ES2627655T3 - Composiciones para la administración continua de inhibidores de DOPA descarboxilasa - Google Patents

Composiciones para la administración continua de inhibidores de DOPA descarboxilasa Download PDF

Info

Publication number
ES2627655T3
ES2627655T3 ES10725880.8T ES10725880T ES2627655T3 ES 2627655 T3 ES2627655 T3 ES 2627655T3 ES 10725880 T ES10725880 T ES 10725880T ES 2627655 T3 ES2627655 T3 ES 2627655T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbidopa
levodopa
arginine
administration
dopa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10725880.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Oron Yacoby-Zeevi
Mara Nemas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neuroderm Ltd
Original Assignee
Neuroderm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42320738&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2627655(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neuroderm Ltd filed Critical Neuroderm Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2627655T3 publication Critical patent/ES2627655T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición líquida farmacéuticamente aceptable que comprende arginina, levodopa y carbidopa, en donde dicha composición comprende al menos 4% en peso de levodopa, tiene una relación molar de levodopa:arginina seleccionada de 1:1,5 a 1:2,5, tiene un pH de 8,5 a 10 y es estable a 25°C durante 48 horas o más.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
15
25
35
45
55
coadministra de forma sustancialmente continua a un paciente que lo necesita junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o su sal, o una composición que comprende levodopa. Como se muestra en los ejemplos, la administración continua separada de carbidopa, junto con la administración de levodopa, incluso con una administración discreta (por ejemplo oral) de levodopa, a un paciente da lugar a niveles significativamente más altos de levodopa en el plasma de un paciente tras la administración, en comparación con un tratamiento estándar actual de dosificación simultánea discreta de carbidopa y levodopa. Por ejemplo, los métodos descritos pueden dar como resultado una semivida de la levodopa en el plasma de un paciente que es al menos 1,5 o al menos dos veces más larga después de la administración continua de carbidopa en comparación con la semivida de levodopa en el suero de un paciente después de administrar levodopa sin administración continua de carbidopa (por ejemplo, con administración oral discreta).
La administración contemplada de, por ejemplo, carbidopa y levodopa, siguiendo los métodos descritos, típicamente puede llevarse a cabo durante un periodo de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años dependiendo de la combinación seleccionada). Las terapias contempladas pretenden abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera en la que se administra de forma substancialmente continua un inhibidor de la dopa descarboxilasa mientras se administra la levodopa a intervalos discretos, así como la administración de agentes terapéuticos contemplados, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración puede efectuarse por cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin limitarse a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares, vías intradérmicas, vía subcutánea, transdérmica y absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa.
En algunas realizaciones, la levodopa se puede administrar por la misma vía o por vías diferentes en comparación con la administración de, p. ej. una formulación de carbidopa contemplada. Por ejemplo, la carbidopa puede administrarse por vía subcutánea, por ejemplo, de forma sustancialmente continua, mientras que la levodopa puede administrarse por vía oral, p. ej. a intervalos discretos. En una realización, se administra una composición de carbidopa líquida descrita (por ejemplo, que tiene carbidopa y arginina) de forma sustancialmente continua, mientras que se administra una composición oral que incluye levodopa (y también puede incluir uno o más de otros agentes activos tales como un inhibidor de dopa descarboxilasa) Intervalos discretos. Alternativamente, por ejemplo, tanto la levodopa como la carbidopa se pueden administrar por vía subcutánea o transdérmica.
La enfermedad o trastorno caracterizado por niveles reducidos de dopamina en el cerebro contemplados aquí son trastornos neurológicos o del movimiento incluyendo síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo secundario, enfermedad de Huntington, síndrome similar a Parkinson, parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia de sistema múltiple (MSA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), síndrome de Shy-Drager y afecciones que resultan de una lesión cerebral incluyendo intoxicación por monóxido de carbono o manganeso. En una realización preferida, la enfermedad a tratar es la enfermedad de Parkinson.
En realizaciones preferidas, el inhibidor de descarboxilasa contemplado es la sal de arginina de carbidopa. Una formulación de carbidopa/arginina descrita se puede administrar de forma sustancialmente continua usando p. ej. una formulación líquida, por ejemplo, mediante una bomba para infusión subcutánea (bomba de insulina) a una velocidad media de aproximadamente 10-250 μl/hora, preferiblemente aproximadamente 1 5-85 μl/hora, junto con la administración oral de levodopa, una sal de arginina de levodopa, o composición que comprende levodopa.
