ES2627268T3 - Aplicación de preparados de combinación que contienen antimicóticos - Google Patents

Abstract

Medicamento de combinación, que contiene - un principio activo antimicótico, siendo este el principio activo antimicótico clotrimazol o miconazol, y - un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con una inhibición suficiente de COX1, definido por la exclusión de conexiones con una relación de COX1/COX-2 (IC50, microM) >20, siendo el AINE diclofenaco o ácido mefenámico, para la aplicación para el tratamiento tópico de candidiasis, seleccionada de candidiasis vulvovaginal, candidiasis orofaríngea, dermatitis del pañal y eczema intertriginoso, siendo el medicamento de combinación un ungüento, una crema, un supositorio vaginal, un comprimido vaginal, bucal o sublingual, un polvo o un aerosol.

Description

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DESCRIPCION

Aplicacion de preparados de combinacion que contienen antimicoticos

La invencion se refiere a la aplicacion de preparados de combinacion que incluyen antimicoticos, para el tratamiento de micosis por Candida. Las levaduras, sobre todo la Candida spp. (Candida albicans), son patogenos oportunistas que solo producen patologias cuando se debilitan las defensas a nivel sistemico o local (por ejemplo: candidiasis bucal en enfermos de SIDA, pacientes con leucemia, personas en tratamiento con quimioterapia, lactantes; eccema intertriginoso en caso de Diabetes mellitus). Una excepcion es la candidiasis vulvovaginal en mujeres por lo demas sanas, si bien tambien en la candidiasis vaginal se dan una serie de factores que incrementan la virulencia del agente patogeno, pudiendo pasar de una colonizacion asintomatica a una enfermedad sintomatica si se da la correspondiente disposicion en la persona.

La micosis vulvovaginal es una enfermedad muy frecuente, que en los ultimos anos tambien ha aumentado constantemente. Segun las estimaciones mas recientes al menos tres de cada cuatro mujeres padecen una vez en su vida una micosis vaginal. En el 5 % de los casos se produce un desarrollo cronico recidivante, que con frecuencia supone un perjuicio subjetivo grave para la paciente afectada. En particular, resulta dificultoso el tratamiento de la micosis vaginal durante el embarazo, pues en ese caso se dan factores propicios por parte de la paciente, por otro lado estan limitadas en gran medida las opciones terapeuticas aplicables y, en tercer lugar, existe una necesidad imperiosa de aplicar un tratamiento, pues de lo contrario se transmite la infeccion durante el parto al neonato.

Las candidiasis orofaringeas, sin embargo, no solo son un problema en los neonatos con su sistema inmune inmaduro, sino tambien en pacientes con inmunodepresion, tales como los que padecen SIDA, personas en tratamiento con quimioterapia y pacientes con malignomas hematologicos. Tal como se ha mencionado, es sabido que las enfermedades infecciosas atacan con facilidad a personas debilitadas e inmunodeprimidas, e incluso -tal como ocurre con muchas enfermedades producidas por Candida spp- simbiontes inofensivos se convierten en agentes patogenos.

Sin embargo, este hecho no se ha tenido en cuenta suficientemente en ningun en el concepto terapeutico hasta ahora en el sentido de la mecanica. Hasta ahora no se ha permitido ningun medicamento ni combinacion de sustancias farmacologicas dentro de un medicamento que combine, tal como se ha explicado, el “ataque” inmediato al hongo a la vez que las reacciones fisiologicas del paciente para reducir o eliminar a nivel celular la infecciosidad del agente patogeno.

El tratamiento de la candidiasis cutanea y mucocutanea se realiza actualmente exclusivamente aplicando antimicoticos, los cuales actuan, dependiendo de la forma de dosificacion, a modo fungistatico o fungicida, y se aplican segun su principio activo de forma sistemica o local.

Para el tratamiento de las micosis por Candida, tales como candidiasis de la cavidad bucal o la micosis vaginal, hay un gran numero de medicamentos permitidos con efecto antimicotico, mayormente para el tratamiento topico, pero tambien sistemico. El mecanismo del efecto farmacologico de casi todos los medicamentos utilizados es sobradamente conocido. La mayoria de ellos se centran de forma parecida en los mecanismos conocidos del organismo en si (bacteria u hongo) que produce la infeccion. Asi pues, una serie de medicamentos de este tipo actuan inhibiendo la biosintesis del ergosterol (via de la biosintesis del isoprenoides). El medicamento intenta inhibir o eliminar el hongo mediante procedimientos fisiologicos que se diferencien en la mayor medida posible del metabolismo humano.

En el documento WO 00/56353 A2 se propone la utilizacion de peptidos derivados de hormona estimulante de alfa- melanocitos para el tratamiento de candidiasis vaginal.

El documento EP 1 637 132 A1 se refiere a compuestos para el tratamiento de pie de atleta en deportistas.

El documento EP 0 592 348 A1 presenta compuestos para el tratamiento de enfermedades oftalmicas.

En el documento WO 2005/117831 A1 se describen preparados que contienen posaconazol para la inyeccion en tratamientos antimicoticos.

Segun el documento WO 00/48633 A1 se propone el uso de anticuerpos contra proteinas hidrofobas para combatir las candidiasis.

El documento US 2003/181384 A1 concierne a la administracion de peptidos trefoil para evitar danos en el epitelio, que pueden haberse producido a causa de infecciones. Levy (Rev. fr. Gynecol. Obstet. 84 (1989), 779-781) recomienda las soluciones vaginales antiinflamatorias de aplicacion local con bencidamina para la eliminacion mecanica de colonias de hongos.

El documento WO 95/17165 A hace referencia a las composiciones farmaceuticas topicas con una estetica mejorada

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que se aplican para la transmision de principios activos antimicrobianos.

En Klotz, Infection and Immunity 62(4) (1994), 1497-1500 se muestra que la prostaglandina I2 inhibe la adhesion de Candida albicans en celulas endoteliales.

