ES2930305T3 - Inhibidores del bromodominio - Google Patents

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alkyl
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ES19213205T
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English (en)
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Michael John Bennett
Juan Manuel Bettancort
Amogh Bloor
Stephen W Kaldor
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
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Celgene Quanticel Research Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos derivados heterocíclicos sustituidos, composiciones que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos y composiciones para la regulación epigenética mediante la inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de regiones de acetil lisina de proteínas, tales como histonas. Dichas composiciones y métodos son útiles para el tratamiento de cáncer y enfermedades neoplásicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores del bromodominio
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 61/893.133, presentada el 18 de octubre de 2013 y la solicitud provisional de Estados Unidos EE. UU. n.° 61/931.467, presentada el 24 de enero de 2014.
Antecedentes
El documento WO 2013/097052 A1 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores del bromodominio. Conreux D. et al. describen heterociclos condensados a furano ("Et 3 N-Induced Demethylation-Annulation of 3-Alkynyl-4-methoxy-2-pyridones and Structurally Related Compounds in the Synthesis of Furan-Fused Heterocycles", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, EE. UU., (20081107), vol. 73, n.°21, doi:10.1021/jo8014038, ISSN 0022-3263, páginas 8619-8622). El documento WO 2008/079988 A2 describe quinazolinas para inhibir PDK1. El documento WO 2005 030791 A2 describe inhibidores de los canales de potasio de isoquinolinona.
En la técnica existe la necesidad de un tratamiento eficaz y del cáncer y las enfermedades neoplásicas.
Sumario
En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones objeto son útiles para la regulación epigenética mediante la inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de regiones de proteínas de acetil lisina, tales como las histonas. Además, los compuestos y composiciones objeto son útiles para tratar el cáncer, tal como carcinoma de la línea media NUT, linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento se basan en isoquinolinonas y estructuras heterocíclicas relacionadas. Dichas isoquinolinonas y estructuras heterocíclicas relacionadas están sustituidas en la posición 4 con un grupo tal como un arilo, un heteroarilo y similares, y en el átomo de nitrógeno de la isoquinolinona o estructura heterocíclica relacionada con un grupo alquilo pequeño, tal como un grupo metilo. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Se divulga un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000003_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0002
en la que,
R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o -N(H)COalquilo;
RA es
Figure imgf000003_0003
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi o alquiniloxi; R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S­ o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se divulga un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" o "una", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la materia, etc. Cuando en el presente documento se utilizan intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y aspectos específicos en el mismo estén incluidas. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y términos tales como "comprender" o "comprende" o "tener " o "incluir") no pretenden excluir que, en otros aspectos determinados, por ejemplo, un aspecto de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similares, descrito en el presente documento, puedan "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertos aspectos, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En ciertos aspectos, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otros aspectos, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otros aspectos, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otros aspectos, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otros aspectos, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otros aspectos, un alquilo comprende de un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otros aspectos, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otros aspectos, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otros aspectos, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otros aspectos, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otros aspectos, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1-dimetiletilo (ferc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo).
El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en donde alquilo es una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertos aspectos, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otros aspectos, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertos aspectos, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otros aspectos, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En ciertos aspectos, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otros aspectos, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otros aspectos, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otros aspectos, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otros aspectos, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otros aspectos, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otros aspectos, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otros aspectos, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otros aspectos, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En ciertos aspectos, un alquinileno comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C8). En otros aspectos, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otros aspectos, un alquinileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C4). En otros aspectos, un alquinileno comprende de dos a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C3). En otros aspectos, un alquinileno comprende dos átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2). En otros aspectos, un alquinileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C5-C8). En otros aspectos, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otros aspectos, un alquinileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C3-C5). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema anular de hidrocarburo aromático, monocíclico o multicíclico, contiene únicamente hidrógeno y carbono, de cinco a dieciocho átomos de carbono, en donde al menos uno de los anillos en el sistema anular está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2), de acuerdo con la teoría Huckel. El sistema anular a partir del cual se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo en donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-arilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable, monocíclico o policíclico, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono. En ciertos aspectos, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otros aspectos, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo puede ser saturado, (es decir, que contiene solamente enlaces C-C sencillos) o insaturados (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o triples). Un radical carbociclilo completamente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Carbiciclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo, en donde Rc es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte carbociclilo del radical carbociclilalquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo carbociclilo. En algunos aspectos el grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. La parte cadena de alquinileno del radical carbociclilalquinilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
Como se usa en el presente documento, "bioisóstero del ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a las del resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limita a,
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y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático estable, de 3 a 18 miembros, que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se han definido anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de dichos radicales W-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de dichos radicales C-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.
"Heterocidilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical anular aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema anular está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2), de acuerdo con la teoría Huckel. Heteroarilo incluye sistemas anulares condensados o puenteados. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-IH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"C-heteroanlo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique de otro modo, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en el presente documento estén contempladas en esta divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces alquénicos y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que esta divulgación incluya isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, cis o trans). Del mismo modo, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como isómeros orto, meta y para alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en ciertos aspectos, existir en forma de tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
Figure imgf000010_0001
"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de tanto de ácidos como de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por lo tanto, las sales a modo de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997)). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con métodos y técnicas con las que está familiarizado un técnico experto.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., citado anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar', o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se refiere a la erradicación o mejoría del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs.
7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam).
Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Serie Symposium, vol. 14 y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal forma que las modificaciones se escinden, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, para dar el compuesto activo precursor. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.
A menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación contienen opcionalmente proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar marcados con isótopos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C). La sustitución isotópica con 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I están todas contempladas. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
En ciertos aspectos, los compuestos divulgados en el presente documento tienen algunos o todos los átomos de 1H reemplazados por átomos de 2H. Los métodos de síntesis para compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que contienen deuterio son conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo no limitante únicamente, los métodos de síntesis siguientes.
Los materiales de partida deuterados están fácilmente disponibles y se someten a los métodos de síntesis descritos en el presente documento para proporcionar la síntesis de compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que contienen deuterio. Un gran número de reactivos bloques de construcción que contienen deuterio están disponibles en el mercado de proveedores químicos, tales como Aldrich Chemical Co.
Los reactivos de transferencia de deuterio adecuados para su uso en reacciones de sustitución nucleófila, tales como yodometano-d3 (CD3I), están fácilmente disponibles y se pueden emplear para transferir un átomo de carbono sustituido con deuterio en condiciones de reacción de sustitución nucleófila al sustrato de reacción. El uso de CD3I se ilustra, solamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000012_0001
Los reactivos de transferencia de deuterio, tales como deuteruro de litio y aluminio (LiAlD4), se emplean para transferir deuterio en condiciones reductoras al sustrato de reacción. El uso de LiAlD4 se ilustra, solamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000012_0002
Se emplean gas deuterio y catalizador de paladio para reducir los enlaces carbono-carbono insaturados y para realizar una sustitución reductora de enlaces aril carbono-halógeno como se ilustra, solamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000013_0001
En un aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen un átomo de deuterio. En otro aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen dos átomos de deuterio. En otro aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen tres átomos de deuterio. En otro aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen cuatro átomos de deuterio. En otro aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen cinco átomos de deuterio. En otro aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen seis átomos de deuterio. En otro aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento contienen más de seis átomos de deuterio. En otro aspecto, el compuesto divulgado en el presente documento está totalmente sustituido con átomos de deuterio y no contiene átomos de hidrógeno 1H no intercambiables. En un aspecto, el nivel de incorporación de deuterio se determina mediante métodos de síntesis en los que se usa un bloque de construcción sintético deuterado como material de partida.
Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de bromodominio. Estos compuestos y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento pueden, por lo tanto, ser útiles para tratar el carcinoma de la línea media NUT, linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000013_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000014_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000014_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000015_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (l a), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -SO2N(R22)2, Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (l a), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (la), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib),
Figure imgf000016_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3;
X5 es C-H;
X6 es C-R6;
X7 es C-R7;
X8 es C-H;
R6 es hidrógeno o halógeno;
R7 es hidrógeno o halógeno;
RA es
Figure imgf000016_0002
X2 es C-H;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
X4 es C-R15, en donde R15 es hidrógeno o halógeno;
R16 es -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R6 es halógeno y R7 es hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R6 es hidrógeno y R7 es halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es -CH2- y Z es -SO2R21 o -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R22 es hidrógeno o metilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace y Z es -N(R22)SO2R21 o -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace y Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace, Z es -SO2R21 y R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace, Z es -SO2R21 y R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace, Z es -SO2R21, R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace y Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R22 es hidrógeno o metilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace, Z es -SO2N(R22)2 y al menos un R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R22 es hidrógeno o metilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde al menos un R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde el alquilo es un alquilo C1-C4. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde el alquilo C1-C4 es un alquilo C1.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde R14 es hidrógeno y R15 es hidrógeno.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -S-. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -O-.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -NH- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es un enlace y X es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -NH- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es un enlace y X es cicloalquilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -NH- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde W es un enlace y X es arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace, Z es -SO2R21, W es - O- y X es arilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib), en donde Y es un enlace, Z es -SO2R21, W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000018_0001
en la que,
R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o -N(H)COalquilo;
RA es
Figure imgf000018_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi o alquiniloxi; R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S­ o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000018_0003
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi;
RA es
Figure imgf000019_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde x 2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X6 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X5 es C-R5. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en donde el R6 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000020_0001
en la que
R2 es CH3;
X6 es C-H;
X5 es C-R5;
R5 es hidrógeno;
R6 es halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000020_0002
X2 es N;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N;
X4 es C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde R6 es halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde R6 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Ilb), en donde R6 es alquilo C1-C3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde R6 es alquilo C1.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde R21 es alquilo C1-C2.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es un enlace y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es un enlace y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde W es un enlace y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en donde el R6 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000021_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000021_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R12)CO2R1, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), que tiene la estructura de fórmula (IIIa):
Figure imgf000021_0003
en la que,
el anillo B es un anillo de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno;
R23 se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR24, -CO2R24, -CONH(R24), -CON(R24)2 o SO2R24; y
cada R24 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -CON(R22)2 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X4 es C-R15 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (III), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000022_0001
en la que,
Q es N y T es C o Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo aromático que contiene nitrógeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000022_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde x 2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde el compuesto de fórmula (IV) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000023_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde el compuesto de fórmula (IV) tiene la estructura:
Figure imgf000023_0002
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Q es N y T es C. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Q es C y T es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IV), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000023_0003
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N;
X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000024_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X4 es C-R15 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (V), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000025_0001
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000025_0002
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z es -SO2R21;
R14 es hidrógeno, F o Cl;
R16 es -W-X, en donde W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2 ,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4 ,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo; y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en donde Y es -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en donde R2 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Víb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000025_0003
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000026_0001
R13 es -NHSO2R21;
R14 es hidrógeno, F o Cl;
R16 es -W-X, en donde W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo; y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlb), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlb), en donde R2 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000026_0002
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000026_0003
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z es -SO2R21;
R16 es -W-X, en donde W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo; y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc), en donde Y es -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vlc), en donde R2 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vld) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000027_0001
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000027_0002
R13 es -NHSO2R21;
R16 es -W-X, en donde W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo; y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VId), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VId), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VId), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (Vid), en donde R2 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000027_0003
en la que,
R2 es hidrógeno, CH3 o CHF2;
R6 es CH3, CD3, ciclopropilo, NH(CH3), NH(CH2CH3), F o Cl;
RA es
Figure imgf000027_0004
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -NH- o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21;
R14 es hidrógeno, CH3 o F;
X9 es N o CH;
R16 es -W-X, en donde W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2-(ciclopropilo), CH2CH2CFH2, 2,4-difluoro(C6H3), 2,3-difluoro(C6H3), 2-cloro-4-fluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4) y 2-cloro(C6H4); y cada R21 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CHF2, Ch2-(ciclopropilo) y ciclopropilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde Y es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde Y es -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde X9 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde X9 es CH. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde R2 es hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en donde R2 es CHF2.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000028_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000028_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente, cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X6 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X5 es C-R5. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R6 es heterociclilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R6 es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X4 es C-R15 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VII), en donde el R6 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000029_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000029_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 o -N(R22)SO3R21; X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquMo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, cuando R21 y R22 son alquilo, R21 y R22 se conectan para formar un anillo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X6 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X5 es C-R5. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R6 es heterociclilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R6 es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R22 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde ambos R21 y R22 son alquilo y se conectan para formar un anillo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en donde el R6 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000030_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N;
X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000031_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente, cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R5y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000032_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000032_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 o -N(R22)SO3R21; X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, cuando R21 y R22 son alquilo, R21 y R22 se conectan para formar un anillo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VlIIa), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VlIIa), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VlIIa), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R22 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde ambos R21 y R22 son alquilo y se conectan para formar un anillo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X4 es C-R15 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000033_0001
en la que,
Q es N y T es C o Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo aromático que contiene nitrógeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000033_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente, cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde x 2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde el compuesto de fórmula (IX) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000034_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Q es N y T es C. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Q es C y T es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (IX), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000034_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N;
X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000035_0001
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde ninguno de X5, X6 , X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R5, R6, R7y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde RA es
Figure imgf000036_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde RA es
,13
Figure imgf000036_0002
y X2 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde RA es
Figure imgf000036_0003
y X2 es C-R12
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde RA es
Figure imgf000036_0004
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde RA es
,13
Figure imgf000036_0005
y X4 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XII), en donde RA es
,13
Figure imgf000036_0006
y X4 es C-R14.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000036_0007
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6 , X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000037_0001
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, R16 y R15 se conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde ninguno de X5, X6 , X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde W es -O- y X es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000038_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000038_0002
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, R16 y R15 se conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde X6 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (x iV), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde X5 es C-R5. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R6 es heterociclilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R6 es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlV), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en donde el R6 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000039_0001
en la que
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000039_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente, cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000040_0001
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000040_0002
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000040_0003
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X3 es C-R14 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -O­ . Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -O-y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000041_0001
en la que
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N;
X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6 , X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000041_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; u opcionalmente, cuando X4 es C-R15, R14 y R15 se conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 se conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X3 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVl), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X2 y X3 son N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R2 es CD3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X7 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde ninguno de X5, X6 , X7 o X8 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R7 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R6 es un halógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R6 es un heteroarilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R6 es un arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R6 es un alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R6 es un arilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R5 y R8 son hidrógeno. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en donde R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000042_0001
en la que
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X6 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000042_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X 3 es S;
X4 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde RA es
Figure imgf000043_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde RA es
Figure imgf000043_0002
y X2 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde RA es
Figure imgf000043_0003
y X2 es C-R12.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde RA es
Figure imgf000043_0004
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde RA es
Figure imgf000043_0005
y X4 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde RA es
Figure imgf000043_0006
y X4 es C-R14.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X6 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X6 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X5 es C-R5. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X5 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R6 es heterociclilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R6 es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (x V iI), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde R21 es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVIl), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en donde el R6 es CD3.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000044_0001
en la que
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000044_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquMo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000045_0001
en la que
Q es N y T es C o Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo aromático que contiene nitrógeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000045_0002
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlX), en donde X2 es C-R12. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlX), en donde X4 es C-R14.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XlX), en donde el compuesto de fórmula (XlX) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Q es N y T es C. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Q es C y T es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000046_0002
en la que
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000046_0003
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X2 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X4 es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X2 es C-R12 Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X4 es C-R14.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000047_0001
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000047_0002
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000047_0003
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde Z es -N(R22)CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XV), en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX) , en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XX), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000048_0001
en la que
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000048_0002
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, R16 y R15 se conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000048_0003
en la que
Q es N y T es C o Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo aromático que contiene nitrógeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000049_0001
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, R16 y R15 se conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde el compuesto de fórmula (XXII) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000049_0002
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde Q es N y T es C. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde Q es C y T es N. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde X 1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000050_0001
en la que
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000050_0002
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquilo C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; u opcionalmente, R16 y R15 se conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000050_0003
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000050_0004
NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000051_0001
en donde cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; y R31 es alquilo C1-C4.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde R2 es CH3. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X1 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X1 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde Y es un -CH2-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es - O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es -NH-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X es cicloalquilalquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es -O- y X es alquinilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en donde W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000051_0002
en la que
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21 o -N(R22)2;
R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
R15 es halógeno o U-V, en donde U es un enlace, -O- o -CH2-; y V es -CN, alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R16 es hidrógeno;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
RB es
Figure imgf000052_0001
en donde
R2 es CH3;
X5 es C-H;
X6 es C-R7;
X7 es C-R8;
X8 es C-H;
R7 es hidrógeno o halógeno;
R8 es hidrógeno o halógeno; o
RB es
Figure imgf000052_0002
en donde
R2 es CH3;
X6 es C-H;
X5 es C-R5;
R5 es hidrógeno o halógeno;
R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; o
RB es
Figure imgf000052_0003
en donde
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre; R2 es CH3; y
X1 es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace.
Z es -SO2R21, -N(R22)SO2R21 o -N(R22)2.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -SO2R21 o -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -SO2R21.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R22 es hidrógeno o metilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U es -O-.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U es -CH2-.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es aralquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es heteroarilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es alquinilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace, Z es -N(R22)SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace, Z es -SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es
Figure imgf000053_0001
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es halógeno y R7 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es hidrógeno y R7 es halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es
Figure imgf000054_0001
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno y R6 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es metilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es
Figure imgf000054_0002
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un oxígeno. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (XXIV).
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000054_0003
en la que
el anillo B es un anillo carbociclilo no aromático de 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X3 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000054_0004
X2 es N o C-R12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en donde R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en donde R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un anillo carbocíclico no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un anillo carbocíclico no aromático de 7 miembros opcionalmente sustituido.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es CH3.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es C-H. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un -CH2-.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -SO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R22)So 2R21.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CON(R22)2. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R22)CO2R21. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R22)CON(R22)2.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es alquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es C-R15. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -O-. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -NH-.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es cicloalquilalquilo.
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -O- y X es alquilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -O- y X es arilo. Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
En algunos aspectos, el compuesto derivado heterocíclico sustituido divulgado en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 1.
TABLA 1
Figure imgf000056_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000057_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000058_0001
(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000060_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000061_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000139_0001
(continuación)
Figure imgf000140_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000141_0001
(continuación)
Figure imgf000142_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000143_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000144_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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En algunos aspectos, el compuesto derivado heterocíclico sustituido divulgado en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 2.
Figure imgf000149_0001

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
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Preparación de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta materia, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales convencionales que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals EE.UU., Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos para un experto en la materia están identificados en diferentes libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Otros libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", En segundo lugar, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en empresas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (p. ej., las mencionadas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los métodos para la síntesis de derivados heterocíclicos sustituidos se proporcionan en, pero no se limitan a, las referencias siguientes: documento WO 2009/158396; documento WO 2005/63768; documento WO 2006/112666; Briet et. al., Tetrahedron (2002), 58 (29), 5761-5766; documento WO 2008/77550; documento WO 2008/77551; documento WO 2008/77556; documento WO 2007/12421; documento WO 2007/12422; documento US 2007/99911; documento WO 2008/77550; Havera et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; documento WO 2004/29051 y documento US 2009/0054434. Otros ejemplos de la síntesis de derivados heterocíclicos sustituidos se encuentran en las referencias siguientes: documento w O 2012/171337; documento WO 2011/044157; documento WO 2009/097567; documento WO 2005/030791; EP 203216; Becknell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21 (23), 7076-7080; Svechkarev et al., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201-207; Coskun et al., Synthetic Communications (2005), 35 (18), 2435-2443; Álvarez et al., Science of Synthesis (2005), 15, 839-906; Kihara et al., Heterocicles (2000), 53 (2), 359-372; Couture et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara et al., Heterocicles (1998), 48 (12), 2473-2476; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52 (12), 4433-48; Couturre et al., Tetrahedron Letters (1996), 37 (21), 3697-3700; Natsugari et al., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38 (16), 3106-20; Moehrle et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (1988), 321 (10), 759-64; Gore et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 481-3; Narasimhan et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry et al., Journal of Organic Chemistry (1975), 40 (12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti et al., Annali di Chimica (Roma, Italia) (1959), 49, 2110-23; Berti et al., Annali di Chimica (Roma, Italia) (1959), 49, 1253-68; documento WO 2012/000595; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52 (12), 4433-48; documento WO 2010/069504; documento WO 2010/069504; documento WO 2006/030032; documento WO 2005/095384; documento US 2005/0222159; documento WO 2013/064984; Mishra et al., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013 (4), 693-700; Vachhani et al., Tetrahedron (2013), 69 (1), 359-365; Xie et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45 (1), 210-218; Mukaiyama et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15 (2), 868-885; documento JP 2005/089352; Wang et al., Molecules (2004), 9 (7), 574-582; documento WO 2000/023487; documento US 2006/0287341; documento CN 103183675; Hares et al., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32 (1-2), 303-14; documento DE 2356005; documento DE 2133898; documento DE 2133998; documento Us 3816422; documento DE 2011970 y Staehle et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81.
En algunos aspectos, los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos divulgados en el presente documento se preparan por rutas de síntesis generales descritas a continuación en los esquemas 1-6. Estos esquemas pretender servir a modo de ejemplo a un experto en la materia y no son limitantes. Los métodos adicionales para la síntesis de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos divulgados en el presente documento están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
Esquema 1
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En el esquema 1 se proporciona un método para preparar compuestos de fórmula (I). 6-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (1-1) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio para proporcionar la isoquinolinona 1-2. La bromación en condiciones ácidas proporciona el compuesto 1-3. Otra reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un ácido borónico o un éster, proporciona la isoquinolinona 1-4. Como alternativa, el acoplamiento cruzado catalizado por paladio del compuesto 1-3 con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en las condiciones descritas por Miyaura (Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) proporciona el éster borónico 1-5. Otra reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto 1-5 con un haluro apropiado proporciona la isoquinolinona 1-6.
Esquema 2
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2-3
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En el esquema 2 se proporciona un método para preparar compuestos de fórmula (I). La 6-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (2-1) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano para proporcionar el éster borónico 2-2. Otra reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto 2-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 2­ 3. La bromación en condiciones ácidas proporciona el compuesto 2-4. Otra reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un ácido borónico o un éster, proporciona la isoquinolinona 2-5.
Esquema 3
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En el esquema 3 se proporciona un método para preparar los compuestos de fórmula (II). El derivado 5-bromopiridin-2-ol (3-1) se somete a alquilación con yoduro de metilo en condiciones básicas para proporcionar el derivado 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona relacionado (3-2). Otra reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto 3-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 3-3.
Esquema 4
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En el esquema 4 se proporciona un método para preparar los compuestos de fórmula (II). Se usa el derivado 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4-1 como material de partida para varias rutas. En una ruta, el compuesto 4-1 se somete directamente a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio para proporcionar la piridona 4­ 3. El grupo amino del compuesto 4-3 se somete a una aminación reductora con un aldehído y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, para proporcionar el compuesto derivado de amino sustituido 4-7. Una segunda ruta que implica alquilación selectiva de un grupo amino del compuesto 4-1 comienza con la protección del grupo amino en forma del carbamato BOC. La alquilación del carbamato en condiciones básicas seguido de la eliminación del carbamato BOC en condiciones ácidas proporciona la amida secundaria del compuesto 4-5. El tratamiento de 4-5 con un haluro adecuado en condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio proporciona el compuesto 4-6.
Esquema 5
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En el esquema 5 se proporciona un método para preparar los compuestos de fórmula (IV). La 5-bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (5-1) se somete a una reacción de anulación de imidazol por tratamiento con tosilmetisocianida (TosMIC) en condiciones básicas (Hoogenboom et al., Organic Syntheses, Coll. vol. 6, pág. 987 (1988)) para proporcionar 5­ bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (5-2). La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto 5-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 5-3.
Esquema 6
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En el esquema 6 se proporciona un método para preparar los compuestos de fórmula (III). El 2,6-naftiridin-l-ol (6-1) se somete a alquilación con yoduro de metilo en condiciones básicas para proporcionar 2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (6-2). La cloración de 6-2 con N-clorosuccinimida proporciona el compuesto de cloro 6-3. El tratamiento de 6-3 en condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un haluro adecuado proporciona el compuesto 6-4. La reducción selectiva del derivado 2,6-naftiridinona proporciona el derivado 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona 6-5.
En cada uno de los procedimientos o esquemas anteriores, los diferentes sustituyentes se pueden seleccionar entre los diferentes sustituyentes enseñados en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En ciertos aspectos, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, se administra como un producto químico puro. En otros aspectos, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento, se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento, excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)).
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El o los transportadores (o excipientes) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no son perjudiciales para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) o (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VII) o (VIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIII) o (VIIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXIV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos, el compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 % o menos de aproximadamente el 1 % o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como productos intermedios contaminantes o subproductos de que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa de otro material adecuado de fácil disolución en el trato digestivo. Se usan vehículos sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, el estadio de la enfermedad, el estado general de salud, la edad y otros factores que un experto en la materia médica utilizará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de manera adecuada a la enfermedad que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la materia médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, al día.
Inhibición del bromodominio
La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por proteínas de unión distintas de las histonas. Se conocen varias clases de enzimas que modifican las histonas en diversos sitios. La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios en la expresión génica provocados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que desempeñan un papel en la regulación epigenética incluyen la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina/histonas.
Los genomas de organismos eucariotas están sumamente organizados en el núcleo de la célula. Se requiere una extraordinaria compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula.
Las histonas son los principales componentes proteicos de la cromatina. Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) organizadas en dos clases: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consta de aproximadamente 147 pares de bases de ADN enrollados alrededor del octámero de histonas central, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
A continuación, las unidades básicas del nucleosoma se organizan y condensan mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina sumamente condensada. Son posibles una serie de diferentes estados de condensación y la rigidez de la estructura de la cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de la cromatina sumamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por diversas modificaciones postraduccionales en las proteínas histona, principalmente las histonas H3 y H4, y más comúnmente en las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desimidación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también puede modificarse. Las modificaciones de las histonas son una parte integral de diversos procesos biológicos, tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación de los cromosomas.
Acetilación de histonas y bromodominios
La acetilación de histonas se asocia generalmente a la activación de la transcripción génica, ya que se sabe que la modificación suaviza la interacción del ADN y el octámero de histonas al cambiar la electrostática. Además de este cambio físico, se sabe que las proteínas específicas se unen a restos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son pequeños dominios distintos (~110 aminoácidos) dentro de las proteínas que se sabe que se unen a restos de lisina acetilados comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Se sabe que alrededor de 50 proteínas contienen bromodominios y que tienen una serie de funciones dentro de la célula.
La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse con dos restos de lisina acetilados en estrecha proximidad, lo que aumenta la especificidad de la interacción.
Las proteínas que contienen bromodominios y que reconocen las lisinas acetiladas de las histonas (tales como las proteínas BET y las no BET) se han implicado en las enfermedades proliferativas. Los ratones con el gen BRD4 inactivado (knockout) mueren poco después de la implantación y su capacidad para mantener una masa celular interna se ve comprometida, y los heterocigotos muestran defectos de crecimiento pre y posnatal asociados a tasas de proliferación reducidas. BRD4 regula los genes expresados durante las fases M/G1, incluidos los genes asociados al crecimiento, y permanece unido a la cromatina durante todo el ciclo celular (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRD4 también se asocia físicamente a Mediator y P-TEFb (CDK9/ciclina T1) para facilitar el alargamiento transcripcional (Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 es una diana validado en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y está relacionado con la transcripción dependiente de c-Myc (Phelps, et al., Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141:432-445).
BRD4 se transloca a la proteína NUT en pacientes con carcinoma mortal de la línea media, una forma agresiva de carcinoma escamoso humano (French, et al. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al. (2003) Cancer Res.
63:304-307). El análisis in vitro con ARNi confirma un papel causal de BRD4 en esta translocación cromosómica t(15;19) recurrente. También, se ha descubierto que la inhibición de los bromodominios BRD4 da como resultado la detención/diferenciación del crecimiento de las estirpes celulares BRD4-NUT in vitro e in vivo (Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains", Nature (publicado en línea el 24 de septiembre de 2010)).
Las proteínas que contienen bromodominio (tales como las proteínas BET) también se han implicado en enfermedades inflamatorias. Las proteínas BET (p. ej., BRD2, BRD3, b RD4 y BRDT) regulan el ensamblaje de los complejos de cromatina dependientes de la acetilación de las histonas que controlan la expresión de los genes inflamatorios (Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Los genes inflamatorios clave (genes de respuesta secundaria) se regulan a la baja tras la inhibición del bromodominio de la subfamilia BET, y los genes que no responden (genes de respuesta primaria) se preparan para la transcripción. La inhibición del bromodominio BET protege contra el choque endotóxico inducido por LPS y la septicemia inducida por bacterias in vivo (Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic", Nature (publicado en línea el 10 de noviembre de 2010)).
También se ha descubierto que las proteínas que contienen bromodominio (tales como proteínas BET) desempeñan un papel en la infección vírica. Por ejemplo, BRD4 está implicado en la fase primaria de la infección por el virus del papiloma humano (VPH), en el que el genoma vírico se mantiene en un episoma extracromosómico en el epitelio basal. En algunas cepas de la UPV, la unión de BRD4 con la proteína E2 del VPH funciona uniendo el genoma vírico con los cromosomas. E2 es fundamental tanto para la represión de E6/E7 como para la activación de los genes víricos del VPH. La interrupción de BRD4 o la interacción BRD4-E2 bloquea la activación génica dependiente de E2. BRD4 también funciona uniendo otras clases de genomas víricos a la cromatina del hospedador (p. ej., virus del herpes, virus de Epstein-Barr).
También se ha descubierto que las proteínas que contienen bromodominio se unen a restos de lisina acetilados en proteínas distintas de las histonas. Por ejemplo, el bromodominio del coactivador transcripcional de la proteína de unión a CREB (CBP, por las siglas del inglés CREB binding protein), permite el reconocimiento de p53 con la Lys382 acetilada. La interacción entre el bromodominio y acetil-p53 sigue al daño en el ADN y promueve la activación transcripcional del inhibidor de CDK p21 y la detención del ciclo celular inducida por p53.
Otra proteína novedosa que contiene bromodominio es BAZ2B, cuya función biológica, se cree que funciona de manera similar a la de ACF1, el ortólogo de BAZ2B de Drosophila. Los complejos ACF desempeñan un papel en el establecimiento del espaciado regular de los nucleosomas durante el ensamblaje de la cromatina e influyen en diferentes resultados de remodelación en locus diana.
Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (III) o (IIIa). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (IV). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (V). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (VII) o (VIIa). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (VIII) o (VIIIa). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (IX). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XII). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XIII). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XIV). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XV). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XVI). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XVII). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XVIII). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XIX). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XX). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XXI). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XXII). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XXIII). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XXIV). Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bomodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XXV).
Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (III) o (IIIa). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (IV). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (V). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (VII) o (VIIa). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (VIII) o (VIIIa). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (IX). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XII). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XIII). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XIV). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XV). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XVI). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XVII). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XVIII). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XIX). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XX). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XXI). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XXII). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XXIII). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XXIV). Un aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XXV).
Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bromodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000189_0001
en la que
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en donde no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquMo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo; y
RA es un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Otro aspecto proporciona el método para regular la transcripción génica en una célula, en donde el compuesto de fórmula (X) tiene la estructura en donde RA es un grupo fenilo sustituido.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (X). Otro aspecto proporciona el método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína, en donde el compuesto de fórmula (X) tiene la estructura en donde RA es un grupo fenilo sustituido.
Un aspecto proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer un bromodominio que contiene proteína a un compuesto de fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000190_0001
en la que
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X3 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; siempre que si X3 es N, entonces X5 es C-R5 y, si X5 es N, entonces X3 es CH;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi; y RA es un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Otro aspecto proporciona el método para regular la transcripción génica en una célula, en donde el compuesto de fórmula (XI) tiene la estructura en donde RA es un anillo fenilo sustituido.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (XI). Otro aspecto proporciona el método para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína, en donde el compuesto de fórmula (XI) tiene la estructura en donde RA es un anillo fenilo sustituido.
Métodos de tratamiento
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento en general son útiles para la inhibición de actividad de una o más proteínas implicadas en la regulación epigenética. Por lo tanto, un aspecto proporciona un método para modular la regulación epigenética mediada por una o más proteínas que contienen motivos de reconocimiento de acetil-lisina, también conocidas como bromodominios (por ejemplo, proteínas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT y proteínas distintas de BET, tal como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1), mediante la administración de un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos, los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos como se describen en el presente documento son capaces de inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas distintas de BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1) o una mutante de las mismas, en una muestra biológica de manera útil para diversos propósitos que un experto en la materia conoce. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
En algunos aspectos se proporciona un método para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas distintas de BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1) o una mutante de las mismas, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento o una composición que comprende dicho compuesto.
En algunos aspectos se proporciona un método para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína b Et (BRD2, BRD3, BRd 4 y/o BRDT), proteínas distintas de BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1) o una mutante de las mismas, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento. En algunos aspectos, la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. En algunos aspectos, la proteína BET es BRD4.
En algunos aspectos se proporciona un método para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína b Et (BRD2, BRD3, BRd 4 y/o BRDT), proteínas distintas de BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1) o una mutante de las mismas, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento. En algunos aspectos, la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. En algunos aspectos, la proteína BET es BRD4.
Las enfermedades y afecciones que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen cáncer, enfermedad neoplásica y otros trastornos proliferativos. Por lo tanto, un aspecto es un método para tratar a un sujeto que tiene cáncer, una enfermedad neoplásica y otro trastorno proliferativo, comprendiendo el método la administración de un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento al sujeto. En un aspecto, se trata un paciente humano con un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto está presente en una cantidad para inhibir de manera mensurable la actividad de una proteína que contiene bromodominio (tal como BRD2, BRD3, b Rd 4 y/o BRDT) en el paciente.
La invención también proporciona un método para tratar a un sujeto, tal como un ser humano, que padece cáncer, una enfermedad neoplásica y otro trastorno proliferativo. El método comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos derivados heterocíclicos sustituidos como se describen en el presente documento, cuya función inhibiendo un bromodominio y, en general, modulando la expresión génica, para inducir diversos efectos celulares, en particular la inducción o represión de la expresión génica, detener la proliferación celular, inducir la diferenciación celular y/o inducir apoptosis.