Por ejemplo, de acuerdo con la invención, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende carbidopa y arginina puede administrarse de forma sustancialmente continua a un paciente para tratar un trastorno neurológico o de movimiento, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, mientras que la segunda composición del kit comprende levodopa o una sal de la misma, por ejemplo, la sal de arginina de levodopa, se administra de forma no continua al paciente,
En algunas realizaciones, la composición que comprende carbidopa y arginina puede ser líquida a temperatura ambiente. La composición se puede administrar de forma sustancialmente continua durante 12 horas, 1 día, 1 semana o más. La composición que comprende levodopa puede formar la totalidad o parte de una formulación oral de liberación inmediata, de liberación controlada o de liberación doble que comprende levodopa y opcionalmente benserazida o carbidopa, y puede administrarse 1, 2, 3, o 4 o más veces al día, por ejemplo, por administración oral (por ejemplo, por comprimido).
También las composiciones proporcionadas en la presente memoria son útiles en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles reducidos de dopamina en el cerebro de un paciente (por ejemplo, enfermedad de Parkinson) que comprende co-administrar de forma sustancialmente continua a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de levodopa descrita.
La invención que ahora se describe en términos generales, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1. Preparación y caracterización de la sal de carbidopa-arginina
imagen7
Las soluciones/formulaciones de carbidopa se prepararon como sigue:
Se pesó carbidopa [Teva] en un recipiente adecuado y se añadió L-arginina [Merck] o L-lisina [Sigma] o L-histidina [Sigma] (en relación molar 1:1, 1:1,1 o 1:2). Se añadió N-metil-2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 5% (p/p). Se preparó solución de bisulfito sódico [Sigma] y se añadió para obtener una
5 concentración final de 0,05% (v/p). La mezcla se calentó a 68 ± 3ºC con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron completamente, el calentamiento se detuvo y la preparación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las formulaciones estables (CD:lisina al 2% y CD:arginina al 2%, relación molar 1:1,1) se sometieron adicionalmente a análisis de HPLC a t = 0 y t = 7 días a 25ºC.
Los resultados muestran la diferencia significativa entre los tres aminoácidos básicos [L-arginina (PI-10,76), L-lisina
10 (PI-9,74) y L-histidina (PI-7,59)] con respecto a su efecto sobre la solubilidad y la estabilidad de carbidopa en solución acuosa: La Tabla 1 indica la solubilidad y estabilidad de la carbidopa en estas soluciones acuosas con aminoácidos básicos (arginina, lisina o histidina) según se determina visualmente (Tabla 1A) o por HPLC UV (Tabla 1B). Con arginina, se preparó una solución estable de carbidopa al 6%, mientras que se pudo formular una solución con sólo menos del 4% con lisina (Tabla 1A). Además, una disolución de carbidopa al 2% con lisina era menos
15 estable que con arginina después de 7 días a 25°C (Tabla 1B). Además, no se pudo hacer una solución estable con histidina en concentraciones ≥ 1% (Tabla 1A].
Tabla 1A
Solución de Carbidopa y Arginina
Concentración CD (%)
2 4 4 5 6 8
Relación molar CD:Arginina
1 a 1 1 a 1 1 a 1,1 1 a 1,1 1 a 1,1 1 a 1,1
pH de la solución
8,2 8,2 8,4 8,5 8,7 8,9
Aspecto de la solución
Transparente, Ligeramente amarillo Transparente, Ligeramente amarillo Transparente, Ligeramente amarillo Transparente, Ligeramente amarillo Transparente, Ligeramente amarillo Transparente, Ligeramente amarillo
Estabilidad después de 48 h (visual)
Estable Estable Estable Estable Estable Precipitado en 24 h
Soluciones de carbidopa y lisina
Concentración CD (%)
2 4 2 4
Relación molar CD:Lisina
1 a 1 1 a 1 1 a 1,1 1 a 1,1
pH de la solución
8,1 N/A 8,2 8,23
Aspecto de la solución
Transparente, ligeramente amarillo No se disolvió Transparente, amarillo Precipitado en pocos minutos
Estabilidad después de 48 h (visual)
Precipitado después de 2 h N/A Estable N/A
Soluciones de carbidopa e histidina
Concentración CD (%)
1 4 2 4
Relación molar CD:Histidina
1 a 1,1 1 a 1,1 1 a 2 1 a 2
pH de la Solución
N/A N/A 6,7 N/A
Aspecto de la solución
No se disolvió No se disolvió Transparente, Blanco No se disolvió
Estabilidad después de 48 h (visual)
N/A N/A Precipitado después de 1h N/A
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 1B
Aminoácido (AA)