En Hoffmann y otros, Expert Opinion on Investigational Drugs 11(3) (2002), 1354-3784 se describe la seguridad y eficacia del voriconazol, un antimicotico triazol, estructuralmente emparentado con el fluconazol pero que presenta mayor eficacia.

Kruszewska y otros, Acta Poloniae Pharmaceutica, Polish Pharmaceutical Society, Warzsaw, PL 59 (2002), 436-439 caracterizan la actividad antimicrobiana de los principios activos "no antibioticos".

Para la candidiasis vaginal, sobre todo con desarrollo cronico, no existe en la actualidad entre todo el espectro de sustancias activas disponibles un tratamiento satisfactorio. Esto es particularmente aplicable cuando la enfermedad aparece durante el embarazo.

Los factores moleculares que explican la disposicion personal se desconocen en detalle, por lo que no existe hasta el momento ningun medicamento ni combinacion de sustancias activas en un medicamento que considere un “ataque” inmediato al hongo a la vez que las reacciones fisiologicas del paciente para reducir o eliminar a nivel celular la infecciosidad del agente patogeno. Por este motivo existe la necesidad perentoria de tratamientos para micosis por Candida que hasta el momento no pueden tratarse con exito mediante antimicoticos convencionales. En particular, se pretende tratar candidiasis que, por un lado, producen infecciones en la mucosa, sobre todo candidiasis vulvovaginal, candidiasis orofaringea, y por otro lado, candidiasis sobre piel previamente danada (macerada), como dermatitis del panal y eccema intertriginoso. Ademas, este tipo de tratamiento esta previsto que tambien permita tratar micosis vulvovaginales en embarazadas, que requiere una aplicacion de medicamentos especialmente cuidadosa.

En consecuencia, la presente invencion se refiere a un medicamento de combinacion, que contiene

- un principio activo antimicotico, siendo este clotrimazol o miconazol, y

- un antiflogfstico no esteroide (AINE) con una inhibicion suficiente de COX1, definida por la exclusion de combinaciones con una relacion de COX1/COX-2 (IC50, microM) >20 y siendo el AINE diclofenaco o acido mefenamico, para la aplicacion topica en casos de candidiasis de los tipos vulvovaginal, orofaringea, dermatitis del panal y eccema intertriginoso, presentado en forma de unguento, crema, supositorio vagina, comprimido vaginal, bucal o sublingual, polvo o aerosol.

Las micosis que preferiblemente se han de tratar segun la invencion tienen en comun que tanto la aparicion como la continuidad de la enfermedad estan influidas no solo por el agente patogeno sino tambien en gran medida por el organismo afectado (el paciente). Aparte de que, en general, un paciente con un sistema inmune debilitado tiende en mayor grado a padecer enfermedades, lo que tiene una especial importancia en este contexto son los mecanismos de la infecciosidad. No ha sido hasta los ultimos anos, que este tipo de conceptos se han estudiado en mayor medida en la investigacion de antiinfectivos.

El primer paso que determina la infecciosidad cuando un agente patogeno ataca una celula es el acoplamiento del agente patogeno a la membrana plasmatica de una celula. Se conoce, en principio, una pluralidad de sistemas diferentes de moleculas de adhesion que conectan mediante una interaccion entre celulas. La capacidad general de los agentes patogenos de adherirse a epitelios y endotelios se produce asimismo por la interaccion de moleculas de adhesion. Para determinados agentes patogenos, determinados organos y en determinados cuadros clinicos se preve una composicion especial de las moleculas de adhesion implicadas. En las infecciones en general y las infecciones por hongos en particular, sin embargo, solo se ha publicado de forma fragmentada sobre factores de adhesion participates sin haber llegado realmente a resumir un concepto global ni a haber encontrado un inicio de concepto terapeutico. La presente invencion se fundamenta en el hallazgo de que las mismas moleculas de adhesion que desempenan una funcion importante en la adhesion de los trombocitos durante la coagulacion de la sangre y cuya expresion es inducida por derivados del metabolismo del acido araquidonico (entre otros: factor de Willebrand, vitronectina, fibronectina e integrinas), son inducidas en el marco de la transformacion hacia la patogenicidad por factores adjuntos o el agente patogeno mismo y aprovechadas posteriormente por los agentes patogenos oportunistas primarios para la adhesion.

Se conoce desde hace tiempo que los hongos Candida sufren bajo el influjo de las prostaglandinas una transformacion morfologica desde el brote a la hifa, que conlleva un aumento del crecimiento. Las prostaglandinas son derivados del acido araquidonico. El principio activo de la clase de medicamento de los AINE, que se aplica sobre todo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y reumaticas, actua en primer lugar en la inhibicion de la biosintesis de las prostaglandinas.

La influencia de AINE en el desarrollo de hongos se ha recogido mediante experimentos in vitro (Scott y otros,

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Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12) (1995), 2610-2614; Tariq y otros, Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12) (1995), 2615-2619; Yucesoy y otros, J. Chemother. 12 (2000), 385-389). En esta combinacion de antimicoticos se ha observado en ciertos casos un incremento del efecto antimicotico, aunque -por otro lado- tambien se ha establecido de forma igualmente explicita la denominacion de “efecto de paradoja”, porque en determinadas concentraciones y combinaciones en vitro se da, en vez de la inhibicion, un crecimiento mayor (Arai y otros, Mycoses 48 (2005), 38-41). En este contexto, los efectos de ibuprofeno en combinacion con diferentes antimicoticos presentaron grandes diferencias (Tariq y otros, 1995). Las cepas sensibles al fluconazol de C. albicans no mostraron en el sistema in vitro una mejor respuesta a una combinacion de ibuprofeno con fluconazol (Arai y otros, 2005). Los resultados de los ensayos in vitro ilustran de forma global que el crecimiento de los hongos depende de los efectos de la cepa determinada de hongos, pero que esto no permite ninguna deduccion sobre la eficacia medicinal en el lugar de la infeccion por hongos, ni en el sentido positivo ni en el negativo.