La invención también proporciona un método terapéutico para modular la metilación de la proteína, la expresión génica, la proliferación celular, la diferenciación celular y/o la apoptosis in vivo en afecciones, enfermedades, trastornos o dolencias divulgadas en el presente documento, en particular, cáncer, enfermedad inflamatoria y/o enfermedad vírica que comprende administrar a un sujeto que necesita dicha terapia una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos derivados heterocíclicos sustituidos como se describen en el presente documento.
La invención proporciona además un método para regular la actividad del promotor endógeno o heterólogo poniendo en contacto una célula con un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento.
La invención también se refiere a un método para tratar o mejorar un cáncer, enfermedad neoplásica u otro trastorno proliferativo mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento, a un mamífero, en particular, un ser humano, que necesita dicho tratamiento. En algunos aspectos de la invención, la enfermedad a tratar por los métodos de la presente invención es cáncer.
En ciertos aspectos, el cáncer es carcinoma de la línea media NUT, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma. En otro aspecto el cáncer es linfoma de Burkitt.
Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (III) o (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (VII) o (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (VIII) o (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XIX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XXII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XXIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros aspectos y usos serán evidentes para el experto en la materia a la luz de las divulgaciones presentes. Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente a modo de ilustración de diferentes aspectos y no debe interpretarse que limitan la invención en modo alguno.
Ejemplos
I. Síntesis química
A menos que se indique otra cosa, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento (J) se presentan en hercios. Para los espectros de RMN de 1H, se utilizó el pico del disolvente como pico de referencia.
El ejemplo químico 1 es 2-metil-4-fenilisoquinolin-1-ona que se adquirió a un proveedor comercial.
Ejemplo 2: 4-(3-metoxifenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000192_0001
Una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol) y ácido (3-metoxifenil)borónico (70 mg, 0,46 mmol), PPh3 (66 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (133 mg, 1,26 mmol) y Pd(dppf)Ch (62 mg, 0,084 mmol) en dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. El tratamiento extractivo con acetato de etilo seguido de TLC preparativa (PE:EA = 1:1) dio el compuesto del título (18 mg, 0,07 mmol) en forma de un sólido de color blanco en 17 % de rendimiento. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 88,30 (d, 1H, J = 7,68), 7,68 (t, 1H, J = 7,56), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J = 7,44), 6,97-7,00 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (m/z, intensidad relativa): 266 (M+, 1).
Los ejemplos 3-14 de la tabla 3 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 2.
Tabla 3
Figure imgf000193_0001
continuación
Figure imgf000194_0002
Ejemplo 15: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000194_0001
Durante aproximadamente 3 min, se burbujeó N2 a través de la mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (56 mg, 0,24 mmol), ácido [3-(bencilsulfamoil)-4-metoxifenil]borónico (83 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,375 ml) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,001 mmol) en dioxano (1,5 ml) que después se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h y después se filtró a través de un lecho de Na2SO4 anhidro usando acetato de etilo para transferir y aclarar. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0-60 % de EA en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrático al 60 % dio el compuesto del título (60 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 83,57 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 6H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,94 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,33 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 435.
Los ejemplos 16-17 de la tabla 4 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 15.
Tabla 4
Figure imgf000195_0003
Ejemplo 18: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)benzamida
Etapa 1: N-bencil-5-bromo-2-metoxibenzamida
Figure imgf000195_0001
A una mezcla enfriada en baño de hielo de ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico (439 mg, 1,9 mmol) en 1:1 de CH2Ch:DMF (4 ml) se le añadió bencilamina (0,228 ml, 2,1 mmol), EDCI (438 mg, 2,3 mmol), HOBt (311 mg, 2,3 mmol) y NEtiPr2 (0,496 ml, 2,85 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. El trabajo extractivo con acetato de etilo, lavando con NaHCO3 acuoso saturado, H2O, KHSO4 acuoso saturado y salmuera, dio el compuesto del título (550 mg) después del aislamiento, que se llevó a cabo sin purificación. LCMS (M+H)+ 320, 322.
Etapa 2: N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Figure imgf000195_0002
Durante aproximadamente 3 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla del compuesto del título de N-bencil-5-bromo2-metoxibenzamida (174 mg, 0,54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (166 mg, 0,65 mmol), acetato potásico (159 mg, 1,62 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) en DMF anhidra (4,2 ml). Después de calentar a 90 °C durante aproximadamente 2 h en atmósfera de N2, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0-40 % de EA en hexano durante 7 min y continuando con EA isocrático al 40 % dio el compuesto del título (138 mg, 0,38 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 70 %. LCMS (M+H)+ 368.
Etapa 3: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)benzamida
Figure imgf000196_0001
Durante aproximadamente 3 min, N2 se burbujeó a través de una mezcla de N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (51 mg, 0,14 mmol), 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (30 mg, 0,13 mmol), K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) y Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,013 mmol) en dioxano (1,15 ml) que después se sometió a microondas a 100 °C durante 1 h. Un procesado similar al del ejemplo 15 y purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5-50 % de Ea en hexano durante 4 min y continuando con EA isocrático al 50 % dio el compuesto del título (37 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color castaño con un rendimiento del 71 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 83,57 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,56 (td, J = 5,37, 2,15 Hz, 2H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 6,06 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 399.
Los ejemplos 19-31 de la tabla 5 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3. Para los ejemplos 20-26 se aumentó la temperatura de microondas a 120 °C. Se prepararon clorhidratos de anilina tratando la anilina con HCl anhidro en metanol como etapa final.
Tabla 5
Figure imgf000196_0002
(continuación)
Figure imgf000197_0001
(continuación)
Figure imgf000198_0003
Ejemplo 32: clorhidrato de 2-metil-4-[3-(metilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000198_0001
Al compuesto del título del ejemplo 31 (48 mg, 0,13 mmol) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de agitar aproximadamente 1 h, los componentes volátiles se eliminaron al vacío. Se añadió hexano y se evaporó (x2). El sólido de color blanco resultante se secó al vacío para dar el compuesto del título (39 mg, 0,13 mmol) con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,85 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,10 (s a, 3H), 7,44 (s a, 1H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,68-7,74 (m, 1H), 8,34 (d, J = 7,58 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 265.
Ejemplo 33: N-metil-N-[3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000198_0002
Al compuesto del título del ejemplo 32 (35 mg, 0,12 mmol) en CH2CI2 anhidro (0,3 ml), piridina (0,1 ml) y NEtiPr2 (0,021 ml, 0,12 mmol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,011 ml, 0,14 mmol). Después de 0,5-1 h, se añadió hielo a la mezcla, seguido de agua y acetato de etilo. El trabajo extractivo, el lavado con H2O, una solución acuosa saturada 1:1 de KHSO4:H2O y salmuera, y purificación sobre gel de sílice eluyendo con 35-80 % de EA en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrático al 80 % dio el compuesto del título (22 mg, 0,06 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3,00 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,40 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,45-7,61 (m, 6H), 7,71 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,21, 1,14 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 343.
Los ejemplos 34-40 de la tabla 6 se prepararon en una etapa mediante sulfonilación de la anilina de los ejemplos 23­ 26 de la tabla 5 usando cloruro de metanosulfonilo de manera similar a la del ejemplo 33 (1 etapa a partir del n.° de ejemplo indicado) o en dos etapas a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico de anilina apropiado de manera similar a la del ejemplo 23 seguido de sulfonación de la anilina con cloruro de metanosulfonilo de manera similar a la del ejemplo 33 (2 etapas).
Tabla 6
Figure imgf000199_0001
continuación
Figure imgf000200_0001
Ejemplo 41: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanosulfonamida Etapa 1: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000201_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (3,8 g, 16 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,69 g, 32 mmol), CsF (7,29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Ch (0,4 g, 1 mmol) en dioxano/H2O (60/10 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto del título (3,1 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59-7,56 (dt, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H) 3,98 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). LCMS: 240,0 (M+H)+
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000201_0002
Se añadió bromo (1,8 g, 11,25 mmol) en HOAc (6 ml) al compuesto del título de 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (3 g, 12,5 mmol) en HOAc (24 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 15 min, se inactivó con H2O (100 ml) y el sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (2,04 g, 56 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 28,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). LCMS: 318,0 (M+H)
Etapa 3: 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000201_0003
4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (35 mg, 0,11 mmol), 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (29 mg, 0,12 mmol), Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,01 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) en dioxano (1,2 ml) se sometieron a microondas a 120 °C durante 1,25 h. El procesado fue similar al descrito para el ejemplo 18, etapa 3. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 100 % seguido de metanol al 10 % en EA, dio el compuesto del título (25 mg, 0,07 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 64 %. LCMS (M+H)+ 349.
Etapa 4: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000201_0004
4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) en piridina (0,1 ml) y CH2CI2 anhidro (0,3 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,007 ml, 0,09 mmol) de manera similar a la del ejemplo 33. Después de un procesado similar, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50-100 % de EA en hexano durante 4 min y continuando con EA isocrático al 100 %, dio el compuesto del título (24 mg, 0,06 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 53,06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,22-7,45 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H). LCMS (M+H)+ 427.
Los ejemplos 42-45 de la tabla 7 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 41, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, (1 etapa) o en dos etapas a partir del ácido/éster borónico de anilina seguido de sulfonilación de la anilina con el cloruro de metanosulfonilo o el cloruro de etanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 41, etapas 3 y 4, (2 etapas).
Tabla 7
Figure imgf000202_0001
Ejemplo 46: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno
Figure imgf000203_0001
Una mezcla de 2-bromo-4-metanosulfonilfenol (7,2 g, 29 mmol), (dorometN)ddopropano (4,3 g, 32 mmol) y K2CO3 (8 g, 58 mmol) en acetona (80 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se inactivó con agua (40 ml). El trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (2,5 g, 28,6 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J1 = 2,3 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,23-1,43 (m, 1H), 0,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,44 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
Etapa 2: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000203_0002
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 (1,4 g, 4,41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,24 g, 8,83 mmol), KOAc (1,08 g, 11,08 mmol), Pd(dppf)Ch (100 mg, 0,137 mmol) en dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1) dio el compuesto del título (200 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,40 (s, 12H)
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000203_0003
Una mezcla de 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno (20,8 mg, 0,068 mmol), 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (30 mg, 0,08 mmol), NaHCO3 (14,28 mg, 0,17 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,014 mmol) en dioxano (2,0 ml) y H2O (0,5 ml) se sometió a microondas en atmósfera de N2 a 100 °C durante 30 min. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (11 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98-8,04 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83-3,91 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 0,94-1,04 (m, 1H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,00-0,12 (m, 2H). LCMS: 464,1 (M+H)
Ejemplo 47: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000203_0004
Se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral) (211 mg, 5,27 mmol) a 6-fluoro-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona (716 mg, 4,39 mmol) en DMF anhidra (6 ml), se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (0,328 ml, 5,27 mmol) gota a gota. Después de 1 h, se estimó que la reacción se había completado en aproximadamente un 60 % y se añadió más yoduro de metilo (0,2 ml, 3,2 mmol). Después de aproximadamente 1 h, se añadieron hielo y agua y acetato de etilo a la mezcla. Después del trabajo extractivo con acetato de etilo, el compuesto del título (836 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color crema y se utilizó sin purificación.
Etapa 2: 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000204_0001
Se añadió bromo (232 mg, 1,45 mmol, 0,097 ml) en ácido acético (1,0 ml) gota a gota, rápidamente a 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (283 mg, 1,61 mmol) en ácido acético (7,0 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió en un baño de hielo. El baño de hielo se eliminó y la suspensión espesa se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadieron hielo y agua y acetato de etilo se añadieron. El trabajo extractivo con acetato de etilo, lavando con NaOH acuoso 0,5 N, H2O, KHSO4 acuoso saturado y salmuera, dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (313 mg) que se utilizó sin purificación.
Etapa 3: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000204_0002
Durante aproximadamente 3 min se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (41 mg, 0,16 mmol), ácido (3-metanosulfonamidofenil)borónico (38 mg, 0,18 mmol), K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) y Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,016 mmol) en dioxano (1,2 ml) que después se sometió a microondas durante 1 h a 120 °C. El procesado fue similar al descrito para el ejemplo 18, etapa 3. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40-80 % de EA en hexano durante 5 min y continuando con EA isocrático al 80 % dio el compuesto del título (28 mg, 0,08 mmol) en forma de un sólido de color crema en un rendimiento combinado del 38 % a lo largo de las etapas 1-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,41 (td, J = 8,65, 2,65 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 9,09, 6,06 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H). LCMS (M+H)+ 347.
Los ejemplos 48-50 de la tabla 8 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 47, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 47, etapa 3 (1 etapa) o en dos etapas a partir del ácido/éster borónico de anilina apropiado de manera similar a la del ejemplo 47, etapa 3 seguido de sulfonilación de la anilina con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de etanosulfonilo de manera similar a la del ejemplo 41, etapa 4 (2 etapas).
Tabla 8
Figure imgf000205_0002
Ejemplo 51: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000205_0001
Se añadió hidruro sódico (2,9 g, 72,5 mmol, 60 % en aceite) en porciones a 2H-2,7-naftiridin-1-ona (3,5 g, 24,0 mmol) en DMF seca (50 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió MeI (17,0 g, 118,7 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (250 ml) y acetato de etilo (100 ml). El trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1) dio el compuesto del título (0,5 g, 13,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,54 (1H, s), 8,64-8,62 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,27-7,26 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,22-7,20 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,37-6,35 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,54 (3H, s).
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000206_0001
Se añadió bromo (1,1 g, 6,87 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota a 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (1,1 g, 6,87 mmol) en ácido acético (60 ml) a 10-15 °C. Después de agitar a 15 °C durante 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 50:1 a 10:1) dio el compuesto del título (0,45 g, 27,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 89,61 (1H, s), 8,86-8,85 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,62-7,60 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1H, s), 3,63 (3H, s).
Etapa 3: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000206_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (50 mg, 0,21 mmol), ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico (68 mg, 0,31 mmol), Pd(dppf)Ch (15,3 mg, 0,021 mmol) y K3PO4 acuoso (1 M, 0,3 ml, 0,3 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a microondas a 90 °C durante 40 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 100:1 a 1:1) seguido por HPLC preparativa dio el compuesto del título (48,1 mg, 69,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanokU) 89,56 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). LCMS: 330,0 (M+H)
Los ejemplos 52-56 de la tabla 9 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 51, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 51, etapa 3.
Tabla 9
Figure imgf000206_0003
continuación
Figure imgf000207_0003
Ejemplo 57: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Figure imgf000207_0001
Una mezcla de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina (300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (518 mg, 2 mmol), KOAc (300 mg, 3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (73,2 mg, 0,1 mmol) en dioxano (6 ml) se sometió a microondas a 100 °C durante 2 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) dio el compuesto del título (200 mg, 56 %). LCMS: 348,0 (M+H)
Etapa 2: 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000207_0002
Durante 5 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (64,8 mg, 0,187 mmol), el compuesto del título del ejemplo 51, etapa 2 (30,0 mg, 0,124 mmol), K2CO3 (51,6 mg, 0,374 mmol) y Pd(dppf)Ch (18,3 mg, 0,025 mmol) en dioxano (2,0 ml) y agua (0,2 ml) que después se sometió a microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por TLC preparativa (DCM:MeOH = 20:1, Fr = 0,5) dio el compuesto del título (25,0 mg, 53 %) en forma de una goma de color amarillo. LCMS: 380,0 (M+H)+
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000208_0001
Se añadió cloruro de etanosulfonilo (25,4 mg, 0,198 mmol) a 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (25,0 mg, 0,066 mmol) y TEA (20,0 mg, 0,198 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,5 mg, 27,4 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 89,54 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,96-6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 472,1 (M+H)+
Ejemplo 58: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000208_0002
En atmósfera de N2, se añadió hidruro sódico (710 mg, 29,4 mmol) a 7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (4 g, 24,55 mmol) en DMF seca (40 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 20 min, se añadió CH3I (5,2 g, 36,7 mmol). La mezcla se agitó a 26 °C durante 2 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y después del trabajo extractivo con acetato de etilo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1) dio el compuesto del título (2,2 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,06 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H). LCMS: 178,1 [M+H]+
Etapa 2: 4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000208_0003
Se añadió bromo (3,8 g, 24 mmol) en ácido acético (6 ml) lentamente a una mezcla de 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (4 g, 22,4 mmol) en ácido acético (8 ml) a 0 °C. Después de agitar a 26 °C durante 2 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y el sólido se recogió por filtración. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1) dio el compuesto del título (1,4 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,62 (3H, s). LCMS: 255,9 [M+H]+
Etapa 3: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000209_0001
4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona se trató con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de manera similar a la del ejemplo 51, etapa 3. El aislamiento y la purificación también de manera similar dieron el compuesto del título (18 mg, 26,5 %) un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,17 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 4,0 Hz 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,72 (s a, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,09 (s, 3H). LCMS: 347,0 (M+H)+.
Los ejemplos 59-64 de la tabla 10 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 58, etapa 2 usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3.
Tabla 10
Figure imgf000209_0002
continuación
Figure imgf000210_0002
Ejemplo 65: 2-metil-4-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000210_0001
Durante 3 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (54 mg, 0,23 mmol), ácido (1-metilpirazol-4-il)borónico (31 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,375 ml) y Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) que después se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h. El procesado de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3 y dos cromatografías sobre gel de sílice sucesivas, eluyendo con 15-80 % de EA en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrático al 80 % seguido de una segunda cromatografía al 15-100 % de EA en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrático al 100 % dio el compuesto del título (28 mg, 0,12 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3,54 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 7,50 (s, 1H) 7,55 (ddd, J = 8,02, 5,87, 2,27 Hz, 1H) 7,60-7,64 (m, 1H) 7,70-7,80 (m, 2H) 7,95 (s, 1H) 8,31 (d, J = 7,83 Hz, 1H). LCMS (M+H)+240.
Los ejemplos 66-71 de la tabla 11 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona de manera similar a la del ejemplo 65 usando ácidos/ésteres disponibles en el mercado o a partir de compuestos de estaño disponibles en el mercado usando condiciones de acoplamiento convencionales de tipo Stille.
Tabla 11
Figure imgf000211_0002
Ejemplo 72: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000211_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (160 mg, 0,67 mmol), ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico (166 mg, 0,32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,08 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (0,6 ml) en dioxano (6,5 ml) se sometió a microondas a 110 °C durante 1,5 h. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 to 2:3) dio el compuesto del título (160 mg, 95,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 251,2 (M+H)
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000212_0001
Se añadió bromo (97 mg, 0,61 mmol) en ácido acético (0,61 ml) gota a gota a 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona (160 mg, 0,64 mmol) en ácido acético (6 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 min, se añadió agua (22 ml) y el pH se ajustó a 7-8 con NaOH 1 M. El trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1 a 3:2) dio el compuesto del título (135 mg, 64,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 329,0 (M+H)+
Etapa 3: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000212_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona (135 mg, 0,41 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (141 mg, 0,62 mmol), Pd(dppf)Ch (35 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (1,03 ml) en dioxano (6 ml) se sometió a microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:2) seguido por HPLC preparativa dio el compuesto del título (25 mg, 14,1 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (t, J = 80 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 434,1 (M+H)+.
Los ejemplos 73-74 de la tabla 12 se prepararon a partir de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona y ácido fenilborónico en tres etapas de manera similar a la del ejemplo 72, etapas 1-3. Para el ejemplo 74, el ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico se sustituyó por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico en la etapa 3.
Tabla 12
Figure imgf000212_0003
continuación
Figure imgf000213_0004
Ejemplo 75: N-[3-(2,6-dimetil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2,6-dimetilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000213_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (200,0 mg, 0,84 mmol), ácido metilborónico (251,0 mg, 4,2 mmol), Pd(PPh3)4 (93,0 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (232,0 mg, 1,68 mmol) y H2O (2 gotas) en dioxano (10,0 ml) se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio el compuesto del título (120,0 mg, 82,8 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS: 174,3 (M+H)+.
Etapa 2: 4-bromo-2,6-dimetilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000213_0002
2,6-dimetilisoquinolin-1-ona (120,0 mg, 0,60 mmol) en ácido acético (4 ml) se trató con Br2 (96 mg, 0,6 mmol) en ácido acético (0,6 ml) a 0 °C de manera similar a la del ejemplo 72, etapa 2. El aislamiento, también de manera similar, dio el compuesto del título (145,0 mg, 82,9 %) en forma de un sólido de color blanco amarillento. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
LCMS: 252,1 (M+H)
Etapa 3: N-[3-(2,6-dimetil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000213_0003
4-bromo-2,6-dimetilisoquinolin-1-ona (75,0 mg, 0,30 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (82,0 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,75 ml) en dioxano (4 ml) se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 72, etapa 3. El aislamiento, también de manera similar, dio el compuesto del título (60,0 mg, 48,1 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6 ,68 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 357,0 (M+H)
Los ejemplos 76-78 de la tabla 13 se prepararon en tres etapas de manera similar a la del ejemplo 75 etapas 1-3. Para los ejemplos 76 y 77, se sustituyó el ácido etilborónico por ácido metilborónico en la etapa 1. Para los ejemplos 77 y 78, el ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico se sustituyó por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico en la etapa 3.
Tabla 13
Figure imgf000214_0003
Ejemplo 79 : 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenceno
Figure imgf000214_0001
A una mezcla de 3-bromo-4-fluorobencenotiol (2,07 g, 10 mmol) y K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió EtI (3,12 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se filtró y los componentes volátiles se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título (2,34 g) en forma de un aceite de color amarillo claro que se utilizó sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): d 7,54 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno
Figure imgf000214_0002
A 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenceno (2,2 g, 9,36 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió m-CPBA (6,47 g, 37,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml) y el trabajo extractivo con CH2Ch dio el compuesto del título (1,5 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo que se utilizó sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,15 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 3: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenceno
Figure imgf000215_0001
Una mezcla de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno (0,6 g, 2,25 mmol) y metóxido sódico (1,2 g, 22,2 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (30 ml) y el trabajo extractivo con acetato de etilo, seguido de cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 1:1) dio el compuesto del título (0,5 g, 79,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87-7,84 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 4: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0002
Durante 5 min se burbujeó N2 en una mezcla de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenceno (300 mg, 1,07 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (300 mg, 0,82 mmol), K3PO4 (435,6 mg, 2,05 mmol) y Pd(dppf)Ch (120,2 mg, 0,16 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (0,8 ml) que después se sometió a microondas a 110 °C durante 30 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:0 a 20:1) dio el compuesto del título (200 mg, 55,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 438,1 (M+H)+
Ejemplo 80: 4-(5-etilsulfonil-2-hidroxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0003
A -78 °C, se añadió una solución 4 M de BBr3 (2,3 ml, 9,2 mmol) en CH2Ch al compuesto del título del ejemplo 79 (200,0 mg, 0,458 mmol) en CH2Ch seco (8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El trabajo extractivo con CH2Cl2 y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 20:1) dieron el compuesto del título (70 mg, 36,1 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,25 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 424,0 (M+H)+
Ejemplo 81: 4-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000216_0001
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 80 (25,0 mg, 0,059 mmol), yoduro de etilo (27,7 mg, 0,177 mmol) y K2CO3 (24,5 mg, 0,177 mmol) en acetona (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después del trabajo extractivo con CH2Ch, la purificación por TLC preparativa (PE:Ea = 2:1) dio el compuesto del título (15,8 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,3 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 452,1 (M+H)+
Ejemplos 82-84 de la tabla 14, el compuesto del título del ejemplo 80 se O-alquiló con el haluro de alquilo apropiado de manera similar a la del ejemplo 81. El ejemplo 85 de la tabla 14 se preparó en dos etapas mediante O-alquilación con N-(2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo de manera similar a la del ejemplo 81, seguido de desprotección del grupo Boc de manera similar a la del ejemplo 32.
Tabla 14
Figure imgf000216_0002
continuación
Figure imgf000217_0003
Ejemplo 86: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno y 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno
Figure imgf000217_0001
A 0 °C, se añadió metóxido sódico (344 mg, 6,3 mmol) en MeOH seco (7 ml) gota a gota a 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenceno (1 g, 4,2 mmol) en MeOH seco (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y después se sometió a reflujo durante 8 h. Después del trabajo extractivo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 a 10:1) dio una mezcla de los dos compuestos del título (765 mg, 72,9 %) en una proporción de aproximadamente 2:1 en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 249,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina
Figure imgf000217_0002
Se añadió cinc en polvo (0,95 g, 14,5 mmol) a la mezcla de los dos compuestos del título de la etapa 1 (725 mg, 2,9 mmol) en una mezcla 2:1 de MeOH:NH4Cl acuoso saturado (10 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, el trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 a 10:1) dieron el compuesto del título (260 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo libre del regioisómero correspondiente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). LCMS: 219,9 (M+H)
Etapa 3: N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanosulfonamida
Figure imgf000218_0001
A 0 °C, se añadió cloruro etanosulfónico (1,4 g, 10,9 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina (3,5 g, 24,0 mmol) en piridina (1,3 g, 16,4 mmol) y CH2Ch seco (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 h, el trabajo extractivo con CH2Ch y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:0 a 3:1) dieron el compuesto del título (2,5 g, 73,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,10 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 334,0 (M+Na)+
Etapa 4: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000218_0002
Una mezcla de N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanosulfonamida (63 mg, 0,20 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (75 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf)Ch (19 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1 a 1:4) seguida de HPLC preparativa dio el compuesto del título (25 mg, 26,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 471,1 (M+H)+
Ejemplo 87: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000218_0003
Durante 5 min se burbujeó N2 a través de una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (0,5 g, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,8 g, 3,1 mmol), Pd(dppf)Ch (153,6 mg, 0,21 mmol) y KOAc (0,51 g, 5,2 mmol) en dioxano (5 ml), que después se sometió a microondas a 110 °C durante 40 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1 a 5:1) dio el compuesto del título (0,45 g, 75,0 %) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 2: 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000219_0001
Una mezcla de 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (420 mg, 1,47 mmol), 2-bromopiridina (698 mg, 4,42 mmol), Pd(dppf)Ch (107 mg, 0,15 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (3,5 ml) en DMSO (25 ml) se sometió a microondas a 150 °C durante 45 min. Después del trabajo extractivo con acetato de etilo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 3:2) dio el compuesto del título (160 mg, 46,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H). LCMS: 237,2 (M+H)+
Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000219_0002
A 0 °C, se añadió bromo (78 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (0,3 ml) gota a gota a 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (115 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El trabajo extractivo con CH2Ch y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1~1:1) dio el compuesto del título (73,0 mg, 47,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 3,64 (s, 3H). LCMS: 314,9 (M+H)+
Etapa 4: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000219_0003
Durante 5 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (48,1 mg, 0,153 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (35,0 mg, 0,153 mmol), Pd(dppf)Ch (22,3 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol, 1 M) en dioxano (5 ml), que después se sometió a microondas a 80 °C durante 20 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:2) seguida de HPLC preparativa dio el compuesto del título (2,5 mg, 3,9 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 88,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,15-8,22 (m, 1H), 8,10 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 420,1 (M+H)+
Ejemplo 88: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000220_0001
A 0-10 °C, Se añadió Br2 (24 g, 150 mmol) en ácido acético (100 ml) gota a gota a una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (25,5 g, 150 mmol) en ácido acético (600 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 100 %) dieron el compuesto del título (32,0 g, 86,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 88,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6 ,68 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). LCMS: 249,1 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5-metilo
Figure imgf000220_0002
Se añadió yoduro de metilo (10,6 g, 74,9 mmol) gota a gota a 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (6,0 g, 24,1 mmol) y K2CO3 (9,98 g, 72,3 mmol) en MeCN (120 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. El trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 60:1 a 40:1) dio el compuesto del título (5,1 g, 80,4 %) en forma de un sólido de color blanco que se utilizó sin purificación. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6 ,66 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). LCMS: 263,0 (M+H)+
Etapa 3: (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol
Figure imgf000220_0003
Se añadió DIBAL-H (45,6 ml, 1 M en tolueno) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5-metilo (5,0 g, 19,0 mmol) en CH2Ch anhidro (300 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h y después se inactivó con MeOH y agua. La mezcla se filtró y la torta de filtro se aclaró con CH2Ch. El filtrado de lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,18 g, 94,4 %) en forma de un sólido de color blanco que se utilizó sin purificación. RMN 1H (DMsO-d6, 400 MHz) 8 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
Etapa 4: 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenceno
Figure imgf000220_0004
Se añadió PBr3 (4,7 g, 17,4 mmol) gota a gota a una solución de (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol (4,1 g, 17,4 mmol) en CH2Ch anhidro (40 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en agua con hielo. El pH se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso saturado. El trabajo extractivo con CH2Ch dio el compuesto del título (4,9 g, 94,8 %) en forma de un sólido de color blanco que se utilizó sin purificación. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Etapa 5: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benceno
Figure imgf000221_0001
Se añadió tiometóxido (1,19 g, 17,0 mmol) a una solución de 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenceno (4,9 g, 16,4 mmol) en DMF anhidro (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se vertió en agua (40 ml). El trabajo extractivo con acetato de etilo dio el compuesto del título (4,3 g, 99,0 %) en forma de un aceite incoloro que se utilizó sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).
Etapa 6: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benceno
Figure imgf000221_0002
Se añadió oxona (20,9 g, 34,1 mmol) en H2O (100 ml) gota a gota a una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benceno (4,3 g, 16,2 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 3 h y después se vertió en agua. El trabajo extractivo con acetato de etilo, lavando con Na2SO3 acuoso saturado (40 ml) y salmuera, dio un sólido que se trituró con 1:10/EA:MTBE para dar el compuesto del título (4,40 g, 93,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (s, 3H). LCMS: 318,9 (M+Na)+
Etapa 7: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000221_0003
1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benceno (34,0 mg, 0,114 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (50,0 mg, 0,137 mmol), Pd(dppf)Ch (20,0 mg, 0,027 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,47 ml, 0,47 mmol) en dioxano (3,0 ml) se sometieron a microondas a 100 °C durante 40 min. La HPLC preparativa dio el compuesto del título (10,0 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 88,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). LCMS: 456,1 (M+H)+. Ejemplo 89: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000221_0004
Una suspensión de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,42 mmol), bis(pinacolato)diboro (214 mg, 0,84 mmol), Pd(dppf)Ch (31 mg, 0,04 mmol) y acetato de potasio (104 mg, 1,05 mmol) en dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 90 °C durante 135 minutos. Después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (8 ml). La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (8 ml) y salmuera (8 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (10-90 % EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (44 mg, 37 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,2 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). LCMS (M+H)+ 286.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000222_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,09 (m, 2H), 0,29 (m, 1H), 0,35 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 384.
Como alternativa, se puede preparar 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona como se describe a continuación.
Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000222_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (8,0 g, 33,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,1 g, 67,2 mmol), KOAc (6,6 g, 67,2 mmol), Pd2(dba)3 (3,1 g, 3,36 mmol) y X-Phos (1,6 g, 3,36 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 15:1), para dar el compuesto del título (6,0 g, 62 %) en forma de un sólido.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
El compuesto del título de la etapa 1 (5,0 g, 17,5 mmol), 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno (6,4 g, 21 mmol), K3PO4 (9,3 g, 43,9 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,4 g, 1,75 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (100 ml/10 ml) se agitaron a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA:DCM = 1:4). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se volvió a cristalizar en DCM/MTBE (1:1,50 ml) para dar el compuesto del título (4,0 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,51 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 2H), 0,11-0,09 (m, 2H). LCMS: 384,1 (M+H)+
Ejemplo 90: 4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-5 -m e tils u lfo n ilfe n il]-6 -flu o ro -2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Etapa 1: 2-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000223_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1, sustituyendo 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 80,46 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,35 (s, 12H), 3,02 (s, 3H), 3,97 (d, J = 6,0, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 353.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000223_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfeml]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,12 (m, 2H), 0,32 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,74, 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 402.
Ejemplo 91: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000223_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,10 (m, 2H), 0,30 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9, 5,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 402.
Ejemplo 92: 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000224_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 83,27 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,5, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1, 1H). LCMS (M+H)+ 442.
Ejemplo 93: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000224_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 81,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,13 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). LCMS (M+H)+ 471.
Ejemplo 94: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000224_0003
Una mezcla de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,532 mmol), ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico (171,1 mg, 0,798 mmol), KOAc (130,0 mg, 1,326 mmol) y Pd(dppf)Ch (38,9 mg, 0,05 mmol) en dioxano/H^O (2 ml/0,5 ml) se agitó a 90 °C durante 20 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto del título (30,0 mg, 20 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,65-7,60 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (s a, 1H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 279.
Ejemplo 95: N-[3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000225_0001
A una solución de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (1,12 g, 6,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (288,0 mg, 12,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se añadió yoduro de metilo (1,7 g, 12,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NH4Cl saturado (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (1,0 g, 83,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,44 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 202.
Etapa 2: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000225_0002
Se trató 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 293.
Ejemplo 96: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000225_0003
El compuesto del título de la etapa 1 se preparó de manera similar a la del ejemplo 95, etapa 1 usando 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol en lugar de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol para dar 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 202.
Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000226_0001
Se trató 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 9,74 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 293.
Ejemplo 97: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000226_0002
A una mezcla de 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0,6 g, 3,0 mmol) y H2SO4 (98 %, 1,62 ml) y H2O (18 ml) se le añade una solución de NaNO2 (243,6 mg, 4,2 mmol) en H2O (1,6 ml) gota a gota a 0 °C. Después, esta se agitó a 31 °C durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (375,0 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 67,48 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 202.
Etapa 2: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000226_0003
A una solución de 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona (402,0 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (96,0 mg, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (568,0 mg, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a 32 °C durante 3 h. Después, se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (350,0 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 67,38 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 216.
Etapa 3: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000226_0004
Se trató 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 87,42 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 307.