Relación molar CD: AA CD (%) Tiempo de Análisis Ensayo de CD (%) Perfil de Impurezas (Área%)
3-OMD
RT RT RT RT
5,3
12,6 13,6 14,5
Lisina
1:1.1 2 t=0 95.1 0 3,3 0 0,50 1,07
Arginina
1:1.1 2 t=0 94.1 0 4,5 0 0,41 1,05
Lisina
1:1.1 2 T = 7d a RT 70.8 0 N/A 0 1,39 26,4
Arginina
1:1.1 2 T = 7d a RT 77.6 0 N / A 0 1,34 19,4
N/A = No aplicable
Ejemplo de referencia 7. Preparación de sal de levodopa-arginina
La sal de levodopa (LD)-arginina se preparó como sigue:
Se pesó levodopa [Teva] en un recipiente adecuado con L-arginina [Merck] (en relación molar de 1:1,8) y se añadió una disolución de bisulfito sódico al 0,2% en agua para obtener una concentración final de 4,4% de L-Dopa. La mezcla se calentó a 65 ± 10ºC con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron completamente, la solución se filtró usando una membrana de nylon de 0,45 μm. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. Se obtuvieron cristales blanquecinos y posteriormente se sometieron a análisis de MS. Los resultados analíticos de MS (mostrados en la Fig. 2) mostraron claramente los iones de LD y arginina. LD: 197 con fragmentos 178,97, 151,96, 136,98 (Figuras 2a y 2b); Arginina: 175 con fragmentos 130, 116 (Figuras 2a y 2c)
Ejemplo de referencia 8. Preparación de soluciones/formulaciones de carbidopa y carbidopa/entacapona para administración subcutánea y su evaluación de seguridad local en cerdos
Se prepararon soluciones/formulaciones de carbidopa al 10% y de carbidopa/entacapona al 4/6% como sigue:
Se pesó carbidopa [Assia Ltd.] en un recipiente adecuado y se añadió agua para obtener el 73% del peso total del lote proyectado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió Larginina [Sigma] a la mezcla para obtener una relación molar 1:1 con carbidopa. La mezcla se calentó a 65 ± 10ºC con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron completamente, se añadió N-metil-2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 10% (p/p). Se preparó solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final de 1% (v/p). La agitación se continuó durante 30 minutos adicionales a 65 ± 3ºC. Posteriormente, se preparó una solución de PVP [polivinilpirrolidona, Sigma] y se añadió para obtener una concentración final de 1% (v/p). La agitación se continuó durante 30 minutos a 65 ± 3ºC. Se detuvo el calentamiento y la preparación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se filtró usando una membrana estéril de 0,22 μm de PVDF. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. Los cristales liofilizados se reconstituyeron con agua doblemente destilada para obtener soluciones de carbidopa al 4 y 10%. Se añadió la entacapona [extraída de Comtan®, Novartis] a la solución de carbidopa al 4% para obtener una concentración final de 6% (p/v). Ambas formulaciones (CD al 10% y CD/E al 4/6%) se administraron continuamente por vía sc a cerdos durante un periodo de 21 horas para evaluar posibles reacciones locales. Las evaluaciones macroscópicas y microscópicas indicaron que la administración subcutánea continua de 21 horas de estas soluciones/formulaciones de carbidopa era segura. (Tabla 2).
La Tabla 2 indica los resultados de una evaluación histológica de biopsias cutáneas obtenidas de cerdos hembra Landrace × Large White tras la administración subcutánea continua de CD al 10% (carbidopa) o CD/entacapona al 4/6% durante un período de 21 horas, a razón de 25 u 82 μl/h.
Tabla 2
Cerdo nº 1
Cerdo nº 2
L
R L R
CD 10%
CD/Ent 4/6% CD/Ent 4/6%
CD 10%
Tasa de Infusión
Activación de la vaina (h)
25 µl/h
21 h - 21 h -
82 µl/h
- 21 h - 21 h
Parámetro
Observación Histológica (Tiempo después de la eliminación del parche)
0
10 d 0 10 d 0 10 d 0 10 d
Localización de la lesión
Hipodermis Sin lesiones Sin lesiones Sin lesiones Sin lesiones Sin lesiones Hipodermis Sin lesiones
Distribución
Perivascular Perivascular
Grado de inflamación
0-1 0-1
Tipo de célula predominante
N N
Necrosis
- -
Fibrosis
- -
Clave: Localización: Epidermis, dermis, hipodermis; Distribución: Difusa, multifocal, perivascular; Inflamación Grado de puntuación: 0 -sin inflamación, 1 -muy leve, 2 -moderado, 3 -grave; Tipo de célula predominante: linfocitos (L), macrófagos (M), neutrófilos (N); Necrosis: Sí/No; Fibrosis: Sí/No
Ejemplo de referencia 9. Efecto de la administración subcutánea continua de la carbidopa en el perfil farmacocinético de levodopa y carbidopa en cerdos
5 En este experimento, el propósito fue determinar el efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa, con la coadministración oral de L-dopa/carbidopa, en la farmacocinética de levodopa en cerdos.
