ES2314406T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden acido ascorbico para el tratamiento de superinfecciones fungicas y recurrencias fungicas. - Google Patents

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Abstract

El uso de ácido ascórbico o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una formulación para aplicación tópica para la prevención y el tratamiento de infecciones fúngicas vaginales, en el que dicha formulación se administra después de la finalización del tratamiento convencional contra infecciones bacterianas, fúngicas o protozoarias.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden ácido ascórbico para el tratamiento de superinfecciones fúngicas y recurrencias fúngicas.
La presente invención se refiere a composiciones tópicas que contienen ácido ascórbico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como el único ingrediente activo para la preparación de un medicamento, o un dispositivo médico, o un producto sanitario, útil para la prevención de recurrencias de infección fúngica o superinfecciones fúngicas en pacientes en riesgo.
La candidiasis, también denominada candidiosis bucofaríngea, es una infección fúngica o por levadura causada por Candida albicans. Aunque Candida está presente frecuentemente en la boca y a lo largo del tracto gastrointestinal, habitualmente no provoca enfermedad en personas con sistemas inmunes sanos. Sin embargo, en personas con un sistema inmune alterado, a menudo prolifera produciendo un recubrimiento blanquecino, espeso característico.
Aunque la candidiasis permanece habitualmente confinada a la boca, se puede propagar al esófago y otras partes del tracto gastrointestinal y al sistema respiratorio, planteando problemas más graves. La candidiasis esofágica, por ejemplo, puede ser extraordinariamente incómoda, dificultando la deglución y haciendo dolorosa la alimentación o, en algunos casos, imposible.
Otra localización común de infecciones micóticas ocurre en el tracto genital, tanto de mujeres como hombres, con candidiasis vulvovaginal o peniana. Las infecciones micóticas comunes de la piel incluyen dermatofitosis, la mayoría de las veces sobre el cuero cabelludo, sobre piel velluda y áreas intertriginosas.
Se puede definir la candidiasis vulvovaginal recurrente (VVC) como al menos cuatro episodios sintomáticos micológicamente probados en los 12 meses previos con exclusión de otros patógenos vaginales comunes. La VVC recurrente no parece ser el resultado de una levadura vaginal resistente. Se debe examinar el compañero varón para la presencia de colonización peniana de Candida, aunque no se ha confirmado que el tratamiento del hombre evita la recurrencia en mujeres.
Cualquiera que sea la localización del patógeno, la candidiasis recurrente es un problema difícil de tratar. Los pacientes a menudo padecen depresión. Pueden haber desarrollado ya o desarrollarán problemas psíquicos como resultado de su enfermedad. El diagnóstico correcto es vital y se debe recomendar a los pacientes que eviten potenciales factores desencadenantes, aunque los mismos pueden no ser obvios. Son esenciales el examen físico, investigaciones para excluir diabetes mellitus (y posiblemente infección por VIH) y la investigación micológica y, si es posible, se deben realizar cuando el paciente tiene síntomas, pero todavía no ha obtenido el tratamiento (véase Denning D.W., BMJ 1995; 310: 1241-1244).
En el pasado, los médicos han atribuido a menudo la candidiasis vaginal recurrente a reinoculación repetida en el tracto genital a partir de un depósito intestinal persistente.
Esta creencia se basaba en la observación de que los pacientes a menudo albergan la misma cepa de C. albicans en los tractos genital e intestinal. Por otro lado, la disminución de colonización intestinal con C. albicans, realizada por administración de nistatina oral, no ha conseguido evitar la recurrencia de síntomas de infección vaginal.
La colonización asintomática del tracto genital masculino por C. albicans es aproximadamente cuatro veces más común en compañeros de mujeres infectadas. Se desconoce el papel de la transmisión sexual en la infección vaginal y el tratamiento tópico u oral del compañero varón no parece evitar la recurrencia en la mujer. Cualquiera que sea la fuente de reinfección o recidiva vaginal, las mujeres con candidiasis recurrente se diferencian de mujeres con episodios infrecuentes porque son incapaces de tolerar pequeñas cantidades de organismos reintroducidos o que persisten en el tracto genital.