Puesto que en los experimentos habituales in vitro sobre los efectos antimicoticos de determinadas sustancias o combinaciones de sustancias no se tiene en cuenta la respuesta fisiologica del huesped, es minima la posibilidad de abordar cuestiones como cual es el papel que desempena la adhesion entre celulas en la infeccion en general o cuales son las modificaciones del epitelio o endotelio del huesped.

Por otro lado, en la literatura cientifica pertinente se considera que la resistencia al tratamiento de la vulvovaginitis por Candida, cronica y recidivante, se debe, entre otros, a la acumulacion de determinadas subespecies de Candida (sin aportar, no obstante una idea global concluyente). Y justamente para esas subespecies no existen resultados in vitro.

Una condicion para la expansion en forma de capas es, por ejemplo en el caso de la Candida, de hecho la transformacion de la forma de crecimiento, desde la forma de brote a la de hifa. Esto aumenta notablemente la patogenicidad de los agentes patogenos. La formacion de hifas es favorecida por la prostaglandina E2, que es formada por otro lado en el marco del desarrollo de la inflamacion por la celula endoteliar / epiteliar del paciente. En el desarrollo de la enfermedad tambien desempena un papel importante el aumento de formacion de mucosidad.

Si se dan determinadas condiciones favorables en el microentorno, como por ejemplo una debilidad en el sistema inmune, pero tambien ciertas condiciones hormonales o disposiciones geneticas del paciente o, por otro lado, debido a la percepcion del quorum, es posible que algunos agentes patogenos, como es concretamente tambien el caso en ciertas especies de Candida, cubrir la piel, mucosa o la region del endotelio formando una capa cerrada. Esto no solo conduce a un agravamiento de la enfermedad, sino que la transformacion de la forma al crecer modifica la capacidad de combatir al agente patogeno mediante metodos de tratamiento local. Los agentes patogenos con esta forma resultan casi imposibles de combatir con los antimicoticos de aplicacion local. Esto conduce a la cronificacion y la necesidad de pasar de un tratamiento local a uno sistemico. Un tratamiento antimicotico sistemico, sin embargo, resulta con frecuencia perjudicial por su espectro de efectos secundarios, y en el caso de las embarazadas queda completamente excluido debido a sus efectos teratogenos. Pero incluso aplicando un tratamiento sistemico para combatir la vulvovaginitis cronica y recidivante por Candida spp. (con Candida albicans y Candida glabrata como agente patogenos mas frecuentes) las pacientes con vulvovaginitis cronica y recidivante no consiguen curarse y padecen varias recidivas al ano.

La presente invencion se basa en el hallazgo hasta ahora desconocido pero fundamental para la infecciosidad de que las levaduras se valen al conectarse con celulas epiteliales (o endoteliales) de los mecanismos propios basados en el acido araquidonico, mediante los cuales el organismo normalmente reacciona a elementos nocivos daninos para las celulas.

Como es sabido, el acido araquidonico se transforma por la via de la ciclooxigenasa no solo en prostaglandinas, sino tambien en tromboxano y prostaciclina. Bajo la influencia del tromboxano se agregan los trombocitos y se adhieren a la membrana danada para sellarla. Para permitir una adhesion no solo se presentan diferentes moleculas de adhesion del trombocito, sino que tambien el endotelio se prepara para la adhesion. A nivel molecular, estos efectos se transfieren sobre todo a traves de moleculas de adhesion, como por ejemplo mediante el factor de Willebrand. Los procesos que se producen durante la adhesion tienen lugar simultaneamente de forma coordinada en los trombocitos y el endotelio vascular. Son fundamentales dos derivados de la cascada del acido araquidonico que desempenan un papel decisivo de oponentes en el proceso de la coagulacion sanguinea: aparte del tromboxano, que provoca la agregacion de trombocitos, esta el "oponente", la prostaciclina, que evita que se extienda la reaccion indebidamente. La biosintesis del tromboxano y la prostaciclina se activa mediante diferentes encimas.

La sintesis del tromboxano se produce mediante la ciclooxigenasa-1(COX1), la de la prostaciclina por via de la ciclooxigenasa-2 (COX2).

Un elemento esencial en la infeccion mediante hongos es la presencia de una serie de analogias mecanicas en la interaccion entre hongo y huesped y la interaccion entre trombocitos y endotelio. Esto significa principalmente que en las celulas huesped se producen procesos inflamatorios de forma previa o simultanea a la infeccion por hongos, es decir a la transformacion de agentes apatogenos o facultativamente patogenos en patogenos (por ejemplo, Filler y otros, Inf. Immun. 64 (1996), 2609-2617; Cannom y otros, J. Inf. Dis. 186 (2002), 389-396), que estan controlados

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por la cascada de acido araquidonico o que la adhesion del hongo solo se hace posible al producirse previamente procesos inflamatorios en las celulas huesped. La adhesion de los hongos en las celulas huesped se produce por parte de los hongos mediante las hifas, por parte de las celulas huesped fundamentalmente mediante un mecanismo que depende del acido araquidonico aprovechando la molecula de adhesion que se expresa en estas circunstancias en la celula huesped, como por ejemplo el factor de von Willebrand, vitronectina, fibronectina o diferentes integrinas.

La prevision de diclofenaco y acido mefenamico como inhibidor de la adhesion de las celulas epiteliales o endoteliales en un preparado de combinacion segun la presente invencion es por lo tanto un elemento esencial para que el antimicotico pueda actuar en el area infectada en las micosis por Candida tratadas segun las especificaciones de la invencion. La naturaleza del inhibidor de la adhesion de las celulas epiteliales o endoteliales en realidad no es critica, la eleccion se rige en general por los puntos de vista galenicos para conseguir (para favorecer) el efecto optimo del principio activo antimicotico. El principio activo antimicotico y el inhibidor de la adhesion de las celulas epiteliales o endoteliales se optimizan por ello tambien en funcion de sus propiedades fisicoquimicas en el preparado de combinacion. Este inhibidor de la adhesion, acorde con la invencion, influye en el metabolismo del acido araquidonico, de tal modo que el combinado preparado segun la invencion puede actuar de forma sinergica sobre la infeccion por hongos en el lugar de la infeccion y aprovechando los mecanismos del acido araquidonico propios del paciente.