Se administró por vía oral a cerdos que pesaban 30-35 kg bien Stalevo® (Novartis, 100/25/200 mg, LD/CD/E), Dopicar® [Teva] + Lodosyn® (Merck & Co) (125/25 mg, LD/CD) o Sinemet CR® (MSD, 100/25 mg, LD/CD) tres veces o dos veces al día (cada 8 o 12 h, respectivamente) con o sin carbidopa (60 mg/cerdo/día) durante un periodo
10 total de 68 h. Se recogieron muestras de sangre en tiempos de medición predeterminados y se analizaron los niveles plasmáticos de L-dopa y carbidopa mediante LC-MS.
Los resultados mostraron que la coadministración de carbidopa subcutánea continua con cualquier preparación oral de LD aumenta significativamente (más de × 2) la semivida (t½) y el AUC de la levodopa. Por el contrario, el aumento de la dosis oral o la frecuencia de carbidopa no mejoró considerablemente el perfil PK de levodopa, como
15 se muestra en la Tabla 3. Además, se mantuvieron los niveles estacionarios de CD a 164 ± 34 ng/ml durante las 68 horas de administración continua SC de carbidopa (60 mg/cerdo/día). Esto estaba en oposición al patrón fluctuante y los niveles mínimos muy bajos de CD obtenidos después de la administración del tratamiento de referencia (Figs. 3A -3C). No se observaron signos de toxicidad local o sistémica relacionada con el tratamiento a lo largo de todo el período de estudio de 68 horas.
20 Los parámetros farmacocinéticos de la levodopa se determinaron en plasma de cerdos hembra Landrace × Large White (30-35 kg) tras la administración oral de (A) Stalevo (100/25/200 mg, LD/CD/E), (B) Dopicar + Lodosyn 125/25 mg LD/CD), (C) Sinemet CR (100/25 mg, LD/CD) cada 8 y 12 h (cada 8h = cada 8 horas), con o sin administración subcutánea continua (SC) de solución de carbidopa al 3% ), y los resultados se muestran en la Tabla 3:
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se administró por vía oral a cerdos que pesaban 30-35 kg Sinemet® (Merck & Co., 100/25 mg, LD/CD), tres veces al día (cada 8h), o Dopicar® (Teva) + Lodosyn® (Merck & Co., (125/25 mg LD/CD), dos veces al día (cada 12 h), con vehículo subcutáneo continuo, carbidopa al 2% o 4% (0, 40 o 80 mg/cerdo/d, respectivamente) durante un período total de 24 h. Se recogieron muestras de sangre en tiempos de medición predeterminados y se analizaron los niveles plasmáticos de L-dopa y carbidopa mediante LC-MS. Las biopsias de piel se recogieron de los sitios de infusión inmediatamente, 1 y 2 semanas después de la administración y la tolerancia local se evaluó mediante análisis histológico de los portaobjetos teñidos con H y E. No se observaron anomalías histológicas relacionadas con el tratamiento en los sitios de infusión.
No se observó efecto significativo en la dosis sobre los niveles plasmáticos de L-dopa cuando se administraron conjuntamente soluciones de carbidopa al 2 o 4% con Sinemet® (Figs. 5A-5B) o Dopicar® + Lodosyn® (Figs. 6A 6B). Por lo tanto, en las condiciones experimentales empleadas, se sugirió que la administración subcutánea continua de carbidopa al 2%, o menos, puede ser suficiente para mantener la inhibición óptima de la DDC (dopa descarboxilasa) en cerdos.
Ejemplo de referencia 12. Efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa, con y sin administración subcutánea continua de entacapona, sobre la farmacocinética de levodopa en cerdos
En este experimento, el objetivo fue determinar los niveles plasmáticos de L-dopa, tras la administración subcutánea continua de carbidopa, con o sin entacapona, concomitantemente con la administración oral de L-dopa/carbidopa en cerdos. Los niveles plasmáticos de L-dopa se midieron por HPLC-ECD. Los resultados en la Fig. 8 mostraron que la entacapona redujo eficazmente los niveles de 3-OMD (3-orto-metildopa) (8B), pero no extendió la farmacocinética de la levodopa (8A), lo que sugiere que la entacapona y/o la inhibición de la COMT interfieren con las rutas dependientes de carbidopa/DDC, u otras rutas metabólicas de LD.