Ejemplo 98: 5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000227_0001
Una solución de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (200,0 mg, 1,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (410,0 mg, 1,61 mmol), acetato de potasio (270 mg, 2,67 mmol), Pd (dppf)Ch (80 mg, 0 , 11 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h con microondas. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto (59,0 mg, 23,6 %). LCMS (M+H)+236.
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000227_0002
Se trató 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona con 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno de manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68-765 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6 , 66 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,28-1,25 (m, 1H), 0,69-0,65 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 334.
Ejemplo 99: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000227_0003
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 en el ejemplo 57 (100 mg, 0,289 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (45,27 mg, 0,240 mmol), K3PO4 (127,6 mg, 0,60 mmol) y Pd(dppf)Ch ( 20 mg, 0,027 mmol) en dioxano/H2O (4/0,5 ml) se agitó a 100 °C durante 40 min con microondas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA =1:2) para dar el compuesto del título (60 mg, 76 %). LCMS (M+H)+ 328. Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000228_0001
A una solución de 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona (30 mg, 0,09 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió TEA (27,3 mg, 0,27 mmol) y EtSO2Cl (35,39 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 12 h. Se añadió agua (4 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (4 ml x 3). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (10 mg, 26 %) en forma de una goma de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,68-7,66 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,84-6,86 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 421.
Ejemplo 100: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000228_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 99, sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de etanosulfonilo en la etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,64-7,62 (m, 2H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,69-6,95 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 407.
Ejemplo 101: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000228_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona en la etapa 1 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,21-7,16 (m, 4H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 421.
Ejemplo 102: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000228_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,53 (s, 2h ), 7,40 (s., 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 421.
Ejemplo 103: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000229_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 87,65 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). LCMS (M+18+H)+ 453.
Ejemplo 104: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona
Etapa 1: 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona
Figure imgf000229_0002
Una solución de 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,46 mmol), NH3H2O (5,0 ml) en dioxano (30,0 ml) se calentó a 105 °C durante 20 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (300,0 mg, 79,0 %), que se utilizó sin purificación. Lc Ms (M+H)+ 204.
Etapa 2: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona
Figure imgf000229_0003
Una solución de 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (81,0 mg, 0,4 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (120,0 mg, 0,6 mmol), Cs2CO3 (391,0 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3)4 (20,0 mg, 0,017 mmol) en dioxano (20,0 ml) y agua (2,0 ml) se agitó a 95 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 3:2) para dar el compuesto del título (20,0 mg, 18 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,35 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 280.
Ejemplo 105: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-ona
Figure imgf000230_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo ácido (3-etilsulfonilfenil)borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,30 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (s a, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 294.
Ejemplo 106: N-[5-(6-amino-4-metil-5-oxopirazin-2-il)-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000230_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo ácido [3-(metanosulfonamido)-4-metoxifenil]borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,91 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,64 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 325.
Ejemplo 107: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-ona
Figure imgf000230_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 88,06 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 279.
Ejemplo 108: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000231_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 105, sustituyendo 3-amino-5-bromo-l-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-l-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 88,01 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 293.
Ejemplo 109: N-[5-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000231_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo 3-amino-5-bromo-l-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-l-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 87,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 324.
Ejemplo 110: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000231_0003
A una solución de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (404,0 mg, 2,0 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió (Boc)2O (654,0 mg, 3,0 mmol), Et3N (606,0 mg, 6,0 mmol) gota a gota y DMAP (123,0 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 30 °C, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se extrajo con EA (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) dio el compuesto del título impuro (400,0 mg) en forma de un sólido de color verde, que se utilizó en la etapa siguiente. LCMS (M-55)+ 247.
Etapa 2: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-metilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000231_0004
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo (150,0 mg, impuro) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (60,0 mg, 1,5 mol, 60 % en aceite) en porciones a 0 °C. Se agitó durante 30 min. Después se añadió CH3I (231,0 mg, 1,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml), se extrajo con EA (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120,0 mg, en bruto) en forma de un sólido de color verde, que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 3: 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-ona
Figure imgf000232_0001
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (94,8 mg, en bruto) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota con agitación a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se recogió. El filtrado se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color verde que se combinó con la torta de filtro para dar el compuesto del título (43,2 mg). RMN 1H (CDCh 400 MHz): 8 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J =2,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,83 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 217.
Etapa 4: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000232_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 3 por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 87,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 338.
Ejemplo 111: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-etilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000232_0003
A una solución del compuesto del título del ejemplo 110, etapa 1 (150,0 mg, en bruto) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (60,0 mg, 1,5 mmol, 60 % en aceite) en porciones a 0 °C y se agitó durante 30 min. Después se añadió yodoetano (234,0 mg, 1,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. Después se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120,0 mg, en bruto) en forma de un sólido de color verde que se usó sin purificación.
Etapa 2: 5-bromo-3-(etilamino)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000233_0001
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-etilcarbamato de ferc-butilo (99,0 mg, en bruto) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota con agitación a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 30 °C. Después la mezcla se filtró y la torta de filtro se recogió. El filtrado se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EA (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color verde claro que se combinó con la torta de filtro para dar el compuesto del título (46,0 mg) que se utilizó sin purificación. RMN 1H (CDCl3400 MHz): 86,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 231.
Etapa 3: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000233_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 2 por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. RMN 1H (CDCl3400 MHz): 87,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,16 (dd, J1 = 8,4 Hz, J1 = 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,19 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 352.
Ejemplo 112: N-[5-[5-(ciclopropilmetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000233_0003
A una solución del compuesto del ejemplo 109 (64,6 mg, 0,2 mmol) en MeOH (3 ml) y AcOH (0,3 ml) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (14,0 mg, 0,2 mmol) gota a gota con agitación a 30 °C. Se añadió NaBH3CN (24,5 mg, 0,4 mol) en porciones a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. Se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (10,0 mg, 13,2 %) en forma de un sólido de color verde claro. RMN 1H (Metanold4400 MHz): 87,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 2H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,21-1,14 (m, 1H), 0,64-0,56 (m, 2H), 0,35-0,28 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 378.
Ejemplo 113: N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000234_0001
A una solución del compuesto del ejemplo 109 (64,6 mg, 0,2 mmol) en MeOH (3 ml) y AcOH (0,3 ml) se le añadió HCHO (30,0 mg, 1,0 mmol) gota a gota con agitación a 30 °C. Se añadió NaBHaCN (61 mg, 1,0 mol) en porciones a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. Después se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:3) para dar el compuesto del título (30 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (Metanol-d4400 MHz): 87,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J1 = 2,4, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,86 (s, 6H). LCMS (M+H)+ 352.
Ejemplo 114: N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000234_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 113, sustituyendo acetaldehído por formaldehído. RMN 1H (Metanol-d4400 MHz): 87,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 6H). LCMS (M+H)+ 380.
Ejemplo 115: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-amino-5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000234_0003
El compuesto del título de la etapa 1 se preparó de manera similar a la del ejemplo 107, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 57, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico. LCMS (M+H)+ 344.
Etapa 2: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000235_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 99, etapa 2. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 9,78 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 7,14 (dd, Ji = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 436.
Ejemplo 116: 3-amino-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000235_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 107, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico. RMN 1H (CDCh, 400 m Hz ) 87,84-7,81 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,31-1,27 (m, 1H), 0,68 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 0,37 (q, J =5,2 Hz, 2H). LCMS (M+H)+ 349.
Ejemplo 117: 4-etoxi-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000235_0003
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Ch (10 mg, 8 %) y 3-bromo-4-etoxibencen-1-sulfonamida (48 mg, 0,17 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 jl). La mezcla se calentó a 95 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 60 min. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho de celite pequeño, el lecho se lavó con más 1,4-dioxano (1 ml) y el filtrado combinado se purificó por HPLC prep. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título (14 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 8 1,33 (t, J = 6,9, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,15 (c, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ = 309.
Ejemplo 118: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-4-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000236_0001
Una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (1 g, 3,3 mmol, 90 % en bruto) en agitación a 0 °C en THF (15 ml) y DCM (5 ml) se trató con hidróxido de amonio acuoso (28 %) mediante adición gota a gota durante 15 min. Después de agitar a 0 °C durante 210 min, la mezcla se acidificó (pH = 1) mediante la adición de HCl 1 N (ac). Después la mezcla se concentró al vacío a casi sequedad, se trató con agua (50 ml), se sonicó durante 3 min y se filtró. Después de que la torta de filtro se lavara secuencialmente con agua (50 ml) y hexanos (100 ml), se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (503 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación. lCm S (M-H)- = 253.
Etapa 2: 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida
Figure imgf000236_0002
Una solución de 3-bromo-4-fluorobencenosulfonamida (400 mg, 1,6 mmol) y 2,4-difluorofenol (228 mg, 1,76 mmol) en DMSO (16 ml) se trató con carbonato de cesio (1 g, 3,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 min por irradiación con microondas (normal). La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color castaño. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g ISCO, EtOAc al 30 % en hexanos 30 ml/min) para dar el compuesto del título (340 mg, 58 %) en forma de un sólido de color castaño LCMS (M-H)- = 362.
Etapa 3: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000236_0003
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida (1 eq., 62 mg), el compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Ch (10 mg, 8 %) en 1,4-dioxano (880 pl) y solución de bicarbonato saturada (ac.) (220 pl) se hicieron reaccionar a 105 °C durante 30 min de manera similar a la del ejemplo 117. El trabajo extractivo y HPLC preparativa, también de manera similar, dio el compuesto del título ( 12 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 83,51 (s, 3H), 6,49 (d, J = 9,4, 1H), 4,15 (c, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ = 393. Ejemplo 119: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000236_0004
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ol (1 g, 5,2 mmol), yodometano (356 mg, 5,7 mmol) y K2CO3 (1,4 g, 10,4 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se trató con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación. LCMS (M+H)+ = 207.
Etapa 2: 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000237_0001
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (1 g, 4,9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 9,8 mmol), KOAc (1,2 g, 12,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (286 mg, 8%) se suspendió en 1,4-dioxano (15 ml). Después de purgar el recipiente de la reacción con nitrógeno durante 5 min, el recipiente tapado se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se trató con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo de color oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g ISCO, gradiente del 05-75 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (682 mg, 55 %) en forma de un sólido de color pardo rojizo.
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000237_0002
3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno (49 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (880 jl) y solución de bicarbonato saturada (ac.) (220 jl) se hicieron reaccionar, se procesaron y se purificaron de manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,31-0,42 (m, 2H) 0,53-0,63 (m, 2H) 1,17-1,34 (m, 1H) 3,20 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 3,95­ 4,06 (m, 2H) 7,24-7,33 (m, 1H) 7,72-7,79 (m, 1H) 7,80-7,87 (m, 1H) 7,84 (s, 1H) 7,88-7,93 (m, 1H) LCMS (M+H)+ = 351.
Ejemplo 120: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000237_0003
El compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (58 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (880 jl) y solución de bicarbonato saturada (ac.) (220 jl) se hicieron reaccionar, se procesaron y se purificaron de manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (26 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,25 (s, 3H) 3,60 (s, 3H) 6,91-6,99 (m, 1H) 7,16-7,30 (m, 1H) 7,49-7,62 (m, 2H) 7,76-7,86 (m, 2H) 8,00 (m, 2H) LCMS (M+H)+ = 410.
Ejemplo 121: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000238_0001
El compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (60 mg, 0,16 mmol), y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (880 jl) y solución de bicarbonato saturada (ac.) (220 jl) se hicieron reaccionar, se procesaron y se purificaron de manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (18 mg, 27 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 81,13 (t, J=7,33 Hz, 3H) 3,34 (q, J=7,33 Hz, 2H) 3,59 (s, 3H) 6,92-6,98 (m, 1H) 7,19-7,27 (m, 1H) 7,50-7,61 (m, 2H) 7,76-7,84 (m, 2H) 7,92-7,96 (m, 1H) 7,97-8,01 (m, 1H)LCMS (M+H)+ = 424.
Ejemplo 122: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000238_0002
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (177 mg, 1,4 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina ( 328 mg, 1,1 mmol) y piridina (178 jl, 2,2 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche, se trató con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (430 mg, 99 %) en forma de un sólido de color castaño que se usó sin purificación. LCMS (M-H)‘ = 391.
Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000238_0003
N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (77 mg, 0,2 mmol), el compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (50 mg, 0,2 mmol) y Pd(dppf)Ch (14 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (1 ml) y solución de bicarbonato saturada (ac.) (333 jl) se hicieron reaccionar, se procesaron y se purificaron de manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (31 mg, 27 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 Mhz , DMSO-d6) 81,22 (t, J=7,3, 3H) 3,11 (q, J=7,3 Hz, 2H) 3,55 (s, 3H) 6,86 (d, J=8,6 Hz, 1H) 7,02-7,12 (m, 1H) 7,13-7,23 (m, 2H) 7,26 (d, J=2,8 Hz, 1H) 7,35-7,52 (m, 1H) 7,60 (m, 1H) 7,79 (s, 1H) 9,48-9,96 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 439.
Ejemplo 123: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 4-cloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona
Figure imgf000238_0004
Se añadió N-clorosuccinimida (0,8 g, 6,2 mmol) en porciones a una solución de 2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (1,0 g, 6,2 mmol) en acetonitrilo (25 ml) que después se calentó a 65 °C durante 18 h. El trabajo extractivo con acetato de etilo y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1~1:1) dieron el compuesto del título de la etapa 1 (0,6 g, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 89,29 (s, 1H), 8,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,63 (s, 3H). LCMS: 195,0 (M+H)+.
Etapa 2: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000239_0001
Una mezcla de 4-cloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (50,0 mg, 0,26 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (88,0 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,3 mg, 0,026 mmol) y K3PO4 (190 mg, 0,9 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se calentaron con microondas a 120 °C con microondas durante 2 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 1:1), seguido de HPLC preparativa, dio el compuesto del título (5,9 mg, 6,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (MetanokU, 400 MHz) 88,99 (s a, 1H), 8,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,36 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 344,1 (M+H)+.
Los ejemplos 124-126 de la tabla 15 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 123, etapa 1, usando el ácido/éster fenilborónico apropiado de manera similar a la del ejemplo 123, etapa 2. El ejemplo 127 de la tabla 15 se preparó en dos etapas a partir del compuesto del título del ejemplo 123, etapa 1 y el compuesto del título del ejemplo 57, etapa 1, acoplando el éster borónico de anilina de manera similar a la del ejemplo 123, etapa 1, excepto porque la temperatura se elevó de 120 °C a 150 °C y se usó NMP en lugar de dioxano (Etapa 1), seguido de sulfonilación de la anilina de manera similar a la del ejemplo 57, etapa 3 (Etapa 2).
Tabla 15
Figure imgf000239_0002
continuación
Figure imgf000240_0003
Ejemplo 128: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000240_0001
6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (300,0 mg, 1,27 mmol), 4-metil-1H-pirazol (210,0 mg, 2,54 mmol), Cul (30,0 mg, 0,127 mmol) y K2CO3 (360,0 mg, 2,54 mmol) en NMP (3,0 ml) se sometieron a microondas a 195 °C durante 5 h. El trabajo extractivo con acetato de etilo seguido de cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio el compuesto del título de la etapa 1 (160,0 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). LCMS: 240,0 (M+H)+.
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000240_0002
Se añadió bromo (94 mg, 0,59 mmol) en ácido acético (2 ml) gota a gota a una solución de 2-metil-6-(4-metil-pirazol 1-il)isoquinolin-1-ona (140,0 mg, 0,583 mmol) en ácido acético (4 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 17 min y se inactivó con agua (10 ml). El pH se ajustó a aproximadamente 7-8 con NaOH acuoso 1 M. El trabajo extractivo con acetato de etilo seguido de purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) dio el compuesto del título de la etapa 2 (120,0 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). LCMS: 319,8 (M+H)+.
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000241_0001
4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona (40,0 mg, 0,126 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (53,2 mg, 0,152 mmol), Pd(dppf)Ch (200,0 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol) en dioxano (3 ml) se calentaron en un microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (15,0 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (cDcl3, 400 MHz) 88,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (s, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96-3,83 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,01-0,94 (m, 1H), 0,38­ 0,28 (m, 2H), 0,08-0,02 (m, 2H). LCMS: 464,1 (M+H)+.
Ejemplo 129: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000241_0002
A una solución de 5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,65 mmol) e isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (573,0 mg, 2,94 mmol) en THF (4 ml) se le añadió una suspensión de NaH (235,0 mg, 5,9 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla se agitó a 30 °C durante otras 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (20 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 1/1) para dar el compuesto del título (300,0 mg, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCh400 MHz) 88,06 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,48 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 228.
Etapa 2: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000241_0003
Una solución de 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (114,0 mg, 0,5 mmol), el compuesto del título del ejemplo 57, etapa 1 (208,0 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)2Ch (37,0 mg, 0,05 mmol), NaHCO3 (126,0 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (1 ml) se agitó con microondas a 110 °C en atmósfera de N2 durante 3 horas. El disolvente se evaporó para dar el producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 3/1) para dar el compuesto del título (110 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh 400 MHz) 87,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,79-6,74 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 3,50 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 369.
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000242_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 99, etapa 2, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 2 por el compuesto del título del ejemplo 99, etapa 1. RMN 1H (cDCh 400 MHz) 88,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 461.
Ejemplo 130: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000242_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 129, etapa 2, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3400 MHz) 88,08 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,15-1,02 (m, 1H), 0,59-0,49 (m, 2H), 0,26-0,17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 374. Ejemplo 131: 7-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000242_0003
Una solución del compuesto del ejemplo 129, etapa 1 (80 mg, 0,35 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (77 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)2Ch (30,0 mg) en dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 120 °C durante 18 h en atmosfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (20,0 mg, 20 %). RMN 1H (Metanol-d4400 MHz): 88,70-8,65 (m, 1H), 8,30-8,20 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 304.
Ejemplo 132: N-[2-metoxi-5-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000243_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 131, sustituyendo ácido [3-(metanosulfonamido)-4-metoxifenil]borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (Metanol-d4 400 MHz): 88,81 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,08 (s, 3H). LCMS (M+H)+ 349.
Ejemplo 133: 5-(3-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000243_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 131, sustituyendo ácido (3-etilsulfonilfenil)borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. r Mn 1H (Metanol-d4 400 MHz): 88,83 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,31 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 318.
Ejemplo 134: N-[3-(5-chloro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000243_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 455.
Ejemplo 135: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000244_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 89, sustituyendo 2-bromo-1-(ddopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno. LCMS (M+H)+ 398.
Ejemplo 136: 6-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,4-dimetilpiridazin-3-ona
Figure imgf000244_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 90, sustituyendo 6-doro-2,4-dimetilpiridazin-3-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona. LCMS (M+H)+ 349.
Ejemplo 137: 6-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetilpiridazin-3-ona
Figure imgf000244_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 90, sustituyendo 6-cloro-2,5-dimetilpiridazin-3-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona. LCMS (M+H)+ 349.
Ejemplo 138: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000244_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 489.
Ejemplo 139: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000245_0001
Etapa 1: 2-chloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina
Figure imgf000245_0002
Una mezcla de 2-cloro-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (170 mg, 0,66 mmol), 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenceno (326 mg, 0,98 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 5 %) y triciclohexilfosfina ( 280 mg, 10 %) se suspendió en 1,4-dioxano (4 ml) y K3PO4 acuoso 1 M (2 ml). La mezcla se calentó a 70 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 45 min. La mezcla en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (~ 50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g ISCO, gradiente del 05-75 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar la base libre del producto deseado, 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina en forma de un sólido de color amarillo (144 mg, 57%). LCMS (M+H)+ = 381.
Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000245_0003
Una mezcla de 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina (140 mg, 0,37 mmol), KOH (62 mg, 1,11 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 5 %) y XPhos (18 mg, 10 %) se suspendió en 1,4-dioxano (1,9 ml) y agua (316 jl). Después de purgar el recipiente de la reacción con nitrógeno durante 5 min, el recipiente tapado se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla a ta, se trató con HCl 1 N (ac.) (1 ml) y EtOAc (5 ml). La mezcla bifásica se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (~ 50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja, 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin-2-ol ( LCMS (M+H)+ = 363). Después de diluir el sólido con d Mf (2,4 ml), se trató con K2CO3 (112 mg) y Mel (23 jl). Después de agitar a ta durante 5 h, la mezcla se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4 g ISCO, gradiente del 05-95 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado, 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona en forma de un sólido de color castaño (95 mg). LCMS (M+H)+ = 377.
Etapa 3: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000246_0001
Una mezcla de 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (90 mg, 0,24 mmol), cloruro de amonio (26 mg, 0,48 mmol), polvo de hierro (67 mg, 1,2 mmol) suspendido en THF (500 |jl), agua (180 |jl) y etanol (500 jl) se calentó a 100 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho de celite se lavó con MeOH (~ 10 ml) caliente (50 °C). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con solución de bicarbonato saturada (ac.) se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado, 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (75 mg, 90%). LCMS (M+H)+ = 347. El material se usó sin más purificación.
Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000246_0002
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (177 mg, 1,4 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (72 mg, 0,21 mmol) y piridina (50 jl, 0,63 mmol) en diclorometano (500 jl) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 2 h, se trató con HCl 1 N (3 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4 g ISCO, gradiente del 0-10% de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado, N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida (66 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 81,18-1,26 (m, 3H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 6,22-6,33 (m, 1H), 6,82-6,93 (m, 1H), 7,01-7,16 (m, 2H), 7,18­ 7,28 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 9,77-9,87 (s, 1H). LCMS (M+H)+ = 439.
Ejemplo 140: N-[3-(5-ciclopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000246_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-ciclopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 461.
Ejemplo 141: N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-(2H3)metil-6-oxopiridin-3-il]fenil}etanosulfonamida
Figure imgf000247_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1-(2H3)metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 424.
Ejemplo 142: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000247_0002
El compuesto del título del ejemplo 127 (240 mg, 0,5 mmol) se hidrogenó (344,74 kPa (50 psi)) a temperatura ambiente en EtOH anhidro (30 ml) durante 18 h usando PtO2 (0,1 g). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (40 mg, 16,7 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 87,36 (s., 1H), 7,23 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz 1H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 3,83-3,49 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,16-2,89 (m, 2H), 3,08 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ 476.
Ejemplo 143: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000247_0003
Al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 1 (5,00 g, 31,6 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se le añadió NaH (1,26 g, 31,6 mmol, 60 % en aceite mineral). Se añadió formiato de etilo (2,57 g, 34,76 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió después a t.a. y se añadió una solución premezclada de 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (6,44 g 47,4 mmol) y EtONa (4,3 g, 63,2 mmol) en etanol (50 ml) gota a gota. La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h, se enfrió temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (50 ml) al residuo y el pH se ajustó a 5 con HCI 1 M. El precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (100 ml), etanol (50 ml) y metanol (30 ml) para dar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento: 23,4 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 811,49 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,14-1,10 (m, 1H), 0,52-0,49 (m, 2H), 0,27-0,24 (m, 2H). LCMS: 259,0 (M+1)+
Etapa 2: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure imgf000247_0004
Al compuesto del título de la etapa 1 (1,9 g, 7,36 mmol) en MeCN (30 ml) se le añadió Me4NCl (1,6 g, 14,72 mmol) y POCla (6,8 g, 44,16 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se sometió a trabajo extractivo con EA. El triturado con metanol (20 ml) dio el compuesto del título (1 g, rendimiento: 49,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 57,60 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,85 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,31-1,28 (m, 1H), 0,70-0,65 (m, 2H), 0,39-0,36 (m, 2H). LCMS: 277,1 (M+1)+
Etapa 3: 4-[5-(cidopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000248_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (100 mg, 0,36 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (124 mg, 0,43 mmol), Pd(dppf)Ch (27 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 (154 mg, 0,72 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 18 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice seguido de HPLC prep. para dar el compuesto del título (61,7 mg, 42,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 58,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 3H), 7,53 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 0,94-0,88 (m, 1H), 0,35-0,31 (m, 2H), 0,10-0,08 (m, 2H). LCMS: 400,1 (M+1)
Ejemplo 144: 5-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000248_0002
El compuesto del título del ejemplo 143, etapa 2 se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 58,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,29-1,27 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H).
LCMS: 364,1(M+1)+
Ejemplo 145: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000248_0003
El compuesto del título del ejemplo 143, etapa 2 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 de manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMsO-cfe, 400 MHz) 5 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,80 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 0,88-0,87 (m, 1H), 0,30-0,25 (m, 2H), 0,07-0,04 (m, 2H). LCMS: 480,2 (M+1)
Ejemplo 146: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000249_0001
A una suspensión en agitación de NaH (960 mg, 24 mmol, 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (33 ml) se le añadió formiato de etilo (1,8 g, 24,3 mmol) y etil éster del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)acético (4,3 g, 19,9 mmol) en THF anhidro (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se sometió a reflujo durante 3 h, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (50 ml) y se añadió 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (3,0 g, 22,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua (50 ml) y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Después del trabajo extractivo con EA, el residuo se disolvió en EA (20 ml) y se añadió PE (150 ml). El precipitado resultante (3,0 g, en bruto) se recogió en forma de un sólido de color claro para dar el compuesto del título. LCMS: 317,1 (M+1)+
Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure imgf000249_0002
Al compuesto del título de la etapa 1 (3,0 g) y N(CH3)4Cl (1,6 g, 14,2 mmol) en MeCN anhidro (30 ml), se le añadió POCla (8,7 g, 56,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h y después a 70 °C durante 6 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua y se llevó a cabo el trabajo extractivo con Ea para dar el compuesto del título (3,0 g) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 335,1 (M+1)+
Etapa 3: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000249_0003
El compuesto del título del ejemplo 287, etapa 1 se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la indicada en el ejemplo 119, etapa 2 para dar 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona que después se hizo reaccionar con el compuesto del título de la etapa 2 de manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,37 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). LCMS: 438,1 (M+1)+
Ejemplo 147: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000249_0004
El compuesto del título del ejemplo 146, etapa 2 se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). LCMS: 422,1 (M+1)+
Ejemplo 148: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000250_0001
El compuesto del título del ejemplo 146, etapa 2 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMsO-d6, 400 MHz) 8 8,62 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69-7,68 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). LCMS: 458,1 (M+1)+
Ejemplo 149: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure imgf000250_0002
A una solución de éster etílico del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)acético (8,0 g, 37,01 mmol) y formiato de etilo (4,11 g, 55,51 mmol) en THF seco (200 ml) se le añadió NaH (1,55 g, 38,75 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se sometió después a reflujo durante 2 h. En un matraz separado, etóxido sódico (3,02 g, 44,41 mmol) y hemisulfato de S-metiltiopseudourea (6,17 g, 44,41 mmol) en EtOH (100 ml) se agitaron a 20 °C durante 2 h y después la mezcla resultante se añadió a la solución en THF anterior. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 12 h. Después de concentrar al vacío, se añadieron agua (20 ml) y HCl (10 ml, ac. 1 N). Los sólidos suspendidos se recogieron y se lavaron con agua (50 ml x 3) y EtOH (50 ml x 3) y se secaron para dar el compuesto del título (6,0 g, 60,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,84 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
LCMS: 271,1 (M+1)+
Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfanilpirimidina
Figure imgf000250_0003
El compuesto del título de la etapa 1 (5,30 g, 19,63 mmol), POCh (18,06 g, 117,78 mmol), (Me)4NCl (3,23 g, 29,47 mmol) en CH3CN seco (60 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (50 ml) y se sometió a trabajo extractivo con EA. La concentración al vacío dio el compuesto del título impuro (4,0 g), que se utilizó en la etapa siguiente.
LCMS: 288,99 (M+1)+
Etapa 3: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina
Figure imgf000250_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (4,60 g, 15,93 mmol) en CH2Ch (200 ml) se le añadió mCPBA (13,75 g, 79,68 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h y después se añadió Na2SO3 ac. sat. (200 ml). El trabajo extractivo con EA y cromatografía sobre gel de sílice dieron el compuesto del título (2,0 g, 39,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,18 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). LCMS: 320,8 (M+1)+
Etapa 4: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000251_0001
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 3 (100 mg, 0,31 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (93 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)Ch (23 mg, 0,31 mmol) y K3PO4 (199 mg, 0,94 mmol) en dioxano/agua (3 ml/0,5 ml) se purgó con N2 y se calentó a 70 °C durante 12 h. La concentración al vacío y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA= 3:1~0:1) seguido de HPLC prep. dieron el compuesto del título (45 mg, 35,4 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,57 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). LCMS: 407,9 (M+1)+
Ejemplo 150: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000251_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 se hizo reaccionar con 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (véase el ejemplo 146, etapa 3) de manera similar a la del ejemplo 149, etapa 4 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). LCMS: 423,9 (M+1) Ejemplo 151: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000251_0003
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 149, etapa 4 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (s, 3H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). LCMS: 443,9 (M+1)+
Ejemplo 152: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de etilo
Figure imgf000251_0004
Se añadió etil éster del ácido diazoacético (80,00 g, 0,70 mol) gota a gota a ciclopropanometanol (60,66 g, 0,84 mol) y [Rh(Ac2O)2]2 (3,1 g, 7,02 mmol) en CH2CI2 anhidro (800 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 4 h. El trabajo extractivo con CH2Ch y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 100:1-50:1) dieron el compuesto del título (100 g, 90,4 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 84,23-4,19 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,57-0,52 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H).
Etapa 2: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure imgf000252_0001
A una suspensión en agitación de NaH (35,20 g, 0,88 mol, 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (1000 ml) se le añadió formiato de etilo (88,80 g, 0,90 mol) y el compuesto del título de la etapa 1 (126,0 g, 0,80 mol) en THF anhidro (100 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 horas y se sometió a reflujo durante 3 h. En un matraz separado, hemisulfato de S-metiltiopseudourea (133,44 g, 0,96 mol) y etóxido sódico (65,28 g, 0,96 mol) en EtOH (200 ml) se agitaron a t.a. durante 1 h, tras lo cual esta mezcla se añadió a la mezcla anterior. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Después de concentrar al vacío, la cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH=50/1~10/1) dio el compuesto del título (30,00 g, 17,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 812,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,37-1,28 (m, 1H), 0,65-0,62 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 2H).
Etapa 3: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidina
Figure imgf000252_0002
Al compuesto del título de la etapa 2 (29,00 g, 136,79 mmol) y N(CH3)4Cl (22,47 g, 205,19 mmol) en MeCN anhidro (300 ml), se le añadió POCh (123,93 g, 820,74 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y a 70 °C durante 1 h. Después de concentrar al vacío, El trabajo extractivo con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 50:1-5:1) dieron el compuesto del título (20 g, 63,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,16 (s, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 1H), 0,72-0,70 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 2H). LCMS: 230,9 (M+1)+
Etapa 4: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina
Figure imgf000252_0003
Al compuesto del título de la etapa 3 (19,0 g, 82,60 mmol) en CH2Ch seco (200 ml) a 0 °C, se le añadió m-CPBA (42,62 g, 247,80 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a t.a. durante una noche. Se añadió Na2SO3 ac. sat. (100 ml) y se llevó a cabo el trabajo extractivo con CH2Ch. La trituración con MTBE (300 ml) dio el compuesto del título (17 g, 78,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,37 (s, 1H), 4,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,39-1,35 (m, 1H), 0,79-0,74 (m, 2H), 0,49-0,45 (m, 2H). LCMS: 263,0 (M+1)+
Etapa 5: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000253_0001
El compuesto del título de la etapa 4 (5,00 g, 19,08 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (5,98 g, 20,99 mmol), K3PO4 (12,13 g, 57,24 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,40 g, 1,91 mmol) en dioxano/H2O (50 ml / 5 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 80 °C durante 8 h. Cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10/1~1/1) para dar el compuesto del título (5,01 g, rendimiento: 68 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,53 (s, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,17 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,30 (m, 2H). LCMS: 386,1 (M+1)+
Etapa 6: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000253_0002
Se añadió hidruro sódico (0,93 g, 23,37 mmol, 60 % en aceite mineral) a MeSO2NH2 (2,22 g, 23,37 mmol) en DMF seca (30 ml) a 0 °C durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se añadió el compuesto del título de la etapa 5 (3,00 g, 7,79 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 6 h. Después de un período de refrigeración, se añadió agua con hielo y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Los sólidos suspendidos se recogieron y se lavaron con MTBE (50 ml) para proporcionar el compuesto del título (3 g, rendimiento: 96,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,80 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,12 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). LCMS: 401,1 (M+1)
Ejemplo 153: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000253_0003
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y el producto resultante se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 810,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,33-1,31 (m, 1H), 0,63-0,61 (m, 2H), 0,38-0,37 (m, 2H). LCMS: 365,0 (M+1)+
Ejemplo 154: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000254_0001
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 46 etapa 2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y el producto resultante se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 811,15 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,00-0,99 (m, 1H), 0,37-0,32 (m, 2H), 0,14-0,12 (m, 2H). LCMS: 481,0 (M+1)+
Ejemplo 155: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000254_0002
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 5 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,25 (m, 2H). LCMS: 415,0 (M+1) Ejemplo 156: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000254_0003
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 5 se trató con 1,1 -dioxidoisotiazolidina en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,93-3,91 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 2H), 0,20-0,16 (m, 2H). LCMS: 427,1 (M+H)+
Ejemplo 157: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000254_0004
El compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2 se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopó al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 811,04 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16-1,04 (m, 1H), 0,50-0,42 (m, 2H), 0,27-0,20 (m, 2H). LCMS: 433,0 (M+1)+
Ejemplo 158: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000255_0001
El compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2 se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopó al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,15 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,15­ 1,03 (m, 1H), 0,49-0,42 (m, 2H), 0,26-0,20 (m, 2H). LCMS: 419,0 (M+1)+
Ejemplo 159: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000255_0002
El compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2 se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopó al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,14 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,96 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,11­ 0,99 (m, 1H), 0,47-0,40 (m, 2H), 0,23-0,16 (m, 2H). LCMS: 419,0 (M+1)+
Ejemplo 160: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000255_0003
El compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2 se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopó al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh 400 MHz) 88,53 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16-1,13 (m, 1H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,27-0,26 (m, 2H). LCMS: 433,2 (M+1)+
Ejemplo 161: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetanosulfonamida
Figure imgf000256_0001
Se añadieron yoduro de etilo (95 mg, 0,6 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) a una solución del compuesto del título del ejemplo 152 (80 mg, 0,2 mmol) en MeCN (5 ml). Después de someter a reflujo durante 1 h, la mezcla se enfrió, se concentró al vacío y se sometió a trabajo extractivo con CH2Ch. La purificación por HPLC dio el compuesto del título (13,42 mg, rendimiento: 15,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,63 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,46­ 0,42 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H). LCMS: 429,1 (M+H)
Ejemplo 162: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetanosulfonamida
Figure imgf000256_0002
El compuesto del título del ejemplo 153 se trató con yoduro de etilo de manera similar a la del ejemplo 161 para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,36-0,42 (m, 2H) 0,60-0,66 (m, 2H) 1,25 (t, J=6,82 Hz, 3H) 1,29-1,40 (m, 1H) 2,09 (s, 3H) 3,48 (s, 3H) 3,56 (s, 3H) 3,88-4,20 (m, 4H) 8,13 (s, 1H) 8,49 (s, 1H) 8,69 (s, 1H). ). LCMS: 393 (M+H)
Ejemplo 163: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000256_0003
El compuesto del título se preparó a partir de la N-metilación de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1(2H)-ona de manera similar a la del ejemplo 47, etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,54-2,45 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 4H).