Por ello se elige un inhibidor de la adhesion de las celulas epiteliales o endoteliales de un antiflogistico no esteroide (AINE), el diclofenaco o el acido mefenaminico con una inhibicion suficiente del COX1, que por un lado resulta de la actividad intrinseca, y por el otro de la medida en que se produce la selectividad de la inhibicion de COX1 frente a COX2 en condiciones terapeuticas. Esto significa que todas las sustancias que presentan una inhibicion mas selectiva que COX2, como por ejemplo meloxicamo o diclofenaco, no son adecuados de acuerdo con la invencion (como tampoco lo son todas aquellas sustancias que no fomentan una actividad o efectos en el metabolismo del acido araquidonico). La determinacion en numeros se realiza, por ejemplo mediante la proporcion de COX1/COX2 de los valores IC50, si bien difiere con el metodo aplicado. Las conexiones adecuadas pueden, por ejemplo, definirse segun los datos de K. Brune y otros (Deutsches Arzteblatt 97, (26) 2000, A-1818/B-1538/C-1434) en numeros gracias a una relacion COX1/COX2 (IC50) <20.

La comercializacion de estos AINE ya esta actualmente autorizada por las autoridades sanitarias.

Los AINE contenidos en el preparado de combinacion de acuerdo con la invencion inhiben la agregacion de trombocitos.

Esto no solo ocurre por la evitacion de la expresion de moleculas de adhesion adecuadas, sino —sobre todo— por la activacion / ampliacion de la destruccion de estas moleculas de la superficie. La aplicacion segun esta invencion de combinaciones de este tipo junto un antimicotico evita, por lo tanto, la infeccion a la vez que el desarrollo de la infeccion producido por procesos inflamatorios que se han desencadenado durante el desarrollo de la infeccion. El descubrimiento de que un proceso tan complejo como es la adhesion de un hongo al endotelio del huesped puede influirse mediante sustancias activas de una clase conocida ya hace tiempo no se habia producido hasta ahora y conforma el fundamento de los preparados de combinacion con los que se ha podido obtener resultados clinicos sorprendentes aplicando la presente invencion, en particular en las micosis por Candida descritas, que resultaban hasta ahora imposibles o muy dificiles de tratar.

Las combinaciones de medicamentos segun la invencion estan indicadas para su aplicacion topica (en las mucosidades o tambien zonas de la piel muy inflamadas, como por ejemplo en la micosis del panal o el eccema intertriginoso) en el tratamiento de micosis (vulvovaginitis, candidiasis orofaringea, dermatitis del panal, eccema intertriginoso), y constan, tal como se ha mencionado, de un antimicotico y un antiinflamatorio no esteroide (AINE) con una inhibicion suficiente de COX1, definido por la exclusion de combinaciones con una relacion de COX1/COX-2 (IC50, microM) >20.

Eso no significa que todos los AINE sean combinaciones adecuadas para el preparado de combinacion acorde con la presente invencion, puesto que dependiendo del perfil que tengan los AINE (inhibidores de COX1 oinhibidoras de COX2) su efecto sera favorecer (COX2) o inhibir (COX1) la adhesion. Por este motivo se fracasa al tratar enfermedades dermatologicas con una combinacion que contiene inhibidores selectivos de COX2 (tal como se ha divulgado, por ejemplo, en la patente US 2005/0014729 A) tratando de perseguir el objetivo terapeutico de la presente invencion, que consiste en conseguir la reduccion de la adhesion en el endotelio o epitelio del paciente. Los inhibidores altamente selectivos de COX2 o los medios antiinflamatorios que no reaccionan al mecanismo del acido araquidonico (como por ejemplo la bencidamina (Riboldi y otros, Br. J. Pharmacol. 140 (2003), 377-383)) no son combinaciones relevantes en el sentido de la presente invencion.

La selectividad de los AINE diclofenaco y acido mefenamico se expresa, por ejemplo mediante la proporcion de las IC 50 (microM) COX1/COX2, si bien los valores dependen generalmente del sistema de ensayo farmacologico aplicado y difieren en gran medida, por lo que en aplicacion de la invencion se determinan numericamente los valores de forma correspondiente con los datos de K. Brune y otros (Deutsches Arzteblatt 97, (26) 2000, A-1818/B- 1538/C-1434).

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Es esencial para la eficacia terapeutica que la inhibicion de COX1 (valor absoluto de la IC 50) sea suficiente en la correspondiente dosis terapeutica administrada. La mayorfa de los AINE son inhibidores mixtos de COX1/COX2. Mientras se de una inhibicion suficiente de COX1, sera bienvenida la inhibicion de COX2 (por la supresion del dolor). Por este motivo, las AINE sin preferencia por las COX2 o con preferencia reducida resultan sustancias aplicables en el sentido de la presente invencion. Sin embargo, no resultan adecuados los inhibidores (altamente) selectivos de COX2, que en condiciones terapeuticas (dosificacion) desarrollan un efecto de COX1 muy bajo o nulo. Los inhibidores selectivos COX2, al contrario, pueden incluso influir negativamente el cuadro clfnico por lo que deben evitarse en el marco del tratamiento acorde con la presente invencion. Por ello debe excluirse de acuerdo con la presente invencion aquellos AINE que presenten en la relacion de COX1/COX2 un valor >20 (en relacion con la literatura arriba mencionada) (para los inhibidores COX2 altamente selectivos aprobados se obtiene valores superiores a 100, por ejemplo Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib y Etoricoxib).