Ejemplo de referencia 13. Efecto de la administración subcutánea continua de benserazida sobre la farmacocinética de levodopa en cerdos
En este experimento, el propósito fue determinar los niveles plasmáticos de L-dopa, después de la coadministración oral de L-dopa/carbidopa con administración subcutánea continua de otro inhibidor de la DDC, la benserazida. Los niveles plasmáticos de L-dopa se midieron por HPLC-ECD.
Los resultados mostraron que la benserazida amplió el perfil farmacocinético de LD, lo que sugiere que la inhibición continua de dopa-descarboxilasa (DDC), por cualquier inhibidor de DDC, aumenta la semivida de eliminación de LD, como se muestra en la Fig. 7.
Ejemplo de referencia 14 -Suministro transdérmico de éster propílico de carbidopa (CDPE) a través del espesor completo de piel de cerdo ex vivo usando el sistema de suministro de celdas de Franz.
En este experimento, el propósito era determinar la liberación transdérmica de éster propílico de carbidopa a través de una piel porcina de espesor completo, ex vivo, utilizando el sistema de suministro de celdas de Franz. Se prepararon formulaciones en gel que contenían CDPE. Se recogieron muestras de la celda receptora en los tiempos 0, 16, 19 y 22 horas después de la aplicación de la formulación sobre la piel. La cantidad de compuestos CD en el fluido de la celda receptora se determinó mediante un espectrofotómetro a 280 nm. Los resultados mostrados en la Fig. 9 demuestran que el CDPE penetra en la piel de una manera dependiente de la dosis potenciadora.
Ejemplo de referencia 15. Efecto de la administración oral de sales de levodopa-arginina y carbidopa-arginina en el perfil farmacocinético de levodopa y carbidopa
En este experimento, el propósito era determinar la farmacocinética de LD y CD administradas por vía oral como sales de arginina, bien con recubrimiento entérico o no. Se administró a los cerdos por vía oral 255/45 mg de sal de LD-arginina (LD)/sal de CD-arginina (CD) a cerdos de 30-35 kg en cápsulas de gelatina recubiertas o sin recubrimiento (correspondientes a 100/25 LD/CD). Los niveles plasmáticos de LD y CD se midieron por HPLC-ECD.
Los resultados en las Figs. 10A-10B demostraron que las LDs y CDs fueron absorbidas más rápidamente y eficientemente en comparación con LD/CD (Sinemet®), y que la administración oral de LDs/CDs con recubrimiento entérico amplió la PK de LD (10A) y CD (10B) plasmáticas.
Ejemplo de referencia 16 -Efecto inhibidor de ésteres de carbidopa sobre la actividad de Dopa-descarboxilasa (DDC) in vitro
En este experimento, el propósito fue determinar el efecto inhibidor de los ésteres de carbidopa (CDE) sobre la actividad de las dopa-descarboxilasa. Las enzimas DDC se obtuvieron a partir de homogeneizado de hígado porcino y su actividad se midió comparando las concentraciones de LD con y sin éster propílico de carbidopa (CDPE). La preparación de homogeneizado de hígado se basó en el método descrito por Umezawa et al; (J. Antib. 1975,28 (12): 947 -52).
Todas las muestras se separaron en columnas de cromatografía líquida de alta presión y la identidad y concentración de L-Dopa y dopamina se determinaron por HP HPLC UV -análisis a 280 nm.
Los resultados mostrados en las Figs. 11 y 12A-12B demuestran que CDPE inhibe la descarboxilación de L-dopa a dopamina, de manera similar a carbidopa y benserazida.
5 A menos que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc., usados en la memoria descriptiva, deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente”. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en esta memoria descriptiva son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretende obtener mediante la presente invención.