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000257_0001
El compuesto del título se preparó a partir de la bromación del compuesto del título de la etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 47, etapa 2. LCMS: 241,9 (M+H)+
Etapa 3: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000257_0002
El compuesto del título de la etapa 2 (3,3 g, 13,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,96 g, 27,4 mmol), Pd2(dba)3 (400 mg, 0,43 mmol), X-phos (400 mg, 0,84 mmol) y KOAc anhidro (1,02 g, 41,1 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) se calentaron a 50 °C en atmósfera de N2 durante 12 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio el compuesto del título (1,5 g, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,62 (s, 1H), 5,28 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,55-2,33 (m, 2H), 1,72-1,70 (m, 4H), 1,31 (s, 12 H). LCMS: 290,0 (M+H)+
Etapa 4: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000257_0003
El compuesto del título de la etapa 3 (200 mg, 0,69 mmol), el compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 (218 mg, 0,83 mmol), K3PO4 (440 mg, 2,07 mmol) y Pd(dppf)Ch (51 mg, 0,7 mmol) en 6:1 de dioxano/agua (7 ml) se purgaron con nitrógeno y se calentaron a 70 °C durante 8 h. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1), el compuesto del título (180 mg, rendimiento: 67 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 88,42 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,54-2,50 (m, 2H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 1H), 0,73-0,71 (m, 2H), 0,41-0,38 (m, 2H). Etapa 5: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000257_0004
El compuesto del título de la etapa 4 se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 58,18 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 2H), 0,25-0,24 (m, 2H). LCMS: 405,1 (M+H)+
Ejemplo 164: N-[5-(cidopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoqumolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000258_0001
El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 4 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 58,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 4H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,19-1,13 (m, 4H), 0,51-0,49 (m, 2H), 0,24-0,22 (m, 2H). LCMS: 419,1 (M+H)+
Ejemplo 165: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000258_0002
El compuesto del título del ejemplo 151 se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 511,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3 H). LCMS: 459,0 (M+1)+
Ejemplo 166: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000258_0003
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 4 se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 58,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10-8,12 (m, 2H), 6,98-7,05 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,22 (s, 3 H). LCMS: 423,0 (M+1)
Ejemplo 167: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000258_0004
El compuesto del título del ejemplo 150 se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 811,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54­ 7,50 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). LCMS: 439,0 (M+1)+ Ejemplo 168: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000259_0001
El compuesto del título del ejemplo 150 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). LCMS: 423,9 (M+1)
Ejemplo 169: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000259_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 4 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 89,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 437,0 (M+1)+
Ejemplo 170: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000259_0003
El compuesto del título del ejemplo 151 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,15 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 473,0 (M+1)+
Ejemplo 171 : 4 -[5 -(2 ,4 -d iflu o ro fe n o x i)-2 -(1 ,1 -d io x o -1 ,2 -tia z o lid in -2 - il)p ir im id in -4 - il]-2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000260_0001
El compuesto del título del ejemplo 151 se trató con 1,1-dioxidoisotiazolidina en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,63 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,40-2,33 (m, 2H). LCMS: 485,2 (M+H)
Ejemplo 172: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000260_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 de manera similar a la del ejemplo 163, etapa 4 y el producto resultante se trató con MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 163, etapa 5 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 88,16 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 4H). LCMS: 463,1 (M+H)+
Ejemplo 173: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000260_0003
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 de manera similar a la del ejemplo 163, etapa 4 y la 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona resultante se trató con EtsO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 163, etapa 5 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 88,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,42-2,40 (m, 2H), 2,32-2,30 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 477,1 (M+H)+
Ejemplo 174: 4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-5 -e tils u lfo n ilfe n il]-6 -flu o ro -2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000261_0001
Una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (500,00 mg, 1,95 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,07 g, 2,92 mmol), K3PO4 (1,24 g, 5,85 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,1 g, cat.) en dioxano/H2O (30 ml/4 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h en atmósfera de Ar. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 1:1) para dar un sólido de color rosa. El sólido de color rosa se purificó de nuevo por cromatografía en columna (DCM:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 16%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,54 (s a, 1H), 7,96 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,1 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J 1 = 10,4 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06-1,02 (m, 1H), 0,50-0,43 (m, 2H), 0,15-0,14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 416,0 (M+1)
Ejemplo 175: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0002
Una mezcla del compuesto 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (4,1 g, 14,5 mmol), 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenceno (3,5 g, 13,8 mmol) preparado de manera similar a la del ejemplo 79, etapas 1-2, CsF (6,3 g, 41,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,0 g, 1,38 mmol) en DME (70 ml) y MeOH (35 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1 -0:1) para dar el compuesto del título (3,4 g, 74,4 %) en forma de un sólido de color rojo. LCMS (M+H)+ = 331,9 (M+1)+
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0003
A una solución de oxolan-3-ol (175,0 mg, 1,99 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió NaH (66,0 mg, 1,65 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C y después se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se añadió 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (110,0 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después a t.a. durante 3 h. Después se inactivó con NH4Cl acuoso sat. (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (62,0 mg, 39,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 3H), 5,01-4,98 (m, 1H), 3,97 (dd, Ji = 10,4 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,61-3,42 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,18-1,88 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 400,0 (M+1)+
Ejemplo 176: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000262_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo oxan-4-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 68,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,45 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 414,1 (M+1)+ Ejemplo 177: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000262_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo etanol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 68,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ = 358,0 (M+1)
Ejemplo 178: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000262_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo propan-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 68,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,60-1,52 (m, 2H), 0,68 (t, J = 7,2 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ = 372,0 (M+1)+
Ejemplo 179: 2 -m e til-4 -[5 -m e tils u lfo n il-2 -(o x a n -3 - ilo x i) fe n il] is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000263_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo oxan-3-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 4,43-4,41 (m, 1H), 3,79-3,78 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 414,1 (M+1)
Ejemplo 180: 4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[2-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000263_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo trans-4-[fercbutil(dimetil)silil]oxiciclohexan-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. LCMS (M+H)+ = 542,2 (M+1)+
Etapa 2: 4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000263_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (180,0 mg, 0,33 mmol) en MeOH seco (5 ml) y DCM (3 ml) se le añadió gota a gota HCl/MeOH (0,3 ml, 1,2 mmol, 4 M) a 0 °C y después se agitó a t.a. durante 20 min. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (130,0 mg, 97,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 4H). LCMS (M+H)+ = 428,1 (M+1)+
Ejemplo 181: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[2-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000264_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175 sustituyendo 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno por 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenceno en la etapa 1. LCMS (M+H)+ = 345,9 (M+1)+
Etapa 2: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000264_0002
A una solución de trans-1,4-ciclohexanodiol (504,0 mg, 4,34 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se le añadió NaH (139,0 mg, 3,47 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C y después se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió el compuesto de la etapa 1 (100,0 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después a t.a. 18 h. Después se inactivó con MeOH (4 ml) y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (37,0 mg, 30,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 40 MHz) 88,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,43-4,18 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 7H).
LCMS (M+H)+ = 442,0 (M+1)+
Ejemplo 182: 4-[2-(trans-4-aminociclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000264_0003
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (200 mg, 0,60 mmol), trans-4-aminociclohexan-1 -ol (278 mg, 2,42 mmol) y Cs2CO3 (591 mg, 1,81 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (103,15 mg, 36,9 %) en forma de su sal clorhidrato. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,49 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,84 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 427,1 (M+H)
Ejemplo 183: 4 -[2 -(c is -4 -a m in o c ic lo h e x il)o x i-5 -m e tils u lfo n ilfe n il]-2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000265_0001
Al compuesto cis-4-aminociclohexan-1-ol (275 mg, 1,81 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió NaH (127 mg, 3,17 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, se añadió 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (150,00 mg, 0,45 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de su sal clorhidrato (91,01 mg, 47,1 %). RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 88,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 3H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,96-2,94 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,64-1,46 (m, 5H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 427,0 (M+H)+
Ejemplo 184: 4-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000265_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo but-2-in-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,11 (s, 1H), 1,85 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ = 382,1 (M+H)+
Ejemplo 185: 4-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000265_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 181, sustituyendo but-2-in-1-ol por trans-1,4-ciclohexanodiol en la etapa 2. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 396,0 (M+H)+
Ejemplo 186: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000266_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 174, sustituyendo 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. LCMS (M+H)+ = 349,9 (M+H)
Etapa 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000266_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 180 etapa 1, sustituyendo 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona por 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona. El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (M+H)+ = 560,3 (M+H)
Etapa 3: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000266_0003
El éter de terc-butil(dimetil)sililo se desprotegió de manera similar a la del ejemplo 180, etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 68,53-8,49 (m, 1H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,78 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 3,66-3,65 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 4H). LCMS (M+H)+ = 446,0 (M+H)
Ejemplo 187: 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000266_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 186, sustituyendo 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 68,16­ 8,14 (m, 1H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 3,67-3,66 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 1,98-1,97 (m, 2H), 1,72-1,71 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 4H). LCMS (M+H)+ = 446,0 (M+H)
Ejemplo 188: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxicidohexil)oxifenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000267_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 186, sustituyendo 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 68,53-8,50 (m, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 4H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,00-1,88 (m, 3H), 1,72-1,71 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 7H). LCMS (M+H)+ = 460,1 (M+H)
Ejemplo 189: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000267_0002
Una mezcla de 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,39 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (148 mg, 0,47 mmol), Pd(dppf)Ch (29 mg, 0,04 mmol) y K3PO4 (207 mg, 0,98 mmol) en dioxano (6 ml) y H2O (1 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto 12 (70 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 364,1 (M+H)
Etapa 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000267_0003
A una solución de trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexan-1-ol (87 mg, 0,38 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadió NaH (15 mg, 0,38 mmol, 60 % en aceite mineral) en porciones en atmósfera de N2 a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Después el compuesto del título de la etapa 1 (70 mg, 0,19 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla se inactivó con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (65 mg) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (M+H)+ = 574,3 (M+H)
E tap a 3: 4 -[5 -e tils u lfo n il-2 -( tra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x ife n il]-7 -flu o ro -2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000268_0001
El éter de terc-butil(dimetil)sililo se desprotegió de manera similar a la del ejemplo 180, etapa 2. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 88,16 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 87,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32­ 7,29 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,42-4,42 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97-1,88 (m, 3H), 1,72-1,71 (m, 2H), 1,40-1,32 (m, 7H). LCMS (M+H)+ = 460,1 (M+H)
Ejemplo 190: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina
Figure imgf000268_0002
Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno (0,8 g, 3,16 mmol), oxolan-3-amina (1,38 g, 15,8 mmol) y K2CO3 (0,87 g, 6,32 mmol) en DMSO (15 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h. Se enfrió a t.a. y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 50:1-3:1) para dar el compuesto del título (0,7 g, rendimiento: 69,16%). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,43-2,32 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 320,0 (M+H) , 322,0
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000268_0003
Una mezcla de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,35 mmol), el compuesto de la etapa 1 (102 mg, 0,32 mmol), K3PO4 (186 mg, 0,88 mmol) y Pd(dppf)ch (29 mg, 0,04 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se purgó 3 veces con nitrógeno y después se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (56,02 mg, rendimiento: 40,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,52 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,78 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,32-2,18 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 399,1 (M+H)
Ejemplo 191: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina
Figure imgf000268_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 190 etapa 1, sustituyendo oxan-3-amina por oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,10­ 2,02 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 334,0 (M+H) , 336,0
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000269_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 190 etapa 2, sustituyendo N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 1H). LCMS (M+H)+= 413,0 (M+H)
Ejemplo 192: 4-[2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000269_0002
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (150 mg, 0,45 mmol) y trans-4-aminociclohexan-1-ol (417 mg, 3,62 mmol) en n Mp (0,2 ml) se calentó durante 20 min a 200-300 °C. El residuo de color parduzco enfriado se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (55,64 mg, 28,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 5H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 427,1 (M+H)
Ejemplo 193: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000269_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 190 etapa 2, sustituyendo 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95-0,89 (m, 1H), 0,46-0,38 (m, 2H), 0,12-0,05 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 397,1 (M+H)
Ejemplo 194: 4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e tila m in o )-5 -m e tils u lfo n ilfe n il]-2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000270_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 190 etapa 2, sustituyendo 2-bromo-N-(cidopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,23 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 2H), 0,93-0,91 (m, 1H), 0,45-0,37 (m, 2H), 0,12-0,054 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 383,1 (M+H)
Ejemplo 195: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000270_0002
Una mezcla del compuesto 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (1,2 g, 4,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,38 g, 9,37 mmol), AcOK (1,38 g, 14,07 mmol), Pd2(dba)3 (429 mg, 0,47 mmol) y X-phos (224 mg, 0,47 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0,8 g, rendimiento: 56,3 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 4,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,38 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 304,1 (M+H)
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000270_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 193, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99-0,85 (m, 1H), 0,51-0,36 (m, 2H), 0,17-0,02 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 415,1 (M+H) Ejemplo 196: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000271_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 195, sustituyendo 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por 2-bromo-N-(cidopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina en la etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,19 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,98-0,84 (m, 1H), 0,51-0,37 (m, 2H), 0,16-0,02 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 401,1 (M+H)
Ejemplo 197: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000271_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona (40 mg, 0,13 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (46 mg, 0,13 mmol), K3PO4 (68 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,01 mmol) en dioxano (0,9 ml) y H2O (0,09 ml) se desgasificó con N2 durante diez minutos y después se agitó a 60 °C durante 1,6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase normal para dar el compuesto del título (27 mg, 46 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,51 (d, J1 = 8,4 Hz, 1H), 8,0 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,09 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 452,2
Ejemplo 198: 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000271_0003
El compuesto del título del ejemplo 90, etapa 2 (30 mg, 0,075 mmol) en N,N-dimetilacetamida se trató con exceso del 25 % de metóxido sódico en metanol y calentó a 85 °C hasta completar. La cromatografía sobre gel de sílice (40-80 % de EA en hexano durante 8 min, después isocrático) dio el compuesto del título 23 mg, 0,056 mmol, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,06-0,20 (m., 2H) 0,27-0,43 (m, 2H) 0,83-1,05 (m, 1H) 3,22 (s, 3H) 3,53 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,83-4,16 (m, 2H) 6,47 (s, 1H) 7,04-7,20 (m, 1H) 7,36 (d, J=8,59 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,81 (s, 1H) 7,96 (d, J=6,82 Hz, 1H) 8,23 (d, J=8,59 Hz, 1H). LCMS: 414 (M+H)+
Ejemplo 199: 4 -[3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-6 -m e tils u lfo n ilp ir id in -2 - il]-2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Etapa 1: 6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Figure imgf000272_0001
Una mezcla de 6-cloropiridin-3-ol (2,00 g, 15,44 mmol), MeSO2Na (2,36 g, 23,16 mmol), CuI (882,16 mg, 4,63 mmol), L-prolina (533,28 mg, 4,63 mmol) y K2CO3 (640,19 mg, 4,63 mmol) en DMSO (20 ml) se cargó en un tubo para microondas. El tubo cerrado herméticamente se calentó a 140 °C durante 3 h con microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,2 g, 44,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) 88,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J1 = 8 ,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
Etapa 2: 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol y 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Figure imgf000272_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (3,0 g, 17,34 mmol), I2 (6 ,6 g, 26,01 mmol), NaHCO3 (2,2 g, 26,20 mmol) y KI (0,72 g, 4,34 mmol) en THF (30 ml) y H2O (30 ml) se agitó a 60 °C durante 18 h. Se añadió agua ( 100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700,0 mg) y 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700,0 mg). 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 12,08 (s a, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H). 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 12,0 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 3.20 (s, 3H).
Etapa 3: 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000272_0003
Una mezcla de 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (500,0 mg, 1,67 mmol), bromometilciclopropano (248,4 mg, 1,84 mmol) y K2CO3 (461,3 mg, 33,4 mmol) en ACN (15 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (500,0 mg, 84,8 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,96 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,36-1,22 (m, 1H), 0,69­ 0,57 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 2H). LCMS: 354,0 (M+1)+
Etapa 4:
Figure imgf000272_0004
Una mezcla de 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina (140,0 mg, 0,40 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (136,5 mg, 0,48 mmol), K3PO4 (252,7 mg, 1,19 mmol) y Pd(dppf)Ch (29,2 mg, 0,04 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (81,0 mg, 53,1 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,33 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,45-0,37 (m, 2H), 0,23-0,17 (m, 2H). LCMS: 385,1 (M+1)+
Ejemplo 200: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-yodo-2-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000273_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,36-1,25 (m, 1H), 0,67-0,58 (m, 2H), 0,44-0,37 (m, 2H). LCMS: 354,0 (M+1)+ Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000273_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 199, etapa 4, sustituyendo 5-(ciclopropilmetoxi)-4-yodo-2-metilsulfonilpiridina por 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,57-7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,05-0,92 (m, 1H), 0,43-0,27 (m, 2H), 0,18-0,10 (m, 2H). LCMS: 385,1 (M+1)+
Ejemplo 201: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000273_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 199, etapa 4, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65-7,45 (m, 2H), 4,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,11-0,98 (m, 1H), 0,48­ 0,35 (m, 2H), 0,27-0,15 (m, 2H). LCMS: 403,1 (M+1)+
Ejemplo 202: 4 -[3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-6 -m e tils u lfo n ilp ir id in -2 - il]-6 -flu o ro -2 -m e tilis o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000274_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 199, etapa 4, sustituyendo 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,37 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45-7,36 (td, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,15-1,03 (m, 1H), 0,48-0,39 (m, 2H), 0,28-0,20 (m, 2H). LCMS: 403,1 (M+1)+
Ejemplo 203: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000274_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 200, etapa 2, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 88,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,55 (td, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,11-0,99 (m, 1H), 0,46-0,39 (m, 2H), 0,24-0,18 (m, 2H). LCMS: 403,2 (M+1)+
Ejemplo 204: 4-(2-etoxi-5-etilsulfoniltiofen-3-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000274_0003
Una mezcla de 3-bromo-2-etoxi-5-etilsulfoniltiofeno (18,0 mg, 0,06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (24 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (42 mg, 0,20 mmol) y Pd(dppf)Ch (6 mg, 0,008 mmol) en dioxano (0,5 ml) y H2O (0,05 ml) se agitó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió después en agua (6 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase normal para dar el compuesto del título (10,5 mg, 46 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,24 (m, 6H). LCMS: 378,05 (M+1)+
Ejemplo 205: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfoniltiofen-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000275_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 204, sustituyendo 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)-5-etilsulfoniltiofen-2-amina por 3-bromo-2-etoxi-5-etilsulfoniltiofeno. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,18 (m, 2H). LCMS: 403,1 (M+1)+
Ejemplo 206: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-bromo-2-etilsulfanilpiridina
Figure imgf000275_0002
A una solución de 2,5-dibromopiridina (25 g, 105,5 mmol) en DMSO anhidro (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaSEt (13,3 g, 158,3 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 18 h. Después se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA= 20:1-10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (21 g rendimiento: 91,3 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,49 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 0,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, 3H). LCMS: 217,8 (M+1)+; 219,8 Etapa 2: 5-bromo-2-etilsulfonilpiridina
Figure imgf000275_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (21 g, 96,3 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió m-CPBA (58,2 g, 289 mmol, 85 % de pureza) lentamente a 0 °C y después se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con Na2SO3 ac. sat. (200 ml) y después se extrajo con DCM (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 22 g del compuesto del título en bruto (~90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz), 3,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 249,8 (M+1)+; 251,8
Etapa 3: 2-etilsulfonil-5-metoxipiridina
Figure imgf000275_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (21 g, 84 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió MeONa (11,3 g, 210 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter isopropílico y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,5 g, rendimiento 23 % en dos etapas) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4: 6-etilsulfonilpiridin-3-ol
Figure imgf000276_0001
El compuesto del título de la etapa 3 (4,5 g, 22,4 mmol) y clorhidrato de piridinio (26 g, 224 mmol) se calentaron a 160 °C durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (3 g, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 8,87 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J-i = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 187,9 (M+1)+
Etapa 5: 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol y 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol
Figure imgf000276_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 4 (3 g, 16 mmol) en una mezcla de THF (20 ml) y H2O (20 ml) se le añadió KI (662 mg, 4 mmol) y yodo (6,1 g, 24 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 hora y después se calentó a 60 °C durante otras 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el THF. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol y 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol en forma de sólidos de color blanco. 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol: Rm N 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz 3H). LCMS: 313,8 (M+1)+; 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H, superpuesto con el pico del disolvente), 1,10 (t, J = 7,2 Hz 3H). LCMS: 313,8 (M+1)+
Etapa 6: 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonil-2-yodopiridina
Figure imgf000276_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz 2H), 3,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38-1,26 (m, 4H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,49-0,46 (m, 2H). LCMS: 367,8 (M+1)+
Etapa 7: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000276_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 6 (45 mg, 0,12 mmol) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (50 mg, 0,16 mmol) en dioxano (2,5 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (9 mg, 0,013 mmol) y K3PO4 (86 mg, 0,4 mmol) en una porción a t.a. en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 12 horas a 90 °C en atmósfera de N2. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (16 mg, rendimiento: 32 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8 ,8 Hz 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8 ,8 Hz 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz 1H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz 2H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (c, J = 6 ,8 Hz, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,08-1,02 (m, 1H), 0,54-0,48 (m, 2H), 0,22-0,21 (m, 2H). LCMS: 399,1 (M+1)+
Ejemplo 207: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonil-4-yodopiridina
Figure imgf000277_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,12 (d, J = 6 ,8 Hz 2H), 3,37 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,39-1,27 (m, 4H), 0,76-0,73 (m, 2H), 0,48-0,46 (m, 2H). LCMS: 367,8 (M+1)+ Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000277_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 206, etapa 7, sustituyendo 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol por 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonil-2-yodopiridina. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,54-8,52 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8 ,8 Hz 1H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz 2H), 3,68 (s, 3H), 3,44 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,09-1,05 (m, 1H), 0,50-0,48 (m, 2H), 0,19-0,18 (m, 2H). LCMS: 399,1 (M+1)+
Ejemplo 208: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: acetato de 2-(4-metoxifenil)sulfaniletilo
Figure imgf000277_0003
4-metoxibenceno-1-tiol (15,7 g, 0,11 mol), 2-bromoacetato de etilo (18,8 g, 0,11 mol) y K2CO3 (46,6 g, 0,34 mol) en acetona (200 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h. Después la mezcla se filtró. Después del trabajo extractivo con CH2Ch y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 ~ 10:1) el compuesto del título (21,1 g, 83,3 %) se obtuvo en forma de un aceite incoloro. RMN 1 H: (CDCl3, 400 MHz) 8 7,40 (dd, J1 = 6 , 8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H), 6 , 86 (dd, J1 = 6 , 8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H). LCMS: 139,0 (M-87)+
Etapa 2: acetato de 2-(4-metoxifenil)sulfoniletilo
Figure imgf000278_0001
Se añadió m-CPBA (80,3 g, 467 mmol) al compuesto del título de la etapa 1 (21,1 g, 93,4 mmol) en CH2CI2 (500 ml). Después de agitar a t.a. durante 12 h, la mezcla se sometió a trabajo extractivo con CH2Ch y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 ~ 1:1) para dar el compuesto del título (20,0 g, 83,3 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 87,85 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H), 7,04 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H). LCMS: 280,9 (M+Na)+
Etapa 3: 2-(3-bromo-4-metoxifenil)sulfoniletanol
Figure imgf000278_0002
Se añadió Br2 (25 g, 155,0 mmol) gota a gota durante 30 min al compuesto del título de la etapa 2 (8,0 g, 31,0 mmol) en ácido acético (100 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a 50 °C durante 12 h. Se añadió Na2SO3 acuoso (200 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se sometió a trabajo extractivo con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 ~ 1:1) para dar el compuesto del título (2,7 g, 27,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05­ 4,00 (m, 5H), 3,34-3,67 (m, 3H).
LCMS: 316,9, 318,9 (M+Na)
Etapa 4: 2-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)sulfoniletoxi]oxano
Figure imgf000278_0003
Al compuesto del título de la etapa 3 (1,0 g, 3,4 mmol) en CH2Ch (10 ml) se le añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (1,4 g, 17,0 mmol) seguido de p-toluensulfonato de piridinio (64,6 mg, 0,34 mmol). Después de agitar a t.a. 12 h, la mezcla se sometió a trabajo extractivo con CH2Ch y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =1:0 ~ 5:1) para dar el compuesto del título (1,1 g, 85,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,51 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 1,58-1,37 (m, 6H). LCMS: 401,0, 403,0 (M+Na)+.
Etapa 5: 2-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000279_0001
El compuesto del título de la etapa 4 (700 mg, 1,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (938 mg, 3,6 mmol), Pd(dppf)Ch (263 mg, 0,36 mmol) y AcOK (1,05 g, 10,8 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se agitaron a 70 °C durante 12 h. Después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 ~ 1:1) se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 39,2 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,43 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 1,58-1,42 (m, 6H), 1,35 (s, 12 H). LCMS: 343,0 (M+H-THP)+.
Etapa 6: 4-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000279_0002
El compuesto del título de la etapa 5 (325 mg, 0,76 mmol), el compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 (201 mg, 0,64 mmol), Pd(dppf)Ch (66 mg, 0,08 mmol) y AcOK (125 mg, 1,28 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentaron a 70 °C durante 12 h. Después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1 ~ 0:1) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 23,6 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,71-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41-3,47 (m, 1H), 1,25-1,67 (m, 6H). LCMS: 538,2 (M+H)+; 454,1 (M+H-THP) .
Etapa 7: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000279_0003
El compuesto del título de la etapa 6 (80 mg, 0,15 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (59 mg, 0,31 mmol) en DCM (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la purificación por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1), se obtuvo el compuesto del título (16,47 mg, 24,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 88,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59­ 7,62 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,16 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H). LCMS: 454,1 (M+H)
Ejemplo 209: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000280_0001
El compuesto del título se preparó en 4 etapas de manera similar a la del ejemplo 86 excepto porque el alcóxido de ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico en la etapa 1. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 89,46 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,97-3,96 (m, 2H, superpuesto con el pico del disolvente), 3,85 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,13-3,07 (m, 2H), 1,30­ 1,26 (m, 2H), 0,91-0,90 (m, 1H), 0,27-0,22 (m, 2H), 0,04-0,09 (m, 2H). LCMS: 511,1 (M+1)+
Ejemplo 210: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000280_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 79 usando 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) 88,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,31 (q, J = 7,2, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 424,0 (M+1) Ejemplo 211: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000280_0003
Se preparó 2(2-etoxi-5-metanosulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 90, etapa 1 y se acoplo al compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 de manera similar a la del ejemplo 90, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 438,1 (M+1) Ejemplo 212: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000281_0001
Se preparó 2-(5-metanosulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 90, etapa 1 y se acoplo al compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 de manera similar a la del ejemplo 90, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, J = 6,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,00 (m, 2H) 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,65 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 452,0 (M+1)
Ejemplo 213: N-[2-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]piridin-4-il]etanosulfonamida
Figure imgf000281_0002
El compuesto del título se preparó después de que la 2-cloropiridin-4-amina se sulfonilara con cloruro de etanosulfonilo y el producto resultante se acopló al compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 810,65 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01-7,73 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 424,0 (M+1)+
Ejemplo 214: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]sulfamato
Etapa 1: [3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]sulfamato
Figure imgf000281_0003
3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenol (970 mg, 4,0 mmol) y cloruro de sulfamoílo (1,95 g, 16,0 mmol) en DMA (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. El trabajo extractivo con EA y agua dio el compuesto del título (1,0 g, rendimiento: 78,0 %) que se utilizó sin purificación. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,35-1,25 (m, 1H), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,43-0,36 (m, 2H). LCMS: 322,0 (M+1)+.
Etapa 2: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]sulfamato
Figure imgf000281_0004
El compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 0,935 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (293 mg, 1,028 mmol), K3PO4 (595 mg, 2,805 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se calentaron a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2, tras lo cual se descubrió que el grupo sulfamoílo se había escindido al fenol. La purificación por HPLC dio el fenol (59 mg, 0,184 mmol) que se trató otra vez con cloruro de sulfamoílo (100 mg, 0,87 mmol) en DMA (3 ml) de manera similar a la de la etapa 1. La HPLC preparativa dio el compuesto del título (64,21 mg, rendimiento: 87,02 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,03-1,90 (m, 1H), 0,45-0,32 (m, 2H), 0,13-0,03 (m, 2H).
LCMS: 401,0 (M+1)
Ejemplo 215: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]sulfamato
Figure imgf000282_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 214, etapa 2 excepto porque se sustituyó 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona por el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,25-1,17 (m, 1H), 0,66-0,59 (m, 1H), 0,36-0,29 (m, 1H). LCMS: 365,1 (M+1)
Ejemplo 216: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000282_0002
Se preparó 2-bromo-1-etoxi-4-metanosulfonilbenceno de manera similar a la del ejemplo 46, etapa 1 excepto porque se sustituyó yodoetano por (clorometil)ciclopropano. El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y 2-bromo-1-etoxi-4-metanosulfonilbenceno se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,92 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,33-2,18 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 4H), 1,45-1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 362,0 (M+H)+
Ejemplo 217: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000282_0003
El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 4H), 1,21-1,17 (m, 1H), 0,63-0,61 (m, 2H), 0,29-0,27 (m, 2H).
LCMS: 388. 1 (M+H)+
Ejemplo 218: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000283_0001
Se preparó N-[5-bromo-4-(cidopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metanosulfonamida en 3 etapas de manera similar a la del ejemplo 86 excepto porque el alcóxido de ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico en la etapa 1 y el cloruro de metanosulfonilo se sustituyó por cloruro de etanosulfonilo en la etapa 3. El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y N-[5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metanosulfonamida se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,76-3,75 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,36-2,17 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,60-0,50 (m, 2H), 0,27-0,25 (m, 2H). LCMS: 421,1 (M+H)+
Ejemplo 219: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000283_0002
Se preparó 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-(etanosulfonil)benceno de manera similar a la del ejemplo 79, etapa 3 excepto porque el alcóxido de ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico. El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-(etanosulfonil)benceno se hizo reaccionar de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 87,83 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 4H), 1,15-1,08 (m, 5H), 0,53-0,51 (m, 2H), 0,29-0,27 (m, 2H).
LCMS: 402,0 (M+H)+
Ejemplo 220: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000283_0003
Se acopló 2-bromo -4-metanosulfonilanilina al compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2. El producto resultante se hizo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo usando diisopropiletilamina en THF para preparar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,38 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,64 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,25 (m, 3H), 1,64 (s a, 1H), 0,52-0,75 (m, 4H). LCMS: 397,0 (M+1)
Ejemplo 221: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]propanamida
Figure imgf000284_0001
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el ejemplo 220 excepto porque se sustituyó cloruro de propanoílo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. RMN 1H (CDCh, 400 Mhz) 88,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,01-7,20 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,00-2,21 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 385,0 (M+1)
Ejemplo 222: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]acetamida
Figure imgf000284_0002
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el ejemplo 220 excepto porque el cloruro de acetilo se sustituyó por cloruro de ciclopropanocarbonilo. RMN 1H (cDCh, 400 MHz) 88,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). LCMS: 371,0 (M+1)
Ejemplo 223: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000284_0003
El compuesto de sulfonilo del ejemplo 194 se acopló como se describe en el ejemplo 163 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,89 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,04-3,02 (m, 5H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,26-2,24 (m, 2H), 1,78-1,76 (m, 2H), 1,75-1,74 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 1H), 0,58-0,54 (m, 2H), 0,23-0,21 (m, 2H). LCMS: 387,0 (M+H)+
Ejemplo 224: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 4-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000285_0001
2-doro-4-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,0 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,24 g, 6,0 mmol), K3PO4 (3,18 mg, 15,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (100 mg) en dioxano (15 ml) y H2O (3 ml) se calentaron a 120 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=3:1 a 1:1) dio el compuesto del título (72 mg, rendimiento: 32,0 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 247,1 (M+1)+.
Etapa 2: 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 2-(1 -metil-pirazol-4-il)-4-[(E)-2-pirrolidin-1-iletenil]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000285_0002
El compuesto del título de la etapa 1 (800 mg, 3,22 mmol), DMF-DMA (15,0 ml) y pirrolidina (3,0 ml) se calentaron a 120 °C durante 5 h. El trabajo extractivo con EA dio una mezcla de los compuestos del título (500 mg, ~ 70:30 por LCMS) que se utilizó sin purificación. LCMS: 328,1 (M+1)+.