La mayoría de los pacientes con candidiasis recurrente se puede tratar con tratamiento profiláctico intermitente con una dosis única o dosis múltiples de antifúngicos tópicos u orales proporcionados para evitar episodios sintomáticos.
Los pacientes con candidiasis recurrente a menudo recurren a remedios caseros, tales como duchas vaginales con yogur o dietas especiales, y algunas mujeres obtienen algún beneficio de los mismos. Otras medidas generales recomendadas para la prevención de candidiasis incluyen llevar ropa interior de algodón holgada y evitar completamente llevar medias. Se dispone de pocos datos sobre la eficacia de estas medidas. Así mismo, la interrupción de la píldora anticonceptiva oral tiene poca evidencia científica.
En estudios prospectivos, controlados, las mujeres con candidiasis vulvovaginal recurrente tenían un efecto beneficioso mientras que recibían profilaxis con derivados de imidazol orales a largo plazo, pero la recidiva era común después de la retirada del fármaco. Debido al riesgo de hepatotoxicidad, es esencial el cuidado al seleccionar pacientes para la terapia a largo plazo y en el seguimiento de pacientes que se someten a tal tratamiento, para evitar riesgos.
El ácido ascórbico se conoce bien en la técnica (véase Martindale, The complete drug reference, 33ª edición, S.C. Sweetman Ed. Pharmaceutical Press 2002). El ácido ascórbico (vitamina C), una vitamina hidrosoluble, es esencial para la síntesis de colágeno y material intercelular. La deficiencia de vitamina C se desarrolla cuando la ingesta alimentaria es inadecuada. Esto es raro en adultos, pero puede producirse en niños, alcohólicos o ancianos. La deficiencia conduce al síndrome muy bien definido denominado escorbuto. Éste se caracteriza por fragilidad capilar, hemorragia (especialmente de vasos sanguíneos pequeños y las encías), anemia normocítica o macrocítica, lesiones cartilaginosas y óseas y cicatrización lenta de heridas. El ácido ascórbico se usa en el tratamiento y la prevención de deficiencia. Invierte completamente los síntomas de deficiencia. Habitualmente se administra por la boca, la vía preferida, en forma de comprimidos o cápsulas y se ha administrado a niños en forma de un zumo de frutas adecuado, tal como zumo de naranja o jarabes de arándanos o escaramujo. Se pueden administrar sales hidrosolubles de ácido ascórbico por vía parenteral o por vía subcutánea.
Terapéuticamente, la vitamina C también se usa después de intervenciones quirúrgicas, como un adyuvante de agente quelante, para aumentar la excreción de hierro o en combinación con composiciones de hierro, para mejorar la absorción oral de hierro, para la cicatrización más rápida de fracturas óseas y como tónico general. Se recomiendan dosis mayores de vitamina C como un preventivo contra resfriados y para acelerar la cicatrización de heridas. El ácido ascórbico se usa como un antioxidante en fabricación farmacéutica y en la industria alimentaria.
Se ha reivindicado un efecto beneficioso de una "megadosis" de terapia con ácido ascórbico para un número extraordinario de afecciones incluyendo asma, aterosclerosis, cáncer, trastornos psiquiátricos, infertilidad y osteogénesis imperfecta, pero hay poca evidencia de eficacia real.