10

Claims (1)

  1. imagen1
ES10725880.8T 2009-05-19 2010-05-17 Composiciones para la administración continua de inhibidores de DOPA descarboxilasa Active ES2627655T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US179511P 2000-02-01
US17951109P 2009-05-19 2009-05-19
PCT/IL2010/000400 WO2010134074A1 (en) 2009-05-19 2010-05-17 Compositions for continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2627655T3 true ES2627655T3 (es) 2017-07-31

Family

ID=42320738

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17158360T Active ES2840748T3 (es) 2009-05-19 2010-05-17 Composiciones para la administración continua de inhibidores de dopa decarboxilasa
ES10725880.8T Active ES2627655T3 (es) 2009-05-19 2010-05-17 Composiciones para la administración continua de inhibidores de DOPA descarboxilasa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17158360T Active ES2840748T3 (es) 2009-05-19 2010-05-17 Composiciones para la administración continua de inhibidores de dopa decarboxilasa

Country Status (26)

Country Link
US (9) US8193243B2 (es)
EP (3) EP3192500B1 (es)
JP (3) JP5643297B2 (es)
KR (2) KR101709904B1 (es)
CN (2) CN102438587B (es)
AR (3) AR078413A1 (es)
AU (1) AU2010250766B2 (es)
BR (1) BRPI1011031B8 (es)
CA (1) CA2761624C (es)
CL (1) CL2011002895A1 (es)
CY (1) CY1119495T1 (es)
DK (2) DK2432454T3 (es)
ES (2) ES2840748T3 (es)
HR (2) HRP20170805T1 (es)
HU (2) HUE052685T2 (es)
IL (1) IL216383A (es)
LT (1) LT2432454T (es)
MX (2) MX2011012315A (es)
NZ (1) NZ596963A (es)
PL (2) PL2432454T3 (es)
PT (2) PT3192500T (es)
RU (3) RU2678839C2 (es)
SG (3) SG176159A1 (es)
SI (1) SI2432454T1 (es)
WO (1) WO2010134074A1 (es)
ZA (1) ZA201109037B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN192600B (es) * 1996-10-18 2004-05-08 Hoechst Celanese Corp
PT3192500T (pt) 2009-05-19 2021-01-05 Neuroderm Ltd Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase
DK2640358T3 (en) * 2010-11-15 2018-04-16 Neuroderm Ltd CONTINUOUS ADMINISTRATION OF L-DOPA, DOPA-DECARBOXYLASE INHIBITORS, CATECHOL-O-METHYL TRANSFERASE INHIBITORS AND COMPOSITIONS THEREOF
EP2854764B1 (en) 2012-06-05 2018-12-12 Neuroderm Ltd Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
CN103845318A (zh) * 2012-12-07 2014-06-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 恩他卡朋分散片
HUE056006T2 (hu) * 2013-03-13 2022-01-28 Neuroderm Ltd Kombináció Parkinson-kór kezelésére
US20160278899A1 (en) * 2013-11-05 2016-09-29 Synagile Corporation Devices and methods for continuous drug delivery via the mouth
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
PL3777833T3 (pl) 2014-03-13 2024-03-25 Neuroderm Ltd. Kompozycje inhibitorów dekarboksylazy dopa
PT3782617T (pt) * 2014-09-04 2024-02-29 Lobsor Pharmaceuticals Ab Composições farmacêuticas de gel compreendendo levodopa, carbidopa e entacapona
ES2739536T3 (es) 2014-10-21 2020-01-31 Abbvie Inc Profármacos de carbidopa y L-dopa y su uso para tratar la enfermedad de Parkinson
MA41377A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Abbvie Inc Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation
CN113197851A (zh) 2015-05-06 2021-08-03 辛纳吉勒公司 包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法
WO2017039525A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor
CA3006028A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Neuroderm, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide and uses thereof
WO2017177262A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 University Of Canberra Ophthalmic compositions comprising levodopa, an antioxidant and an aqueous carrier
US10064834B2 (en) 2016-05-09 2018-09-04 Texas Tech University System Carbidopa for the treatment of cancer
IL271169B (en) 2017-06-05 2022-09-01 Dizlin Pharmaceuticals Ab An infusion of levodopa
US12697434B2 (en) * 2017-07-07 2026-08-04 Neuroderm, Ltd. Device for subcutaneous delivery of fluid medicament
EP3773532A4 (en) * 2018-03-29 2022-11-02 Avion Pharmaceuticals, LLC FRACTIONAL LEVODOPA DOSAGE AND USE
TW202031265A (zh) 2018-11-15 2020-09-01 美商艾伯維有限公司 用於皮下投藥之醫藥調配物
US20220226269A1 (en) * 2019-06-12 2022-07-21 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for modulation of an interspecies gut bacterial pathway for levodopa metabolism
WO2022047298A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Purdue Pharma L.P. Compositions and methods for levodopa delivery