La importancia particular de la combinacion segun la invencion de antimicotico y diclofenaco o acido mefenamico depende directamente de la magnitud del efecto del segundo componente, que contribuyen principalmente al efecto terapeutico mediante un efecto inhibidor de la adhesion en el endotelio o epitelio del paciente. Por este motivo resulta de importancia especial tener en cuenta que el concepto de “enfermedades cutaneas” abarca un amplio campo de tejido cutaneo de estructura completamente diferente: desde la una de un adulto a la mucosa de un nino pequeno. Todas las enfermedades mencionadas como indicaciones preferentes para el preparado de combinacion segun la presente invencion (candidiasis vulvovaginal, candidiasis orofarmgea, dermatitis del panal y eccema intertriginoso), tienen en comun que la superficie de las areas de tejido afectado permite la adhesion de colonias de hongos debido a la expresion de las correspondientes moleculas de adhesion. El preparado de combinacion basado en la invencion sirve para el tratamiento de micosis, preferiblemente para el tratamiento de micosis por Candida, que de forma tfpica aparece en los tipos de piel mencionados, es decir mucosas del tracto urogenital y el area orofarmgea, asf como en piel exterior previamente danada (macerada, lesionada o modificada por una inflamacion).

Por ese motivo no es objeto de la presente invencion la realizacion de un tratamiento mediante el preparado de combinacion segun la invencion de enfermedades dermatofitas (EP-1 390 031-B1), que colonizan las capas corneas de la epidermis, pues en ese caso es claramente inferior la contribucion al exito del tratamiento, que se centra en la evitacion de la adhesion del hongo al epitelio del huesped, no dandose pues el efecto al que aspira la invencion. Lo mismo es aplicable, por ejemplo, a las micosis de una (WO 2000/028821 A1), donde la aplicacion del preparado de combinacion basado en la invencion no consigue su cometido, pues en este caso no se da la sinergia sorprendente de los dos componente del preparado segun la invencion (en una medida segun la invencion), en particular porque en ese caso el estado del epitelio, en comparacion con las particularidades del tratamiento de esta enfermedades, en particular el diffcil “acceso” del tratamiento resulta de importancia secundaria.

Si se compara el tratamiento topico segun la invencion aplicando el medicamento de combinacion descrito en mucosas o piel externa previamente danada con el tratamiento de enfermedades de la piel normal o mas queratinizada y sus anexos no solo resultan suficientes, por lo general, unas concentraciones considerablemente mas bajas del principio activo, sino que tambien se aprecia una mejorfa en un periodo mucho mas corto (desde minutos a pocas horas en vez de dfas a semanas al aplicar los metodos de tratamiento actualmente habituales) para alcanzar una mejorfa significativa de los smtomas subjetivos y objetivos de la enfermedad. Esto demuestra que la baja dosificacion del principio activo inhibidor de la adhesion supone una considerable ventaja de la presente invencion. Este rapido efecto surge exclusivamente debido a los procesos que tienen lugar en la piel o superficie de la mucosa modificada por la inflamacion por lo que no es predecible ni, en principio detectable, ni en ensayos in vitro ni mediante exploraciones en la piel exterior no inflamada. Puesto que el efecto tremendamente aumentado solo se produce en funcion de unos mecanismos en la superficie expuesta del organo afectado (expresion y rechazo de los puntos de adhesion), no puede determinarse en particular tampoco este efecto mediante experimentos in vitro. De hecho se ha observado que los experimentos in vitro, dependiendo de la cepa de hongos utilizada, la dosificacion y las combinaciones de medicamentos utilizados han dado resultados de lo mas contradictorio. En este contexto cabe anotar tambien que la combinacion de fluconazol con ibuprofeno no presentaba ningun efecto de sinergia en las cepas sensibles al fluconazol en el experimento in vitro (Arai y otros, 2005). El efecto que puede obtenerse con el preparado de combinacion basado en la invencion tampoco puede deducirse por esta vfa (mediante experimentos in vitro). Lo mismo ocurre en la administracion sistemica del preparado de combinacion segun la invencion, en particular con el AINE elegido de acuerdo con esta invencion, pues no puede esperarse un efecto correspondiente por motivos farmacocineticos, ni siquiera con la dosis habitual y mucho menos con las dosificaciones bajas posibles con la presente invencion.

La dosis baja necesaria esta asimismo condicionada por el hecho que el inhibidor de la adhesion a las celulas epiteliales o endoteliales actua tanto sobre el hongo como el epitelio del paciente.

Esto permite un tratamiento en lactantes y embarazadas.

El efecto del medicamento de combinacion segun la presente invencion se basa, por lo tanto, en

1. la inhibicion del crecimiento del agente patogeno

2. la inhibicion de la adhesion del agente patogeno en la celula huesped,

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3. la supresion de la inflamacion aguda y los sintomas de dolor mediante la inhibicion de la sintesis de prostaglandina en el organismo afectado,

4. la obstaculizacion de la aparicion de factores favorecedores en el entorno local de la adhesion en la celula huesped tras la transformacion del agente patogeno y, en consecuencia, la evitacion del empeoramiento del cuadro clinico y

5. la ruptura de los mecanismos patogenos en caso de empeoramiento o cronificacion,

donde de 2. a 5. la transmision es a traves del diclofenaco o acido mefenamico (que actua en la cascada de acido araquidonico) y en 1. de forma correspondiente al mecanismo de actuacion del micotico utilizado.

Esto permite ofrecer un concepto de tratamiento totalmente nuevo en comparacion con el estado actual de la tecnica, que, ademas de la eficacia ya sorprendente en caso de candidiasis vulvovaginal (cronica y recidivante), candidiasis orofaringea, dermatitis del panal y eccema intertriginoso, destaca por las siguientes ventajas y efectos en comparacion con el estado actual de la tecnica:

1. permite el tratamiento local,

2. en caso de cronificacion muestra una clara reduccion de la tendencia a la recidiva,

3. el efecto inicia de forma notablemente acelerada,

4. dosificacion del antimicotico significativamente menor y

5. eliminacion inmediata del dolor.