Etapa 3: 6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000285_0003
La mezcla de los compuestos del título de la etapa 2 (500 mg) se trató con metilamina etanólica (15 ml, CH3NH2 al 30 % en EtOH) y se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de la concentración, los sólidos resultantes se trituraron con hexano (10 ml) y se recogieron para dar el compuesto del título (220 mg, 55,0 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 9,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). LCMS: 242,0 (M+1)+.
Etapa 4: 8-bromo-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000285_0004
El compuesto del título de la etapa 3 (220 mg, 0,912 mmol) y Br2 (146 mg, 0,912 mmol) en HOAc (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (150 ml) y el sólido resultante se recogió y se trituró con DCM: PE = 10:1 (10 ml) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 69,0 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,54 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Etapa 5: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000286_0001
El compuesto del título de la etapa 4 (200 mg, 0,627 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (266 mg, 0,752 mmol), K3PO4 (400 mg, 1,881 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg) en dioxano (4 ml) y H2O (1 ml) se calentaron a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. Después de la HPLC preparativa, se obtuvo el compuesto del título (104,5 mg, 35,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,64 (s, 1H), 8,24-8,18 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,13-1,01 (m, 1H), 0,54-0,44 (m, 2H), 0,21-0,14 (m, 1H). LCMS: 466,1 (M+1) Ejemplo 225: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-propoxibenceno
Figure imgf000286_0002
A una solución de n-propanol (224 mg, 3,74 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (112 mg, 2,80 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió 2-bromo-4-(etanosulfonil)-1-fluorobenceno (500 mg, 1,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La adición de NH4Cl saturado (10 ml), seguido de trabajo extractivo con EA dio el compuesto del título (300 mg, rendimiento: 52,3 %) que se utilizó directamente.
Etapa 2: 2-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000286_0003
El compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 0,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (622 mg, 2,45 mmol), KOAc (288 mg, 2,94 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,10 mmol) y X-Phos (62 mg, 0,13 mmol) en dioxano (5 ml) se purgaron con Ar y se calentaron a 70 °C durante 12 h. El trabajo extractivo con CH2Cl2 y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1 ~ 5:1) dio el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 57,7 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,13 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36-1,25 (m, 15H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: 272,9 (M+1)+.
Etapa 3: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000287_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (60 mg, 0,17 mmol), el compuesto del título del ejemplo 224, etapa 4 (64 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (108 mg, 0,51 mmol) y Pd(dppf)Ch (15 mg, 0,02 mmol) en dioxano (8 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 18 h. El trabajo extractivo con CH2Ch y HPLC preparativa dieron el compuesto del título (66,11 mg, rendimiento: 83,3 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03-3,95 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 468,2 (M+1)+
Ejemplo 226: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000287_0002
El compuesto del título se preparó en tres etapas de manera similar a la del ejemplo 225 excepto porque se sustituyó ciclopropilmetanol por n-propanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08-1,06 (m, 1H), 0,52-0,47 (m, 2H), 0,21-0,17 (m, 2H). LCMS: 480,2 (M+H)+
Ejemplo 227: 8-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000287_0003
El compuesto del título se preparó en tres etapas de manera similar a la del ejemplo 225 excepto porque se sustituyó etanol por n-propanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: 454,1 (M+H)+
Ejemplo 228: 8-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000288_0001
2-bromo-4-metilsulfonil-1-propoxibenceno se preparó de manera similar a la del ejemplo 46, etapa 1 excepto porque se sustituyó 1-cloropropano por (dorometN)cidopropano y el producto resultante se usó para preparar 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 225, etapa 2 que después se usó para preparar el compuesto del título de manera similar a la del ejemplo 225, etapa 3. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 89,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,67-1,61 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 454,1 (M+H)+
Ejemplo 229: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
Figure imgf000288_0002
El compuesto del título del ejemplo 102 (56 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con NaH (60 % de dispersión en aceite, 6 mg, 0,16 mmol). Después de aproximadamente 15 min, se añadió yoduro de metilo (0,012 ml, 0,2 mmol). Después de que se completara la reacción, la cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (55 mg, 0,13 mmol) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,96-2,17 (s, 3H) 2,98 (s, 3H) 3,25 (s, 3H) 3,49 (s, 3H) 6,82 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,21-7,40 (m, 3H) 7,40-7,54 (m, 2H) 7,59 (s, 1H) 7,82 (d, J = 2,53 Hz, 1H) LCMS (M+H)+ 435
Ejemplo 230: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]-N-(oxetan-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000288_0003
El compuesto del título del ejemplo 102 (46 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol), KI (10 mg, 0,06 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (30 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,9 ml) se sometieron a microondas a 130 °C durante 2 h. Se añadieron más 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (65 mg, 0,29 mmol) y Cs2CO3 (126 mg, 0,39 mmol) y se reanudaron las microondas a 130 °C durante 2 h más. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EA) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol) en forma de sólidos de color crema con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,03 (s, 3H) 2,98 (s, 3H) 3,50 (s, 3H) 4,41 (t, J = 6,82 Hz, 2H) 4,58 (t, J = 6,95 Hz, 2H) 5,30 (quin, J = 7,01 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,06-7,20 (m, 1H) 7,22-7,35 (m, 2H) 7,39 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,43-7,57 (m, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,83 (d, J = 2,27 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 477
Ejemplo 231: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000289_0001
En atmósfera de N2, 3-oxobutanoato de etilo (40,12 g, 0,31 mol) y 1,3,5-triazina (25,00 g, 0,31 mol) en EtOH seco (90 ml) se calentaron a 80 °C durante 2 h y se añadió EtONa (8,39 g, 0,12 mol) y el calentamiento continuó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró y se añadió agua (300 ml). La acidificación con HCl concentrado (50 ml) dio como resultado un precipitado que se recogió y se lavó con acetona fría (20 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,20 g, rendimiento: 2,6 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 11,92 (s a, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,72 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Etapa 2: 8-bromo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000289_0002
Al compuesto del título de la etapa 1 (200 mg, 1,36 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NBS (242 mg, 1,36 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 2 h y después se concentró y se trató con acetona (20 ml). El sólido resultante se recogió para dar el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 71,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,25 (s a, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,42 (s, H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Etapa 3: 8-bromo-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000289_0003
Se añadió hidruro sódico (21 mg, 0,53 mmol, 60 % en aceite mineral) al compuesto del título de la etapa 2 (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. Después de agitar 0,5 h, se añadió Mel (126 mg, 0,88 mmol) y la agitación continuó a 0 °C durante 2 h. Después del trabajo extractivo con EA, se obtuvo el compuesto del título (80 mg, rendimiento: 75,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,47 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 3,54 (s, 3H). LCMS: 240,0, 242,0 (M+H)+.
Etapa 4: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000289_0004
El compuesto del título de la etapa 3 (100 mg, 0,42 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (147 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Ch (62 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (221 mg, 1,04 mmol) en dioxano (4 ml) y H2O (0,5 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 100 °C durante 18 h. Después del trabajo extractivo con CH2Ch, la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1 ~ 0:1) y HPLC preparativa, se obtuvo el compuesto del título (54,57 mg, rendimiento: 34,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,54 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 0,94-0,92 (m, 1H), 0,35-0,30 (m, 2H), 0,10-0,06 (m, 2H). LCMS: 386,0 (M+H)
Ejemplo 232: 8-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000290_0001
Se hizo reaccionar 2-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como se preparó en el ejemplo 226 con el compuesto del título 231, etapa 3 de manera similar a la del ejemplo 231, etapa 4 para dar el compuesto del título. RMN 1H: (DMSO-da, 400 MHz) 8: 9,54 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94-0,93 (m, 1H), 0,34-0,32 (m, 2H), 0,10-0,08 (m, 2H). LCMS: 400,0 (M+H)+ Ejemplo 233: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 8-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000290_0002
se sustituyó 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno por el compuesto del título del ejemplo 225, etapa 1 y se convirtió en 2-2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 225, etapa 2 y después se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 231, etapa 3 de manera similar a la del ejemplo 231, etapa 4. LCMS: 333,9 (M+H)+.
Etapa 2: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000290_0003
El compuesto del título de la etapa 2 (60 mg, en bruto), 2,4-difluorofenol (35 mg, 0,27 mmol) y Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 100 °C durante 12 h. El trabajo extractivo con EA y HPLc preparativa dieron el compuesto del título (10,04 mg, rendimiento: 13,6 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,73 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 6,97-6,89 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,12 (s, 3H). LCMS: 444,1 (M+H)
Ejemplo 234: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno
Figure imgf000291_0001
2-bromo-1-fluoro-4-etilsulfonilbenceno (130 mg, 0,49 mmol), 2,4-difluorofenol (78 mg, 0,60 mmol) y CS2CO3 (478 mg, 1,47 mmol) en DMSO (5 ml) se calentaron a 100 °C durante 12 h. El trabajo extractivo con EA dio el compuesto del título (150 mg, rendimiento: 80,5 %) en forma de un sólido de color gris. r Mn 1H (CDCh, 400 MHz) 88,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 87,75 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,06-6,95 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 395,8 (M+NH4)+.
Etapa 2: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000291_0002
El compuesto del título de la etapa 1 se sustituyó por el compuesto del título del ejemplo 225, etapa 1 y se hizo reaccionar de manera similar a la del ejemplo 225, etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26 (s, 12H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 342,8 (M+H) (ácido borónico libre) Etapa 3: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000291_0003
El compuesto del título de la etapa 2 se sustituyó por el compuesto del título del ejemplo 225, etapa 2 y el compuesto del título del ejemplo 231, etapa 3 se sustituyó por el compuesto del título del ejemplo 224, etapa 4 y se hizo reaccionar de manera similar a la del ejemplo 225, etapa 3. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,60 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,27 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 458,0 (M+H)+
Ejemplo 235: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000291_0004
A una solución de 5-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Borchardt documento WO2011/112766) (500 mg, 2,18 mmol) en HOAc (3 ml) se le añadió HCl (1 N, 5,00 ml). La mezcla se calentó a 110 °C durante 4 h y se concentró para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 85 %) en forma de un sólido de color amarillo que se utilizó sin purificación. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 811,78 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H). LCMS: 214,9 (M+H)+ Etapa 2: 5-bromo-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000292_0001
A una solución de del compuesto del título de la etapa 1 (400 mg, 1,86 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (149 mg, 3,72 mmol, 60 % en aceite mineral) en porcines a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h y se añadió yoduro de metilo (792 mg, 5,58 mmol). Después de agitar a 20 °C durante 5 h, se le añadió agua. El trabajo extractivo con cloruro de metileno:2-propanol (10:1) dio el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido de color amarillo claro que se utilizó sin purificación. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 89,26 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,42 (s, 3H). LCMS: 228,9 (M+H)+
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000292_0002
El compuesto del título de la etapa 2 (40 mg, 0,175 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1(62 mg, 0,175 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,438 mmol) y Pd(dppf)Ch (13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (1 ml) se purgó con N2 y se sometió a microondas a 70 °C durante 2 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:4), seguido de HPLC preparativa dio el compuesto del título (31,89 mg, rendimiento: 48,6%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,91 (s, 1H), 8,06 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,04 (m, 2H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 0,99-0,96 (m, 1H), 0,41-0,36 (m, 2H), 0,23­ 0,20 (m, 2H). LCMS: 375,0 (M+H)+
Ejemplo 236: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000292_0003
El compuesto del título del ejemplo 235, etapa 2 (40 mg, 0,175 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (77 mg, 0,175 mmol), K3PO4(93 mg, 0,438 mmol) y Pd(dppf)Ch(13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (1 ml) se purgaron con N2 y se sometieron a microondas a 70 °C durante 2 h. La HPLC preparativa dio el compuesto del título (38,75 mg, rendimiento: 49,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 88,60 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,99-6,88 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 462,0 (M+H)+
Ejemplo 237: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Etapa 1: 3-nitro-4-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000293_0001
A 4-hidroxi-3-nitro-1H-piridin-2-ona (300 mg, 1,9 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (176 mg, 4,4 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C en atmósfera de N2. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió CH3I (272 mg, 1,9 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 h a 25 °C. Se añadió NH4Cl acuoso saturado, el pH se ajustó a ~ 3 con HCl 1 N y el trabajo extractivo con EA dio un residuo que se trituró con MeOH (0,5 ml):EA (10 ml):PE (5 ml). Después de la filtración, el triturado se evaporó para dar el compuesto del título (300 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 3,54 (s, 3H). LCMS: 171,0 (M+1)+
Etapa 2: 1-metil-3-nitro-4-fenilmetoxipiridin-2-ona
Figure imgf000293_0002
Al compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 1,7 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió K2CO3 (726 mg, 5,2 mmol) a 25 °C en atmósfera de N2. Después de agitar durante 30 min, se añadió bromuro de bencilo (450 mg, 2,6 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 20 h. Después del trabajo extractivo con CH2Ch, el residuo se trituró con PE:EA (3:1) para dar el compuesto del título (250 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,43-7,29 (m, 6H), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,57(s, 3H). LCMS: 261,0 (M+1)+
Etapa 3: clorhidrato de 3-amino-4-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000293_0003
Al compuesto del título de la etapa 2 (2,00 g, 7,69 mmol, 1,00 eq) en MeOH (50 ml)/EtOH (50 ml)/DMF (10 ml) se le añadió Pd-C (10 %, 0,2 g) en atmósfera de N2. La suspensión se purgó con H2 tres veces y se hidrogenó en un globo durante 5 h. El catalizador de eliminó por filtración y se añadió HCl en metanol (10 ml, 1,25 M). La concentración dejo un residuo que se trató una segunda vez con HCl en metanol. La evaporación de los componentes volátiles y trituración DCM (30 ml)/hexano (30 ml) dio el compuesto del título (1,29 g, 7,30 mmol, rendimiento: 95 %) en forma de la sal de HCl de color rosa después del secado. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,45-8,02 (a, 3H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H). LCMS: 163,0 (M Na)+
Etapa 4: 5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000293_0004
El compuesto del título de la etapa 3 (500 mg, 2,8 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío a 55 °C y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,99 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
Etapa 5: 7-bromo-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000294_0001
Al compuesto del título de la etapa 4 (100 mg, 0,7 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió NBS (154 mg, 0,8 mmol) a 20 °C. Después de 2 h, la mezcla se concentró al vacío a 45 °C. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1 ~ 2:1) dio el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 45 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,04 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,69 (s, 3H).
Etapa 6: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000294_0002
El compuesto del título de la etapa 5 (60 mg, 0,3 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (0,4 ml) se agitó a 15 °C en atmósfera de N2 durante 30 min. Pd(dppf)Ch (19 mg, 0,026 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (120 mg, 0,3 mmol) y K3PO4 (166 mg, 0,8 mmol,) se añadieron a 15 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 12 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EA) y HPLC preparativa dio el compuesto del título (20,63 mg, 20 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 1,18 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H). LCMS: 375,1 (M+H)+
Ejemplo 238: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000294_0003
El compuesto del título se preparó forma partir del compuesto del título del ejemplo 237, etapa 3 de manera similar a la del ejemplo 237, etapas 4-6 excepto porque se sustituyó ortoacetato de trietilo por ortoformiato de trietilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,25 (q, J = 4,72 Hz, 2H) 0,48 (q, J = 5,89 Hz, 2H) 1,11 (m, 1H) 2,54 (s, 3H) 3,21 (s, 3H) 3,60 (s, 3H) 4,00 (d, J = 6,82 Hz, 2H) 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,88-7,98 (m, 3H). LCMS: 389 (M+H)+
Ejemplo 239: 5-metil-7-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000294_0004
El compuesto del título del ejemplo 237, etapa 5 y el compuesto del título del ejemplo 370, etapa 1 se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 237, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). LCMS: 417,0 (M+H)+
Ejemplo 240: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxo-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000295_0001
Se preparó N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida a partir del compuesto del título del ejemplo 122, etapa 1 y 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 208, etapa 5 y se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 237, etapa 5 de manera similar a la del ejemplo 237, etapa 6. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,01 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 462,1 (M+H)+
Ejemplo 241: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,5-dimetil-4-oxo-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000295_0002
Se hicieron reaccionar 7-bromo-2,5-dimetil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona preparada en el ejemplo 238 y N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida preparada en el ejemplo 240 de manera similar a la del ejemplo 237, etapa 6 para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,23 (t, J = 6,95 Hz, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H) 3,58 (s, 3H) 6,95 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,03-7,30 (m, 3H) 7,30-7,48 (m, 2H) 7,91 (s, 1H) 9,86 (s, 1H).
LCMS: 476 (M+H)+
Ejemplo 242: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000295_0003
5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona (950 mg, 5,05 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (2,93 g, 5,95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (365 mg, 0,5 mmol) y K3PO4 (2,14 g, 10,1 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (5 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 12 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:DCm :EA = 3:0:1 a 0:1:3) dio el compuesto del título impuro (990 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 812,57 (s a, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,40-1,25 (m, 1H), 0,67-0,65 (m, 2H), 0,37-0,36 (m, 2H). LCMS: 334,1 (M+1)+
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000296_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (80 mg), K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol) bromometilciclopropano (62 mg, 0,46 mmol) en DMF (2 ml) se calentaron a 70 °C durante 4 h. El trabajo extractivo con EA y HPLC preparativa dieron el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,85-7,83 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 2H), 0,68-0,65 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,44-0,43 (m, 2H), 0,38-0,37 (m, 2H). LCMS: 388,2 (M+1)+
Ejemplo 243: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-ona
Figure imgf000296_0002
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 se hizo reaccionar de manera similar a la del ejemplo 242, etapa 2 excepto porque se sustituyó 1 -bromo-2 -metilpropano por bromometilciclopropano para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,85-7,82 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,28-1,27 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,69-0,65 (m, 2H), 0,38-0,35 (m, 2H).
LCMS: 390,2 (M+1)+
Ejemplo 244: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000296_0003
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 se hizo reaccionar de manera similar a la del ejemplo 242, etapa 2 excepto porque se sustituyó 1 -bromo-2 -metoxietano por bromometilciclopropano para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,86-7,83 (m, 2H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,30-1,27 (m, 1H), 0,70-0,66 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H).
LCMS: 392,2 (M+1)+
Ejemplo 245: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000297_0001
Se añadió hidruro sódico (42 mg, 1,04 mmol, 60 % en aceite mineral) al compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 (80 mg) en DMF anhidro (4 ml) Después de agitar 1 h, se añadió metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (173 mg, 1,04 mmol) y la agitación continuó durante 18 h. El trabajo extractivo con EA a partir de HCl 1 M y purificación por HPLC preparativa dieron el compuesto del título (24,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,32-1,27 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H). LCMS: 404,1 (M+1)+
Ejemplo 246: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000297_0002
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 se hizo reaccionar de manera similar a la del ejemplo 245 excepto porque se sustituyó metanosulfonato de 1,3-oxazol-4-ilmetilo por metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,82 (s, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 1H), 0,68-0,65 (m, 2H), 0,37-0,36 (m, 2H). LCMS: 415,1 (M+1)+
Ejemplo 247: N-[3-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000297_0003
Se N-alquiló 5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona con bromometilciclopropano para dar 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona. 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,41 mmol), ácido [2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (217 mg, 0,5 mol), K3PO4 (263 mg, 1,24 mmol) y Pd(dppf)Ch (30 mg, 41,3 umol) en dioxano (8 ml)/agua (1 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70-80 °C durante 12 h. La HPLC preparativa dio el compuesto del título (56,0 mg, 28,6 % de rendimiento) en forma de un semisólido de color rojo opaco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 57,74 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (s. a., 1H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,12-3,21 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22-1,33 (m, 1H), 0,57-0,67 (m, 2H), 0,36-0,43 (m, 2H). LCMS: 475,1 (M+1)+
Ejemplo 248: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000298_0001
Se añadió carbonato potásico (1,32 g, 9,57 mmol) a 5-bromo-3-metil-2-hidroxipiridina (600 mg, 3,19 mmol) y bromometilciclopropano (861 mg, 6,38 mmol) en DMF (6 ml). Después del calentamiento a 70 °C durante 3 h, el trabajo extractivo con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 30:1 ~ 10:1), el compuesto del título (510 mg, rendimiento: 66,0 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 2H), 0,40-0,37 (m, 2H). LCMS: 242,1; 244,1 (M+H)+
Etapa 2: 1-(ciclopropilmetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000298_0002
El compuesto del título de la etapa 1 (480 mg, 1,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,01 g, 3,96 mmol), KOAc (582 mg, 5,94 mmol) y Pd(dppf)Ch (146 mg, 0,20 mmol) en dioxano (9 ml) se purgó con N2 y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 30:1 ~ 10:1) el compuesto del título (415 mg, ~70 % de pureza en RMN 1H rendimiento: 55,1 %) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,32 (s, 12H), 1,27-1,1,16 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,42-0,39 (m, 2H). LCMS: 290,3 (M+H)+
Etapa 3: 1-(ciclopropilmetil)-5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000298_0003
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 (200 mg, 0,62 mmol), el compuesto del título de la etapa 2 (250 mg, 0,69 mmol, 70 % de pureza), Pd(dppf)Ch (88 mg, 0,12 mmol) y K3PO4 (3 M, 0,6 ml) en dioxano (6 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 4 h. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 ~ 1:1) se obtuvo el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 78,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,27-1,21 (m, 1H), 0,65-0,60 (m, 2H), 0,42-0,38 (m, 2H). LCMS: 448,1 (M+H)+
Etapa 4: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000298_0004
Metanosulfonamida (68 mg, 0,71 mmol), NaH (28 mg, 0,7 mmol, 60 % en aceite mineral) y el compuesto del título de la etapa 3 (80 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 para dar el compuesto del título (45,00 mg, rendimiento: 54,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 1H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,25-1,22 (m, 1H), 0,64-0,59 (m, 2H), 0,40-0,37 (m, 2H). LCMS: 463,1 (M+H)+
Ejemplo 249: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000299_0001
El compuesto del título del ejemplo 248, etapa 3 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 248, etapa 4 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 89,09 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 1H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,23 (m, 1H), 0,62-0,60 (m, 2H), 0,38-0,37 (m, 2H). LCMS: 477,2 (M+H)+ Ejemplo 250: 1-(ciclopropilmetil)-5-[6-(2,4-difluorofenoxi)-3-(metilsulfonilmetil)-4-oxociclohexa-1,5-dien-1-il]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000299_0002
El compuesto del título del ejemplo 248, etapa 2 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 381, etapa 4 de manera similar a la del ejemplo 248, etapa 3 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,47 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,28-1,27 (m, 1H), 0,65-0,60 (m, 2H), 0,42-0,39 (m, 2H). LCMS: 477,1 (M+H)+
Ejemplo 251: 1-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-1-ciclopropil-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000299_0003
A temperatura ambiente, se añadió NBS (63 mg, 0,35 mmol) a 1-ciclopropil-3-metilpiridin-2-ona (Racine, et. al. Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414) (53 mg, 0,36 mmol) en CH3CN (0 , 7 ml). Después de 1 h, el trabajo extractivo con EA a partir de NaHCO3 acuoso dio el compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo en un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2: 1 -ciclopropil-5 -[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000300_0001
El compuesto del título de la etapa 1 se hizo reaccionar con 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 224, etapa 5. La cromatografía sobre gel de sílice (40-75 % de EA en hexano) dio el compuesto del título (31 mg, 0,08 mmol, 42 %) en forma de una espuma de color castaño que se convirtió en un vidrio después de reposar. RMN 1H (400 MHz, cDch) 8 ppm 0,36-0,42 (m, 2H) 0,60-0,75 (m, 2h ) 0,81-1,02 (m, 1H, parcialmente oscurecido) 1,05-1,37 (m, 7H, parcialmente oscurecido) 2,22 (s, 3H) 3,12 (q, J = 7,41 Hz, 2H) 3,43 (s. a., 1H) 3,94 (d, J = 6,82 Hz, 2H) 7,01 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 7,45-7,53 (m, 1H) 7,62 (s. a., 1H) 7,72-7,83 (m, 2H). ). LCMS: 388 (M+1)+
Ejemplo 252: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 4-bromo-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000300_0002
Una mezcla de 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (1,0 g, 7,4 mmol) en DMF (30 ml) se trató con NBS (1,32 g, 7,4 mmol) en tres porciones iguales a 0 °C. Después la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 2 h, se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (600 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,92 (s, 1H), 8,23 (s, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,88 (s, 1 H).
Etapa 2: 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000300_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (500 mg, 2,3 mmol) en agitación a 0 °C en DMF (5 ml) se le añadió NaH (68 mg, 2,81 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (400 mg, 2,8 mmol) gota a gota. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado (ac. 30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (500 mg, 94 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 229.
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000301_0001
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 2 (150 mg, 0,66 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (336 mg, 1,0 mmol), NaHCO3 (167 mg, 1,99 mmol), Pd(dppf)Ch (35 mg, 0,048 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2,5 ml) se burbujeó con argón durante 5 min. El recipiente cerrado al vacío se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (63 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 m Hz) 87,90­ 7,86 (m, 2H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,18-3,12 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,16-1,15 (m, 1H), 0,61-0,55 (m, 2H), 0,31­ 0,27 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 388.
Ejemplo 253: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000301_0002
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 3 del ejemplo 252, sustituyendo N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,74 (s, 1H) 7,38 (m, 2H) 7,15 (m, 1H) 6,93-9,92 (m, 2H) 6,82-6,76 (m, 3H) 6,44 (s, 1H) 3,72 (s, 3H) 3,19-3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 461.
Ejemplo 254: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000301_0003
Una mezcla de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,33 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Ch (24 mg, 10 %) en dioxano/H2O (2,2 ml/200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color pardo. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 374.
Ejemplo 255: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-nitrobenceno
Figure imgf000302_0001
Una solución 0,2 M de ciclopropil metanol (441 ul, 5,5 mmol) en THF en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con 2 porciones iguales de KOtBu (579 mg, 5,2 mmol). Después de 5 min el baño de hielo se eliminó; la mezcla se agitó durante 30 min a ta antes de volver a sumergir en el baño de hielo y enfriar a 0 °C. Se añadió una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (1 g, 4,5 mmol) en THF (3 ml) gota a gota. Después de 20 min, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 50 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)anilina
Figure imgf000302_0002
Una mezcla de 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-nitrobenceno (1,07 g, 3,9 mmol), cloruro de amonio (421 mg, 7,8 mmol) y polvo de hierro (1,1 g, 20 mmol) suspendido en THF (6,5 ml), agua (2,5 ml) y etanol (6,5 ml) se calentó a 95 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~ 10 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (939 mg, 90 %). El material se usó sin más purificación. LCMS (M+H)+ = 242.
Etapa 3: N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000302_0003
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (233 ul, 2,4 mmol) a una solución en agitación de 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)anilina (520 mg, 2,2 mmol) y piridina (520 ul, 6,5 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, se trató con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (711 mg, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 335.
Etapa 4: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000302_0004
Una mezcla de N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etan-1-sulfonamida (711 mg, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,1 g, 4,3 mmol), KOAc (470 mg, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (59 mg. 3 %) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (62 mg, 10 %) se suspendió en dioxano anhidro (14 ml). La mezcla en agitación se tapó y se purgó durante 6 min usando un burbujeador de aceite como salida.
Después se eliminaron la entrada y la salida de nitrógeno, el matraz tapado se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a aproximadamente 35 °C, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (75 ml). El filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (527 mg, 65 %). LCMS (M+H)+ = 382. Etapa 5: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000303_0001
Una mezcla de N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida (138 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Ch (24 mg, 10 %) en dioxano (2,2 ml) y H2O (200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 4 h. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de un lecho corto de celite, el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 16 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,15-0,28 (m, 2H) 0,35-0,52 (m, 2H) 0,95-1,13 (m, 1H) 1,14­ 1,26 (m, 3H) 2,98-3,09 (m, 2H) 3,57-3,65 (m, 3H) 3,77-3,87 (m, 2H) 7,04-7,22 (m, 3H) 7,55-7,64 (m, 1H) 8,05-8,17 (m, 1H) 9,49-9,57 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 403.
Ejemplo 256: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000303_0002
Una solución de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) y 2,4-difluorofenol (1 ml, 11 mmol) en NMP (20 ml) se trató con carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.) se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente del 5 al 30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar la base libre del compuesto del título (2 g, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 332.
Etapa 2: 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000303_0003
Una mezcla de 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina (1,9 g, 5,9 mmol), cloruro de amonio (637 mg, 11,8 mmol) y hierro en polvo (1,65 g, 30 mmol) suspendido en THF (10 ml), agua (3 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 90 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH templado (50 °C) (~ 50 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (824 mg, 46 %). LCMS (M+H)+ = 302.
Etapa 3: 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina
Figure imgf000304_0001
Una mezcla de 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina (400 mg, 1,33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (675 mg, 2,7 mmol), KOAc (325 mg, 3,3 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 3 %) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (38 mg, 10 %) se suspendió en dioxano (9 ml). La mezcla de reacción en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante de 5 a 7 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después se eliminaron la entrada y la salida de nitrógeno, el recipiente tapado se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente (20-70 %) de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (163 mg, 35 %). LCMS (M+H)+ = 349.
Etapa 4: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000304_0002
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (50 ul, 52 mmol) a una solución en agitación de 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (163 mg, 0,5 mmol) y piridina (113 ul) en DCM (2,4 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, se trató con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (3 X 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (181 mg, 88 %) en forma de un sólido de color castaño. LCMS (M+H)+ = 441.
Etapa 5: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000304_0003
Una mezcla de N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10%) en dioxano/H2O (2,2 ml/200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 4 h. Después la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,18-1,28 (m, 3H) 3,10-3,21 (m, 2H) 3,59-3,65 (m, 3H) 6,85­ 6,95 (m, 1H) 7,07-7,19 (m, 1H) 7,35-7,51 (m, 2H) 7,73-7,79 (m, 1H) 7,80-7,85 (m, 1H) 7,90-7,97 (m, 1H) 8,14-8,20 (m, 1H) 9,78-10,09 (m, 1H). LCMS (M+H)+= 461.
Ejemplo 257: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000305_0001
Una solución de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) y ciclopropilmetanol (970 ul, 12 mmol) en THF (50 ml) se trató con KOtBu (3,3 g, 15 mmol). Después de agitar a ta durante 12 h, la mezcla se trató con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 30 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 48 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 274. Etapa 2: 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000305_0002
Una mezcla de 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-nitropiridina (1 g, 3,7 mmol), cloruro de amonio (600 mg, 11,1 mmol) y polvo de hierro (1,05 g, 19 mmol) suspendida en THF (6,2 ml), agua (2,3 ml) y etanol (6,2 ml) se calentó a 100 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH templado (50 °C) (50 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (539 mg, 60 %). LCMS (M+H)+ = 244.
Etapa 3: N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000305_0003
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (170 ul, 1,8 mmol) a una solución en agitación de 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina (440 mg, 1,8 mmol) y piridina (725 ul) en DCM (4,5 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, se trató con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (181 mg, 88 %) en forma de un sólido de color castaño. LCMS (M+H)+ = 336.
Etapa 4: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000305_0004
Una mezcla de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]etanosulfonamida (150 mg, 0,45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (285 mg, 1,13 mmol), KOAc (132 mg, 1,35 mmol) y Pd(dppf)2(Cl)2 (33 mg, 10 %) se suspendió en dioxano anhidro (5 ml). La mezcla de reacción en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante 5 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después se eliminaron la entrada y la salida de nitrógeno, el recipiente tapado se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se trató con agua y se separó; después la capa acuosa se lavó con EtOAC (3 x 25 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente del 5 al 70 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 65 %). LCMS (M+H)+ = 383.
E tap a 5: N -[6 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-5 -(6 -m e til-7 -o x o fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -4 - il)p ir id in -3 - il]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000306_0001
Una mezcla de N-[6-(cidopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,11 mmol), K3PO4 (58 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 10 %) en dioxano/H2O (1 ml/100 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente sellado herméticamente se agitó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,23-0,32 (m, 2H) 0,41-0,52 (m, 2H) 1,08-1,19 (m, 1H) 1,20-1,29 (m, 3H) 3,05­ 3,16 (m, 2H) 3,58-3,63 (m, 3H) 3,64-3,66 (m, 1H) 4,08-4,17 (m, 2H) 6,72-6,82 (m, 1H) 7,58-7,65 (m, 1H) 7,67-7,73 (m, 1H) 7,95-8,06 (m, 1H) 8,10-8,18 (m, 1H) 9,41-9,86 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 404.
Ejemplo 258: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000306_0002
Una solución de 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (447 mg, 1,76 mmol), KOAc (259 mg, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol), X-Phos(52 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos y después se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 20:1~5:1) para dar el compuesto del título (130 mg, 54 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,73 (s, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,01 (s, 1H) 3,68 (s, 3H) 1,35 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 276.
Etapa 2: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000306_0003
Una mezcla de 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno (100 mg, 0,29 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (96 mg, 0,35 mmol), K3PO4 O84 mg, 0,87 mmol), Pd(dppf)Ch (22 mg, 10%) en dioxano/H2O (2 ml/1 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,41-7,38 (m, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,02 (d, J = 8,4, 1H) 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 2H) 4,37 (q, J = 8,0 Hz, 2H) 4,27 (s, 2H) 3,73 (s, 3H) 2,89 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 416.
Ejemplo 259: 4 -[3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-6 -m e tils u lfo n ilp ir id in -2 - il]-6 -m e tilfu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000307_0001
Una mezcla de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (50 mg, 0,18 mmol), 3-(cidopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina (53 mg, 0,15 mmol), K3PO4 O I4 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (5 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min y después se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento: 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,42 (s, 1H) 8,10 (s, 1H) 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 4,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H) 3,77 (s, 3H) 3,26 (s, 3H) 1,26-1,19 (m, 1H) 0,68-0,63 (m, 2H) 0,37-0,33 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 375.
