro el medio celular, seguido de la adicion de 30 pL de compuesto diluido en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% de FCS, 1% de aminoacidos no esenciales y 1% de PeSt a una concentracion final de 1% de DMSO. Los compuestos se incubaron con las celulas durante 17 h (durante la noche) a 37 °C, 5% de CO2. Se utilizaron placas de descubrimiento en meso escala (MSD) para detectar la liberacion de sAPPp. Las placas de MSD sAPPp se 55 bloquearon en un 1% de BSA en tampon de lavado Tris (40pL/pocillo) durante 1 h en un agitador a temperatura ambiente y se lavaron 1 vez en tampon de lavado Tris (40pL/pocillo). Se transfirieron 20 pL de medio a las microplacas MSD sAPPp prebloqueadas y lavadas y se utilizaron placas celulares en ensayo de ATP para medir la citotoxicidad. Las placas MSD se incubaron con agitacion a temperatura ambiente durante 2 h y se descartaron los
medios. Se agregaron 10 |jL de anticuerpo de detection (1 nM) por pocillo seguido de incubation con agitation a temperatura ambiente durante 2 h y se descartaron. Se agregaron 40 jL de tampon de Read por pocillo y las placas se leyeron en un SECTOR Imager.
Ensayo de ATP
5 Como se indico en el ensayo de liberation de sAPPp, despues de transferir 20 pL de medio de las placas celulares para la deteccion de sAPPp, las placas se utilizaron para analizar la citotoxicidad utilizando el equipo de citotoxicidad /proliferation celular ViaLightTM Plus de Cambrex BioScience, que mide la ATP celular total. El ensayo se realizo de conformidad con el protocolo del fabricante. De manera concisa, se agregaron 10 pL de reactivo de lisis celular por pocillo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10 min. Dos minutos despues de la adicion de 25 10 pL de reactivo de ATP ViaLightTM Plus reconstituido, la luminiscencia se midio en un contador de marcadores multiples Wallac Victor2 1420. El umbral de Tox es una senal inferior al 75% del control.
Resultados
Los valores IC50 tlpicos para los compuestos de ejemplo incluyendo las realizaciones de la presente invention estan en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100,000 nM. Los datos biologicos de los compuestos 15 finales ejemplificados se proporcionan en la Tabla 2.
Ejemplo
IC50 en ensayo TR- FRET (nM) IC50 en ensayo de liberacion de sAPPp (nM) Ejemplo IC50 en ensayo TR- FRET (nM) IC50 en ensayo de liberacion de sAPPp (nM)
20a
2.2a 0.28 20a isomero 1 0.57a 0.10
20a isomero 2
7720 - 20b 2.3a 0.78
REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5''-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'- indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina:
imagen158
5 o una sal farmaceuticamente aceptable de esto
2. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con al menos un excipiente, vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el 10 uso como un medicamento.
4. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicacion 1, para el uso en un metodo para tratar o prevenir una patologla relacionada con Ap, donde dicha patologla relacionada con Ap es slndrome de Down, una angiopatla p-amiloide, angiopatla amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), mal de Alzheimer, perdida de
15 memoria, slntomas de deficit de atencion asociados con el mal de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con el mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con el mal de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva o degeneracion corticobasal.
5. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso de conformidad con la reivindicacion
20 4, donde dicha patologla relacionada con Ap es mal de Alzheimer.
6. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en el que dicho uso esta en combinacion con al menos un agente de mejora cognitiva , agente de mejora cognitiva de la memoria o inhibidor de la colina esterasa.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5''-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'- indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina:
    imagen1
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable de esto
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con al menos un excipiente, vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el 10 uso como un medicamento.
  4. 4. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicacion 1, para el uso en un metodo para tratar o prevenir una patologla relacionada con Ap, donde dicha patologla relacionada con Ap es slndrome de Down, una angiopatla p-amiloide, angiopatla amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), mal de Alzheimer, perdida de
    15 memoria, slntomas de deficit de atencion asociados con el mal de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con el mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con el mal de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva o degeneracion corticobasal.
  5. 5. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso de conformidad con la reivindicacion
    20 4, donde dicha patologla relacionada con Ap es mal de Alzheimer.
  6. 6. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en el que dicho uso esta en combinacion con al menos un agente de mejora cognitiva , agente de mejora cognitiva de la memoria o inhibidor de la colina esterasa.
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