Ad 1. Cuando se dan factores facilitadores, en particular tambien para un empeoramiento o cronificacion, por ejemplo una inmunosupresion, factores hormonales y geneticos, se inhibe de acuerdo con la presente invencion el mecanismo patogenico sobre el que se fundamenta la disposicion de la enfermedad. La enfermedad puede controlarse sin un tratamiento sistemico o curarse. La evitacion de pasar a un tratamiento sistemico (que con frecuencia se produce tambien con la aplicacion de medicamentos mas fuertes) es importante tanto cuando se da un embarazo, como cuando se trata de pacientes con SIDA, leucemia o en tratamiento con quimioterapia, pues supone una considerable disminucion de la exposicion del paciente tanto desde el punto de vista subjetivo (conformidad) como objetivo (carga para el metabolismo). La vulvovaginitis cronica recidivante durante el embarazo es casi imposible de controlar con el esquema terapeutico convencional, pues la aplicacion sistemica de los micoticos de administracion oral (fluconazol) esta absolutamente contraindicado en el embarazo.

Ad 2. Tambien en el desarrollo cronico y recidivante (en particular en el caso de vulvovaginitis por infecciones con Candida) se interrumpe el mecanismo patogenico sobre el que se fundamenta y, en vez del tratamiento sistemico de larga duracion es posible aplicar un tratamiento topico.

Ad 3. Frente al tratamiento habitual hasta la actualidad se produce el inicio del efecto de forma notablemente acelerada, es decir, en cuestion de minutos (vulvovaginitis) a horas (candidiasis orofaringea) frente a los dias a meses (hasta nunca) que requiere el tratamiento habitual.

La diferencia estriba fundamentalmente en la duracion del tratamiento, el esquema terapeutico depende en primera linea del periodo de desintegracion de los medicamentos aplicados. A modo de ejemplo, puede mostrarse la diferencia mediante la vulvovaginitis cronica recidivante:

Aplicacion segun la invencion:

Tratamiento inicial: 3-5 veces al dia, aplicacion local de la combinacion de medicamentos en forma de unguento o mediante otra forma de medicamento de aplicacion local a lo largo de tres a cinco dias; En caso de un regreso de las molestias, aplicar localmente 2-3 veces al dia durante un dia (los intervalos sin recidivas son cada vez mas largos si la aplicacion es continua).

En contraste a este esquema, el esquema terapeutico actual (fuente: Leitlinien der deutschen Gesellschaft fur Gynakologie und Geburtshilfe):

Tratamiento inicial:

Fluconazol 150 mg oral 1 o 2 a la semana durante 4-6 semanas; a continuacion

Fluconazol 150 mg oral 1 cada 2 semanas durante 2 a 3 meses; a continuacion

Fluconazol 150 mg oral 1 cada 4 semanas durante 4 a 6 meses. Tras finalizar se producen recidivas en aproximadamente un 50 % de los casos, como antes del tratamiento.

Ad 4: Debido al efecto potenciado puede reducirse la dosis total del antimicotico considerablemente. En caso de una micosis vulvovaginal no complicada puede partirse de una dosis total reducida en un 50% basandose en un

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tratamiento de una duracion reducida. En la micosis orofaringea, la reduccion puede suponer hasta un 66%.

Ad 5: En casos clinicos a menudo extremadamente agudos y dolorosos, se consigue una eliminacion inmediata del dolor y una reduccion de la hinchazon mediante una aplicacion topica simultanea de AINE y el antimicotico si la carga total del organismo es inexistente o minima pues los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) presentan efectos secundarios a nivel sistemico. Tal como se ha mencionado, la base del tratamiento segun la invencion es la averiguacion de que la expresion de determinadas moleculas de adhesion en la superficie del tejido del organismo u organo enfermo es una condicion fundamental para la colonizacion de las levaduras. La combinacion de antimicoticos convencionales y los inhibidores de la adhesion a las celulas epiteliales o endoteliales actua por ello directamente en el proceso patogenetico. Los inhibidores de la adhesion a las celulas epiteliales o endoteliales son, tal como se ha mencionado, sustancias que dificultan o evitan la adhesion de los agentes patogenos en las celulas epiteliales o endoteliales y la formacion de una colonizacion en forma de capa en el area del epitelio o endotelio. Por la naturaleza misma de la molecula de adhesion responsable resulta que su expresion se bloquea mediante principios activos que intervienen de una determinada manera en el metabolismo de las prostaglandinas. La aplicacion combinada segun la presente invencion de sustancias con efectos antimicoticos e inhibidores de la adhesion a las celulas epiteliales o endoteliales.tiene como resultado una potenciacion del efecto terapeutico. El periodo de tratamiento se acorta considerablemente e incluso es posible un tratamiento local en casos en que hasta el momento solo un tratamiento sistemico parecia tener buenas perspectivas de exito. Ademas, este tipo de combinacion de medicamentos es eficaz en casos completamente resistentes a tratamientos con medicamentos disponibles en la actualidad.

El objeto de la invencion es por lo tanto la aplicacion del medicamento de combinacion en la presente invencion para la aplicacion topica en mucosas y areas de la piel con gran inflamacion o maceradas para el tratamiento de micosis, preferiblemente las producidas por Candida spp. (vulvovaginitis, candidiasis orofaringea, dermatitis del panal, eccema intertriginoso).

La aplicacion del preparado de combinacion basado en la presente invencion se realiza exclusivamente de forma local (unguentos, comprimidos y supositorios vaginales) sobre la piel y mucosas. La dosificacion del antimicotico (preferiblemente clotrimazol) se realiza en la concentracion habitual hasta la actualidad, si bien se realiza una reduccion a la mitad de la dosis total diaria y una disminucion clara de la duracion total del tratamiento (de 7 a entre 2 y 3 dias). El AINE se suministra en 1/5 a 1/100 de la dosis maxima diaria junto con el unguento o la tableta vaginal, etc.

En el tratamiento topico de un medicamento de combinacion segun la presente invencion, tal como se ha mencionado antes, son suficientes cantidades totales considerablemente menores de los principios activos en comparacion con la monoterapia antimicotica; incluso el componente de AINE se aplica en una concentracion significativamente menor que en todas las demas indicaciones, para las que se utiliza hasta la actualidad medicamentos con ese tipo de sustancias. Esto permite tambien aplicar el tratamiento a lactantes y embarazadas.