Ejemplo 260: 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000307_0002
Una solución 0,13 M de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (250 mg, 1,7 mmol) en THF en agitación a -78 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos, 450 ul, 5,2 mmol) gota a gota durante 30 s. La mezcla se calentó gradualmente a -15 °C durante un periodo de 7 a 10 min. Después de 1 h a -15 °C, la mezcla se enfrió a -65 °C y se trató con una solución 0,26 M de hexacloroetano (473 mg, 2 mmol) en THF mediante adición gota a gota durante 3 min. Después de agitar a -65 °C durante 15 min, la mezcla se dejó calentar de manera gradual a ta. Después de dejar la mezcla en agitación durante una noche, se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 30 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (266 mg, 87 %) en forma de un aceite de color ámbar. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,99-4,08 (m, 3H) 7,13 (s, 1H) 7,25 (d, J = 5,31 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 5,31 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ = 184.
Etapa 2: 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000307_0003
Una solución 0,25 M de 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (263 mg, 1,4 mmol) en DCM en agitación a -0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con BBr3 (1 M en DCM, 4,3 ml, 4,3 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se dejó calentar gradualmente a ta. Después de dejar la mezcla en agitación durante una noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 15 al 75 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. lCm S (M+H)+ = 170.
Etapa 3: 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000307_0004
Una solución 0,15 M de 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol (113 mg, 0,7 mmol) en DMF en agitación en oscuridad a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con NBS (120 mg, 0,7 mmol) en tres porciones iguales. El baño de hielo se eliminó; la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (145 mg, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 249.
Etapa 4: 4-bromo-2-cloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000308_0001
Una solución 0,2 M de 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol (143 mg, 0,6 mmol) y K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) en DMF en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con Mel (99 mg, 0,7 mmol). El baño de hielo se eliminó; la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se trató agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (113 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 263.
Etapa 5: 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000308_0002
Una mezcla de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (33 mg, 0,09 mmol), 4-bromo-2-cloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)Ch (7 mg, 10 %) en dioxano/H2O (700 ul/70 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,23-0,34 (m, 2H) 0,44-0,55 (m, 2H) 1,00-1,13 (m, 1H) 3,19-3,24 (m, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,94-4,05 (m, 2H) 6,82-6,89 (m, 1H) 7,10-7,16 (m, 1H) 7,26-7,35 (m, 1H) 7,70-7,78 (m, 1H) 7,87-7,94 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 409.
Ejemplo 261: 2-fluoro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 2-fluoro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000308_0003
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 1 del ejemplo 260, sustituyendo N-fluorobencenosulfonamida por hexacloroetano. RMN 1H (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 4,01 (s, 3H) 6,46 (m, 1H) 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ = 168.
Etapa 2: 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000309_0001
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 2 del ejemplo 260, sustituyendo 2-fluoro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina por 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina. Lc Ms (M+H)+ = 154.
Etapa 3: 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000309_0002
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 3 del ejemplo 260, sustituyendo 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol por 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol. LCMS (M+H)+ = 233.
Etapa 4: 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000309_0003
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 4 del ejemplo 260, sustituyendo 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol por 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol. LCMS (M+H)+ = 247.
Etapa 5: 2-fluoro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000309_0004
Una mezcla de N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (31 mg, 0,08 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (20 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (36 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 8 %) en dioxano/H2O (830 ul/100 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 10 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 67 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 2 %) en DCM. Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color blanco (10 mg). El sólido tenía una pureza secundaria [LCMS (M+H)+ = 578]; por lo tanto, se diluyó en MeOH (1 ml) y NaOH(ac) 1 N (500 ul) y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,28 (m, 2H) 0,43-0,58 (m, 2H) 0,56-0,58 (m, 1H) 1,24 (m, 3H) 3,09 (m, 2H) 3,60 (s, 3H) 4,12 (m, 2H) 6,16-6,34 (m, 1H) 7,52-7,72 (m, 1H) 7,77 (s, 1H) 7,90-8,14 (m, 1H) 9,37-10,62 (sa, 1H). LCMS (M+H)+ = 422.
Ejemplo 262: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000310_0001
Una mezcla de 4-doro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina (155 mg, 0,48 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (120 mg, 0,44 mmol), NaHCO3 (92 mg, 1,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 10%) en dioxano/H2O (4 ml/200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 7 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 8 h. El análisis por LCMS mostró que el reactivo marginal se consumió por completo. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (151 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 434.
Etapa 2: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000310_0002
Una solución de metanosulfonamida (61 mg, 0,65 mmol) en DMF (2 ml) en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con NaH (99 mg, 0,7 mmol). Después de eliminar el baño de hielo, la mezcla se agitó a ta durante 15 min. La suspensión resultante se trató con una solución de 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (70 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml). Después de que se eliminara la entrada de nitrógeno, la mezcla tapada se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se trató con agua (500 ul). Después de 5 min, la mezcla enfriada se trató con HCl(ac) 1 N (1 ml). La suspensión resultante se filtró; la torta de filtro se lavó con más HCl(ac) 1 N (1 ml) y éter isopropílico (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMsO-cfe) 8 ppm 3,34 (s, 3H) 3,60 (s, 3H) 7,06 (m, 1H) 7,28 (m, 1H) 7,49 (m, 1H) 7,80 (s, 1H) 8,23 (s, 1H) 8,43 (m, 2H) 11,50 (sa, 1H). LCMS (M+H)+ = 449.
Ejemplo 263: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000310_0003
El compuesto del título (46 mg, 62 %) se preparó de manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 262, sustituyendo etanosulfonamida por metanosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,20-1,27 (m, 3h ) 3,43-3,57 (m, 2H) 3,57-3,67 (s, 3H) 7,00-7,13 (m, 1H) 7,20-7,37 (m, 1H) 7,41-7,54 (m, 1H) 7,72-7,87 (m, 1H) 8,15-8,28 (m, 1H) 8,30-8,49 (m, 2H) 11,25-11,48 (sa, 1H). LCMS (M+H)+ = 463.
Ejemplo 264: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000311_0001
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 1 del ejemplo 262, sustituyendo 4-cloro-5-(cidopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina por 4-doro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina. LCMS (M+H)+ = 376.
Etapa 2: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000311_0002
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 2 del ejemplo 262, sustituyendo etanosulfonamida por metanosulfonamida y sustituyendo 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona por 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona. Lc MS (M+H)+ = 405.
Ejemplo 265: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Etapa 1: 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000311_0003
A una solución de metilo 4-bromo-7-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato (300 mg, 1,04 mmol) en agitación a 0 °C en DMF (6 ,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió K2CO3 (358 mg, 2,6 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se añadió yoduro de metilo (177 mg, 1,3 mmol) gota a gota. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a ta durante 20 min, 50 °C durante 2 h y ta durante 10 h. La mezcla de reacción se trató con agua (8 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (284 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 303.
Etapa 2: 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000311_0004
Usando un tubo cerrado herméticamente, una solución de 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (250 mg, 65 mmol) en MeOH (6 ml) en agitación a ta se trató con NH32 N en metanol (8 ml). El tubo cerrado herméticamente se calentó a 45 °C durante 60 h. Después de enfriar a 0 °C, la suspensión resultante se filtró; la torta de filtro se lavó con MeOH frío (0 °C) (3 ml) y éter isopropílico (3 ml) para proporcionar el compuesto del título (215 mg, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 288.
E tap a 3: 4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-5 -e tils u lfo n ilfe n il]-6 -m e til-7 -o x o tie n o [2 ,3 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000312_0001
Una mezcla de 2-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (77 mg, 0,22 mmol), 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida (50 mg, 0,18 mmol), KbP04(93 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 10%) en dioxano/H2O (1,6 ml/160 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente sellado herméticamente se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,20 (m, 2H) 0,36 (m, 2H) 0,98 (m, 1H) 1,14 (m, 3H) 3,21-3,31 (m, 2H) 3,61 (s, 3H) 3,98 (m, 2H) 7,38 (d, J=8,6 Hz, 1H) 7,65-7,75 (m, 3H) 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,91 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) 8,24 (s, 1H). LCMS (M+H)+ = 447.
Ejemplo 266: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000312_0002
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 3 del ejemplo 265, sustituyendo N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,09-0,19 (m, 2H) 0,27-0,39 (m, 2H) 0,86-1,02 (m, 1H) 1,18-1,27 (m, 3H) 2,97-3,09 (m, 2H) 3,59 (s, 3H) 3,77-3,86 (m, 2H) 7,07-7,16 (m, 2H) 7,21-7,27 (m, 1H) 7,53­ 7,58 (m, 1H) 7,61-7,67 (m, 1H) 7,67-7,72 (m, 1H) 8,19-8,30 (m, 1H) 9,46-9,60 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 462.
Ejemplo 267: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000312_0003
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 3 del ejemplo 265, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,11-0,26 (m, 2H) 0,27-0,41 (m, 2H) 0,89-1,05 (m, 1H) 3,21 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,91-4,04 (m, 2H) 7,34-7,41 (m, 1H) 7,63-7,76 (m, 3H) 7,81-7,88 (m, 1H) 7,92-7,99 (m, 1H) 8,21-8,29 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 433.
Ejemplo 268: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonilamino)piridin-3-il]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000313_0001
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 3 del ejemplo 265, sustituyendo N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etMsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,17-0,35 (m, 2H) 0,39-0,57 (m, 2H) 1,23 (m, 4H) 3,00-3,17 (m, 2H) 3,60 (s, 3H) 4,01-4,26 (m, 2H) 6,11-6,40 (m, 1H) 7,52-7,69 (m, 1H) 7,74-7,84 (m, 1H) 7,94­ 8,09 (m, 1H) 9,14-10,31 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 463.
Ejemplo 269: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000313_0002
A una solución de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2,9 g, 19,6 mmol) en THF (20 ml) en agitación en atmósfera de argón se le añadió n-BuLi (7,8 ml, 19,6 mmol) a -78 °C; la mezcla se transfirió a un baño de hielo a -30 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió Mel (4,2 g, 29,4 mmol). Después de que la mezcla se agitara a ta durante 18 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. El material se usó sin más purificación. LCMS (M+H)+ = 164.
Etapa 2: 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000313_0003
Una solución de 7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3,2 g, 19,6 mmol) en ACN (30 ml) se trató con NBS (3,5 g, 19,7 mmol). Después de que la mezcla se agitara a ta durante 18 h, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 30:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, 64 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 243.
Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000313_0004
A una mezcla de 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3,0 g, 12,4 mmol) en DCM (30 ml) en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió BBr3 (15,5 g, 62,0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,50 g, 88 %). El material se usó inmediatamente en la etapa siguiente sin más purificación. LCMs (M+H)+ = 229.
Etapa 4: 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000314_0001
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 2 del ejemplo 252, sustituyendo 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona por 4-bromo-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,26 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 243.
Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000314_0002
Una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,83 mol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (364 mg, 0,99 mmol), pd(dppf)Ch (66 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (527 mg, 2,49 mmol) en dioxano/agua (4 ml/1 ml) se burbujeó con argón durante 5 min. La mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,35-7,33 (m, 2H) 7,12 (m, 1H) 6,95-6,89 (m, 2H) 6,81 (m, 2H) 6,43 (s, 1H) 6,38 (s, 1H) 3,71 (s, 3H) 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 2,47 (s, 3H) 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 475.
Ejemplo 270: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000314_0003
El compuesto del título se preparó de manera a la de la etapa 5 del ejemplo 269, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,89 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 6,24 (s, 1H) 3,94 (m, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 2,48 (s, 3H) 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,18-1,16 (m, 1H) 0,64-0,59 (m, 2H) 0,32-0,28 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 402.
Ejemplo 271: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000314_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,98-3,07 (m, 3H) 3,52-3,60 (m, 3H) 6,80-6,94 (m, 1H) 7,10 (s, 1H) 7,14-7,24 (m, 2H) 7,24 7,28 (m, 1H) 7,38-7,51 (m, 1H) 7,57-7,66 (m, 1H) 7,76-7,86 (m, 1H) 9,67-9,76 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 425.
Ejemplo 272: 3-doro-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000315_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ddopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. LCMS (M+H)+ = 382.
Ejemplo 273: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona
Figure imgf000315_0002
El compuesto del título se preparó en tres etapas. Usando condiciones silimares a las descritas por Malhotra, et. al. en Organic Letters 2013, vol. 15, n.° 14, págs. 3698-3701 (información de soporte, compuestos 4c y 3a), se alquiló 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-ona en la posición 3 usando ibromuro de sopropilmagnesio para dar 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona que se hizo reaccionar después con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condiciones similares a las descritas en el ejemplo 248, etapa 2 para dar el pinacol éster, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este pinacol éster se sustituyó después por el pinacol éster del ejemplo 149, etapa 4 y se hizo reaccionar de la misma manera para obtener el compuesto del título. LCMS (M+H)+ = 436.
Ejemplo 274: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000315_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. LCMS (M+H)+ = 366.
Ejemplo 275: 3-cloro-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000315_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. LCMS (M+H)+ = 381.
Ejemplo 276: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metanosulfonilmetil)fenil]-3-(2H3)metil-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Figure imgf000316_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-(3H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metilsulfonilmetil)benceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,93 (s, 3H) 3,49 (s, 3H) 4,42-4,52 (m, 2H) 6,81-6,89 (m, 1H) 7,04-7,16 (m, 1H) 7,20-7,29 (m, 1H) 7,30-7,35 (m, 1H) 7,43-7,51 (m, 2H) 7,53-7,57 (m, 1H) 7,75-7,82 (m, 1H) LCMS (M+H)+ = 423.
Ejemplo 277: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000316_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida y 3-(2H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,98-3,05 (m, 3H) 3,44-3,50 (m, 3H) 6,84-6,92 (m, 1H) 7,01-7,18 (m, 3H) 7,21-7,26 (m, 1H) 7,38-7,47 (m, 1H) 7,47-7,51 (m, 1H) 7,73-7,79 (m, 1H) 9,61-9,78 (s a, 1H). LCMS (M+H)+ = 424.
Ejemplo 278: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000316_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-(2H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,19-1,25 (m, 3H) 3,05-3,16 (m, 2H) 3,45-3,49 (m, 3H) 6,85-6,92 (m, 1H) 6,99-7,20 (m, 4H) 7,23 (m, 1H) 7,38-7,46 (m, 1H) 7,46-7,50 (m, 1H) 7,71-7,79 (m, 1H) 9,60­ 9,85 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 438.
Ejemplo 279: N-[3-(5-ciclopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000317_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-ciclopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,46-0,54 (m, 2H) 0,77-0,88 (m, 2H) 1,93­ 2,07 (m, 1H) 2,98-3,05 (m, 3H) 3,44-3,51 (m, 3H) 6,89-6,95 (m, 1H) 7,00-7,12 (m, 3H) 7,13-7,19 (m, 1H) 7,21-7,25 (m, 1H) 7,39-7,48 (m, 1H) 7,71 (s, 1H) 9,56-9,82 (s a, 1H). LCMS (M+H)+ = 447.
Ejemplo 280: 3-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000317_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-ciclopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,33-0,41 (m, 2H) 0,55-0,61 (m, 2H) 0,63-0,69 (m, 2H) 0,83-0,91 (m, 2H) 1,07-1,14 (m, 3H) 1,19-1,25 (m, 1H) 2,01-2,12 (m, 1H) 3,23-3,30 (m, 2H) 3,52 (s, 3H) 3,92-4,00 (m, 2H) 7,22-7,29 (m, 2H) 7,70-7,80 (m, 3H). LCMS (M+H)+ = 388.
Ejemplo 281: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-5-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000317_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1 -metil-3-pirrolidin-1 -il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida. LCMS (M+H)+ = 476.
Ejemplo 282: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ona
Figure imgf000317_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 1 -metil-3-pirrolidin-1 -il-5 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,33-0,40 (m, 2H) 0,53-0,61 (m, 2H) 1,08-1,14 (m, 3H) 1,20-1,29 (m, 1H) 1,81-1,90 (m, 4H) 3,23-3,30 (m, 2H) 3,35-3,35 (m, 1H) 3,35-3,40 (m, 3H) 3,48 (s, 3H) 3,94-4,03 (m, 2H) 6,60-6,66 (m, 1H) 7,21-7,28 (m, 1H) 7,31-7,38 (m, 1H) 7,68-7,79 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 417.
Ejemplo 283: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000318_0001
A una solución de 5-bromo-3-yodo-1H-piridin-2-ona (12,0 g, 40,01 mmol) en agitación en DMF seca (120 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaH (2,4 g, 60,02 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 1 h, se añadió yodometano (11,4 g, 80,03 mmol) gota a gota. El baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml); el precipitado resultante se filtró, se recogió y se secó para dar el compuesto del título (12 g, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. El material se usó sin más purificación. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz): 88,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 315.
Etapa 2: 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona
Figure imgf000318_0002
Una mezcla de 5-bromo-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona (8,0 g, 25,48 mmol), etiniltrimetilsilano (2,7 g, 27,52 mmol), Cul (485 mg, 2,55 mmol), Pd(PPh3)2Ch (1,79 g, 2,55 mmol) y trietilamina (12,9 g, 127,4 mmol) en THF seco (100 ml) se calentó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=5:1) para dar el compuesto del título (6 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 0,25 (s, 9H). LCMS (M+H)+ = 285.
Etapa 3: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona
Figure imgf000318_0003
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (9,0 g, 31,67 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (20,1 g, 79,16 mmol), Pd2(dba)3 (1,8 g, 3,17 mmol), X-Phos (1,5 g, 3,17 mmol) y KOAc (18,65 g, 189,99 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 12 h. Después de que la mezcla se concentrara al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 4:1) para dar el compuesto del título (3,5 g, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 0,25 (s, 9H). LCMS (M+H)+ = 332 y 250.
Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000319_0001
Una mezcla de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (200 mg, 0,6 mmol), N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (197 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 (267 mg, 1,26 mmol) en dioxano (6 ml) y H2O (0,6 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 12 h. Después de que la mezcla se concentrara, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=2:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 024 (s, 9H). LCMS (M+H)+ = 517.
Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000319_0002
A una mezcla de N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida (100 mg, 0,19 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió K2CO3 (157 mg, 1,14 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 12 h y se vertió en H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Rm N 1H (CDCh, 400 Mhz): 87,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 445.
Ejemplo 284: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000319_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32-1,27 (m, 4H), 0,71-0,67 (m, 2H), 0,40-0,37 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 372.
Ejemplo 285: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-etinil-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000320_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropil-metoxi)-4-metilsulfonilbenceno por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,28-1,27 (m, 1H), 0,70-0,68 (m, 2H), 0,38­ 0,37 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 358.
Ejemplo 286: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000320_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 3,04 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 431.
Ejemplo 287: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000320_0003
A una solución de 5-bromo-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona (5,00 g, 26,31 mmol) en DMF (100 ml) en agitación a 0 °C se le añadió NaH (2,16 g, 53,95 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de 30 min, se añadió yodometano (9,33 g, 65,78 mmol) durante un periodo de 5 min. Después de que la mezcla se agitara a ta durante 12 h, se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (5,5 g, 96 %). El material se llevó adelante sin más purificación. LCMS (M+H)+ = 219.
Etapa 2: 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000320_0004
A una solución de 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona (5,60 g, 25,7 mmol) en agitación a 0 °C en DCM (100 ml) se le añadió BBr3 (12,87 g, 51,4 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a 0 °C, se inactivó con MeOH (5 ml), se concentró hasta casi sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3 g, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,49 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,44 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 205.
Etapa 3: 5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000321_0001
A una mezcla de 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona (1,00 g, 4,9 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,80 g, 4,9 mmol) en dioxano (30 ml) y H2O (5 ml) se le añadió K3PO4 (3,12 g, 14,7 mmol), Pd(dppf)Ch (358 mg, 0,49 mmol). Después de purgar la mezcla con nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C con irradiación con microondas durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (0,9 g, 51 %) en forma de un sólido de color púrpura. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,81 (dd, J1 = 8 ,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16­ 7,15 (m, 2H), 3,95 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,12 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32-1,27 (m, 4H), 0,70-0,67 (m, 2H), 0,39­ 0,36 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 364.
Etapa 4: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000321_0002
Una mezcla de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), clorodifluoroacetato sódico (252 mg, 1,65 mmol), K2CO3 (70 mg, 0,51 mmol) en dioxano (4 ml) se agitó a 100 °C durante 18 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (16 mg, 28 %) en forma de un sólido de color rosa claro. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,84 (m, 1H) 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,04 (m, 1H) 3,95 (m, 2H) 3,69 (s, 3H) 3,13 (m, 3H) 1,33-1,26 (m, 4H) 0,72-0,67 (m, 2H) 0,39-0,36 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 414.
Ejemplo 288: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure imgf000321_0003
Una mezcla de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (33 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (134,48 mg, 0,42 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 20 °C durante 2 h Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (29 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 4H), 0,72-0,69 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 446.
Ejemplo 289: N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000322_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la de la etapa 4 en el ejemplo 287, sustituyendo 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona. LCMS (M+H)+ = 255.
Etapa 2: N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000322_0002
Una mezcla de 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (88 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)ch (11 mg) y K3PO4 (85 mg, 0,40 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz) 87,53 (m, 2H) 7,25 (m, 1H) 7,05 (m, 1H) 7,12 (m, 1H) 7,02-6,97 (m, 2H) 6,97-6,95 (m, 1H) 6,77 (m, 1H) 6,48 (s a, 1H) 3,67 (s, 3H) 3,15 (c, J = 7,4 Hz, 2H) 1,42 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 487.
Ejemplo 290: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure imgf000322_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 288, sustituyendo 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona. LCMS (M+H)+ = 287. Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000322_0004
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (79 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)ch (11 mg) y K3PO4 (76 mg, 0,36 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz) 87,39 (m, 1H) 7,32 (m, 1H) 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 7,12 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H) 6,99-6,93 (m, 2H) 6,88-6,83 (m, 1H) 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 6,47 ( s.a., 1H), 4,56 (m, 2H), 3,65 (s, 3H) 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H) 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
LCMS (M+H)+ = 519.
Ejemplo 291: 3-(difluorometoxi)-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000323_0001
Una mezcla de 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (79 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (11 mg) y K3PO4(76 mg, 0,36 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,09-6,96 (m, 3H) 6,93-6,88 (m, 1H) 6,78 (m, 1H) 4,21 (s, 2H) 3,70 (s, 3H) 2,97 (c, J = 7,6 Hz, 2H) 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 486. Ejemplo 292: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure imgf000323_0002
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (88 mg, 0,20 mmol), Pd(dppf)Ch (11 mg) y K3PO4(85 mg, 0,40 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz) 87,41 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,30 (m, 1H) 7,07-6,96 (m, 2H) 6,92-6,87 (m, 1H) 6,80 (m, 1H), 4,51 (m, 2H) 4,21 (s, 2H) 3,69 (s, 3H) 2,97 (m, 2H) 1,44 (m, 3H). LCMS (M+H)+ = 518.
Ejemplo 293: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure imgf000323_0003
Una solución 0,3 M de 5-bromo-3-cloro-1-metilpiridin-2-ona (124 mg, 0,56 mmol) en DMF se trató con Cs2CO3 (546 mg, 1,7 mmol). La mezcla se sonicó durante 30 s antes de calentar a 140 °C con irradiación con microondas (normal) durante 150 min. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 60 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 19 %) en forma de un sólido de color castaño. LCMS (M+H)+ = 285. Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure imgf000324_0001
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona (30 mg, 0,11 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (44 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg) y K3PO4 (57 mg, 0,26 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (200 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 12 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,12-0,36 (m, 2H) 0,46-0,61 (m, 2H) 0,99-1,17 (m, 1H) 3,14-3,23 (m, 3H) 3,55-3,60 (m, 3H) 3,75-3,83 (m, 3H) 3,88-3,96 (m, 2H) 7,18-7,32 (m, 2H) 7,32-7,40 (m, 1H) 7,68-7,91 (m, 4H). LCMS (M+H)+ = 430. Ejemplo 294: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona Etapa 1: 1-propan-2-ilpirazol-4-ol
Figure imgf000324_0002
Una solución 0,4 M de 1-propan-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (472 mg, 2 mmol) en THF se agitó a 0 °C, se trató con una solución acuosa 2,5 M de NaOH (1,6 ml, 4 mmol) y H2O2 al 30 % (ac.) (453 pl, 4 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 1 h. Después de que el pH se ajustara a 3 mediante la adición de H2SO4 acuoso 2 N, la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 90 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 127. Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000324_0003
Una solución 0,2 M del compuesto del título (264 mg, 0,8 mmol) del ejemplo 98 en DMF se agitó a 0 °C, se trató con tres porciones iguales de N-yodosuccinimida (187 mg, 84 mmol). Después de 15 min, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con tiosulfato sódico al 10 % (ac.) (5 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido en bruto. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (333 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 460.
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure imgf000324_0004
Una mezcla de 5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona (91 mg, 0,2 mmol), 1-propan-2-ilpirazol-4-ol (45 mg, 0,36 mmol), CuI (4 mg, 10 %), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (8 ul, 0,04 mmol) y K3PO4 (85 mg, 0,4 mmol) en DMSO (1 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 min, se tapó y se calentó a 110 °C durante 13 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,18-0,26 (m, 2H) 0,44-0,53 (m, 2H) 1,03-1,10 (m, 1H) 1,37-1,43 (m, 6H) 3,17-3,21 (m, 3H) 3,54-3,61 (m, 3H) 3,87-3,93 (m, 2H) 4,33-4,46 (m, 1H) 7,20-7,25 (m, 1H) 7,25-7,28 (m, 1H) 7,33-7,36 (m, 1H) 7,70-7,74 (m, 1H) 7,76-7,85 (m, 4H). LCMS (M+H)+ = 458.
Ejemplo 295: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-fenoxipiridin-2-ona
Figure imgf000325_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 294, sustituyendo fenol por 1-propan-2-ilpirazol-4-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,23-0,30 (m, 2H) 0,41-0,50 (m, 2H) 1,05-1,16 (m, 1H) 3,17-3,22 (m, 3H) 3,54-3,61 (m, 3H) 3,88-3,97 (m, 2H) 6,95-7,01 (m, 2H) 7,04-7,11 (m, 1H) 7,21-7,27 (m, 1H) 7,30­ 7,37 (m, 2H) 7,49-7,54 (m, 1H) 7,77-7,83 (m, 1H) 7,83-7,92 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 426
Ejemplo 296: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000325_0002
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó 1-yodobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,95 (s, 1h ), 8,40 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 1H), 4,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 465,1 (M+H)+
Ejemplo 297: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000325_0003
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó 1-yodobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1 y se sustituyó EtSO2NH2 por MeSO2NH2 en la etapa 4. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 4,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37-1,33 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 479,1 (M+H)+
Ejemplo 298: N-[4-[1-(ciclobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000326_0001
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó 1-(bromometil)ciclobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1. RMN 1H (cDch, 400 m Hz) 88,96 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,82­ 2,74 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H). LCMS: 477,1 (M+H)+ Ejemplo 299: N-[4-[1-(ciclobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000326_0002
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 248 excepto porse se sustituyó -(bromometil)ciclobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1 y se sustituyó EtSO2NH2 por MeSO2NH2 en la etapa 4. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 4H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 491,1 (M+H)+
Ejemplo 300: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Etapa 1:
Figure imgf000326_0003
Se preparó 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina de manera similar a la del ejemplo 152, etapas 2-4 excepto porque se sustituyó butanoato de etilo por 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de etilo en la etapa 2. Así preparada, la 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina y el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=1:1~0:1) dio el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,90 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,67 (c, J = 8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H). LCMS: 344,0 (M+1)+
Etapa 2: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000326_0004
El compuesto del título de la etapa 1 se trató con EtSO2NH2 de manera similar a la del ejemplo 155 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,59 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,52 (c, J = 8 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 8 Hz, 3H).
LCMS: 373,0 (M+1)+
Los ejemplos 301, 303-305 de la tabla 16 se prepararon de manera multietapa similar a la del ejemplo 300, etapa 1, en donde se convirtió pentanoato de etilo en 4-cloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidina y se convirtió hexanoato de etilo en 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina. Así preparadas, tanto la 4-cloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidina como la 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina se acoplaron cada una al compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 o 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 para dar los compuestos del título. El ejemplo 302 se preparó a partir de 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (descrita en el ejemplo 300, etapa 1) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona que también se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5.
El ejemplo 302 de la tabla 16 se preparó a partir de 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (descrita en el ejemplo 300, etapa 1) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona que también se hicieron reaccionar de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5.
Tabla 16
Figure imgf000327_0001
Los ejemplos 306-310 de la tabla 17 se prepararon de manera similar a la del ejemplo 300, etapa 2 en donde los ejemplos 301-305 se trataro cada uno con EtSO2NH2 para dar el compuesto del título.
Tabla 17
Figure imgf000328_0002
Ejemplo 311: 4-[5-(cidopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000328_0001
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 5 se purificó por HPLC preparativa para dar un polvo de color crema. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,53 (s, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,17 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,30 (m, 2H). LCMS: 386,1 (M+1)+
Ejemplo 312: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1 -metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 1-etil-4-metilsulfonil-2-nitrobenceno
Figure imgf000329_0001
bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenceno (2 g, 7,0 mmol), ácido etilborónico (0,57 g, 7,7 mmol), K2CO3 (3,0 g, 21mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,29 g, 0,35 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4:1) (24 ml) se calentaron a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 6:1) dio el compuesto del título (0,66 g, 40 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2: 2-etil-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000329_0002
El compuesto del título de la etapa 1 (0,6 g, 2,6 mmol) y paladio sobre carbono (0,18 g) en CH3OH (20 ml) se hidrogenaron a 101,325 kPa (1 atm.) durante 6 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 6:1) dio el compuesto del título (0,49 g, 94 %) en forma de un líquido de color pardo.
Etapa 3: 1-etil-2-yodo-4-metilsulfonilbenceno
Figure imgf000329_0003
Al compuesto del título de la etapa 2 (155 mg, 0,8 mmol) en HCl 5 M (3 ml) y H2O (4 ml), enfriado a 0 °C, se le añadió NaNO2 (66 mg, 0,96 mmol). Después de agitar 0 °C durante 30 min, se añadió KI (1,33 g, 8 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla se calentó a ta y se agitó 1h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1) dio el compuesto del título (213 mg, 86 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 4: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000329_0004
El compuesto del título de la etapa 3 (62 mg, 0,2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (57 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (82 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,2 mg) en 1,4-dioxano/agua (4:1) (5 ml) se calentaron a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =1:1) dio el compuesto del título (56,6 mg, 97 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 81,66 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,63-2,71 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,82-7,85 (1H, m). LCMS: 292 (M+1)+
Ejemplo 313: 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-ona
Figure imgf000330_0001
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido propilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,74-2,78 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 0,93-0,90 (m, 3H). LCMS: 306 (M+1)+
Ejemplo 314: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000330_0002
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido propilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1 y el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 se sustituyó por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 4. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 88,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 2H), 0,82-0,78 (m, 3H). LCMS: 356 (M+1)+
Ejemplo 315: 5-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 2-(2-ciclopropiletinil)-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000330_0003
Bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenceno (1,5 g, 5,36 mmol), etinilciclopropano (0,7 g, 10,72 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10,72 mmol) en CH3CN (30 ml), Pd(ACN)2Ch (55,5 mg, 0,21 mmol) y X-phos (128 mg, 0,27 mmol) en atmósfera de N2 se calentaron a 45 °C durante 3 h. El trabajo extractivo con EA y TLC preparativa (PE:EtOAc = 5:1) dieron el compuesto del título (1,2 g).
Etapa 2: 2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000330_0004
El compuesto del título de la etapa 1 (1,2 g) se hidrogenó en MeOH (45 ml) de manera similar a la del ejemplo 312, etapa 2. La HPLC preparativa dio el compuesto del título (422 mg, 41 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,19-7,13 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,60-2,56 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 2H) 0,68-0,65 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H).
Etapa 3: 1-(2-cidopropiletil)-2-yodo-4-metilsulfonilbenceno
Figure imgf000331_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (442 mg, 1,85 mmol) en HCl 5 M (10 ml) se trató con NaNO2 (167 mg, 2,41 mmol) seguido de KI (3,07 g, 18,50 mmol) en H2O (8 ml) de manera similar a la del ejemplo 312, etapa 3. El trabajo extractivo con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=10:1) dieron el compuesto del título (600 mg, 93 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 88,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J i = 1,6 Hz, J 2 = 6,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,86-2,82 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 1H), 1,42-0,37 (m, 2H), 0,04-0,01 (m, 2H).
Etapa 4: 5-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000331_0002
El compuesto del título de la etapa 3 (120 mg, 0,34 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (89 mg, 0,37 mmol), Na2CO3 (72 mg, 0,68 mmol) y Pd(dppf)Ch (15 mg) en DMF/H2O (6 ml/1,5 ml) en atmósfera de N2 se calentaron a100 °C durante 1 h. El trabajo extractivo con EA y TLC preparativa (PE:EtOAc = 0:1) dieron el compuesto del título (62 mg, 55 %). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 87,92 (dd, J i = 2,4 Hz, J 2 = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 6,69 (m, J = 9,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 0,68-0,65 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 2H), 0,04-0,00 (m, 2H). LCMS: 332 (M+1)+ Ejemplo 316: 4-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000331_0003
El compuesto del título del ejemplo 312, etapa 3 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 312, etapa 4 para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 81,10 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,51-2,56 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,97-7,02 (2H, m), 7,52-7,59 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz). LCMS: 342 (M+1)+
Ejemplo 317: 5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000331_0004
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido butilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 80,89 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,28-1,35 (2H, m), 1,54-1,58 (2H, m), 2,73-2,77 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,89-7,92 (1H, m). LCMS: 320 (M+1)+
Ejemplo 318: 4-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000332_0001
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido butilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1 y el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 se sustituyó por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 4. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4): 80,73 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14-1,21 (2H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 2,45-2,64 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,70 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,57-7,70 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,98-8,01 (1H, m), 8,44-8,47 (1H, m). LCMS: 370 (M+1)+
Ejemplo 319: 4-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000332_0002
El compuesto del título del ejemplo 315, etapa 3 se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 315, etapa 4 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 88,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 1H), 0,51-0,47 (m, 2H), 0,01-0,00 (m, 2H). LCMS: 382 (M+1)+
Ejemplo 320: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000332_0003
Una mezcla de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]etanosulfonamida (60 mg, 0,21 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (77 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg), XPhos (7 mg), y K3PO4 (111 mg, 0,51 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (140 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,09-0,15 (m, 2H) 0,29-0,40 (m, 2H) 0,97-1,08 (m, 1H) 1,20-1,28 (m, 3H) 3,07-3,16 (m, 2H) 3,56 (s, 3H) 4,02-4,18 (m, 2H) 7,17-7,22 (m, 1H) 7,52 (s, 3H) 7,62-7,69 (m, 1H) 8,06-8,11 (m, 1H) 8,27-8,33 (m, 1H) 9,47 -10,31 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 414.