Se ha reivindicado un efecto beneficioso de ácido ascórbico aplicado por vía vaginal (véase la patente de Estados Unidos 5.371.107) en el tratamiento o la prevención de determinadas infecciones bacterianas, donde el efecto de disminución del pH de ácido ascórbico desempeña un papel al inhibir el crecimiento bacteriano de cepas como Gardnerella o E. coli (véase Petersen E., Gyne 3, 1998), responsable de infecciones como las vaginosis bacterianas. De forma similar, se ha reivindicado un efecto beneficioso de ácido ascórbico aplicado por vía vaginal en el tratamiento de determinadas vaginitis de origen viral, aunque todavía no se ha comprendido claramente el mecanismo de este efecto. Por otro lado, la aplicación vaginal de ácido ascórbico se ha contraindicado en infecciones micóticas vaginales, ya que se considera inútil o potencialmente peligroso, ya que los hongos en general y Candida spp. en particular, a diferencia de bacterias, puede desarrollarse de forma sencilla en un entorno ácido (véase Vagi C, Taurus Pharma GmbH, Alemania, Gebrauchsinformation). Además, incluso cuando se suplementa por vía oral en la dieta, cualquier efecto del ácido ascórbico sobre la resistencia a candidiasis renal experimental en ratas no fue concluyente, siendo evidente a una dosis muy baja pero desapareciendo a un nivel de dosis mayor (véase Rogers, TJ, J Nutr.1983; 113(1): 178-83).
De forma sorprendente, el ácido ascórbico aplicado por vía local, aunque no era activo o empeoraba la evolución de candidiasis vaginal aguda u otras infecciones fúngicas, era muy activo para prevenir reinfección o superinfección fúngica cuando se aplicaba después de la finalización de un tratamiento antimicótico o antibiótico convencional exitoso en pacientes.
Este fenómeno conduce a la observación de que el ácido ascórbico, desprovisto de sus efectos directos sobre las células fúngicas en su forma vegetativa, crea un entorno inadecuado para la germinación de nuevas formas vegetativas a partir de esporas fúngicas, que no se ha descrito ni sugerido nunca por la técnica anterior.
En pacientes a los que se ha administrado una terapia convencional con metronidazol (para tricomoniasis o bacteriosis vaginal) o miconazol (para candidiasis vaginal), el ácido ascórbico administrado después de la erradicación del germen fue capaz de prevenir la reinfección o superinfección fúngica en pacientes en riesgo.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención se representa por el uso de ácido ascórbico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una formulación para aplicación tópica para la prevención y el tratamiento de infecciones fúngicas, en el que dicha formulación se administra después de la finalización del tratamiento convencional contra infecciones bacterianas, fúngicas o protozoarias.
Más particularmente, se representa por el uso de ácido ascórbico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una formulación tópica para la prevención y el tratamiento de recurrencias de infección fúngica (es decir, una segunda infección causada por el mismo agente patógeno) o superinfección (es decir, una segunda infección causada por un agente patógeno diferente).
Las preparaciones semi-sólidas o líquidas de ácido ascórbico, en forma de crema, pomada, gel, loción, espuma, con un contenido de ácido ascórbico del 0,1 al 25% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 15% en peso, mucho más preferiblemente del 1,0 al 10% al peso, son adecuadas para prevenir la reinfección o superinfección fúngica de la piel o de la vagina cuando se aplican después de un tratamiento antimicótico o antibiótico convencional a pacientes. Las preparaciones sólidas, en forma de supositorios vaginales, comprimidos o supositorios, con un contenido de ácido ascórbico de 10 a 1000 mg por dosis unitaria, más preferiblemente de 50 a 500 mg por dosis unitaria, mucho más preferiblemente de 100 a 400 mg por dosis unitaria, son adecuadas para prevenir reinfección o superinfección vaginal fúngica cuando se aplican después de un tratamiento antimicótico o antibiótico convencional a pacientes en
riesgo.
Las composiciones farmacéuticas se prepararán de acuerdo con técnicas convencionales usando excipientes compatibles y vehículos farmacéuticamente aceptables y pueden contener, en combinación, otros principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, útil.
Los ejemplos de estas composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención incluyen: crema, pomada, gel, loción o espuma para aplicación cutánea (incluyendo, pero sin limitación, los genitales externos) o vaginal; además, comprimidos, supositorios vaginales, cápsulas para aplicación vaginal; posibles formas de fusión retardada, que tienen por objeto la liberación prolongada del principio activo, etc.