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
US12194150B2 (en) 2020-12-22 2025-01-14 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
KR20240131429A (ko) * 2022-01-03 2024-08-30 뉴로덤 엘티디 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US12161612B2 (en) 2023-04-14 2024-12-10 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769424A (en) * 1970-10-01 1973-10-30 Merck & Co Inc Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue
AU6889274A (en) * 1973-05-17 1975-11-20 Astra Laekemedel Ab Treatment of neurological disorders
US3936495A (en) 1973-11-27 1976-02-03 Merck & Co., Inc. Purification process
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4241082A (en) 1977-09-02 1980-12-23 Sankyo Company Limited Agents for promoting reproductive ability of domestic animals
JPS5450700A (en) 1977-09-28 1979-04-20 Sankyo Co Glazing agent of animal leather
JPS6021570B2 (ja) * 1978-07-04 1985-05-28 三共株式会社 ド−パ類の高濃度製剤の製法
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4642316A (en) 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
DE3779500T2 (de) 1986-06-10 1993-01-21 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
US4684666A (en) 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
US4963568A (en) 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
CA2058975C (en) 1990-10-30 2000-06-06 Shuichi Kasai Antiinflammatory gel preparation
US5877176A (en) 1991-12-26 1999-03-02 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
GB9523833D0 (en) 1995-11-22 1996-01-24 Boots Co Plc Medical treatment
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
AU1917899A (en) 1998-03-20 1999-10-18 Warner-Lambert Company Crystalline sodium phenytoin monohydrate
US7201923B1 (en) 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
CA2327285C (en) 1998-05-15 2005-06-14 Warner-Lambert Company Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
US6274168B1 (en) 1999-02-23 2001-08-14 Mylan Pharmaceuticals Inc. Phenytoin sodium pharmaceutical compositions
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU3490300A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Nitromed, Inc. Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US7479498B2 (en) 1999-08-23 2009-01-20 Phoenix Biosciences, Inc. Treatments for viral infections
US6348965B1 (en) 1999-09-24 2002-02-19 Henry Palladino Solid state fluorescence and absorption spectroscopy
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
GB0017387D0 (en) 2000-07-14 2000-08-30 Pfizer Ltd Novel enzyme
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
WO2003050261A2 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase
BR0309113A (pt) 2002-04-11 2005-02-01 Ranbaxy Lab Ltd Composições farmacêuticas de liberação controlada de carbidopa e levodopa e processo para a preparação das mesmas
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
JP4602903B2 (ja) 2002-10-10 2010-12-22 モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー 抗菌活性を有する新規化合物
US8075919B2 (en) 2003-07-18 2011-12-13 Baxter International Inc. Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation
US7589233B2 (en) 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
GB0319935D0 (en) 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
MXPA06002344A (es) * 2003-08-29 2006-05-19 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas y metodo para usar levodopa y carbidopa.
US20050053669A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs
CN1901880A (zh) * 2003-10-31 2007-01-24 阿尔扎公司 用于增加二甲双胍吸收的组合物和剂型
RU2006118801A (ru) * 2003-10-31 2007-12-10 Алза Корпорейшн (Us) Композиции и лекарственные формы для усиления всасывания габапентина и прегабалина
WO2005099678A1 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
SE0401842D0 (sv) 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
HRP20160455T1 (hr) 2004-09-09 2016-07-15 Yeda Research And Development Co., Ltd. Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene
WO2006037061A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
WO2006043532A1 (ja) * 2004-10-19 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. パーキンソン病治療剤
DE102006021872B4 (de) 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20090057349A (ko) 2006-05-31 2009-06-05 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하 레보도파／칼비도파의 ２４시간의 장기간 장내투여