Ejemplo 321: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 3-bromo-2-cloro-5-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000333_0001
Una solución 0,5 M de cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (1,5 g, 5,2 mmol) en THF se añadió gota a gota a una mezcla de NaHCO3 (521 mg) y sulfito sódico (847 mg) en agitación a ta en agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se trató con yodometano (1,5 ml, 23 mmol) y después se calentó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (20 ml x 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (952 mg, 68 %). LCMS (M+H)+ = 271.
Etapa 2: 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000333_0002
Una solución de ciclopropilmetanol (146 ul, 1,8 mmol) en agitación en DMF (3 ml) a 0 °C se trató con NaH (75 mg, 1,9 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se trató con una solución de 3-bromo-2-cloro-5-metilsulfonilpiridina (400 mg, 1,5 mmol) en DMF (3 ml) mediante adición gota a gota. Después de eliminar el baño de hielo, la mezcla se agitó a ta durante 14 h. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (5 a 85 %) en hexanos para dar el compuesto del título (298 mg, 65 %). LCMS (M+H)+ = 307.
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000333_0003
Una mezcla de 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridina (67 mg, 0,22 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (60 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg), XPhos (7 mg), y K3PO4 (111 mg, 0,51 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (140 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (58 mg, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,12-0,26 (m, 2H) 0,28-0,47 (m, 2H) 1,02-1,15 (m, 1H) 3,30-3,32 (m, 3H) 3,54-3,62 (m, 3H) 4.02- 4,41 (m, 2H) 7,17-7,27 (m, 1H) 7,52-7,59 (m, 1H) 7,60-7,64 (m, 1H) 7,64-7,71 (m, 1H) 8,16-8,22 (m, 1H) 8,26­ 8,35 (m, 1H) 8,70-8,79 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 385.
Ejemplo 322: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000333_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 321, sustituyendo yodoetano por yodometano en la etapa 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,09-0,15 (m, 2H) 0,31-0,40 (m, 2H) 0,98-1,07 (m, 1H) 1,20-1,28 (m, 3H) 3,07-3,17 (m, 2H) 3,54-3,58 (m, 3H) 3,99-4,16 (m, 2H) 7,16-7,23 (m, 1H) 7,50-7,59 (m, 3H) 7,63-7,70 (m, 1H) 8,06-8,11 (m, 1H) 8,27-8,32 (m, 1H) 9,40-10,08 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 399.
Ejemplo 323: 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000334_0001
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (450 mg, 1,2 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (300 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Ch (88 mg) y K3PO4 (654 mg, 3 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (800 ul) se purgó con nitrógeno durante 7 min, se tapó y se calentó a 75 °C durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (416 mg, 83 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,05-2,14 (s, 3H) 3,25-3,28 (s, 3H) 3,49-3,57 (s, 3H) 3,74-3,81 (s, 3H) 5,12-5,22 (s, 2H) 6,93-7,03 (m, 2H) 7,34-7,47 (m, 3H) 7,52-7,59 (m, 1H) 7,64-7,72 (m, 1H) 7,82-7,90 (m, 1H) 8,14-8,22 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 414.
Ejemplo 324: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)piridin-2-ona
Etapa 1: 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000334_0002
Una solución de 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (410 mg, 1 mmol) en AcOH (10 ml) se calentó a 100 °C durante 8 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en etil éter, se sonicó durante 3 min y se filtró. La torta de filtro se recogió para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 68 %) en forma de un sólido de color gris. LCMS (M+H)+ = 294.
Etapa 2: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)piridin-2-ona
Figure imgf000334_0003
Una mezcla de 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (25 mg, 0,085 mmol), bromuro de bencilo (20 mg, 0,12 mmol), y Na2CO3 (18 mg, 0,17 mmol) en DMF (600 ul) tapada se calentó a 80 °C durante 90 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN (500 ul), el filtrado se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 25 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 2,08-2,13 (m, 3H) 3,26-3,28 (m, 3H) 3,51-3,57 (m, 3H) 5,22-5,34 (m, 2H) 7,33-7,47 (m, 4H) 7,48-7,53 (m, 2H) 7,54-7,60 (m, 1H) 7,67­ 7,71 (m, 1H) 7,83-7,88 (m, 1H) 8,17-8,22 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 384.
Para los ejemplos 325-340 de la tabla 18, el compuesto del título de la etapa 1 en el ejemplo 324 se O-alquiló con el haluro de alquilo apropiado de manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 324. Para los ejemplos 332-340, se sustituyó Cs2COa por Na2CO3.
Tabla 18
Figure imgf000335_0001
(continuación)
Figure imgf000336_0001
Ejemplo 341: 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-[(1R)-1-feniletoxi]fenil]piridin-2-ona
Figure imgf000337_0001
Una solución de (1S)-1 -feniletan-1 -ol (14 mg, 0,11 mmol) en THF (1 ml) en agitación a ta en atmósfera de nittrógeno se trató con trifenilfosfina (38 mg, 0,15 mmol) y 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (33 mg, 0,11 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se trató con DIAD (29 mg, 0,15 mmol). La entrada de nitrógeno se eliminó y la mezcla se agitó (sistema cerrado) durante 18 h. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con EtOAc (10 ml), se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico (ac.), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con ACN (1 ml) y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 1,61 (d. J = 6,4, 3H) 2,08 (s, 3H) 3,20 (s, 3H) 3,52 (s, 3H) 5,70-5,80 (q. J = 6,4, 1H) 7,23-7,31 (m, 2H) 7,35-7,41 (m, 2H) 7,44-7,51 (m, 3H) 7,56-7,63 (m, 1H) 7,73-7,80 (m, 1H) 8,08-8,15 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 398.
Ejemplo 342: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4-difluorobenceno
Figure imgf000337_0002
Una mezcla de 2,4-difluorofenol (286 mg, 2,2 mmol) y 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno (440 mg, 2 mmol) en DMF (4,5 ml) se trató con K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C por irradiación con microondas (normal) durante 5 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (ac.) (15 ml), agua (15 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 25 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 30 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 339.
Etapa 2: 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina
Figure imgf000337_0003
Una mezcla de 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4-difluorobenceno (54 mg, 0,16 mmol), cloruro de amonio (18 mg, 0,32 mmol) y polvo de hierro (45 mg, 0,80 mmol) suspendido en THF (300 ul), agua (100 ul) y etanol (300 ul) se calentó a 100 °C usando irradiación con microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~ 5 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 20 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M+H)+ = 301.
Etapa 3: N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000338_0001
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (15 ul, 0,16 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina (48 mg, 0,16 mmol) y piridina (40 ul, 0,48 mmol) en DCM (320 ul) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, se trató con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 60 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 95 %) en forma de un sólido de color castaño. LCMS (M+H)+ = 393.
Etapa 4: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000338_0002
Una mezcla de N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (70 mg, 0,17 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (44 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (12 mg) y K3PO4 (92 mg, 0,42 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (133 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 10 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13-1,22 (m, 3H) 2,07 (s, 3H) 3,08-3,20 (m, 2H) 3,50 (s, 3H) 6,65-6,70 (m, 1H) 6,92-6,96 (m, 1H) 7,05-7,10 (m, 1H) 7,12-7,19 (m, 1H) 7,28-7,37 (m, 1H) 7,47-7,55 (m, 1H) 7,56-7,59 (m, 1H) 7,87-7,95 (m, 1H) 9,76-9,94 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 435.
Ejemplo 343: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000338_0003
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (103 mg, 0,28 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (79 mg, 0,28 mmol), pd(dppf)Ch (20 mg) y K3PO4 (153 mg, 0,7 mmol) en dioxano (1,9 ml) y agua (100 ul) se purgó con nitrógeno durante 10 min, se tapó y se calentó a 75 °C durante 15 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 80 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3,30 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 5,14-5,28 (m, 2H) 6,88-7,04 (m, 2H) 7,32-7,80 (m, 9H) 829­ 8,43 (m, 1H). LCMS (M+H)+ = 450.
Ejemplo 344: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(3-hidroxi-5-metil-sulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000339_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 324, sustituyendo 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona por 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona en la etapa 1. LCMS (M+H)+ = 330.
Etapa 2: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000339_0002
Una mezcla de 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (25 mg, 0,076 mmol), bromuro de bencilo (20 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (600 ul) tapada se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN (500 ul), el filtrado se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 38 %) en forma de un sólido de color castaño. LCm S (M+H)+ = 420.
Ejemplo 345: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000339_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 344, sustituyendo bromuro de ciclopropilmetilo por bromuro de bencilo en la etapa 2. LCMS (M+H)+ = 384.
Ejemplo 346: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000339_0004
Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina (275 mg, 1,5 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg), trifenilfosfina (16 mg) y Na2CO32 M (1 ml, 2 mmol) en THF (6,7 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min, se tapó y se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente (del 0 al 100 %) de EtOAc en DCM para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 271.
Etapa 2: 5-[2-cloro-6-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona y 5-[6-cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000340_0001
Una mezcla de 2,4-difluorofenol (25 mg, 0,19 mmol) y 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (50 mg, 0,19 mmol) en DMF (0,5 ml) y THF (0,5 ml) se trató con K2CO3 (304 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (ac.) (5 ml), agua (15 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 50 %) en DCM para proporcionar una mezcla sin separar de los compuestos del título regioisoméricos (66 mg, 96 % combinado) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 364 para ambos regioisómeros.
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000340_0002
Una solución de etanosulfonamida (80 mg, 0,73 mmol) en DMF (2 ml) se trató con NaH (27 mg, 0,68 mmol, 60 % en peso). Después de 15 min, la mezcla se trató con una solución en DMF (1 ml) de los compuestos del título obtenidos de la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 14 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La HPLC preparativa aisló ambos regioisómeros como los ejemplos 346 y 347. Se obtuvo el compuesto del título (6 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , DMsO-cfe) 8 ppm 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 2,07 (s, 3H) 3,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H) 3,54 (s, 3H) 6,81 (s, 1H) 7,17 (m, 1H) 7,47 (s, 2H) 7,79 (s, 1H) 8,37 (s, 1H) 11,37 (s a, 1H). LCMS (M+H)+ = 437.
Ejemplo 347: N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-4-il]etanosulfonamida
Figure imgf000340_0003
La HPLC preparativa del ejemplo 346, etapa 3 también aisló este regioisómero. Se obtuvo el compuesto del título (2 mg, 3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,06-1,13 (m, 3H) 2,08-2,12 (m, 3H) 3,11-3,23 (m, 2H) 3,54-3,57 (m, 3H) 7,14-7,28 (m, 2H) 7,45 -7,54 (m, 2H) 8,04-8,09 (m, 1H) 8,52-8,57 (m, 1H) 10,92-11,26 (m, 1H), ambos en forma de sólidos de color blanco. LCMS (M+H)+ = 437.
Ejemplo 348: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona Etapa 1: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000341_0001
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (470 mg, 1,27 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-cípiridin-7-ona (316 mg, 1,15 mmol), Pd(dppf)Ch (84 mg) y K3PO4 (610 mg, 2,9 mmol) en dioxano (7 ml) y agua (700 ul) se purgó con nitrógeno durante 7 min, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h y a ta durante 48 h. Después de que la mezcla se diluyera con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml), se filtró a través de un lecho corto de celite. Después de que se separara el filtrado, la capa acuosa se lavó con EtOAc (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (375 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 440.
Etapa 2: 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000341_0002
Una solución de 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (370 mg, 0,84 mmol) en AcOH (6 ml) se calentó a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en una mezcla 1:1 de EtOAc y hexanos, se sonicó durante 1 min y se filtró. La torta de filtro se recogió para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 78 %) en forma de un sólido de color gris. LCMS (M+H)+ = 320.
Etapa 3: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000341_0003
Una mezcla de 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,08 mmol), 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)benceno (28 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) en Dm F (900 ul) tapada se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN (500 ul), el filtrado se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 476. Ejemplo 349: 6-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000342_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 348, sustituyendo bromuro de bencilo por 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)benceno en la etapa 2. LCMS (M+H)+ = 410.
Ejemplo 350: 4-[3-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000342_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 348, sustituyendo bromometilciclopropano por 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)benceno en la etapa 3. LCMS (M+H)+ = 374.
Los ejemplos 351-356 de la tabla 19 se prepararon de manera multietapa similar a la del ejemplo 300, etapa 1, en donde o bien se convirtió pentanoato de etilo en 4-cloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidina o bien se convirtió hexanoato de etilo en 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina, cada uno de los cuales después se hizo reaccionar con a) 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (descrita en el ejemplo 146, etapa 3), b) el compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 o c) 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (descrita en el ejemplo 134) de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 para dar el compuesto del título.
Tabla 19
Figure imgf000342_0003
continuación
Figure imgf000343_0001
Los ejemplos 357-362 de la tabla 20 se prepararon de manera similar a la del ejemplo 300, etapa 2 en donde los ejemplos 351-356 se trataro cada uno con EtSO2NH2 para dar el compuesto del título. El ejemplo 363 de la tabla 20 se preparó de manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6 en donde el ejemplo 305 se trató con MeSO2NH2 para dar el compuesto del título.
Tabla 20
Figure imgf000344_0001
continuación
Figure imgf000345_0002
Ejemplo 364: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000345_0001
El compuesto del título se preparó en tres etapas a partir de 3-bromo-4-fluorobencenotiol de manera similar a la del ejemplo 79, etapas 1-3, excepto porque se sustituyó 2-yodopropano por yoduro de etilo en la etapa 1 y el alcóxido del ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico en la etapa 3. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J-i = 2,4 Hz, J2 = 8,4, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,86 (m, 1H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H). LCMS: (M+H+): 333,0; 335,0
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000346_0001
El compuesto del título de la etapa 1 se acopló al compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 8,4, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,18-3,25 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,99­ 1,02 (m, 1H), 0,414 (m, 2H), 0,11 (s, 2H). LCMS: (M+H+): 412
Ejemplo 365: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Etapa 1: 6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Figure imgf000346_0002
A una solución del compuesto del título del ejemplo 237, etapa 3 (1,6 g, 9,01 mmol, 1,00 eq) en CH2Ch (150 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añade cloruro de cloroacetilo (0,75 ml, 9 mmol) gota a gota. Después se añade piridina (2,2 ml, 37 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se añade KHSO4 acuoso saturado (100 ml) y la capa acuosa se extrajo un total de tres veces con CH2O2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se añadió acetona (200 ml) seguida de carbonato de cesio (14,6 g, 45 mmol) directamente al filtrado (250 ml). Después, la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h. Se redujo el volumen y se añadió agua. El trabajo extractivo con 3:1 de CH2Ch:isopropanol seguido de trituración con 1:2 de EA/PE dio el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 24,67 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 8,17­ 8,14 (a, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,59 (s, 3H). LCMS: 181,0 (M H)+ Etapa 2: 8-bromo-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Figure imgf000346_0003
A temperatura ambiente, al compuesto del título de la etapa 1 (90 mg, 0,5 mmol) en CH3CN anhidro (1 ml) se le añadió NBS (89 mg, 0,5 mmol). Después de agitar aproximadamente 2h, se añadió más NBS (75 mg, 0,4 mmol) y la reacción se completó en 20 min. El trabajo extractivo con EA y cromatografía sobre gel de sílice dieron el compuesto del título (51 mg, 0,39 mmol) con un rendimiento del 39 %.
Etapa 3: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Figure imgf000346_0004
El compuesto del título de la etapa 2 se hizo reaccionar con 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 224, etapa 5. La cromatografía sobre gel de sílice (40-100 % de EA en hexano durante 8 min) dio el compuesto del título. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm 0,27-0,33 (m, 2H) 0,51-0,57 (m, 2H) 1,11 (t, J = 7,33 Hz, 3H) 1,14-1,22 (m, 1H, parcialmente oscurecido) 3,22-3,28 (m, 2H) 3,51 (s, 3H) 3,96 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 4,54 (s, 2H) 7,27 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,67 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,79-7,92 (m, 1H) 10,10 (s, 1H) LCMS: 419 (M H)+
Ejemplo 366: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-5-ona
Figure imgf000347_0001
El compuesto del título del ejemplo 365, etapa 3 en THF anhidro se trató con exceso de LAH 1 M en THF a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 min, se añadieron hielo, agua, metanol y HCl 1 M, seguido de NaHCO3 acuoso saturado y trabajo extractivo con EA. La cromatografía sobre gel de sílice (EA, seguido de metanol al 5 % en EA) dio el compuesto del título en forma de un vidrio transparente. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm 0,32 (s a, 2H) 0,54 (s a, 2H) 1,03-1,30 (m, 4H) 3,45 (s a, 3H) 3,94 (s a, 2H) 4,09 (s a, 2H) 5,03 (s a, 1H) 7,05 (s a, 1H) 7,22 (s a, 1H) 7,62 (s a, 1H) 7,78 (s a, 1H). RMN 1H: (DMSO-d6/DCl, 400 MHz) 8 ppm 0,29 (s a, 2H) 0,55 (s a, 2H) 1,10 (s a, 4H) 3,25 (s a, 2H) 3,45 (s a, 2H) 3,51 (s a, 3H) 3,93 (s a, 2H) 4,43 (s a, 2H) 7,27 (s a, 1H) 7,69 (s a, 1H) 7,84 (s a, 2H). LCMS: 405 (M H)+
Ejemplo 367: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000347_0002
A una solución del compuesto del título del ejemplo 129, etapa 2 (140 mg, 0,38 mmol) en THF (20 ml) se le añadió piridina (152 mg, 1,90 mmol). Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (48 mg, 0,46 mmol) a la solución a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (75,26 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1), 3,60 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). LCMS: 447,0 (M+1) .
Ejemplo 368: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000347_0003
A un recipiente para microondas que contenía 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (150 mg, 0,66 mmol), 2-[2 (cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (290 mg, 0,80 mmol) y NaHCO3 (1 ml, 2 M) en dioxano (3 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (80 mg, 0,10 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 2 min y se cerró herméticamente. La reacción se irradió con microondas a 100 °C durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (55,3 mg, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,03 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,08 (s, 1H), 0,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,54 (d, J = 4,4 Hz, 2H). LCMS: 388,1 (M+1)+
Ejemplo 369: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000348_0001
Una mezcla de 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno (250 mg, 0,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (255 mg, 0,96 mmol), KOAc(189 mg, 1,92 mmol) y Pd(dppf)Ch (44 mg, 0,06 mmol) en dioxano (5 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (150 mg, 53,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 439,2 (M+1) Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000348_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (150 mg, 0,34 mmol), el compuesto del título del ejemplo 129 etapa 1 (87 mg, 0,38 mmol), K3PO4 (217 mg, 1,02 mmol) y Pd(dppf)Ch (22 mg, 0,03 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (70,0 mg, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,53­ 7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,09 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 460,1 (M+1)
Ejemplo 370: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000348_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 369 etapa 1, sustituyendo 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno. LCMS: 395,2 (M+1)
Etapa 2: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000349_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 369 etapa 2, sustituyendo 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2 dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 88,64 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,86 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). LCMS: 416,1 (M+1)
Ejemplo 371: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000349_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 369 etapa 1, sustituyendo 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno. LCMS: 409,2 (M+1)
Etapa 2: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000349_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 369 etapa 2, sustituyendo 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,99 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,82 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 430,1 (M+1)
Ejemplo 372: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000349_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 369 etapa 1, sustituyendo 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metilsulfonilmetil)benceno por 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno. LCMS: 442,2 (M+18)+
Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000350_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 369 etapa 2, sustituyendo 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 88,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). LCMS: 446,1 (M+1)+
Ejemplo 373: 5-[2-(4,4-difluorociclohexil)oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000350_0002
bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno (5,00 g, 18,72 mmol), AcOK (3,88 g, 56,16 mmol, 3 equiv.), pinacol éster (9,51 g, 37,44 mmol, 2 equiv.), Pd2(dba)3 (17,14 g, 18,72 mmol, 1 equiv.) y XPhos (9,24 g, 18,72 mmol, 1 equiv.) en dioxano (300 ml) se desgasificó y después se calentó a 60 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en H2O (300 ml). La mezcla se extrajo con EA (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (300 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,87 g, 32 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,34-8,31 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,14 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000350_0003
5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (600 mg, 2,63 mmol, 0,83 eq), el compuesto del título de la etapa 2 (1,00 g, 3,18 mmol, 1,00 eq), K3PO4 (2,03 g, 9,55 mmol, 3,00 eq) y Pd(dppf)Ch (118 mg, 0,16 mmol, 0,05 eq) en dioxano (20 ml) se desgasificó y después se calentó a 60 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EA (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (600 mg, rendimiento: 56,24 %). RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 8: 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89-0,83 (m, 3H).
Etapa 3: 5-[2-(4,4-difluorociclohexil)oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000351_0001
A una solución de 4,4-difluorociclohexan-1-ol (162 mg, 1,19 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (48 mg, 1,19 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 25 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Después se añadió el compuesto del título de la etapa 2 (200 mg, 0,6 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 horas. Los contenidos de la reacción se vertieron en agua con hielo (v/v = 1/1) (150 ml) y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con AE (40 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (57,35 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (d Ms O-da, 400 MHz) 88,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2= 2,4 Hz 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,90-4,84 (s a, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85-1,83 (m, 4H), 1,69-1,61 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 452,2 (M+H)+
Ejemplo 374: 5-(2-ciclopentiloxi-5-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000351_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 373, sustituyendo ciclopentanol por 4,4-difluorociclohexan-1-ol en la etapa 3. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,04-5,01 (s a, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,31 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91­ 1,80 (m, 2H), 1,62-1,30 (m, 6H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: 402,2 (M+H)+
Ejemplo 375: 5-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000351_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 373, sustituyendo ciclopropilmetanamina por 4,4-difluorociclohexan-1-ol en la etapa 3. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,28-8,24 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47-6,41 (s a, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06-0,98 (m, 1H), 0,42-0,37 (m, 2H), 0,16-0,11 (m, 2H). LCMS: 387,2 (M+H)
Ejemplo 376: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000352_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 373, sustituyendo 2,4-difluorofenol por 4,4-difluorociclohexan-1-ol en la etapa 3. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 2,4 Hz 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 7,97 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 1,2 Hz 1H), 3,55 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 446,1 (M+H)+
Ejemplo 377: 7-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Etapa 1: 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000352_0002
A una suspensión de 7-bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (250 mg, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió HNa (56 mg, 1,4 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en tres porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, se añadió Mel (87 pl, 1,4 mmol) gota a gota durante cinco minutos. La reacción se dejó calentar a ta en agitación durante 2 h. Después se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de NH4Cl ac. sat. (5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. LCMS: 227,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000352_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 255, etapa 4, sustituyendo 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida. LCMS: 276,1 (M+H)+
Etapa 3: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000352_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-ona por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,05 (s, 1H), 7,92 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 3,95 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,28 (m, 2H). LCMS: 374,1 (M+H)+ Ejemplo 378: 7-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000353_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo 2-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilsulfomlfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 87,88 (m, 4H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). LCMS: 388,1 (M+H)+
Ejemplo 379: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000353_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida por 2-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilsulfomlfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 89,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 461,2 (M+H)+
Ejemplo 380: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000353_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 89,77 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,02 (s, 3H). LCMS: 447,1 (M+H)
Ejemplo 381: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridina
Figure imgf000354_0001
A una solución de ciclopropilmetanol (446 mg, 6,18 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (247 mg, 6,18 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 20 °C durante un periodo de 30 min y se agitó a 20 °C durante 10 min. Después se añadió 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina (550 mg, 2,47 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 70,6 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,11 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89-3,88 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 2H), 0,46-0,43 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 258,0 (M+1)+; 260,0
Etapa 2: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-ol
Figure imgf000354_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (450 mg, 1,74 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió LiCl (370 mg, 8,72 mmol) y TsOH-^O (1,52 g, 8,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (380 mg, rendimiento: 88,9 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente para la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,49 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36-1,22 (m, 1H), 0,71-0,67 (m, 2H), 0,46-0,42 (m, 2H). LCMS: 244,0 (M+1)+; 246,0 Etapa 3: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfanilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000354_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (330 mg, 1,35 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (40 mg, 2 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después, se añadió sulfuro de clorometil metilo (131 mg, 1,35 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con AE (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,60 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 2H), 0,41-0,39 (m, 2H).
Etapa 4: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000354_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (150 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió mCPBA (340 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 2,5 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (120 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,60 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 0,90-0,86 (m, 1H), 0,75-0,70 (m, 2H), 0,45-0,42 (m, 2H). LCMS: 335,9 (M+1)+; 337
Etapa 5: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000355_0001
El compuesto del título de la etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (42 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (11 mg, 14,9 umol) y K3PO4 (63 mg, 0,3 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se desgasificaron y después se calentaron a 70 °C en atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:DCM:EA = 3:0:1 a 0:1:4) seguido de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (17,09 mg, 31,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,70-0,66 (m, 2H), 0,36-0,32 (m, 2H). LCMS: 365,0 (M+1)
Ejemplo 382: 5-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000355_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,35 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,87 (s, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,25-0,24 (m, 1H), 0,70-0,65 (m, 2H), 0,36-0,35 (m, 2H). LCMS: 379,0 (M+1) Ejemplo 383: 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000355_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,13 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,99 (s, 3H), 5,13 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,48-0,42 (m, 2H), 0,11 (s, 2H). LCMS: 433,1 (M+1) Ejemplo 384: 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000356_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,45 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,02-0,96 (m, 1H), 0,46-0,39 (m, 2H), 0,10 (s, 2H). LCMS: 415,1 (M+1) Ejemplo 385: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000356_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 381, etapas 1 a 4, sustituyendo 2,4-difluorofenol por ciclopropilmetanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,71 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,96 (s, 3H).
Etapa 2: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000356_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 382, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 1 por 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,40 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 7,07-6,93 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). LCMS: 437,0 (M+1)+
Ejemplo 386: 4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000356_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,53 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). LCMS: 423,0 (M+1)+
Ejemplo 387: 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000357_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 384, sustituyendo 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5-bromo-4-(cidopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,08­ 7,02 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,46 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,05 (s, 3H). LCMS: 473,0 (M+1)+
Ejemplo 388: 5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000357_0002
Una mezcla de 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (2,50 g, 10,0 mmol), 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno (2,54 g, 10,0 mmol), CsF (3,8 g, 25,0 mmol), Pd(dppf)Ch (0,73 g, 1,0 mmol) en DME (50 ml) y MeOH (25 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1 ~0:1) para dar el compuesto del título (1,8 g, 61 %) en forma de un sólido de color rojo. LCMS: 295,9 (M+H)
Etapa 2: 5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000357_0003
A una solución de but-2-in-1-ol (191 mg, 2,72 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió NaH (109 mg, 2,72 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió el compuesto del título de la etapa 1 (200 mg, 0,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de este tiempo, se inactivó con solución sat. de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (56,01 mg, 23,9 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,88 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). LCMS: 346,0 (M+H)
Ejemplo 389: 5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000358_0001
A una solución de 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona (694 mg, 3,18 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 3,18 mmol), Pd(dppf)Ch (233 mg, 318,00 umol) en dioxano (26 ml) y H2O (2,6 ml) se le añadió K3PO4 (2,02 g, 9,54 mmol, 3,00 eq). La reacción se agitó a 70 °C en atmósfera de N2 durante 6 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 3/1 a 1/2) para proporcionar el compuesto del título (0,9 g, 87 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,93 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,35 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 325,9 (M+H)+ Etapa 2: 5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000358_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 388 etapa 2, sustituyendo 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 376,0 (M+H)+ Ejemplo 390: 5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoxifenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000358_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 389, sustituyendo pent-2-in-1-ol por but-2-in-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 390,2 (M+H) Ejemplo 391: 5-[2-(3-ciclopropilprop-2-inoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000358_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 389, sustituyendo 3-ciclopropilprop-2-in-1-ol por but-2-in-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 7 ,87 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31-1,29 (m, 1H), 0,84-0,81 (m, 2H), 0,69-0,67 (m, 2H). LCMS: 402,0 (M+H)+
Ejemplo 392: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure imgf000359_0001
A una solución de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (6 g, 25 mmol) en agitación a ta en THF (5 ml) se le añadió NaH (1,5 g, 37 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitar durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (7,1 g, 50 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, la mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (6 g, 97 %) en forma de un sólido de color castaño. El sólido se usó sin más purificación. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 57,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H). LCMS (M+H)+ = 256.
Etapa 2: 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure imgf000359_0002
Una suspensión del compuesto 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (3 g, 11,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,6 g, 14,1 mmol), KOAc (3 g, 30,6 mmol) y Pd(dppf)2Ch (200 mg) en dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C durante 4 h. Después de que la mezcla de reacción se concentrara al vacío, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1~1:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, 34 %) en forma de un sólido de color rojo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). LCMS (M+H)+ = 304.
Etapa 3: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure imgf000359_0003
Una mezcla de 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (100 mg, 0,33 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (100 mg, 0,27 mmol), pd(dppf)Ch (24 mg) y K3PO4 (107 mg, 0,80 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 90 °C durante 4 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) □ ppm 8,11 (s, 1H) 7,88 (s, 2H) 7,80 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H) 7,09-6,91 (m, 2H) 6,91-6,78 (m, 1H) 6,25 (s, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H) 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 474.
Ejemplo 393: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000360_0001
Se hizo reaccionar bromo-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona (previamente preparado en el documento WO 2013/142390) con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de manera similar a la del ejemplo 248, etapa 2 para dar 6-metoxi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona, que después se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 364, etapa 1 de manera similar a la del ejemplo 364, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCk, 400 MHz) 88,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,8, 1H), 7,06-7,27 (m, 3H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,03 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,14 (s, 2H). LCMS: 442,0 (M+H+)
Ejemplo 394: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000360_0002
El compuesto del título del ejemplo 364, etapa 1 se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de manera similar a la del ejemplo 364, etapa 2 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,75-7,79 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 0,66-0,70 (m, 2H), 0,38 (c, J = 5,2 Hz, 2H). LCMS: 376,0 (M+H+)
Ejemplo 395: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-fenilmetoxifenil]etanosulfonamida
Etapa 1: N-(3-bromo-5-fenilmetoxifenil)etanosulfonamida
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Se añadió cloruro de etilsulfonilo (113 ul, 1,2 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-5-fenilmetoxianilina (284 mg, 1,0 mmol) y piridina (247 ul, 3,1 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 14 h, se trató con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 95 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (345 mg, 94 %) en forma de un aceite de color ámbar que solidificó después de un periodo de reposo. LCMS (M+H)+ = 371.
Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-fenilmetoxifenil]etanosulfonamida
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Una mezcla de N-(3-bromo-5-fenilmetoxifenil)etanosulfonamida (60 mg, 0,16 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg) y K3PO4 (88 mg, 0,40 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (150 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 2 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 10 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,15-1,24 (m, 3H) 2,04-2,13 (m, 3H) 3,04-3,17 (m, 2H) 3,48-3,54 (m, 3H) 5,08-5,17 (m, 2H) 6,74-6,80 (m, 1H) 6,90-6,98 (m, 2H) 7,33-7,49 (m, 5H) 7,59-7,63 (m, 1H) 7,90-7,95 (m, 1H) 9,57-10,01 (b. a., 1H). LCMS (M+H)+ = 413.
Los ejemplos 396-482 de la tabla 21 se prepararon usando condiciones de Suzuki para agregar un grupo arilo sustituido apropiadamente a una piridinona sustituida apropiadamente. La manipulación química posterior a la reacción de Suzuki también se llevó a cabo según fue necesario para dar el compuesto del título.