Las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención se describirán a continuación más completamente mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe señalar que tales ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no de limitación.
Ejemplo 1
Se prepara una formulación de gel que tiene la siguiente composición p/p %:
1. ácido L-ascórbico
7,1%
2. glicerina
5,0%
3. lecitina hidrogenada
1,0%
4. colesterol
0,26%
5. Goma de Xantano
1,0%
6. hidroxietilcelulosa
0,7%
7. Metilparabeno Sódico
0,37%
8. Propilparabeno Sódico
0,04%
9. Imidazolidinil urea
0,21%
10. EDTA disódico
0,1%
11. agua purificada
84,22%
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron lecitina y colesterol a 45-50ºC en una cantidad mínima de alcohol etilo. Esta solución se dispersó con agitación en una solución acuosa que contenía ácido ascórbico, glicerina, EDTA disódico, parabenatos sódicos. Después de evaporar el disolvente, los ingredientes restantes se añadieron con agitación.
El gel obtenido tenía un aspecto blanco, transparente, homogéneo incluso después de almacenamiento prolongado. Cuando se aplicó sobre la piel o se inserta en la vagina mediante un aplicador, el gel fue capaz de liberar ácido ascórbico durante horas, creando de este modo una película de ácido ascórbico difusa sobre toda la superficie aplicada.
Ejemplo 2
Se prepara una formulación de comprimido vaginal que tiene la siguiente composición en peso:
1. ácido L-ascórbico
250 mg
2. resina de silicio
10 mg
3. lactosa monohidrato
690 mg
4. hidroxipropilmetil celulosa 2910
40 mg
5. estearato de magnesio
10 mg
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación se preparó por granulación preliminar del ingrediente activo, mezclando y comprimiendo por técnicas convencionales. En primer lugar se mezclaron ácido ascórbico recubierto con silicio y lactosa durante 10 minutos en una mezcladora, se humectaron con una solución de hidroxipropilmetil celulosa 2910 en agua y se granularon durante 10 minutos. Después del secado durante 12 horas, el granulado se tamizó de forma precisa.
Durante el tamizado se añadieron lactosa y magnesio y la mezcla se mezcló durante 10 minutos en un tambor de acero inoxidable, en movimiento de volteo. La mezcla se comprimió.
Los comprimidos obtenidos tenían un aspecto blanco y homogéneo incluso después de almacenamiento prolongado. Cuando se insertaron en la vagina, los comprimidos eran capaces de liberar ácido ascórbico durante horas, creando de este modo una película de ácido ascórbico difusa sobre toda la mucosa vaginal.
Ejemplo 3
Cuarenta mujeres con un empeoramiento de candidiasis vaginal recurrente se sometieron a una terapia preventiva de seguimiento con ácido ascórbico. Los criterios de inclusión más importantes fueron: mujeres adultas en edad fértil (18-50); \geq 3 episodios de candidiasis vaginal aguda en los últimos 12 meses; candidiasis vaginal aguda en los últimos 14 días; erradicación de Candida (examen reciente) después de un tratamiento apropiado con miconazol. Los criterios de exclusión fueron: infecciones vaginales graves; positividad a VIH; diabetes; mujeres gestantes. El diseño fue de doble ciego, grupos paralelos frente a placebo.