Se alcanza en un periodo esencialmente mas corto (desde minutos a pocas horas en vez de dias a semanas al aplicar los metodos de tratamiento actualmente habituales) una mejoria significativa de los sintomas subjetivos y objetivos de la enfermedad. Este rapido efecto surge exclusivamente debido a los procesos que tienen lugar en la superficie de la mucosa y lo causa el efecto de los derivados del acido araquidonico en la superficie de organo, por lo que no pueden comprobarse ni por medio de ensayos in vitro ni exploraciones en la piel externa normal.

La naturaleza del preparado de combinacion basado en la invencion aplicable no es critica en principio. Por norma se aplica siempre una pareja combinada optimizada, refiriendose esta optimizacion sobre todo al espectro antimicotico del antimicotico, la galenica y las interacciones fisicoquimicas del antimicotico con el inhibidor de la adhesion a las celulas epiteliales o endoteliales.

Obviamente son preferibles los principios activos antimicoticos para los que ya existe una autorizacion para su comercializacion por parte de las autoridades sanitarias.

En este sentido, se ha usado en el preparado de combinacion segun esta invencion los principios activos antimicoticos clotrimazol o miconazol.

Preferiblemente se fabrica el medicamento de combinacion segun la presente invencion en forma de unguento, crema, locion, gel, tintura, solucion, supositorio vaginal, comprimido vaginal, bucal o sublingual, jarabe o suspension, polvo, spray o aerosol. Segun una forma de realizacion preferida de la presente invencion, el medicamento de combinacion descrito puede estar provisto de un portador inerte, en particular un anillo vaginal, un diafragma o un tampon.

La invencion se describe en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos sin estar limitada a ellos.

Estudios y resultados en humanos: ejemplos de casos

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El concepto terapeutico segun la presente invencion se ha probado hasta el momento en el marco de la libertad de prescripcion medica en sujetos voluntarios. En todos los pacientes se habia aplicado un monotratamiento antimicotico sin exito antes de someterse al tratamiento combinado segun la presente invencion.

A continuacion se describen 6 ejemplos:

Vulvovaginitis: 3 casos

Candidiasis del panal: 2 casos

Candidiasis orofaringea: 1 caso

El tratamiento se realizo mediante administracion topica de combinaciones de medicamentos adecuados sobre la piel o las mucosas del tracto urogenital y la orofaringe.

Se aplicaron las siguientes combinaciones:

Vulvovaginitis:

Caso 1:

Paciente de 41 anos, vulvovaginitis por Candida cronica y recidivante desde hace anos (>10 recidivas/ano), por lo demas sana, embarazada, tratamiento previo (antes del embarazo) primero topico (clotrimazol, nistatina) y tambien sistemico (fluconazol, en varias ocasiones, tambien tratamiento largo y tratamiento de la pareja). Empeoramiento considerable con resistencia total al tratamiento, con tratamiento local con clotrimazol durante el embarazo, molestias extremas subjetivas desde hace semanas.

Resultados de la exploracion ginecologica: vulva muy enrojecida, claramente hinchada, escoriaciones sanguinolentas, mucosa vaginal y de portio enrojecida, gran cantidad de flujo vaginal, resultado frotis vaginal: PAP 2., frotis microbiologico, resultado muestra: gran numero de leucocitos, presencia masiva de hifas, RG 3.

Tratamiento con unguento combinado de clotrimazol/diclofenaco-Na Dosis unica: 5 mg diclofenaco-Na/20 mg clotrimazol

Esquema de dosificacion: inicial (3 dias) ,3 veces al dia una tira de 2,5 cm de unguento aplicada localmente en la vulva y vagina, a continuacion una vez al dia a lo largo de 4 dias.

La dosis aplicada (dosis total) de diclofenaco-

Na es de aprox. 1/30 de la dosis maxima al dia en aplicaciones sistemicas. La dosis de clotrimazol es la mitad de la dosis diaria habitual.

Resultado tras una semana de tratamiento (tres dias tras finalizar el tratamiento):

La paciente se encuentra subjetivamente sin molestias (desde el inicio del tratamiento).

Resultado exploracion ginecol.: vulva sin capa, mucosa vaginal y de portio sin capa, flujo vaginal de poca graduacion, muestra microbiologica. Resultado muestra: no se observa hifas, esporas dispersas. flora vaginal normal (lactobacilos), RG 1.

Seguimiento: 6 meses

A lo largo de los tres meses siguientes unas 2 recidivas al mes, el tratamiento de un dia procuro alivio inmediato como ya se ha mencionado.

Meses siguientes: sin sintomas, ni nuevas recidivas.

Caso 2:

Paciente de 43 anos, vulvovaginitis por Candida cronica y recidivante desde hace anos (>10 recidivas al ano), por lo demas sana, tratamiento previo tanto topico (clotrimazol, miconazol) como sistemico (fluconazol, en varias ocasiones, tambien tratamiento prolongado y tratamiento de la pareja). Exacerbacion aguda, escasa mejoria con tratamiento mediante clotrimazol (8 dias), en parte molestias subjetivas extremas a lo largo de 2 semanas.

Resultados de la exploracion ginecologica: vulva muy enrojecida, claramente hinchada, mucosa vaginal y de portio enrojecida, flujo vaginal

Tratamiento inicial: clotrimazol/diclofenaco (25/25 mg) sup. a lo largo de 2 dias, a continuacion

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clotrimazol/diclofenaco en unguento, tal como se ha descrito en el caso 1 a lo largo de 3 dias.

Resultados tras 1 semana: paciente subjetivamente sin molestias (desde el 2° dia tras iniciar el tratamiento). Resultados de la exploracion ginecologica: Vulva sin capa, mucosa vaginal y de portio sin capa, flujo vaginal de poca graduacion.

Caso 3:

Paciente de 42 anos, vulvovaginitis por Candida cronica y recidivante desde hace anos (>10 recidivas al ano), por lo demas sana, tratamiento previo tanto topico (clotrimazol, nistatina) como sistemico (fluconazol, en varias ocasiones, tambien tratamiento prolongado y tratamiento de la pareja). Exacerbacion aguda, durante esta recidiva no ha recibido todavia tratamiento previo, molestias subjetivas moderadas desde hace 2 dias.

Resultados de la exploracion ginecologica: vulva enrojecida, hinchada. mucosa vaginal y de portio enrojecida, flujo vaginal intenso

Tratamiento: clotrimazol/diclofenaco en unguento, tal como se ha descrito en el caso 1, el primer dia 5 veces al dia, a partir del 2° dia 3 veces al dia a lo largo de tres dias.

Resultados tras 1 semana: paciente subjetivamente sin molestias (a las 18 horas tras el inicio del tratamiento). Resultados de la exploracion ginecologica: vulva sin capa, mucosa vaginal y de portio sin capa, flujo vaginal de poca graduacion.

Caso 4:

Candidiasis del panal:

Lactante, nina, 12 meses, eczema durante 5 semanas resistente a tratamientos en borde exterior de labios mayores, (tratamiento previo realizado por el pediatra y dermatologo con: crema para bebes con oxido de cinc, crema con nistatina, crema con antibiotico (antibacteriana), crema y polvos, crema con clotrimazol, corticoesteroides.

Empeoramiento continuo del cuadro clinico al seguir estos tratamientos.

Exploracion: enrojecimiento intenso e hinchazon de los labios mayores y region perianal.

Tratamiento con unguento con combinacion de clotrimazol/diclofenaco-Na

Dosis unica: tira de unguento de aprox. 5 cm por la noche, (se corresponde con aprox. 10 mg de diclofenaco-Na /40 mg clotrimazol), curacion completa a lo largo de la noche, a continuacion limpieza intestinal con suspension oral de nistatina.

Seguimiento (6 meses): no presenta mas molestias

Caso 5: Candidiasis del panal: lactante, nina, 2 meses, repetidamente candidiasis del panal (pustulas rojas). Exploracion: pequenas papulas en la piel de los labios mayores y region perianal.

T ratamientos probados: en varios episodios, comparacion de cremas de clotrimazol con y sin anadir diclofenaco-Na.

Monoterapia: crema de clotrimazol (Canesten), dosis unica aprox. 25 mg de clotrimazol

Combinado: clotrimazol/diclofenaco-Na, dosis unica: aprox. 5 mg diclofenaco-Na / 20 mg clotrimazol

En ambos casos aplicacion local, dosificacion: 4-5 veces al dia

Resultado:

Monoterapia: Duracion del tratamiento hasta la total desaparicion de las lesiones: 3 dias Tratamiento combinado: Duracion del tratamiento hasta la total desaparicion de las lesiones: 24 horas Caso 6: Candidiasis orofaringea:

Lactante, nina, 2 meses, presenta repetidamente candidiasis orofaringea (lesiones blancas).

Exploracion: tipicas capas blancas en cara interior de labio superior e inferior, diametro 4-5 mm

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Tratamientos probados: a lo largo de varios episodios, tratamiento comparativo con gel con miconazol con y sin anadir acido mefenamico.

Monoterapia: miconazol (gel Daktarin), dosis unica 30 mg Combinacion: miconazol/acido mefenamico (gel)

En ambos casos aplicacion local, dosificacion: 2-3 veces al dia Dosis unica: aprox. 25 mg de acido mefenamico/30 mg miconazol Resultado:

Monoterapia: Duracion del tratamiento hasta la completa desaparicion de las lesiones: 5 dias

Tratamiento combinado: tras 12 horas reduccion significativa de las lesiones, Duracion del tratamiento hasta la completa desaparicion de las lesiones: 24 horas

Resumen de los resultados de los estudios de casos individuales: Vulvovaginitis: En los casos descritos se trato de casos especialmente graves de candidiasis vaginal cronica y recidivante. Mediante la monoterapia con clotrimazol se produjo en el caso segundo un proceso de curacion muy dilatado (8 dias de tratamiento intensivo, despues una mejora, pero no la liberacion de las molestias), en el primer y tercer caso no pudo conseguirse una mejoria mediante la aplicacion de un tratamiento local habitual con clotrimazol. La aplicacion de combinaciones de medicamentos produjo inmediatamente una clara mejoria de los sintomas subjetivos y objetivos, y ya en el segundo dia de tratamiento consiguio la eliminacion completa de las molestias en todos los casos. Candidiasis del panal: mediante la monoterapia con clotrimazol empeoro el cuadro clinico considerablemente en el primer caso, curacion tras tres dias en el segundo caso (leve), curacion completa tras la aplicacion de una combinacion de medicamentos en un plazo de 12 y 24 horas.

Candidiasis orofaringea: curacion mediante monoterapia con miconazol tras 4-5 dias (criterio diagnostico: ninguna placa visible en cavidad bucal). En el marco de un segundo episodio se realizo tratamiento con una combinacion de medicamentos, tras dos horas las placas dejaron de ser visibles.

Estos resultados demuestran que el preparado de combinacion basado en la invencion consigue una curacion sorprendentemente rapida y extensa en casos de tratamiento especialmente dificil de candidiasis, que no pudo conseguirse mediante la monoterapia (antimicotico unicamente).

El exito del tratamiento resulto tanto mas claro cuanto mas acentuada la patologia inicial.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Medicamento de combinacion, que contiene

   5 - un principio activo antimicotico, siendo este el principio activo antimicotico clotrimazol o miconazol, y

   - un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con una inhibicion suficiente de COX1, definido por la exclusion de conexiones con una relacion de COX1/COX-2 (IC50, microM) >20, siendo el AINE diclofenaco o acido mefenamico, para la aplicacion para el tratamiento topico de candidiasis, seleccionada de candidiasis vulvovaginal, 10 candidiasis orofaringea, dermatitis del panal y eczema intertriginoso, siendo el medicamento de combinacion un unguento, una crema, un supositorio vaginal, un comprimido vaginal, bucal o sublingual, un polvo o un aerosol.
2. 2. Medicamento de combinacion para su aplicacion, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el medicamento de combinacion esta previsto en un portador inerte, en particular un anillo vaginal, un diafragma o un

   15 tampon.