Tabla 21
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(continuación)
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Ejemplo 483: 1-cidobutil-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsultonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: cloruro de 1-ciclobutil-3-metilpiridin-1-io
Figure imgf000378_0001
Se añadió ciclobutilamina (2,3 g, 32 mmol) a cloruro de 1-(2,4-dinitrofenil)-3-metilpiridinio (J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33) (8,0 g, 31 mmol) en n-butanol (120 ml) a 20 °C y la solución de color rojo oscuro se sometió a reflujo durante una noche. La concentración al vacío dejó un residuo que se trató con agua (20 ml) y el precipitado se eliminó por filtración y la operación se repitió dos veces. La fase acuosa combinada se basificó con amoníaco concentrado (2 ml) y se lavó dos veces con EtOAc. Se evaporó el agua para dar el compuesto del título (3,2 g, 70 %) en forma de un aceite de color pardo. LCMS: 148 M+
Etapa 2: 1-ciclobutil-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000378_0002
Una solución en agitación del compuesto del título de la etapa 2 (2,8 g, 18,9 mmol) en agua (30 ml) se enfrió a 5 °C y se añadió K3Fe(CN)6 en agua (30 ml) gota a gota durante 1 h. Después se añadieron KOH (16,7 g, 298,6 mmol) en agua (5 ml) y tolueno (30 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (DCM) dio el compuesto del título (1,9 g, 62 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: 164 (M+H)+
Etapa 3: 5-bromo-1-ciclobutil-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000378_0003
El compuesto del título de la etapa 3 (1,5 g, 9,2 mmol) en ácido acético (30 ml) se agitó a ta durante 10 min. Después se añadió bromo (1,51 g, 9,5 mmol) lentamente y después de aproximadamente 2 h, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM) para dar el compuesto del título (2,0 g, 82 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: 242, 244 (M+H)+
Etapa 4: 1-cidobutil-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
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El compuesto del título de la etapa 4 (27 mg, 0,11 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (46 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)2Ch (8 mg, 0,011 mmol) en DMF (2 ml) se purgaron con N2 y se sometieron a microondas a 100 °C. Después de 2 h, la mezcla se concentró al vacío y se añadió DCM que se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por TLC preparativa dio el compuesto del título (25 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 87,85-7,81 (m, 2H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27­ 5,23 (m, 1H), 3,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,70-0,65 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H). LCMS: 388 (M+H)+
Ejemplo 484: N-[3-(1-ciclobutil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000379_0002
El compuesto del título del ejemplo 483, etapa 3 (27 mg, 0,11 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida (55 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)2Ch (8 mg, 0,011 mmol) en DMF (2 ml) se hicieron reaccionar y se purificaron de manera similar a la del ejemplo 483, etapa 4 para dar el compuesto del título (16 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,09-5,18 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H). LCMS: 461 (M+H)+
Ejemplo 485: 1-bencil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000379_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 483, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó bencilamina por ciclobutilamina en la etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,79 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49­ 7,51 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,89-3,94 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,58-0,62 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H). LCMS: 424 (M+H)+
Ejemplo 486: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Etapa 1: 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
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Una mezcla de 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano (1,0 g, 4,72 mmol), CH3SO2Na (730 mg, 7,08 mmol), L-prolina (110 mg, 0,94 mmol), K2CO3 (120 mg, 0,94 mmol) y Cui (89 mg, 0,47 mmol) en DMSO (10 ml) se irradió a 140 °C durante 2 h con microondas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 2/1) para dar el compuesto del título (500 mg, 50 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,71-7,70 (m, 2H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,89-2,83 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: 7-bromo-2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000380_0002
A una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 1,42 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Fe (159 mg, 2,84 mmol) y Br2 (454 mg, 2,84 mmol) en una porción en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2SO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 3/1) para dar el compuesto del título (300 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (cDch, 400 MHz) 87,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,20-5,14 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: 291,0 (M+1)+; 293,0.
Etapa 3: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Figure imgf000380_0003
Una solución del compuesto del título en la etapa 2 (300 mg, 1,03 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (309 mg, 1,24 mmol), Pd(dppf)Ch (76 mg, 0,103 mmol), Na2cO 3 (328 mg, 3,09 mmol) en dioxano (8 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 1/2) para dar el compuesto del título (60,0 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 m Hz ) 8 8 ,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,15-5,13 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,94­ 2,88 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,44 (d, J = 5,2 Hz, 3H). LCMS: 334,1 (M+1)+.
Ejemplo 487: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo
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A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (100 mg, 0,43 mmol) en DMF se le añadió 2,2,2-trifluoroetanol (52 mg, 0,52 mmol), K2CO3 (119 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se añadió agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 3) y salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1) para proporcionar el compuesto 3 (95 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H). LCMS: 313,0 (M+1)+
Etapa 2: [3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metanol
Figure imgf000381_0001
A la solución del compuesto del título de la etapa 1 (2,00 g, 5,85 mmol) en THF (20,0 ml) se le añadió LiAIH4 (0,18 g, 4,68 mmol) en varias porciones a -40 °C. La mezcla se mantuvo a -40 °C y se agitó durante 45 min. La reacción se interrumpió con agua (0,2 ml), NaOH acuoso al 15 % (0,2 ml) y más agua (0,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1~3:1) para dar el compuesto del título (1,62 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H).
Etapa 3: 2-bromo-4-(clorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000381_0002
Una solución del compuesto del título de la etapa 2 (300 mg, 1,05 mmol) en DCM (10 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (91 mg, 1,15 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (142 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 82 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,42 (c, J = 8,0 Hz, 2H)
Etapa 4: 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000381_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (2,00 g, 6,59 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió TEA (1 g, 9,89 mmol), Nal (898 mg, 5,99 mmol) y EtSH (613 mg, 9,89 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 4 h. La reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0~3:1) para dar el compuesto del título (2,1 g, 96,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H). Etapa 5: 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000381_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 4 (2,10 g, 6,38 mmol) en DCM (210 ml) se le añadió MCPBA (4,41 g, 25,53 mmol) en varias porciones. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. La reacción se vertió en Na2SO3 ac. sat. (100 ml) y se extrajo con DCM (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (100 ml x 2) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0~2:1) para dar el compuesto del título (2,10 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 6: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000382_0001
El compuesto del título de la etapa 5 (200 mg, 0,58 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (197 mg, 0,69 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 58,0 umol) y Na2CO3 (184 mg, 1,74 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (6 gotas) se desgasificaron y después se calentaron a 70 °C durante 18 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 5:1~1:1) seguido de purificación por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (164,44 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0, 1H), 7,07 (t, J = 8,0, 2H), 4,30 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 440,0 (M+1)+
Ejemplo 488: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000382_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 487 etapa 4, sustituyendo metanotiol por etanotiol. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 4,44-4,35 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
Etapa 2: 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000382_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 487 etapa 5, sustituyendo 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 4,43 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,82 (s, 3H).
Etapa 3: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000382_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 487 etapa 6, sustituyendo 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). LCMS: 426,0 (M+1)+
Ejemplo 489: 1,3-dimetil-5-(7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piridin-2-ona
Figure imgf000383_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 486, sustituyendo 6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxine por 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,38 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). LCMS: 336,0 (M+1)+
Ejemplo 490: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetanol
Figure imgf000383_0002
Una mezcla de ácido 4-oxocromen-2-carboxílico (20,0 g, 105 mmol) y Pd/C (3,0 g, p/p = 10 %) en AcOH (200 ml) se puso en un aparato de hidrogenación Parr en atmósfera de H2 (50 psi) y se agitó durante 25 h a ta. Después se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en agua (300 ml), se agitó durante 10 min, se filtró y se secó para dar ácido 3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (13,5 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. Se añadió BH3 (57 ml, 114 mmol, 2,0 M en THF) lentamente a una solución de este ácido carboxílico en THF (120 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó después a ta y se agitó durante 5 h a esta temperatura. Se añadió THF/H2O (30 ml, 1:1) gota a gota mientras se mantenía la temperatura entre 0-5 °C y se agitó durante 20 min. Se añadió K2CO3 (26,0 g, 189 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. La capa de THF se separó y se concentró para dar el compuesto del título (11,0 g, 89 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,10-7,03 (m, 2H), 6 ,86 ­ 6,81 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85-3,68 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H). LCMS: 165 (M+1)+
Etapa 2: trifluorometanosulfonato de 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetilo
Figure imgf000383_0003
Se añadió trifluorometanosulfónico anhídrido (19,6 g, 69,5 mmol) en DCM (15 ml) a una solución del compuesto del título de la etapa 1 (9,50 g, 57,9 mmol) en DCM (100 ml) y piridina (11,0 g, 139 mmol) enfriada a -5 °C. Después, la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua (150 ml) y la reacción se extrajo con DCM (150 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (180 ml), agua (100 ml) y solución acuosa de NaHCO3 (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (13,5 g, 79 %) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,12-7,04 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H). LCMS: 314 (M+ NH4)+
Etapa 3: 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromeno
Figure imgf000383_0004
Se añadió MeMgBr (45,6 ml, 137 mmol, 3 M en éter) a una mezcla del compuesto del título de la etapa 2 (13,5 g, 45,6 mmol) y CuBr-Me2S (1,61 g, 7,74 mmol) en THF (150 ml) a -5 °C. La reacción se agitó a ta durante 2 h. Después se vertió sobre una solución de NH4O (55 g, 1,04 mol) en agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6 ,66 g, 90 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,09-7,02 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 3,93 3,87 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H), 1,04 (t, J = 7 ,2 H z, 3H).
Etapa 4: 2-etil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromeno y 2-etil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-cromeno
Figure imgf000384_0001
El compuesto del título de la etapa 3 (1,0 g, 6,17 mmol) se añadió a HNO3 (5 ml, 65-68 %) a 0 °C, se calentó a ta y se agitó durante 1 h. Después se vertió sobre una mezcla de hielo y agua, se extrajo con EtOAc (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE 100:1 a 50:1) para dar una mezcla de los compuestos del título (600 mg), que se usó en la etapa siguiente. Etapa 5: N-(2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanosulfonamida
Figure imgf000384_0002
La mezcla de los compuestos del título de la etapa 4 (600 mg) se suspendió en MeOH (6 ml) y solución sat. de NH4O (2 ml). Se añadió Fe (810 mg, 14,5 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 2,5 h. Después se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar una mezcla en bruto de 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-amina y 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-8-amina. Esta mezcla se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron TEA (0,8 ml) y cloruro de metanosulfonilo (400 mg, 3,50 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Después, se extrajo con DCM (45 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EP/AE 50:1 a 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (190 mg, 12 % para tres etapas) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 86,99-6,80 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,81-1,64 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 273 (M+NH4)+
Etapa 6 : N-(8-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanosulfonamida
Figure imgf000384_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 5 (170 mg, 0,667 mmol) en ACN (6 ml) se le añadió NBS (156 mg, 0,867 mmol). La mezcla se agitó durante 7 h a ta. Después, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con TLC prep. (EP/AE 3:1) para dar el compuesto del título (105 mg, 47 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 7: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]metanosulfonamida
Figure imgf000384_0004
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 6 (105 mg, 0,315 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (108 mg, 0,379 mmol), K2CO3 (131 mg, 0,949 mmol) y Pd(dppf)Ch (23,1 mg, 0,032 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/ 3 ml) se calentó a 85 °C durante 2 h. Después se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE 50:1 a 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 5H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,38-1,22 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1.25H), 0,42-0,38 (m, 1.75H). LCMS: 413,0 (M+1)+.
Ejemplo 491: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etanosulfonamida
Figure imgf000385_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 490 sustituyendo etanosulfonilo cloruro por cloruro de metanosulfonilo en la etapa 5. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02-2,81 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 3H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67-0,62 (m, 1.25H), 0,51-0,48 (m, 1.75H). LCMS: 427,0 (M+1)+.
Ejemplo 492: N-[8-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etanosulfonamida
Figure imgf000385_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 491 sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,07 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 391,0 (M+1)+.
Ejemplo 493: 4-(2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 7-bromo-2-ciclopropil-5-metilsulfonil-1-benzofurano
Figure imgf000385_0003
A una solución de 2,6-dibromo-4-metilsulfonilfenol (1 g, 3,30 mmol) en piridina (40 ml) se le añadió etinilciclopropano (240 mg, 3,64 mmol) y Cu2O (260 mg, 1,82 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2. La mezcla se calentó a 130 °C durante 3 horas. Después se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE a EP/AE = 3/1) para dar el producto del título (510 mg, 53 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,13-1,05 (m, 4H).
Etapa 2: 7-bromo-2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000385_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (250 mg, 0,79 mmol) en Et3SiH (516 mg, 4,44 mmol) a 0 °C se le añadió TFA (5,43 g, 47,59 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 48 horas. Se añadió solución acuosa de NaOH (10 ml, 1 N) lentamente a la solución anterior. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE a EP/AE = 2/1) para dar el compuesto del título (83 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,24-1,22 (m, 1H), 0,74~0,55 (m, 3H), 0,44~0,41 (m, 1H).
Etapa 3: 4-(2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000386_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (80 mg, 252 umol) en dioxano (10,00 ml) y H2O (1,00 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (9 mg, 12,61 umol), K3PO4 (134 mg, 631 umol) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (79 mg, 278 umol) en una porción. La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 90 °C durante 3 horas. Después se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (18,36 mg, 19 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,53-8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,33-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,32-3,16 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,21-1,06 (m, 1H), 0,60-0,59 (m, 2H), 0,39-0,32 (m, 2H). LCMS: 396,0 (M+1)+
Ejemplo 494: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-etil-7-yodo-5-metilsulfonil-1-benzofurano
Figure imgf000386_0002
A una solución de 2,6-diyodo-4-metilsulfonilfenol (1,00 g, 2,36 mmol) en piridina (10 ml) a 25 °C se le añadió but-1-ino (128 mg, 2,36 mmol) y Cu2O (135 mg, 0,944 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. El residuo se enfrió a 25 °C, se diluyó con HCl 1 N (200 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 48 %) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,90 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 350,9 (M+H+)
Etapa 2: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000386_0003
A una solución de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (82 mg, 286 umol) y el compuesto del título de la etapa 1 (100 mg, 286 umol) en H2O (2 ml) y dioxano (20 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (21 mg, 28,6 umol, 0,10 eq) y Na2CO3 (61 mg, 572 umol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 4 h. Después se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:1) seguido de HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (35,57 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,15 (s, 3H) 2,75 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 382,0 (M+H+)
Etapa 3: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000387_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (130 mg, 340 umol) en MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C (70 mg, 10 % p/p) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 (103,421 kPa (15 psi)) durante 8 h. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (12,4 mg) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 88,54-8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,75-7,54 (m, 2H), 7,32-7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 0,96-0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: 384,0 (M+1)
Ejemplo 495: N-[7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-ciclopropil-7-yodo-5-nitro-1-benzofurano
Figure imgf000387_0002
Una solución de 2,6-diyodo-4-nitrofenol (10 g, 25,6 mmol), etinilciclopropano (1,9 g, 28,8 mmol) y Cu2O (1,9 mg, 13,2 mmol) en 100 ml de piridina seca se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en 1 l de agua y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se filtró. La torta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/PE (0-20 %) para dar el compuesto del título (6,6 g, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 88,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,14-1,04 (m, 4H).
Etapa 2: 2-ciclopropil-7-yodo-1-benzofuran-5-amina
Figure imgf000387_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (2,0 g, 6,0 mmol) y Fe (1,0 g, 18 mmol) en MeOH (80 ml) se le añadió solución sat. de NH4Cl (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 400 ml de DCM. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se lavó con agua (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (1,5 g, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo que se usó directamente para la etapa siguiente. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 86,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,45 (a, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H). LCMS: 300 (M+1)+.
Etapa 3: N-(2-ciclopropil-7-yodo-1-benzofuran-5-il)etanosulfonamida
Figure imgf000387_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (1,0 g, 3,3 mmol) en 20 ml de DCM seco se le añadió una solución de piridina (793 mg, 10 mmol) en DCM (10 ml), seguido de la adición de EtSO2Cl (473 mg, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (1,3 g, 100 % de rendimiento) que se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6 ,88 (a, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,06-0,97 (m, 4H). LCMS: 409 (M+18)+.
Etapa 4: N-[2-ciclopropil-7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Figure imgf000388_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (500 mg, 1,3 mmol) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (380 mg, 1,5 mmol) en 10 ml de DMF se le añadió K2CO3 (50 mg, 3,8 mmol), agua (2 ml ) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (230 mg, 47 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,26 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54 (a, 1H), 6,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,38-1,43 (m, 3H), 1,09-0,92 (m, 4H). LCMS: 387 (M+1)+.
Etapa 5: N-[7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Figure imgf000388_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 4 (70 mg, 0,18 mmol) y 10 mg de Pd/C en 40 ml de MeOH se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (10 mg, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 8 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,09 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: 391 (M+1)+.
Ejemplo 496: N-[2-ciclopropil-7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Figure imgf000388_0003
A una mezcla del compuesto del título del ejemplo 495, etapa 4, (30 mg, 0,08 mmol) en EtsSiH (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió TFA (0,2 ml) a 0 °C. Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en EtOAc para dar el compuesto del título (3 mg, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 87,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7 ,5 H z, 3H), 1,26-1,14 (m, 1H), 0,71-0,33 (m, 4H). LCMS: 389 (M+1)+. Ejemplo 497: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol y (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure imgf000389_0001
A una mezcla de NaOH (1,6 g, 39,7 mmol) en THF (120 ml) y H2O (40 ml) se le añadió 4-bromobenceno-1,2-diol (5 g, 26,5 mmol). Se añadió oxiran-2-ilmetanol (7,35 g, 79,5 mmol) en porciones a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Depués se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 5/1) para dar una mezcla de los compuestos del título (4,7 g, 73 %). LCMS: 166 (M-80)+.
Etapa 2: (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol y (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure imgf000389_0002
La mezcla de la etapa 1 (1 g, 4,08 mmol) se sometió a las condiciones experimentale descritas en el ejemplo 486, etapa 1, para dar una mezcla de los compuestos del título (650 mg, 65 %). LCMS: 245,1 (M+1)+.
Etapa 3: 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina y 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000389_0003
A una solución de la mezcla de la etapa 2 (2,5 g, 10,23 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (614 mg, 15,35 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió CH3I (1,45 g, 10,23 mmol) a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura interna alrededor de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. Después se inactivó con hielo y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/a E = 3/1) para dar una mezcla de los compuestos del título (1,5 g, 57 %) en forma de un aceite. La mezcla se separó en sus cuatro componentes individuales por SFC de fase quiral para dar los dos enantiómeros de 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 mg cada uno) y los dos enantiómeros de 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 y 120 mg, respectivamente). Sus estereoquímicas absolutas no se asignaron. 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42-4,31 (m, 2H), 4,10 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). LCMS: 259 (M+1)+. 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,18-4,10 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). LCMS: 259 (M+1)+.
Etapa 4: 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000389_0004
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 486, etapa 2, sustituyendo 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina poe 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,53 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 11,4 Hz, 1H), 4,39-4,34 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,03 (s, 3H).
Etapa 5: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000390_0001
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 4 (20 mg, 0,06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (20 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (7 mg, 0,01 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (0,2 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió sobre H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna seguido de HPLC prep, para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 24 %). Estereoquímica absoluta no asignada. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 88,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43-4,35 (m, 2H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (s, 3H). LCMS: 416,0 (M+H)+
Ejemplo 498: 5-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000390_0002
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 497, sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,53 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,45-4,37 (m, 2H), 4,18-4,17 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 5H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). LCMS: 380 (M+H)+
Ejemplo 499: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000390_0003
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 497, sustituyendo el compuesto usado en la etapa 4 por su enantiómero. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42­ 4,35 (m, 2H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,09 (s, 3H). LCMS: 416,0 (M+H) Ejemplo 500: 5-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000391_0001
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 498 pero usando el otro enantiómero 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 4,41-4,37 (m, 2H), 4,20-4,18 (m, 1H), 3,71-3,63 (m, 5H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). LCMS: 380,0 (M+H)
Ejemplo 501: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000391_0002
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 497, etapa 4, sustituyendo 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. LCMS: 359 (M+23)+
Etapa 2: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000391_0003
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 497, etapa 5, sustituyendo 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 1H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). LCMS: 416,0 (M+H)+
Ejemplo 502: 5-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000391_0004
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 501, sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 87,48 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 5H), 3,45 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). LCMS: 380,0 (M+H)+
Ejemplo 503: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000392_0001
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de manera similar a la del ejemplo 501, sustituyendo el compuesto usado en la etapa 1 por su enantiómero. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 6 H). LCMS: 416,0 (M+H) Ejemplo 504: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona Etapa 1: 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000392_0002
1,2,4-triazin-3-carboxilato de etilo (7 g, 45,8 mmol), ciclopentanona (4,9 ml, 55,0 mmol) y pirrolidina (4,6 ml, 55,0 mmol) en tolueno (100 ml) se calentaron a reflujo durante 12 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (2,02 g, 25 %) en forma de un aceite de color pardo. LCMS: 192 (M+1)+
Etapa 2: ácido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-carboxílico
Figure imgf000392_0003
Una solución 2 N de LiOH (50 ml) en agua se añadió lentamente al compuesto del título de la etapa 1 (10 g, 52,4 mmol) en MeOH (250 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 30 min. El MeOH se redujo al vacío y la solución acuosa residual se lavó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo de nuevo con agua. Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH = 2 con HCl 1 N. El agua se eliminó y la HPLC preparativa dio el compuesto del título (5,4 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 8 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 3,16 (d, t, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 2,16-2,20 (m, 2H).
Etapa 3: N-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000392_0004
El compuesto del título de la etapa 2 (1,0 g, 6,1 mmol), difenil fosforil azida (2,64 ml 12,2 mmol) y trietilamina (1,64 ml, 12,2 mmol) en tBuOH (50 ml) en atmósfera de N2 se calentaron a 80 °C durante 2 h. La cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 5:1) dio el compuesto del título (570 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 235 (M+1)+
Etapa 4: clorhidrato de 6,7-dihidro-5H-cidopenta[c]piridin-1-amina
Figure imgf000393_0001
Se añadió HCl anhidro 1 M en DCM (20 ml) lentamente al compuesto del título de la etapa 3 (570 mg, 2,43 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. Después de agitar a ta durante 1,5 h, la evaporación de los componentes volátiles dio el compuesto del título (400 mg, 96 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 87,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,17-2,27 (m, 2H). LCMS: 135 (M+1)+
Etapa 5: 2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000393_0002
El compuesto del título de la etapa 4 (400 mg, 2,33 mmol) se disolvió en agua (6,5 ml) y se añadió H3PO2 (2 ml, 50 % p/p en agua, 18,64 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de NaNO2 (180 mg 2,68 mmol) en agua (6,5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. El pH se ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición cuidadosa de NaHCO3. El trabajo extractivo usando acetato de etilo dio el compuesto del título (300 mg, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 8 12,55 (s, 1H), 7,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,84-2,89 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 2H). LCMS: 136 (M+1)+
Etapa 6: 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000393_0003
El compuesto del título de la etapa 5 (260 mg, 1,93 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaH (94 mg, 2,31 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (146 pl, 2,31 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y la cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 1:1) dio el compuesto del título (192,6 mg, 67 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CD3Cl, 300 MHz): 87,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,79-2,85 (m, 4H), 2,01-2,11 (m, 2H). LCMS: 150 (M+1)+
Etapa 7: 4-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000393_0004
El compuesto del título de la etapa 6 (140 mg, 1,04 mmol) se disolvió en ACN (5 ml) y se añadió NBS (188 mg, 1,06 mmol). Después de agitar a ta durante 1,5 h, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 1:1) dio el compuesto del título (196 mg, 89,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3Cl, 300 MHz): 87,33 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 4H), 2,05-2,13 (m, 2H).
LCMS: 228, 230 (M+1)+
Etapa 8: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000394_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 7 (60 mg, 0,26 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (111,2 mg, 0,32 mmol) y K2CO3 (107 mg, 0,78 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (6 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 85 °C durante una noche. El trabajo extractivo con EA seguido de TLC prep. (DCM/MeOH = 25:1) dio el compuesto del título (47 mg, 48 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,83 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 4H), 1,91-1,97 (m, 2H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,50­ 0,54 (m, 2H), 0,26-0,30 (m, 2H). LCMS: 374 (M+1)+
Ejemplo 505: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000394_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 504, etapa 8 excepto porque se sustituyó 2-[2-(ciclopropil-metoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 87,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,23 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m, 1H), 0,60-0,65 (m, 2H), 0,33-0,37 (m, 2H). LCMS: 388 (M+1)+
Ejemplo 506: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000394_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 504, etapa 8 excepto porque se sustituyó N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida por el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 89,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H). LCMS: 447 (M+1)+
Ejemplo 507: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000395_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 504, etapa 8 excepto porque se sustituyó N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida por el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1. RMN 1H (CDaCl, 400 MHz): 87,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 461 (M+1)+ Ejemplos 508-511
Los ejemplos 508-511 como se describen en la tabla 22 se prepararon en tres etapas. Usando condiciones similares a las descritas en el documento WO2005/40151 (Preparación 6), se N-alquiló 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol con bromuro de isopropilo para dar 5-bromo-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-ona, que después se hizo reaccionar con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condiciones similares a las descritas en el ejemplo 248, etapa 2 para dar el pinacol éster, 3-metiM-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este pinacol éster se sustituyó después por el pinacol éster dek ejemplo mostrado con el metodo de síntesis de la tabla 22 y se hizo reaccionar del mismo modo que el ejemplo para obtener los compuestos del título.
Tabla 22
Figure imgf000395_0002
Ejemplos 512-514
Los ejemplos 512-514 como se describen en la tabla 23 se prepararon en tres etapas. Usando condiciones silimares a las descritas por Malhotra, et. a l. en Organic Letters 2013, vol. 15, n.° 14, págs. 3698-3701 (información de soporte, compuestos 4c y 3a), se alquiló 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-ona en la posición 3 usando ibromuro de sopropilmagnesio para dar 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona que se hizo reaccionar después con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condiciones similares a las descritas en el ejemplo 248, etapa 2 para dar el pinacol éster, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este pinacol éster se sustituyó después por el pinacol éster dek ejemplo mostrado con el metodo de síntesis de la tabla 23 y se hizo reaccionar del mismo modo que el ejemplo para obtener los compuestos del título.
Tabla 23
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II. Evaluación biológica
Ejemplo 1: Ensayo in v itro de inhibición enzimática
La determinación de la CI50 de los inhibidores de BRD4 derivados heterocíclicos desvelados en el presente documento se realizó de la siguiente manera. Se clonó, se expresó y purificó hasta la homogeneidad BRD4 marcado con His (P. Filipakopoulos e t al. Nature 468, 1067-1073, 2010). Se evaluaron la inhibición y la unión de BRD4 controlando la interacción del péptido H4-tetraacetilo biotinilado (AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), marcado con biotina) con la diana utilizando la tecnología AlphaScreen (Life Technologies). En una placa ProxiPlate de 384 pocillos, se combinó BRD4 (BD1) (2 nM final) con péptido (15 nM final) en HEPES 50 mM (pH 7,3), NaCl 10 mM, TCEP 0,25 mM, ASB al 0,1 % (p/v) y Brij-35 al 0,005 % (p/v) en presencia de DMSO (DMSO al 0,4 % final) o series de dilución del compuesto en DMSO. Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, se añadieron perlas donantes de estreptavidina a y perlas aceptoras de quelato de níquel hasta una concentración final de 5 pg/ml. Después de dos horas de equilibrio, se leyeron las placas en un instrumento Envision y se calculó la CI50 usando un ajuste de curva no lineal de cuatro parámetros. En este formato de ensayo, el ejemplo químico 1 (2-metil-4-fenilisoquinolín-1-ona) tenía una CI50 de 2,782 pM.
Se cuantificó la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la actividad de BRD4 y se determinó el valor de CI50 respectivo. En la Tabla 24 se proporcionan los valores de CI50 de varios compuestos desvelados en el presente documento.
Ejemplo 2: Ensayos in v itro basados en células
Se realizó un ensayo colorimétrico de proliferación celular (ensayo celular con MTS) para evaluar la capacidad de los inhibidores de BRD4 derivados heterocíclicos desvelados en el presente documento para efectuar la proliferación de estirpes celulares de cáncer establecidas.
P r in c ip io d e l e n s a y o
El ensayo celular con MTS es un ensayo colorimétrico de 7 días basado en placa, que cuantifica la cantidad de NADH recién generado en presencia o ausencia del compuesto de prueba. El nivel de NADH se utiliza para la cuantificación de la proliferación de células cancerosas.
M é to d o d e e n s a y o
Las estirpes celulares de cáncer establecidas con varias mutaciones impulsoras, se obtuvieron en la colección americana de cultivos tipo (ATCC, A m e r ic a n T y p e C u ltu re C o lle c t io n ) y se sometieron a pases de la manera habitual de acuerdo con los protocolos de la ATCC. Para el ensayo habitual, estas células se sembraron a densidades que permitieron alcanzar una confluencia de ~90 % después de 7 días de cultivo. Se sembraron células Raji de linfoma de Burkitt humano (cMYC) a razón de 15000 células por 96 pocillos. Se sembraron células de proleucemia humana HL-60 (NRAS, p16, p53, c-Myc amplificado) a razón de 5000 células por 96 pocillos. Se sembraron células de cáncer de pulmón no microcítico humano NCI-H460 (KRAS, PIK3CA, STLM1, p16) a razón de 3000 células por 96 pocillos. Veinticuatro (24) horas después de la siembra en placa, las células recibieron una dilución de 11 puntos del compuesto de prueba con intervalos de concentración final de 100 pM a 2,0 nM. Las células se incubaron en presencia del compuesto durante 168 horas a 37 °C y con CO2 al 5 %. Al final de este período de incubación, se eliminaron 80 pl de medio y se añadieron 20 pl de solución de ensayo de proliferación celular no radiactiva CellTiter 96® AQueous (Promega). Las células se incubaron hasta que la DO490 fue >0,6. Los valores de CI50 se calcularon utilizando el paquete informático IDBS XLfit e incluyeron los valores de DO490 sustraídos del fondo y la normalización a controles de DMSO. Los valores de CI50 de proliferación celular se cargaron y archivaron utilizando la plataforma Chem Biography.
En la Tabla 24 se ofrecen los resultados de los experimentos de ensayo de inhibición enzimática in v itro y de los experimentos de ensayo basados en células in v itro realizados con los compuestos desvelados en el presente documento Los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos en los que Z es SO2R21, -N(R21)SO2R21 o -N(R22)2.
Tabla 24
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 3: Estudio de xenoinjerto in v iv o : Eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de carcinoma de la línea media NUT (NMC, N U T M id lin e C a rc in o m a )
En este estudio se usan modelos de xenoinjerto de NMC en ratones. Las cohortes emparejadas de ratones con tumores establecidos se asignan al azar para recibir tratamiento con un compuesto de prueba o vehículo, administrado mediante inyección intraperitoneal diaria. Antes de la asignación al azar y tras 4 días de terapia, los ratones se evalúan mediante generación de imágenes de TEP con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG). También se realizan mediciones del volumen tumoral, así como medidas de toxicidad o de pérdida de peso. Los tumores se obtienen, se seccionan y se examinan con técnicas inmunohistoquímicas para detectar la presencia de tinción de la oncoproteína BRD4-NUT, de la propagación celular, de la expresión de queratina, de Ki67 nuclear y TUNEL (T e rm in a l d U T P N ic k E n d -L a b e lin g , marcado de final de corte de dUTP terminal). Usando protocolos estandarizados y programas informáticos disponibles en el comercio (esto es, ImageScopt; Aperio Technologies), se prepararon y analizaron muestras emparejadas de ratones tratados y sin tratar.
Ejemplo 4: Estudio de xenoinjerto in v iv o - Eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama MCF-7
Los sedimentos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de 17-p estradiol se implantan por vía subcutánea en ratones nu/nu. Se cultivaron células m Cf-7 en RPMI que contenía FBS al 10 % con CO2 al 5 % y a 37 °C. Las células se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI (sin suero) al 50 % y Matrigel al 50 % a 1 x107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectaron por vía subcutánea (100 pl/animal) en el costado derecho 2-3 días después de la implantación de las microesferas y el volumen tumoral (longitud x anchura2/2) se controló cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de ~ 200 mm3 los animales se asignaron al azar y se inició el tratamiento. Los animales se tratan con un compuesto de prueba o un vehículo diariamente durante 4 semanas. El volumen tumoral y el peso corporal se controlaron cada dos semanas durante todo el estudio. Al finalizar el período de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumores para realizar los análisis farmacocinético y farmacodinámico, respectivamente. Ejemplo 5: Estudio de xenoinjerto in v iv o - Eficacia antitumoral en el modelo de xenoinjerto del modelo de linfoma de Burkitt humano Raji
Procedimiento: Ratones hembra SCID CB17 (6-8 semanas de vida, Charles River Laboratories), se inocularon por vía subcutánea en la región del costado derecho con células Raji (a 3,5 x 106 células/ratón) y se permitió que el tumor creciese hasta alcanzar aproximadamente 150 mm3. A continuación, los ratones se asignaron al azar en cohortes de tratamiento (N = 8) y se trataron por vía oral una vez al día con control de vehículo o compuesto de prueba durante 21 días. El compuesto de prueba se administró como una suspensión en Tween 80 al 1 %, PEG400 al 40 % y: 59 % de HPMC al 0,5 % o Dm So al 9 % 50 % de HPMC al 0,5 %. Tres veces a la semana se midió en milímetros la longitud y la anchura del tumor. Los volúmenes tumorales se calcularon mediante la fórmula V = (L x A x A/2. La inhibición del crecimiento tumoral (ICT) se calculó con la fórmula:
IC T = 100 - ( v o lu m e n tu m o ra l m e d io d e l g ru p o d e t r a ta m ie n to /v o lu m e n tu m o ra l m e d io d e l g ru p o d e c o n tro l c o n v e h íc u lo ) x 100
Las mediciones de la ICT se realizaron hasta que el volumen de un tumor del grupo de control alcanzó 3000 mm3. El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba de la t bilateral. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados preliminares: Se seleccionaron siete compuestos de la Tabla 1 y se administraron en dosis que variaban entre 5 mg/kg y 50 mg/kg. Se determinó que la ICT varió del 42 % al 80 %. Los resultados son preliminares y no reflejan programas de dosificación optimizados.
111. Preparación de formas farmacéuticas de dosificación
Ejemplo 1: Comprimido oral
Se preparó un comprimido mezclando un 48% en peso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, 45 % en peso de celulosa microcristalina, 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y 2 % en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos preparados por compresión se mantiene a 250-500 mg.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (XXIV)
Figure imgf000418_0001
en la que,
R13 es -Y-Z; en donde Y se selecciona entre un enlace o -CH2-; y Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21 o -N(R22)2; y en donde cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
R15 es halógeno o U-V, en donde U es un enlace, -O- o -CH2-; y V es -CN, alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
RB es
Figure imgf000418_0002
en el que X6 es C-R7, en el que R7 es hidrógeno o halógeno; X7 es C-R8, en el que R8 es hidrógeno o halógeno; o RB es
Figure imgf000418_0003
en el que X5 es C-R5, en el que R5 es hidrógeno o halógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; o RB es
Figure imgf000419_0001
en el que el anillo B es un anillo heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno o de azufre.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(i) R21 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o
(ii) R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(i) R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo; o
(ii) R22 es hidrógeno o metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U es un enlace.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U es -O-.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U es -CH2-.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o alquinilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(i) Y es un enlace, Z es -N(R22)SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo; o
(ii) Y es un enlace, Z es -SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es
Figure imgf000419_0002
13. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(i) R7 es halógeno y R8 es hidrógeno;
(ii) R7 es halógeno y R8 es halógeno; o
(iii) R7 y R8 son hidrógeno.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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