Después de la finalización del tratamiento convencional con miconazol, todas las personas que respondieron (pacientes con erradicación de Candida al final del tratamiento) se distribuyeron aleatoriamente para una aplicación vaginal preventiva normalizada de ácido ascórbico (en forma de gel, que contiene ácido ascórbico al 7,1% como el único ingrediente activo, las mismas composiciones que para el Ejemplo 1) o a un placebo indistinguible. El producto se aplicó una vez al día por la tarde, antes de acostarse, durante 6 días consecutivos. El ciclo de 6 días se repitió mensualmente durante 6 meses consecutivos, comenzando el primer mes inmediatamente después de la aleatorización de los pacientes; durante los siguientes 5 meses, el ciclo terapéutico con ácido ascórbico se inició el día después de la finalización del ciclo menstrual. El criterio de valoración principal del estudio fue la aparición de episodios de reinfección por Candida, confirmados por examen reciente del frotis vaginal. En caso de reinfección, la misma se trató con un tratamiento con miconazol convencional adicional y el seguimiento con ácido ascórbico se continuó inmediatamente después de la confirmación de erradicación microbiológica. Todos los pacientes en el grupo de ácido ascórbico terminaron el estudio, 2 pacientes del grupo de placebo no realizaron el seguimiento. Los resultados mostraron 15 episodios de reinfección en el grupo de ácido ascórbico (proporción de infección aguda: paciente = 0,75/6 meses) en comparación con 25 episodios en el grupo de placebo (proporción de infección aguda: paciente = 1,38/6 meses). El factor de protección de ácido ascórbico contra reinfección por Candida fue del 46% en esta investigación.
Ejemplo 4
Se han incluido doscientos pacientes con una microbiología negativa de su muestra vaginal después de un tratamiento convencional con metronidazol en un estudio controlado que pretendía la evaluación de la capacidad de ácido ascórbico para prevenir la superinfección por Candida en esos pacientes.
El estudio fue aleatorizado, de doble ciego, grupos paralelos frente a placebo. Como tratamiento activo se administró un método de 6 días de comprimidos vaginales, que contenían 250 mg de ácido ascórbico recubierto con silicio como para el Ejemplo 2, una vez al mes durante 3 meses comenzando después de la menstruación. El placebo era indistinguible del tratamiento activo.
Noventa y cinco pacientes en el grupo activo y 92 respectivamente en el grupo placebo terminaron el estudio y se incluyeron en el análisis de eficacia.
Los resultados mostraron una superinfección por Candida en 14 pacientes (el 15%) del grupo placebo y respectivamente en 9 pacientes (el 9%) del grupo activo. El factor de protección de ácido ascórbico contra superinfección por Candida en este experimento fue del 40%.

Claims (15)

1. El uso de ácido ascórbico o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una formulación para aplicación tópica para la prevención y el tratamiento de infecciones fúngicas vaginales, en el que dicha formulación se administra después de la finalización del tratamiento convencional contra infecciones bacterianas, fúngicas o protozoarias.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación se administra después de la finalización de un tratamiento convencional con uno o más agentes antimicrobianos.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichos agentes antimicrobianos se seleccionan de las clases de agentes antibacterianos/antibióticos, antitricomonas y/o antifúngicos.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichos agentes antimicrobianos se seleccionan de miconazol y metronidazol.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación tiene un contenido de ácido ascórbico del 0,1 al 25% en peso, con respecto al peso total de la formulación.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha formulación tiene un contenido de ácido ascórbico del 0,5 al 15%, preferiblemente del 1,0 al 10%, con respecto al peso total de la formulación.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha infección fúngica es una recurrencia.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha infección fúngica es una superinfección.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichas infecciones fúngicas están causadas por Candida albicans.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha infección fúngica está provocada por Dermatophytes.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido ascórbico es el único ingrediente activo contenido en la formulación.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación incluye excipientes y/o adyuvantes convencionales.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido ascórbico está contenido en la formulación en dosificaciones unitarias adecuadas para su aplicación de 10 a 500 mg/día.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación está en una forma adecuada para aplicación a los genitales externos o para la inserción en la vagina.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación incluye: crema, pomada, gel, loción o espuma para aplicación cutánea o vaginal; además comprimidos supositorios vaginales, capsulas para aplicación vaginal; posibles formas de fusión retardada, que tienen por objeto la liberación prolongada del principio activo.
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