CA2606658A1 (en) 2006-10-13 2008-04-13 Mike Tyers Compositions and methods for treating neurological disorders or damage
EP2144663A4 (en) * 2007-04-06 2011-06-22 Transform Pharmaceuticals Inc SYSTEMS AND METHODS FOR DISTRIBUTING A FLUID MEDICINE
CN101669925B (zh) 2008-09-10 2011-08-10 天津药物研究院 干粉吸入剂、其制备方法和用途
PT3192500T (pt) 2009-05-19 2021-01-05 Neuroderm Ltd Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase
US20130253056A1 (en) 2009-05-19 2013-09-26 Neuroderm, Ltd. Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
KR101187064B1 (ko) 2010-07-18 2012-09-28 주식회사 바이오폴리메드 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체
US10150792B2 (en) 2010-11-08 2018-12-11 Synthonics, Inc. Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients
WO2012066537A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Neuroderm Ltd Compositions for transdermal delivery of active agents
DK2640358T3 (en) 2010-11-15 2018-04-16 Neuroderm Ltd CONTINUOUS ADMINISTRATION OF L-DOPA, DOPA-DECARBOXYLASE INHIBITORS, CATECHOL-O-METHYL TRANSFERASE INHIBITORS AND COMPOSITIONS THEREOF
EP2648716A4 (en) 2010-12-10 2015-05-20 Synagile Corp PRODUCT COMPOSITIONS OF SUVUTABLY PERFUSABLE LÉVODOPA
WO2013061161A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Green Bcn Consulting Services Sl New combination therapies for treating neurological disorders
HUE056006T2 (hu) 2013-03-13 2022-01-28 Neuroderm Ltd Kombináció Parkinson-kór kezelésére
PL3777833T3 (pl) 2014-03-13 2024-03-25 Neuroderm Ltd. Kompozycje inhibitorów dekarboksylazy dopa

Also Published As

Publication number Publication date
US20140249230A1 (en) 2014-09-04
PT2432454T (pt) 2017-06-12
US9101663B2 (en) 2015-08-11
RU2011149976A (ru) 2013-06-27
RU2019101159A (ru) 2020-07-16
EP2432454A1 (en) 2012-03-28
NZ596963A (en) 2014-01-31
AR078413A1 (es) 2011-11-09
RU2015115064A (ru) 2015-11-20
CN104546700B (zh) 2017-06-06
KR101641401B1 (ko) 2016-07-20
MX2011012315A (es) 2011-12-16
EP3192500B1 (en) 2020-12-02
US20190125708A1 (en) 2019-05-02
AU2010250766A1 (en) 2012-01-12
MX364974B (es) 2019-05-16
RU2559083C2 (ru) 2015-08-10
EP3192500A1 (en) 2017-07-19
JP2012527447A (ja) 2012-11-08
KR101709904B1 (ko) 2017-02-23
EP3777839A1 (en) 2021-02-17
RU2559083C9 (ru) 2016-01-20
US20160151317A1 (en) 2016-06-02
CN102438587A (zh) 2012-05-02
ES2840748T3 (es) 2021-07-07
AR117412A2 (es) 2021-08-04
US9040590B2 (en) 2015-05-26
CY1119495T1 (el) 2018-03-07
US20210077442A1 (en) 2021-03-18
BRPI1011031B1 (pt) 2020-06-23
CA2761624C (en) 2016-10-18
US20100298429A1 (en) 2010-11-25
DK2432454T3 (en) 2017-06-19
IL216383A (en) 2016-02-29
RU2678839C2 (ru) 2019-02-04
SG10201505101VA (en) 2015-07-30
JP2015017144A (ja) 2015-01-29
EP2432454B1 (en) 2017-03-01
JP5921002B2 (ja) 2016-05-24
SI2432454T1 (sl) 2017-09-29
PL3192500T3 (pl) 2021-04-06
AR117502A2 (es) 2021-08-11
JP6157678B2 (ja) 2017-07-05
US9040589B2 (en) 2015-05-26
US20110269833A1 (en) 2011-11-03
HRP20170805T1 (hr) 2017-08-25
US7863336B2 (en) 2011-01-04
US9993451B2 (en) 2018-06-12
CN104546700A (zh) 2015-04-29
JP5643297B2 (ja) 2014-12-17
PL2432454T3 (pl) 2017-10-31
US8193243B2 (en) 2012-06-05
DK3192500T3 (da) 2020-12-21
WO2010134074A1 (en) 2010-11-25
BRPI1011031A2 (pt) 2016-08-16
PT3192500T (pt) 2021-01-05
US20140249231A1 (en) 2014-09-04
ZA201109037B (en) 2013-02-27
HRP20202038T1 (hr) 2021-03-05
HUE052685T2 (hu) 2021-05-28
IL216383A0 (en) 2012-01-31
SG176159A1 (en) 2011-12-29
AU2010250766B2 (en) 2015-04-09
KR20120027371A (ko) 2012-03-21
HUE033388T2 (en) 2017-12-28
CL2011002895A1 (es) 2012-10-12
LT2432454T (lt) 2017-07-10
BRPI1011031B8 (pt) 2021-05-25
SG10201709016RA (en) 2017-11-29
KR20160091424A (ko) 2016-08-02
CA2761624A1 (en) 2010-11-25
JP2016121199A (ja) 2016-07-07
CN102438587B (zh) 2015-08-19
US20100298428A1 (en) 2010-11-25
US20230321019A1 (en) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230321019A1 (en) Continuous Administration of Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
ES2776734T3 (es) Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello
US20170196828A1 (en) Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
HK40046868A (en) Compositions for continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors
HK1168557A (en) Compositions for continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors
HK1168557B (en) Compositions for continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors