ES2627772T3 - Compuestos de tetraciclina - Google Patents

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Chi-Li Chen
Roger B. Clark
Yonghong Deng
Minsheng He
Louis Plamondon
Cuixiang Sun
Xiao-Yi Xiao
Magnus RÖNN
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Abstract

Un compuesto de Fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X se selecciona entre hidrógeno, bromo, flúor, cloro, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S(O)m-alquilo C1-C6, 10 cicloalquilo C3-C7, -O-cicloalquilo C3-C7, -S(O)m-cicloalquilo C3-C7, -CN, -N(R4)(R5) y -NH-C(O)-(alquileno C1-C6)- N(R4)(R5), en donde cada alquilo, alquileno o cicloalquilo en el grupo representado por X está opcionalmente sustituido con flúor; R1a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y carbociclilo C3-C10; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10 y -alquilen C0-C6heterociclilo- (4-13 miembros); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10, -alquilen C0-C6- heterociclilo(4-13 miembros), -C(O)-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C6-C(O)N(R4)(R5), -C(O)-alquilen C1-C6-N(R4)(R5), -alquilen C2-C6-N(R4)(R5), -S(O)m-alquilo C1-C6, -S(O)m-carbociclilo C3-C10 y -S(O)m-heterociclilo (4-13 miembros), en donde cada alquilo, carbociclilo, alquileno o heterociclilo en el grupo representado por R2 o R3 está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4 fluorosustituido, -N(R4)(R5), carbociclilo C3-C10 o un heterociclilo (4-13 miembros); o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico (4-7 miembros) o un anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente, en donde el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente comprenden opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; y en donde el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre carbociclilo C3-C10, heterociclilo (4-13 miembros), flúor, cloro, -OH, -fluoroalquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -O-carbociclilo C3-C10, -O-heterociclilo (4-13 miembros), -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-fluoroalquilo C1-C4, >=O, -C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)- C(O)-alquilo C1-C4 y -alquileno C0-C4-N(R4)(R5) y en donde cada sustituyente carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, fluoroalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-fluoroalquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico (4-7 miembros) que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, en donde el anillo heterocíclico (4-7 miembros) está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, alquilo C1-C4 fluorosustituido, -alquilo C1-C4 o -alquilen C1-C4-O-alquilo C1-C4 y está opcionalmente condensado con fenilo; y cada m es independientemente 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tetraciclina
5 Antecedentes de la invención
Las tetraciclinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro que se utilizan de forma muy habitual en medicina tanto humana como veterinaria. La producción total de tetraciclinas mediante fermentación o semisíntesis se miden en miles de toneladas métricas por año.
10 El uso generalizado de las tetraciclinas con fines terapéuticos ha dado lugar a la aparición de resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies bacterianas muy susceptibles. Por lo tanto, existe necesidad de nuevos análogos de tetraciclina con actividades y eficacias antibacterianas mejoradas frente a otras enfermedades o trastornos sensibles a tetraciclina.
15 Por ejemplo, la solicitud de patente WO2005009943 desvela tetraciclinas sustituidas en la posición 9 con alquilaminas que presentan buenas actividades antibacterianas.
Sumario de la invención
20 La invención se refiere a compuestos de fórmula II, como se define en la Reivindicación 1. Estos compuestos se denominarán a partir de ahora en el presente documento como los compuestos de la invención.
Los compuestos de Fórmula I son análogos de tetraciclina con actividades y eficacias antibacterianas mejoradas 25 frente a otras enfermedades o trastornos sensibles a tetraciclina:
imagen1
También se divulgan las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula I. Se proporcionan a 30 continuación los valores de las variables en la Fórmula I:
X se selecciona entre hidrógeno, bromo, flúor, cloro, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S(O)m-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -O-cicloalquilo C3-C7, -S(O)m-cicloalquilo C3-C7, -CN, -N(R4)(R5) y -NH-C(O)-(alquileno C1-C6)N(R4)(R5), en la que cada alquilo, alquileno o cicloalquilo en el grupo representado por X está opcionalmente
35 sustituido con flúor; Y se selecciona entre flúor, alquilo-C1-C6 y -[C(R1a)(R1b)]m-N(R2)(R3); Z se selecciona entre hidrógeno, flúor, bromo, -CN, -[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3), -N(R4)(R5), NO2, -NH-C(O)-alquilen C1-C4-N(R4)(R5), alquilo C1-C6, -NH-alquilo C(O)-C1-C6, -NH-S(O)m-alquilo C1-C6, -NH-S(O)m-carbociclilo C3-C10, NH-S(O)m-heterociclilo (4-13 miembros);
40 cada R1a y R1b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y carbociclilo C3-C10; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10 y -alquilen C0-C6heterociclilo(4-13 miembros); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10, -alquilen C0-C6heterociclilo(4-13 miembros), -C(O)-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C6-C(O)N(R4)(R5), -C(O)-alquilen C1-C6-N(R4)(R5),
45 -alquilen C2-C6-N(R4)(R5), -S(O)m-alquilo C1-C6, -S(O)m-carbociclilo C3-C10 y -S(O)m-heterociclilo (4-13 miembros), en la que cada alquilo, carbociclilo, alquileno o heterociclilo en el grupo representado por R2 o R3 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4 fluorosustituido, -N(R4)(R5), carbociclilo C3-C10 o un heterociclilo (4-13 miembros); o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
50 forman un anillo heterocíclico monocíclico (4-7 miembros), o un anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente, en el que el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico, o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; y en el que el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente está
55 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre carbociclilo C3-C10, heterociclilo (4-13 miembros), flúor, cloro, -OH, fluoroalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -O-carbociclilo C3-C10, -Oheterociclilo (4-13 miembros), -alquil C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquil C0-C4-O-fluoroalquilo C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)-C(O)-alquilo C1-C4 y -alquileno C0-C4-N(R4)(R5) y en el que cada sustituyente carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, fluoroalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, -O-fluoroalquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), o -N(alquilo C1-C4)2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; o
imagen2
5 R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico (4-7 miembros) que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, en el que el anillo heterocíclico (4-7 miembros) está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, alquilo C1-C4 fluorosustituido, -alquilo C1-C4, o -alquilen C1-C4-O-alquilo C1-C4 y está opcionalmente benzocondensado; m es 0,1 o 2; y n es 1 o2,
con la condición de que cuando Z es -NH-C(O)-alquil C1-C4-N(R4)(R5), X es distinto a flúor.
Otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o
15 diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica se usa en terapia, tal como el tratamiento de una infección en un sujeto.
Otra realización de la presente invención es un método para tratar una infección en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar una infección en un
25 sujeto.
Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para terapia, tal como el tratamiento de una infección en un sujeto.
Breve descripción de los dibujos
Las Figs. 1A-1C proporcionan valores de MIC para los compuestos indicados. Las Figs. 2A-2K proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula de estructura I. Las Figs. 3A-3EE proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula de estructura I.
35 Las Figs. 4A-4Z proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula de estructura I. Las Figs. 5A-5O proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula de estructura I. Las Figs. 6A-6FF proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula de estructura I. Las Figs. 7A-7J proporcionan valores de MIC para los compuestos de la invención. Las Figs. 8A-8D proporcionan valores de MIC para los compuestos de la invención. Las Figs. 9A-9M proporcionan valores de MIC para los compuestos de la invención. Las Figs. 10A-10I proporcionan valores de MIC para los compuestos de la invención. Las Figs. 11A-11G proporcionan valores de MIC para los compuestos de la invención.
Lo anterior será evidente a partir de la siguiente descripción más particular de las realizaciones ilustrativas de la
45 invención, como se ilustra en los dibujos adjuntos, en donde los caracteres de referencia análogos se refieren a las mismas piezas en las diferentes vistas. Los dibujos no están necesariamente a escala, en su lugar, se hace hincapié en la ilustración de las realizaciones de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores y los valores alternativos de las variables de la Fórmula estructural I se definen de la siguiente forma:
55 X es hidrógeno, bromo, flúor, cloro, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S(O)m-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -Ocicloalquilo C3-C7, -S(O)m-cicloalquilo C3-C7, -CN, -N(R4)(R5) o -NH-C(OM-alquileno C1-C6)-N(R4)(R5). Cada alquilo, alquileno o cicloalquilo en el grupo representado por X está opcionalmente sustituido con flúor. En otra realización, X es flúor, cloro, -CN o -N(CH3)2. Como alternativa, X es flúor, cloro o -N(CH3)2. En otra alternativa, X es flúor. En otra alternativa más, X es cloro. En otra alternativa más, X es -N(CH3)2. En otra realización más, X es hidrógeno. En otra realización adicional, cuando Z es -NH-C(O)-alquil C1-C4-N(R4)(R5), X es distinto a flúor. Y es flúor, alquilo-C1-C6, o -[C(R1a)(R1b)]m-N(R2)(R3). En otra realización y es flúor, metilo, -CH(R1a)-N(R2)(R3), (CH2)2-N(R2)(R3), -NH(piridilo), -NH(alquilo C1-C8), -NHC(O)-alquilen C1-C3-piperidina, -NHC(O)-alquilen C1-C3pirrolidina o -NHS(O)2-fenilo, en el que cada piperidina y cada pirrolidina en el grupo representado por Y está opcionalmente sustituido con un -CH(R1a)-N(R2)(R3). En otra alternativa y es flúor. En otra alternativa más y es
65 NHR3. Z es hidrógeno, flúor, bromo, -CN, -[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3), -N(R4)(R5), NO2, -NH-C(O)-alquilen C1-C4-N(R4)(R5), alquilo C1-C6, -NH-alquilo C(O)-C1-C6, -NH-S(O)m-alquilo C1-C6, -NH-S(O)m-carbociclilo C3-C10 o -NH-S(O)mheterociclilo(4-13 miembros). En otro aspecto, Z es hidrógeno, NH2 o -CH2-NH-CH2-C(CH3)3. En otro aspecto, Z es hidrógeno. Como alternativa, Z es -[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3) o -N(R4)(R5). Cada R1a y R1b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o carbociclilo C3-C10. En otra alternativa, R1a es
imagen3
5 hidrógeno o metilo.
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C12, -alquileno C0-C6-carbociclilo C3-C10 y -alquilen C0-C6-heterociclilo (4-13 miembros). Cada alquilo, carbociclilo, alquileno o heterociclilo en el grupo representado por R2 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4 fluorosustituido, N(R4)(R5), carbociclilo C3-C10 y un heterociclilo (4-13 miembros). En otra alternativa, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3 de cadena lineal, fluoroalquilo C1-C3 de cadena lineal, ciclopropilo o CH2-ciclopropilo. Como alternativa, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3 de cadena lineal o -CH2-ciclopropilo. R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10, -alquilen C0-C6-heterociclilo(4-13
15 miembros), -C(O)-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C6-C(O)N(R4)(R5), -C(O)-alquilen C1-C6-N(R4)(R5), -alquilen C2-C6-N(R4)(R5), -S(O)m-alquilo C1-C6, -S(O)m-carbociclilo C3-C10 o -S(O)m-heterociclilo (4-13 miembros). Cuando R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2, R3 es adicionalmente bencilo. Cada alquilo, carbociclilo, alquileno o heterociclilo en el grupo representado por R3 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorosustituido, -N(R4)(R5), carbociclilo C3-C10 y un heterociclilo (4-13 miembros). En otra alternativa, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C2-C6-O-alquilo C1-C3, -cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, ciclopropilo sustituido con ciclopropilo, -(CH2)2-fenilo o -S(O)2fenilo. Como alternativa, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, -(CH2)2-fenilo y cuando R2 es hidrógeno o
25 alquilo C1-C2, R3 es adicionalmente bencilo. En otro aspecto, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)2-fenilo y alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, en la cada cicloalquilo en el grupo representado por R3 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 u opcionalmente benzocondensado.
Como alternativa, R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico (4-7 miembros), o un anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente, en el que el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico, o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O. El anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13
35 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre carbociclilo C3-C10, heterociclilo (4-13 miembros), flúor, cloro, -OH, fluoroalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -O-carbociclilo C3-C10, -O-heterociclilo (4-13 miembros), -alquil C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquil C0-C4-O-fluoroalquilo C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)-C(O)-alquilo C1-C4 y alquileno-C0-C4. Los grupos alquileno-N(R4)(R5) y en el que cada sustituyente carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, fluoroalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-fluoroalquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), o -N(alquilo C1-C4)2. En otro aspecto, R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado entre pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C3 y -alquilen C1-C3-O-alquilo C1-C3 y en el que el anillo está opcionalmente benzocondensado o
45 espirocondensado con ciclopropilo. Como alternativa, R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado entre pirrolidina y piperidina, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, alquilo C1-C3 y -alquilen C1-C3-O-alquilo C1-C3 y en el que el anillo está opcionalmente benzocondensado o espirocondensado con ciclopropilo.
Cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.
Como alternativa, R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico (4-7 miembros) que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, en el que el anillo heterocíclico (4-7 miembros) está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, alquilo C1-C4
55 fluorosustituido, -alquilo C1-C4, o -alquilen C1-C4-O-alquilo C1-C4 y está opcionalmente benzocondensado.
Cada m es independientemente 0, 1 o 2.
n es 1 o2.
En un segundo aspecto, los inventores divulgan un compuesto representado mediante la Fórmula estructural I en la que y es flúor, metilo, -CH(R1a)-N(R2)(R3), -(CH2)2-N(R2)(R3), -NH(piridilo), -NH(alquilo C1-C8), -NHC(O)-alquilen C1C3-piperidina, -NHC(O)-alquilen C1-C3-pirrolidina o -NHS(O)2-fenilo y cada piperidina y cada pirrolidina del grupo representado por Y está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6; R1a es hidrógeno o metilo; R2 es
65 hidrógeno, alquilo C1-C3 de cadena lineal, fluoroalquilo C1-C3 de cadena lineal, ciclopropilo o -CH2-ciclopropilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C2-C6-O-alquilo C1-C3, -cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, ciclopropilo sustituido con ciclopropilo, -(CH2)2-fenilo o -S(O)2-fenilo y cuando R2 es hidrógeno o alquilo 1-C2, R3 es adicionalmente bencilo; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado entre pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo
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5 C1-C3 y -alquilen C1-C3-O-alquilo C1-C3 y en el que el anillo está opcionalmente benzocondensado o espirocondensado con ciclopropilo; y los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se han descrito anteriormente.
En un tercer aspecto, los inventores divulgan un compuesto representado mediante la Fórmula estructural I en la que
10 y es flúor, metilo o -CH(R1a)-N(R2)(R3); R1a es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno, flúor C1-C3 lineal, metilo o -CH(R1a)-N(R2)(R3); R1a es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3 de cadena lineal o -CH2-ciclopropilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, en la que cada cicloalquilo del grupo representado por R3 está opcionalmente sustituido con alquilo -C1-C3 u opcionalmente benzocondensado, o -(CH2)2-fenilo y cuando R2 es hidrógeno o -alquilo C1-C2, R3 es
15 adicionalmente bencilo; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado entre pirrolidina and piperidina, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, -alquilo C1-C3 y -alquilen C1-C3-O-alquilo C1-C3 y en el que el anillo está opcionalmente benzocondensado o espirocondensado con ciclopropilo; y los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se han descrito anteriormente.
20 En una cuarta realización, el compuesto de la presente invención está representado mediante la Fórmula estructural
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que, X es flúor, cloro, -CN o -N(CH3)2; Z es hidrógeno, NH2 o -CH2-NH-CH2-C(CH3)3; y los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se han descrito anteriormente para la Fórmula estructural I o para la segunda o tercera realización.
25 En otra realización de un compuesto de Fórmula I:
X se selecciona entre -OCH3, -CF3, -Cl, -F y -N(CH3)2;
30 Z es hidrógeno y cuando X es F, Z se selecciona adicionalmente entre -NH2, -NH(C1-C2 alquilo) y -N(alquilo C1-C2)2; y
Y es -CH2-NR2R3; en la que
35 R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C3; y
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10, -alquilen C0-C6-heterociclilo (4-13 miembros) y -alquilen C2-C6-N(R4)(R5), en la que cada carbociclilo o heterociclilo del grupo representado por R3 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
40 independientemente entre flúor, -OH, -O-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, -alquilo C1-C3 fluorosustituido, -N(R4)(R5), carbociclilo C3-C10 y un heterociclilo (4-13 miembros); o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico (4-7 miembros), o un anillo heterocíclico (6-13 miembros) saturado bicíclico, espirocíclico o en forma de puente, en el que el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13 miembros)
45 bicíclico, espirocíclico o en forma de puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre carbociclilo C3-C10, heterociclilo (4-13 miembros), flúor, -OH, fluoroalquilo C1-C3, -alquilo C1-C3, -O-carbociclilo C3-C10, -O-heterociclilo (4-13 miembros), -alquilen C0-C2-Oalquilo C1-C3, -alquilen C0-C2-O-fluoroalquilo C1-C3, =O y -alquilen C0-C4-N(R4)(R5) y en el que cada sustituyente carbociclilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con flúor, -OH, fluoroalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, -O
50 alquilo C1-C3, -O-fluoroalquilo C1-C3, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), o -N(alquilo C1-C4)2; y cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.
En un aspecto específico de esta realización, X es -OCH3. En otro aspecto específico, X es -CF3. En otro aspecto específico más, X es -Cl. En otro aspecto específico, X es -F y Z es hidrógeno. En otro aspecto específico, X es -F y
55 Z se selecciona entre -NH2, -NH(C1-C2 alquilo) y N(alquilo C1-C2)2. En otro aspecto específico adicional, X es N(CH3)2.
Una quinta realización es un compuesto de las Fórmulas estructurales II, III, IIIa o IV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
60 Los valores y valores alternativos de las variables de las Fórmulas estructurales II, III, IIIa y IV son como se han definido para la Fórmula estructural I o en el segundo o en el tercer aspecto. Como alternativa, los valores de las variables de la Fórmula estructural II son como se han definido en el cuarto aspecto. En la Fórmula estructural II, X
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10 es preferiblemente flúor, cloro o -N(CH3)2.
En un sexto aspecto, los inventores divulgan un compuesto representado mediante la Fórmula estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que y es -NHR3; R3 es piridilo, alquilo C1-C8, -alquilen C(O)-C1-C3piperidina o -C(O)-alquilen C1-C3-pirrolidina. Cada piperidina o pirrolidina del grupo representado por R3 está
15 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C3. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se han definido para la Fórmula estructural I anterior o en el segundo o el tercer aspecto.
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Un séptimo aspecto es un compuesto de la Fórmula estructural V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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5 y los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se han definido en el párrafo anterior. Los ejemplos específicos de los compuestos de la invención están representados mediante la Fórmula estructural II, en la que: 10 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-54; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S7-4-9; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S4-5-1; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-29; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-60; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S1-14-42; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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imagen10
Comp. n.º S1-14-67; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S2-4-11; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S4-5-5; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S2-4-62; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S2-4-46; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S7-4-6; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S2-4-34; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S2-4-59
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen11
imagen9
Comp. n.º S2-4-42; 5 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-23;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 10
Comp. n.º S1-14-1; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
15
Comp. n.º S1-14-44;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20
Comp. n.º S2-4-53;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S2-4-16;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S2-4-22; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-68; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen14
Comp. n.º S2-4-18; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S1-14-110;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 10
Comp. n.º S7-4-11;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 15
Comp. n.º S3-5-2;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 20
Comp. n.º S2-4-14; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S2-4-56;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-5; 30 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen9
imagen15
Comp. n.º S1-14-47; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen16
imagen17
Comp. n.º S1-14-66; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
5
Comp. n.º S2-4-35; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10
Comp. n.º S1-14-2; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
15
Comp. n.º S1-14-48; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20
Comp. n.º S2-4-2; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S3-5-5; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S1-14-49; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-30; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen19
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imagen21
Comp. n.º S6-4-1; 5 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-52;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 10
Comp. n.º S2-4-61;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 15
Comp. n.º S1-14-6; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20
Comp. n.º S2-4-43;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25 Comp. n.º S3-5-6; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen9
Comp. n.º S5-5-1; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S1-14-43; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen22
Comp. n.º S7-4-8; 5 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S7-4-1; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10 Comp. n.º S1-14-68; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S1-14-69; 15 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S1-14-8; 20 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-31; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S7-4-2; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
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imagen24
imagen9
Comp. n.º S2-4-16; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen25
Comp. n.º S2-4-32; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
5
Comp. n.º S2-4-47;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10
Comp. n.º S1-14-57;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S1-14-9; 15 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-7;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 20
Comp. n.º S2-4-1; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S7-4-7;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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imagen27
Comp. n.º S2-4-13; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S7-4-12; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
5 Comp. n.º S1-14-45; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10 Comp. n.º S2-4-28; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
15 Comp. n.º S1-14-65; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20 Comp. n.º S1-14-54; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25 Comp. n.º S1-14-3; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-26; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
30
Comp. n.º S1-14-71; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
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imagen9
imagen29
Comp. n.º S2-4-55; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
5
Comp. n.º S4-5-6; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10
Comp. n.º S2-4-51; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
15
Comp. n.º S1-14-17; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20
Comp. n.º S2-4-4; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es Comp. n.º 3-5-4; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S1-14-70; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
30
Comp. n.º S2-4-45; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es Comp. n.º S4-5-3; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen30
imagen31
Comp. n.º S2-4-6; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen32
Comp. n.º S2-4-63; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
5
Comp. n.º S1-14-40; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-19; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10
Comp. n.º S2-4-9; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
15
Comp. n.º S2-4-27; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20
Comp. n.º S2-4-14; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S2-4-17; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen33
imagen9
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Comp. n.º S2-4-8; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen34
Comp. n.º 2-4-44; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen35
Comp. n.º S7-4-10; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S2-4-21;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 10
Comp. n.º S1-14-38;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 15
Comp. n.º S1-14-39;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es 20
Comp. n.º S2-4-25; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
25
Comp. n.º S2-4-33;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S7-4-3; 30 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen9
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imagen36
Comp. n.º S2-4-50; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen9
Comp. n.º S1-14-46; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen37
Comp. n.º S7-4-5; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S7-4-4; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen38
Comp. n.º S2-4-24; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-12; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen39
Comp. n.º S4-5-2; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-3; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-49; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen9
Comp. n.º S1-14-41; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S1-14-90;
X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
5 Comp. n.º S1-14-114; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
10 Comp. n.º S1-14-88; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
15 Comp. n.º S1-14-91; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S1-14-94; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
20
Comp. n.º S2-4-15; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S2-4-48; 25 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen40
Comp. n.º S4-5-4; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
Comp. n.º S3-53; X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen41
Comp. n.º S2-4-58; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S15-13-11; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S15-13-9; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S15-13-5; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S15-13-11; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen9
imagen9
Comp. n.º S15-13-6; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
imagen42
Comp. n.º S15-13-4; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S15-13-2; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S15-13-8; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S15-13-1; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S15-13-3; X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S15-13-16; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S16-10-21; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S16-10-26; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S16-10-20; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S16-10-9; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S16-10-13; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S16-10-15; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
Comp. n.º S16-10-15; X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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Comp. n.º S16-10-18; o X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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15
Comp. n.º S1-14-54. Otros compuestos específicos están representados mediante las Fórmulas estructurales IIIa, en la que: 20 -[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3) es
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Comp. n.º S20-10-5;
Comp. n.º S20-10-6;
Comp. n.º S20-10-2;
Comp. n.º S20-10-7;
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Comp. n.º S20-10-8;
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Comp. n.º S20-10-3; o
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Comp. n.º S20-10-4.
Compuestos específicos adicionales están representados mediante la Fórmula estructural V, en la que: R3 es
Comp. n.º S22-6;
Comp. n.º S21-12-6;
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Comp. n.º S21-12-2; o
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Comp. n.º S21-12-1.
Compuestos específicos adicionales están representados mediante la Fórmula estructural IVa y IVb, o una sal 30 farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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y
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los métodos de preparación de los compuestos ejemplificados se proporcionan en la sección de Ejemplificación.
5 Definiciones
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono. De este modo, "alquilo (C1-C12)" significa un radical que tiene de 1-12 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. "alquilo (C1-C12)" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, 10 pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Salvo que se especifique otra cosa, las sustituciones adecuadas para un "alquilo sustituido" incluyen halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4 fluorosustituido, -O-fluoroalquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, carbociclilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o naftalenilo), un heterociclilo (4-13 miembros) (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o morfolina) o -N(R4)(R5), en la que R4 y R5 son
15 como se han descrito anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente que tiene dos puntos de unión al resto del compuesto. Un resto alquilo de un grupo alquileno, solo o como parte de un resto mayor (alcoxi, alquilamonio y similares) es preferiblemente un grupo alifático saturado de cadena lineal o ramificada 20 con de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo o octilo, o un grupo cicloalifático saturado con de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen grupos C1-6 divalentes tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2CH(CH3)-) y similares. Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 divalentes incluyen, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo
25 etilideno, un grupo n-propileno, un grupo isopropileno, un grupo isobutileno, un grupo s-butileno, un grupo n-butileno y un grupo t-butileno.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo saturado alifático cíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Cicloalquilo (C3-C6) incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede ser 30 monocíclico (3-7 miembros), bicíclico condensado (6-13 miembros), bicíclico en forma de puente (4-13 miembros), bicíclico en forma de espiro (6-13 miembros) o tricíclico en forma de puente (por ejemplo, adamantilo). Los sustituyentes adecuados para un "cicloalquilo sustituido" incluyen, pero sin limitación halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4 fluorosustituido, carbociclilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o naftalenilo), un heterociclilo (4-13 miembros) (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina,
35 tetrahidrofurano, tetrahidropirano o morfolina), o -N(R4)(R5), en la que R4 y R5 son como se han descrito anteriormente.
"Heterociclo" significa un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado (4-13 miembros) que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S y que incluye por ejemplo heteroarilo.
40 Cuando un heteroátomo es S, puede estar opcionalmente monooxigenado o dioxigenado (es decir -S(O)-o -S(O)2-). El heterociclo puede ser monocíclico (4-7 miembros), bicíclico condensado (6-13 miembros), bicíclico en forma de puente (6-13 miembros), o bicíclico en forma de espiro (6-13 miembros).
Los ejemplos de heterociclo monocíclico incluyen, aunque no de forma limitativa, azetidina, pirrolidina, piperidina, 45 piperazina, hexahidropirimidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, tetrahidro-2H-1,2-tiazina, 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-1,2-tiazina, isotiazolidina, o 1,1-dióxido de isotiazolidina.
Un heterociclo bicíclico condensado tiene dos anillos que tienen dos átomos del anillo adyacentes en común. El primer anillo es un heterociclo monocíclico y el segundo anillo es un cicloalquilo, carbociclo parcialmente insaturado,
50 fenilo o heteroarilo (por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol 1-óxido, 1,1-dióxido de 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina y tetrazol).
Un heterociclo bicíclico en forma de espiro tiene dos anillos que tienen solamente un átomo del anillo en común. El 55 primer anillo es un heterociclo monocíclico y el segundo anillo es un cicloalquilo, carbociclo parcialmente insaturado
o un heterociclo monocíclico. Por ejemplo, el segundo anillo es un cicloalquilo (C3-C6). Los ejemplos de heterociclos
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bicíclicos en forma de espiro incluyen, aunque no de forma limitativa, azaespiro[4.4]nonano, 7-azaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, 8-azaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, 3-azaespiro[5.5]undecano y 3,9diazaespiro[5.5]undecano.
5 Un heterociclo bicíclico en forma de puente tiene dos anillos que tienen tres o más átomos del anillo adyacentes en común. El primer anillo es un heterociclo monocíclico y el otro anillo es un cicloalquilo (tal como cicloalquilo (C3-C6)), carbociclo parcialmente insaturado o un heterociclo monocíclico. Los ejemplos de heterociclos bicíclicos en forma de puente incluyen, aunque no de forma limitativa, azabiciclo[3.3.1]nonano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano, azabiciclo[3.2.1]octano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-azabiciclo[3.2.1]octano y azabiciclo[2.2.2]octano, 2azabiciclo[2.2.2]octano.
"Heteroarilo" significa un radical anillo heteroaromático (5-12 miembros) monovalente monocíclico o bicíclico. Un heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. Los heteroarilos incluyen, pero sin limitación pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4
15 oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol 1-óxido, 1,1-dióxido de 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina y tetrazol. Los anillos de heteroarilo bicíclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, biciclo[4.4.0] y sistemas de anillos condensados de biciclo[4.3.0] tales como indolizina, indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina.
"Carbociclilo" y "carbociclo" significan ambos anillo de hidrocarburo cíclico (3-10 miembros) alifático saturado, parcialmente saturado o insaturado e incluye por ejemplo arilo. "Carbociclilo" incluye, pero sin limitación cicloalquilo C3-C6 y arilo. Cicloalquilo C3-C6 incluye, pero sin limitación ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
25 "Arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico). Los sistemas arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y antracenilo.
"Alcoxi" significa un radical alquilo unido a través de un átomo enlazante de oxígeno. "alcoxi (C1-C4-)" incluye metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
"Alquiltio" significa un alquilo radical unido a través de un átomo enlazante de azufre. "Alquiltio (C1-C4)" incluyen metiltio, etiltio, propiltio y butiltio.
35 "Alquilsulfinilo" significa un radical alquilo unido a través de un grupo enlazante -S(O)-. "Alquilsulfinilo (C4-C4)" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo y butilsulfinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un radical alquilo unido a través de un grupo enlazante -S(O)2-. "Alquilsulfonilo (C1-C4)" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y butilsulfonilo.
Haloalquilo y halocicloalquilo incluyen grupos monoalquilo, polialquilo y perhaloalquilo donde cada halógeno se selecciona independientemente entre flúor, cloro y bromo.
45 "Cicloalcoxi" significa un radical cicloalquilo unido a través de un átomo enlazante de oxígeno. "Cicloalcoxi (C3-C6)" incluye ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
"Ariloxi" significa un resto arilo unido a través de un átomo enlazante de oxígeno. Ariloxi incluye, aunque no de forma limitativa, fenoxi.
"Ariltio" significa un resto arilo unido a través de un átomo enlazante de azufre. Ariltio incluye, aunque no de forma limitativa, feniltio.
"Arilsulfinilo" significa un resto arilo unido a través de un grupo enlazante -S(O)-. Arilsulfinilo incluye, aunque no de 55 forma limitativa, fenilsulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un resto arilo unido a través de un grupo enlazante -S(O)2-. Arilsulfonilo incluye, aunque no de forma limitativa, fenilsulfonilo.
"Hetero" se refiere a la sustitución de al menos un miembro de átomo de carbono en un sistema de anillo por al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O. Un sistema de anillo hetero puede tener 1, 2 o 3 miembros de átomos de carbono sustituidos por un heteroátomo.
"Halógeno" y "halo" se utilizan indistintamente en el presente documento y ambos se refieren a flúor, cloro, bromo, o 65 yodo.
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Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables y un compuesto de Fórmula II descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 "Portador farmacéuticamente aceptable" significa componentes no terapéuticos que tengan pureza y calidad suficiente para su uso en la formulación de una composición de la invención que, cuando se administra adecuadamente a un animal o ser humano, normalmente no produce una reacción adversa y que el mismo se utiliza como un vehículo para una sustancia farmacéutica (es decir un compuesto de la presente invención).
"Diluyente farmacéuticamente diluyente" significa componentes no terapéuticos que tengan pureza y calidad suficiente para su uso en la formulación de una composición de la invención que, cuando se administra adecuadamente a un animal o ser humano, normalmente no produce una reacción adversa y que el mismo se utiliza como un agente diluyente para una sustancia farmacéutica (es decir un compuesto de la presente invención).
15 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también están incluidas. Por ejemplo, una sal ácida de un compuesto de la presente invención que contiene una amina u otro grupo básico se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, dando como resultado formas salinas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales aniónicas incluyen las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y tritioyoduro.
25 Las sales de los compuestos de la presente invención que contienen un ácido carboxílico u otro grupo ácido funcional se puede preparar haciéndolo reaccionar con una base adecuada. Dicha sal farmacéuticamente aceptable puede estar hecha con una base que da como resultado un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), las sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencilpiperidina, dehidroabietilamina, N,N’-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
 "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Cuando un centro quiral no está definido como R o S, está presente una mezcla de ambas configuraciones.
45 "Racemato" o "mezcla racémica" significa un compuesto de cantidades equimolares de ambos enantiómeros, en la que dichas mezclas no presentan actividad óptica; es decir, no hacen girar el plano de la luz polarizada.
Los compuestos de la invención pueden prepararse como isómeros individuales tanto mediante síntesis específica de isómero o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen la formación de la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), la formación de la sal de la forma ácida de cada isómero de un par isomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formación de un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico
55 usando un ácido ópticamente puro, amina o alcohol (seguido de separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral), o resolución de una mezcla isomérica de cualquier material de partida o producto final usando varios métodos cromatográficos bien conocidas.
Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se nombra, o se representa gráficamente su estructura, el estereoisómero nombrado o representado gráficamente es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso de pureza con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa gráficamente su estructura, el enantiómero nombrado o representado gráficamente es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica, en peso, es la relación entre el peso del enantiómero respecto y el peso del enantiómero más el peso del isómero óptico.
65 La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II para su uso en un método para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina, método que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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"Enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina" se refiere a una enfermedad o trastorno que se puede tratar,
5 prevenir o mejorar de otra forma mediante la administración de un compuesto de tetraciclina de la presente invención. Enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina incluye infecciones, cáncer, trastornos inflamatorios, enfermedad autoinmunitaria, arteriosclerosis, ulceración de la córnea, enfisema, artritis, osteoporosis, osteoartritis, esclerosis múltiple, osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel y de los ojos, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, trastornos inflamatorios, crecimiento tumoral e invasión, metástasis, lesión pulmonar aguda, accidente cerebrovascular, isquemia, diabetes, aneurismas aórticos o vasculares, heridas del tejido cutáneo, sequedad de ojo, hueso, degradación del cartílago, malaria, senescencia, diabetes, apoplejía vascular, trastornos neurodegenerativos, enfermedad cardiaca, diabetes juvenil, bronquitis aguda y crónica, sinusitis, e infecciones respiratorias, incluido el resfriado común; gastroenteritis y colitis agudas y crónicas; cistitis y ureítis agudas y crónicas; dermatitis agudas y
15 crónicas; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica; pericarditis urémica; colecistis aguda y crónica; fibrosis quística, vaginitis aguda y crónica; uveitis aguda y crónica; reacciones a fármacos; picaduras de insectos; quemaduras y quemaduras solares, trastorno de la masa ósea, lesión pulmonar aguda, trastornos pulmonares crónicos, isquemia, ictus o accidente cerebrovascular isquémico, lesión cutánea, aneurisma aórtico o vascular, retinopatía diabética, accidente cerebrovascular hemorrágico, angiogénesis y otros estados para los que los compuestos de tetraciclina se han encontrado activos (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.º 5.789.395; 5.834.450; 6.277.061 y 5.532.227). Los compuestos de la invención se pueden utilizar para prevenir o controlar importantes enfermedades de mamíferos y veterinarias tales como diarrea, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel y de la estructura cutánea, infecciones de garganta, nariz y oído, infección de herida, mastitis y similares. Además, los compuestos para su uso en métodos para tratar neoplasias usando los compuestos de
25 tetraciclina de la invención también están incluidos (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)).
Las infecciones que se pueden tratar usando compuestos de la invención (es decir un compuesto de la Fórmula estructural (II)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, aunque no de forma limitativa, infecciones de la piel, infecciones GI, infecciones del tracto urinario, infecciones genitourinarias, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del seno, infecciones del oído medio, infecciones sistémicas, cólera, gripe, bronquitis, acné, malaria, enfermedades de transmisión sexual incluida la sífilis y gonorrea, enfermedad del legionario, enfermedad de Lyme, fiebre con manchas de las Montañas Rocosas, fiebre Q, tifus, plaga bubónica, gangrena gaseosa, infecciones intrahospitalaria, leptospirosis, tos ferina, ántrax e infecciones causadas por los agentes responsables del linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, o psitacosis. Las infecciones pueden ser
35 bacterianas, fúngicas, parasíticas y víricas (incluyendo las que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina).
En una realización, la infección puede estar causada por bacterias. En otra realización, la infección está causada por una bacteria Gram-positiva. En un aspecto específico de esta realización, la infección está causada por una bacteria Gram-positiva seleccionada de S. aureus, S. pneumoniae, P. granulosum y P. acnes.
En otra realización, la infección está causada por una bacteria Gram-negativa. En un aspecto específico de esta realización, la infección está causada por una bacteria Gram-negativa seleccionada entre E. coli o B. thetaiotaomicron.
45 En otra realización, la infección está causada por un organismo seleccionado del grupo que consiste en K pneumoniae, Salmonella, E. hirae. A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus y E. faecalis. En otra realización, la infección está causada por un organismo seleccionadas del grupo que consiste en rickettsia, clamidia y Mycoplasma pneumoniae. En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a tetraciclina. En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a meticilina. En otra realización, la infección está causada por un organismo resistente a vancomicina. En otra realización la infección es una infección por Bacillus antracis. "Infección por Bacillus antracis " incluye cualquier estado, enfermedades o trastornos causados, o resultantes, de la exposición o supuesta exposición a Bacillus antracis o a otro miembro del grupo de bacterias de Bacillus cereus.
55 En una realización adicional, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina no es una infección bacteriana. En otra realización, los compuestos de la invención de tetraciclina son esencialmente no antibacterianos. Por ejemplo, los compuestos de la invención no antibacterianos pueden tener valores MIC mayores de aproximadamente 4 µg/ml (medido según ensayos conocidos en la técnica y/o el ensayo proporcionados en el Ejemplo 22). La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina también incluye enfermedades o trastornos asociados con patologías asociadas a procesos inflamatorios (IPAS). La expresión "proceso inflamatorio patológico" incluye patologías en las que la inflamación o factores inflamatorios (por ejemplo, metaloproteinasas de la matriz (MMP), óxido nítrico (NO), TNF, interleucinas, proteínas plasmáticas, sistemas de defensa celular, citocinas, metabolitos lípidos, proteasas, radicales tóxicos, moléculas de adhesión, etc.) están implicados o están presentes en una zona en cantidades anómalas, por ejemplo, en cantidades que pueden ser ventajosas para alterar, por ejemplo, para beneficiar al sujeto. El proceso
65 inflamatoria es las respuesta del tejido vivo a una lesión. La causa de la inflamación puede ser debida a una lesión física, sustancias químicas, microorganismos, necrosis tisular, cáncer u otros agentes. La inflamación aguda es de corta duración, dura solamente unos pocos días. Sin embargo, si dura más tiempo, entonces se puede denominar como inflamación crónica.
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Los IPAS incluyen trastornos inflamatorios. Los trastornos inflamatorios se caracterizan generalmente por calor,
5 enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de función. Entre los ejemplos de causas de trastornos inflamatorios se incluyen, aunque no de forma limitativa, infecciones microbianas (por ejemplo, infecciones bacterianas y fúngicas), agentes físicos (por ejemplo, quemaduras, radiación y traumatismo), agentes químicos (por ejemplo, toxinas y sustancias cáusticas), necrosis tisular y distintos tipos de reacciones inmunológicas.
Los ejemplos de trastornos inflamatorios que se pueden tratar usando los compuestos de la invención (es decir, el compuesto de la Fórmula estructural (II)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, aunque no de forma limitativa, osteoartritis, artritis reumatoide, infecciones agudas y crónicas (bacterianas y fúngicas, incluida la difteria y tos ferina); bronquitis aguda y crónica, sinusitis, e infecciones de las vías respiratorias superiores, incluido el resfriado común; gastroenteritis y colitis agudas y crónicas; trastorno inflamatorio del intestino; cistitis y ureítis
15 agudas y crónicas; vasculitis; sepsia; nefritis; pancreatitis; hepatitis; lupus; trastornos inflamatorios cutáneos que incluyen, por ejemplo, eccema, dermatitis, psoriasis, pioderma gangrenoso, rosácea del acné y dermatitis aguda y crónica; conjuntivitis aguda y crónica; serositis aguda y crónica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis urémica; colecistis aguda y crónica; vaginitis aguda y crónica; uveitis aguda y crónica; reacciones a fármacos; picaduras de insectos; quemaduras (térmicas, químicas y eléctricas); y quemaduras solares.
Los IPAS también incluyen patologías asociadas a la metaloproteasa de la matriz (MMPAS). Los MMPAS incluyen patologías caracterizadas por cantidades anómalas de MMP o actividad MMP. Los ejemplos de patologías asociadas a la metaloproteasa de la matriz (MMPAS) que se pueden tratar usando compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen, aunque no de forma limitativa, arteriosclerosis, 25 ulceración de la córnea, enfisema, osteoartritis, esclerosis múltiple (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71), osteosarcoma, osteomielitis, bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel y de los ojos, periodontitis, osteoporosis, artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, trastornos inflamatorios, crecimiento tumoral e invasión (Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217; Li et al., Mol. Carcillog. 1998,
22: 84-89)), metástasis, lesión pulmonar aguda, accidente cerebrovascular, isquemia, diabetes, aneurismas aórticos
o vasculares, heridas del tejido cutáneo, sequedad de ojo, degradación del hueso y el cartílago (Greenwald et al., Bone 1998,22: 33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238-247). Otros MMPAS incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos con números 5.459.135; 5.321.017; 5.308.839; 5.258.371; 4.935.412; 4.704.383,
4.666.897 y RE 34.656.
35 En una realización adicional, los IPAS incluyen los trastornos descritos en las patentes de Estados Unidos con números 5.929.055; y 5.532.227.
La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina también incluye enfermedades o trastornos asociados con patologías asociadas a NO. El término "patologías asociadas a NO" incluye patologías que implican o están asociadas con el óxido nítrico (NO) o la sintasa inducible por óxido nítrico (iNOS). Las patologías asociadas a NO incluyen patologías que se caracterizan por cantidades anómalas de of NO y/o iNOS. Preferentemente, la patología asociada con NO se puede tratar administrando compuestos de tetraciclina de la invención. Los trastornos, enfermedades y patologías descritas en las patentes de Estados Unidos n.º 6.231.894; 6.015.804; 5.919.774; y
45 5.789.395 también se incluyen como patologías asociadas a NO.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con patologías asociadas a NO que se pueden tratar usando los compuestos de la presente invención (es decir, el compuesto de la Fórmula estructural (II)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, aunque no de forma limitativa, malaria, senescencia, diabetes, apoplejía vascular, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington), cardiopatía (lesión asociada con reperfusión después del infarto), diabetes juvenil, trastornos inflamatorios, osteoartritis, artritis reumatoide, infecciones agudas, recurrentes y crónicas (bacterianas, víricas y fúngicas); bronquitis aguda y crónica, sinusitis, e infecciones respiratorias, incluido el resfriado común; gastroenteritis y colitis agudas y crónicas; cistitis y ureítis agudas y crónicas; dermatitis agudas y crónicas; conjuntivitis aguda y crónica;
55 serositis aguda y crónica (pericarditis, peritonitis, sinovitis, pleuritis y tendinitis); pericarditis urémica; colecistis aguda y crónica; fibrosis quística, vaginitis aguda y crónica; uveitis aguda y crónica; reacciones a fármacos; picaduras de insectos; quemaduras (térmicas, químicas y eléctricas); y quemaduras solares.
En otra realización, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es cáncer. Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la invención (es decir, el compuesto de la Fórmula estructural (II)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen todos los sólidos, es decir, carcinomas por ejemplo, adenocarcinomas y sarcomas. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados de tejido glandular o en el que células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. Los sarcomas incluyen de forma amplia aquellas células incluidas en una sustancia fibrilar u homogénea tal como tejido conjuntivo embriónico. Los ejemplos de 65 carcinomas que se pueden tratar usando los compuestos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, carcinomas de la próstata, de mama, de ovario, testículos, pulmón, colon y mama. Los métodos en los que se
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pueden usar los compuestos de la invención no están limitados al tratamiento de este tipo de tumores, sino que se extienden a cualquier tumor sólido derivado de cualquier sistema de órganos. Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar incluyen, aunque no de forma limitativa, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de mama, melanoma, carcinoma ovárico, carcinoma prostático, cáncer de pulmón y también otros varios tipos de cáncer. Los
5 métodos en los que también se pueden utilizar los compuestos de la invención pueden causar la inhibición del crecimiento del cáncer en adenocarcinomas, tales como, por ejemplo, los de próstata, de mama, de riñón, de ovario, de testículos y de colon. En una realización, los cánceres tratados mediante los compuestos de la invención incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos números 6.100,248; 5.843.925; 5.837.696; o 5.668.122.
Como alternativa, los compuestos de tetraciclina pueden ser útiles para prevenir o reducir la probabilidad de recurrencia del cáncer, por ejemplo, para tratar el cáncer residual después de la resección quirúrgica o radioterapia. Los compuestos de tetraciclina útiles de acuerdo con la invención son especialmente ventajosos ya que son prácticamente no tóxicos en comparación con otros tratamientos para el cáncer.
15 En una realización adicional, los compuestos de la invención se administran junto con el tratamiento contra el cáncer convencional, tales como, aunque no de forma limitativa, quimioterapia.
Los ejemplos de patologías sensibles a tetraciclina que se pueden tratar usando los compuestos de la invención (es decir, el compuesto de la Fórmula estructural (II)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen también trastornos neurológicos que incluyen trastornos tanto neuropsiquiátricos como neurodegenerativos, aunque no de forma limitativa, tales como la enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (tal como la enfermedad de Pick), de Parkinson y otras enfermedades de cuerpos de Lewy difusos, demencia senil, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), parálisis supranuclear progresiva, epilepsia y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos de la
25 función autónoma tales como hipertensión trastornos del sueño y trastornos neuropsiquiátricos, tal como la depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, manía, trastorno por ansiedad, o trastornos fóbicos; trastornos del aprendizaje o memoria, por ejemplo, amnesia o pérdida de memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, manía, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por uso de sustancias psicóticas, ansiedad, fobias, trastorno de pánico, así como trastorno afectivo bipolar, por ejemplo, trastorno afectivo bipolar grave (ánimo) (BP-1), trastornos neurológicos afectivos bipolares, por ejemplo, migraña y obesidad.
Otros trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, los relacionados en el manual de trastornos mentales (DSM) de la American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical.
35 En otra realización, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es diabetes. La diabetes que se puede tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, aunque no de forma limitativa, diabetes juvenil, diabetes mellitus, diabetes tipo I, o diabetes tipo II. En una realización adicional, la glicosilación de proteínas no se ve afectada por la administración de los compuestos de tetraciclina de la invención. En otra realización, el compuesto de tetraciclina de la invención se administra junto con los tratamientos contra la diabetes convencionales, tales como, pero sin limitación insulinoterapia.
En otra realización, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es un trastorno de la masa ósea. Los trastornos de la masa ósea que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente 45 aceptable de los mismos incluyen trastornos donde los huesos sujeto son trastornos y patologías donde la formación, reparación o remodelación de hueso son ventajosas. Por ejemplos, los trastornos masa ósea incluyen osteoporosis (por ejemplo, una disminución en la fuerza y densidad del hueso), fracturas óseas, formación de hueso asociada con procedimientos quirúrgicos (por ejemplo, reconstrucción facial), osteogénesis imperfecta (enfermedad de hueso quebradizo), hipofosfatasia, enfermedad de Paget, displasia fibrosa, osteopetrosis, enfermedad ósea por mieloma y el agotamiento de calcio en el hueso, tal como la que se relaciona con el hiperparatiroidismo primario. Los trastorno de la masa ósea incluyen todas las patologías en las que la formación, reparación o remodelación del hueso es ventajosa para el sujeto, así como otros trastornos asociados a los huesos o sistema esquelético de un sujeto que se pueden tratar con los compuestos de tetraciclina de la invención. En una realización adicional, los trastornos de la masa ósea incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos con números 5.459.135;
55 5.231.017; 5.998.390; 5.770.588; RE 34.656; 5.308.839; 4.925.833; 3.304.227; y 4.666.897.
En otra realización, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es una lesión pulmonar aguda. Las lesiones pulmonares agudas que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), síndrome posterior a bombeo (PPS) y traumatismo. El traumatismo incluye cualquier lesión en el tejido vivo causada por un agente o evento extrínseco. Los ejemplos de traumatismo incluyen, aunque no de forma limitativa, lesiones por aplastamiento, contacto con una superficie dura, o corte u otros daños a los pulmones.
La enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina de la invención también incluye trastornos pulmonares crónicos.
65 Los ejemplos de trastornos pulmonares crónicos que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen, pero sin limitación, asma, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfisema. En una realización adicional, los trastornos pulmonares agudos y/o crónicos que se pueden tratar usando los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos con números 5.977.091; 6.043.231; 5.523.297; y
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5.773.430.
5 En otra realización más, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es isquemia, ictus, o accidente cerebrovascular isquémico.
En una realización adicional, los compuestos de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que se pueden usar para tratar este tipo de trastornos, como se ha descrito anteriormente en las patentes de Estados Unidos con números 6.231.894; 5.773.430; 5.919.775 y 5.789.395.
En otra realización, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es una lesión cutánea. La invención también proporciona un compuesto para usar en un método para mejorar la respuesta a la cicatrización del tejido epitelial
15 (por ejemplo, piel, mucosas) a la lesión traumática aguda (por ejemplo, corte, quemadura, arañazo, etc.). El método incluye el uso de un compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar la capacidad del tejido epitelializado para cicatrizar heridas graves. El método puede aumentar la velocidad de acumulación de colágeno del tejido en cicatrización. El método puede disminuir también la actividad proteolítica en el tejido epitelializado disminuyendo la actividad colagenolítica y/o gelatinolítica de los MMP. En una realización adicional, el compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a la superficie de la piel (por ejemplo, por vía tópica). En una realización adicional, el compuesto de tetraciclina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en el tratamiento de una herida cutánea y otros trastornos de ese tipo tal como se describe en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.º 5.827.840; 4.704.383; 4.935.412; 5.258.371; 5.308.839, 5.459.135; 5.532.227; y 6.015.804.
25 En otra realización más, la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina es un aneurisma aórtico o vascular en el tejido vascular de un sujeto (por ejemplo, un sujeto que tiene, o está en riesgo de tener, un aneurisma aórtico o vascular, etc.). El compuesto de tetraciclina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser eficaz para reducir el tamaño del aneurisma vascular o se puede administrar al sujeto antes del inicio del aneurisma vascular, de tal forma que el aneurisma vascular se previene. En una realización, el tejido vascular es una arteria, por ejemplo, la aorta, por ejemplo, la aorta abdominal. En una realización adicional, los compuestos de tetraciclina de la invención se usan para tratar los trastornos descritos en las patentes de Estados Unidos números 6.043.225 y 5.834.449.
Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar solos o junto 35 con uno o más agentes terapéuticos en los métodos de la invención descritos en el presente documento.
La expresión "junto con" otro agente terapéutico o tratamiento incluye la administración simultánea del compuesto de tetraciclina y con el otro agente terapéutico o tratamiento tanto en una forma farmacéutica combinada simple o como múltiples formas farmacéuticas independientes, la administración del compuesto de tetraciclina primero, seguido del otro agente terapéutico o tratamiento y la administración del otro agente terapéutico o tratamiento primero, seguido del compuesto de tetraciclina.
El otro agente terapéutico puede ser cualquier agente que sea conocido en la técnica para tratar, prevenir o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina. La selección de agente o agentes terapéuticos
45 adicionales se basa en la enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina en particular que se está tratando. Dicha elección se encuentra dentro del conocimiento del médico a cargo del tratamiento. Además, el otro agente terapéutico puede ser cualquier agente beneficioso para el paciente cuando se administra junto con un compuesto de tetraciclina.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" significa un mamífero que necesite tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita el tratamiento especificado.
55 Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o ’tratamiento" se refiere a obtener el efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico o terapéutico, que puede incluir conseguir, de forma parcial o notable, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente la extensión de la enfermedad, trastorno o síndrome; mejorar o aumentar un síntoma o indicador clínico asociado con el trastorno; retrasar, inhibir o disminuir la posibilidad de la progresión de la enfermedad, trastorno o síndrome; o retrasar, inhibir
o reducir parcial o totalmente la posibilidad del inicio o el desarrollo de una enfermedad, trastorno o síndrome.
"Cantidad eficaz" significa aquella cantidad de principio activo que promueve la respuesta biológica deseada en un sujeto. Dicha respuesta incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. En una realización, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a
65 aproximadamente 1000 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día.
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La invención incluye además el proceso para fabricar la composición que comprende mezclar uno o más de los presentes compuestos y un transportador farmacéuticamente aceptable opcional; e incluye aquellas composiciones resultantes de un proceso de ese tipo, proceso que incluye técnicas farmacéuticas convencionales.
5 Las composiciones de la invención incluyen administración ocular, oral, nasal, transdérmica, tópica con o sin oclusión, intravenosa (tanto en bolo como en infusión) y la inyección (por vía intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral, o parenteral). La composición puede estar en forma de dosis unitaria, como un comprimido, píldora, cápsula, polvo, gránulo, liposoma, resina de intercambio iónico, solución ocular estéril, o
10 dispositivo de administración ocular (tal como una lente de contacto y similar que facilita su liberación inmediata, liberación cronometrada o liberación sostenida), solución o suspensión parenteral, aerosol medido o pulverización líquida, gota, ampolla, dispositivo autoinyector o supositorio; para su administración por vía ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral, o rectal, o mediante inhalación o insuflación.
15 Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos ovalados, cápsulas (incluyendo cada uno de ellos formulaciones de liberación inmediata, liberación temporalizada y liberación sostenida), gránulos y polvos; y, formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración ocular incluyen soluciones estériles o dispositivos para la administración ocular. Las formas útiles para administración parenteral incluyen
20 soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Las composiciones de la invención se pueden administrar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes. Por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para su inyección intramuscular (por ejemplo, una sal de decanoato) o para
25 proporcionar una solución para administración oftálmica.
La forma farmacéutica que contiene la composición de la invención contiene una cantidad eficaz del ingrediente activo necesario para proporcionar un efecto terapéutico. La composición puede contener de aproximadamente
5.000 mg a aproximadamente 0,5 mg (preferiblemente, de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 0,5 mg)
30 de un compuesto de la invención o forma salina del mismo y puede estar constituido en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. La composición se puede administrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día. Se puede utilizar una administración diaria o una dosificación postperiódica.
Para administración oral, la composición está preferiblemente en forma de un comprimido o cápsulas que contiene,
35 por ejemplo, de 500 a 0,5 miligramos del principio activo. Las dosis variarán dependiendo de factores asociados con el paciente concreto que se está tratando (por ejemplo, edad, peso, dieta y momento de administración), la gravedad de la afección que se esté tratando, el compuesto utilizado, el modo de administración y la concentración de la preparación.
40 La composición oral se formula preferiblemente en forma de una composición homogénea, en la que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la mezcla, que se puede subdividir fácilmente en unidades de dosificación que contienen cantidades iguales de un compuesto de la invención. Preferentemente, las composiciones se preparan mezclando un compuesto de la invención (o sal farmacéuticamente del mismo) con uno o más vehículos farmacéuticos opcionalmente presentes (tales como almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante,
45 emoliente, agente aglutinante y agente disgregante), uno o más excipientes farmacéuticamente inertes opcionalmente presentes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y jarabe), uno o más ingredientes de formación de comprimidos convencionales (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico y cualquiera de diversas gomas) y un diluyente opcional (tal como el agua).
50 Los agentes aglutinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales (por ejemplo, glucosa y beta-lactosa), edulcorantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia y tragacanto). Los agentes disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar y bentonita.
55 Los comprimidos y las cápsulas representan una forma farmacéutica unitaria ventajosa para dosificación oral. Los comprimidos se pueden revestir con azúcar o película usando técnicas convencionales. Los comprimidos también se pueden revestir o mezclarse de otra forma para proporcionar un efecto terapéutico prolongado de liberación controlada. La forma farmacéutica puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, en la que el componente externo está en forma de una envoltura sobre el componente interno.
60 Los dos componentes pueden estar adicionalmente separados por una capa que resiste la disgregación en el estómago (tal como una capa entérica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o una capa que retrasa o mantiene la liberación. Se puede usar varias capas entéricas o no entéricas o materiales de revestimiento (tales como ácidos poliméricos, goma laca, alcohol acetílico y acetato de celulosa o combinaciones de los mismos).
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Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante una composición de liberación lenta; en la que la composición incluye un compuesto de la invención y un transportador biodegradable de liberación lenta (por ejemplo, un transportador polimérico) o un transportador no biodegradable de liberación lenta farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un transportador de intercambio iónico).
5 Los vehículos de liberación lenta tanto biodegradables como no biodegradables son bien conocidos en la técnica. Los vehículos biodegradables se utilizan para formar partículas o matrices que retengan uno o más principios activos que se degradan/disuelven lentamente en un entorno adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico y similares) para liberar el agente. Dichas partículas se degradan/disuelven en los fluidos corporales para liberar el uno o más principios activos en los anteriores. Las partículas son preferiblemente nanopartículas (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, preferiblemente de aproximadamente 50-200 nm de diámetro y lo más preferido de aproximadamente 100 nm de diámetro). En un proceso para preparar una composición de liberación lenta, un transportador de liberación lenta y un compuesto de la invención se disuelven o dispersan en primer lugar en un disolvente orgánico. La mezcla resultante se añade a una solución acuosa que contiene uno o
15 más tensioactivos opcionales para producir una emulsión. El disolvente orgánico se evapora a continuación de la emulsión para proporcionar una suspensión coloidal de partículas que contienen el transportador de liberación lenta y el compuesto de la invención.
El compuesto descrito en el presente documento se puede incorporar para su administración por vía oral o por medio de inyección en una forma líquida tales como soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete y similares, o en elixires o vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica,
25 metilcelulosa, polivinilpirrolidona y gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados también pueden incluir gomas naturales y sintéticas. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas, que por lo general contienen conservantes adecuados, se utilizan cuando se desea la administración intravenosa.
Los compuestos se pueden administrar por vía parenteral mediante inyección. Una fórmula parenteral puede consistir en el ingrediente activo disuelto o mezclado con un transportador líquido inerte adecuado. Los transportadores líquidos inertes comprenden, por lo general, disolventes acuosos y otros ingredientes opcionales para ayudar en la solubilidad o en la conservación. Dichos disolventes adecuados incluyen agua estéril, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como
35 aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón y aceite de sésamo) y disolventes orgánicos (tales como solketal, glicerol y formilo). Como disolvente o agente de suspensión puede utilizarse un aceite estéril no volátil. La formulación parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el transportador líquido, por lo que la unidad de dosificación final contiene de 0,005 al 10 % en peso del principio activo. Otros aditivos incluyen conservantes, agentes de isotonicidad, solubilizantes, estabilizantes y agentes para aliviar el dolor. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso, se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados.
Los Compuestos de la invención se pueden administrar por vía intranasal usando un vehículo intranasal adecuados.
45 Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica usando un vehículo transdérmico tópico o un parche transdérmico.
Para administración ocular, la composición está preferiblemente en forma de una composición oftálmica. Las composiciones oftálmicas se formulan preferiblemente como formulaciones de tipo colirio y se introducen en recipientes adecuados para facilitar la administración al ojo, por ejemplo, un gotero provisto de una pipeta adecuada. Preferentemente, las composiciones son estériles y de tipo acuoso, usando agua purificada. Además del compuesto de la invención, una composición oftálmica puede incluir uno o más de:
a) un tensioactivo tal como un éster de ácido graso polioxietilenado; b) agentes espesantes tales como celulosa,
55 derivados de celulosa, polímeros de carboxivinilo, polímeros de polivinilo y polivinilpirrolidonas, normalmente a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0 % (p/vol); c) (como alternativa o de forma adicional a almacenar la composición en un recipiente que contiene nitrógeno e incluyendo opcionalmente un absorbente de oxígeno libre tal como Fe), un antioxidante tal como hidroxianisol butilado, ácido ascórbico, tiosulfato de sodio, o hidroxitolueno butilado, a una concentración de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 0,1 % (p/vol); d) etanol a una concentración de aproximadamente 0,01 a 0,5 % (p/vol); y e) otros excipientes tales como un agente isotónico, tampón, conservante y/o agente para el control del pH. El pH de la composición oftálmica está comprendido deseablemente en el intervalo de 4 a 8.
En determinadas realizaciones, la composición de esta invención incluye uno o más agentes adicionales. El otro
65 agente terapéutico puede ser cualquier agente que sea capaz de tratar, prevenir o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno sensible a tetraciclina. Como alternativa, el otro agente terapéutico puede ser cualquier agente beneficioso para el paciente cuando se administra junto con un compuesto de tetraciclina de la presente invención.
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Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos de síntesis siguientes. 5
Abreviaturas
Ac acetilo AIBN 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo)
10 ac acuoso Bn bencilo Boc terc-butoxicarbonilo Bu butilo Cbz benciloxicarbonilo
15 Cy triciclohexilfosfina dba dibencilidenoacetona DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina
20 DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMPU 1,3-dimetil-3,4-5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona DMSO dimetilsulfóxido EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
25 ESI ionización por electronebulización Et etilo EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento HOBt 1-hidroxibenzotriazol
30 iiso IBX ácido 2-yodoxibenzoico LDA diisopropilamida de litio LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio LTMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio
35 MeOH metanol Ms metanosulfonilo EM espectrometría de masas MTBE metil terc-butil éter NBS N-bromosuccinimida
40 NCS N-clorosuccinimida RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear Ph fenilo Pr propilo s secundario
45 t terciario TMEDA N,N,N'N'-tetrametiletilendiamina TBS terc-butildimetilsililo TEA trietilamina Tf trifluorometanosulfonilo
50 TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina Ts para-toluenosulfonilo
55 TsOH ácido para-toluenosulfónico Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Ejemplo 1. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 1.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 1.
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A una solución en THF de ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico (S1-1, 0,50 g, 2,94 mmol, 1,0 equiv, Aldrich 523097) enfriada a -78 ºC se añadió a una solución en THF de s-BuLi (4,60 ml, 1,40 M/ciclohexano, 6,44 mmol, 2,2 equiv.) y
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TMEDA (0,97 ml, 6,47 mmol, 2,2 equiv.). La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Se añadió yodometano (1,10 ml, 17,64 mmol, 6,0 equiv.) a la mezcla de reacción gota a gota. La reacción se dejó calentar a 25 °C durante 1 h y se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió una solución acuosa de NaOH (6 N, 20 ml). La mezcla resultante se extrajo con t-butilmetil éter (20 ml x 2). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (6 N) a pH 1 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 4). La combinación de extractos de EtOAc se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar 0,51 g de S1-2 bruto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (dd, J= 9,8, 8,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 9,8, 3,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3 H), 2,34 (d, J= 2,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 185,12 (M+H).
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10 Se añadió cloruro de oxalilo (0,95 ml, 11,10 mmol, 5,5 equiv.) a una solución de diclorometano (15 ml, anhidro) de S1-2 (0,51 g, 2,00 mmol, 1,0 equiv.). Se añadió DMF (0,1 ml) a la mezcla resultante. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y se concentró. El sólido resultante se redisolvió en 15 ml de diclorometano anhidro. Fenol (0,52 g, 5,50 mmol, 2,8 equiv.), DMAP (0,67 g, 5,60 mmol, 2,8 equiv.) y trietilamina (1,90 ml, 13,90 mmol, 7,0 equiv.) se añadieron a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 25 °C durante 12 h y se concentró. Se añadieron EtOAc y H2O al
15 residuo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaOH (1 N), H2O y salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40:1 de hexanos/EtOAc) proporcionó 0,40 g del compuesto S1-3 (52 %, 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,31-7,24 (m, 3 H), 7,08 (dd, J= 9,2, 9,2 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J= 9,2, 3,7 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,36 (d, J= 2,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 261,12 (M+H).
20
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Se añadió BBr3 (1,85 ml, 1 M/diclorometano, 1,85 mmol, 1,2 equiv.) a una solución (8 ml) de S1-3 en diclorometano (0,40 g, 1,54 mmol, 1,0 equiv.) a -78 °C. La reacción se agitó de -78 ºC to 25 ºC durante 1,5 h, se inactivó mediante
25 una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se concentró. EtOAc y H2O se añadieron a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir 0,36 g de S1-4 bruto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,66 (s, 1 H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 1 H), 7,26-7,18 (m, 3 H), 6,86 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1 H), 2,60 (d, J= 2,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 245,11 (M-H).
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El compuesto S1-4 (4,92 g, 95 % pureza, 20,00 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en ácido acético (50 ml). Se añadió bromo (1,54 ml, 30,00 mmol, 1,5 equiv.) mediante una jeringa a ta. Después de agitar a ta durante 2 h, la CL/EM
35 indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 7,06 g del compuesto S1-5 en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,14 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,36-7,30 (m, 1 H), 7,21-7,16 (m, 2 H), 2,55 (d, J= 2,3 Hz, 3 H).
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El compuesto S1-5 (bruto, 1,06 g, 2,97 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en acetona (20 ml), se añadió carbonato potásico (0,82 g, 5,94 mmol, 2,0 equiv.) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (540 µl, 4,45 mmol, 1,5 equiv.). Después de 2 h, la CL/EM indicó que el 40 % del material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC otra hora más y el material de partida se consumió 5 completamente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2,2 g de S1-6 bruto, que se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 2 a 5 % de EtOAc en hexanos), proporcionando 1,03 g (84 %, dos etapas ) del compuesto puro S1-6 en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,507,47 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 6 H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 2,32 (d, J = 1,8 Hz,
10 3H).
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Se preparó una solución de LDA/THF añadiendo n-BuLi (1,6 M/hexanos, 5,10 ml, 8,16 mmol, 1,5 equiv.) a
15 diisopropilamina (1,15 ml, 8,16 mmol, 1,5 equiv.) en THF (15 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a -20 °C y se agitó durante 15 min. Después, la solución de LDA se enfrió a -78 °C, el compuesto S1-6 (2,26 g, 5,44 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se añadió gota a gota. Se formó una solución de color naranja rojizo. Después de 10 min, DMF (1,26 ml, 16,30 mmol, 3,0 equiv.) se añadió gota a gota. La solución de reacción se dejó calentar a -20 °C en 1 h y se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl. La CL/EM indicó que el material de partida se
20 había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. Esto proporcionó 2,42 g de S1-7 bruto, que se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 24 g, gradiente de 5 a 10 % de EtOAc en hexanos), proporcionando 2,23 g (92 %) del compuesto puro S1-7 en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,37 (s, 1 H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 5 H), 7,27 (t, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,06-7,02 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 2,37
25 (d, J= 2,3 Hz, 3 H).
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A una solución del compuesto S1-7 (10 g, 22,60 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH se añadió ortoformiato de trimetilo (4,8
30 g, 45,20 mmol, 2,0 equiv.) y TsOH H2O (0,13 g, 0,68 mmol, 0,03 equiv.) a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc de 100:1 a 30:1) para dar como resultado el compuesto S1-8 en forma de un sólido de color amarillo claro (10 g, 91 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,45
35 (m, 2 H), 7,25-7,35 (m, 5 H), 7,16-7,21 (m, 1 H), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 3,46 (s, 6 H), 2,29 (d, J= 2,4 Hz, 3 H).
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40 El Compuesto S1-8 (1,37 g, 2,80 mmol, 3,0 equiv.) y la enona S1-9 (0,45 g, 0,93 mmol, 1,0 equiv.) se disolvieron en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de N2. LDA/TMEDA/THF recientemente preparado (0,71 M/THF, 7,9 ml, 5,60 mmol, 2,0 equiv.) se añadió a la solución a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante aproximadamente 10 min y a continuación la temperatura se incrementó lentamente desde -78 °C a -10 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase
45 orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc: de 50:1 a 15:1) para dar el compuesto deseado S1-10 (0,60 g, 0,68 mmol, 74 %): RMN 1 3OD) δ 15,97 (s, 1 H), 7,61-7,59 (m, 2 H), 7,55-7,53 (m, 2 H)□7,42-7,40 (m, 6 H), 5,83 (s, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,02-4,97 (m, 2 H)□3,96 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,57 (s, 6 H), 3,35-3,26 (m, 1 H), 3,09-2,95 (m, 1 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,53 (s, 6 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,21-2,10 (m, 1 H), 1,58 (s, 9 H), 0,31 (s, 3 H), 0,16 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 877,3 (M+H).
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5 Preparación de LDA/TMEDA/THF: A diisopropilamina (1,1 g, 10,90 mmol, 1,0 equiv.) y TMEDA (5 ml) en THF seco (5 ml) a -78 ºC se añadió n-BuLi (4,8 ml, 2,5 M/hexanos, 12,00 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota bajo atmósfera de N2. La solución se agitó a -78 °C durante 1 h. La solución de LDA/TMEDA/THF tenía aproximadamente 0,71 M y se usó inmediatamente.
10
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El Compuesto S1-10 (50 mg, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en diclorometano seco (1 ml). Se añadió THF (0,5 ml). La solución se agitó a 10 ºC durante 1 h. El análisis mediante CL/EM mostró que el materiales de partida se
15 había consumido por completo. La mezcla de reacción se lavó con H2O (10 ml x 3) y se concentró a presión reducida para dar el S1-11 bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z 741,1 (M+H).
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20 El compuesto S1-11 (bruto, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se añadieron HOAc (20 µl) y n-propilamina (49 mg, 0,34 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió Na(OAc)3BH (73 mg, 0,34 mmol, 6,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante otra hora. La mezcla se lavó con H2O (10 ml) y se concentró para dar el S1-12-1 bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z
25 786,2 (M+H).
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El compuesto S1-12-1 (bruto, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se añadieron HOAc (20
30 µl) y propionaldehído (49 mg, 0,34 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió Na(OAc)3BH (73 mg, 0,34 mmol, 6,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante otra hora. La mezcla se lavó con H2O (10 ml) y se concentró para dar el S1-12-2 bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z 828,2 (M+H).
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El compuesto S1-12-2 (bruto, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en THF (5 ml) en un tubo de polipropileno a ta. Se
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añadió una solución acuosa de HF (2 ml, 48-50 %). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla resultante se vertió cuidadosamente sobre una solución acuosa de K HPO4. El pH de la mezcla se ajustó a 7-8 añadiendo más cantidad de solución acuosa de K2HPO4. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml) y el extracto de EtOAc se concentró para dar el S1-13-2 bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z 714,0 (M+H).
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El compuesto S1-13-2 (bruto, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadieron HCl/MeOH (1 ml, 4 M) y Pd al 10 %-C (15 mg). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a
10 ta durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando condiciones similares a S2-4-1 para dar como resultado el compuesto deseado S1-14-2 en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, 32 %, 5 etapas): RMN 2H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,18-2,91 (m, 13 H), 2,37-2,23 (m, 2 H), 1,83-1,73 (m, 4 H), 1,67-1,58 (m, 1 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,2 (M+H).
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De manera similar, el compuesto S1-14-1 se preparó directamente a partir de S1-12-1 mediante tratamiento con HF seguido de hidrogenación: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,21 20 (dd, J = 15,1,4,6 Hz, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,14-2,98 (m, 2 H), 2,21-2,39 (m, 2 H), 1,82-1,71 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,02 (t, J= 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 504,44 (M+H).
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25 El compuesto S1-11 (bruto, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se añadieron HOAc (20 µl) and (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (49 mg, 0,34 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Na(OAc)3BH (73 mg,0,34 mmol, 6,0 equiv.) se añadió y la mezcla resultante se agitó durante otra hora. La mezcla se lavó con H2O (10 ml) y se concentró para dar el S1-12-3 bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z 842,3 (M+H).
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El compuesto S1-12-3 (bruto, 0,057 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en THF (5 ml) en un tubo de polipropileno a ta. Se añadió una solución acuosa de HF (2 ml, 48-50 %). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla
35 resultante se vertió en una solución acuosa de K2HPO4. El pH de la mezcla se ajustó a 7-8 añadiendo más cantidad de solución acuosa de K2HPO4. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml) y el extracto de EtOAc se concentró para dar el S1-13-3 bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z 728,2 (M+H).
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El compuesto S1-13-3  2 (globo) a 5 ta durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró. El productos en bruto se purificó por HPLC preparativa usando condiciones similares a S2-4-1 para dar como resultado el compuesto deseado S1-14-3 en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, 31 %, 4 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,68 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,85-3,82 (m, 1 H), 3,71-3,59 (m, 2 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,26-2,93 (m, 10 H), 2,33-2,24 (m, 3 H), 2,22-2,09 (m, 1 H), 1,95-1,81 (m, 2 H), 1,63-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z
10 560,1 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a S1-14-1, S1-14-2, o S1-14-3.
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S1-14-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con DCl) δ 7,09 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,26-2,94 (m, 9 H), 2,38-2,20 (m, 5 H), 2,12-2,00 (m, 6 H), 1,84-1,71 (m, 6 H), 1,70-1,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,18 (M+H).
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S1-14-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD con DCl) δ 7,09 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,89-4,79 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,98-3,89 (m, 1 H), 3,26-2,94 (m, 9 H), 2,74 (s, 3 H), 2,38-2,05 (m, 11 H), 1,84-1,71 (m, 6 H), 1,70-1,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,19 (M+H).
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S1-14-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,17-2,97 (m, 2 H), 2,34 (t, J= 14,7 Hz, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,34 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 546,30 (M+H).
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S1-14-7: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,29 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,17-2,97 (m, 2 H), 2,73 (m, 1 H), 2,34 (t, J= 14,7 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,46 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H), 1,07-0,99 (m, 1 H), 0,79-0,72 (m, 2 H), 0,63-0,55 (m, 1 H), 0,41-0,32 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 530,25 (M+H).
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S1-14-8: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,69 (dd, J= 30,2, 13,3 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J= 30,2, 13,3 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,26-2,97 (m, 3 H), 2,85 (d, J= 21,1 Hz, 3 H), 2,36 (t, J= 14,6 10 Hz, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,52 (t, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,30-1,12 (m, 1 H), 0,90-0,74 (m, 2 H), 0,72-0,64 (m, 1 H), 0,59-0,51 (m, 1 H), 0,49-0,37 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 544,28 (M+H).
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15 S1-14-9: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J= 29,8, 13,3 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J= 30,2, 13,3 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,50-2,97 (m, 5 H), 2,36 (t, J= 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,48 (dd, J= 18,3, 6,4 Hz, 3 H), 1,29 (dt, J = 30,7, 6,4 Hz, 1 H), 0,90-0,73 (m, 2 H), 0,65-0,49 (m, 2 H), 0,46-0,37 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 558,29 (M+H).
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S1-14-10: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,25-2,97 (m, 5 H), 2,36 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,302,22 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,21 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 574,32 (M+H).
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S1-14-11: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 13,3 Hz, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,93 (dd, J= 12,3, 2,7 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J= 12,4, 6,9 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,23-2,97 (m, 4 H), 2,37-2,23 (m, 2 30 H), 2,22-2,16 (m, 1 H), 2,13 (d, J= 1,4 Hz, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,06 (dd, J = 23,4, 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 548,25 (M+H).
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S1-14-12: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,98 (dd, J = 12,4, 2,7 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 11,0, 7,8 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 3,23-2,97 (m, 4 H), 2,40-2,23 (m, 2 H), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,06 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 562,26 (M+H).
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S1-14-13: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (s a, 1 H), 4,71 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,13 10 (s, 1 H), 4,04-3,88 (m, 2 H), 3,80 (dd, J= 12,4, 6,9 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,23-2,92 (m, 7 H), 2,47-2,23 (m, 3 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,18-1,02 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 562,27 (M+H).
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15 S1-14-14: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,81-3,73 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,27-2,97 (m, 4 H), 2,76 (m, 1 H), 2,35-2,17 (m, 3 H), 2,09-1,99 (m, 1 H), 1,99-1,87 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 584,26 (M+H).
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S1-14-15: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 3,27-2,96 (m, 8 H), 2,40-2,24 (m, 2 H), 1,87-1,58 (m, 7 H), 1,40-1,19 (m, 3 H), 1,11-0,98 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 558,31 (M+H).
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S1-14-16: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,10 (s, 1H), 3,27-2,98 (m, 7 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,37 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,27-2,17 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 573,26 (M+H).
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S1-14-17: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,27-2,98 (m, 7 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,36 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 609,20 (M+H).
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S1-14-18: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,77 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,55 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 10 4,12-4,06 (m, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,23-2,97 (m, 4 H), 2,42-3,34 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,02 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 576,27 (M+H).
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15 S1-14-19: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,67-3,55 (m, 4 H), 3,27-2,98 (m, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,38 (t, J= 15,1 Hz, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 545,19 (M+H).
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S1-14-20: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 4,1 Hz, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 3 H), 2,35 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,59-1,51 (m, 1 H), 1,02-0,94 (m, 2 H), 0,86-0,78 (m, 2 H), 0,76-0,68 (m, 2 H), 0,43-0,35 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 542,29 (M+H).
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S1-14-21: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,72-3,64 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,37 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,24-2,10 (m, 3 H), 1,901,77 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 598,30 (M+H).
30 S1-14-22: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 3,24-2,98 (m, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,35 (t, J= 15,1 Hz, 1 H), 1,98, (s, 1,5 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 519,23 (M+H).
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S1-14-23: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 10 3,24-2,98 (m, 5 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,36 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,02-1,92 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,54-1,40 (m, 3 H), 1,40-1,32 (m, 1 H), 0,91 (d, J= 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 572,27 (M+H).
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15 S1-14-24: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,51-2,43 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,24-2,98 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 533,29 (M+H).
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S1-14-25: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,27-2,96 (m, 3 H), 2,77 (s, 2 H), 2,61 (s, 1 H), 2,36 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,84-1,76 (m, 4 H), 1,75-1,66 (m, 5 H), 1,63 (s a, 5 H), 1,59 (s a, 2 H); EM (ESI) m/z 610,28 (M+H).
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25
S1-14-26: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s a, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,92-2,84 (m, 1 H), 3,61-3,54 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 5 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,36 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,24-2,10 (m, 2 H), 2,18-1,96 (m, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,80-1,59 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 587,24 (M+H).
30 S1-14-27: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,27-2,96 (m, 4 H), 2,57 (d, J= 4,2 Hz, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,34 (t, J= 15,1 Hz, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,87 (dd, J= 13,7, 7,8 Hz, 1 H), 1,73-1,52 (m, 5 H), 1,35 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,28-1,20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,30 (M+H).
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S1-14-28: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,47 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 10 H), 2,96 (s, 3 H), 3,27-2,96 (m, 3 H), 2,57 (d, J= 4,2 Hz, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,35 (t, J= 15,5 Hz, 1 H), 2,26 (s, 2 H), 2,29-2,20 (m, 1 H), 2,04-1,89 (m, 6 H), 1,87-1,73 (m, 6 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,36 (M+H).
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15 S1-14-29: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,65-3,56 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,60-2,52 (m, 1 H), 2,37 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 2,132,02 (m, 2 H), 1,97-1,88 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 573,28 (M+H).
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S1-14-30: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25-7,19 (m, 5 H), 7,02 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 3,98 (s, 1 H), 3,34-3,21 (m, 4 H), 3,15-2,85 (m, 11 H), 2,30-2,18 (m, 2 H), 1,62-1,52 (m, 1 H), 1,33 (t, J= 7,2 Hz,3 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
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S1-14-31: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,88 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,55 (t, J= 4,4 Hz, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,70-3,50 (m, 2 H), 3,17 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,10-2,87 (m, 11 H), 2,31-2,12 (m, 2 H), 1,57-1,54 (m, 1 H), 1,13-1,08 (m, 1 H), 0,74-0,72 (m, 2 H),0,41-0,37 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H).
30 S1-14-32: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,74 (t, J= 4,0 Hz 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,02 (s, 1 H), 3,60-3,51 (m, 2 H), 3,20-2,88 (m, 11 H), 2,31-2,15 (m, 2 H), 1,78-1,7 (m, 2 H), 1,58-1,55 (m, 1 H), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 550,1 (M+H).
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S1-14-33: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1 10 H), 4,01 (s, 1 H), 3,56-3,36 (m, 2 H), 3,16-2,86 (m, 10 H), 2,33-2,16 (m, 3 H), 2,07-1,91 (m, 2 H), 1,73-1,67 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,42 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 575,2 (M+H).
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15 S1-14-34: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,56-3,36 (m, 2 H), 3,16-2,86 (m, 10 H), 2,33-2,16 (m, 3 H), 2,07-1,91 (m, 2 H), 1,73-1,67 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,42 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 575,2 (M+H).
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S1-14-35: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,96 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,72-3,59 (m, 2 H), 3,40 (c, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,24-2,97 (m, 9 H), 2,39-2,24 (m, 2 H), 1,691,60 (m, 1 H), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 536,1 (M+H).
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S1-14-36: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,62-4,47 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,50-3,44 (m,2 H), 3,23-2,98 (m, 9 H), 2,38-2,25 (m, 2 H), 1,69-1,66 (m, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1,42-1,39 (t, J = 7,2 Hz,3 H), 1,39-1,35 (m, 3 H), 094-0,86 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 544,2 (M+H).
30 S1-14-37: RMN 1 3OD) δ 7,09 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2H), 4,10 (s, 1 H), 3,24-2,97 (m, 11 H), 2,40-2,24 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,21-1,15 (m, 1 H), 0,93-0,89 (m, 2 H), 0,79-0,77 (m, 2 H), 0,690,66 (m, 1 H), 0,59-0,56 (m, 1 H), 0,47-0,46 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,1 (M+H).
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S1-14-38: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,63-4,60 (m, 1 H), 4,50-4,47 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 10 H), 3,13-2,98 (m, 11 H), 2,39-2,24 (m, 2 H), 1,94-1,92 (m, 1 H), 1,75-1,70 (m, 1 H); 1,66-1,63 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,38-1,29 (m, 1 H), 1,02 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 0,92-0,87 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
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15 S1-14-39: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 4 H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,71-4,63 (m, 4 H), 4,63 (s, 2 H) 3,99 (s, 1 H), 3,17-2,87 (m, 9 H), 2,28-2,15 (m, 2 H) 1,61-1,51 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 564,2 (M+H).
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20 S1-14-40: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,29-2,90 (m, 13 H), 2,41-2,22 (m, 2 H), 1,90-1,75 (m, 2 H), 1,71-1,60 (M, 1 H); 1,38 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), EM (ESI) m/z 530,2 (M+H).
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S1-14-41: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 4,48 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,09 (d, J= 4,4 Hz, 1 H), 3,22-2,92 (m, 11 H), 2,84 (s, 3 H), 2,38-2,22 (m, 2 H), 1,87-1,70 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,03 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 518,0 (M+H).
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S1-14-42: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (d, J= 5,6Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,28 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,20-2,95 (m, 11 H), 2,83 (s, 3 H), 2,40-2,13 (m, 2 H), 1,79-1,71 (m, 2 H), 1,69-1,57 (m, 1 H), 1,461,35 (m, 2 H), 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 532,1 (M+H).
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S1-14-43: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27-7,16 (m, 5 H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,52-4,48 (m, 1 H), 4,29-4,25 10 (m, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,45-3,25 (m, 2 H), 3,15-2,88 (m, 11 H), 2,84 (s, 3 H), 2,30-2,16 (m, 2 H), 1,60-1,54 (m, 1 H), EM (ESI) m/z 580,1 (M+H).
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15 S1-14-44: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,29-2,95 (m, 13 H), 2,37-2,23 (m, 2 H), 1,79-1,71 (m, 2 H), 1,67-1,58 (m, 1 H), 1,45-1,38 (m, 2 H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,2 (M+H).
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S1-14-45: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,29 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,73-3,60 (m, 2 H), 3,49-3,41 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,22-2,95 (m, 10 H), 2,372,26 (m, 3 H), 2,22-1,84 (m, 3 H), 1,68-1,57 (m, 1 H), EM (ESI) m/z 560,1 (M+H).
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S1-14-46: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,47-7,41 (m, 5 H), 6,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41-4,36 (m, 2 H), 4,34-4,18 (m, 2 H), 4,02 (s, 1H), 3,12-2,88 (m, 9 H), 2,72 (s, 3 H), 2,28-2,12 (m, 2 H), 1,60-1,50 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 565,2 (M+H).
30 S1-14-47: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58-7,49 (m, 5 H), 6,99 (d,  1 H), 4,49-4,42 (m, 4 H), 4,13 (s, 1 H), 3,18-2,97 (m, 11 H), 2,35-2,23 (m, 2 H), 1,91-1,88 (m, 2 H), 1,68-1,47 (m, 1 H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 594,2 (M+H).
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S1-14-48: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,49 (m, 5 H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,62-4,35 (m, 4 H), 4,09 (s, 1 10 H), 3,20-2,96 (m, 11 H), 2,35-2,21 (m, 2 H), 1,67-1,48 (m, 1 H), 1,26-1,13 (m, 1 H), 0,86-0,74 (m, 2 H), 0,44-0,33 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 606,1 (M+H).
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15 S1-14-49: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,48 (m, 5 H), 6,96 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,48-4,34 (m, 4 H), 4,09 (s, 1 H), 3,26-2,87 (m, 11 H), 2,35-2,20 (m, 2 H), 1,62-1,56 (m, 1 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 580,1 (M+H).
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20 S1-14-50: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 52 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,95-3,47 (m, 4 H), 3,24-2,98 (m, 9 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,39-2,25 (m, 3 H), 1,69-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 534,1 (M+H).
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S1-14-51: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 6Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 52,4 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,92-3,39 (m, 4 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,40-2,23 (m, 3 H), 1,71-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 534,1 (M+H).
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S1-14-52: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ  J= 5,6 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 3,31 (c, J= 9,2 Hz, 2 H), 3,19-2,89 (m, 9 H), 2,77 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,34-2,15 (m, 2 H), 1,68-1,57 (m, 1 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 572,1 (M+H).
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S1-14-53: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,76-3,65 (m, 2 H), 10 3,74 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,20-2,96 (m, 9 H), 2,81 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,34-2,21 (m, 2 H), 1,68-1,56 (m, 1 H), 1,070,98 (m, 1 H), 0,65-0,58 (m, 2 H), 0,27-0,23 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 598,1 (M+H).
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15 S1-14-54: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,25-4,17 (m, 4 H), 4,09 (s, 1 H), 3,21-2,95 (m, 9 H), 2,61-2,51 (m, 1 H), 2,49-2,38 (s, 1 H), 2,32-2,18 (m, 2 H), 1,65-1,53 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 502,1 (M+H).
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S1-14-55: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,50-4,42 (mD2H), 4,29-4,21 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,92-3,85 (m□2H), 3,22-2,97 (m, 9 H), 2,28-2,33 (m, 2 H), 1,66 (ddd, J = 11,6, 11,2, 11,6 Hz, 1 H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z 516,1 (M+H).
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S1-14-56: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,24-2,97 (m, 9 H), 2,28-2,23 (m, 2 H), 1,98-1,56 (m, 10 H), 1,55 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
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S1-14-57: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,29-.7,27 (m, 3 H), 7,12 (d,  5,6 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40 (t, 2 H), 3,28-2,94 (m, 13 H), 2,43-2,22 (m, 2 H), 1,92-1,61 (m, 3 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 607,3 (M+H).
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S1-14-58: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,19 (m, 5 H), 7,05 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,61-4,42 (m, 2 H), 4,03 (s, 1 10 H), 3,47-3,33 (m, 2 H), 3,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,11-2,88 (m,11 H), 2,32-2,14 (m,2 H), 1,61-1,51 (m, 1 H), 1,21-1,11 (m, 1 H),0,74-0,72 (m, 2 H), 0,41-0,38 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 620,3 (M+H).
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15 S1-14-59: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,01 (s, 1 H), 3,87 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,18-2,88 (m, 9 H), 2,18-2,07 (m, 2 H), 2,33-2,11 (m, 2 H), 1,56-1,51 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 552,2 (M+H).
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S1-14-60: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24-7,11 (m, 5 H), 7,07 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,60-3,57 (m, 3 H), 3,16-2,80 (m, 11 H), 2,31-2,17 (m, 2 H), 2,06-1,96 (s, 4 H), 1,63-1,52 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 606,2 (M+H).
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25
S1-14-61: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,45-3,40 (m, 2 H), 3,23-2,90 (m, 11 H), 2,32-2,16 (m, 2 H), 2,07-1,81 (m, 4 H), 1,79-1,65 (m, 4 H), 1,63-1,53 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 544,2 (M+H).
30 S1-14-62: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, J=  
imagen135
imagen136
S1-14-63: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59-7,34 (m, 5 H), 6,94 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,19-2,97 (m, 9 H), 2,34-2,23 (m, 2 H), 1,68 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 538,2 (M+H).
imagen137
S1-14-64: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1 H), 7,91 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,66-7,65 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H),3,25-2,88 (m, 9 H), 2,27-2,12 (m, 2 H), 1,56 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H); 15 EM (ESI) m/z 539,2 (M+H).
imagen138
S1-14-65: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 13,2 Hz, 1 20 H), 4,17 (s, 1 H), 3,41-2,35 (m, 1 H),3,25-2,99 (m, 9 H), 2,71 (s, 3 H), 2,41-2,27 (m, 2 H), 2,24-2,17 (m, 2 H); 2,051,92 (m, 2 H), 1,78-1,558 (m, 4 H), 1,50-1,37 (M, 2 H), 1,35-1,20 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 558,2 (M+H).
imagen139
25 S1-14-66: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,30-2,95 (m, 11 H), 2,38-2,20 (m, 2 H), 2,15-2,05 (m, 2 H), 2,00-1,90 (m, 2 H), 1,75-1,55 (m, 4 H), 1,50-1,35 (m, 2 H), 1,35-1,20 (m, 1 H), 1,32 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen140
S1-14-67: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J  J = 13,6 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40-3,32 (m, 1 H), 3,25-2,95 (m, 11 H), 2,40-2,21 (m, 2 H), 2,17-2,06 (m, 2 H), 1,99-1,90 (m, 2 H), 1,85-1,56 (m, 6 H), 1,47-1,20 (m, 3 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 586,2 (M+H).
imagen141
S1-14-68: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 12,0 Hz, 1
10 H), 4,11 (s, 1 H), 3,56-3,48 (m, 1 H), 3,21-2,93 (m, 11 H), 2,39-2,21 (m, 2 H), 2,18-2,04 (m, 2 H), 2,0-1,9 (m, 2 H), 1,81-1,56 (m, 4 H), 1,46-1,20 (m, 3 H), 1,15-1,03 (s, 1 H), 0,78-0,69 (m, 2 H), 0,45-0,35 (m, 2. H); EM (ESI) m/z 598,2 (M+H).
imagen142
S1-14-69: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,28-2,95 (m, 13 H), 2,90-2,79 (m, 1 H), 2,40-2,15 (m, 4 H), 2,07-1,81 (m, 4 H), 1,57-1,29 (m, 1 H), 1,39-1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 557,2 (M+H).
imagen143
S1-14-70: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,28-2,96 (m, 13 H), 2,90-2,80 (m, 1 H), 2,40-2,14 (m, 4 H), 2,06-1,72 (m, 6 H), 1,67-1,55 (m, 1 H), 1,02-0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen144
S1-14-71: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,55-4,36 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,43-2,80 (m, 13 H), 2,39-2,12 (m, 4 H), 2,08-1,80 (m, 5 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,21-1,12 (m, 1 H), 0,82-0,72 (m, 2 H), 0,49-0,39 (m, 2 30 H); EM (ESI) m/z 584,2 (M+H).
imagen145
S1-14-72: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1 H), 4,55-4,45 (m, 3 H), 4,45-3,38 (m, 2 H), 4,184,02 (m, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,22-2,95 (m, 9 H), 2,37-2,22 (m, 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 532,1 (M+H).
imagen146
 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,60-4,51 (m, 1 H), 4,52-4,45 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,25-2,92 (m; 11 H), 2,41-2,20 (m, 2 H), 2,08-1,75 (m, 8 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,50 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 10 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen147
S1-14-74: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,22-2,98 (m, 11 H), 15 2,36-2,23 (m, 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 490,4 (M+H).
imagen148
S1-14-75: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,25-2,91 (m, 9 H), 20 2,39-2,20 (m, 2 H), 2,00-1,75 (m, 8 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 544,3 (M+H).
imagen149
S1-14-76: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,64-4,47 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,25-2,98 (m, 11 25 H), 2,39-2,24 (m, 2 H), 1,98-1,90. (m, 1 H), 1,80-1,70 (m, 1 H), 1,68-1,60 (m, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1,38-1,29 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,98-0,82 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen150
S1-14-77: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,24-2,98 (m, 11 H), 2,37-2,25 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,19-1,14 (m, 1 H), 0,79-0,73 (m, 2 H), 0,48-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 516,0 (M+H).
imagen151
S1-14-78: RMN 1H (400 MHz, CD3 δ 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,38 (t, J = 9,6 Hz, 2 10 H), 3,20-2,94 (m, 9 H),2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,35-2,25 (m, 2 H), 1,58-1,50 (m, 3 H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 586,1 (M+H).
imagen152
15 S1-14-79: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,02 (s, 1 H), 3,15-2,82 (m, 11 H), 2,28-2,15 (m, 2 H), 1,66-1,51 (m, 3 H), 1,40-1,30 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 518,1 (M+H).
imagen153
20 S1-14-80: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,91 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,10-2,84 (m, 11 H), 2,62-2,54 (m, 1 H), 2,24-2,05 (m, 4 H), 1,89-1,71 (m, 4 H), 1,56-1,47 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 530,1 (M+H).
imagen154
25 S1-14-81: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,92 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,10-2,84 (m, 10 H), 2,23-2,06 (m, 4 H), 1,79-1,76 (m, 2 H), 1,61-1,50 (m, 2 H), 1,32-1,10 (m, 5 H); EM (ESI) m/z 530,1 (M+H).
imagen155
S1-14-82: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4. 10 (s, 1 H), 3,22-2,95 (m, 9 H), 2,32-2,23 (m, 2 H), 1,67-1,59 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,12-1,09 (m, 2 H), 0,86-0,83 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 516,0 (M+H).
imagen156
S1-14-83: RMN 1H (400 MHz, CD OD) δ 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 10 4,35 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,52 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,45 (d, J = 4,0 Hz, 1 H),3,23-2,95 (m, 9 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 508,0 (M+H).
imagen157
15 S1-14-84: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,61-4,55 (m, 2 H), 4,30-4,19 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,05-3,50 (m, 4 H), 3,23-2,90 (m, 15 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,55-2,45 (m, 1 H), 2,35-2,20 (m, 2 H), 1,68-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 559,1 (M+H).
imagen158
S1-14-85: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,25-4,18 (m,1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,95-3,48 (m, 4 H), 3,23-2,95 (m, 15 H), 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,45-2,39 (m, 1 H), 2,38-2,19 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 559,1 (M+H).
imagen159
S1-14-86: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28-7,16 (m, 5 H), 6,93 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,25 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,21-2,88 (m, 11 H), 2,28-2,14 (m, 2 H), 1,61-1,50 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 566,1 (M+H).
imagen160
S1-14-87: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38-7,27 (m, 5 H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,20-2,98 (m, 11 H), 2,29-2,20 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,44 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 594,0 (M+H).
imagen161
S1-14-88: RMN 1H (400 MHz, CD3 δ 7,29-7,23 (m, 4 H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,49-4,43 (m, 3 H), 4,10 (s, 1 H), 3,57-3,48 (m, 4 H), 3,24-2,98 (m, 11 H), 2,40-2,25 (m, 2 H), 1,66-1,58 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) 10 m/z 605,9 (M+H).
imagen162
S1-14-89: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22-7,16 (m, 4 H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,48-4,41 (m, 3 H), 4,05 (s, 1 15 H), 3,60-3,46 (m, 4 H), 3,18-2,95 (m, 11 H), 2,35-2,17 (m, 2 H), 1,82-1,68 (m, 2 H), 1,62-1,52 (m, 1 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 620,3 (M+H).
imagen163
20 S1-14-90: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18-7,10 (m, 4 H), 6,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 4,11-4,04 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 3,40-3,34 (m, 2 H), 3,19-2,85 (m, 11 H), 2,26-2,12 (m, 2 H), 1,57-1,51 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 578,4 (M+H).
imagen164
S1-14-91: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,20-2,89 (m, 11 H), 2,31-2,25 (m, 2 H), 1,90-1,73 (m, 6 H); 1,60-1,48 (m, 3 H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen165
S1-14-92: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,18-2,85 (m, 13 H), 2,30-2,15 (m, 2 H), 1,90-1,75 (m, 6 H), 1,70-1,518 (m, 3 H), 1,20-1,11 (m, 1 H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,78-0,69 (m, 2 H), 0,45-0,36 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 612,1 (M+H).
imagen166
S1-14-93:  1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,38-4,34 (m, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,36-3,29 (m, 1 10 H), 3,19-2,88 (m, 12 H), 2,36-2,25 (m, 2 H), 2,00-1,81 (m, 8 H), 1,72-1,50 (m, 3 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 600,2 (M+H).
imagen167
15 S1-14-94: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,38-4,34 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 3,25-2,95 (m, 12 H), 2,36-2,25 (m, 2 H), 2,05-1,85 (m, H), 1,78-1,61 (m, 3 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 586,0 (M+H).
imagen168
S1-14-95: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,22-2,81 (m, 13 H), 2,31-2,17 (m, 2 H), 2,06-1,93 (m, 2 H), 1,82-1,43 (m, 9 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25-1,14 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 600,3 (M+H).
imagen169
25
S1-14-96: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4,42-4,29 (m, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,22-2,81 (m, 13 H), 2,31-2,17 (m, 2 H), 2,06-1,93 (m, 2 H), 1,82-1,43 (m, 11 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25-1,14 (m, 3 H), EM (ESI) m/z 600,3 (M+H).
30 S1-14-97: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,23-3,01 (m, 13 H), 2,42-2,29 (m, 2 H), 2,14-2,05 (m, 1 H), 1,92-1,83 (m, 1 H), 1,79-1,45 (m, 9 H), 1,48-1,21 (m, 4 H), 0,86-0,75 (m, 2 H), 0,55-0,47 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 626,2 (M+H).
imagen170
imagen171
S1-14-98: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d,  = 5,6 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,21-2,96 (m, 11 H), 10 2,38-2,25 (m, 2 H), 2,02-1,91 (m, 1 H), 1,85-1,47 (m, 11 H), 1,37-1,26 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen172
S1-14-99: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,57-3,44 (m, 3 H), 15 3,27-3,22 (m, 2 H), 3,13-2,85 (m, 10 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 2,15-2,08 (m, 2 H), 2,04-1,89 (m, 3 H), 1,85-1,77 (m, 1 H), 1,70-1,66 (m, 1 H), 1,60-1,48 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 599,2 (M+H).
imagen173
20 S1-14-100: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,40-3,29 (m, 1 H), 3,23-2,81 (m, 10 H), 2,63-2,56 (m, 1 H), 2,32-2,07 (m, 4 H), 1,62-1,49 (m, 2 H), 1,35-1,25 (m, 1 H), 1,10 (d, J= 7,6 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,89-0,78 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 558,3 (M+H).
imagen174
S1-14-101: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 3,23-2,97 (m, 9 H), 2,68-2,60 (m, 2 H), 2,42-2,24 (m, 2 H), 1,98-1,81 (m, 3 H), 1,71-1,58 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 7,6 Hz, 6 H), 0,95-0,85 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 558,6 (M+H).
imagen175
S1-14-102: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,53-4,48 (m, 2 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,92-3,62 (m, 2 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 3,25-2,96 (m, 9 H), 2,62-2,51 (m, 1 H), 2,40-2,21 (m, 2 H), 2,19-2,02 (m, 2 H), 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,71-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 573,3 (M+H).
imagen176
S1-14-103: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ  J = 6,0 Hz, 1 H), 4,57-4,46 (m, 3 H), 4,15 (s, 1 H), 3,90-3,83 (m, 1 10 H), 3,68-3,51 (m, 3 H), 3,24-2,98 (m, 9 H), 2,62-2,55 (m, 1 H), 2,39-2,25 (m, 2 H), 2,21-2,05 (m, 2 H), 1,98 (d, J = 10 Hz, 3 H), 1,67-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 572,9 (M+H).
imagen177
15 S1-14-104: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22-7,16 (m, 4 H), 7,02 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,52-4,38 (m, 3 H), 4,05 (s, 1 H), 3,45-3,32 (m, 4 H), 3,18-2,95 (m, 11 H), 2,32-2,15 (m, 2 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,15-1,08 (m, 1 H), 0,73-0,67 (m, 2 H), 0,39-0,33 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 632,0 (M+H).
imagen178
S1-14-105: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,44-7,37 (m, 5 H), 6,93 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,25-2,88 (m, 9 H), 2,27-2,15 (m, 2 H), 1,59-1,50 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 552,0 (M+H).
imagen179
S1-14-106: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,02 (s, 1 H), 3,25-2,88 (m, 9 H), 2,30-2,15 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 544,1 (M+H).
imagen180
S1-14-107: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,58-3,49 (m, 1 H), 3,48-3,44 (m, 1 H), 3,18-2,88 (m, 11 H), 2,32-2,15 (m, 2 H), 1,98-1,88 (m, 1 H), 1,82-1,73 (m, 1 H), 1,62-1,41 (m, 5 H), 0,82 (m, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,78 (m, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 572,1 (M+H).
imagen181
S1-14-108: RMN 1 3OD) δ 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29-4,28 (m, 2 H), 4,01 (s, 1 H), 4,00-3,98 (m, 1 10 H), 3,33-3,29 (m, 2 H), 3,18-2,95 (m, 11 H), 2,31-2,27 (m, 2 H), 2,17-2,04 (m, 2 H), 1,95-1,84 (m, 2 H), 1,57-1,49 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,9 (M+H).
imagen182
15 S1-14-109: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,30-4,28 (m, 2 H), 4,01 (s, 1, H), 4,00-3,98 (m, 1 H), 3,55-3,48 (m, 2 H), 3,39-3,37 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,18-2,95 (m, 11 H), 2,32-2,16 (m, 3 H), 2,06-2,02 (m, 1 H), 1,85-1,78 (m, 2 H), 1,62-1,50 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 560,0 (M+H).
imagen183
S1-14-110: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,55 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,39 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,51-3,43 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 3,25-2,97 (m, 3 H), 2,35 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 560,25 (M+H).
imagen184
25
S1-14-111: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 2,95-3,05 (m, 13 H), 2,22-2,40 (m, 2 H), 1,59-1,75 (m, 3 H), 1,35-1,45 (m, 2 H), 1,12-1,25 (m, 1 H), 0,95 (t, J-7,7 Hz, 3 H), 0,75-0,85 (m, 2 H), 0,40-0,50 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
30 S1-14-112: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 2,70-3,20 (m, 12 H), 2,12-2,31 (m, 2 H), 1,50-1,80 (m, 6 H), 1,15-1,40 (m, 2 H), 0,85-0,95 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 560,1.
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S1-14-113: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 3,23-3,16 (m, 1 H), 3,17-2,95 (m, 9 H), 2,39-2,30 (m, 2 H), 2,26-2,19 (m, 1 H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,78 (t, J = 4,6, 1 H), 1,67-1,54 (m, 4 H), 1,42-1,33 (m, 1 H), 1,21 (dd, J = 13,7, 4,1 Hz, 1 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H); EM (ESI)  598,33 (M+H).
imagen187
S1-14-114: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,23-3,16 (m, 1 H), 3,17-2,96 (m, 9 H), 2,35 (t, J= 14,7 Hz, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,92-1,77 (m, 4 H), 1,74-1,60 (m, 2 H), 1,24-1,17 (m, 1 H), 1,08 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 598,28 (M+H).
imagen188
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,07 (s, 1 H)□3,66-3,55 (m, 3 H), 3,19-2,92 (m, 11 H), 2,84 (s, 6 H), 2,40-1,98 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 1H); EM (ESI) m/z 573,1 (M+H)
imagen189
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,44-4,33 (m, 2 H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,59-3,57 (m, 1 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,14-3,11 (m, 2 H), 3,03-2,88 (m, 7 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 2,17-2,13 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,60-1,51 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 559,2 (M+H).
imagen190
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,56 (d, J =11,6 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,26 (d, J =5,6 Hz, 2 H), 3,22-2,97 (m, 11 H), 2,35-2,25 (m, 2 H), 1,98-1,90 (m, 3 H), 1,67-1,56 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 574,2 (M+H).
imagen191
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,23 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,01-6,91 (m, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,64 (d, J  m/z 622,2 (M+H).
imagen192
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 (s, 2 H), 7,19 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,72 (d, J= 12 Hz, 2 H), 3,53-3,49 (m, 1 H), 3,41-3,35 (m, 2 H), 3,23-2,98 (m, 9 H), 2,39-2,24 (m, 6 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,2 (M+H).
imagen193
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15-7,11 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,64-3,60 (m, 1 H), 3,493,34 (m, 1 H), 3,34-3,33 (m, 1 H), 3,22-2,96 (m, 10 H), 2,60-2,51 (m, 1 H), 2,43-2,20 (m, 3 H), 1,78-1,50 (m, 7 H), 1,42-1,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,2 (M+H).
imagen194
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13-7,12 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,74-3,56 (m, 2 H), 3,46-3,37 (m, 3 H), 3,28-3,17 (m, 2 H), 3,11-2,97 (m, 8 H), 2,82 (d, J =12,8 Hz, 3 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 2,17-1,92 (m, 5 H), 1,75 (d, J 30 =14,4 Hz, 1 H), 1,67-1,68 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 613,3 (M+H).
imagen195
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,53 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,29 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 1,94 (d, J = 14 Hz, 2 H), 1,75-1,51 (m, 4 H), 1,37-1,23 (m, 4 H), 091-0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 572,3 (M+H).
imagen196
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,63 (d, J= 11,2 Hz, 2 H), 3,25 J = 14 Hz, 2 H), 1,74-1,65 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 587,3 (M+H).
imagen197
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,59-4,57 (m, 1 H), 4,41-4,31 (m, 2 H), 4,04-3,93 (m, 3 H), 3,13-2,88 (m, 9 H), 2,50-2,46 (m, 1 H), 2,28-2,16 (m, 3 H), 1,61-1,50 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 516,2 (M+H).
imagen198
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,04-5,02 (m, 0,5 H), 4,90-4,88 (m, 0,5 H), 4,41 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,65-3,33 (m, 4 H), 3,25-2,97 (m, 9 H), 2,37-2,03 (m, 6 H), 1,67-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 548,2 (M+H).
imagen199
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H)□3,45-3,42 (m, 2 H), 3,22-2,97 (m, 11 H), 2,36-2,24 (m, 2 H),1,85-1,54 (m, 11 H), 1,50-1,45 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H)
imagen200
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40-3,30 (m, 2 H), 3,23-2,97 (m, 11 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 1,90-1,87 (m, 2 H), 1,64-1,32 (m, 13 H); EM (ESI) m/z 597,9 (M+H):
imagen201
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,54-3,51 (m, 2 H), 3,22-2,97 (m, 11 1 H), 2,37-2,18 (m, 4 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,22-1,19 (m, 2 H), 0,53-0,50 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 556,2 (M+H).
imagen202
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,66-3,50 (m, 2 H), 3,46-3,32 (m, 2 H), 3,22-2,97 (m, 9 H), 2,38-2,24 (m, 6 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 566,2 (M+H).
imagen203
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,11 y 7,10 (cada s, total 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,73-3,64 (m, 2 H), 3,27-2,95 (m, 9 H), 2,40-2,25 (m, 4 H), 1,79-1,75 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,42 (d,  = 7,2 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 544,1 (M+H).
imagen204
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,29-3,22 (m, 4 H), 3,13 -2,89 (m, 9 H), 2,27-2,17 (m, 2 H), 1,85-1,80 (m, 2 H), 1,72-1,68 (m, 2 H), 1,60-1,51 (m, 1 H), 1,19 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 560,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (dd, J= 11.0, 5,5 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J= 26,7, 14,2 Hz, 1 H), 4,47-4,27 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 4,00-3,82 (m, 2 H), 3,43-3,30 (m, 2 H), 3,25-2,94 (m, 11 H), 2,42-2,32 (m, 1 H), 2,29-2,11 (m, 2 H), 2,03-1,90 (m, 2 H), 1,71-1,56 (m, 2 H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,20 (M+H).
imagen206
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,04-7,00 (m, 2 H), 4,33-4,26 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,42-3,37 (m, 2 H), 3,26-2,95 (m, 11 H), 2,33-2,23 (m, 2 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 605,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3 δ 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,02 (s, 1 H), 3,45-3,42 (m, 2 H), 3,11-2,87 (m, 11 H), 2,26-2,15 (m, 3 H), 1,93-1,89 (m, 2 H), 1,60-1,48 (m, 3 H), 0,80-0,69 (m, 1 H), 0,50-0,40 (m, 1 H), 0,35-0,33 (m, 2 H), 0,07-0,02 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,79 -3,66 (m, 1 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,46-3,37 (m, 2 H), 3,26-2,93 (m, 10 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 2,18-2,05 (m, 2 H), 1,95-1,72 (m, 2 H), 1,72 -1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 548,14 (M+H).
imagen209
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,47-3,44 (m, 2 H), 3,15-2,89 (m, 11 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,17-2,14 (m, 1 H), 1,95-1,92 (m, 3 H), 1,76-1,66 (m, 2 H), 1,64-1,02 (m, 10 H); EM (ESI) m/z 598,1 (M+H).
imagen210
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,95-3,85 (m, 2 H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1 H), 3,20-2,90 (m, 11 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,40-2,30 (m, 1 H), 2,28-2,13 (m, 2 H), 1,75-1,59 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 546,16 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,18-3,94 (m, 4 H), 3,90-3,80 (m, 1 H), 3,803,65 (m, 1 H), 3,24-2,85 (m, 9 H), 2,50-2,20 (m, 3 H), 2,18-2,00 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 532,11 (M+H).
imagen212
RMN 1H (400 MHz, CD3 δ 7,01 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,23-4,15 (m, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,95-3,88 (m, 1 H), 3,85-3,78 (m, 1 H), 3,25-3,16 (m, 1 H), 3,15-2,93 (m, 9 H), 2,39-2,29 (m, 1 H); 2,27-2,19 (m, 1 H), 2,17-2,07 (m, 1 H), 2,00-1,91 (m, 2 H), 1,70-1,56 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 546,13 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,24 -2,83 (m, 11 H), 2,54-2,40 (m, 3 H), 2,39-2,30 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 2,11-1,90 (m, 5 H), 1,70-1,50 (m, 2 H), 1,23 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 598,19 (M+H).
imagen214
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,46-3,40 (m, 5 H), 3,24 -2,94 (m, 11 H), 2,37 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,28-2,17 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,091,01 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 576,24 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 3,7 Hz, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,66-3,54 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,48-3,37 (m, 1 H), 3,25 -2,90 (m, 11 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,25-1,15 (m, 1 H), 1,85-1,75 (m, 2 H), 0,50-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 574,21 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,56 (a, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,80 (a, 2 H), 3,55-3,46 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 3,22-2,92 (m, 10 H), 2,42-2,33 (m, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,09 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 590,21 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d,  5,9 Hz, 1 H), 4,64-4,52 (m, 1 H), 4,38-4,22 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,983,82 (m, 2 H), 3,76 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,55-3,45 (m, 1 H), 3,27-2,88 (m, 14 H), 2,85-2,73 (m, 1 H), 2,42-2,32 (m, 1 H), 2,28-2,19 (m, 2 H), 1,77-1,59 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 560,21 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,55-4,39 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,98-3,82 (m, 2 H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,53-3,40 (m, 1 H), 3,36-2,92 (m, 13 H), 2,80-2,71 (m, 1 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 2 H), 1,73-1,59 (m, 2 H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,28 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,60-4,40 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 4,02-3,94 (m, 1 H), 3,923,84 (m, 1 H), 3,83-3,73 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 1 H), 3,36-2,92 (m, 13 H), 2,83-2,71 (m, 1 H), 2,43-2,34 (m, 1 H), 2,33 -2,18 (m, 3 H), 1,75-1,60 (m, 2 H), 1,06 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 602,30 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,60-4,42 (m, 1 H), 4,36-4,22 (m, 2 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,84 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 1 H), 3,78-3,67 (m, 1 H), 3,24-3,17 (m, 1 H), 3,17-2,92 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 2,54-2,20 (m, 4 H), 1,70-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,14 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,48 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,43-4,11 (m 4 H), 4,09 (s, 1 H), 10 2,50-2,20 (m, 4 H), 3,90-3,78 (m, 1 H), 3,76-3,64 (m, 1 H), 3,40-3,27 (m, 2 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,17-2,92 (m, 8 H) 1,71-1,59 (m, 1 H), 1,45-1,32 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 560,19 (M+H).
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15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (dd, J = 11,9, 5,9 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,44-4,25 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 4,00-3,82 (m, 2 H), 3,47-3,39 (m, 1 H), 3,25-2,87 (m, 11 H), 2,42-2,31 (m, 1 H), 2,27-2,10 (m, 2 H), 2,02-1,90 (m, 2 H), 1,71-1,56 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 560,18 (M+H).
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 2.
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El Compuesto S1-7 (0,25 g, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (4 ml). Se añadió neopentilamina
5 (98 mg, 0,11 mmol, 2,0 equiv.) mediante una jeringa, seguido de la adición de ácido acético (64 µl, 0,11 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió a la mezcla de reacción triacetoxiborohidruro sódico (0,36 g, 1,68 mmol, 3,0 equiv.). La CL/EM indicó que el material de partida se había consumido durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 20 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida
10 para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 10 % a 20 % de EtOAc en hexanos), proporcionando el compuesto S2-1-1 puro en forma de un aceite incoloro (0,25 g, 86 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 6 H), 7,25 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,04 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 2,35 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 2,30 (s, 2 H), 0,89 (s, 9 H).
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15
 µl, 0,46 mmol, 3,0 equiv.) en 3 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno en un matraz Schenck seco a la llama a 78 °C. La solución resultante se calentó a -20 °C y se agitó durante otros 15 min. Después, la solución de LDA se 20 enfrió a -78 °C, Se añadió lentamente TMEDA (69 µl, 0,46 mmol, 3,0 equiv.) se añadió lentamente mediante una jeringa. El compuesto S2-1-1 (0,10 g, 0,20 mmol, 1,3 equiv.) se disolvió en 1 ml de THF seco y se añadió a la solución de LDA lentamente mediante una jeringa. En cuanto se inició la reacción apareció un color rojizo oscuro. Después de agitar durante 10 min, la enona S1-9 (74 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) en 1 ml de THF seco se añadió lentamente mediante una jeringa. Después de 10 min, la CL/EM indicó que la enona se había consumido y había 25 producto. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a -20 °C en 1 h. Se añadió una solución de tampón fosfato (pH 7, 10 ml), seguido de la adición de 20 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante de color rojo anaranjado se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 10 % a 30 % de EtOAc en hexanos) para producir el
30 compuesto deseado S2-2-1 (90 mg, 65 %).
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Una solución acuosa de HF (0,3 ml, 48-50 %) se añadió a una solución de CH3CN (1,0 ml) de 7 (20 mg) en un vial
35 de plástico a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla resultante se vertió sobre una solución acuosa (10 ml) de K2HPO4 (2 g). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio bruto.
Se añadió 10 % Pd-C (5 mg) se añadió a una solución de MeOH (2 ml) del producto intermedio en bruto anterior. Se
40 añadió también HCl/MeOH (0,5 ml, 0,5 N). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a 25 ºC durante 2 h y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC en una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, muestra en 2,0 ml (0,05 N HCl), elución en gradiente con 0→70 % B durante 15 min, recogida de fracciones dirigida por la masa] para producir el producto deseado S2-4-1 en forma de
45 un sólido de color amarillo (8 mg, 66 %, 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,14 (s, 1H), 3,21 (dd, J= 15,5, 4,6 Hz, 1H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,92 (s, 2 H), 3,17 -2,97 (m, 2 H), 2,39
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2,22 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,06 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 532,49 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos para S2-4-1, sustituyendo la amina adecuada por isobutilamina.
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5
S2-4-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,08 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,51 (sept., J = 6,9 Hz, 1 H), 3,28-2,94 (m, 9 H), 2,38-2,26 (m, 2 H), 1,60 (dd, J = 13,3, 11,0 Hz, 1 H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z  
10
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S2-4-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,09 (d, J = 5,92 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,28-2,94 (m, 9 H), 2,38-2,26 (m, 2 H), 1,60 (dd, J = 14,0, 11,0 Hz, 1 H), 1,47 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 518,28 (M+H).
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S2-4-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,07 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,66 (quint, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,34-2,94 (m, 11 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 2,23-2,12 (m, 2 H), 1,90-1,54 (m, 5 H); EM (ESI) m/z 530,23 20 (M+H).
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S2-4-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,08 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,26-2,96 (m, 9 H), 25 2,36-2,24 (m, 2 H), 1,82 (c, J = 7,32 Hz, 2 H), 1,69-1,55 (m, 1 H), 1,42 (s, 6 H), 1,02 (d, J = 7,32 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 532,24 (M+H).
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30 S2-4-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,11 (d, J= 5,96 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,26-2,94 (m, 9 H), 2,36-2,25 (m, 2 H), 1,69-1,55 (m, 1 H), 1,33 (s, 6 H), 1,29-1,20 (m, 1 H), 0,72-0,64 (m, 2 H), 0,63-0,56 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 544,24 (M+H).
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S2-4-7: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,11 (d, J = 5,48 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 3,28-2,96 (m, 9 H), 2,37-2,26 (m, 2 H), 1,84 (s, 2 H), 1,69-1,54 (m, 7 H), 1,10 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 574,28 (M+H).
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S2-4-8: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,15 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,56-3,48 (m, 2 H), 3,40-2,94 (m, 11 H), 2,38-2,26 (m, 2 H), 1,99-1,78 (m, 5 H), 1,70-1,48 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 530,29 (M+H).
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S2-4-9: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,17 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 4,08-3,98 (m, 2 H), 3,92-3,80 (m, 2 H), 3,52-3,42 (m, 2 H), 3,38-2,94 (m, 11 H), 2,38-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 532,27 (M+H).
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 RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 4,69 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,10-3,98 (m, 2 H), 3,95-3,84 (m, 2 H), 3,342,94 (m, 13 H), 2,38-2,25 (m, 2 H), 1,71-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,2, 612,19 (M+H).
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S2-4-11: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCI) δ 7,15 (s a, 1 H), 4,76-4,58 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,40-2,92 (m, 11 H), 2,60-2,48 (m, 1 H), 2,38-2,15 (m, 3 H), 1,99-1,82 (m, 2 H), 1,82-1,55 (m, 2 H), 1,45-1,36 (m, 1 H), 1,22-1,14 (m, 1 H), 1,10-0,99 (m, 1 H), 0,99-0,80 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,20 (M+H).
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S2-4-12: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,12 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 3,26-2,96 (m, 9 H), 2,39-2,26 (m, 2 H), 2,23-1,95 (m, 4 H), 1,70-1,56 (m, 4 H), 1,44 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 544,22 (M+H).
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S2-4-13: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,92 (s, 6 H), 3,24-2,97 (m, 3 H), 2,37-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 490,43 (M+H).
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S2-4-14: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,17-2,97 (m, 2 H), 2,35-2,25 (m, 2 H), 2,12-2,02 (m, 1 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,04 (d,  = 6,9 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 518,47 (M+H).
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S2-4-15: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,1, 4,6 Hz, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,16-2,98 (m, 4 H), 2,38-2,22 (m, 2 H), 1,72-1,58 (m, 4 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 532,50 (M+H).
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S2-4-16: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,27-2,93 (m, 5 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 2,36 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,99-1,81 (m, 2 H), 1,72-1,53 (m, 2 H), 1,49-1,38 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 558,49 (M+H).
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S2-4-17: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,1,4,6 Hz, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,14-2,98 (m, 2 H), 2,21-2,39 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 476,31 (M+H).
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S2-4-18: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,84 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 15,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,14-2,97 (m, 2 H), 2,36 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,40-2,30 (m, 3 H), 2,28-2,17 (m, 3 H), 1,93 (m, 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 516,34 (M+H).
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S2-4-19: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 5 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,34 (t,  = 15,1 Hz, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,96-1,85 (m, 2 H), 1,79-1,56 (m, 2 H), 1,54-1,40 (m, 2 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 544,25 (M+H).
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S2-4-20: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,77-1,58 (m, 5 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 558,29 (M+H).
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El Compuesto S2-2-1 (30 mg, 0,033 mmol.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se añadieron una solución de formaldehído (12 µl, 0,16 mmol, 5,0 equiv.) y ácido acético (9 µl, 0,17 mmol) mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió a la mezcla de reacción triacetoxiborohidruro sódico (21 30 mg, 0,16 mmol). La CL/EM indicó que el material de partida se había consumido después de 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada, 3 x 20 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionado 26 mg del compuesto S2-2-2 en
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bruto, que se usó sin purificación adicional.
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5 Una solución acuosa de HF (0,3 ml, 48-50 %) se añadió a una solución de CH3CN (1,0 ml) de S2-2-2 (bruto, 26 mg) en un vial de plástico a 25 °C. La reacción se agitó a 25 ºC durante 18 h. La mezcla resultante se vertió sobre una solución acuosa (10 ml) de K2HPO4 (2 g). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio bruto.
10 Se añadió Pd-C (5 mg, 10 % en peso %) a una solución de MeOH (2 ml) del producto intermedio bruto. Se añadió HCl en MeOH (0,5 N, 0,5 ml). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a 25 ºC durante 2 h y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC en una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, muestra en 2,0 ml (0,05 N HCl), elución en gradiente con 0→70 % B durante 15 min, recogida de fracciones dirigida por
15 masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se criodesecaron, proporcionando el producto S2-4-21 en forma de un sólido de color amarillo 19 mg (> 95 % en 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,12 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,58 (d,  = 13,3 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,95 (s, 5 H), 3,26-3,01 (m, 3 H), 2,37 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 546,37 (M+H).
20 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos para el S2-4-21 anterior, usando bien formaldehído o bien sustituyendo el aldehído adecuado por formaldehído.
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S2-4-22: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,13 (d, J = 5,48 Hz, 1 H), 4,60-4,48 (m, 1 H), 4,36-4,26 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,40-2,94 (m, 11 H), 2,85 (s, 3 H), 2,38-2,26 (m, 2 H), 1,78-1,56 (m, 4 H), 1,00-0,92 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 546,30 (M+H).
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S2-4-23: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,11 (d, J= 5,96 Hz, 1 H), 4,63-4,52 (m, 1 H), 4,33-4,24 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,26-2,94 (m, 11 H), 2,87 (s, 3 H), 2,38-2,26 (m, 3 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,10-1,02 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 532,31 (M+H).
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S2-4-24: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,13 (d, J = 5,92 Hz, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 4,24-4,14 (m, 2 H), 3,763,66 (m, 1 H), 3,26-2,94 (m, 9 H), 2,79 (s, 3 H), 2,40-2,26 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,50-1,40 (m, 6 H); EM (ESI)
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m/z 518,31 (M+H).
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S2-4-25: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,10 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,80-4,72 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,04-3,96 (m, 1 H), 3,26-2,94 (m, 9 H), 2,78-2,74 (m, 3 H), 2,39-2,25 (m, 2 H), 1,72-1,53 (m, 10 H); EM (ESI) m/z 532,30 (M+H).
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S2-4-26: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,64-4,46 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,26-2,94 (m, 12 H), 2,39-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,14-1,04 (m, 1 H), 0,98-0,85 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 516,22 (M+H).
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S2-4-27: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,62-4,53 (m, 1 H), 4,28-4,20 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,84-3,74 (m, 1 H), 3,26-2,94 (m, 9 H), 2,79 (s, 3 H), 2,39-2,25 (m, 3 H), 2,23-2,13 (m, 1 H), 1,97-1,81 (m, 4 H), 1,80-1,55 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 544,27 (M+H).
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S2-4-28: RMN 1H (400 MHz, CD OD/DCl) δ 7,10 (d, J= 5,96 Hz, 1 H), 4,80-4,71 (m, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,26-2,95 (m, 9 H), 2,76 (s, 3 H), 2,37-2,25 (m, 2 H), 2,01-1,89 (m, 2 H), 1,69-1,54 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,27 (M+H).
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S2-4-29: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,96-4,88 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,10-4,01 (m, 1 H), 3,26-2,95 (m, 9 H), 2,82 (s, 3 H), 2,39-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,50-1,28 (m, 7 H), 0,82-0,59 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 558,28 (M+H).
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S2-4-30: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,82-4,74 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,05-3,97 (m, 1 H), 3,28-2,95 (m, 9 H), 2,76 (s, 3 H), 2,38-2,26 (m, 2 H), 2,01-1,80 (m, 2 H), 1,76-1,56 (m, 7 H), 1,12 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 588,29 (M+H).
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S2-4-31: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,21 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,70-4,61 (m, 1 H), 4,32-4,26 (m, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,56-3,45 (m, 1 H), 3,34-2,95 (m, 10 H), 2,40-2,26 (m, 2 H), 1,72-1,55 (m, 10 H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,26 (M+H).
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S2-4-32: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,12 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,51-4,34 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,34-2,94 (m, 11 H), 2,40-2,08 (m, 4 H), 1,98-1,79 (m, 4 H), 1,78-1,55 (m, 3 H), 1,36 (t, J= 7,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 558,29 (M+H).
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S2-4-33: RMN 1H (400 MHz, CD OD/DCl) δ 7,19 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,72-4,63 (m, 1 H), 4,34-4,24 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,59-3,50 (m, 1 H), 3,26-2,96 (m, 10 H), 2,40-2,26 (m, 2 H), 2,04-1,93 (m, 2 H), 1,70-1,50 (m, 7 H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 560,35 (M+H).
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S2-4-34: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,15 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,64-4,44 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,26-2,94 (m, 11 H), 2,93-2,82 (m, 1 H), 2,41-2,25 (m, 3 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,20-1,05 (m, 7 H), 1,05-0,84 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 558,27 (M+H).
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S2-4-35: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,20 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,60-4,49 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,34-2,94 (m, 12 H), 2,40-2,26 (m, 2 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,36-1,26 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H), 0,86-0,74 (m, 2 H), 0,57-0,49 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 586,33 (M+H).
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S2-4-36: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,54-4,33 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,98-3,86 (m, 1 H), 3,26-2,94 (m, 11 H), 2,40-2,24 (m, 2 H), 1,70-1,56 (m, 1 H), 1,52-1,35 (m, 6 H), 1,20-1,08 (m, 1 H), 0,80-0,70 (m, 2 H), 0,50-0,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 558,21 (M+H).
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S2-4-37: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,18 (d, J= 5,96 Hz, 1 H), 4,52-4,35 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,82-3,70 (m, 1 H), 3,26-2,94 (m, 11 H), 2,41-2,28 (m, 2 H), 2,04-1,93 (m, 1 H), 1,71-1,58 (m, 1 H), 1,52-1,38 (m, 6 H), 1,081,02 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,00-0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 560,20 (M+H).
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S2-4-38:  1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,11 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,54-4,44 (m, 1 H), 4,28-4,22 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,80-3,72 (m, 1 H), 3,36-2,94 (m, 11 H), 2,40-2,26 (m, 2 H), 1,88-1,54 (m, 3 H), 1,50-1,38 (m, 6 H), 1,03-0,94 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 546,20 (M+H).
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S2-4-39: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,17 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,52-4,33 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,84-3,72 (m, 1 H), 3,36-2,94 (m, 11 H), 2,40-2,16 (m, 3 H), 1,99-1,83 (m, 2 H), 1,75-1,53 (m, 5 H), 1,52-1,42 (m, 6 H), 1,34-1,15 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 586,26 (M+H).
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S2-4-40: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,56-4,47 (m, 1 H), 4,33-4,24 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,84-3,72 (m, 1 H), 3,36-2,94 (m, 11 H), 2,40-2,25 (m, 2 H), 1,75-1,54 (m, 4 H), 1,52-1,40 (m, 6 H), 1,02-0,88 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 574,26 (M+H).
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S2-4-41: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,64 (s a, 1 H), 4,57 (s a, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,21
10 (dd, J = 15,1,4,6 Hz, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,15-2,89 (m, 5 H), 2,36 (m, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,33-1,23 (m, 1 H), 1,10-0,85 (m, 3 H), 0,85-0,79 (m, 2 H), 0,78-0,67 (m, 1 H), 0,53-0,47 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,33 (M+H).
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15 S2-4-42: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=  J= 15,1, 4,6 Hz, 1 H), 3,17-2,95 (m, 4 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,92-2,87 (m, 1 H), 2,36 (t, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,292,21 (m, 1 H), 1,9-1,84 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,10-0,85 (m, 3 H), 0,82-0,68 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 544,33 (M+H).
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S2-4-43: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 7 H), 2,42-2,33 (m, 1 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 25 1 H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,06 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 560,50 (M+H).
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S2-4-44: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 13,3 Hz, 1 30 H), 4,07 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 7 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 1 H), 1,86-1,74 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,52 (M+H).
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S2-4-45: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,41 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,21 (dd, J = 15,1, 4,6 Hz, 1 H), 3,17-2,95 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,93-2,85 (m, 1 H), 2,36 (t, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,29-2,20 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,10-0,84 (m, 3 H), 0,79-0,69 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 530,38 (M+H).
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10 S2-4-46: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,58 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,26 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,87 (s, 5 H), 3,27-2,96 (m, 3 H), 2,43-2,32 (m, 2 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 2,03-1,91 (m, 2 H), 1,78-1,60 (m, 5 H), 1,36-1,20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 558,40 (M+H).
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S-2-4-47: RMN 1H (400 MHz, CD3 δ 7,06 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,86 (s, 5 H), 3,27-2,96 (m, 3 H), 2,37 (t, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,96-1,59 (m, 7 H), 1,44-1,30 (m, 2 H), 1,29-1,19 (m, 1 H), 1,13-0,95 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 572,41 (M+H).
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S2-4-48: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 6 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H), 1,10-0,85 (m, 3 H), 0,81-0,71 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 572,43 (M+H).
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S2-4-49: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,21 (dd, J = 15,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,17-2,98 (m, 6 H), 2,37 (t, 30 J =14,7 Hz, 1 H), 2,29-2,12 (m, 2 H), 1,93-1,73 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,09-0,98 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 560,35 (M+H).
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S-2-4-50: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,27-2,97 (m, 7 H), 2,36 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,28-2,12 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,05 (dd, J = 15,1, 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 546,39 (M+H).
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S2-4-51: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,41 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 4,14 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,25-2,97 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,43-2,22 (m, 6 H), 1,961,77 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI)  /z 530,34 (M+H).
imagen281
S2-4-52: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,31 (s a, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 4,00-3,92 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,26-2,97 (m, 5 H), 2,42-2,22 (m, 6 H), 1,92-1,77 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 544,35 (M+H).
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S2-4-53: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,25-2,95 (m, 5 H), 2,45-2,13 (m, 6 H), 1,89-1,74 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,191,11 (m, 1 H), 0,81-0,72 (m, 2 H), 0,46-0,36 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,39 (M+H).
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S2-4-54: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,48 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,83 (t, J = 14,2 Hz, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 5 H), 2,37 (t, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 540,31 (M+H).
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S2-4-55: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (s a, 1 H), 6,51 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,87 (t, J = 14,2 Hz, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 7 H), 2,44-2,22 (m, 2 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,27-1,19 (m, 1 H), 0,88-0,80 (m, 2 H), 0,55-0,45 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 580,34 (M+H).
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S2-4-56: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,38 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,40 (s a, 2 H), 4,09 (s, 1 10 H), 3,56 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,22-2,98 (m, 5 H), 2,35 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,08 (m, 2 H), 1,691,59 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 582,34 (M+H).
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15 S2-4-57: RMN 1H (400 MHz, CD3 δ 7,08 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 18,3, 13,7 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 78,3, 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,87 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 3 H), 2,42-2,20 (m, 3 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,41 (dd, J = 30,2, 6,9 Hz, 3 H), 1,13 (dd, J = 30,2, 6,9 Hz, 3 H), 1,04 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,30 (M+H).
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S2-4-58: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (m, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 4,61 (dd, J = 18,3, 13,7 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 78,3, 13,7 Hz, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,41-2,97 (m, 5 H), 2,42-2,20 (m, 3 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,37 (dd, J = 30,2, 6,9 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,13 (dd, J = 30,2, 6,9 Hz, 3 H), 1,03 (dd, J = 15,6, 6,9
25 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 560,33 (M+H).
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S2-4-59: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 18,3, 13,7 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 78,3, 30 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,27-2,98 (m, 4 H), 2,83 (s, 3 H), 2,42-2,20 (m, 3 H), 1,701,60 (m, 1 H), 1,41 (dd, J = 30,2, 6,9 Hz, 3 H), 1,13 (dd, J = 30,2, 6,9 Hz, 3 H), 1,04 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 3 H); EM
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(ESI) m/z 546,32 (M+H).
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S2-4-60: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,60 (d, J= 13,3, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 3 H), 2,41-2,20 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 2 H), 1,19-1,01 (m, 2 H), 0,96-0,88 (m, 1 H), 0,86-0,70 (m, 3 H), 0,43-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,31 (M+H).
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S2-4-61: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 13,3, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 5 H), 2,41-2,20 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 2 H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,19-1,01 (m, 2 H), 0,96-0,88 (m, 1 H), 0,86-0,70 (m, 3 H), 0,43-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,32 (M+H).
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S2-4-62:  1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,51-4,33 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,27-3,19 (m, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,17-2,97 (m, 4 H), 2,38-2,27 (m, 2 H), 2,27-2,18 (m, 1 H), 1,99-1,83 (m, 2 H), 1,741,55 (m, 5 H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,32-1,14 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 572,39 (M+H).
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S2-4-63: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11-7,07 (m, 1 H), 4,61 (dd, J = 18,3, 13,7 Hz, 1 H), 4,29, 4,09 (ABc, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,51-3,43 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,41-2,97 (m, 5 H), 2,34 (t, J = 6,9 Hz, 1 25 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 2,06-1,95 (m, 1 H), 1,74-1,59 (m, 2 H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,38 (M+H).
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30 S2-4-64: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,80-4,71 (m, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,26-2,95 (m, 9 H), 2,76 (s, 3 H), 2,42-2,30 (m, 2 H), 2,01-1,89 (m, 1 H), 1,69-1,54 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 560,23 (M+H).
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El compuesto S1-7 (89 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y (S)-2-metilpiperidina (60 µl, 0,50 mmol, 2,5 equiv.) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,18 ml, 0,60 mmol, 3,0 equiv.) a ta. 5 Después de agitar a ta durante una noche, la CL/EM indicó que la mayoría del material de partida se había consumido y que se había formado el compuesto intermedio. MeOH (1 ml) y borohidruro sódico (40 mg, 1,1 mmol, 5,5 equiv, añadidos en 4 partes iguales) se añadieron hasta que el producto intermedio se hubo convertido completamente en el producto. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a
10 presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 10 % a 50 % de EtOAc en hexanos), proporcionando 86 mg (82 %) del compuesto deseado S2-1-3 en forma de un aceite incoloro.
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15 Se preparó LDA añadiendo n-BuLi (0,24 ml, 1,6 M/hexanos, 0,38 mmol, 3,0 equiv.) a diisopropilamina (53 µl, 0,38 mmol, 3,0 equiv.) en 2 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno en un matraz Schenck seco a la llama enfriado a -78 °C. La solución resultante se calentó a -20 °C y se agitó durante 15 min. Después, la solución de LDA se enfrió a -78 °C, Se añadió lentamente TMEDA (57 µl, 0,38 mmol, 3,0 equiv.) se añadió lentamente mediante una
20 jeringa, seguido de la adición gota a gota del compuesto S2-1-3 (86 mg, 0,16 mmol, 1,3 equiv.) en 1 ml de THF seco (en cuanto se inició la reacción apareció un color rojizo oscuro). Después de agitar durante 10 min, la enona S1-9 (54 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) en 1 ml de THF seco se añadió lentamente mediante una jeringa. Después de 10 min, la CL/EM indicó que la enona se había consumido y había producto. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta -30 °C en 1 h, se añadió tampón fosfato (pH 7, 10 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de
25 amonio (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante de color rojo anaranjado se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; volumen de inyección: 4,0 ml (CH3CN); gradiente: 20→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones
30 dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron a ta para retirar la mayor parte del acetonitrilo. La solución resultante, principalmente acuosa, se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar 26 mg (23 %) del compuesto deseado S2-2-3: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,00 (s a, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,31 (m, 6 H), 5,35 (s, 2 H), 4,98 (c, J = 11,0 Hz, 2 H), 4,13-4,07 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,42 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J =
35 15,9, 4,9 Hz, 1 H), 3,03-2,93 (m, 1 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 1 H), 2,48 (s, 6 H), 2,50-2,40 (m, 3 H), 2,19 J = 6,1 Hz, 3 H), 0,81 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H).
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40 Una solución acuosa de HF (0,3 ml, 48-50 %) se añadió a una solución de CH3CN (1,0 ml) de S2-2-3 (26 mg) en un vial de plástico a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla resultante se vertió sobre una solución acuosa (10 ml) de K2HPO4 (2 g). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto (18 mg).
45 Se añadió Pd-C (10 mg, 10 % en peso %) a una solución de MeOH (2 ml) del producto intermedio en bruto anterior.
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Se añadió también HCl/MeOH (0,5 ml, 0,5 N). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a 25 ºC durante 2 h y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC en una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, muestra en 2,0 ml (0,05 N HCl), elución en gradiente con 0→70 % B durante 15 min, recogida de fracciones
5 dirigida por la masa] para producir el producto deseado S2-4-65 en forma de un sólido de color amarillo (9 mg, 59 %, dos etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,40-3,32 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,27-2,96 (m, 4 H), 2,42-2,32 (m, 1 H), 2,27-2,21 (m, 1 H), 1,92-1,80 (m, 2 H), 1,73-1,58 (m, 3 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 544,26 (M+H).
10 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos del S2-4-65, sustituyendo la amina adecuada por 2-metilpiperidina.
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15 S2-4-66: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,68-3,57 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,40-2,32 (m, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 2,05-1,58 (m, 7 H), 1,54 (d,  =6,0 Hz, 3 H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 558,31 (M+H).
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S2-4-67: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,15 (s a, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,23-2,96 (m, 3 H), 2,38-2,29 (m, 3 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 2,08-2,01 (m, 2 H), 1,86-1,80 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 542,26 (M+H).
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Se añadió anhídrido acético (3,6 µl, 0,038 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de S2-2-1 (17 mg, 0,019 mmol, 1,0
equiv.) en diclorometano (1 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto
en bruto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una 30 columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H;
Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; gradiente: 90→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por
masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 5,0-6,0 min, se recogieron y se concentraron
a presión reducida para dar 12 mg (66 %) del compuesto deseado S2-2-4: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,02-15,88
(m, 1 H), 7,58-7,44 (m, 4 H), 7,40-7,28 (m, 6 H), 5,36 (s, 2 H), 5,03-4,70 (m, 4 H), 3,94 (s a, 1 H), 3,30-3,14 (m, 3 H), 35 3,04-2,93 (m, 1 H), 2,64-2,32 (m, 9 H), 2,16-2,06 (m, 4 H), 1,04-0,94 (m, 9 H), 0,81 (s, 9 H), 0,24 (s, 3 H), 0,12 (s, 3
H); EM (ESI) m/z 944,61, 946,61 (M+H).
imagen302
imagen303
Una solución del compuesto S2-2-4 (12 mg, 0,013 mmol) en 1,4-dioxano (0,80 ml) se trató con HF (0,40 ml, 48-50 % solución acuosa) a ta. Después de agitar durante una noche, la mezcla se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces) y los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto intermedio en bruto.
5 El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en MeOH (1 ml)/1,4-dioxano (1 ml). Se añadieron HCl/MeOH (0,5 ml, 0,5 N) y Pd al 10 %-C (Degussa, 2 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R
10 [30 x 21.20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, elución en gradiente con 0→70 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 9,8-11,4 min, se recogieron y se criodesecaron para producir el compuesto deseado S2-4-68 (5 mg, 69 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,82-3,56 (m, 5 H), 3,262,94 (m, 9 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 2,24-1,98 (m a, 9 H), 1,70-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 574,33 (M+H).
15
imagen304
El compuesto S2-1-2 se preparó a partir de S1-7 usando procedimientos similares a los de S15-15-2. Un aceite incoloro: RMN 1 3) δ 7,49 (dd, J = 2,3, 7,8 Hz, 2 H), 7,33-7,38 (m, 5 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 20 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,45 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 571,2 (M+H), calc. para C29H32BrFN2O4 571,15.
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25 El compuesto S2-4-69 se preparó a partir de S2-1-2 usando procedimientos similares a los de S2-4-1. El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 10→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 10,20-10,80 min, se
30 recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S2-4-69 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 2,97-3,16 (m, 15 H), 2,71 (s, 3 H), 2,35 (dd, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,23-2,26 (m, 1 H), 1,86 (s, 3H), 1,66 (s, 3 H), 1,601,70 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 589,5 (M+H), calc. para C29H38FN4O8 589,26.
35 Ejemplo 3. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 3.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 3.
imagen307
5 El compuesto S1-7 (0,42 g, 0,94 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadió borohidruro de sodio (76 mg, 2,00 mmol, 2,1 equiv.) en varias porciones. Durante la adición, se observó desprendimiento de gas. Después de agitar a ta durante 30 min, la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a
10 presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 5 % a 20 % de EtOAc en hexanos), proporcionando 0,37 g (88 %) del compuesto deseado S3-1 en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,37 (s, 1 H), 7,49 (dd, = 7,8, 2,3 Hz, 2 H), 7,40-7,33 (m, 5 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,07-7,02 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,91 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 2 H), 2,35 (d, J = 2,3 Hz, 3 H).
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15
LDA se preparó recientemente añadiendo n-BuLi (1,6 M/hexanos, 1,59 mmol, 3,0 equiv.) a diisopropilamina (0,22 ml, 1,59 mmol, 3,0 equiv.) en 10 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno en un matraz Schenck seco a la llama a -78 °C. La solución pálida se calentó a -20 °C y se agitó durante 15 min. Después, la solución de LDA se enfrió a -78 20 °C con un baño de hielo/acetona, se añadió lentamente TMEDA (0,24 ml, 1,59 mmol, 3,0 equiv.) se añadió lentamente mediante una jeringa. Se añadió lentamente el compuesto S3-1 (0,28 g, 0,64 mmol, 1,2 equiv.) en 2 ml de THF seco mediante una jeringa. En cuanto se inició la reacción apareció un color rojizo oscuro. Después de agitar a -78 ºC durante 10 min, la enona S1 -9 (0,26 g, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) en 2 ml de THF seco se añadió lentamente mediante una jeringa. Después de 10 min, la CL/EM indicó que la enona se había consumido y había producto. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a -20 °C en 1 h. Se añadió tampón fosfato (pH 7, 10 ml), seguido de la adición de 20 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión 5 reducida. El aceite resultante de color rojo anaranjado se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 24 g, gradiente de 10 % a 30 % de EtOAc en hexanos) proporcionando 0,22 g del compuesto deseado S3-2 (50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,1 (s a, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,41-7,32 (m, 6 H), 5,36 (s, 2 H), 4,95 (dd, J = 26,6, 9,6 Hz, 2 H), 4,89 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,92 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,25 (dd, J = 15,6, 4,1Hz, 1 H), 3,04-2,94 (m, 1 H), 2,59-2,53 (m, 1 H), 2,49 (s, 6 H), 2,40 (t, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 0,81 (s, 9 H), 0,26
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10 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H).
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Una solución acuosa de HF (0,3 ml, 48-50 %) solución se añadió a una solución de CH3CN (1,0 ml) de S3-2 (5 mg,
15 0,06 mmol) en un vial de plástico a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa (10 ml) de K2HPO4 (2 g). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio bruto.
Se añadió Pd-C (5 mg, 10 % en peso %) a una solución de MeOH (2 ml) del producto intermedio bruto. Se añadió
20 HCl en MeOH (0,5 ml, 0,5 N) y la reacción se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a 25 ºC durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración con una capa de Celite. El filtrado se concentró para dar como resultado el producto en bruto, que se purificó por HPLC en una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, muestra en 2,0 ml (0,05 N HCl), elución en gradiente con 0→70 % B durante 15 min, recogida de fracciones dirigida por masa], proporcionando 2 mg del producto deseado S3-5-1 en forma de un
25 sólido de color amarillo (54 %, dos etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,18-2,95 (m, 3 H), 2,27 (t, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,24-2,17 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 463,37 (M+H).
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30 Se añadió anhídrido metanosulfónico (99 mg, 0,57 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de S3-2 (0,16 g, 0,19 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4 ml). Después de 1 h, se añadió trietilamina (0,079 ml, 0,57 mmol, 3,0 equiv.). Después de 1 h, se añadió más cantidad de anhídrido metanosulfónico (0,16 g, 0,95 mmol, 5,0 equiv.). Después de 1 h, la mezcla de reacción se usó sin concentración en reacciones posteriores: EM (ESI)  911,45, 913,44 (M+H).
35
imagen312
Se añadió 3,3-dimetilbutilamina (0,063 ml, 0,47 mmol, 10 equiv.) a una solución de S3-3 en THF (1 ml, 0,047 mmol, 1,0 equiv.). Después de 1 h, se añadió más cantidad de 3,3-dimetilbutilamina (0,13 ml, 0,95 mmol, 20 equiv.). 40 Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; gradiente: 20→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 8,2-9,0 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 10 mg (22
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%) del compuesto S3-4-2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,10-15,79 (s a, 1 H), 7,60-7,45 (m, 4 H), 7,43-7,28 (m, 6 H), 5,35 (s, 2 H), 5,04-4,84 (m, 2 H), 3,90 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,32-3,19 (m, 1 H), 3,06-2,93 (m, 1 H), 2,86-2,76 (m, 1 H), 2,60-2,34 (m, 10 H), 2,18-2,10 (m, 1 H), 1,70-1,58 (m, 4 H), 0,99-0,76 (m, 18 H), 0,26 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 916,54, 918,49 (M+H).
imagen314
Una solución del compuesto S3-4-2 (10 mg, 0,011 mmol) en 1,4-dioxano (0,80 ml) se trató con HF (0,40 ml, 48-50 % solución acuosa). Después de agitar durante una noche, la mezcla se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en 10 agua (20 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto intermedio en bruto.
El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en MeOH (1 ml), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl 0,5 N/MeOH (0,4 ml). se añadió Pd al 10 %-C (Degussa, 2 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de 15 reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21.20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: HCI 0,05 N, disolvente B: CH3CN, elución en gradiente con 0→70 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 8,2-9,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 5 mg (69 %) del compuesto S3-5-2: RMN 1H
20 (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,08 (d, J = 5,48 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,34-2,96 (m, 11 H), 2,36-2,25 (m, 2 H), 1,71-1,58 (m, 3 H), 0,97 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 546,32 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos del S3-5-2, sustituyendo la amina adecuada por 3,3-dimetilbutilamina: 25
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S3-5-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,07 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,80-3,65 (m, 3 H), 3,36-2,96 (m, 11 H), 2,38-2,25 (m, 2 H), 1,62 (dd, J = 14,0, 11,4 Hz, 1 H), 1,18 (d,  = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 30 548,30 (M+H).
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S3-5-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 6,55 (d, J = 5,60 Hz, 0,45 H), 6,45 (d, J = 5,52 Hz, 0,55 H), 4,78 (s, 1,1 35 H), 4,67 (s, 0,9 H), 4,15 (s, 1 H), 3,40-2,96 (m, 16 H), 2,32-2,20 (m, 4 H), 2,10 (s, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,02 (s, 4 H); EM (ESI) m/z 559,33 (M+H).
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S3-5-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,27-2,97 (m, 3 H), 2,37 (m, 1 H), 2,28-2,14 (m, 3 H), 2,08-2,00 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 516,40
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S3-5-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,22 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,40 (s, 2 H), 3,262,90 (m, 17 H), 2,40-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 1,32 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 575,37 (M+H).
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 4.
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15 El compuesto S1-7 (0,50 g, 1,14 mmol, 1,0 equiv.) y t-butilamina (0,60 ml, 5,68 mmol, 5,0 equiv.) se agitaron a ta en tolueno (5 ml) durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La RMN 1H indicó una mezcla 4:1 de S4-1:S1-7. El material se disolvió de nuevo en tolueno (5 ml). Se añadieron t-Butilamina (0,60 ml, 5,68 mmol, 5,0 equiv.) y tamices moleculares 4A (0,50 g). Después de agitar a ta durante una noche, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar el S4-1 bruto (con ~10 % de S1-7): RMN 1H (400 MHz,
20 CDCl3) δ 8,32 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,45-7,32 (m, 5 H), 7,31-7,14 (m, 3 H), 5,11 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H).
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Una solución de S4-1 (0,56 g, 1,13 mmol, 1,2 equiv.) en THF (5 ml) se añadió a una solución de LHMDS (1,4 ml, 1,0 M/THF, 1,40 mmol, 1,5 equiv.) y TMEDA (1,02 ml, 6,78 mmol, 6,0 equiv.) en THF (10 ml) a -78 °C. No se observó 5 cambio de color. Se añadió más cantidad de (1,22 ml, 1,2 M/THF, 1,47 mmol, 1,3 equiv.) gota a gota, produciendo inmediatamente una solución de color rojo. La reacción se agitó a -78 ºC durante 5 min. Una solución de la enona S1-9 (0,45 g, 0,94 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó de -78 °C a -20 °C durante 1 h, se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para producir el producto 10 en bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; gradiente: 90→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 5,8-7,4 min, se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 0,23 g (29 %) de S4-2 puro (la imina se hidrolizó al aldehído al concentrar): RMN 1H
15 (400 MHz, CDCl3) δ 15,79 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 7,60-7,45 (m, 4 H), 7,45-7,30 (m, 6 H), 5,28 (s, 2 H), 4,98 (c, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,30-3,22 (m, 1 H), 3,08-2,95 (m, 1 H), 2,62-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,32 (m, 8 H), 2,20-2,12 (m, 1 H), 0,81 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 831,56, 833,55 (M+H).
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20 Se añadió ciclopropilamina (0,030 ml, 0,42 mmol, 7,0 equiv.) a una solución de S4-2 (50 mg, 0,060 mmol, 1,0 equiv.) y ácido acético (0,024 ml, 0,42 mmol, 7,0 equiv.) en diclorometano (1 ml). Después de 30 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmol, 5,0 equiv.). Después de 3 h más, la mezcla se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y tampón fosfato pH 7. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos
25 combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; gradiente: 20 100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 8,6-10,4 min, se recogieron y se criodesecaron para
30 producir 8 mg del compuesto S4-3-1 (16 %, ~90 % puro según 1H RMN): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,00-15,79 (s a, 1 H), 7,60-7,45 (m, 4 H), 7,43-7,26 (m, 6 H), 4,97 (c, J = 9,4 Hz, 2 H), 4,37 (s a, 2 H), 3,90 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,30-3,22 (m, 1 H), 3,08-2,95 (m, 1 H), 2,62-2,27 (m, 12 H), 2,18-2,10 (m, 1 H), 0,88-0,74 (m, 11 H), 0,70-0,62 (m, 2 H), 0,26 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 872,43, 874,41 (M+H).
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35
Una solución del compuesto S4-3-1 (8 mg, 0,0094 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se trató con HF (0,40 ml, 48-50 % solución acuosa). Después de agitar a ta durante una noche, la mezcla se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces) y los extractos combinados se secaron con sulfato
40 sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto.
El producto en bruto anterior se disolvió en MeOH (1 ml), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl 0,5 N/MeOH (0,5 ml). se añadió Pd al 10 %-C (Degussa, 2 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de 45 fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21.20 mm,
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10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, elución en gradiente con 0→70 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 6,8-7,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 3 mg (56 %) del compuesto S4-5-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,08 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 3,34-2,96 (m, 9 H), 2,86-2,79 (m, 1 H), 2,362,25 (m, 2 H), 1,62 (dd, J = 14,0, 11,0 Hz, 1 H), 1,02-0,86 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 502,22 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos del S4-5-1, sustituyendo las aminas adecuadas por ciclopropilamina.
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10
S4-5-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,11 (d, J = 5,48 Hz, 1 H), 4,51 (dd, J = 13,3, 6,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 13,3, 6,4 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,42-3,10 (m, 4 H), 3,10-2,97 (m, 7 H), 2,85 (s, 3 H), 2,39-2,25 (m, 2 H), 1,62 (dd, J = 14,0, 11,0 Hz, 1 H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 504,22 (M+H).
15
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S4-5-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,10 (d,  = 5,96 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,35-2,96 (m, 13 H), 2,40-2,25 (m, 2 H), 1,63 (dd, J = 14,0, 11,0 Hz, 1 H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 518,24 (M+H).
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S4-5-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,22 (d, J= 5,48 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,98-3,60 (m a, 8 H), 3,24-2,94 (m, 12 H), 2,40-2,24 (m, 2 H), 1,64 (dd, J = 14.0, 11,0 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 545,26 (M+H).
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Preparado de acuerdo con el método del compuesto S4-3-1 anterior, sustituyendo 2-metoxietilamina por ciclopropilamina: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,00-15,79 (s a, 1 H), 7,58-7,45 (m, 4 H), 7,42-7,30 (m, 6 H), 5,36 (s,
30 2 H), 5,02-4,88 (m, 2 H), 4,35-4,20 (m, 2 H), 3,95-3,88 (m, 1 H), 3,75-58 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,30-3,19 (m, 1 H), 3,08-2,95 (m a, 3 H), 2,62-2,36 (m, 9 H), 2,18-2,10 (m, 1 H), 0,81 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 890,55, 892,53 (M+H).
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Formaldehído (solución acuosa al 37 %, 0,0092 ml, 0,12 mmol, 5,0 equiv.) se añadió a una solución del compuesto S4-3-2 (22 mg, 0,025 mmol) en diclorometano (1 ml) y HOAc (0,0071 ml, 0,12 mmol, 5,0 equiv.). Después de 30
5 minutos, se añadieron Na(OAc)3BH (16 mg, 0,074 mmol, 3,0 equiv.). Después de 2 h, la mezcla se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y tampón fosfato pH 7. Esta mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,80 ml) y se trató con HF (0,40 ml, solución
10 acuosa al 48-50 %) a ta. Después de agitar durante una noche, la mezcla se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en MeOH (1 ml), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl 0,5 N/MeOH (0,5 ml).
15 se añadió Pd al 10 %-C (Degussa, 2 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para dar como resultado el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21.20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, elución en gradiente con 0→70 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían
20 el producto deseado, eluyendo a 6,5-7,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 11 mg del compuesto S4-5-5 (75 %, 3 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,10 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,84-3,72 (m, 2 H), 3,54-3,35 (m, 5 H), 3,34-2,96 (m, 9 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 534,25 (M+H).
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Preparado de acuerdo con los métodos del S4-5-5, sustituyendo ciclopropanometilamina por 2-metoxietilamina: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 7,12 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,35-2,96 (m, 11 H), 2,90 (s, 3 H), 2,40-2,26 (m, 2 H), 1,63 (dd, J = 14,0, 11,4 Hz, 1 H), 1,30
30 1,17 (m, 1 H), 0,86-0,74 (m, 2 H), 0,56-0,43 (m, 2 H); EM (ESI) m/z  
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Ejemplo 5. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 5.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 5.
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Bromuro de metilmagnesio (0,51 ml, 3,0 M/Et2O, 1,53 mmol, 1,0 equiv.) se añadió a una solución del compuesto S17 (0,67 g, 1,52 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 ml) a -78 °C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron
10 con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (columna Biotage 10 g preempaquetada, gradiente de 0 % a 25 % de EtOAc en hexanos), proporcionando 0,50 g (72 %) del compuesto S5-1: Rf 0,35 (30 % EtOAc/hexanos); RMN 1H (400 MHz, CDCl) δ 7,52-7,46 (m, 2 H), 7,40-7,32 (m, 5 H), 7,28-7,20 (m, 1 H), 7,08-7,00 (m, 2 H), 5,41 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 481,14, 483,1 (M+Na).
15 Dióxido de manganeso (activado, 0,20 g, 2,07 mmol, 5,0 equiv.) se añadió a una solución del compuesto S5-1 (0,19 g, 0,41 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (5 ml). Después de agitar durante una noche, la reacción se había completado en ~30 %. Se añadió más cantidad de dióxido de manganeso (actívado, 0,20 g, 2,07 mmol, 5,0 equiv.). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 0,16 g (83 %) del compuesto S5-2: Rf m/z 479,10, 481,10 (M+Na).
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El Compuesto S5-2 (55 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.), piperidina (0,059 ml, 0,60 mmol, 5,0 equiv.), e isopropóxido de
10 titanio(IV) (0,18 ml, 0,60 mmol, 5,0 equiv.) se agitaron en diclorometano (0,20 ml) durante una noche. Se añadió más cantidad de piperidina (0,20 ml, 2,00 mmol, 1,7 equiv.) e isopropóxido de titanio(IV) (0,20 ml, 0,67 mmol, 5,6 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (2 ml) y se añadió NaBH4 (15 mg, 0,40 mmol, 3,3 equiv.). Se añadió más cantidad de NaBH4 (porciones de 10 mg, 0,26 mmol, 2,2 equiv.) cada 30 minutos durante 4 h, dando como resultado una conversión de ~75 %. Se añadió más cantidad
15 de MEOH (10 ml) y NaBH4 (0,10 g, 2,64 mmol, 22 equiv.). Cuando cesó el burbujeo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada, 3 veces) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 55 mg (87 % en bruto) del compuesto S5-3-1. El material se concentró en tolueno (2 veces) y se utilizó sin purificación adicional: Rf 0,35 (30 % EtOAc/hexanos; EM (ESI) m/z 526,18, 528,17 (M+H).
20
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n-Butillitio (0,074 ml, 2,5 M/hexanos, 0,18 mmol, 2,25 equiv.) se añadió a diisopropilamina (0,026 ml, 0,18 mmol, 2,25 equiv.) en THF (2 ml) a -40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió TMEDA (0,072 ml, 0,48 25 mmol, 6,0 equiv.). Una solución del compuesto S5-3-1 (55 mg, 0,10 mmol, 1,25 equiv.) en THF (1 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó a -78 ºC durante 5 min. Una solución de la enona S1-9 (39 mg, 0,080 mmol, 1,0 equiv.) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Se añadió más cantidad de LDA (20,050 ml, 2,0 M/heptano/THF/etilbenceno, 0,10 mmol, 1,25 equiv.). La reacción se agitó de -78 °C a -20 ºC durante 45 minutos, se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 times). Los extractos de EtOAc 30 combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para producir el producto en bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; gradiente: 20→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,2-8,6 min, se recogieron y se criodesecaron para dar 26 mg del
35 compuesto S5-4-1 (36 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,0-15,9 (m, 1 H), 7,58-7,45 (m, 4 H), 7,40-7,28 (m, 6 H), 5,35 (s, 2 H), 5,03-4,89 (m, 2 H), 4,52-4,34 (s a, 1 H), 3,92 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,29-3,19 (m, 1 H), 3,06-2,93 (m, 1 H), 2,78-2,58 (m, 1 H), 2,58-2,34 (m, 11 H), 2,22-1,76 (m a, 2 H), 1,72-1,36 (m a, 9 H), 0,88-0,76 (m, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 914,30, 916,32 (M+H).
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40
Una solución del compuesto S5-4-1 (26 mg, 0,028 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se trató con HF (0,40 ml, 48-50 % solución acuosa). Después de agitar durante una noche, la mezcla se vertió en una solución de K HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico,
45 se filtraron y se concentraron a presión reducida.
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El material anterior se disolvió en MeOH (2 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y HCl 0,5 N/MeOH (0,5 ml). se añadió Pd al 10 %-C (Degussa, 5 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21.20 mm, 10
5 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, elución en gradiente con 0→70 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 6,8-8,2 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 12 mg (68 %) del compuesto S5-5-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ J = 5,0 Hz, 1 H), 4,80-4,68 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,80-3,72 (m, 1 H), 3,42-3,30 (m, 1 H), 3,26-2,78 (m, 11 H), 2,40-2,25 (m, 2 H), 2,05-1,71 (m, 8 H), 1,70-1,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 544,15 (M+H).
10
Ejemplo 6. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 6.
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15 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 6.
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El Compuesto S3-1 (0,36 g, 0,81 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (15 ml) con trietilamina (0,57 ml,
20 4,07 mmol, 5,0 equiv.). Se añadió anhídrido metanosulfónico (0,71 g, 4,07 mmol, 5,0 equiv.) en una porción a 0 °C. Durante la adición, se observó cambio de color. Después de agitar a ta durante una hora, la CL/EM indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se inactivó con tampón fosfato pH 7, se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El intermedio en bruto se usó sin purificación adicional.
25 El producto intermedio en bruto anterior (0,16 g, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml) con diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,72 mmol, 2,4 equiv.). La sal de clorhidrato de 2,2-dimetil piperidina (54 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv.) se neutralizó en primer lugar con una solución de hidróxido sódico y después se añadió una mezcla de reacción en una porción a ta: Después de agitar a 60 ºC durante cuatro días, la CL/EM indicó que la
30 mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar como resultado el producto deseado S6-2-1, que se usó sin purificación adicional.
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Se preparó una solución de LDA/THF añadiendo n-BuLi (0,31 ml, 1,6 M/hexanos, 0,50 mmol, 2,5 equiv.) a diisopropilamina (71 µl, 0,50 mmol, 2,5 equiv.) en 2 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno en un matraz 5 Schenck seco a la llama enfriado a -78 °C. La solución pálida se calentó a -20 °C, se agitó durante 15 min y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió TMEDA (75 µl, 0,50 mmol, 2,5 equiv.) lentamente mediante una jeringa, seguido de la adición gota a gota del compuesto S6-2-1 (bruto, 0,30 mmol, 1,5 equiv.)/THF (1 ml). En cuanto se inició la reacción apareció un color rojizo oscuro. Después de agitar durante 10 min, la enona (96 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en 1 ml de THF seco se añadió lentamente mediante una jeringa. Después de 10 min, la CL/EM indicó que la enona se
10 había consumido y había producto. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a-20 °C en 1 h. Se añadieron tampón fosfato (pH 7, 10 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el S6-3-1 bruto en forma de un aceite de color rojo anaranjado (97 mg).
15
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Una solución acuosa de HF (0,3 ml, 48-50 %) se añadió a una solución de CH3CN (1,0 ml) de S6-3-1 (97 mg) en un vial de plástico a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una 20 solución acuosa (10 ml) de K2HPO4 (2 g). La solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto (18 mg).
Se añadió Pd-C (5 mg, 10 % en peso %) a una solución de MeOH (2 ml) del producto intermedio en bruto anterior. Se añadió HCl en MeOH (0,5 N, 0,5 ml). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a 25 ºC durante 2 h y se 25 filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC en una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, muestra en 2,0 ml (0,05 N HCl), elución en gradiente con 0→70 % B durante 15 min, recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se criodesecaron, proporcionando 9 mg del producto deseado S6-4-1 en forma de un sólido de color amarillo (5 %, cinco etapas): RMN
30 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J = 13,7, 7,3 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,92 (dd, J = 13,7, 7,3 Hz, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,37 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1,91-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,63 (m, 5 H), 1,63 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 558,30 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a S6-4-1. 35
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,11 (s, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,22-2,93 (m, 9 H), 2,37 -2,27 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 513,17 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (dd, J= 8,2, 6,0 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,65-3,54 (m, 2 H), 3,24-92 (m, 9 H), 2,43-2,32 (m, 1 H), 2,28-2,17 (m, 1 H), 2,07-1,58 (m, 7 H), 1,51 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m
Ejemplo 7. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 7.
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10 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 7.
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A una solución de bicarbonato sódico (0,21 g, 2,48 mmol, 1,1 equiv.) en agua (10 ml) se añadió clorhidrato de O
15 bencilhidroxilamina (0,40 g, 2,48 mmol, 1,1 equiv.). La solución se calentó hasta que todo el sólido se disolvió. Se añadieron el compuesto S1-7 (1,00 g, 2,26 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (6 ml) y 1,4-dioxano (6 ml). La solución se calentó hasta que todo el sólido se disolvió y después se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (30:1 to 5:1) para dar como resultado
20 1,10 g (89 %) del compuesto S7-1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3 δ 8,33 (s, 1 H), 7,48-7,24 (comp., 13 H), 7,03-6,96 (comp., 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 2,30 (d, J = 2,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 548,16 (M+H).
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A una solución de LDA (0,38 ml, 1,0 M/THF, 0,38 mmol, 2,9 equiv.) en THF (1 ml) se añadió TMEDA (57 µl, 0,38 mmol, 2,9 equiv.) a -78 °C. Después de agitar durante 5 min, una solución del compuesto S7-1 (89 mg, 0,16 mmol, 1,2 equiv.) en THF (0,3 ml) se añadió gota a gota a la solución de LDA. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 10 min. Una solución de la enona S1-9 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) 5 en THF (0,3 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó lentamente to -20 °C durante 30 min. La mezcla se inactivó con tampón fosfato (pH 8, 1,5 ml) y solución saturada de cloruro de amonio (0,5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 4). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 10 H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; volumen de inyección: 2,0 ml (CH3CN); gradiente: 80→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 6,1-8,3 min, se recogieron y se criodesecaron para dar 33 mg de S7-2 (32 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3 δ 15,71 (s, 1 H), 7,55-7,24 (comp., 10 H), 5,35 (s, 2 H), 4,99 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J = 16,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,49 (s, 6 H), 2,64-2,33 (comp., 3
15
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A una solución de S7-2 (33 mg, 0,040 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió HF (0,3 ml, solución al 48-50 % en agua). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 63 h y ta durante 3 h. La mezcla se inactivó con una solución de fosfato de
20 potasio dibásico (preparada a partir de 8 g K2HPO4  
A la solución de producto intermedio e bruto en MeOH/dioxano (1:1, 1,4 ml) se añadió Pd-C (15 mg, 10 % en peso) y
25 HCl/MeOH (0,5 N, 0,25 ml). La reacción se burbujeó con H2 (globo) a 25 ºC durante 90 min. La mezcla se filtró a través de una capa de celite pequeña y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para producir el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-1 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCI/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 4,5 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→50 % B durante 10
30 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 6,98,1 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 10 mg de S7-3 primario (55 % para 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,22-2,90 (comp., 3 H), 2,39-2,28 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 462,12 (M+H).
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35
A una solución del compuesto S7-3 (10 mg, 0,020 mmol, 1,0 equiv.) y Ac2O (diluido 20 veces en diclorometano, 45
µl, 0,020 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,5 ml) se añadió Et3N (15 µl, 0,11 mmol, 5,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó
durante 30 min y a continuación se sometió a purificación con HPLC preparativa de fase inversa en un sistema 40 Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm;
caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3,0 ml (0,05 N
HCl/agua); gradiente: 0→70 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que
contenían el producto deseado, eluyendo a 9,4-10,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 4 mg de
S7-4-1 (40 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,73 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,38 (d, J= 1,8 Hz, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,15 45 (dd, J = 15,3, 4,3 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,10-2,92 (comp., 2 H), 2,32-2,23 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 1 H),
2,01 (s, 3 H), 1,68-1,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 504,10 (M+H).
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S7-4-2 se preparó de acuerdo con el procedimiento para la preparación de S7-4-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,65 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,15 (dd, J = 15,3, 4,6 5 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,10-2,91 (comp., 2 H), 2,33-2,22 (m, 1 H), 2,22-2,14 (m, 1 H), 1,68-1,56 (m, 1
A una solución del compuesto S7-3 (11 mg, 0,020 mmol, 1,0 equiv.) e isocianato de metilo (1,4 mg, 0,020 mmol, 1,0
10 equiv.) en DMF (1,5 ml) se añadió Et3N (18 µl, 0,13 mmol, 6,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min y a continuación se sometió a purificación con HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente
A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3,3 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→70 %B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado,
15 eluyendo a 9,3-10,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 4 mg de S7-4-3 (31 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,74 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,37 (d,  = 17,3 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,15 (dd, J = 15,9, 4,6 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,10-2,92 (comp., 2 H), 2,72 (s, 3 H), 2,32-2,22 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 1 H), 1,67-1,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 519,08 (M+H).
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S7-4-4 se preparó a partir de S7-3 de acuerdo con el procedimiento para la preparación de S7-4-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,79 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,15 (dd, J = 15,2, 4,3 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,94 (s, 6 H), 3,10-2,92 (comp., 2 H), 2,33-2,23 (m, 1 H), 2,22-2,17 (m, 1 H),
25 1,68-1,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 547,11 (M+H).
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A una solución del compuesto S7-3 (11 mg, 0,020 mmol, 1,0 equiv.) y anhídrido metanosulfónico (5 mg, 0,030 mmol,
30 1,5 equiv.) en DMF (1,5 ml) se añadió Et3N (18 µl, 0,13 mmol, 6,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 50 min y a continuación se sometió a purificación con HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→70 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el
35 producto deseado, eluyendo a 10,3-11,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 3 mg de S7-4-5 (22 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 3,16 (dd, J = 15,9, 4,6 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 3,10-2,92 (comp., 2 H), 2,34-2,23 (m, 1 H), 2,23-2,16 (m, 1 H), 1,68-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 540,04 (M+H).
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S7-4-6 se preparó de acuerdo el procedimiento para la preparación de S7-4-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,59-7,48 (comp., 3 H), 6,76 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,15-2,91 (comp., 3 H), 2,24-2,13 (comp., 2 H), 1,67-1,54 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 602,22 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S2-4-17 usando condiciones de formación de amida, urea, o sulfonamida similares.
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A una solución de S2-4-17 (8 mg, 0,020 mmol, 1,0 equiv.) y Ac2O (diluido 20 veces en diclorometano, 38 µl, 0,020
mmol, 1,0 equiv.) en DMF/acetonitrilo (1:1,2 ml) se añadió Et3N (9 µl, 0,070 mmol, 3,5 equiv.) a ta. La mezcla se
agitó durante 30 min y a continuación se sometió a purificación con HPLC preparativa de fase inversa en un sistema 15 Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm;
caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 1,5 ml (0,05 N
HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que
contenían el producto deseado, eluyendo a 8,1-9,0 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 5 mg de S7
4-7 (52 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,62 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,67-4,60 (m, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 20 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,21-2,90 (comp., 3 H), 2,36-2,12 (comp., 5 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 518,12
(M+H).
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25 S7-4-8: RMN 1 3OD) δ 6,64-6,56 (m, 1 H), 4,63 (s a, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,21-2,92 (comp., 3 H), 2,35-2,16 (comp., 2 H), 2,07-1,99 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 0,94-0,76 (comp, 4 H); EM (ESI) m/z 544,25 (M+H).
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S7-4-9: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,53 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,20-2,92 (comp., 3 H), 2,37-2,16 (comp., 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,32 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 560,30 (M+H).
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A una solución de S2-4-17 (15 mg, 0,030 mmol, 1,0 equiv.) e isocianato de metilo (2 mg, 0,030 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,5 ml) se añadió Et3N (22 µl, 0,16 mmol, 5,3 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min y a 5 continuación se sometió a purificación con HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente
A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 2,6 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 8,4-10,2 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 14 mg de S7-4-10 (83 %): RMN 1H (400
10 MHz, CD3OD) δ 6,59 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 3,192,89 (comp., 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,32-2,16 (comp., 2 H), 1,68-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 533,11 (M+H).
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15 A una solución de S2-4-17 (15 mg, 0,030 mmol, 1,0 equiv.) y anhídrido metanosulfónico (6 mg, 0,030 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,5 ml) se añadió Et3N (22 µl, 0,16 mmol, 5,3 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó 0 °C durante 30 min y a ta durante 20 min. La mezcla se sometió a purificación con HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3 ml (0,05 N
20 HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 9,8-11,6 min, se recogieron y se criodesecaron para producir 7 mg de S7-4-11 (38 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 3,19-2,93 (comp., 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,34-2,16 (comp., 2 H), 1,69-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 554,06 (M+H).
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S7-4-12  S7-4-11: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 2 H), 7,72-7,60 (comp., 3 H), 6,87 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 30 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,15-2,92 (comp., 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,32-2,16 (comp., 2 H), 1,68-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 616,20 (M+H).
Ejemplo 15. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 15.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 15.
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5 A una solución enfriada en hielo de 2-metoxi-6-metilanilina (S15-1, 25,12 g, 183,10 mmol, 1 equiv.) en MeOH (79 ml) y HOAc (25 ml) se añadió una solución de bromo (9,41 ml, 183,10 mmol) en HOAc (79 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h tras completar la adición. Se añadió EtOAc (150 ml) y el sólido se recogió por filtración y se lavó con más EtOAc, proporcionando 37,20 g del
10 compuesto S15-2 en forma de un sólido de color blanquecino (sal de HBr).
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4-Bromo-2-metoxi-6-metilanilina (S15-2, sal de HBr, 20,00 g, 92,70 mmol, 1,0 equiv.) se suspendió en HCl concentrado (22 ml) y hielo picado (76 g) enfriado en un baño de hielo. Una solución de NaNO2 (6,52 g, 94,60 mmol, 1,02 equiv.) en H2O (22 ml) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min y se neutralizó con una solución acuosa de Na2CO3. Una suspensión de CuCN (10,4 g, 115,90 mmol, 1,25 equiv.) en H2O (44 ml) se mezcló con una solución de NaCN (14,4 g, 294,80 mmol, 3,18 equiv.) en 22 ml de H2O y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de sal de diazonio inicial se añadió a continuación a la mezcla de CuCN y NaCN con agitación vigorosa manteniendo la temperatura a 0 °C (también se añadió tolueno (180 ml) en porciones durante la adición). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, ta durante 2 h y a 50 ºC durante otra 1 h. Después de enfriar a ta, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice, se lavó con tolueno y se concentró para producir 14,50 g del compuesto S15-3 en forma de un sólido de color amarillo claro.
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A una solución de S15-3 (11,34 g, 50,20 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) se añadió 1,5 M DIBAL-H en tolueno (40,10 ml, 60,20 mmol, 1,2 equiv.) lentamente a -78 °C. La reacción se dejó calentar a ta gradualmente y se agitó durante una noche. Después de volverse a enfriar a 0 °C, la reacción se inactivó cuidadosamente con HCl 1 N. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H2O, solución acuosa saturada de NaHCOy salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto S15-4 en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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A una suspensión de S15-4 (50,20 mmol, 1,0 equiv.) en t-BuOH (200 ml) se añadió una solución de NaClO2 (11,34 g, 100,30 mmol, 2,0 equiv.) y NaH2PO4 (34,6 g, 250,80 mmol, 5,0 equiv.) en H2O (100 ml) mediante un embudo de adición. Después de que se completara la adición, se añadió 2-metil-2-buteno (42,40 ml, 0,40 mol, 8 equiv.)). La solución homogénea resultante se agitó a ta durante 30 min y los componentes volátiles se retiraron. El residuo se suspendió en 150 ml de H2O. La solución se acidificó a pH ~ 1 con HCl 1 N y se extrajo tres veces con t-butil metil éter. La solución orgánica combinada se extrajo tres veces con NaOH 1 N. La solución acuosa combinada se acidificó con HCl 6 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 8,64 g del ácido benzoico
35 intermedio (15-4-a) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una solución del ácido benzoico anterior (8,64 g, 35,20 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (70 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,76 ml, 42,30 mmol, 1,2 equiv.), seguido de un par de gotas de DMF (precaución: desprendimiento de gases). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó adicionalmente a alto vacío para dar como resultado el cloruro de benzoilo en bruto. El cloruro de benzoilo en bruto se volvió a disolver en diclorometano (70 ml). Se añadieron trietilamina (12,3 ml, 88,10 mmol, 2,5 equiv.), fenol (3,98 g, 42,30 mmol, 1,2 equiv.) y DMAP (0,43 g, 3,52 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en EtOAc y el precipitado se retiró por filtración. La solución orgánica se lavó a continuación con HCl 1 N (tres veces), H2O, solución acuosa
45 saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S15-5 (10,05 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,45 (m, 2 H), 7,22-7,27 (m, 3 H), 7,04 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 319,0 (M-H), calc. para C15H12BrO3 319,0.
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A una solución del compuesto S15-5 (2,52 g, 7,87 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (16 ml) se añadió NCS (1,10 g, 8,27 mmol, 1,05 equiv.) en una porción. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 45 h. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en EtO (400 ml), se lavó con NaOH 1 N, H2O y salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2,76 g del compuesto S15-6 en forma de un sólido de color blanco. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2 H), 7,22-7,28 (m, 3 H), 7,13 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 353,0 (M-H), calc. para C15H11BrClO3 352,97.
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El Compuesto S15-6 (2,76 g, 7,76 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en diclorometano anhidro (78 ml) y se enfrió a -78 °C. Una solución de tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano, 7,76 ml, 7,76 mmol, 1,0 equiv.) se añadió gota a gota a -78 °C. La solución resultante de color amarillo se agitó a -78 ºC durante 15 min y a 0 ºC durante 30 min. Se 15 añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se agitó a ta durante 10 min y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para proporcionar 2,69 g del fenol intermedio en forma de un sólido de color blanquecino. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2 H), 7,32 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,83 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 339,0
20 (M-H), calc. para C14H9BrClO3 338,95.
El fenol anterior (2,65 g, 7,76 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en acetona (40 ml), se añadió K2CO3 (2,14 g, 15,5 mmol, 2,0 equiv.) y bencilbromuro (0,97 ml, 8,15 mmol, 1,05 equiv.) a ta. Después de agitar durante una noche a ta, la solución se filtró a través de un lecho de Celite. La torta de sólido se lavó adicionalmente con tres partes de EtOAc.
25 La solución orgánica combinada se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2,97 g (89 %) del compuesto S15-7 en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,43 (m, 7 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 7,05 (d, J  m/z 429,0 (M-H), calc. para C21H15BrClO3 429,00.
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30
A una solución del compuesto S15-7 (1,98 g, 4,59 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (23 ml) se añadió i-PrMgCl LiCl (7,65 ml, 1,2 M/THF, 9,18 mmol), 2,0 equiv.) gota a gota a -78 ºC bajo atmósfera de N2. Después de 10 min, la temperatura se aumentó a 0 °C y la reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió DMF (1,80 ml, 22,90 mmol, 5,0 35 equiv.) a continuación. La reacción se calentó a ta, se agitó durante 30 min a ta y se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S15-8 (1,45 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1 H), 7,33-7,44 (m, 8 H), 7,25-7,27 (m, 1 H), 7,05
40 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 2,51 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 379,1 (M-H), calc. para C22H16ClO4 379,08.
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A una solución de aldehído S15-8 (1,66 g, 4,37 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (22 ml) se añadieron ortoformiato de
45 trimetilo (2,40 ml, 21,90 mmol, 5,0 equiv.) y TsOH (83 mg, 0,44 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se calentó a 65 ºC durante 4 h. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (200 ml), se lavó con un solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S15-9 (1,75 g, 94 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, = 7,8 Hz, 2 H), 7,34-7,37 (m, 5 H), 7,20-7,25 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 3,36 (s, 6 H), 2,48 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 425,10 (M-H), calc. para C24H22ClO5 425,12.
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5
Una solución de n-BuLi en hexanos (2,37 ml, 2,2 M, 5,23 mmol, 1,2 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de i-Pr2NH (0,77 ml, 5,45 mmol, 1,25 equiv.) en THF (27 ml) a -78 °C bajo atmósfera de N2. La solución resultante se agitó a -78 ºC durante 20 min y 0 ºC durante 5 min y se volvió a enfriar a -78 °C. Se añadió N,N,N',N'10 Tetrametiletilendiamina (TMEDA, 0,85 ml, 5,67 mmol, 1,30 equiv.), seguido de la adición gota a gota de S15-9 (2,05 g, 4,80 mmol, 1,1 equiv.) en THF (30 ml) mediante una cánula. Después de que se completara la adición, la mezcla resultante de color rojo oscuro se agitó durante otra hora a -78 °C y a continuación se enfrió a -100 °C. Una solución de la enona S1-9 (2,10 g, 4,36 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml) se añadió gota a gota mediante una cánula. La mezcla de color rojo resultante se calentó lentamente a -78 °C. LHMDS (4,36 ml, 1,0 M/THF, 4,36 mmol, 1,0 equiv.) 15 se añadió a continuación y la reacción se calentó lentamente a -5 °C. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron, (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación del residuo del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S15-10 (3,20 g, 90 %) en forma de una espuma de color amarillo clara: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,16 (s, 3 H), 7,22-7,52 (m, 11 H), 5,55 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,29 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 5,24
20 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,46 (dd, J = 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 2,96-3,04 (m, 1 H), 2,45-2,58 (m, 9 H), 2,15 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 815,30 (M+H), calc. para C44H52ClN2O9Si 815,31.
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 S15-10 (1,48 g, 1,82 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) se añadió HCl 3 N (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el aldehído S15-11 (1,05 g, 75 %) en forma de una espuma de color amarillo clara: RMN 1H
30 (400 MHz, CDCl3) δ 15,8 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H), 7,28-7,50 (m, 11 H), 5,36 (s, 2 H), 5,28 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,48 (dd, J = 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 2,96-3,06 (m, 1 H), 2,44-2,60 (m, 9 H), 2,16 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 0,82 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 769,30 (M+H), calc. para C42H46ClN2O8Si 769,26.
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El compuesto S15-11 (30 mg, 0,039 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). Se añadieron isobutilamina (14 µl, 0,12 mmol, 3,0 equiv.) y ácido acético (7 µl, 0,12 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (17 mg, 0,078 mmol, 2,0 equiv.). La agitación continuó durante la
40 noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
45 En un vial de plástico, el intermedio de amina anterior se disolvió en CH3CN (1 ml). Se añadió una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,25 ml). Después de agitar a ta durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa (12,5 ml) de K2HPO4 (1,75 g) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y se concentraron para producir el producto intermedio bruto.
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5 El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en EtOAc (2,0 ml). Se añadió Pd-C (10 % en peso, 8 mg, 30 % p/p). El matraz de reacción se purgó durante un corto periodo de tiempo y se volvió a llenar con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta y se controló por CL-EM. Después que se completara la reacción, se añadieron MeOH (5 ml) y 0,5 N HCl/MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC en un sistema
10 Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,85-8,95 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-1 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H),
15 7,16 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,96-3,11 (m, 10 H), 2,41 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1-H), 2,24-2,28 (m, 1.H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 534,2 (M+H), calc. para C26H33ClN3O7 534,19.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a S15-13-1. 20
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El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; 25 Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 8,00-9,50 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-2 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,96-3,10 (m, 8 H), 2,40 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,84 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H),
30 1,44 (s, 6 H), 1,04 (t, J  m/z 548,3 (M+H), calc. para C27H35ClN3O7 548,21.
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El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex
35 Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 8,35-9,80 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-3 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H);
40 2,96-3,10 (m, 8 H), 2,41 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,23-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,34 (s, 6 H), 1,21-1,26 (m, 1 H), 0,69-0,72 (m, 2 H), 0,60-0,63 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 560,3 (M+H), calc. para C28H35ClN3O7 560,21.
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45 El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex
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Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,15-8,50 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-4 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,72 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,10-4,15 (m, 2 H), 3,38-3,55 (m, 2 H), 2,95-3,10 (m, 8 H), 2,41 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 1,96-2,28 (m, 5 H), 1,96-2,28 (m, 5 H), 1,66 (s, 3 H), 1,631,66 (m, 1 H), 1,45 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 560,3 (M+H), calc. para C28H35ClN3O7 560,21.
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10 El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,65-8,50
15 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-5 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,14 (m, 10 H), 2,41 (dd, J = 15,0, 15,0 H, 1 H), 2,24-2,30 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 548,3 (M+H), calc. para C27H35 3O7 548,21.
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El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 20 min;
25 recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 13,8014,90 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-6 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,14 (m, 10 H), 2,40 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,16-1,21 (m, 1 H), 0,72-0,77 (m, 2 H), 0,43-0,47 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 532,2 (M+H), calc. para C26H31ClN3O7 532,18.
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El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; 35 Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 15,5516,00 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-7 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,14 (m, 10 H), 2,40 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,88 (m, 7 H), 1,21-1,35 (m, 3 H),
40 1,01-1,09 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 574,3 (M+H), calc. para C29H37ClN3O7 574,22.
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El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex
Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua;
5 Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente 0→100 % B durante 20 min;
recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 13,85
14,90 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-8 en forma de un sólido de color
amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H),
3,32-3,36 (m, 1 H), 2,94-3,11 (m, 8 H), 2,40 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,20-2,28 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,34 10 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 548,2 (M+H), calc. para
C27H35ClN3O7 548,21.
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15 El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 9,60-10,85 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-9 en forma de un sólido de color
20 amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,83-3,15 (m, 10 H), 2,39 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,26-2,32 (m, 1 H), 2,03 (s a, 3 H), 1,59-1,81 (m, 13 H); EM (ESI) m/z 626,3 (M+H), calc. para C33H41 3O7 626,26.
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25 El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 10→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 15,15
30 16,45 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-10 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,15 (m, 8 H), 2,40 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 1,83 (s, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,58 (s, 6 H), 1,11 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 590,3 (M+H), calc. para C30H41ClN3O7 590,26.
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A una solución del compuesto S15-13-5 (12 mg, 0,022 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,5 ml) se añadió secuencialmente trietilamina (6 µl, 0,045 mmol, 2,0 equiv.), HCHO (37 % en peso en H2O 5 µl, 0,067 mmol, 3,0
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equiv.) e InCl3 (0,5 mg, 0,0022 mmol, 0,1 equiv.) a ta. Después de agitar durante 5 min, se añadieron Na(OAc)3BH (10 mg, 0,045 mmol, 2,0 equiv.). La agitación se continuó durante otra hora. Se añadió HClMeOH (0,20 ml, 0,5 N). La mezcla resultante se añadió gota a gota a éter dietílico agitado vigorosamente (100 ml). El precipitado se recogió sobre un pequeño lecho de celita y se lavó tres veces con más éter dietílico. El lecho de celita se eluyó a 5 continuación varias veces con MeOH. La solución de MeOH se recogió y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 13,90
10 15,40 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-11 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,71-4,78 (m, 1 H), 4,43-4,48 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,15 (m, 13 H), 2,44 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,09 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 562,2 (M+H), calc. para C28H37ClN3O7 562,22.
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El compuesto S15-13-12 se preparó de forma similar a partir de S15-13-8. El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección:
20 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 14,15-15,25 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-12 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,26-4,76 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,34-3,44 (m, 2 H), 2,82-3,11 (m, 11 H), 2,18-2,47 (m, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,39-1,46 (m, 3 H), 1,03-1,08 (m, 6 H); EM (ESI)  562,2 (M+H), calc. para C28H37ClN3O7 562,22.
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El compuesto S15-13-13 se preparó de forma similar a partir de S15-13-9. El producto en bruto se purificó por HPLC
en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 30 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección:
4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las
fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 17,00-18,85 min, se recogieron y se criodesecaron para
dar el producto deseado S15-13-13 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1
H), 4,68-4,74 (m, 1 H), 4,43-4,47 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,12 (m, 13 H), 2,45 35 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,24-2,29 (m, 1 H), 2,02 (s a, 3 H), 1,57-1,81 (m, 13 H); EM (ESI) m/z 640,2 (M+H), calc.
para C34H43ClN3O7 640,27.
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40 El compuesto S15-13-14 se preparó de forma similar a partir de S15-13-10. El producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 10→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 16,35-17,65 min, se recogieron y se
45 criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-14 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,12-4,18 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40-3,50 (m, 2 H), 2,94-3,15 (m, 8 H), 2,75 (s, 3 H), 2,392,48 (m, 1 H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 1,83-2,00 (m, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,14 (s, 9 H); EM (ESI) 604,3 (M+H), calc. para C31H43ClN3O7 604,27.
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5
A una solución del compuesto S15-8 (0,39 g, 1,02 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió t
butilamina (0,13 ml, 1,22 mmol, 1,2 equiv.) y ácido acético (0,18 ml, 3,05 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta
durante 2,5 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,43 g, 2,03 mmol, 2,0 equiv.). La agitación continuó durante la 10 noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se
concentraron para dar el producto intermedio en bruto en forma de un aceite de color blanquecino. El intermedio en
bruto se disolvió de nuevo en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se añadieron formaldehído (37 % en peso en H2O, 0,76 ml,
10,20 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (0,18 ml, 3,05 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 1 h, se 15 añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,43 g, 2,03 mmol, 2,0 equiv.). La agitación se continuó durante otra hora. La
mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se
concentraron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S15-15-1 (0,35 g)
en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,20-7,40 (m, 7 H), 20 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,10 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 452,3
(M+H), calc. para C27H31ClNO3 452,19.
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25 El compuesto S15-12-1 se preparó mediante el procedimiento del S15-10 usando el compuesto S15-15-1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,0 (s, 1 H), 7,22-7,52 (m, 11 H), 5,36 (s, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 3,97 (d,  = 10,4 Hz, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,42 (dd, J = 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 2,93-3,04 (m, 1 H), 2,43-2,53 (m, 9 H), 2,13 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,07 (s, 9 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 840,4 (M+H), calc. para C47H59ClN3O7Si 840,37.
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En un vial de plástico, el compuesto S15-12-1 (85 mg, 0,10 mmol) se disolvió en CH3CN (2 ml). Se añadió una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,5 ml). Después de agitar a ta durante 7 h, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa (25 ml) de K2HPO4 (3,5 g). La mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano. Las
35 fases orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto desililado.
El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en EtOAc (6 ml). Se añadió Pd-C (10 % en peso, 22 mg). El matraz de reacción se purgó durante un corto periodo de tiempo y se volvió a llenar con hidrógeno. La mezcla de 40 reacción se agitó a ta y se controló por CL-EM. Después que se completara la reacción, se añadieron MeOH (5 ml) y 0,5 N HCl/MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N 45 HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 6,30-8,85 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto
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deseado S15-13-15 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,80-4,87 (m, 1 H), 4,12-4,20 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,38-3,40 (m, 1 H), 2,96-3,11 (m, 8 H), 2,75 (s, 3 H), 2,38-2,40 (m, 1 H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,57 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 548,2 (M+H), calc. para C27H35ClN3O7 548,21.
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Como alternativa, el producto en bruto desililado de S15-12-1 (13 mg) se disolvió en HCl 0,5 N/MeOH (0,07 ml). Los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH (2 ml) y se añadió Pd-C (10 % en peso, 7 mg). El matraz de reacción se purgó durante un corto periodo de tiempo y se volvió a llenar con hidrógeno. 10 La mezcla de reacción se agitó a ta y se controló por CL-EM. Después de completar toda la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho de celita. El filtrado se concentró para producir el producto en bruto, que se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 10→50 % B durante 15 min; recogida de
15 fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 6,08-8,75 min, se recogieron y se criodesecaron para dar los dos siguientes productos. S15-14-1, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,65 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,90 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 2,96-3,11 (m, 9 H), 2,70 (s, 3 H), 2,58-2,68 (m, 1 H), 2,19-2,22 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,53 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 514,3 (M+H), calc. para C27H36N3O7 514,25.
20 S15-14-2, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 2,773,11 (m, 9 H), 2,51 (dd, J = 14,2, 14,2 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,14-2,17 (m, 1 H), 1,52-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 429,3 (M+H), calc. para C H25N2O7 429,16.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los de S15-13-1, S15-13-11, S15-1325 15 o S15-14-1.
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S15-13-16, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,3030 3,45 (m, 5 H), 2,96-3,15 (m, 8 H), 2,40 (dd, J = 15,9, 15,9 Hz, 1 H), 2,25-2,29 (m, 1 H), 1,61-1,79 (m, 5 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 574,3 (M+H), calc. para C29H37ClN3O7 574,22.
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35 S15-14-3, un sólido de color amarillo: RMN 1H.(400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 2,96-3,15 (m, 13 H), 2,61 (dd, J = 15,9, 15,9 Hz, 1 H), 2,18-2,22 (m, 1 H), 1,59-1,75 (m, 5 H), 1,09 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 540,3 (M+H), calc. para C29H38N3O7 540,26.
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S15-14-4, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 2,94-3,14 (m, 11 H), 2,64 (dd J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,19-2,22 (m, 1 H), 1,59-1,65 (m, 1 H), 1,10-1,15 (m, 1 H), 0,71-0,74 (m, 2 H), 0,40-0,43 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 497,2 (M+H), calc. para C26H323O7 497,22.
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1 H), 4,56 (dd, J = 19,2 Hz, 13,6 Hz, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 4,08-3,98 (m, 2 H), 3,90-3,79 (m, 2 H), 3,53-3,33 (m, 5 H), 3,20-2,90 (m, 8 H), 2,45-2,36 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,71-160 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 548,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,50-3,36 (m, 1 H), 3,32-3,21 (m, 1 H), 3,182,90 (m, 8 H), 2,48-2,36 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 3 H), 1,98-1,88 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 2 H), 1,50-1,35 (m, 4 H), 1,34-1,20 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 560,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,95-3,86 (m, 1 H), 3,45-3,37 (m, 1 H), 3,182,95 (m, 8 H), 2,45-2,33 (m, 3 H), 2,32-2,20 (m, 3 H), 2,02-1,90 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 532,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H); 3,79-3,65 (m, 1 H), 3,45-3,38 (m, 1 H), 3,172,95 (m, 8 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,15 (m, 3 H), 1,91-1,78 (m, 2 H), 1,80-1,67 (m, 5 H); EM (ESI) m/z 546,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,72-4,56 (m, 2 H), 4,50-4,32 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,97-3,78 (m, 1 H), 3,75-3,50 (m, 2 H), 3,46-3,38 (m, 1 H), 3,20-2,90 (m, 9 H), 2,70-2,52 (m, 1 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 5 2,20-2,05 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 1,73-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 589,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,72-4,56 (m, 2 H), 4,48-4,33 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,98-3,79 (m, 1 H), 3,75-3,50 (m, 2 H), 3,45-3,38 (m, 1 H), 3,18-2,90 (m, 9 H), 2,70-2,51 (m, 1 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 10 2,20-2,05 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 1,73-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 589,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,42-4,32 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,71-3,60 (m, 1 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,20-2,95 (m, 8 H), 2,71 (s a, 1 H), 2,46-2,25 (m, 4 H), 2,20-2,18 (m, 1 H), 1,75-1,52 (m, 4 H), 1,60-1,50 (m, 2 H), 15 1,50-1,41 (m, 1 H), 1,24-1,16 (m, 1 H); EM (ESI) 572,2 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,48-3,39 (m, 1 H), 3,10-2,95 (m, 8 H), 2,482,38 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,50-1,39 (m, 1 H), 1,05-0,97 (m, 2 H), 0,88-0,82 (m, 2 H), 0,78-0,73 (m, 2 H), 0,45-0,38 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,62-3,53 (m, 2 H), 3,47-3,38 (m, 1 H), 3,242,90 (m, 10 H), 2,49-2,37 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,02-1,93 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 2 H), 1,57-1,24 (m, 6 H), 1,00-0,89 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 588,2 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,65-3,58 (m, 2 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,202,95 (m, 10 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 1 H), 2,02-1,93 (m, 2 H), 1,71-1,55 (m, 3 H), 1,48-1,38 (m, 1 H), 0,91 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 602,2 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,65-3,56 (m, 2 H), 3,48-3,38 (m, 1 H), 3,232,95 (m, 10 H), 2,48-3,38 (m, 1 H), 2,32-2,26 (m, 1 H), 2,02-1,93 (m, 2 H), 1,72-1,38 (m, 5 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 588,3 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,47-7,20 (m, 6 H), 4,58 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,75-3,65 (m, 1 H), 3,57-3,35 (m, 2 H), 3,20-2,85 (m, 9 H), 2,61-2,40 (m, 2 H), 2,31-2,19 (m, 1 H), 2,18-2,00 (m, 4 H), 1,73-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 622,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CDOD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,64-3,57 (m, 2 H), 3,46-3,37 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,30-2,25 (m, 2 H), 3,25-2,95 (m, 10 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 1 H), 2,02-1,98 (m, 3 H), 1,71-1,52 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 590,0 (M+H).
imagen411
EM (ESI) m/z 588,1, 4 (M+H), calc. para C30H39ClN3O9 588,24.
imagen412
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,53 (dd, J= 18,4 Hz, 13,6 Hz, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,48-3,38 (m, 3 H), 3,20-2,95 (m, 8 H), 2,80-2,70 (m, 2 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 2,10-1,95 (m, 2 H), 1,91-1,82 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 574,5 (M+H).
imagen413
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 (s, 1 H), 4,60-4,32 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 3,20-2,94 (m, 9 H), 2,83-2,70 (m, 1 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,35-2,10 (m, 3 H), 2,08-1,95 (m, 1 H), 1,72-1,53 (m, 2 H), 1,50-1,40 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) 574,3 (M+H).
imagen414
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,56-4,48 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 2,43-3,39 (m, 1 H), 3,20-2,95 (m, 12 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,80-1,59 (m, 8 H), 1,42-1,12 (m, 7 H), 1,08-0,93 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 616,1 (M+H).
imagen415
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,02 (s, 1 H), 3,35-3,28 (m, 1 H), 3,08-2,85 (m, 10 H), 2,382,28 (m, 1 H), 2,21-2,10 (m, 2 H), 1,90-1,78 (m, 2 H), 1,68-1,49 (m, 5 H), 1,28-1,12 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 560,3 (M+H).
imagen416
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,44-3,30 (m, 2 H), 3,18-2,88 (m, 8 H), 2,452,35 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 1 H), 2,03-1,90 (m, 1 H), 1,70-1,58 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 534,0 (M+H).
imagen417
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,92-3,86 (m, 2 H), 3,80-3,70 (m, 1 H), 3,573,54 (m, 1 H), 3,42-3,34 (m, 1 H), 3,22-3,19 (m, 1 H), 3,15-2,85 (m, 8 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,28-2,13 (m, 2 H), 1,76-1,58 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H).
imagen418
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,97 (dd, J = 12,0 Hz y 8,0 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 12,0 Hz y 7,6 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,4 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,13-2,94 (m, 9 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z
imagen419
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 12,0 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,222,87 (m, 10 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 2,00-1,80 (m, 6 H), 1,70-1,58 (m, 3 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,2 (M+H).
imagen420
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,60-7,48 (m, 3 H), 6,97 (s, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,373,32 (m, 1 H), 3,10-2,95 (m, 8 H), 2,41-2,32 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,89 (s, 6 H), 1,70-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,3 (M+H).
imagen421
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,1 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,42 (dd, J= 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,23-2,96 (m, 10 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,81-1,60 (m, 8 H), 1,45-1,17 (m, 4 H), 1,08-0,96 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 588,2 (M+H).
imagen422
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,90-3,65 (m, 6 H), 3,43 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,20-2,90 (m, 10 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 2,20-2,00 (m, 4 H), 1,71-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 575,3 (M+H).
imagen423
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,152,95 (m, 8 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 2,00-1,93 (m, 2 H), 1,83-1,62 (m, 6 H), 1,61-1,49 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 574,0 (M+H).
imagen424
RMN 1H (400 MHz, CDOD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,182,32 (m, 8 H), 2,55-2,35 (m, 3 H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 2,18-2,08 (m, 2 H), 2,05-1,93 (m, 2 H), 1,66 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 546,0 (M+H).
imagen425
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,55-4,47 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,503,35 (m, 3 H), 3,30-2,94 (m, 9 H), 2,45-2,35 (m, 1 H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 2,18-1,98 (m, 2 H), 1,95-1,87 (m, 1 H), 1,85-1,70 (m, 1 H), 1,70-1,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H).
imagen426
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,23 (m, 5 H), 2,48-2,38 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,65-3,38 (m, 6 H), 3,20-2,95 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,72-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 608,0 (M+H).
imagen427
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20-7,35 (m, 5 H), 4,65-4,40 (m, 3 H), 4,14 (s, 1 H), 3,60-3,38 (m, 6 H), 3,20-2,95 (m, 9 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,33-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,61 (m, 1 H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 622,1 (M+H).
imagen428
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,74 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,32 (t, J J = 16,0 Hz y 3,6 Hz, 1 H), 3,26-2,85 (m, 13 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,32-2,90 (m, 1 H), 2,20-2,08 (m, 1 H), 1,951,50 (m, 11 H), 1,40-1,25 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 602,0 (M+H).
imagen429
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,64 (t, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,49 (t, J= 11,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,44 (dd, J = 16,0 Hz y 3,6 Hz, 1 H), 3,22-2,98 (m, 12 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 2,10-2,00 (m, 1 H), 1,911,80 (m, 1 H), 1,80-1,50 (m, 9 H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,40-1,23 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 616,1 (M+H).
imagen430
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,79 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,603,37 (m, 4 H), 3,16-2,94 (m, 8 H), 2,48-2,34 (m, 2 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 2,20-2,08 (m, 2 H), 2,08-1,98 (m,1 H), 1,851,71 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 2 H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 560,4 (M+H).
imagen431
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,68 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,433,36 (m, 1 H), 3,18-2,72 (m, 13 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 4 H), 0,99 (d, J = 7,6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H).
imagen432
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,23 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,262,97 (m, 12 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,75-1,60 (m, 4 H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 576,0 (M+H).
imagen433
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,68 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,19-2,83 (m, 13 H), 2,49-2,39 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,71J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 548,0 (M+H).
imagen434
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 3,38-3,28 (m, 1 H), 3,20-2,88 (m, 12 H), 2,602,28 (m, 3 H), 2,25-2,17 (m, 1 H), 2,11-2,00 (m, 1 H), 1,98-1,90 (m, 1 H), 1,90-1,78 (m, 3 H), 1,64-1,50 (m, 1 H), 1,40-1,28 (m, 2 H), 1,28-1,12 (m, 3 H), 1,03-0,93 (m, 3 H), 0,71 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 642,2 (M+H).
imagen435
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,48 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,18-2,87 (m, 9 H), 2,47-2,35 (m, 1 H), 2,32-2,16 (m, 2 H), 1,99-1,60 (m, 5 H), 1,321,20 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 614,0 (M+H).
imagen436
imagen437
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,62-3,50 (m, 1 H), 3,48-3,38 (m, 1 H), 3,20-2,78 (m, 12 H), 2,60-2,49 (m, 1 H), 2,48-2,35 (m, 1 H), 2,32-2,18 (m, 2 H), 2,10-2,02 (m, 1 H), 1,98-1,80 (m, 3 H), 1,80-1,59 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 628,0 (M+H).
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5
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,713,52 (m, 2 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 3,25-2,94 (m, 9 H), 2,58-2,37 (m, 2 H), 2,38-2,24 (m, 2 H), 2,09-1,82 (m, 4 H), 1,80-1,62 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,96 (t, J = 8,0 Hz, 3 H); EM (ESI) 642,0 (M+H).
10
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J= 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,152,97 (m, 10 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 2,04-1,92 (m, 1 H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,78-1,48 (m, 9 H), 15 1,39-1,27 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 588,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,68 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,80 20 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,20-2,90 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,60 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 534,0 (M+H).
imagen441
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,65 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,913,82 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,28-2,90 (m, 10 H), 2,51-2,40 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 1,75-1,62 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 547,9 (M+H).
imagen442
imagen443
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,74 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,503,39 (m, 2 H), 3,20-2,97 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 2,20 (m, 2 H), 2,00 (m, 2 H), 1,80-1,55 (m, 4 H), 1,52-1,38 (m, 2 H), 1,35-1,25 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 574,0 (M+H).
imagen444
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,64 (t, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,51 (t, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,45 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,22-2,90 (m, 12 H), 2,51-2,42 (m, 1 H), 2,35-2,26 (m, 1 H), 1,96-1,64 (m, 7 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,40-1,20 (m, 3 H), 1,15-0,95 (m, 2 H); EM (ESI) m
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,26 (m, 6 H), 4,72-4,58 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,52-2,39 (m, 5 H), 3,21-2,88 (m, 10 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,35-2,26 (m, 1 H), 1,74-1,62 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 610,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,30 (s a, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,41 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 31,2 Hz y 13,6 Hz, 2 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,20-2,88 (m, 8 H), 2,75 (s, 3 H), 2,45-2,36 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 624,1 (M+H).
imagen447
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,38 (m, 2 H), 7,31-7,28 (m, 4 H), 4,81 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,60-3,49 (m, 2 H), 3,43 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 3,26-2,97 (m, 10 H), 2,492,39 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,62 (m, 1 H), 1,33-1,24 (m, 1 H), 0,87-0,83 (m, 2 H), 0,54-0,51 (m, 2 H); EM
30 (ESI) m/z 636,0.(M+H).
imagen448
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,42-7,33 (m, 2 H), 7,33-7,25 (m, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 4,574,49 (m, 1 H), 4,44-4,34 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,91-3,82 (m, 1 H), 3,66-3,58 (m, 1 H), 3,36-3,28 (m, 1 H), 3,24-2,97 (m, 10 H), 2,46-2,32 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,73-1,60 (m, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1,44 y 1,42 (cada s, total 3 H), 1,30-1,18 (m, 1 H), 0,83-0,73 (m, 2 H), 0,40-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 664,1 (M+H).
imagen449
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,74-4,62 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,45 (dd, J = 12,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 3,28-3,22 (m, 2 H), 3,20-2,98 (m, 9 H), 2,53-2,43 (m, 1 H), 2,35-2,26 (m, 1 H), 2,12-2,02 (m, 1 H), -1,92-1,82 (m, 1 H), 1,80-1,45 (m, 10 H), 1,40-1,18 (m, 3 H), 0,90-0,82 (m, 2 H), 0,55-0,48 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 642,0 (M+H).
imagen450
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 y 7,24 (cada s, total 1 H), 4,68-4,59 (m, 1 H), 4,58-4,46 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,75-3,63 (m, 1 H), 3,48-3,37 (m, 1 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,33-2,26 (m, 1 H), 2,12-1,92 (m, 1 H), 1,85-1,60 (m, 2 H), 1,54 y 1,44 (cada d, J = 6,8 Hz, total 3 H), 1,18-1,02 (m, 4 H), 0,82-0,73 (m, 2 H), 0,50-0,38
20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z
imagen451
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 y 7,24 (cada s, total 1 H), 4,75-4,64 (m, 1 H), 4,39-4,30 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 25 3,85-3,76 (m, 1 H), 3,48-3,39 (m, 1 H), 3,26-2,98 (m, 10 H), 2,50-2,12 (m, 3 H), 1,73-1,62 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,30-1,00 (m, 7 H), 0,88-0,68 (m, 2 H), 0,60-0,38 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
imagen452
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,70-4,50 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,48-3,35 (m, 3 H), 3,18-2,86 (m, 10 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 1,71-1,58 (m, 1)□1,47 (t, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,06 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 576,1 (M+H).
imagen453
imagen454
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,34 (s, 1 H), 4,77-4,66 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,49-3,38 (m, 2 H), 3,32-3,18 (m, 1 H), 3,18-2,94 (m, 10 H), 2,50-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,38-1,28 (m, 1 H), 1,03 (s, 9 H), 0,90-0,74 (m, 2 H), 0,55-0,44 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
imagen455
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,50 y 4,38 (cada d, J = 13,6 Hz, total 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,52-3,35 (m, 4 H), 3,20-2,98 (m, 9 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 1,75-1,62 (m, 1 H), 1,58 y 1,53 (cada d, J = 6,4 Hz, total 3 H), 1,38 y 1,29 (cada t, J = 7,2 Hz, total 3 H), 0,96-0,78 (m, 2 H), 0,72-0,40 (m, 2); EM (ESI) m/z 574,1 (M+H).
imagen456
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 y 7,25 (cada s, total 1 H), 4,76-4,72 (m, 1 H), 4,47-4,40 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,57-3,35 (m, 3 H), 3,20-2,98 (m, 10 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,33-2,26 (m, 1 H), 1,74-1,62 (m, 1 H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,45-1,22 (m, 1 H), 1,22-1,16 y 1,05-0,95 (cada m, total 1 H), 0,90-0,60 (m, 5 H), 0,60-0,34 (m, 3 H); EM
20 (ESI) m/z 600,1 (M+H).
imagen457
RMN 1H (400 MHz, CDOD) δ 7,15 (s, 1 H), 6,36 (tt, J= 53,6 Hz y 3,2 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,71 (dt, J 25 = 15,2 Hz y 3,2 Hz, 2 H), 3,41 (dd, J = 16,0 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,15-2,95 (m, 8 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 542,0 (M+H).
imagen458
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 6,50 (tt, J = 53,6 Hz y 3,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,90-3,80 (m, 2 H), 3,44-3,38 (m, 1 H), 3,16-2,95 (m, 11 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 556,0 (M+H).
imagen459
imagen460
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 6,51 (t a, J = 55,2 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J = 16,8 Hz y 14,8 Hz, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,86-3,76 (m, 2 H), 3,48-3,39 (m, 3 H), 3,18-2,95 (m, 8 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 570,0 (M+H).
imagen461
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,56-7,48 (m, 5 H), 7,10 (s, 1 H), 4,37 (s a, 4 H), 4,12 (s, 1 H), 3,38 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,14-2,95 (m, 8 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,70-1,69 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 568,3 (M+H).
imagen462
15
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,89-4,83 (m, 1 H), 4,17-4,10 (m, 2 H), 3,47-3,37 (m, 1 H), 3,18-2,95 (m, 8 H), 2,76-2,72 (m, 3 H), 2,48-2,22 (m, 3 H), 2,04-1,95 (m, 1 H), 1,91-1,70 (m, 5 H), 1,70-1,50 (m, 6 H), 1,33-1,20 (m, 1 H); EM (ESI) m/z
20
imagen463
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,21 (s, 1 H), 4,58-4,48 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,0 Hz y 4,0 Hz, 1 H), 3,23-2,95 (m, 12 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,47-1,36 (m, 5 25 H), 0,98 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H).
imagen464
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,44-4,15 (m, 5 H), 3,90-3,76 (m, 2 H), 3,16-2,88 (m, 10 H), 3,00 (s, 3 H), 30 2,51-2,28 (m, 4 H), 1,75-1,65 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 562,3 (M+H).
imagen465
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,65-4,15 (m, 7 H), 3,86 (s, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,16-3,00 (m, 10 H), 2,52-2,28 (m, 4 H), 1,75-1,65 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 576,3 (M+H).
imagen466
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,40 (dd, J= 16,0 Hz y 4,0 Hz, 1 H), 3,172,97 (m, 10 H), 2,45-2,35 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,77-1,64 (m, 3 H), 1,48-1,43 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 534,0 (M+H).
imagen467
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,192,97 (m, 10 H), 2,46-2,36 (m,1 H), 2,28-2,18 (m, 3 H), 2,05-1,94 (m, 1 H), 1,92-1,86 (m, 4 H), 1,74-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,0 (M+H).
imagen468
RMN 13OD) δ 7,32-7,15 (m, 5 H), 7,07 (s, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,35-3,25 (m, 3 H), 3,082,88 (m, 10 H), 2,40-2,30 (m, 1 H), 2,24-2,14 (m, 1 H), 1,65-1,54 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 582,0 (M+H).
imagen469
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,47-3,40 (m, 1 H), 3,18-2,97 (m, 9 H), 2,492,39 (m, 1 H), 2,32-2,20 (m, 2 H), 1,74-1,63 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 547,9 (M+H).
imagen470
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 y 7,24 (cada s, total 1 H), 4,76-4,70 (m, 1 H), 4,46-4,41 y 4,27-4,15 (cada m, total 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,47-3,33 (m, 2 H), 3,20-2,97 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,38-2,26 (m, 1 H), 2,252,12 (m, 1 H), 1,72-1,63 (m, 1 H), 1,47 y 1,42 (cada d, J = 6,8 Hz, total 3 H), 1,20 y 1,06 (cada d, J = 6,4 Hz, total 3 H), 1,13-1,09 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H).
imagen471
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,26 y 7,23 (cada s, total 1 H), 4,72-4,67 (m, 1 H), 4,55 y 4,31 (cada d, J=14,0 Hz, total 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,46-3,30 (m, 3 H), 3,20-2,97 (m, 9 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,38-2,26 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,44-1,31.(m, 6 H), 1,19-1,13 (m, 3 H), 1,09-1,05 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 576,2 (M+H).
imagen472
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1 H), 4,60-4,42 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,46-3,38 (m, 1 H), 3,25-2,86 (m, 11 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 2,06-1,94 (m, 1 H), 1,90-1,80 (m, 1 H), 1,70-1,53 (m, 2 H), 1,53-1,43 (m, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 574,0 (M+H).
imagen473
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ J = 13,2 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,473,36 (m, 2 H), 3,20-2,95 (m, 10 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 2,01-1,92 (m, 2 H), 1,82-1,58 (m, 4 H), 1,50-1,37 (m, 2 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,34-1,25 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 588,2 (M+H).
imagen474
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,70 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,473,30 (m, 2 H), 3,20-2,95 (m, 9 H), 2,88 (s, 3 H), -2,48-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,26 (m, 1 H), 1,77 (1, J = 8,4 Hz, 2 H), 30 1,73-1,61 (m, 1 H), 1,01 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 576,3 (M+H).
imagen475
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,60-4,55 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,47-3,42 (m, 1 H), 3,20-2,96 (m, 12 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,33-2,26 (m, 1 H), 1,77-1,65 (m, 3 H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 590,3 (M+H).
imagen476
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33 (s, 1 H), 4,60-4,50 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,80-3,64 (m, 4 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,15-2,88 (m, 9 H), 2,65 (s, 6 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 2,12 (s a, 4 H), 1,71-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 589,2 (M+H).
imagen477
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,36 (s, 1 H), 4,60-4,52 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,82-3,60 (m, 4 H), 3,46-3,38 (m, 1 H), 3,20-2,96 (m, 9 H), 2,68 (s, 6 H), 2,52-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 2,20-2,09 (m, 4 H), 1,48-1,40 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 603,4 (M+H).
imagen478
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,58-4,48 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 2 H), 3,20-2,96 (m, 11 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,31-2,23 (m, 1 H), 1,90-1,77 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,02(t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 548,3 (M+H).
imagen479
RMN 1H (400 MHz, CDOD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,58-4,50 (m, 1 H), 4,43-4,36 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J= 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,20-2,93 (m, 9 H), 2,85-2,77 (m, 1 H), 2,46-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,13-1,04 (m, 1 H), 0,88-0,70 (m, 2 H), 0,68-0,59 (m, 1 H), 0,43-0,36 (m, 1 H); EM (ESI) m/z
30 546,1 (M+H).
imagen480
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,36-4,24 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,12-2,77 (m, 12 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,57-1,49 (s a, 3 H), 1,33-1,25 y 1,20-1,10 (cada m, total 1 H), 0,88-0,73 (m, 2 H), 0,72-0,66 y 0,60-0,52 (cada m, total 1 H), 0,48-0,35 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 560,4 (M+H).
imagen481
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,162,84 (m, 9 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 0,97-0,93 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 518,2 (M+H).
imagen482
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 y 7,24 (cada s, total 1 H), 4,74, 4,67, 4,53 y 4,35 (cada d, J = 13,6 Hz, total 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,49-3,36 (m, 3 H), 3,20-2,90 (m, 9 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,40-2,28 (m, 2 H), 1,73-1,64 (m, 1 H), 1,471,30 (m, 6 H), 1,20-1,12 (m, 3 H), 1,10-1,05 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 576,2 (M+H).
imagen483
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,77-4,70 (m, 1 H), 4,51-4,44 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,54-3,38 (m, 2 H), 3,18-2,85 (m, 9 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,02-1,90 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,13-1,05 (m, 6 H); EM (ESI) m/z
imagen484
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,76 (m, 2 H), 7,58-7,48 (m, 3 H), 6,97-6,96 (m, 1 H), 4,41-4,35 (m, 1 H), 4,094,03 (m, 2 H), 3,15-2,90 (m, 9 H), 2,90-2,80 (m, 3 H), 2,36-2,28 (m, 1 H), 2,25-2,18 (m, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,65-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,1 (M+H).
imagen485
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (s, 1 H), 4,85-4,58 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,87-3,60 (m, 7 H), 3,42 (dd, J = 16,0 Hz y 4,0 Hz, 1 H), 3,20-3,10 (m, 3 H), 3,09-2,95 (m, 8 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 2,20-2,00 (m, 4 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,35-1,23 (m, 1 H), 0,87-0,80 (m, 2 H), 0,57-0,49 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 629,2 (M+H).
imagen486
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,21 (s, 1 H), 4,73-4,64 (m, 1 H), 4,57-4,48 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,44-3,34 (m, 2 H), 3,25-2,95 (m, 11 H); 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,42-1,36 (m, 3 H), 1,25-1,15 (m, 1 H), 0,84-0,77 (m, 2 H), 0,50-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 560,3 (M+H).
imagen487
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,29 y 7,22 (cada s, total 1 H), 4,73-4,68 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,45-3,35 (m, 1 H), 3,20-2,90 (m, 12 H), 2,49-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 0,82-0,77 (m, 4 H), 0,50-0,39 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 586,1 (M+H).
imagen488
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,51-4,44 (m, 1 H), 4,20-4,13 (m, 2 H), 3,46-3,39 (m, 1 H), 3,18-2,95 (m, 8 H), 2,71-2,58 (m, 4 H), 2,58-2,37 (m, 2 H), 2,30-2,22 (m, 2 H), 2,10-2,02 (m, 1 H), 2,00-1,87 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 560,1 (M+H).
imagen489
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 (s, 1 H), 4,78-4,71 (m, 1 H), 4,51-4,44 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,62-3,50 (m, 1 H), 3,48-3,37 (m, 1 H), 3,30-2,95 (m, 9 H), 2,49-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,99-1,90 (m, 2 H), 1,77-1,58 (m, 7 H), 1,17-1,07 (m, 12 H); EM (ESI) m/z 618,1 (M+H).
imagen490
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,54-4,47 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,55-3,47 (m, 2 H), 3,37 (dd, J = 16,4 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,11-2,89 (m, 10 H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 3 H), 1,65-1,54 (m, 1 H), 1,20-1,16 (m, 2 H), 0,50-0,41 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen491
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,11 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,15-4,07 (m, 2 H), 3,35 (dd, J= 16,4 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,10-2,89 (m, 9 H), 2,40-2,32 (m, 1 H), 2,27-2,17 (m, 1 H), 1,65-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 560,1 (M+H).
imagen492
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 3,40 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,10-2,95 (m, 8 H), 2,62 (s, 3 H), 2,41-2,32 (m, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 574,0 (M+H).
imagen493
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,10 (s, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 3,33 (dd, J = 16,4 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,05-2,85 (m, 10 H), 2,33-2,25 (m, 1 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,63-1,53 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 588,1 (M+H).
imagen494
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,17-2,95 (m, 8 H), 2,76-2,66 (m, 2 H), 2,43-2,36 (m, 1 H), 2,31-2,27 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 568,0 (M+H).
imagen495
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,61-7,51 (m, 5 H), 7,15 y 7,07 (cada s, total 1 H), 4,71-4,58 (m, 1 H), 4,18-4,00 (m, 2 H), 3,12-2,70 (m, 13 H), 2,40-2,18 (m, 2 H), 1,86 (s a, 3 H), 1,66-1,52 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,1 (M+H).
imagen496
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,61-7,50 (m, 5 H), 7,03, 6,99 y 6,97 (cada s, total 1 H), 5,02-4,96 (m, 1 H), 4,78-4,70 (m, 1 H), 4,45-4,35 (m, 1 H), 4,34-4,20 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,20-2,91 (m, 8 H), 2,37-2,30 (m, 1 H), 2,23-2,20 (m, 1 H), 1,81 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,65-1,52 (m, 1 H), 1,48-1,35 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 610,2 (M+H).
imagen497
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (s, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,12-2,93 (m, 8 H), 2,432,36 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,68-1,55 (m, 4 H), 1,15-1,12 (m, 2 H), 0,90-0,87 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 532,1 (M+H).
imagen498
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,73-4,64 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,54-3,38 (m, 2 H), 3,18-2,85 (m, 9 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 4 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,05-0,89 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 560,1 (M+H).
imagen499
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,54-4,47 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,39 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,15-2,85 (m, 14 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 1,70-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 506,1 (M+H).
imagen500
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25-7,20 (m, 1 H), 4,55-4,40 (m, 1 H), 4,29-4,25 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,50-3,42 (m, 2 H), 3,20-2,88 (m, 10 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 2,10-2,00 (m, 1 H), 1,91-1,62 (m, 6 H), 1,59 y 1,52 (cada d, J=6,4 Hz, total 3 H); EM (ESI) m/z 560,1 (M+H).
imagen501
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,31-7,18 (m, 5 H), 4,45 (s, 2 H), 4,26 (m,1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,50 (dd, J = 16,4 Hz y 7,6 Hz, 2 H), 3,23 (dd, J = 16,8Hz y 6,4 Hz, 2 H), 3,05-2,97 (m, 9 H), 2,45-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 594,2 (M+H).
imagen502
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,28 (s, 1 H), 4,63 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,68-3,64 (m, 1 H), 3,52-3,51 (m,1 H), 3,43-3,42 (m, 2 H), 3,12-2,89 (m, 9 H), 2,59 (s, 1 H), 2,43-2,-2,37 (m, 2 H), 2,28-2,26 (m.1 H) 1,76-1,43 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 586,2 (M+H).
imagen503
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,19 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,11-2,97 (m, 11 H), 2,44-2,41 (m, 1 H), 2,292,26 (m, 1 H), 1,70-1,64 (m, 1 H), 1,51-1,41 (m, 10 H), 1,08 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 558,3 (M+H).
imagen504
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,21-2,97 (m, 11 H), 2,45-2,41 (m, 1 H), 2,282,25 (m, 1 H), 1,69-1,66 (m, 3 H), 0,99 (s, 9 H); EM (ESI) m/z
imagen505
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,14 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,54-3,51 (m, 1 H) 3,12-2,97 (m, 9 H), 2,452,38 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,67-1,64 (m, 1 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 519,9 (M+H).
imagen506
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,57-4,47 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,43-3,39 (m, 2 H), 3,21-2,95 (m, 11 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,05-1,85 (m, 6 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
imagen507
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 y 7,12 (cada s, total 1 H), 4,75-4,70, 4,54-4,44 y 4,34-4,27 (cada m, total 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,55-3,46 (m, 1 H), 3,40-3,26 (m, 1 H), 3,18-2,85 (m, 10 H), 2,40-2,30 (m, 1 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,49 y 1,25-(cada t, J = 6,8 Hz, total 3 H), 1,40 y 1,35 (cada d, J = 7,2 Hz, total 3 H), 1,16 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 590,4 (M+H).
imagen508
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (s, 1 H), 4,52 (s a, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,55 (s, 1 H), 3,35-3,30 (m, 3 H), 3,03-2,88 (m, 9 H), 2,38-2,30 (m, 1 H), 2,19-2,15 (m, 1 H),1,93-1,77 (m, 2 H)□1,54-1,47 (m, 5 H), 0,83-0,79 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 588,0 (M+H).
imagen509
RMN 13OD) δ 7,32 (s, 4 H), 7,12 (s, 1 H), 4,74-4,72 (m, 6 H), 4,03 (s, 1 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 3,052,90 (m, 8 H), 2,19-2,16 (m, 1 H), 1,61-1,53 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 580,0 (M+H).
imagen510
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,69-3,61 (m, 3 H), 3,36-3,24 (m, 3 H), 3,032,81 (m, 8 H), 2,38-2,30 (m, 1 H), 2,17-2,16 (m, 1 H), 1,63-1,53 (m, 1 H), 1,14-1,12 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 564,1 (M+H).
imagen511
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,42 (m, 5 H), 6,97 (s, 1 H), 4,49-4,47 (m, 1 H), 4,16-3,97 (m, 2 H), 2,99-2,88 (m, 10 H), 2,32-2,25 (m, 2 H), 1,95-1,94 (m, 1 H), 1,69-1,67 (m, 3 H), 1,57-1,52 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 582,4(M+H).
imagen512
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (s, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,36-3,31 (m, 2 H), 3,12-2,91 (m, 9 H), 2,472,36 (m, 3 H), 2,33-2,29 (m, 1 H), 2,08-1,86 (m, 5 H), 1,60-1,53 (m, 2 H), 1,25-1,14 (s, 3 H), 1,05-0,91 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 614,1 (M+H).
imagen513
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27-7,16 (m, 6 H), 4,70-4,63 (m, 1 H), 4,41-4,34 (m, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,48-3,41 (m, 2 H), 3,33-3,29 (m, 1 H), 3,12-2,80 (m, 13 H), 2,35-2,28 (m, 1 H), 2,20-2,17 (m, 1 H), 1,61-1,51 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen514
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,26 (s, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,97-3,89 (m, 2 H), 3,80-3,77 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,13-2,88 (m, 12 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 2 H), 1,71-1,64 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 576,1 (M+H).
imagen515
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,64 -4,53 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,96-3,87 (m, 2 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,52-3,34 (m, 5 H), 3,22-2,79 (m, 10 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,28-2,26 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 2 H), 1,44-1,41 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 590,1 (M+H).
imagen516
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 y 7,14 (cada s, total 1 H), 4,59-4,54 (m, 1 H), 4,24-4,15 (m, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,39-3,30 (m, 2 H), 3,03-2,88 (m, 8 H), 2,70 (s, 3 H), 2,37-2,29 (m, 1 H), 2,20-2,17 (m, 1 H), 1,95-1,88 (m, 1 H), 1,701,52 (m, 2 H), 1,40-1,34 (m, 3 H), ,01-0,95 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 548,0 (M+H).
imagen517
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,12 y 7,10 (cada s, total 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,28-4,26 (m, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,413,35 (m, 3 H), 3,03-2,87 (m, 9 H), 2,39-2,31 (m, 1 H), 2,18-2,15 (m, 1 H), 1,91(m, 1 H),1,71-1,52 (m, 2 H), 1,43-1,23 (m, 6 H); 0,99-0,95 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 562,1 (M+H)□
imagen518
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,13 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,40-3,30 (m, 2 H), 3,12-2,88 (m, 9 H), 2,322,18 (m, 2 H), 1,77-1,71 (m, 2 H), 1,53-1,50 (m, 2 H), 1,33-1,20 (m, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,84 (d, J = 9,6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 614,4 (M+H)D
imagen519
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,80-4,61 (m, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,37-3,27 (m, 1 H), 3,09-2,85 (m, 11 H), 2,38-2,27 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 1 H), 1,66-1,50 (m, 2 H), 1,22-1,04 (m, 4 H), 0,92-0,81 (m, 1 H), 0,78-0,65 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen520
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,19 (s, 1 H), 4,80-4,62 (m, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,73-3,60 (m, 1 H), 3,42-3,28 (m, 2 H), 3,10-2,85 (m, 8 H), 2,40-2,27 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 1 H), 1,62-1,50 (m, 2 H), 1,35-1,15 (m, 4 H), 0,97-0,78 (m, 2 H), 0,78-0,60 (m, 3 H), 0,35-0,27 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 586,2 (M+H).
imagen521
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,93 (s a, 2 H), 4,74-4,39 (m, 2 H), 3,65 (d a, J= 27,2 Hz, 2 H), 3,36 (dd, 10 J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,10-2,89 (m, 11 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,25-2,17 (m, 1 H), 1,66-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 537,9 (M+H).
imagen522
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,74-4,68 (m, 1 H), 4,59-4,54 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,08-4,04 (m, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,18-2,94 (m, 10 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,08 (m, 3 H), 2,05-1,92 (m, 1 H), 1,90-1,79 (m, 3 H), 1,78-1,60 (m, 3 H), 1,20-1,09 (m, 1 H), 0,82-0,70 (m, 2 H), 0,45-0,36 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 600,0 (M+H).
imagen523
20
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,18 (m, 5 H), 4,70-4,48 (m, 3 H), 4,12 (s, 1 H), 3,55-3,35 (m, 5 H), 3,18-2,93 (m, 10 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,23-1,10 (m, 1 H), 0,82-0,70 (m, 2 H), 0,43-0,36 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 648,1 (M+H).
25
imagen524
RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,29 y 7,26 (cada s, total 1 H), 4,85-4,73 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,80-3,73 (m, 1 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 3,48-3,38 (m, 1 H), 3,25-2,86 (m, 9 H), 2,50-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 1,78-1,60 (m, 2 H), 30 1,55-1,36 (m, 1 H), 1,27-1,13 (m, 1 H), 1,05-0,68 (m, 8 H), 0,52-0,28 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 612,1 (M+H).
imagen525
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,70-4,57 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 3,26-2,95 (m, 11 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 1 H), 2,15-1,72 (m, 7 H), 1,71-1,59 (m, 1 H), 1,35-1,24 (m, 3 H), 0,90-0,79 (m, 4 H), 0,55-0,44 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 627,9 (M+H).
imagen526
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 y 7,24 (cada s, total 1 H), 4,20-4,08 (m, 3 H), 3,93-3,57 (m, 3 H), 3,48-3,38 (m, 2 H), 3,21-2,89 (m, 9 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,32-2,26 (m, 1 H), 1,75-1,60 (m, 1 H), 1,68-1,58 y 1,44-1,36 (cada m, total 3 H), 1,31 y 1,01 (cada s, total 9 H); EM (ESI) m/z 606,1 (M+H).
imagen527
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,57-4,09 (m, 6 H), 3,39 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,15-2,95 (m, 8 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 548,4 (M+H).
imagen528
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,72 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,883,79 (m, 1 H), 3,45-3,37 (m, 1 H), 3,18-2,73 (m, 11 H), 2,48-2,36 (m, 1 H), 2,36-2,14 (m, 3 H), 1,98-1,82 (m, 4 H), 1,78-1,60 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 560,0 (M+H).
imagen529
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,62-4,46 (m, 2 H), 4,23 (s, 1 H), 4,42-4,35 (m, 1 H), 3,43-3,37 (m, 1 H), 3,25-2,95 (m, 10 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,31-2,14 (m, 3 H), 2,00-1,80 (m, 4 H), 1,79-1,60 (m, 3 H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,1 (M+H).
imagen530
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,43-7,28 (m, 5 H), 7,00 (s, 1 H), 7,28 (s, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 3,15-2,95 (m, 9 H), 2,41-2,33 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,60-1,59 (m, 1 H), 1,46 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen531
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,55-7,27 (m, 5 H), 6,96 y 6,94 (cada s, total 1 H), 4,30-4,18 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,75-3,69 (m, 1 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,34 (s, 2 H), 3,24-2,86 (m, 9 H), 2,42-2,30 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,691,59 (m, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,38-1,32 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 638,1 (M+H).
imagen532
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,152,95 (m, 10 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1 H), 1,84-1,74 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,05 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 519,9 (M+H).
imagen533
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,66 (t, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,38 (t, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,0 Hz y 4,0 Hz, 1 H), 3,30-2,95 (m, 10 H), 2,86 (s, 3 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 534,0 (M+H).
imagen534
RMN 1H (400 MHz, CD3δ 7,23 (s, 1 H), 4,55 (t, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,993,93 (m, 1 H), 3,43-3,38 (m, 1 H), 3,17-2,87 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 2,46-2,23 (m, 6 H), 1,93-1,75 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,0 (M+H).
imagen535
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,49-4,37 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 4,08-3,98 (m, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,0 Hz y 4,0 Hz, 1 H), 3,25-2,95 (m, 10 H), 2,47-2,12 (m, 6 H), 1,90-1,75 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,38 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 560,0 (M+H).
imagen536
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,68-4,61 (M, 1 H), 4,44-4,39 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,44-3,35 (m, 2 H), 3,18-2,88 (m, 11 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 2,15-1,60 (m, 8 H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 588,1 (M+H).
imagen537
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,64 (t, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,38 (t, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,453,36 (m, 2 H), 3,18-2,95 (m, 9 H), 2,86 (s, 3 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 520,0 (M+H).
imagen538
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,55-4,48 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 3,18-2,86 (m, 12 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,44-1,37 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 534,0 (M+H).
imagen539
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,81-4,74 (m, 1 H), 4,44-4,39 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,84 (s a, 2 H), 3,76-3,68 (m, 1 H), 3,49 (s a, 2 H), 3,41 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,18-2,85 (m, 11 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,22-1,18 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 578,0 (M+H).
imagen540
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,72-4,66 (m, 1 H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,83-3,81 (m, 2 H), 3,72-3,66 (m, 1 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 3,45-3,34 (m, 4 H), 3,17-2,95 (m, 9 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,50 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,21-1,13 (m, 6); EM (ESI) m/z 592,0 (M+H).
imagen541
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,80-4,70 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J= 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,18-2,96 (m, 12 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,10-0,82 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 532,0 (M+H).
imagen542
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,76-4,60 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,49-3,39 (m, 3 H), 3,18-2,95 (m, 9 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,49 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,10-0,80 (m, 3 H), 0,75-0,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,0 (M+H).
imagen543
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,33-4,27 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75-3,65 (m, 1 H), 3,47-3,39 (m, 1 H), 3,18-2,75 (m, 11 H), 2,51-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 2,20-1,76 (m, 4 H), 1,70-1,40 (m, 4 H), 1,30 (s, 3 H), 0,99-0,96 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 628,1 (M+H).
imagen544
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 y 7,24 (cada s, total 1 H), 4,82-4,73 (m, 1 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,88-3,71 (m, 1 H), 3,48-3,32 (m, 3 H), 3,18-2,95 (m, 8 H), 2,54-2,36 (m, 2 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,98-1,85 (m, 2 H), 1,84-1,75 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,59-1,40 (m, 3 H), 1,38-1,27 (m, 6 H), 1,00-0,93 (m, 6 H); EM (ESI) m/z
30 642,1 (M+H).
imagen545
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1 H), 4,97-4,94 (m, 1 H), 4,68-4,65 (m, 1 H), 4,17-4,06 (m, 3 H), 3,45-3,40 (m, 2 H), 3,18-2,95 (m, 11 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,05 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 592,1 (M+H).
imagen546
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,75-4,67 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,88-3,76 (m, 2 H), 3,75-3,56 (m, 2 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,28-2,95 (m, 10 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,30-1,10 (m, 7 H), 0,85-0,74 (m, 2 H), 0,51-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 618,1 (M+H).
imagen547
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,70-4,59 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,25-2,95 (m, 12 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,92-1,60 (m, 7 H), 1,40-1,12 (m, 4 H), 1,10-0,90 (m, 2 H), 0,89-0,78 (m, 2 H), 0,52-0,45 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 628,1 (M+H).
imagen548
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,75-4,60 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,97-3,70 (m, 2 H), 3,69-3,61 (m, 1 H), 3,55-3,38 (m, 3 H), 3,28-2,95 (m, 11 H), 2,86-2,76 (m, 1 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,19 (m, 2 H), 1,76-1,57 (m, 2 H), 1,30-1,20 (m, 1 H), 0,84-0,82 (m, 2 H), 0,50-0,49 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 616,1 (M+H).
imagen549
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,72-4,66 (m, 1 H), 4,58-4,55 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,28-2,95 (m, 12 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1,78-1,60 (m, 4 H), 1,25-1,16 (m, 1 H), 0,98-0,95 (m, 6 H), 0,83-0,79 (m, 2 H), 0,48-0,46 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,75-4,66 (m, 1 H), 4,60-4,52 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,47-3,38 (m, 1 H), 3,25-2,95 (m, 12 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1,78-1,61 (m, 3 H), 1,25-1,16 (m, 1 H), 0,94 (s, 9 H), 0,83-0,80 (m, 2 H), 0,49-0,47 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 616,0 (M+H).
imagen551
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,74-4,61 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 3,28-2,95 (m, 11 H), 2,47-2,35 (m, 2 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,00-1,90 (m, 1 H), 1,75-1,59 (m, 5 H), 1,38-1,16 (m, 3 H), 0,85-0,78 (m, 2 H), 0,51-0,46 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 614,1 (M+H).
imagen552
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,73 (s a, 1 H), 4,48 (dd, J = 27,6 Hz y 16,0 Hz, 2 H), 4,10 (s a, 1 H), 3,69-3,46 (m, 2 H), 3,40-3,29. (m, 1 H), 3,10-2,88 (m, 7 H), 2,38-2,20 (m, 2 H), 1,98-1,72 (m, 5 H), 1,71-1,50 (m, 2 H), 1,40-1,18 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 574,1 (M+H).
imagen553
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,41 (dd, J= 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,222,87 (m, 10 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,73-1,64 (m, 4 H), 1,01-0,97 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 548,0 (M+H).
imagen554
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,62 (dd, J = 18,4 Hz y 13,6 Hz, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,86-3,81 (m, 2 H), 3,42 (dd, J = 16,0 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,18-2,95 (m, 8 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,37-2,24 (m, 3 H), 1,83-1,76 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,37-1,33 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 560,0 (M+H).
imagen555
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,61 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 16,4 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,36-3,30 (m, 1 H), 3,18-2,80 (m, 12 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,29-1,18 (m, 3 H), 2,102,00 (m, 1), 2,00-1,85 (m, 4 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 560,2 (M+H).
imagen556
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,52-4,42 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,45-3,38 (m, 1 H), 3,28-2,80 (m, 12 H), 2,49-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,13 (m, 3 H), 2,08-1,97 (m, 1 H), 1,96-1,80 (m, 4 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,2 (M+H).
imagen557
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 y 7,20 (cada s, total 1 H), 4,68-4,42 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,85-3,75 (m, 1 H), 3,47-3,38 (m, 1 H), 3,18-2,85 (m, 10 H), 2,46-2,01 (m, 3 H), 1,73-1,49 (m, 10 H); EM (ESI) m/z 600,1 (M+H).
imagen558
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,70 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,40 (dd, J = 16,4 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,12-2,80 (m, 12 H), 2,44-2,36 (m, 1 H), 2,23-2,20 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 0,97 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 576,0 (M+H).
imagen559
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,12-4,05 (m, 4 H), 3,90-3,84 (m, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,44-3,37 (m, 1 H), 3,15-2,95 (m, 8 H), 2,50-2,40 (m, 2 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 2,20-2,09 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 548,1 (M+H).
imagen560
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,32 (t, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,903,80 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,29-3,20 (m, 1 H), 3,10-2,95 (m, 8 H), 2,83-2,74 (m, 1 H), 2,412,20 (m, 3 H), 2,12-1,90 (m, 3 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 599,9 (M+H).
imagen561
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,66 (t, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,37 (t, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,433,39 (m, 1 H), 3,20-2,95 (m, 9 H), 2,86 (s, 3 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 8 H), 1,44-1,12 (m, 4 H), 1,08-0,96 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
imagen562
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,71-3,62 (m, 2 H), 3,40 (dd, J = 16,4 Hz y 4,8 Hz, 1 H), 3,16-2,95 (m, 10 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 2,17-2,14 (m, 2 H), 1,96-1,83 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 614,1 (M+H).
imagen563
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,82-4,77 (m, 1 H), 4,39-4,36 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,92-3,85 (m, 1 H), 3,76-3,72 (m, 1 H), 3,68-3,60 (m, 1 H), 3,51-3,32 (m, 5 H), 3,17-2,95 (m, 9 H), 2,45-2,37 (m, 1), 2,24-2,31 (m, 2 H), 2,20-2,10 (m, 1 H), 2,05-1,87 (m, 2 H), 1,70-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 576,1 (M+H).
imagen564
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40 (dd, = 16,0 Hz y 4,4 Hz, 1 H), 3,162,95 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 492,1 (M+H).
imagen565
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,483,38 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,16-2,94 (comp., 3 H), 2,49-2,39 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 1 H), 1,40 (d, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,05 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 562,22 (M+H).
imagen566
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,52 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 4,39 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,49
10 3,36 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,14-2,94 (comp., 3 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 1,73-1,62 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,12-1,03 (m, 1 H), 0,87-0,73 (m, 2 H), 0,67-0,59 (m, 1 H), 0,44-0,36 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,16 (M+H).
imagen567
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,60-3,37 (comp., 4 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,23-2,94 (comp., 3 H), 2,48-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 1,97-1,88 (m, 2 H), 1,80-1,61 (m, 2 H), 1,53-1,38 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 560,19 (M+H).
imagen568
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,483,38 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,16-2,86 (comp., 3 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,43 (d, J m/z 576,20 (M+H).
imagen569
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,85-3,76 (m, 2 H), 3,57-3,38 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,15-2,81 (comp., 4 H), 2,49-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 1,95-1,47 (comp, 9 H); EM 30 (ESI) m/z 572,14(M+H).
imagen570
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21-7,18 (m, 1 H), 4,54-4,24 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,49-3,35 (comp., 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,14-2,93 (comp., 3 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 2,07-2,00 (m, 1 H), 1,91-1,49 (comp, 9 H); EM (ESI) m/z 560,15 (M+H).
imagen571
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,573,36 (comp., 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,20-2,94 (comp., 4 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,991,47 (comp, 7 H); EM (ESI) m/z 546,10 (M+H).
imagen572
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,69-3,56 (m, 2 H), 3,48-3,36 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,16-2,93 (comp., 3 H), 2,46-2,37 (m, 1 H), 2,29-1,98 (comp., 5 H), 1,71-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 532,09 (M+H).
imagen573
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,54-3,33 (comp., 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,14-2,93 (comp., 2 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 2,06-1,60 (comp, 9 H); EM (ESI) m/z 560,15 (M+H).
imagen574
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25-7,23 (m, 1 H), 4,53-4,47 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,63-3,34 (comp., 8 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,14-2,94 (comp., 3 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,31-1,60 (comp, 6 H); EM (ESI) m/z 576,15 (M+H).
imagen575
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,34-7,24 (comp, 4 H), 7,21-7,17 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,90-3,53 (m, 2 H), 3,47-3,39 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,28-2,94 (comp., 3 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,292,22 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 594,15 (M+H).
imagen576
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,26 (m, 2 H), 6,99-6,94. (m, 2 H), 4,93-4,64 (comp., 6 H), 4,13 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,46-3,33 (m, 1. H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,18-2,95 (comp., 2 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,73-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,15 (M+H).
imagen577
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,71 (s, 4 H), 3,47 (s, 4 H), 3,44-3,33 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,15-2,93 (comp., 2 H), 2,45-2,36 (m, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1,71-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,08 (M+H).
imagen578
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,55 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,563,31 (comp., 5 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,16-2,94 (comp., 2 H), 2,48-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 2,141,59 (comp, 11 H); EM (ESI) m/z 574,18 (M+H).
imagen579
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,753,33 (comp., 4 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,18-2,94 (comp., 2 H), 2,50-1,61 (comp., 7 H), 1,53 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,20 (M+H).
imagen580
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,77 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,753,32 (comp., 4 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,17-2,94 (comp., 2 H), 2,46-1,97 (comp., 5 H), 1,84-1,60 (comp., 2 H), 1,53 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 546,16 (M+H).
imagen581
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,35-4,20 (m, 4 H), 4,11 (s, 1 H), 3,43-3,37 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,15-2,95 (comp., 2 H), 2,67-2,20 (comp., 4 H), 1,72-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 518,11 (M+H).
imagen582
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 5,58-5,39 (m, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 4,03-3,38 (comp., 5 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,17-2,95 (comp., 2 H), 2,83-2,20 (comp., 4 H), 1,73-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 550,16 (M+H).
imagen583
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,21 (m, 1 H), 4,66-4,51 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,84-3,31 (comp., 5 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,16-2,95 (comp., 2 H), 2,87-2,61 (m, 2 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,33-1,83 (comp., 5 H), 1,73-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 574,18 (M+H).
imagen584
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,37 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,753,66 (m, 2 H), 3,48-3,32 (comp., 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,17-2,94 (comp., 2 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,292,22 (m, 1 H), 2,22-2,13 (a, 2 H), 1,98-1,60 (comp, 9 H); EM (ESI) m/z 586,24 (M+H).
imagen585
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,22 (m, 1 H), 4,60-4,48 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 4,12-4,01 (m, 1 H), 3,73-3,33 (comp., 4 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,29-2,95 (comp., 3 H), 2,49-2,39 (m, 1 H), 2,30-1,61 (comp, 8 H); EM (ESI) m/z 576,22 (M+H).
imagen586
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1 H), 7,23 (s, 4 H), 4,62 (d, J= 14,3 Hz, 1 H), 4,58 (d, J= 14,3 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,85-3,75 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,63-2,94 (comp., 9 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,73-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 608,21 (M+H).
imagen587
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23-7,15 (m, 1 H), 4,74-4,61 (m, 1 H), 4,55-4,33 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,98-3,37 (comp., 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96-(s, 3 H), 3,16-2,94 (comp., 3 H), 2,50-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 2,10-1,50 (comp, 12 H); EM (ESI) m/z 574,32(M+H).
imagen588
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,64 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,883,78 (m, 2 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,16-2,93 (comp., 2 H), 2,49-2,21 (comp., 4 H), 1,841,61 (m, 3 H), 1,38-1,32 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 560,27 (M+H).
imagen589
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,483,36 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,16-2,95 (comp., 3 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,32-2,23 (m, 1 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,05 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 562,23 (M+H).
imagen590
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,31 (s a, 1 H), 3,39-3,45 (m, 1 H), 2,97-3,14 (m, 8 H), 2,26-2,44 (m, 3 H), 1,61-2,06 (m, 14 H); EM (ESI) m/z 612,3 (M+H), calc. para C32H39ClN3O7 612,24.
imagen591
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,71-4,87 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,37-3,46 (m, 2 H), 2,94-3,28 (m, 10 H), 2,42 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,27-1,36 (m, 1 H), 0,51-1,14 (m, 8 H); EM (ESI) m/z 572,3 (M+H), calc. para C29H35ClN3O7 572,21.
imagen592
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,60-5,00 (m, 4 H), 4,14 (s, 1 H), 3,64-3,82 (m, 2 H), 3,20-3,46 (m, 3 H), 2,94-3,20 (m, 8 H), 2,41 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 2,25-2,29 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,24-1,28 (m, 1 H), 0,780,86 (m, 2 H), 0,46-0,52 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 578,3 (M+H), calc. para C28H34ClFN3O7 578,20.
imagen593
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H); 4,63-5,00 (m, 4 H), 4,13 (s, 1 H), 3,61-3,72 (m, 2 H), 3,20-3,43 (m, 3 H), 2,94-3,20 (m, 8 H), 2,42 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 2,25-2,29 (m, 1 H), 1,85-1,88 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,01 (t, J m/z 566,3 (M+H), calc. para C27H34ClFN3O7 566,20.
imagen594
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,72 (dd, J= 13,7, 13,7 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J= 10,2, 10,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,38-3,44 (m, 1 H), 2,87-3,21 (m, 13 H), 2,42 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 2,23-2,31 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 548,3 (M+H), calc. para C27H35ClFN3O7 548,21.
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,63 (dd, J = 13,7, 13,7 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J = 10,2, 10,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,29-3,44 (m, 3 H), 2,94-3,21 (m, 10 H), 2,43 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 2,18-2,29 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 562,3 (M+H), calc. para C28H37ClN3O7 562,22.
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10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,75-4,80 (m, 1 H), 4,33-4,37 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 2,88-3,49 (m, 16 H), 2,43 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,23-2,26 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,19-1,28 (m, 1 H), 0,80-0,82 (m, 2 H), 0,460,50 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 546,2 (M+H), calc. para Cimagen59827H33ClN3O7 546,19.
15 RMN 13OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,72 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s; 1 H), 3,40 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,87-3,14 (m, 13 H), 2,43 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,98 (m, 7 H), 1,21-1,42 (m, 3 H), 1,01-1,12 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 588,3 (M+H), calc. para C30H39ClN3O7 588,24.
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20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,83-4,95 (m, 1 H), 4,14-4,19 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 2,74-3,50 (m, 12 H), 2,42 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,22-2,28 (m, 1 H), 1,90-2,20 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,50 (s, 3
25
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,91-4,99 (m, 1 H), 4,18-4,22 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,96-3,10 (m, 11 H), 2,45 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,24-2,30 (m, 1 H), 1,61-1,71 (m, 1 H), 1,42 (s, 30 6 H), 1,28-1,36 (m, 1 H), 0,76-0,81 (m, 2 H), 0,64-0,72 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 574,2 (M+H), calc. para C29H37ClN3O7 574,22.
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35 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,46-4,63 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,95-4,02 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,96-3,21 (m, 10 H), 2,41 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,26-2,29 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,06-1,17 (m, 1 H), 0,72-0,78 (m, 2 H), 0,42-0,44 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 574,2 (M+H), calc. para C29H37ClN3O7 574,22.
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5 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,50-4,60 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,78-3,84 (m, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,94-3,21 (m, 10 H), 2,42 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 2,26-2,30 (m, 1 H), 1,96-2,02 (m, 1 H), 1,601,70 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H);
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,63 (dd, J= 14,2, 14,2 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J= 14,2, 14,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,78-3,84 (m, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,96-3,28 (m, 10 H), 2,42 (dd, J = 15.0, 15,0 Hz; 1 H), 2,26-2,29 (m, 1 H), 1,54-1,70 (m, 4 H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,89-0,94 (m, 6 H); EM
15
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,74 (dd, J J = 8,7, 14,2 Hz, 1 H), 4,13 20 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,88-3,34 (m, 13 H), 2,39-2,46 (m, 2 H), 2,26-2,28 (m, 1 H), 1,96-2,01 (m, 2 H), 1,61-1,74 (m, 5 H), 1,23-1,35 (m, 2 H); EM (ESI) imagen604m/z 574,2 (M+H), calc. para C29H37ClN3O7 574,22.
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,62 (dd, J = 14,2, 14,2 Hz, 1 H), 4,48 (dd, J = 8,7, 14,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,96-3,34 (m, 12 H), 2,26-2,41 (m, 3 H), 1,96-2,01 (m, 2 H), 1,61-1,74 (m, 5
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30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,75 (dd, J = 9,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 9,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,92 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,38-3,47 (m, 1 H), 2,97-3,16 (m, 8 H), 2,72 (s, 3 H), 2,382,47 (m, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 564,3 (M+H), calc. para C27H35ClN3O8 564,20.
imagen608
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21-7,16 (m, 1 H), 4,78-4,49 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,71-3,32 (comp., 3 H), 3,16-2,95 (comp., 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,46-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 2,14-1,58 (comp., 7 H), 1,45-1,26 (comp, 6 H); EM (ESI) m/z 574,18 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,48-3,36 (comp., 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,14-2,94 (comp., 2 H), 2,49-2,02 (comp., 6 H), 1,98-1,81 (m, 4 H), 1,72-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 558,21 (M+H).
imagen610
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,68-4,48 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 4,12-4,02 (m, 1 H), 3,90-3,80 (m, 1 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,17-2,95 (comp., 2 H), 2,52-2,23 (comp., 4 H), 1,98-1,60 (comp., 3 H), 1,48-1,34 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 560,28 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,90-3,80 (m, 1 H), 3,463,37 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,16-2,90 (comp., 2 H), 2,52-2,12 (m, 4 H), 1,98-1,58 (m, 3 H), 1,48-1,33 (comp, 6 H); EM (ESI) m/z 560,27 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,68 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,883,66 (m, 2 H), 3,45-3,37 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,15-2,94 (comp., 2 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 2,19-2,08 (m, 1 H), 1,95-1,59 (comp., 6 H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 574,30 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 5,58-5,38 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 4,03-3,30 (comp., 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,22-2,94 (comp., 2 H), 2,76-2,10 (comp., 4 H), 1,72-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 550,18 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,16-2,90 (m, 9 H), 2,62-2,55 (m, 1 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 500,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,92 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,18 (dd, J = 43,6 Hz y 13,2 Hz, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 2,972,83 (m, 10 H), 2,56-2,46 (m, 1 H), 2,18-1,14 (m, 1 H), 1,57-1,47 (m, 1 H), 1,39-1,38 (m, 3 H), 0,99-0,97 (m, 1 H), 0,72-0,64 (m, 2 H), 0,51-0,49 (m, 1 H), 0,28-0,26 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 512,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,15-2,87 (m, 11 H), 2,67-2,52 (m; 2 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 2 H), 1,81-1,43 (m, 9 H), 1,34-1,20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 554,0 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,57-3,47 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,23-2,87 (comp., 5 H), 2,64-2,55 (m, 1 H), 2,24-1,94 (comp., 5 H), 1,66-1,54 (comp, 1 H); EM (ESI) m/z 498,19 (M+H).
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imagen619
A una suspensión de ácido □-(Boc-amino)isobutírico (3,0 g, 14,8 mmol, 1,0 equiv.) en 4:1 de diclorometanodimetilformamida (30 ml) se añadió hidroxibenzotriazol (2,19 g, 16,2 mmol, 1,1 equiv.) y diciclohexicarbodiimida (3,26 g, 15,8 mmol, 1,07 equiv.). Después de agitar a ta durante 30 min, se añadió una solución de dimetilamina en THF (2,0 M, 11 ml, 22,1 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante otras 16 h y después se diluyó con
5 diclorometano (100 ml). La solución de reacción se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 30 ml), H2O (30 ml), ácido cítrico (10 % p/v, 2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por Biotage para proporcionar la dimetilamida deseada en forma de un sólido de color blanco.
La dimetilamida preparada anteriormente se disolvió en una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 25 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Después de evaporar los componentes volátiles, el residuo de color blanco se lavó con éter dietílico y se secó adicionalmente con alto vacío. La sal del ácido clorhídrico de amina se usó directamente en la siguiente etapa.
15 A una solución del compuesto S15-8 (0,10 g, 0,26 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió la sal de ácido clorhídrico de amina (0,131 mg, 0,79 mmol, 3,0 equiv.) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 30 min, se añadió ácido acético (0,045 ml, 0,79 mmol, 3,0 equiv.). Después de otras 24 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,111 g, 0,53 mmol, 2,0 equiv.). La agitación se continuó durante 36 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto en forma de aceite de color blanquecino. El intermedio en bruto se disolvió de nuevo en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se añadieron formaldehído (37 % en peso en H2O, 0,044 ml, 0,59 mmol) y ácido acético (0,034 ml, 0,059 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,083 g, 0,39 mmol). La agitación se continuó durante otra hora. La mezcla de reacción
25 se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La purificación del residuo con Biotage proporcionó el compuesto S15-15-2 en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,44 (m, 8 H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,38 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 509,2 (M+H), calc. para C29H34ClN2O4 509,21.
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El compuesto S15-13-227 se preparó a partir de S15-15-2 usando procedimientos similares a los de S15-13-15. El
35 producto en bruto se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 10→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 11,3014,05 min, se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado S15-13-227 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 y 7,59 (s, 1 H), 4,36 (s a, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,97-3,16 (m, 14 H), 2,71 (s, 3 H), 2,43 (dd, = 15,1 Hz, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,89 (s, 3H), 1,69 (s, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 605,4 (M+H), calc. para C29H38ClN4O8 605,23.
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El compuesto S15-13-228 se preparó usando procedimientos similares a los de S15-13-227, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (s, 1 H), 4,31-4,45 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,97-3,16 (m, 11 H), 2,73 (s, 3 H), 2,43 (dd, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,63 (s, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 591,5 (M+H), calc. para C28H36ClN4O8 591,21.
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El compuesto S15-13-229 se preparó usando procedimientos similares a los de S15-13-227, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,46 (s, 1 H), 4,35-4,38 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,97-3,16 (m, 8 H), 2,73 (s, 3 H), 2,43 (dd, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,78 (s, 3H), 1,66 (s, 3 H), 1,601,70 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 577,5 (M+H), calc. para C27H34ClN4O8 577,20.
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10 El compuesto S15-13-230 se preparó usando procedimientos similares a los de S15-13-227, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 (s, 1 H), 4,39 (dd, J = 9,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 9,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,41 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,97-3,16 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,40 (dd, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,25-2,28
15 (m, 1 H), 1,78 (s, 3H), 1,62 (s, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 633,6 (M+H), calc. para C31H42ClN4O8 633,26.
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20 El compuesto S15-13-231 se preparó usando procedimientos similares a los de S15-13-227, un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 2,97-3,16 (m, 8 H), 2,80 (s, 3 H), 2,42 (dd, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,25-2,28 (m, 1 H), 1,94 (s, 3H), 1,78 (s, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 33H38ClN4O8 653,23.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 16.
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Una solución de HNO3 (68-70 %, 0,56 ml, 8,57 mmol, 1,05 equiv.) en H2SO4 (2 ml) concentrado se añadió gota a gota a una solución del compuesto S15-4-a (2,00 g, 8,16 mmol, 1,0 equiv.) en H2SO4 (20 ml) concentrado a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min y se vertió sobre hielo (~200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc
15 (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el S16-1 bruto en forma de un sólido de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,5 (s a, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 288,01, 289,99 (M-H).
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El compuesto S16-1 se disolvió en diclorometano (16 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (0,85 ml, 9,79 mmol, 1,2 equiv.), seguido de unas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, se concentró y se secó adicionalmente a alto vacío. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (16 ml). Se añadieron fenol (0,92 g, 9,79 mmol, 1,2 equiv.), trietilamina (2,84 ml, 20,40 mmol, 2,5 equiv.) y DMAP (100 mg, 0,82 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (150 ml), se lavó con una solución acuosa HCl 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml), solución acuosa NaOH 1 N (50 ml) y a continuación salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar como resultado el producto deseado S16-2 en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,21-7,16 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 364,05, 366,06 (M-H).
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Se añadió una solución de BBr3 en diclorometano (1,0 M, 8,16 ml, 8,16 mmol, 1,0 equiv.) lentamente a una solución del compuesto S16-2 in diclorometano (32 ml) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 ºC durante 15 min y a 15 continuación se dejó calentar a 0 °C en 50 min y se mantuvo a dicha temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se agitó a ta durante 10 min. El diclorometano se evaporó. El residuo se extrajo con EtOAc (100 ml, entonces 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para dar el S16-3 (2,20 g) en bruto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,2 (s a, 1 H), 7,48-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,32 (m, 1 H),
20 7,25 (s, 1 H), 7,18-7,16 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 350,01, 352,03 (M-H).
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25 Se añadieron bencilbromuro (0,78 ml, 6,56 mmol, 1,05 equiv.) y K2CO3 en polvo (1,73 g, 12,50 mmol, 2,0 equiv.) a una solución del compuesto S16-3 (2,20 g, 6,25 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (12 ml). La mezcla se agitó a ta durante la noche. El sólido se retiró por filtración y se lavó adicionalmente con EtOAc (30 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (2-20 % EtOAc/hexanos) para dar como resultado el producto deseado S16-4 en forma de un sólido de color blanco (1,68 g, 47 % para cuatro etapas): RMN
30 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,32 (m, 8 H), 7,15 (s, 1 H), 7,03-7,01 (m, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 2,39 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 440,09, 442,06 (M-H).
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Se añadió Zn en polvo (2,33 g, 35,70 mmol, 10,0 equiv.) en porciones a una solución del compuesto S16-4 (1,58 g,
35 3,57 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (5 ml) y HOAc (1 ml) (precaución: exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3,5 h, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta se lavó completamente con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir el producto intermedio de anilina S16-4a en bruto, que se usó directamente en la
40 siguiente etapa.
HCHO (1,59 ml, solución acuosa al 37 %, 21,42 mmol, 6,0 equiv.), HOAc (0,62 ml, 10,71 mmol, 3,0 equiv.) y Na(OAc)3BH (2,27 g, 10,71 mmol, 3,0 equiv.) se añadieron a una solución del producto en bruto anterior S16-4a en acetonitrilo (30 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2h. A continuación se añadió Na(OAc)3BH 45 (0,38 g, 1,78 mmol, 0,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO3 (70 ml) (burbujeo). La mezcla resultante se agitó a continuación agitó a ta durante 5 min y se extrajo con EtOAc (100 ml, después 50 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (2-5 %
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EtOAc/hexanos) para dar como resultado el producto deseado S16-5 en forma de un sólido de color blanco (1,43 g, 91 % en 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,35 (m, 7 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,09-7,07 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 2,83 (s, 6 H), 2,42 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 440,12, 442,13 (M+H).
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5
n-BuLi (1,46 ml, 2,17 M/hexanos, 3,16 mmol, 1,10 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de diisopropilamina (0,45 ml, 3,16 mmol, 1,10 equiv.) en THF (6 ml) a -78 °C. La solución de reacción se calentó a -20 °C y a 10 continuación se volvió a enfriar a -78 °C. Se añadió TMEDA (0,47 ml, 3,16 mmol, 1,10 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 15 min. Una solución de éster S16-5 (1,27 g, 2,88 mmol, 1,05 equiv.) en THF (3 ml) se añadió mediante una cánula. La solución de color rojo intenso resultante se agitó a -78 ºC durante 55 min y a continuación se enfrió a -100 °C. Una solución de la enona S1-9 (1,33 g, 2,75 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml) se añadió a la mezcla de reacción mediante una cánula. La mezcla de reacción se dejó calentar a -70 °C durante 30 15 min. Se añadió LHMDS (3,02 ml, 1,0 M/THF, 3,02 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a -5 °C lentamente durante 1 h 20 min, se inactivó con una mezcla de solución acuosa saturada de NH4Cl y tampón fosfato pH 7 (100 ml, 1:1, v/v) y se extrajo con EtOAc (75 ml, entonces 25 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante una HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; 20 caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; volumen de inyección: 4,0 ml (CH3CN); gradiente: 80→100 % B en A durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,6-11 min, se recogieron y se concentraron a ta para retirar la mayor parte del acetonitrilo. La solución resultante, principalmente acuosa, se criodesecó para producir el producto deseado S16-6 (1,71 g, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,00 (s a, 1 H), 7,50-7,46 (m, 4 H), 7,39-7,27
25 (m, 6 H), 7,10 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,18, 5,12 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,37 (dd, J = 4,3, 15,9 Hz, 1 H), 2,88-2,74 (m, 7 H), 2,55-2,40 (m, 9 H), 2,12 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 828,27, 830,30 (M+H).
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30 Una solución de fenillitio en di-n-butil éter (0,10 ml, 1,8 M, 0,18 mmol, 1,5 equiv.) se añadió gota a gota a una solución del compuesto S16-6 (0,10 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml) a -78 °C, formando una solución de color naranja. Después de 5 min, una solución de n-butiltio en hexanos (68 µl, 2,2 M, 0,15 mmol, 1,2 equiv.) se
35 añadió gota a gota a -78 °C, seguido 2 min después por la adición de N,N-dimetilformamida (47 µl, 0,61 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a -78 ºC durante 65 min. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) se añadió gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 23 °C, se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (~ 20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, dando
40 como resultado el compuesto S16-7 en forma de un aceite de color naranja, que se usó directamente en las siguientes reacciones: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,85 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 7,50-7,46 (m, 4 H), 7,39-7,26 (m, 7 H), 5,36 (s, 2 H), 5,25, 5,18 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,02 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J = 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 2,982,90 (m, 7 H), 2,58-2,46 (m, 9 H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 0,83 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,15 (s, 3 H); EM (ESI) m/z
45 t-Butilamina (19 µl, 0,18 mmol, 3,0 equiv.), ácido acético (10 µl, 0,18 mmol, 3,0 equiv.) y triacetoxiborohidruro de
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5 sodio (26 mg, 0,12 mmol, 2,0 equiv.) se añadieron secuencialmente a una solución del compuesto S16-7 (la mitad del producto en bruto anterior, 0,061 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 23 °C. Después de agitar durante 1 h 45 min, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera (1:1, 15 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa
10 de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm,19 x50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H volumen de inyección: 3,0 ml (CH3CN); gradiente: 20→100 % B en A durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 5,6-6,5 min, se recogieron y se criodesecaron para producir el compuesto S16-8-1 (19 mg, 37 % para 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,48 (m, 4 H), 7,39
15 7,26 (m, 6 H), 7,06 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,23, 5,17 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,04 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,81,3,63 (ABc, J = 13,4 Hz, 2 H), 3,09 (dd, J = 4,3, 15,3 Hz, 1 H), 2,88-2,76 (m, 7 H), 2,53-2,46 (m, 9 H), 2,11 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,14 (s, 9 H), 0,83 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 835,48 (M+H).
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20 Una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,2 ml) se añadió a una solución del compuesto S16-9-1 (19 mg, 0,024 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (0,6 ml) en un recipiente de reacción de polipropileno a 23 °C. La mezcla se agitó vigorosamente a 23 °C durante una noche y se vertió sobre una solución acuosa de K2HPO4 (2,5 g disueltos en 20
25 ml de agua). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió Pd-C (10 % en peso, 9 mg) en una porción a la solución de color amarillo del producto en bruto anterior
30 en una mezcla de HCl/MeOH (0,5 N, 0,14 ml, 3,0 equiv.) y MeOH (2 ml) a 23 °C. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se purgó con hidrógeno haciendo el vacío un corto periodo de tiempo en el matraz seguido de purga con hidrógeno gas (1 atm). La mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un pequeño lecho de celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ
35 RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3→60 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 5,8-8,0 min, se recogieron y se criodesecaron para producir el compuesto S16-10-1 (11 mg, 67 % para 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,11-2,83 (m, 15 H), 2,45 (t, J = 14,2
40 Hz, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 543,31 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a S16-8-1 o S16-10-1.
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S16-8-2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,41 (m, 4 H), 7,33-7,23 (m, 6 H), 7,11 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 5,23, 5,15
imagen634
(ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,07 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J = 4,3, 15,9 Hz, 1 H), 2,83-2,71 (m, 8 H), 2,51-2,36 (m, 11 H), 2,05 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 0,77 (s, 9 H), 0,21 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 793,35 (M+H).
imagen635
5
S16-8-3: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,47 (m, 4 H), 7,39-7,28 (m, 6 H), 7,15 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,28, 5,21 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,11 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J = 10 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 2,88-2,76 (m, 8 H), 2,66 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,56-2,44 (m, 8 H), 2,11 (d, J = 14,0Hz, 1 H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,83 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 807,37 (M+H).
imagen636
15 S16-8-4: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,47 (m, 4 H), 7,39-7,31 (m, 5 H), 7,28-7,24 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,23, 5,18 (ABc, J = 12,2 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,88, 3,65 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 3,10 (dd, J = 4,3, 15,9 Hz, 1 H), 2,93-2,74 (m, 7 H), 2,54-2,44 (m, 9 H), 2,33 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,12 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,761,69 (m, 1 H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,15 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 835,50 (M+H).
imagen637
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,47 (m, 4 H), 7,39-7,24 (m, 6 H), 7,21 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,24, 5,19 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,06-3,99 (m, 2 H), 3,76-3,73 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 4,3, 15,3 Hz, 1 H), 2,89-2,71 (m, 8 H), 2,55-2,46 (m, 8 H), 2,31-2,26 (m, 2 H), 2,11 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 0,92 (s, 9 H), 0,83 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,14 (s, 3
25 H); EM (ESI) m/z 849,40 (M+H).
imagen638
S16-8-6: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,48 (m, 4 H), 7,39-7,31 (m, 5 H), 7,28-7,24 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,35
30 (s, 2 H), 5,23, 5,19 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,73, 3,57 (ABc, J = 13,4 Hz, 2 H), 3,10 (dd, J = 4,3, 15,3 Hz, 1 H), 2,92-2,76 (m, 7 H), 2,53-2,45 (m, 9 H), 2,11 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,44 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,06 (s, 6 H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 849,43 (M+H).
imagen639
S16-8-7: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,48 (m, 4 H), 7,39-7,31 (m, 5 H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,24, 5,18 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,90, 3,71 (ABc, J = 13,4 Hz, 2 H), 3,11 (dd, J = 4,3, 15,9 Hz, 1 H), 2,92-2,76 (m, 7 H), 2,54-2,43 (m, 9 H), 2,11 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 2,4 Hz, 6 H), 0,83 (s, 9 H), 0,39-0,34 (m, 2 H), 0,27 (s, 3 H), 0,25-0,22 (m, 2 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 861,39 (M+H).
imagen640
10 S16-8-8: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,11 (s a, 1 H), 7,51-7,48 (m, 4 H), 7,39-7,30 (m, 6 H), 7,26 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,28, 5,21 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,04 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,57 (s a, 2 H), 3,12 (dd, J = 3,7, 15,3 Hz, 1 H), 2,92-2,72 (m, 7 H), 2,54-2,43 (m, 9 H), 2,26 (s, 6 H), 2,11 (d, J = 1,34 Hz, 1 H), 0,83 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,14 (s, 3
15 H); EM (ESI) m/z 807,32 (M+H).
imagen641
20 S16-8-9: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,12 (s a, 1 H), 7,50-7,46 (m, 4 H), 7,39-7,28 (m, 6 H), 7,23 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,58 (s a, 2 H), 3,15-3,12 (m, 1 H), 2,92-2,85 (m, 1 H), 2,77-2,70 (m, 7 H), 2,53-2,43 (m, 9 H), 2,31-2,27 (m, 2 H), 2,12-2,04 (m, 3 H), 0,88 (s, 9 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,15 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 863,44 (M+H).
imagen642
25
S16-8-10: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,04 (s a, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2 H), 7,34-7,32 (m, 2 H), 7,29-7,19 (m, 5 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,97 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 15,9 Hz, 1 H),
30 3,58 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 4,3, 15,9 Hz, 1 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,43-2,28 (m, 11 H), 2,02 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,76-1,75 (m, 1 H), 0,75 (s, 9 H), 0,73 (s, 9 H), 0,18 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H), 0,030,09 (m, 4 H); EM (ESI) 899,48 (M+H).
imagen643
S16-8-11: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,14 (s a, 1 H), 7,50-7,45 (m, 4 H), 7,39-7,31 (m, 5 H), 7,25-7,21 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,53, 3,46 (ABc, J = 15,3 Hz, 2 H), 3,18 (dd, J = 3,7, 15,3 Hz, 1 H), 2,92-2,86 (m, 1 H), 2,81-2,71 (m, 6 H), 2,53-2,31 (m, 11 H), 2,11 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,64 (s a, 4 H), 1,62 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,15 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 861,49 (M+H).
imagen644
10 S16-10-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,10-2,78 (m, 18 H), 2,43 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 501,29 (M+H).
15
imagen645
S16-10-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,38 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,15 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 20 1 H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,12-2,81 (m, 15 H), 2,44 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 515,30 (M+H).
imagen646
25 S16-10-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,18-2,89 (m, 17 H), 2,52 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,34-2,31 (m, 1 H), 2,15-2,08 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 543,32 (M+H).
imagen647
30 S16-10-5: RMN 13OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,42 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,04-2,83 (m, 17 H), 2,47 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 557,31 (M+H).
35 S16-10-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,13-2,87 (m, 15 H), 2,47 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 1,82 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,44 (s, 6 H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 557,32 (M+H).
imagen648
imagen649
10 S16-10-7: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,04 (s, 1 H), 4,50 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,26 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,12-2,86 (m, 15 H), 2,46 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,31-2,27 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,34 (s, 6 H), 1,25-1,19 (m, 1 H), 0,72-0,59 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 569,30 (M+H).
imagen650
15 S16-10-8: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 6,96 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,09-2,82 (m, 21 H), 2,47 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 515,28 (M+H).
20
imagen651
S16-10-9: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,74 (d, J = 12,8 Hz, 0,7 H), 4,54 (d a, J = 12,8 Hz, 0,3 H), 25 4,38 (d a, J = 12,8 Hz, 0,3 H), 4,17 (d, J = 12,8 Hz, 0,3 H), 4,11 (s, 1 H), 3,20-2,80 (m, 20 H), 2,55-2,48 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,10 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 571,38 (M+H).
imagen652
30 S16-10-10: RMN 1H (400 MHz, CDOD) δ 7,08 (s, 1 H), 4,72 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,09-2,85 (m, 18 H), 2,51 (t, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,13 (s, 9 H), 1,08-1,06 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 597,38 (M+H).
imagen653
S16-10-11: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 0,4 H), 6,97 (s, 0,6 H), 4,68 (d, J = 12,8 Hz, 0,6 H), 4,43 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,19 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,10 (s, 1 H), 3,93 (d, J = 12,8 Hz, 0,6 H), 3,08-2,80 (m, 17 H), 2,48 (t, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 2,16-2,14 (m, 2 H), 2,04-1,99 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 569,32 (M+H).
imagen654
10 S16-10-12: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,81 (dt, J= 47,2, 4,1 Hz, 2 H), 4,49 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,49 (dt, J = 26,6, 3,7 Hz, 2 H), 3,12-2,85 (m, 15 H), 2,46 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 533,31 (M+H).
15
imagen655
S16-10-13: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 6,37 (tt, J = 2,8, 53,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 20 4,29 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,64 (t, J = 15,6 Hz, 2 H), 3,12-2,85 (m, 15 H), 2,47 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,31-2,27 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 551,27 (M+H).
imagen656
25 S16-10-14: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,42 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,19 (d, J J = 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,21-1,14 (m, 1 H), 0,770,73 (m, 2 H), 0,46-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 541,29 (M+H).
imagen657
30 S16-10-15: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,10-2,81 (m, 17 H), 2,45 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,84-1,64 (m, 6 H), 1,39-1,21 (m, 4 H), 1,101,04 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 583,34 (M+H).
35 S16-10-16: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,40 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,16 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,10-2,77 (m, 17 H), 2,47 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,04 (s a, 3 H), 1,82-1,70 (m, 7 H), 1,66-1,64 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 635,34 (M+H).
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imagen659
10 S16-10-17: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,10-2,81 (m, 16 H), 2,43 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 0,95-0,94 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 527,35 (M+H).
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15 S16-10-18: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,45 (s, 1 H), 3,08-2,85 (m, 15 H), 2,48 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,30-2,23 (m, 3 H), 2,06-1,94 (m, 6 H), 1,85-1,79 (m, 6 H), 1,73-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 621,35 (M+H).
20
imagen661
S16-10-19: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,64 (d, J = 13,3 Hz, 0,5 H), 4,48 (d, J = 13,3 Hz, 0,5 H), 25 4,32 (d, J = 13,3 Hz, 0,5 H), 4,12 (s, 1 H), 4,11 (d, J= 12,8 Hz, 0,5 H), 3,22-2,82 (m, 20 H), 2,47 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,44-1,37 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 529,30 (M+H).
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30 S16-10-20: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 0,4 H), 6,96 (s, 0,6 H), 4,86 (s a, 0,4 H), 4,72 (d, J J = 4,1 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 557,32 (M+H).
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S16-10-21: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 0,4 H), 6,94 (s, 0,6 H), 4,72 (d, J = 13,3 Hz, 0,4 H), 4,42 (s, 0,6 H), 4,09 (s, 1 H), 4,09 (d, J = 13,3 Hz, 0,4 H), 3,08-2,81 (m, 20 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,57 (m, 5 H), 1,38-1,28 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 583,38 (M+H).
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10 S16-10-22: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 0,4 H), 6,69 (s, 0,6 H), 4,81 (d, J = 13,3 Hz, 0,6 H), 4,54 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,24 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,12 (s, 1 H), 3,96 (d, J = 13,3 Hz, 0,6 H), 3,05-2,72 (m, 18 H), 2,54-2,47 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,55 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 557,31 (M+H).
imagen665
15 S16-10-23: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 0,35 H), 6,95 (s, 0,75 H), 4,92 (d, J = 13,3 Hz, 0,75 H), 4,56 (d, J = 12,8 Hz, 0,35 H), 4,24 (d, J = 12,8 Hz, 0,35 H), 4,13 (s, 1 H), 4,00 (d, J = 13,3 Hz, 0,75 H), 3,12-2,73 (m, 18 H), 2,552,46 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 2,02-1,82 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,53-1,49 (m, 6 H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H);
20 EM (ESI) m/z 571,31 (M+H).
imagen666
25 S16-10-24: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 0,4 H), 6,96 (s, 0,6 H), 4,68 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,32 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,13 (s, 1 H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 0,6 H), 3,25-2,80 (m, 18 H), 2,55-2,43 (m, 1 H), 2,32-2,28 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,42-1,38 (m, 6 H), 1,31-1,28 (m, 1 H), 0,80-0,78 (m, 2 H), 0,68-0,64 (m, 2 H); EM (ESI) m/z
imagen667
30
S16-10-25: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,71 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,42 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,14-2,82 (m, 18 H), 2,49 (t, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,40-2,33 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,0735 0,99 (m, 10 H); EM (ESI) m/z 583,36 (M+H).
imagen668
S16-10-26: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 5,46 (d a, J = 52,2 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,39 (s a, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,85 (s a, 2 H), 3,55-3,46 (m, 2 H), 3,12-2,84 (m, 15 H), 2,51-2,43 (m, 3 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 559,26 (M+H).
imagen669
10 S16-10-27: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,36-2,83 (m, 19 H), 2,47 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,77-1,61 (m, 5 H), 1,11 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 583,36 (M+H).
imagen670
15 S16-10-28: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,28-3,24 (m, 4 H), 3,09-2,80 (m, 15 H), 2,60-2,48 (m, 1 H), 2,32-2,28 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 0,93-0,85 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 543,1 (M+H).
20
imagen671
S16-10-29: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 5,00-4,95 (m, 1 H), 4,85-4,800 (m, 1 H), 4,78-4,58 (m, 1 H), 25 4,48-4,24 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,68-3,49 (m, 2 H), 3,12-2,87 (m, 18 H), 2,61-2,49 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 547,0 (M+H).
imagen672
30 S16-10-30: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 5,08-5,02 (m, 1 H), 4,90-4,85 (m, 1 H), 4,76-4,72 (m, 1 H), 4,39-4,36 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,67-3,60 (m, 2 H), 3,16-2,91 (m, 17 H), 2,62-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,31 (m, 1 H), 1,72-1,69 (m, 1 H), 1,49-1,38 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 561,1 (M+H).
imagen673
S16-10-31: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,92 (s, 1 H), 6,40 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,21(d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,40-3,57 (m, 3 H), 3,21-2,90 (m, 16 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,39-2,27 (m, 1 H), 1,761,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 565,1 (M+H).
imagen674
S16-10-32: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 6,42 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,63-3,52 (m, 2 H), 3,24-3,00 (m, 17 H), 2,66-2,52 (m, 1 H), 2,39-2,36 (m, 1 H), 1,711,65 (m, 1 H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 579,1 (M+H).
imagen675
S16-10-33: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,90 (s, 1 H), 4,45 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,81 (m, 2 H), 3,20-2,96 (m, 15 H), 2,64-2,52 (m, 1 H), 2,36-2,31 (m, 1 H), 1,69-1,55 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 569,2 (M+H).
imagen676
S16-10-34: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,64-3,54 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,19 -2,94 (m, 9 H), 2,63 (t, J = 28,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,41-2,37 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 583,1 (M+H).
imagen677
S16-10-35: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,66-3,53 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,19 -2,82 (m, 11 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,42-2,39 (m, 1 H), 1,70-1,62 (m, 1 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen678
S16-10-36: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,90 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,08 -2,75 (m, 17 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 1,78-1,73 (m, 2 H), 1,63-1,58 (m, 1 H), 1,03-0,98 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 529,3 (M+H).
imagen679
S16-10-37: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89, 6,88 (s, 1 H total), 4,58, 4,39 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,26, 4,03 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,03 (s,1 H), 3,12-2,72 (m, 20H), 2,43-2,34 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m, 1 H), 1,78-1,75 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 1 H), 0,97-0,90 (m, 3H); EM (ESI) m/z 543 (M+H).
imagen680
S16-10-38: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,85 (s, 1 H), 4,52-4,47 (m, 1 H), 4,18-4,15 (m, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,162,75 (m, 19 H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,74-1,73 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1 H),1,30-1,25 (m, 3 H), 0,96-0,92 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 557,1 (M+H).
imagen681
S16-10-39: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,91 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1H), 3,08-2,63 (m, 17 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,75-1,68 (m, 2 H), 1,67-1,62 (m, 1 H), 1,44-1,42 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 543,0(M+H).
imagen682
S16-10-40: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96, 6,95 (s, 1 H total), 4,66, 4,46 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,34, 4,11 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,11 (s, 1 H), 3,20-2,79 (m, 20 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,81-1,75 (m, 2 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,45-1,38 (m, 2 H), 0,97 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 557,3(M+H).
imagen683
S16-10-41: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99, 6,98 (s, 1 H, total), 4,82, 4,67 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,43, 4,30 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,15 (s, 1H), 3,22 -2,88 (m, 19 H), 2,58 -2,51 (m, 1 H), 2,35 -2,30 (m, 1 H), 1,87-1,79 (m, 1 H), 1,75-1,65 (m, 1 H), 1,49-1,38 (m, 2 H), 1,35 -1,145 (m, 2 H), 1,03 -0,95 (m, 3 H), 0,88 -0,81 (m, 2 H), 0,51 -0,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen684
10 S16-10-42: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,42 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,14-2,84 (m, 17 H), 2,51-2,39 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 1,68-1,64 (m, 4 H), 0,99-0,96 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 557,3(M+H).
imagen685
S16-10-43: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99, 6,97 (s, 1 H, total), 4,69, 4,50 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,37, 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,12 (s, 1 H), 3,09, 2,82 (m, 20 H), 2,54-2,45 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,76-1,62 (m, 4 H), 1,01-0,97 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 571,3 (M+H).
imagen686
S16-10-44: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97, 6,96 (s, 1 H, total), 4,60 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,23-3,15 (m, 4 H), 3,13-2,84 (m, 15 H), 2,56-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,68-1,64 (m, 4 H), 1,39-1,34 (m, 3 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
imagen687
S16-10-45: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,62-4,56 (m, 1 H), 4,25-4,22 (m, 1 H), 4,12-4,11 (m, 1 H), 3,26-2,83 (m, 19 H), 2,55-2,41 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 4 H), 1,45-1,37 (m, 7 H), 1,00-0,95 (m, 4 30 H); EM (ESI) m/z 611,1 (M+H).
imagen688
S16-10-46: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,85 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,05-2,72 (m, 17 H), 2,38-2,31 (m, 1 H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,67-1,53 (m, 8 H), 1,31-1,06 (m, 4 H), 0,95-0,85 (m, 2H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
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S16-10-47: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,85, 6,85 (s, 1 H, total), 4,48 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,25-2,70 (m, 19 H), 2,44-2,30 (m, 1 H), 2,18-2,13 (m, 1 H), 1,68-1,52 (m, 6 H), 1,79-1,11 (m, 8 H), 0,93-0,85 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 625,1(M+H).
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S16-10-48: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,39-7,27 (m, 5 H), 6,91 (s, 1H), 4,40 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,42-3,38 (m, 2 H), 3,15-2,97 (m, 9 H), 2,88-2,58 (m, 6H), 2,44-2,36 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,64-1,58 (m, 1H); EM (ESI) m/z 591,1 (M+H).
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S16-10-49: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,83 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,05-2,77 (m, 17 H), 2,45-2,31 m, 1 H), 2,17-2,18 (m, 1 H), 1,59-1,54 (m, 3 H), 0,89 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H).
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S16-10-50: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 6,99 (s, 1 H, total), 4,71, 4,54 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,40, 4,17 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,14 (s, 1 H), 3,11-2,84 (m, 20 H), 2,60-2,48 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,77-1,63 (m, 3 H), 1,02, 0,99 (s, 9 H, total); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
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S16-10-51: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96, 6,95 (s, 1 H, total), 4,62-4,56 (m, 1 H), 4,28-4,22 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,25-2,81 (m, 19 H), 2,53-2,40 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,62 (m, 3 H), 1,40-1,35 (m, 3 H), 0,99, 0,97 (s, 9 H total); EM (ESI) m/z 599,1 (M+H).
imagen694
S16-10-52: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,81 (s, 1 H), 4,32 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,08 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,68-3,60 (m, 3 H), 3,05-2,73 (m, 17 H), 2,45-2,33 (m, 1 H), 2,21-2,15 (m, 1 H), 1,58-1,50 (m, 1 H), 1,15-1,10 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 573,1 (M+H).
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S16-10-53: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93, 6,91 (s, 1 H total), 4,66-4,63 (m, 1 H), 4,31-4,25 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,82-3,70 (m, 3 H), 3,55-3,51 (m, 1 H), 3,42-3,37 (m, 2 H), 3,18-2,84 (m, 16 H), 2,50-2,46 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 1,66-1,63 (m, 1 H), 1,43-1,12 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 601,1 (M+H).
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S16-10-54: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,91, 6,89 (s, 1 H total), 4,72-4,69 (m, 1 H), 4,48-4,39 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,89-3,70 (m, 3 H), 3,56-3,39 (m, 4 H), 3,05-2,83 (m, 16 H), 2,53-2,45 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,66-1,63 (m, 1 H), 1,27-1,20 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 586,9 (M+H).
imagen697
S16-10-55: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,09 (s, 1 H), 3,83-3,59 (m, 6 H), 3,21-2,79 (m, 17H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1 H), 2,39-2,06 (m, 4 H), 1,68-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
imagen698
S16-10-56: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,12 (s, 1 H), 4,66-4,62 (m, 1 H), 4,36-4,34 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,813,60 (m, 6 H), 3,07-2,87 (m, 20 H), 2,56-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 2,25-2,08 (m, 4 H), 1,73-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 598,1 (M+H).
imagen699
S16-10-57: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (s, 1 H), 4,67-4,64 (m, 1 H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,823,60 (m, 6 H), 3,14-2,89 (m, 19 H), 2,556-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,29 (m, 1 H), 2,22-2,02 (m, 4 H), 1,61-1,72 (m, 1 H), 1,45-1,38 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 612,3 (M+H).
imagen700
S16-10-58: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,67, 4,54 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,53, 4,23 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,10 (s, 1 H), 3,19-2,83 (m, 19 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,20-2,16 (m, 1 H), 1,661,64 (m, 1 H), 1,41-1,28 (m, 3 H), 1,11-1,01 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H).
imagen701
S16-10-59: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,98 (s, 1 H, total), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,252,85 (m, 20 H), 2,55-2,43 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 1 H), 1,30-1,20 (m, 1 H), 0,89-0,81 (m, 2 H), 0,54-0,48 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 555,0 (M+H).
imagen702
S16-10-60: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93, 6,92 (s, 1 H, total), 4,76, 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,36, 4,21 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,08 (s, 1 H), 3,20-2,81 (m, 19 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,64-1,61 (m, 1 H), 1,37, 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3 H, total), 1,29-1,22 (m, 1 H), 0,79-0,74 (m, 2 H), 0,48-0,38 (m, 2 H); EM (ESI) m/z
30 569,1 (M+H).
imagen703
S16-10-61: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,90 (s, 1 H), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,12-2,94 (m, 11 H), 2,87-2,75 (m, 6 H), 2,78-2,63 (m, 1 H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 3H), 2,03-1,82 (m, 4H), 1,69-1,53 (m, 1H); EM (ESI) m/z 555,2 (M+H).
imagen704
S16-10-62: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96, 6,94 (s, 1 H, total), 4,60, 4,41 (d, J = 13,2 Hz, total), 4,35, 4,08 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,09-2,80 (m, 20 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 3 H), 2,08-2,02 (m, 1 H), 1,98-1,85 (m, 4 H), 1,68-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 569,1 (M+H).
imagen705
S16-10-63: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,57-4,55 (m, 1 H), 4,25-4,23 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,252,82 (m, 19 H), 2,57-2,42 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 3 H), 2,10-2,05 (m, 1 H), 2,00-1,91 (m, 4 H), 1,72-1,68 (m, 1 H), 1,39-1,35 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 583,1 (M+H).
imagen706
S16-10-64: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,27-2,87 (m, 17 H), 2,56-2,46 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,96-1,94 (m, 6 H), 1,70-1,65 (m, 3 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 583,1(M+H).
imagen707
S16-10-65: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98, 6,96 (s, 1 H, total), 4,68, 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,34, 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,08-2,78 (m, 20 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 2,16-2,12 (m, 1 H), 2,01-1,92 (m, 5 H), 1,92-1,81 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen708
S16-10-66: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,60, 4,47 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,35, 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,47-3,41 (m, 1 H), 3,20-2,84 (m, 18 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,31-2,29 (m, 1 H), 2,111,96 (m, 6 H), 1,85-1,61 (m, 3 H), 1,45-1,36 (m, 3 H), 1,03-0,95 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 611,1 (M+H).
imagen709
S16-10-67: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,01-2,85 (m, 17 H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 2 H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 5 H),1,33-1,30 (m, 2H); EM (ESI) m/z 569,3 (M+H).
imagen710
S-16-10-68: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,61, 4,58, 4,50, 4,47 (s, 1 H, total), 4,26, 4,23, 4,20, 4,17 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,55-3,45 (m, 2 H), 3,10-2,85 (m, 17 H), 2,51-2,48 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 2,05-1,75 (m, 2 H), 1,66-1,62 (m, 2 H), 1,46-1,30 (m, 6 H), 1,12-1,01 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 597,0 (M+H).
imagen711
S16-10-69: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,092,79 (m, 20 H), 2,52-2,42 (m, 1 H), 2,27-2,25 (m, 1 H), 1,95-1,92 (m, 1 H), 1,81-1,62 (m, 6 H), 1,37-1,25 (m, 3 H), 1,08-1,03 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen712
S16-10-70: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,71, 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,37, 4,24 (d, J = 13,6 Hz, 1 H, total), 4,14 (s, 1 H), 3,22-2,86 (m, 19 H), 2,58-2,52 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,98-1,62 (m, 7 H), 1,451,33 (m, 5 H), 1,33-1,25 (m, 1 H), 1,20-1,05 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 611,1 (M+H).
imagen713
S16-10-71: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,42-4,39 (m, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,11 (s, 1 H), 3,10-2,82 (m, 17 H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 1,68-1,25 (m, 11 H), 1,09 (s, 3H); EM (ESI) m/z 597,3 (M+H).
imagen714
S16-10-72: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,73, 4,72, 4,58, 4,55 (m, 1 H, total), 4,39, 4,36, 4,19, 4,16 (m, 1 H, total), 4,10 (s, 1 H), 3,28 (s, 2 H), 3,13-2,78 (m, 18 H), 2,52-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,67-1,35 (m, 10 H), 1,10 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 611,4 (M+H).
imagen715
S16-10-73: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,93, 4,90, 4,62, 4,59 (s, 1 H, total), 4,49, 4,46, 4,32, 4,29 (s, 1 H, total), 4,15 (s, 1 H), 3,17-2,85 (m, 19 H), 2,55 (m, 1 H), 2,36-2,30 (m, 1 H), 1,73-1,65 (m, 1 H), 1,55-1,35 (m, 13 H), 1,17-1,15 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 625,1 (M+H).
imagen716
S16-10-74: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,06-2,84 (m, 17 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 2,01-1,96 (m, 1 H), 1,83-1,57 (m, 11 H), 1,38-1,28 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen717
S16-10-75: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,71, 4,68, 4,43, 4,40 (m, 1 H, total), 4,37, 4,68, 4,06, 4,03, (m, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,11-2,78 (m, 20 H), 2,51-2,40 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 1,77-1,54 (m, 11 H), 1,31-1,26 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 611,1(M+H).
imagen718
S16-10-76: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,68, 4,65, 4,51, 4,47 (s, 1 H, total), 4,33, 4,30, 4,17, 4,13 (s, 1 H, total), 4,10 (s, 1 H), 3,16-2,82 (m, 19 H), 2,53-2,41 (m, 1 H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 2,13-2,10 (m, 1 H), 1,77-1,58 (m, 11 H), 1,39-1,30 (m, 2 H), 1,28-1,21 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 625,3 (M+H).
imagen719
S16-10-77: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97, 6,93 (s, 1 H, total), 4,65, 4,62, 4,36, 4,33 (s, 1 H, total), 4,39 (s, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,28-3,31 (m, 4 H), 3,13-2,80 (m, 15 H), 2,53-2,41 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,64-1,62 (m, 1 H), 1,41-1,34 (m, 3 H), 2,24 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,09-1,04 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
imagen720
S16-10-78: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,79, 4,76, 4,65, 4,62 (s, 1 H, total), 4,47, 4,43, 4,41, 4,37 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1H), 3,53-3,51 (m, 1 H), 3,19 -2,89 (m, 18 H), 2,53-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 1,31-1,25 (m, 1 H), 1,15 (s, 9 H), 0,86-0,80 (m, 2 H), 0,50-0,39 (m, 2H); EM (ESI) m/z 611,1 (M+H).
imagen721
S16-10-79: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,45-4,42 (m, 1 H), 4,31-4,27 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,122,82 (m, 16 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,40 (d, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 571,3 (M+H).
imagen722
S16-10-80: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 6,97 (s, 1 H, total), 4,66 (d, J= 11,6 Hz, 1 H), 4,33 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,53-3,50 (m, 1 H), 3,23-2,82 (m, 18 H), 2,55-2,46 (m, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,52, 1,43 (s, 3 H, total), 1,24 (s, 3 H), 1,10 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
imagen723
S16-10-81: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,94 (s, 1 H, total), 4,60 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,61-3,59 (m, 1 H), 3,19-2,89 (m, 17 H), 2,55-3,42 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,64-1,59 (m, 1 H), 1,49-1,41 (m, 4 H), 1,30 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,28, 0,95 (s, 9 H, total); EM (ESI) m/z 599,2 (M+H).
imagen724
S16-10-82: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,94 (s, 1 H, total), 4,63, 4,60, 4,17, 4,14 (s, 1 H, total), 4,12 (s, 1 H),
10 3,88-3,86 (m, 1 H), 3,19-2,90 (m, 18 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m,1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 1,55-1,52 (m, 2 H), 1,45-1,41 (m, 1 H), 1,22 (s, 6H), 1,06-1,02 (m, 1 H), 0,96 (s, 3H), 0,82-0,75 (m, 1 H), 0,71-0,63 (m, 1 H), 0,420,36 (m, 1 H), 0,25-0,20 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 625,3 (M+H).
imagen725
S16-10-83: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,84 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,96-3,92 (m, 1 H), 3,82-3,77 (m, 1 H), 3,06-2,84 (m, 16 H), 2,43-2,37 (m, 1 H), 2,24-2,20 (m, 1 H), 1,62-1,53 (m,1 H), 1,06 (s, 9H); EM (ESI) m/z 587,1 (M+H)
imagen726
S16-10-84 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,79-4,76 (m, 1 H), 4,58-4,52 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,084,05 (m, 1 H), 3,99-3,94 (m, 1 H), 3,49-3,47 (m, 1 H), 3,12-2,80 (m, 18 H), 2,52-2,48 (m, 1 H), 2,30-2,28 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 1,28-1,10 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 601,1 (M+H).
imagen727
S16-10-85: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,92 (s, 1 H total), 4,56-4,54 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,60-3,48 (m, 2 H),3,21-2,91 (m, 17 H), 2,58-2,51 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,29, 1,25 (s, 9H total), 1,09-1,07 30 (m, 3H); EM (ESI) m/z 615,4 (M+H)
imagen728
S16-10-86: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,32 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,11 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,44-3,41 (m,1 H), 3,02-2,77 (m, 15 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1 H), 1,38-1,36 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 529,0 (M+H).
imagen729
S16-10-87: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,62-4,56 (m, 1 H), 4,28-4,25 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,082,82 (m, 18 H), 2,53-2,49 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,48-1,43 (m, 2 H), 1,42-1,31 (m, 7 H); EM (ESI) m/z 557,1(M+H).
imagen730
S16-10-88: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1 H), 4,33-4,29 (m, 1 H), 4,12-4,07 (m, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,052,74 (m, 16 H), 2,42-2,31 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m, 1 H), 1,89-1,81 (m, 1 H), 1,59-1,53 (m, 2 H), 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 543,1 (M+H).
imagen731
S16-10-89: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97, 6,96 (s, 1 H, total), 4,68-4,63 (m, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,48-3,43 (m, 1 H), 3,10-2,80 (m, 18 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 1,91-1,85 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 2 H), 1,43-1,43 (m, 3 H), 1,09-1,01 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 557,1(M+H).
imagen732
S16-10-90: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,68, 4,64, 4,54, 4,51 (s, 1 H, total), 4,34, 4,31, 4,23, 4,20 (s, 1 H, total), 4,10 (s, 1 H), 3,18-2,83 (m, 18 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 2,37-2,34 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,02-1,95 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H), 1,39-1,28 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H).
imagen733
S16-10-91: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,44 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,21-2,88 (m, 16 H), 2,54-2,42 (m, 1 H), 2,33-2,29 (m, 1 H), 2,21-2,13 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 1,39-1,31 (m, 3 H), 1,10-1,03 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 557,1(M+H).
imagen734
S16-10-92: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,99 (s, 1 H, total), 4,70, 4,67, 4,56, 4,53 (s, 1 H, total), 4,44, 4,41, 10 4,02, 3,99 (s, 1 H, total), 4,17 (s, 1 H), 3,19-2,86 (m, 19 H), 2,53-2,48 (m, 1 H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 2,16-2,12 (m, 1 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,47, 1,45, 1,41, 1,40 (s, 3 H, total), 1,22-1,06 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 571,3 (M+H).
imagen735
15 S16-10-93: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00, 6,98 (s, 1 H, total), 4,69 (t, J = 28,8, 14,0 Hz, 1 H), 4,34, 4,30, 4,14, 4,10 (s, 1 H, total), 4,16 (s, 1 H), 3,52-3,43 (m, 1 H), 3,23-2,92 (m, 17 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,34-2,31 (m, 1 H), 2,28-2,13 (m, 1 H), 1,75-1,62 (m, 1 H), 1,51, 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, total), 1,43-1,38 (m, 3 H), 1,20, 1,14, 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6 H, total); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
imagen736
S16-10-94: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03, 7,01 (s, 1 H, total), 5,49, 5,45, 4,74, 4,70 (s, 1 H, total), 4,34, 4,31, 4,17, 4,13 (s, 1 H, total), 4,17 (s, 1 H), 3,21-2,93 (m, 18 H), 2,60-2,49 (m, 1 H), 2,37-2,33 (m, 1 H), 2,28-2,16 (m, 1 H, total), 1,73-1,68 (m, 1 H), 1,49, 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3 H, total), 1,28, 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3 H, total), 1,09-1,05 (m, 3
25 H), 0,98-0,92 (m, 1 H), 0,88-0,83 (m, 1 H), 0,77-0,54 (m, 1 H), 0,55-0,48 (m, 1 H), 0,28-0,23 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 611,3 (M+H).
imagen737
30 S16-10-95: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,23 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,14-2,87 (m, 16 H), 2,48-2,40 (m, 1 H), 2,34-2,29 (m, 1 H), 2,18-2,16 (m, 1 H), 1,73-1,53 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 557,3 (M+H).
imagen738
S16-10-96: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,88 (s, 1 H), 4,60-4,57 (m, 1 H), 4,20-4,16 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 2,972,58 (m, 19 H), 2,52-2,36 (m, 1H), 2,20-2,18 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1 H), 1,60-1,48 (m, 1 H), 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3 H),1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H)
imagen739
S16-10-97: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,70, 4,67, 4,28, 4,25 (s, 1 H, total), 4,85, 4,46 (s, 1 H, total), 10 4,13 (s, 1 H), 3,16-2,83 (m, 18 H), 2,54-2,45 (m, 1 H), 2,32-2,23 (m, 1 H), 2,02-1,95 (m, 1 H), 1,67-1,64 (m, 1 H), 1,45-1,33 (m, 3 H), 1,28-1,26 (m, 1 H), 1,18-1,13 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 585,3 (M+H).
imagen740
15 S16-10-98: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99, 6,93 (s, 1 H, total), 4,63, 4,61, 4,59, 4,58 (s, 1 H, total), 4,50, 4,47, 4,43, 4,40 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1H), 3,14 -2,85 (m, 18 H), 2,56 -2,45 (m, 1 H), 2,32 -2,25 (m, 1 H), 2,15 -2,08 (m, 1 H), 1,69 -1,60 (m, 1 H), 1,41, 1,34 (d, J= 8,0 Hz, 3 H, total), 1,15 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,07 (d, J= 7,2 Hz, 3 H), 0,83 0,79 (m, 2 H), 0,65 -0,58 (m, 1 H), 0,48 -0,43 (m, 1 H), 0,38-0,21 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 611,2 (M+H).
imagen741
S16-10-99: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 7,03 (s, 1 H, total), 4,73 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,102,85 (m, 19 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 1,72-1,63 (m, 1 H), 1,00-0,95 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 541,1 (M+H).
imagen742
S16-10-100: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (s, 1 H), 4,81, 4,77 (s, 1 H, total), 4,52, 4,48 (s, 1 H, total), 4,18 (s, 1 H), 3,16-2,90 (m, 18 H), 2,57-2,43 (m, 1 H), 2,36-2,33 (m, 1 H), 1,76-1,73 (m, 1 H), 1,53 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,20-1,03 30 (m, 3 H), 0,95-0,82 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 555,1 (M+H).
imagen743
S16-10-101: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,48 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,08-2,80 (m, 15 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,15 (s, 2 H), 0,88 (s, 2 H); EM (ESI) m/z 541,1 (M+H).
imagen744
S16-10-102: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,46 (d, J= 14 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,11 (d, J= 14 Hz, 1 H), 3,88-3,84 (m, 1 H), 3,07-2,45 (m, 15 H), 2,45-2,27 (m, 6H), 1,99-1,92 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 541,1(M+H).
imagen745
S16-10-103: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08, 7,04 (s, 1 H, total), 4,52, 4,48, 4,32, 4,29 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 4,24, 4,21, 4,02, 3,99 (s, 1 H, total), 3,90-3,86 (m, 1 H), 3,10-2,81 (m, 15 H), 2,65 (s, 3 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,35-2,24 (m, 5 H), 1,89-1,81 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 555,1 (M+H).
imagen746
S16-10-104: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,97 (s, 1 H, total), 4,52, 4,49, 4,45, 4,41 (s, 1 H, total), 4,12 (s, 1 H), 4,20, 4,17, 4,12, 4,09 (s, 1 H, total), 4,00-3,97 (m, 1 H), 3,18-2,84 (m, 17 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,39-2,20 (m, 5 H), 1,88-1,82 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,35-1,28 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 569,1 (M+H).
imagen747
S16-10-105: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,99 (s, 1 H, total), 4,68, 4,65, 4,52, 4,49 (s, 1 H, total), 4,35, 4,31, 4,11, 4,08 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1H), 4,19-4,16 (m, 1 H), 3,10-2,85 (m, 17 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,38-2,33 (m, 2 H), 2,30-2,15 (m, 3 H), 1,90-1,78 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,15-1,08 (m, 1 H), 0,76-0,74 (m, 2 H), 0,48-0,42 (m, 2 H);
30 EM (ESI) m/z 595,1 (M+H).
imagen748
S16-10-106: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,22, 4,20 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 4,06, 4,04 (s, 1 H, total), 3,03-2,83 (m, 15 H), 2,50-2,40 (m, 3 H), 2,23-2,29 (m, 1 H), 2,16-2,14 (m, 2 H), 2,04-1,99 (m, 2 H), 1,72-1,65 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 555,1 (M+H).
imagen749
S16-10-107: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,97 (s, 1 H, total), 4,43, 4,40, 4,22, 4,19 (s, 1 H, total), 4,17, 4,14, 3,95, 3,92 (s, 1 H, total), 4,12 (s, 1 H), 3,08-2,79 (m, 15 H), 2,67, 2,59 (s, 3 H, total), 2,47-2,41 (m, 3 H), 2,28-2,20 (m, 2 H), 2,11-2,04 (m, 1 H), 1,92-1,88 (m, 2 H),1,64-1,60 (m, 1 H), 1,60 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 569,3 (M+H).
imagen750
S16-10-108: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 7,04, 7,01, 7,00 (s, 1 H, total), 4,49-4,38 (m, 1 H), 4,17-4,12 (m, 2 H), 3,22-2,85 (m, 17 H), 2,65-2,21 (m, 4 H), 2,20-2,05 (m, 2 H), 1,98-1,89 (m, 2 H), 1,68-1,61 (m, 4 H), 1,23-1,15 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 583,2 (M+H).
imagen751
S16-10-109: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 7,05 (s, 1 H, total), 4,57, 4,54, 4,48, 4,45 (s, 1 H, total), 4,23, 4,20, 4,18, 4,15 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,14 -2,93 (m, 17 H), 2,54 -2,51 (m, 2 H), 2,45-2,41 (m, 1 H), 2,35 -2,18 (m, 3 H), 1,99 -1,89 (m, 3 H), 1,68 -1,65 (m, 4 H), 0,95 -0,60 (m, 2 H), 0,40-0,20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 609,1 (M+H).
imagen752
S16-10-110: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,69-3,62 (m, 1 H), 3,06-2,82 (m, 15 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 2,18-2,04 (m, 2 H), 1,85-1,82 (m, 2 H), 1,78-1,61 (m, 5 H); EM (ESI) m/z 555,3 (M+H).
imagen753
S16-10-111: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,68 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,51-4,39 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,84-3,78 (m, 1 H), 3,09-2,86 (m, 19 H), 2,55-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,30 (m, 2H), 1,91 (s, 5 H), 1,77-1,68 (m,3 H); EM (ESI) m/z 569,1 (M+H).
imagen754
S16-10-112: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (m, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,71-4,59 (m, 1 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,27-2,87 (m, 18 H), 2,56-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,20 (m, 2 H), 1,89 (s, 5 H), 1,75-1,67 (m, 3 H), 1,43-1,37 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 583,1 (M+H).
imagen755
S16-10-113: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,40 (d, J= 14 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,114,05 (m, 3 H), 4,01-3,98 (m, 1 H), 3,75-3,71 (m, 1 H), 3,09-2,80 (m, 16 H), 2,49-2,41 (m, 2 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,15-2,09 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 557,1 (M+H).
imagen756
S16-10-114: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (s, 1 H), 4,65-4,62, 4,49-4,46 (m, 1 H, total), 4,33-4,28 (m, 2 H), 4,18-4,10 (m, 3 H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,09-2,82 (m, 19 H), 2,50-2,41 (m, 2 H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H).
imagen757
S16-10-115: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,71-4,55 (m, 1 H), 4,28-4,23 (m, 2 H), 4,19-4,13 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,68-3,63 (m, 1 H), 3,09-2,81 (m, 18 H), 2,53-2,14 (m, 4 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,41-1,33 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 585,1(M+H).
imagen758
S16-10-116: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,45, 4,42 (s, 1 H, total), 4,22, 4,18 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,93-3,88 (m, 2 H), 3,80-3,73 (m, 1 H), 3,59-3,55 (m, 1 H), 3,17-2,83 (m, 17 H), 2,69-2,66 (m, 1 H), 2,51-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,17 (m, 2 H), 1,75-1,60 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H).
imagen759
S16-10-117: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25-7,16 (m,, 4 H), 6,90 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4,13-4,04 (m, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,61-3,39 (m, 3 H), 3,17-2,58 (m, 16 H), 2,39-2,31 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 603,0 (M+H).
imagen760
S16-10-118: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25-7,18 (m, 4 H), 6,95, 6,93 (s, 1 H, total), 4,58, 4,54, 4,45, 4,42 (s, 1 H, total), 4,36, 4,33, 4,06, 4,03 (s, 1 H, total), 4,28-4,23 (m, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,52-3,27 (m, 6 H), 2,98-2,71 (m, 15 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m,1 H), 1,63-1,54 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 617,1 (M+H)
imagen761
S16-10-119: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1 H), 4,22 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 4,03 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 2,93-2,70 (m, 15 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,18-2,14 (m, 1 H), 1,85-1,69 (m, 8 H), 1,56-1,47 (m, 1 H), 1,38 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 569,0 (M+H).
imagen762
S16-10-120: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,43-4,39 (m, 1 H), 4,22-4,19 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,232,91 (m, 9 H), 2,96-2,83 (m, 6 H), 2,52-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 2,25-2,15 (m, 2 H), 1,93-1,87 (m, 2 H), 1,75-1,61 (m, 2 H), 1,49-1,25 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 569,3 (M+H).
imagen763
S16-10-121: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97, 6,96 (s, 1 H total), 4,69, 4,66, 4,41, 4,39 (s, 1 H total), 4,38, 4,37, 4,04, 4,01 (s, 1 H total), 4,11 (s, 1 H), 3,21-2,73 (m, 19 H), 2,54-2,47 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 2,13-2,10 (m, 2 H), 2,00-1,92 (m, 1 H), 1,76-1,57 (m, 4 H), 1,44-1,20 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 583,4 (M+H).
imagen764
S16-10-122: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,74, 4,71, 4,57, 4,54 (s, 1 H, total), 4,40, 4,37, 4,19, 4,15 (s, 1 H, total), 4,15 (s, 1 H), 3,50-3,47 (m, 1 H), 3,26-2,86 (m, 17 H), 2,54-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,32 (m, 1 H), 2,18-1,95 (m, 4 H), 1,85-1,61 (m, 4 H), 1,51-1,28 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen765
S16-10-123: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,37, 4,34 (s, 1 H, total), 4,14, 4,11 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,09-2,82 (m, 15 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1,96-1,84 (m, 3 H), 1,75-1,54 (m, 8 H), 1,47 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 583,1 (M+H).
imagen766
S16-10-124: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08, 7,04 (s, 1 H, total), 4,79, 4,76, 4,54, 4,51 (s, 1 H, total), 4,48, 4,45, 4,24, 4,21 (s, 1 H, total), 4,60, 4,16 (s, 1 H, total), 3,27-2,86 (m, 17 H), 2,54-2,4,7 (m, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 1,731,66 (m, 1 H), 1,60-1,58 (m, 9 H), 1,22-1,20 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 571,1 (M+H).
imagen767
S16-10-125: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10, 7,08 (s, 1 H, total), 4,85, 4,81, 4,26, 4,23 (s, 1 H, total), 4,54 (s, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,59-3,54 (m, 1 H), 3,29-3,27 (m, 1 H), 3,18-2,89 (m, 15 H), 2,54-2,42 (m, 1 H), 2,36-2,34 (m, 1 H), 2,08-2,04 (m, 1 H), 1,98-1,92 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,58-1,56 (m, 6 H), 1,24-1,19 (m, 6 H); EM (ESI) m/z
30 585,4 (M+H).
imagen768
S16-10-126: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,15-4,11 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,06-2,84 (m, 16 H), 2,49-4,41 (m, 1 H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,68-1,63 (m, 1 H), 1,57 (s, 6 H), 1,12 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 599,6(M+H).
imagen769
S16-10-127: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00, 6,98 (s, 1 H, total), 4,87, 4,83, 4,62, 4,59 (s, 1 H, total), 4,16 (s, 1 H), 4,24, 4,21, 3,99, 3,96 (s, 1 H, total), 3,14-2,71 (m, 18 H), 2,52-2,41 (m, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,70 (s, 3H), 1,68-1,66 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,17 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 613,1 (M+H).
imagen770
S16-10-128: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04, 7,01 (s, 1 H, total), 4,78, 4,74 (s, 1 H, total), 4,45 (s, 1 H), 4,15, 4,10 (s, 1 H, total), 3,58-3,51 (m, 1 H), 3,19-2,87 (m, 16 H), 2,53-2,46 (m, 1 H), 2,28-2,21 (m, 1 H), 1,94-1,90 (m, 1 H), 1,88-1,83 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 7 H), 1,12 (s, 12 H); EM (ESI) m/z 627,1 (M+H).
imagen771
S16-10-129: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,43, 4,39 (s, 1 H, total), 4,34, 4,31 (s, 1 H, total), 4,14 (s, 1 H), 3,13-2,77 (m, 16 H), 2,49-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 1,67-1,65 (m, 1 H), 1,51, 1,49 (s, 3 H, total), 1,131,05 (m, 1 H), 0,82-0,76 (m, 2 H), 0,61-0,55 (m, 1 H), 0,41-0,37 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 555,0 (M+H).
imagen772
S16-10-130: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,87, 6,85 (s, 1 H, total), 4,70, 4,67, 4,41, 4,37 (s, 1 H, total), 4,27, 4,23, 3,97, 3,94 (s, 1 H, total), 4,01 (s, 1 H), 2,94-2,67 (m, 19 H), 2,41-2,32 (m, 1 H), 2,19-2,13 (m, 1 H), 1,58-1,53 (m, 1 H), 1,42-1,37 (m, 3 H), 1,21-1,09 (m, 1 H), 0,75-0,68 (m, 2 H), 0,63-0,60 (m, 1 H), 0,38-0,33 (m, 1 H); EM (ESI) m/z
30 569,3(M+H).
imagen773
S16-10-131: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,87, 6,84 (s, 1 H, total), 4,75, 4,71, 4,48, 4,44 (s, 1 H, total), 4,31, 4,28, 4,04, 4,01 (s, 1 H, total), 4,02 (s, 1 H), 2,94-2,75 (m, 18 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,20-2,15 (m, 1 H), 1,58-1,53 (m, 1 H), 1,37 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,35-1,27 (m, 1 H), 1,13 (t, J= 6,4 Hz, 3 H), 0,79-0,70 (m, 2 H), 0,51-0,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 583,2(M+H).
imagen774
10 S16-10-132: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,64 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,37 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,12-2,81 (m, 15 H), 2,46-2,42 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,67-1,55 (m, 2 H), 1,05-1,04 (m, 2 H), 0,84-0,82 (m, 2 H), 0,75-0,73 (m, 2 H), 0,42-0,39 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 567,0 (M+H).
imagen775
S16-10-133: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,74, 4,71 (s, 1 H, total) 4,54, 4,51 (s, 1 H, total), 4,10 (s, 1 H), 3,09-2,83 (m, 18 H), 2,55-2,46 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,67-1,64 (m, 2 H), 1,15-1,00 (m, 2 H), 0,97-0,83 (m, 2 H), 0,79-0,77 (m, 2 H), 0,42-10,37 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 581,1 (M+H).
imagen776
S16-10-134: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 7,04 (s, 1 H, total), 4,94, 4,91, 4,87, 4,84 (s, 1 H, total), 4,67, 4,64, 4,55, 4,52 (s, 1 H, total), 4,16 (s, 1 H), 3,05-2,88 (m, 17 H), 2,60-2,52 (m, 1 H), 2,35-2,31 (m, 1 H), 1,72-1,65 (m, 2 H), 1,44 (t, J= 14,4, 7,2 Hz, 3 H), 1,11-0,75 (m, 6 H), 0,51-0,33 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 595,2 (M+H).
imagen777
S16-10-135: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 4,36-4,32 (m, 1 H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,112,82 (m, 16 H), 2,67-2,63 (m, 1 H), 2,48-2,26 (m, 3 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,87-1,42 (m, 7 H), 1,21-1,13 (m, 1 H); EM 30 (ESI) m/z 581,4(M+H).
imagen778
S16-10-136: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,44, 4,41 (s, 1 H, total), 4,25, 4,21 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,47-3,41 (m, 1 H), 3,12-2,83 (m, 15 H), 2,50-2,47 (m, 2 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,95-1,81 (m, 2 H), 1,66-1,60 (m, 3 H), 1,45-1,41 (m, 1 H), 1,32-1,29 (m, 1 H), 1,04 (s, 3 H), 0,95, 0,92 (s, 6 H, total); EM (ESI) m/z 623,1 (M+H).
imagen779
S16-10-137: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,84 (s, 1 H), 4,74, 4,71, 4,54, 4,50 (s, 1 H, total), 4,13, 4,09, 3,97, 3,94
10 (s, 1 H, total), 4,00 (s, 1 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,01-2,55 (m, 18 H), 2,55-2,41 (m, 2 H), 2,18-2,13 (m, 1 H), 1,92-1,85 (m, 1 H), 1,75-1,68 (m, 2 H), 1,61-1,50 (m, 2 H), 1,39-1,25 (m, 2 H), 1,17, 0,95 (s, 3 H, total), 0,88 (d, J= 5,6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 637,3(M+H).
imagen780
S16-10-138: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,36 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,13-4,10 (m, 2 H), 3,06-2,82 (m, 15 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 4 H), 2,02-1,94 (m, 6 H), 1,86-1,72 (m, 6 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 621,2 (M+H).
imagen781
S16-10-139: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 4,32-4,29 (m, 1 H), 4,09-4,05 (m, 2 H)□ 3,02-2,73 (m, 17 H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 1H),1,69-1,52(m, 3H)□1,33-1,32 (m, 4H), 0,89-0,86 (m,3 H); EM (ESI) m/z 557,1 (M+H)
imagen782
S16-10-140: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,41, 4,38 (s, 1 H, total), 4,18, 4,15 (s, 1 H, total), 4,12 (s, 1 H), 3,11 -2,81 (m, 17 H), 2,51 -2,44 (m, 2 H), 2,30 -2,23 (m, 1 H), 2,12 -1,95 (m, 5 H), 1,70 -1,55 (m, 2 H), 1,33 (d, J 30 = 6,8 Hz, 1 H), 1,25 (s, 3 H), 1,05 (s, 1 H), 1,02 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 623,2 (M+H).
imagen783
S16-10-141: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,70, 4,67 (s, 1 H, total), 4,41, 4,14, 4,11 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,19-2,81 (m, 20 H), 2,50-2,45 (m, 2 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 2,19-2,11 (m, 1 H), 2,01-1,92 (m, 5 H), 1,70-1,51 (m, 2 H), 1,26-1,18 (m, 3 H), 1,09 -1,02 (m, 2 H), 0,91 (s, 1 H), 0,80 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 637,1 (M+H).
imagen784
S16-10-142: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98, 6,96 (s, 1 H, total), 4,64, 4,60, 4,55, 4,51 (s, 1 H, total), 4,29, 4,46,
10 4,35, 4,22 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1H), 3,25 -2,82 (m, 19 H), 2,59 -2,53 (m, 1 H), 2,52 -2,43 (m, 2 H), 2,30 -2,23 (m, 1 H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 2,08-1,92 (m, 5 H), 1,69-1,50 (m, 2 H), 1,29-1,18 (m, 4 H), 1,09-1,01 (m, 3 H), 0,91 (s, 1H), 0,85 (s, 1H); EM (ESI) m/z 651,2 (M+H).
imagen785
S16-10-143: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95-6,85 (m, 1 H), 4,65-4,15 (m, 4 H), 4,10 (s, 1 H), 4,04-3,96 (m, 1 H), 3,87-3,80 (m, 1 H), 3,05-2,81 (m, 15 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 1 H), 1,35-1,34 (m, 2 H), 1,28-1,26 (m, 2 H), 1,21-1,18 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 541,5 (M+H).
imagen786
S16-10-144: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,86 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,69-4,53 (m, 2 H), 4,40-4,24 (m, 4 H), 4,12 (s, 1 H), 4,04-3,98 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,09-2,82 (m, 15 H), 2,48-2,25 (m, 2 H), 1,64 (ddd, J = 13,6, 11,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 557,0 (M+H).
imagen787
S16-10-145: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,62-4,59 (m, 1 H), 4,36-4,31 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,683,63 (m, 2 H), 3,23-3,17 (m, 2 H), 3,14-2,99 (m, 9 H), 2,89-2,83 (m, 6 H), 2,54-2,44 (m, 1 H), 2,37-2,28 (m, 1 H), 2,23-2,18 (m, 2 H), 2,13-2,07 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 541,3 (M+H).
imagen788
imagen789
S16-10-146: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,38-4,35 (m, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,59-3,52 (m, 1 H), 3,473,40 (m, 2 H), 3,05-2,74 (m, 16 H), 2,45-2,32 (m, 1 H), 2,34-2,28 (m, 1 H), 2,21-2,17 (m, 1 H), 2,09-2,05 (m, 1 H), 2,00-1,95 (m, 1 H), 1,78-1,70 (m, 1 H), 1,60-1,57 (m, 1 H), 1,43, 1,42 (s, 3 H, total); EM (ESI) m/z 555,0 (M+H).
imagen790
S16-10-147: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,74, 4,71, 4,12, 4,09 (s, 1 H, total), 4,10 (s, 1 H), 3,65-3,53 (m, 2 H), 3,08-2,81 (m, 17 H), 2,52-2,40 (m, 1 H), 2,41-2,35 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 2,18-2,10 (m, 1 H), 2,082,03 (m, 1 H), 1,74-1,68 (m, 1 H), 1,68-1,60 (m, 1 H), 1,49 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 555,1(M+H).
imagen791
S16-10-148: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,72, 4,68 (s, 1 H, total), 4,21 (s, 1 H), 4,12, 4,09 (s,1 H, total), 3,87-3,80 (m, 1 H), 3,45-3,41 (m, 7 H), 3,16-3,01 (m, 10 H), 2,75-2,69 (m, 2 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,40-2,38 (m, 1 H), 2,18-2,07 (m, 2 H), 1,73-1,65 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 609,0 (M+H).
imagen792
S16-10-149: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 4,48 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 13,2 Hz,1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,77-3,42 (m, 5 H), 3,36 (s, 3 H), 3,13-2,70 (m, 15 H), 2,39-2,32 (m, 1 H)□2,24-2,19 (m, 2 H), 2,16-2,07 (m, 1 25 H), 2,05-1,87 (m, 2 H), 1,61-1,49 (m, 1H); EM (ESI) m/z 585,0 (M+H).
imagen793
S16-10-150: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,83 (s, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,83-3,64 (m, 2 H), 3,63-3,53 (m, 2 H), 3,5130 3,46 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,12-2,63 (m, 15 H), 2,50-2,35 (m, 1 H), 2,34-2,14 (m, 2 H), 2,13-1,83 (m, 3 H), 1,68-1,43 (m, 1H); EM (ESI) m/z 585,0 (M+H).
imagen794
S16-10-151: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 5,46, 5,33 (s,1 H, total), 4,58 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,85-3,61 (m, 2 H), 3,40-3,39 (m, 1 H), 3,01-2,75 (m, 16 H), 2,43-2,18 (m, 4 H), 1,591,56 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 559,3 (M+H).
imagen795
S16-10-152: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 5,55, 5,40 (s, 1 H, total), 4,63, 4,60 (s, 1 H, total), 4,39-4,31 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,89-3,76 (m, 2 H), 3,08-2,82 (m, 17 H), 2,51-2,35 (m, 3 H), 2,32-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 559,2 (M+H)
imagen796
S16-10-153: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,64, 4,61 (s, 1 H, total), 4,29, 4,26 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,7 (t, J= 23,.2, 11,6 Hz, 2 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 3,15-2,96 (m, 15 H), 2,69-2,60 (m, 2 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 1,66-1,63 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 577,0 (M+H).
imagen797
S16-10-154: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03, 7,02 (s, 1 H, total), 4,63-4,55 (m, 1 H), 4,33 (t, J= 28,8, 14,4 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,69-3,66 (m, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,05-2,83 (m, 17 H), 2,51-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,05-2,01 (m, 1 H), 1,99-1,92 (m, 1 H), 1,66-1,56 (m, 5 H), 0,92-0,86 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 597,1 (M+H).
imagen798
S16-10-155: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,63, 4,60 (s, 1 H, total), 4,32, 4,29 (s, 1 H, total), 4,11 (s, 1 H), 3,74-3,71 (m, 2 H), 3,06-2,86 (m, 15 H), 2,49-3,38 (m, 1 H), 2,32-2,26 (m, 3 H), 1,83-1,81 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,39, 1,38 (s, 3 H, total), 1,31, 1,30 (s, 3 H, total); EM (ESI) m/z 569,1 (M+H).
imagen799
S16-10-156: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,48-4,22 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,92-3,81 (m, 1 H), 3,523,42 (m, 1 H), 3,22-2,68 (m, 17 H), 2,63-2,51 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 2,21-2,10 (m, 1 H), 1,94 (s, 3 H), 1,64-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 598,2 (M+H).
imagen800
S16-10-157: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,91 (s, 1 H), 4,73-4,69 (m, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,79-3,74 (m, 1 H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,20-2,88 (m, 17 H), 2,61-2,41 (m, 2 H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 2,19-2,08 (m, 1 H), 1,95 (s, 3 H), 1,66-1,57 (m, 1H); EM (ESI) m/z 598,2 (M+H).
imagen801
S16-10-158: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,00 (s, 1 H, total), 4,55 (t, J = 22,8, 13,2 Hz, 1 H), 4,32, 4,29, 4,24, 4,21 (s, 1 H, total), 4,12 (s, 1 H), 3,45-3,41 (m, 1 H), 3,20-3,15 (m, 1 H), 3,10-2,75 (m, 19 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 1,85-1,53 (m, 7 H); EM (ESI) m/z 581,1 (M+H).
imagen802
S16-10-159: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,58-4,53 (m, 1 H), 4,32-4,29 (m,1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,583,39 (m, 3 H), 3,12-2,75 (m, 16 H), 2,57-2,33 (m, 3 H), 2,20-2,17 (m, 1 H), 1,65-1,33 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 595,2 (M+H).
imagen803
S16-10-160: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 (s, 4 H), 6,98 (s, 1 H), 4,76-4,43 (m, 6 H), 4,05 (s, 1 H), 3,01-2,73 (m, 15 H), 2,44-2,36 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m, 1 H), 1,62-1,53 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 589,0(M+H).
imagen804
S16-10-161: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,54-4,47 (m, 1 H), 4,29-4,26 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,513,44 (m, 2 H), 3,10-2,98 (m, 11 H), 2,89-2,83 (m, 6 H), 2,51-2,43 (m, 1 H), 2,31-2,27 (m, 1 H), 1,97-1,92 (m, 2 H), 1,88-1,81 (m, 3 H), 1,69-1,52 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 555,2 (M+H).
imagen805
S16-10-162: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04, 7,03 (s, 1 H, total), 4,50 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,51-3,42 (m, 2 H), 3,20-2,81 (m, 17 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H),1,93-1,90 (m, 2 H), 1,73-1,62 (m, 2 H), 1,60-1,42 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,4 h3 H); EM (ESI) m/z 569,0 (M+H)
imagen806
S16-10-163: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94, 6,93 (s, 1 H, total), 4,40 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,16 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,52-3,49 (m, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,07-2,67 (m, 18 H), 2,36-2,28 (m, 1 H), 2,15-2,12 (m, 1 H), 2,02 (m, 2 H), 1,77-1,74 (m, 2 H), 1,55-1,49 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 623,0 (M+H).
imagen807
S16-10-164: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,24 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,54-3,47 (m, 2 H). 3,05-2,80 (m, 17 H), 2,43-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H),2,01-1,96 (m, 2 H), 1,67-1,64 (m, 1 H), 1,55-1,41 (m,4 H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 597,3 (M+H).
imagen808
S16-10-165: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,52, 4,49 (s, 1 H, total), 4,28, 4,24 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,59-3,49 (m, 2 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,07-2,82 (m, 16 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 2,02-1,98 (m, 2 H), 1,68-1,60 (m, 3 H), 1,46-1,40 (m, 1 H), 0,98 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 611,1(M+H).
imagen809
S16-10-166: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,42 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,19 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 3,05-2,70 (m, 17 H), 2,40-2,29 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 1 H), 1,93-1,85 (m, 2 H), 1,59-1,50 (m, 2 H), 1,39-1,18 (m, 6 H), 0,88-0,79 (m, 3H); EM (ESI) m/z 597,1(M+H).
imagen810
S16-10-167: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93, 6,89 (s, 1 H, total), 4,52, 4,48, 4,46, 4,41 (s, 1 H, total), 4,27, 4,24,
10 4,18, 4,14 (s, 1 H, total), 4,01 (s, 1 H), 2,98-2,70 (m, 18 H), 2,43-2,38 (m, 1 H), 2,18-2,13 (m, 1 H), 1,95-1,93 (m, 1 H), 1,80-1,74 (m, 2 H), 1,65-1,58 (m, 4 H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 569,1(M+H).
imagen811
S16-10-168: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23-7,17 (m, 5 H), 7,02 (s, 1 H), 4,51-4,47 (m, 1 H), 4,26-4,22 (m, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,58-3,47 (m, 2 H), 3,15-2,75 (m, 17 H), 2,59-2,55 (m, 1 H), 2,42-2,35 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m, 1 H),2,011,94 (m, 3 H), 1,62-1,52 (m, 1 H), 1,20-1,18 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 631,1 (M+H).
imagen812
S16-10-169: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 7,04 (s, 1 H, total), 4,56-4,55 (m, 1 H), 4,30-4,23 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 4,07, 3,87 (m, 1 H, total), 3,57-3,45 (m, 1 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 3,19-2,81 (m, 15 H), 2,52-2,40 (m, 1 H), 2,292,23 (m, 1 H), 2,19-2,13 (m, 1 H), 2,07-2,85 (m, 2 H), 1,79-1,57 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 571,0 (M+H).
imagen813
S16-10-170: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 7,03 (s, 1 H total), 4,53 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,28 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40-3,37 (m, 2 H), 3,16-2,81 (m, 17 H), 2,51-2,43 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,90-1,79 (m, 4 30 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,29 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
imagen814
S16-10-171: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (s, 1 H), 4,55-4,51 (m, 1 H), 4,36-4,28 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,58-3,51 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,18-2,84 (m, 15 H), 2,51-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,28 (m, 2 H), 2,18-2,13 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m, 2 H), 1,78-1,62 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 585,1(M+H).
imagen815
S16-10-172: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,44-4,40 (m, 1 H), 4,19-4,15 (m, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,473,34 (m, 2 H), 3,23 (s, 3H), 3,01-2,71 (m, 19 H), 2,41-2,33 (m, 1 H), 2,20-2,17 (m, 1 H), 1,92-1,81 (m, 3 H), 1,61-1,44 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 599,3 (M+H).
imagen816
S16-10-180: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,22 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,24-2,86 (m, 19 H), 2,52-2,42 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,71-1,55 (m, 4 H), 1,41-1,31 (m, 3 H), 1,03-0,99 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 571,2 (M+H).
imagen817
S16-10-174: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,51 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,40-3,37 (m, 2 H), 3,05-2,80 (m, 17 H), 2,68-2,57 (m, 2 H), 2,47-2,43 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 3,6 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 3,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 583,3 (M+H).
imagen818
S16-10-175: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,87 (d, J= 20,0 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,134,11 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,09-2,80 (m, 15 H), 2,51-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,23 (m, 3 H), 2,18-2,10 (m, 2 H), 1,92-1,85 (m, 4 H), 1,58-1,53 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 567,1(M+H).
imagen819
S16-10-176: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,56 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,30 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,05-4,00 (m, 2 H), 3,90-3,76 (m, 2 H), 3,42-3,30 (m, 2 H), 3,24-3,16 (m, 2 H), 3,07-2,84 (m, 15 H), 2,52-2,41 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 557,1(M+H).
imagen820
S16-10-177: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,61, 4,58 (s, 1 H, total), 4,33, 4,30 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 10 H), 3,53-3,49 (m, 2 H), 3,29-3,26 (m, 2 H), 3,09-2,85 (m, 15 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,27 (m, 1 H), 2,09-1,95 (m, 2 H), 1,95-1,83 (m, 2 H)□ 1,68-1,65 (m, 4 H), 1,65-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 569(M+H).
imagen821
15 S16-10-178: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,73-4,70 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,52-3,43 (m, 2 H), 3,092,72 (m, 16 H), 2,47-2,33 (m, 2 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 2,17-1,98 (m, 3 H), 1,86-1,75 (m, 1 H), 1,63-1,49 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ESI) m/z 569,1 (M+H).
imagen822
20 S16-10-179: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,51, 4,49 (s, 1 H, total), 4,44, 4,41 (s, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,55-3,49 (m, 2 H), 3,06-2,81 (m, 16 H), 2,46-2,41 (m, 2 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 2,19-2,01 (m, 3 H), 1,85-1,79 (m, 1 H), 1,70-1,6 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ESI) m/z 569,1 (M+H).
25 Ejemplo 17. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 17.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 17.
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5 n-BuLi (5,0 ml, 1,62 M/hexanos, 8,12 mmol, 1,3 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de THF (30 ml) de S155 (2,0 g, 6,24 mmol, 1,0 equiv.) a -100 °C. La reacción se agitó a -100 ºC durante 1 min. DMF (2,0 ml, 25,00 mmol, 4,0 equiv.) se añadió. La reacción se dejó calentar to -78 °C y se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 0 °C y se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla
10 resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar S17-1 en bruto.
Se añadió NaBH4 (0,28 g, 7,40 mmol, 1,2 equiv.) a una solución de S17-1 (6,24 mmol, 1,0 equiv.) en bruto en MeOH (15 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y se inactivó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con 15 EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar el S17-2 en bruto.
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Se añadió N-bromosuccinimida (1,32 g, 7,44 mmol, 1,2 equiv.) a una solución de S17-2 (6,24 mmol, 1,0 equiv.) en bruto en diclorometano (20 ml). La reacción se agitó a 25 ºC durante 2 h. Se añadió una solución acuosa saturada de Na2SO3 a la reacción. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar el S17-3 en bruto.
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10 BBr3 (13,4 ml, 1,0 M/diclorometano, 13,40 mmol, 2,0 equiv.) se añadió a una solución de S17-3 diclorometano (20 ml) a -78 °C. La reacción se agitó de -78 °C a 25 ºC durante 1,5 h, se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del diclorometano. Se añadieron EtOAc y H2O al residuo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para producir fenol en bruto.
15 Se añadieron carbonato potásico (1,7 g, 12,40 mmol, 2,0 equiv.) y bencilbromuro (1,5 ml, 12,40 mmol, 2,0 equiv.) se añadieron a una solución del fenol en bruto anterior en acetona a 25 °C. La reacción se agitó a 25 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se redisolvió en H2O y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar el S17-4 en bruto.
20 La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10:1 a 3:1 de hexanos/EtOAc) proporcionó 1,97 g del compuesto S17-4 (72 % para 5 etapas).
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25 Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,18 g, 0,42 mmol, 1,2 equiv.) a una solución de S17-4 (0,15 g, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (2 ml) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 ºC durante 30 min y se diluyó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar S17-5 en bruto.
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30
Se añadieron clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina (0,11 g, 0,70 mmol, 2,0 equiv.) y Et3N (96 µl, 0,70 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de S17-5 (0,35 mmol, 1,0 equiv.) en bruto en diclorometano a 25 °C. La reacción se agitó a 25 ºC durante 15 min. Se añadieron a la reacción Na(OAc)3BH (0,22 g, 1,05 mmol, 3,0 equiv.) y HOAc (0,1 ml). La
35 reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y se inactivó mediante H2O. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10:1 a 4:1 de hexanos/EtOAc) proporcionó 95 mg del compuesto S176-1 (52 % para 2 etapas).
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n-BuLi (0,55 ml, 1,6 M/hexanos, 0,88 mmol, 1,4 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de S17-6-1 (0,33 g, 0,63 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) a -100 °C. La reacción se agitó a -100 ºC durante 1 min. Se añadió TsCN (0,36
5 g, 1,89 mmol, 3,0 equiv.) a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar to -78 °C y se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 0 °C y se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (4:1 de hexanos/EtOAc) proporcionó 28 mg del compuesto S17-7-1 (10 %).
10
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Se añadió LHMDS (0,24 ml, 1,0 M/THF, 0,24 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de S17-7-1 (28 mg, 0,060 mmol, 1,2 equiv.), TMEDA (54 µl, 0,36 mmol, 7,2 equiv.) y la enona S1-9 (23 mg, 0,050 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1 ml) a -78 15 °C. La reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min, se dejó calentar a 25 °C durante 1 h, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; volumen de inyección: 4,0 ml
20 (CH3CN); gradiente: 50→100 % B durante 15 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron a 25 °C para retirar la mayor parte del acetonitrilo. La solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar 8 mg de S17-8-1 (16 %).
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25
Una solución acuosa de HF (0,3 ml, 48-50 %) se añadió a una solución de S17-8-1 (8 mg, 0,0093 mmol) en acetonitrilo (2 ml) en un tubo de polipropileno a 25 °C. La reacción se agitó a 25 ºC durante 18 h. La mezcla resultante se vertió en una solución acuosa de K2HPO4 (2 g, disuelto en 15 ml de agua) y se extrajo con EtOAc. Los
30 extractos de EtOAc combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para producir el producto intermedio desililado en bruto.
Se añadió Pd-C (8 mg, 10 % en peso) a una solución del producto en bruto anterior en HCl/MeOH (2 ml, 0,5 N). La reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción 35 se filtró a través de una pequeña capa de celita. El filtrado se concentró para producir el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 0→70 % B durante 7 min, 70→100 % durante 3 min y 100 % durante 5 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que
40 contenían el producto deseado se recogieron y se criodesecaron para producir 1 mg del compuesto S17-9-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,52-3,40 (m, 2 H), 3,20-2,93 (m, 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,78-2,67 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 1,80-1,58 (m, 5 H), 1,11 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 565,23 (M+H).
45 El siguiente compuesto se preparó de forma similar a S17-9-1.
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S17-9-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,24-2,90 (m, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (m, 3 H), 2,78 (m, 3 H), 2,83-2,66 (m, 1 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 1,74-1,60 (m, 1 H), 1,58 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 539,25 (M+H).
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10 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 24.
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Una solución de BBr3 en DCM (1,0 M, 27,96 ml, 27,96 mmol, 1,0 equiv.) se añadió a una solución del éster de fenilo
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anterior S15-5 (8,98 g, 27,96 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a dicha temperatura durante 20 min y a 0 ºC durante 15 min. Se añadió lentamente una solución saturada de NaHCO3 (120 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 20 min y se evaporó el DCM. El residuo se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se separó y se secó con MgSO4 anhidro. La solución seca se filtró y el 5 filtrado se concentró para dar como resultado un sólido color crema. El residuo se purificó por recristalización en EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado S24-1 en forma de un sólido de color blanco (6,76 g) y el licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2-10 % acetato de etilo-hexanos) para dar como resultado más producto (973 mg) (90 % de rendimiento total). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,13 (s, 1 H), 7,47-7,43 (m, 2 H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 2,66 (s,
10 3 H); EM (ESI) m/z 305,05, 307,05 (M-H).
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Una solución de PhI(OAc)2 (3,77 g, 11,72 mmol, 2,1 equiv.) en MeOH (20 ml) se añadió lentamente a una solución de S24-1 (1,71 g, 5,58 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de MeOH (30 ml) y dioxano (10 ml) a 0 °C. Después, la 15 mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. Se añadió HOAc (6 ml) a la mezcla de reacción. A continuación se añadió Zn en polvo (1,09 g, 16,74 mmol, 3,0 equiv.) (levemente exotérmica). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 20 min y se filtró a través de una capa de Celite. La torta se lavó con EtOAc (100 ml) abundantemente. El filtrado se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (120 ml) y una solución de NaHCO3 sat./salmuera. (El pH de la capa acuosa pH se ajustó a 7). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4). La
20 solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-4 % acetato de etilo-hexanos) para dar como resultado el producto deseado S24-2 (763 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s, 1 H), 7,47-7,43 (m, 2 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 7,20-7,17 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 335,11, 337,14 (M-H).
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25
Dicarbonato de di-terc-butilo (543 mg, 2,49 mmol, 1,1 equiv.) y N,N-dimetilaminopiridina (28 mg, 0,226 mmol, 0,1 equiv.) se añadieron a una solución de fenol S24-2 (763 mg, 2,26 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 min a ta (controlado mediante LC-MS y TLC (el producto es algo más
30 polar)) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-5 % acetato de etilohexanos) para dar como resultado el producto protegido con Boc S24-3 en forma de un sólido de color blanco (783 mg, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,24-7,22 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 435,14, 437,15 (M-H).
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35
Una solución de iPrMgClLiCl en THF (1,2 M, 547 µl, 0,657 mmol, 2,0 equiv.) se añadió gota a gota a una solución del compuesto S24-3 (143,6 mg, 0,328 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3,3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a continuación a dicha temperatura durante 1 h. A continuación se añadió DMF (127 µl, 1,64 mmol, 5,0 equiv.)
40 a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 10 min y después a ta durante 20 min. Se añadieron una solución saturada de NH4Cl y salmuera. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4). La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto S24=4 se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 1 H), 7,26-7,24 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 385,24 (M-H).
45 Ortoformiato de trimetilo (180 µl, 1,64 mmol, 5,0 equiv.) y p-TSA (3,1 mg, 0,016 mmol, 0,05 equiv.) se añadieron a una solución del producto en bruto anterior S24-4 en MeOH (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a
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5 reflujo durante 1 h y se enfrió a ta. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc (40 ml) y solución saturada de NaHCO3/salmuera (1:1, 20 ml). La fase orgánica se separó y se secó (MgSO4). La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para dar como resultado un aceite orgánico. El RMN 1H (CDCl3) en bruto mostró el producto deseado 6 y el producto de Boc (~3:1). Los productos brutos se usaron directamente en la siguiente etapa.
10 El material en bruto anterior se disolvió en DCM (1 ml). Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (26,8 mg, 0,123 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (1 mg, 0,08 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 40 min a ta y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2-10 % acetato de etilo-hexanos) para dar como resultado el producto deseado S24-5 en forma de un aceite incoloro (124,2 mg, 87 % para 3 etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30-7,24 (m, 3 H), 5,65 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,36 (s,
15 6 H), 2,43 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 431,29 (M-H).
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Una solución de nBuLi (2,5 M en hexanos, 138 µl, 0,345 mmol, 1,2 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de
20 diisopropilamina (49 µl, 0,345 mmol, 1,2 equiv.) y TMEDA (103 µl, 0,689 mmol, 2,4 equiv.) en THF (2,5 ml) a -78 °C. La solución de reacción resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min. Una solución de éster S24-5 (124,2 mg, 0,287 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,5 ml) se añadió mediante una cánula. La solución de color rojo oscuro resultante se agitó a continuación a -78 ºC durante 30 min y se enfrió a -100 °C usando un baño de EtOH/N2 líquido. Una solución de la enona (125 mg, 0,258 mmol, 0,9 equiv.) en THF (1,5 ml) se añadió a la mezcla de reacción mediante una
25 cánula. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a hasta -78 °C durante 30 min. Se añadió una solución de LHMDS (1,0 M, 287 µl, 0,287 mmol, 1,0 equiv.). Después, la mezcla de reacción se calentó hasta -10 °C de forma natural durante 40 min, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y tampón pH=7 (1:1,30 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (5-30 % acetato de etilo-hexanos) para dar como resultado el
30 producto deseado S24-6 en forma de un sólido de color amarillo pálido (201,6 mg, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,67 (s, 1 H), 7,49-7,46 (m, 2 H), 7,38-7,29 (m, 3 H), 5,59 (s, 1 H), 5,35, 5,32 (ABc, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,97 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,28 (dd, J = 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 3,02-2,95 (m, 1 H), 2,55-2,42 (m, 9 H), 2,13 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,51 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 821,51 (M+H).
35
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El compuesto S24-6 (201,6 mg, 0,246 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en una solución premezclada de HCl 6 N (0,34 ml) y THF (3,66 ml). La solución de reacción resultante se agitó a ta durante 40 min y se diluyó con EtOAc (40 ml). 40 La mezcla resultante se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y a continuación salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó después sobre Na2SO4. La solución seca se filtró y se concentró para dar el producto deseado S24-7 en forma de un sólido espumoso de color amarillo (204,2 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,55 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 7,50-7,47 (m, 3 H), 7,38-7,31 (m, 3 H), 5,36, 5,32 (ABc, J= 12,2 Hz, 2 H), 3,94 (d, J= 11,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,33 (dd, J= 4,9, 15,9 Hz, 1 H), 3,07-2,99 (m, 1 H), 2,59-2,44 (m, 9 H), 2,16 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 1,51
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(s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 775,44 (M+H).
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5 Hexametilenimina (8,5 µl, 0,072 mmol, 3,0 equiv.), ácido acético (4 µl, 0,072 mmol, 3,0 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (10 mg, 0,048 mmol, 2,0 equiv.) se añadieron secuencialmente a una solución del compuesto S24-7 (un décimo del producto en bruto anterior, 0,024 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a 23 °C. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera (1:1, 20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
10 secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto de la aminación reductora en bruto se usó directamente en las etapas de desprotección.
Una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,3 ml) se añadió a una solución del compuesto en THF (0,6 ml) en un recipiente de reacción de polipropileno a 23 °C. La mezcla se agitó vigorosamente a 23 °C durante una noche y se
15 vertió sobre una solución acuosa de K2HPO4 (3,6 g disueltos en 30 ml de agua). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió Pd-C (10 % en peso, 6,7 mg) en una porción a la solución de color amarillo del producto en bruto anterior
20 en una mezcla de HCl/MeOH (0,5 N, 96 µl, 2,0 equiv.) y MeOH (1 ml) a 23 °C. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se purgó con hidrógeno haciendo el vacío un corto periodo de tiempo en el matraz seguido de purga con hidrógeno gas (1 atm). La mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un pequeño lecho de celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ
25 RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 5→60 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,1-8,4 min, se recogieron y se criodesecaron para producir el compuesto S24-9-1 (10,89 mg, 72 % para 3 etapas). RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,07 (s, 1 H), 4,43 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,47-3,41
30 (m, 2 H), 3,26-3,20 (m, 3 H), 3,05-2,97 (m, 8 H), 2,38 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 2,00-1,82 (m, 4 H), 1,73 (s, 4 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 556,33 (M+H).
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35 Triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,284 mmol, 2,0 equiv.) se añadió a una solución del compuesto S24-7 (110 mg, 0,142 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a 23 °C. Después de agitar durante una noche, se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (60 mg, 0,284 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante una noche, se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera (1:1,40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con
40 sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (8-66 % acetato de etilo-hexanos) para dar como resultado el producto deseado S24-8 (70,2 mg, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,69 (s, 1 H), 7,48-7,47 (m, 2 H), 7,38-7,29 (m, 3 H), 7,16 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,79, 4,69 (dABc, J = 4,9, 14,0 Hz, 2 H), 3,97 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,27 (dd, J = 4,9, 15,3 Hz, 1 H), 3,01-2,94 (m, 1 H), 2,55-2,42 (m, 9 H), 2,15-2,11 (m, 2 H), 1,53 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,25 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H); EM (ESI) m/z
45 777,50 (M+H).
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El compuesto S24-10 se preparó a partir del compuesto S24-8 siguiendo el procedimiento de desprotección general de HF y el procedimiento de hidrogenación con Pd/C: RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 6,92 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,33 (s, 1 H), 3,18 (dd, J = 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,03-2,92 (m, 8 H), 2,28 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,24-2,19 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 475,24 (M+H).
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Se añadió Ms2O (13 mg, 0,075 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de alcohol S24-8 (29 mg, 0,037 mmol, 1,0 equiv.) en
10 THF (0,5 ml). A continuación se añadió TEA (10,4 µl, 0,075 mmol, 2,0 equiv.). En otro matraz de reacción lleno con una suspensión de 7-azabiciclo[2,2,1]heptanoHCl (15 mg, 0,112 mmol, 3,0 equiv.) en THF (0,5 ml) se añadió TEA (16 µl, 0,112 mmol, 3,0 equiv.) y una solución acuosa de NaOH (8 N, 18 µl). Las mezclas de reacción se agitaron durante 30 min y se mezclaron. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 3 noches y se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con una solución de tampón fosfato pH=7. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato
15 sódico anhidro. La solución seca se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en las reacciones de desprotección. EM (ESI) m/z 856,69 (M+H).
Una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,3 ml) se añadió a una solución del compuesto anterior en THF (0,6 ml) en un recipiente de reacción de polipropileno a 23 °C. La mezcla se agitó vigorosamente a 23 °C durante una noche y
20 se vertió sobre una solución acuosa de K2HPO4 (3,6 g disueltos en 30 ml de agua). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió Pd-C (10 % en peso, 15 mg) en una porción a la solución de color amarillo del producto en bruto anterior
25 en una mezcla de HCl/MeOH (0,5 N, 148 µl, 2,0 equiv.) y MeOH (1 ml) a 23 °C. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se purgó con hidrógeno haciendo el vacío un corto periodo de tiempo en el matraz seguido de purga con hidrógeno gas (1 atm). La mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un pequeño lecho de celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ
30 RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 7,05-7,88 min, se recogieron y se concentraron para producir el compuesto S24-9-2 (2,66 mg, 11 % para 3 etapas). RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,05 (s, 1 H), 4,31, 4,19 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,09-4,07 (m, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H),
35 3,04-2,96 (m, 8 H), 2,39-2,23 (m, 4 H), 2,03-2,01 (m, 2 H), 1,89-1,78 (m, 4 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 554,47 (M+H).
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40 Neopentilamina (5,6 µl, 0,048 mmol, 2,0 equiv.), ácido acético (2,7 µl, 0,048 mmol, 2,0 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (7,6 mg, 0,036 mmol, 1,5 equiv.) se añadieron secuencialmente a una solución del compuesto S24-7 (un décimo del producto en bruto anterior, 0,024 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a 23 °C. Después de agitar durante 3 h, se añadieron formilaldehído (11 µl, 0,14 mmol, 6,0 equiv.), ácido acético (4,1 µl, 0,072 mmol, 3,0 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (20 mg, 0,096 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta
45 durante 1 h y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera (1:1,20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó directamente en las etapas de desprotección etapas (véase el procedimiento para S24-9-1) para dar el producto deseado S24-9-3 (10,97 mg, 72 % para cuatro etapas). RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,08 (s, 0,6 H), 7,06 (s, 0,4
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5 H), 4,59 (d, J = 12,8 Hz, 0,6 H), 4,43, 4,39 (ABc, J= 12,8 Hz, 0,8 H), 4,22 (d, J= 12,8 Hz, 0,6 H), 4,13 (s, 1 H), 3,78 (s, 1,2 H), 3,73 (s, 1,8 H), 3,26-2,95 (m, 14 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,04 (s, 5,4 H), 1,02 (s, 3,6 H); EM (ESI) m/z 558,36 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a S24-9-1, S24-9-2 o S24-9-3 usando las 10 correspondientes aminas y aldehídos.
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,01 (s, 1 H), 4,48 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,76-3,66 (m, 5 H), 3,22 (dd, J = 4,1, 15,6 Hz, 1 H), 3,12-2,98 (m, 9 H), 2,86-2,75 (m, 3 H), 2,39 (t, J = 14,2 Hz, 15 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,87-1,52 (m, 7 H); EM (ESI) m/z 568,34 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,01 (s, 1 H), 4,38 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,23 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,13 (s, 20 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,23 (dd, J= 4,1, 15,6 Hz, 1 H), 3,08-2,98 (m, 8 H), 2,86 (s, 2 H), 2,39 (t, J= 14,2 Hz, 1 H), 2,302,25 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,04 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 544,34 (M+H).
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25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,05 (s, 1 H), 4,37 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,51-3,43 (m, 2 H), 3,22 (dd, J = 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,10-2,98 (m, 10 H), 2,40 (t, J= 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,90-1,87 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 2 H), 1,52-1,42 (m, 2 H), 0,99 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 556,34 (M+H).
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30
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,00 (s, 1 H), 4,23 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,24 (dd, J = 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,06-2,98 (m, 8 H), 2,39 (t, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 530,35 (M+H).
35
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,01, 6,99 (s, 1 H), 4,92 (d, J= 12,8 Hz, 0,6 H), 4,60 (d, J= 13,3 Hz, 0,4 H), 4,13, 4,12 (s, 1 H), 3,96 (d, J= 12,8 Hz, 0,4 H), 3,80 (d, J= 12,8 Hz, 0,6 H), 3,77, 3,73 (s, 5 3 H), 3,24 (dd, J = 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,27-3,20 (m, 1 H), 3,06-2,98 (m, 8 H), 2,69 (s, 3 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,28-
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,02 (s, 1 H), 4,36,4,30 (ABc, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 10 H), 3,24 (dd, J = 3,7, 15,6 Hz, 1 H), 3,05-2,94 (m, 9 H), 2,40 (t, J= 14,6 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,34 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 558,34 (M+H).
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15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,02 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 12,4 Hz, 0,6 H), 4,43 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,11, 4,10 (s, 1 H), 4,02 (d, J= 12,8 Hz, 0,4 H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 0,6 H), 3,78 (s, 1,2 H), 3,74 (s, 1,8 H), 3,44-3,39 (m, 2 H), 3,26-3,18 (m, 1 H), 3,05-2,97 (m, 8 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1 H), 2,12-2,07 (m, 2 H), 2,02-1,97 (m, 2 H), 1,71-1,58 (m, 4 H), 1,44, 1,43 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 556,36 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,02 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,32 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 3,25-3,20 (m, 3 H), 3,05-2,97 (m, 8 H), 2,39 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 2,17-2,03 (m, 4 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 528,30 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,03 (s, 1 H), 4,64 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,66-3,60 (m, 1 H), 3,43-3,37 (m, 1 H), 3,27-3,21 (m, 2 H), 3,06-2,98 (m, 8 H), 2,44-2,34 (m, 2 H), 30 2,28-2,25 (m, 1 H), 2,13-2,07 (m, 1 H), 2,03-1,97 (m, 1 H), 1,81-1,61 (m, 2 H), 1,49 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 542,36 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,00 (s, 1 H), 4,32 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,23 (dd, J = 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,08-2,97 (m, 8 H), 2,91 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,38 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1 H), 2,11-2,04 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,04 (dd, J = 0,9, 6,9 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 530,39
(M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 6,98 (s, 1 H), 4,78 (dt, J= 47,2, 4,6 Hz, 2 H), 4,38 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 10 4,25 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,45 (dt, J= 26,6, 4,6 Hz, 2 H), 3,22 (dd, J= 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 8 H), 2,38 (t, J= 14,2 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 520,31 (M+H).
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15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,01 (s, 1 H), 4,62 (d, J= 12,8 Hz, 0,6 H), 4,43 (d, J = 13,3 Hz, 0,4 H), 4,29 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,12 (s, 1 H), 4,04 (d, J= 12,8 Hz, 0,6 H), 3,76, 3,74 (s, 3 H), 3,263,18 (m, 1 H), 3,15-2,98 (m, 10 H), 2,83 (s, 1,2 H), 2,78 (s, 1,8 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,19 (m, 2 H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,11-1,01 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 544,36 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,03 (s, 1 H), 4,96-4,83 (m, 2 H), 4,73 (d, J= 13,3 Hz, 0,5 H), 4,60 (d, J= 13,3 Hz, 0,5 H), 4,50 (d, J= 13,3 Hz, 0,5 H), 4,38 (d, J = 13,3 Hz, 0,5 H), 4,12 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,72-3,57 (m, 2 H), 3,25-3,16 (m, 3 H), 3,05-2,97 (m, 8 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H),
25 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,22-1,20 (m, 1 H), 0,82-0,78 (m, 2 H), 0,48-0,46 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 574,36 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,04, 7,00 (s, 1 H), 4,76 (d, J= 13,3 Hz, 0,8 H), 30 4,30 (s, 0,4 H), 4,11 (s, 1 H), 3,98 (d, J= 12,8 Hz, 0,8 H), 3,76, 3,74 (s, 3 H), 3,37-3,30 (m, 1 H), 3,22 (dd, J = 4,1,15,6 Hz, 1 H), 3,05-2,91 (m, 10 H), 2,41 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,02-1,98 (m, 2 H), 1,86-1,82
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(m, 2 H), 1,72-1,61 (m, 6,4 H), 1,46 (d, J= 6,9 Hz, 0,6 H); EM (ESI) m/z 556,41 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,00 (s, 1 H), 4,21 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,24 (dd, J= 4,6, 15,6 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 8 H), 2,38 (t, J= 14,6 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,81 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,41 (s, 6 H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 544,36 (M+H).
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10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,01 (s, 1 H), 4,72 (d, J = 12,8 Hz, 0,7 H), 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 0,3 H), 4,12, 4,11 (s, 1 H), 3,96 (d, J= 12,8 Hz, 0,3 H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 0,7 H), 3,77, 3,73 (s, 3 H), 3,26-3,19 (m, 1 H), 3,05-2,98 (m, 8 H), 2,68 (s, 3 H), 2,48-2,32 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,94 (c, J= 7,3 Hz, 2 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,50, 1,48 (s, 6 H), 1,11-1,07 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 558,39 (M+H).
15
imagen867
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,02 (s, 1 H), 4,34 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,24 (dd, J= 4,1, 15,6 Hz, 1 H), 3,05-2,97 (m, 8 H), 2,38 (t, J= 14,6 Hz, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1 H), 20 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,24-1,18 (m, 1 H), 0,73-0,68 (m, 2 H), 0,62-0,58 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,39 (M+H).
imagen868
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,03 (s, 1 H), 4,92-4,85 (m, 0,6 H), 4,76 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 4,13, 4,12 (s, 1 H), 4,04 (d, J = 12,8 Hz, 0,4 H), 3,88 (d, J= 12,8 Hz, 0,6 H), 3,77 (s, 1,2 H), 3,74 (s, 1,8 H), 3,28-3,20 (m, 1 H), 3,06-2,98 (m, 8 H), 2,76 (s, 3 H), 2,48-2,33 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,32-1,29 (m, 1 H), 0,83-0,74 (m, 2 H), 0,69-0,66 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,39 (M+H).
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,04 (s, 1 H), 4,53 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,32 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,73-3,69 (m, 2 H), 3,23 (dd, J= 4,6, 16,0 Hz, 1 H), 3,08-2,97 (m, 8 H), 2,40 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,31-2,23 (m, 3 H), 1,79-1,73 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM
imagen869
imagen870
(ESI) m/z 556,43 (M+H).
imagen871
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,05 (s, 1 H), 4,37, 4,24 (ABc, J= 13,3 Hz, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,45 (t a, J = 13,7 Hz, 2 H), 3,22 (dd, J = 4,1, 15,1 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 10 H), 2,39 (t, J= 14,6 Hz, 1 H), 2,272,24 (m, 1 H), 1,93-1,90 (m, 2 H), 1,82-1,75 (m, 3 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,56-1,50 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 542,41
10 (M+H).
imagen872
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato) δ 7,06 (s, 1 H), 4,42 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,28 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1
15 H), 3,73 (s, 3 H), 3,38-3,30 (m, 2 H), 3,25-3,17 (m, 3 H), 3,05-2,98 (m, 8 H), 2,39 (t, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,27-2,25 (m, 1 H), 1,76-1,60 (m, 5 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 570,39 (M+H).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) imagen873δ 7,01, 6,99 (s, 1 H), 4,66, 4,58 (ABc, J= 15,1 Hz,
20 0,67 H), 4,43, 4,31 (ABc, J= 15,1 Hz, 1,33 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74, 3,70 (s, 3 H), 3,59-3,55 (m, 1,33 H), 3,46-3,40 (m, 0,67 H), 3,24-3,20 (m, 1 H), 3,04-2,97 (m, 8 H), 2,39 (t, J= 14,2 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,98-1,76 (m, 4 H), 1,70-1,58 (m, 3 H), 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 2 H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z 570,52 (M+H).
25
imagen874
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, clorhidrato, una mezcla de isómeros) δ 7,07-7,01 (m, 1 H), 4,54-4,24 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,92-3,89 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77-3,67 (m, 1 H), 3,26-3,21 (m, 1 H), 3,07-2,97 (m, 8 H), 2,44-2,37 (m, 2 H), 2,26-2,22 (m, 2 H), 1,92-1,65 (m, 3 H), 1,43-1,30 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 556,49 (M+H).
30
imagen875
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,04
imagen876
4,01 (m, 2 H), 3,84-3,74 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,41 (t, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,27-2,97 (m, 11 H), 2,40 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,28 (ddd, J = 13,6, 5,6, 2,8 Hz, 1 H),1,65 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 544,3 (M+H).
imagen877
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,37 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,28 (ddd, J = 13,2, 5,6, 2,8 Hz, 1 H), 1,76-1,63 (m, 3 H), 1,47-1,38 (m, 2 H), 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 530,0 (M+H).
imagen878
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,55, 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,31 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,28-2,96 (m, 11 H), 2,79, 2,76 (s, 3 H total), 2,39-2,23 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 3 H), 1,441,30 (m, 2 H), 0,99-0,91 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 544,1 (M+H).
imagen879
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,52 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,25-4,13 (m, 5 H), 3,74 (s, 3 H), 3,24-2,98 (m, 9 H), 2,61-2,58 (m, 1 H), 2,44-2,25 (m, 3 H), 1,65 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), EM 20 (ESI) m/z 514,0 (M+H).
imagen880
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,72, 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 3,98, 3,82 (d, J = 12,8 Hz, 1 H
25 total), 4,14-4,13 (m, 1 H), 3,74, 3,73 (s, 3 H total), 3,28-2,99 (m, 9 H), 2,69 (s, 3 H), 2,41 (dd, J= 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,29 (ddd, J= 11,2. 4,8, 2,4 Hz, 1 H), 1,97-1,92 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen881
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,55-5,43 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-2,98 (m, 13 H), 2,39 (dd, J= 14,4, 14,4 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J= 13,6,
imagen882
5,6, 2,8 Hz, 1 H), 1,97-1,90 (m, 3 H), 1,71-1,50 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 586,1 (M+H).
imagen883
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 6,99 (s, 1 H total), 4,34-4,31 (m, 1 H), 4,21-4,17 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,77, 3,73 (s, 3 H total), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,38 (dd, J= 15,2, 14,0 Hz, 1H), 2,29-2,10 (m, 2 H), 1,96-1,90 (m, 2 H), 1,731,66 (m, 5 H), 1,32-1,22 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,3 (M+H).
imagen884
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09, 7,01 (s, 1 H total), 4,66-4,63 (m, 1 H), 4,43-4,33 (m, 1 H), 4,13-4,06 (m, 1 H), 3,79-3,73 (m, 3 H), 3,27-2,98 (m, 14 H), 2,84-2,14 (m, 3 H), 1,98-1,94 (m, 2 H), 1,74-1,65 (m, 5 H), 1,33-1,12 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,1 (M+H).
imagen885
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,52, 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,45, 4,22 (d, J= 13,2 Hz, 1 H total), 4,12 (s, 1 H), 3,76, 3,75 (s, 3 H total), 3,25-2,98 (m, 13 H), 2,42-2,25 (m, 3 H), 1,95-1,91 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 5 H), 1,41-1,35 (m, 3H), 1,29-1,19 (m, 2H); EM (ESI) m/z 584,1 (M+H).
imagen886
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06, 7,04 (s, 1 H total), 4,39 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,54-3,47 (m, 1 H), 3,34-3,31 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 10 H), 2,40 (dd, J= 25 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,25 (ddd, J = 14,4, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,14-2,10 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 558,2 (M+H).
imagen887
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,27 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,24-2,97 (m, 9 H), 2,81-2,79 (m, 1 H), 2,37 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J = 12,8, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,65 (ddd, J= 12,8, 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 0,91 (d, J = 5,2 Hz, 4 H); EM (ESI) m/z 514,3 (M+H).
imagen888
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,64-4,53 (m, 1 H), 4,72-4,34 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,252,94 (m, 13 H), 2,40 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J = 13,2, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J= 11,2, 11,2, 11,2 Hz, 1 H), 1,02-0,80 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 528,1 (M+H).
imagen889
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 7,03 (s, 1 H total), 4,61, 4,42 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,51, 4,35 (d, J = 13,2
10 Hz, 1 H total), 4,12 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,39-3,33 (m, 2 H), 3,25-2,90 (m, 9 H), 2,89-2,85 (m, 1 H), 2,40 (dd, J= 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,26 (ddd, J= 13,6, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 1,67 (ddd, J = 11,2, 11,2, 11,2 Hz, 1 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,04-0,67 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 542,1 (M+H).
imagen890
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06, 7,05 (s, 1 H total), 4,59-4,52 (m, 1 H), 4,50-4,40 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,81-3,74 (m, 4 H), 3,59-3,48 (m, 2 H), 3,24-2,98 (m, 10 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,38 (dd, J = 13,2, 12,8 Hz, 1 H), 2,28 (ddd, J= 12,4, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,14-2,07 (m, 1 H), 1,98, 1,95 (s, 3 H total), 1,70-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 585,1 (M+H).
imagen891
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,31 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J =13,2, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,72-1,60 (m, 4 H), 0,97 (d, J= 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 544,0 (M+H).
imagen892
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,01 (s, 1 H total), 4,58, 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,36(dd, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,81, 2,79 (s, 3 H total), 2,40 (dd, J = 14,0, 13,6 Hz, 1 H), 2,28 30 (ddd, J= 12,4, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,71-1,61 (m, 4 H), 0,96 (d, J= 6,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen893
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,26 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 13 H), 2,44-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 4 H), 1,37 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 3 H), 0,97-0,95 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 572,1 (M+H).
imagen894
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74 10 (s, 3 H), 3,72-3,65 (m, 3 H), 3,25-2,97 (m, 11 H), 2,37 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,26 (ddd, J = 13,6, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,64 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,19 (d, J= 6,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 560,2 (M+H).
imagen895
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,65, 4,37 (d, J = 13,2, Hz, 1 H total), 4,47, 4,19 (d, J= 13,2 Hz, 1 H total), 4,12 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 2 H), 3,75, 3,74 (s, 3 H total), 3,71-3,67 (m, 1 H), 3,42-3,33 (m, 2 H), 3,24-2,97 (m, 9 H), 2,87, 2,83 (s, 3 H total), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J= 12,0, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,65 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,12 (d, J= 6,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 574,1 (M+H).
20
imagen896
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,59, 4,40 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,52, 4,33 (d, J= 13,6 Hz, 1 H total), 4,13 (s, 1 H), 3,78-3,76 (m, 5 H), 3,71-3,66 (m, 1 H), 3,45-3,34 (m, 2 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,40 (dd, J = 13,6,13,6 25 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J =12,0, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J =13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,42-1,34 (m, 3 H), 1,21-1,19 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 588,1 (M+H).
imagen897
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,6, Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,25-2,90 (m, 11 H), 2,38 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,83-1,64 (m, 7 H), 1,37-1,20 (m, 3 H), 1,06-0,95 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,3 (M+H).
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imagen899
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09-7,00 (m, 1 H), 4,63, 4,30 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,43, 4,04 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,14 (s, 1 H), 3,81-3,74 (m, 3 H), 3,25-2,79 (m, 14 H), 2,40 (dd, J= 15,6, 14,8 Hz, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 1,95-1,64 (m, 7 H), 1,36-1,28 (m, 3 H), 1,06-0,95 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 584,1 (M+H).
imagen900
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,50, 4,30 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,43, 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,11 (s, 1 H), 3,76, 3,75 (s, 3 H total), 3,25-2,98 (m, 13 H), 2,45-2,36 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,92-1,62 (m, 7 H), 1,41-1,14 (m, 6 H), 1,06-0,95 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 598,1 (M+H).
imagen901
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,50, 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,34, 4,30 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,14 (s, 1 H), 3,80, 3,75 (s, 3 H total), 3,27-2,74 (m, 15 H), 2,44-2,12 (m, 4 H), 2,05-1,80 (m, 4 H), 1,65 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 556,1 (M+H).
imagen902
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,40 (t, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,23-2,83 (m, 14 H), 2,40 (dd, J = 14,8, 13,6 Hz, 1 H), 2,28 (ddd, J = 12,4, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,20-2,14 (m, 2 H), 25 2,04-1,97 (m, 1 H), 1,92-1,84 (m, 3 H), 1,66 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,39-1,30 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 570,1 (M+H).
imagen903
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 6,34 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (ddd, J= 13,6, 13,6, 13,6, 2 H), 3,25-2,98 (m, 9 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 14,8 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J= 12,4, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,65 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 538,1 (M+H).
imagen904
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 6,46 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,78-3,72 (m, 5 H), 3,36-3,34 (m, 2 H), 3,25-2,98 (m, 9 H), 2,41 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J = 12,0, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 12,4, 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 565,9 (M+H).
imagen905
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,06 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,26-2,97 (m, 9 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,26 (ddd, J = 13,2, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J= 14,0, 14,0, 14,0 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 556,0 (M+H).
imagen906
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,52 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,20-4,12 (m, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,26-2,92 (m, 12 H), 2,40 (dd, J= 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J = 15,2, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 570,0 (M+H).
imagen907
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,21-4,12 (m, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,40 (dd, J= 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J =13,2, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); 1,18-1,15 (m, 1 H), 0,78 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 0,42 (d, J = 4,4 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z
25 610,0 (M+H).
imagen908
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,43 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 4,11 30 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,28-2,96 (m, 13 H), 2,38-2,24 (m, 2 H), 1,76-1,60 (m, 3 H), 1,41-1,31 (m, 5 H), 0,99-0,91 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen909
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 6,49 (t, J = 53,2 Hz, 1 H), 4,70 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,85-3,76 (m, 5 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,41 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J= 13,2, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,29-1,24 (m, 1 H), 0,82 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 0,48 (d, J = 4,8 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z 592,0 (M+H).
imagen910
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,28 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,16-4,12 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,77-2,69 (m, 1 H), 2,37 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J= 13,6, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 2,03-1,80 (m, 4 H), 1,65 (ddd, J = 14,0, 14,0, 14,0 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 542,1 (M+H).
imagen911
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,63, 4,22 (d, J= 13,2 Hz, 1 H total), 4,40 (dd, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 13 H), 2,88-2,82 (m, 1 H), 2,40 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,29-2,14 (m, 3 H), 2,03-1,80 (m, 4 H), 1,65 (ddd, J = 14,0, 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 1,22-1,12 (m, 1 H), 0,83-0,76 (m, 2 H), 0,48-0,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 596,1 (M+H).
20
imagen912
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,62, 4,28 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,43, 4,03 (d, J= 13,2 Hz, 1 H total), 4,12 (s, 1 H), 3,77, 3,74 (s, 3 H total), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,83, 2,79 (s, 3 H total), 2,40 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 25 2,27 (ddd, J = 13,6, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,99-1,92 (m, 1 H), 1,80-1,62 (m, 5 H), 1,42-1,20 (m, 3 H), 1,10-0,90 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 584,1 (M+H).
imagen913
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,15 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,25-2,97 (m, 9 H), 2,74 (s, 3 H), 2,38 (dd, J = 14,4, 14,8 Hz, 1 H), 2,26 (ddd, J = 13,6, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), EM (ESI) m/z 488,0 (M+H).
imagen914
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,47 (m, 5 H), 6,93 (s, 1 H), 4,32-4,25 (m, 3 H), 4,14 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,22-2,97 (m, 9 H), 2,36 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,25 (ddd, J = 14,0, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,64 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 564,1 (M+H).
imagen915
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,49 (m, 5 H), 6,88 (s, 1 H), 4,51-4,48 (m, 1 H), 4,15-4,11 (m, 2 H), 3,91 (d, J = 10 13,2 Hz, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,17-2,97 (m, 9 H), 2,36 -2,23 (m, 2 H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM
(ESI) m/z 578,1 (M+H).
imagen916
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,54-7,48 (m, 5 H), 6,90 (s, 1 H), 4,49-4,46 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,98 (dd, J = 13,2, 15 12,8 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,21-2,97 (m, 9 H), 2,36 -2,23 (m, 2 H), 1,71 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 578,1 (M+H).
imagen917
20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,55, 4,10 (d, J= 13,2 Hz, 1 H total), 4,35 (dd, J= 13,2,13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,34-2,98 (m, 11 H), 2,81, 2,78 (s, 3 H total), 2,45-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J = 12,8,12,8,12,8 Hz, 1 H), 1,43-1,35 (m, 3H); EM (ESI) m/z 516,1 (M+H).
imagen918
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,60-7,53 (m, 5 H), 6,98, 6,95 (s, 1 H total), 4,53, 4,03 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,42-4,25 (m, 3 H), 4,13 (s, 1 H), 3,52, 3,32 (s, 3 H total), 3,18-2,97 (m, 9 H), 2,83, 2,81 (s, 3 H total), 2,37-2,24 (m, 2 H), 1,63 (ddd, J = 12,4, 12,4, 12,4 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 578,1 (M+H).
imagen919
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,57-7,49 (m, 5 H), 6,95, 6,85 (s, 1 H total), 4,54-4,10 (m, 5 H), 3,55, 3,34 (s, 3 H total), 3,26-2,97 (m, 11 H), 2,38-2,22 (m, 2 H), 1,64 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,46-1,41 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 592,1 (M+H).
imagen920
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59-7,48 (m, 5 H), 6,97, 6,86 (s, 1 H total), 4,68, 4,28 (d, J =12,8 Hz, 1 H total), 4,59
10 (dd, J= 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 4,42-4,33 (m, 2 H), 4,13, 4,12 (s, 1 H total), 3,57, 3,35 (s, 3 H total), 3,17-2,98 (m, 11 H), 2,37-2,25 (m, 2 H), 1,64 (ddd, J= 12,8, 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 1,29-1,26 (m, 1 H), 0,82-0,80 (m, 2 H), 0,44-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 618,1 (M+H).
imagen921
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,71-1,57 (m, 2 H), 1,03-1,01 (m, 2 H), 0,81-0,79 (m, 2 H), 0,75-0,71 (m, 2 H), 0,43-0,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 554,0 (M+H).
imagen922
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,70, 4,46 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,61 (s, 1 H), 4,13, 4,12 (s, 1 H total), 3,80, 3,76 (s, 3 H total), 3,25-2,94 (m, 12 H), 2,46-2,25 (m, 2 H), 1,70-1,61 (m, 2 H), 1,14-1,10 (m, 2 H), 0,960,70 (m, 4 H), 0,40-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 568,2 (M+H).
imagen923
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,67 (dd, J= 14,4, 14,0 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,77, 3,75 (s, 3 H total), 3,69-3,61 (m, 1 H), 3,48-3,43 (m, 1 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,40 (dd, J = 13,6, 13,6 30 Hz, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 2 H), 1,39-1,36 (m, 3 H), 1,29-1,22 (m, 1 H), 0,96-0,70 (m, 5 H), 0,42-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 582,0 (M+H).
imagen924
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,24 (d, J = 12,8 Hz, H), 4,14-4,10 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,27-2,98 (m, 9 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J = 13,6, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 1,98-1,80 (m, 8 H), 1,66 (ddd, J= 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,50 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 556,0 (M+H).
imagen925
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,24 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,13-4,18 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,27-2,97 (m, 9 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J = 13,6, 4,8, 2,4 Hz, 1 H), 1,97-1,91 (m, 2 H), 1,80-1,53 (m, 8 H), 1,50 (s, 3 H), 1,32-1,25 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 570,0 (M+H).
imagen926
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,70-7,67 (m, 2 H), 7,57-7,47 (m, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,81 (dd, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,19-2,98 (m, 9 H), 2,35-2,23 (m, 2 H), 1,88 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,63 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 592,0 (M+H).
imagen927
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,45 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 9 H), 2,90 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,40 (dd, J= 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 502,0 (M+H).
imagen928
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,29 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,063,99 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,26-2,97 (m, 11 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,26 (ddd, J = 13,6, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 584,1 (M+H).
imagen929
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,29 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,50-3,44 (m, 1 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,40 (d, J= 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 516,3 (M+H).
imagen930
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 6,46 (t, J = 53,2 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13,6 Hz, 10 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,82-3,74 (m, 5 H), 3,26-2,95 (m, 12 H), 2,42 (dd, J= 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,67 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 552,1 (M+H).
imagen931
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00, 6,99 (s, 1 H total), 4,41 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,28-3,25 (m, 2 H), 3,17-3,12 (m, 1 H), 2,98-2,90 (m, 9 H), 2,30 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,21-2,17 (m, 1 H), 1,93-1,88 (m, 1 H), 1,80-1,73 (m, 1 H), 1,62-1,40 (m, 5 H), 0,82-0,73 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 584,1 (M+H).
imagen932
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,99 (s, 1 H), 4,34-4,29 (m, 1 H), 4,22-4,15 (m, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,513,41 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,17-2,90 (m, 12 H), 2,30 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,19-2,14 (m, 2 H), 2,03-1,99 (m, 1 H), 1,92-1,80 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 572,0 (M+H).
imagen933
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,90 (s, 1 H), 4,20 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1 H), 4,09-4,02 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,162,88 (m, 10 H), 2,29 (dd, J= 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,19-2,16 (m, 1 H), 1,85-1,80 (m, 1 H), 1,58-1,51 (m, 2 H), 1,29 (d, J 30 = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (t, J= 7,6 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 530,0 (M+H).
imagen934
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,33 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,19-4,14 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,24-2,98 (m, 11 H), 2,45-2,38 (m, 3 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,03-1,93 (m, 5 H), 1,67-1,54 (m, 2 H), 1,34-1,32 (m, 1 H), 1,24-1,20 (m, 3 H), 1,02-0,97 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 610,4 (M+H).
imagen935
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 4 H), 6,98 (s, 1 H), 4,67-4,62 (m, 5 H), 4,48 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,19-3,15 (m, 1 H), 2,97-2,80 (m, 8 H), 2,32 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,17 (ddd, J = 14,4, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 1,58 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 576,1 (M+H).
imagen936
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,53-4,47 (m, 1 H), 4,40-4,32 (m, 1 H), 4,28-4,19 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,89-3,85 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,24-2,98 (m, 11 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,32, 1,25 (d, J= 7,2, 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 528,4 (M+H).
imagen937
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,63 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,963,91 (m, 2 H), 3,80-3,72 (m, 5 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,70-2,66 (m, 2 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 563,9 (M+H).
imagen938
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,92 (s, 1 H), 4,36 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,18-2,90 (m, 9 H), 2,63 (dd, J= 6,4, 6,4 Hz, 1 H), 2,31 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,20-2,16 (m, 1 H), 1,58 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01-0,99 (m, 1 H), 0,72-0,62 (m, 2 H), 0,51-0,47 (m, 1
30 H), 0,32-0,27 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 542,1 (M+H).
imagen939
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,59-4,50 (m, 1 H), 4,04-3,98 (m, 2 H), 3,71, 3,67 (s, 3 H total), 3,14-2,60 (m, 13 H), 2,34-2,29 (m, 1 H), 2,19-2,16 (m, 1 H), 1,60-1,52 (m, 1 H), 1,48-1,42 (m, 3 H), 1,14-1,08 (m, 1 H), 0,780,60 (m, 2 H), 0,42-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,0 (M+H).
imagen940
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96, 6,95 (s, 1 H total), 4,62-4,49 (m, 1 H), 4,24-4,14 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,73-3,67 (m, 3 H), 3,18-2,81 (m, 12 H), 2,34-2,31 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m, 1 H), 1,63-1,54 (m, 1 H), 1,44-1,39 (m, 3 H), 1,261,12 (m, 4 H), 0,80-0,60 (m, 2 H), 0,48-0,30 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 570,0 (M+H).
imagen941
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,22 (m, 4 H), 7,07, 7,05 (s, 1 H total), 4,57-4,47 (m, 1 H), 4,33-4,30 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,78-3,75 (m, 3 H), 3,59-3,52 (m, 1 H), 3,50-3,40 (m, 3 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,79, 2,78 (s, 3 H total), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 604,0 (M+H).
imagen942
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,22 (m, 4 H), 7,06, 7,04 (s, 1 H total), 4,47-4,24 (m, 3 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,57-3,41 (m, 4 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,41-2,36 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,40-1,36 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 618,0 (M+H).
imagen943
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09, 7,06 (s, 1 H total), 4,56-4,49 (m, 1 H), 4,40-4,35 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,78, 3,75 (s, 3 H total), 3,56-3,55 (m, 1 H), 3,43-3,34 (m, 2 H), 3,24-2,89 (m, 10 H), 2,56-2,54 (m, 1 H), 2,42-2,36 (m, 2 H), 2,39-2,25 (m, 1 H), 1,74-1,38 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 582,3 (M+H)
imagen944
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38-7,20 (m, 5 H), 7,10 (s, 1 H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,32 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,75, 3,74 (s, 3 H total), 3,65-3,58 (m, 2 H), 3,29-3,22 (m, 3 H), 3,05-2,89 (m, 9 H), 2,45-2,42 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 2,08-1,95 (m, 4 H), 1,72-1,66 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 618,1 (M+H).
imagen945
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,64, 4,20 (d, J= 12,4 Hz, 1 H total), 4,45-4,43 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,23-2,88 (m, 16 H), 2,44-2,40 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 534,1 (M+H).
imagen946
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 113,6 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,61-3,54 (m, 2 H), 3,04-2,96 (m, 13 H), 2,43-2,36 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,41-1,35 (m,3 H); EM (ESI) m/z 548,1 (M+H).
imagen947
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 10 H), 2,42-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,19-2,13 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,04 (d, J= 7,2 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 544,4 (M+H).
imagen948
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,28-3,01 (m, 11 H), 2,41 (dd, J = 14,4, 14,8 Hz, 1 H), 2,32-2,28 (m, 1 H), 1,70-1,66 (m, 3 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen949
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03-6,69 (m, 1 H), 4,58, 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,43-4,31 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75, 3,74 (s, 3 H total), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,81, 2,80 (s, 3 H total), 2,45-2,39 (m, 1 H), 2,35-2,26 (m, 1 H), 1,771,65 (m, 3 H), 1,02-0,96 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen950
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1 H), 4,37 (dd, J = 13,2, 7,6 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, H), 3,66 (s, 3 H), 3,17-2,88 (m, 13 H), 2,36-2,27 (m, 1 H), 2,18-2,15 (m, 1 H), 1,62-1,53 (m, 3 H), 1,28 (c, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 5,2 Hz, 9 H); EM (ESI) m/z 586,4 (M+H).
imagen951
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1 H), 4,21 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,21-2,82 (m, 11 H), 2,29 (dd, J = 14,4, 14,8 Hz, 1 H), 2,20-2,15 (m, 1 H), 1,90-1,80 (m, 1 H), 1,70-1,43 (m, 11 H), 1,23-1,18 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
imagen952
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,44, 4,33 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,21-4,06 (m, 2 H), 4,08 (d, J = 12,0 Hz, 3 H), 3,32-2,82 (m, 14 H), 2,42 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H), 2,14-1,55 (m, 12 H), 1,32-1,20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 598,0 (M+H).
imagen953
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,39 (dd, J = 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 4,20, 4,12 (d, J= 13,2 Hz, 1 H total), 4,02 (s, 1 H), 3,69, 3,67 (s, 3 H total), 3,18-2,89 (m, 13 H), 2,38-2,28 (m, 1 H), 2,19-2,16 (m, 1 H), 1,90-1,50 (m, 12 H), 1,46-1,38 (m, 3 H), 1,34-1,20 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 612,1 (M+H).
imagen954
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,39-4,28 (m, 1 H), 4,25-4,22 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,293,00 (m, 11 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 1,74-1,65 (m, 1 H), 1,20-1,15 (m, 1 H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z 528,1 (M+H).
imagen955
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 7,04 (s, 1 H total), 4,53 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,34 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,78, 3,77 (s, 3 H total), 3,28-3,01 (m, 11 H), 2,88, 2,83 (s, 3 H total), 2,42 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 1,73-1,64 (m, 1 H), 1,30-1,25 (m, 1 H), 0,83 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 0,52-0,45 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 542,1 (M+H).
imagen956
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (m, 1 H), 4,67, 4,29 (d, J = 13,6Hz, 1 H total), 4,47 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,29-3,02 (m, 13 H), 2,48-2,33 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 1 H), 1,44-1,36 (m, 3 H), 1,28-1,21 (m, 1 H), 0,88-0,81 (m, 2 H), 1,50-0,47 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 556,1 (M+H)
imagen957
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,43-7,38 (m, 5 H), 6,88 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,16-4,11 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,30-3,03 (m, 11 H), 2,41-2,28 (m, 2 H), 1,74-1,64 (m, 1 H), 1,48 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 606,0 (M+H).
imagen958
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (m, 5 H), 6,88-6,85 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,20-4,15 (m, 1 H), 3,933,89 (m, 1 H), 3,81-3,60 (m, 6 H), 3,25-3,01 (m, 11 H), 2,45-2,18 (m, 2 H), 1,73-1,64 (m, 1 H), 1,57-1,46 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 620,0 (M+H).
imagen959
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (t, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,44 (d, J= 6,4 Hz, 2 H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 6,90, 6,80 (s, 1 H total), 4,35-4,01 (m, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,54-3,50 (m, 1 H), 3,24-3,01 (m, 12 H), 2,43-2,30 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 1 H), 1,54 (d, J = 12,4 Hz, 3 H), 1,45 (d, J= 13,2 Hz, 3 H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 634,0 (M+H)
imagen960
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,36 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,31-3,02 (m, 10 H), 2,43 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,33-2,29 (m, 1 H), 2,24-2,19 (m, 1 H), 1,70 (dd, J= 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,06 (dd, J= 6,8, 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 544,0 (M+H).
imagen961
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 7,05 (s, 1 H total), 4,67 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 4,23-4,11 (m, 2 H), 3,84-3,80 (m, 3 H), 3,31-3,03 (m, 13 H), 2,49-2,20 (m, 3 H), 1,75-1,69 (m, 1 H), 1,48-1,40 (m, 3 H), 1,20-1,13 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 558,0 (M+H).
imagen962
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09, 7,06 (s, 1 H total), 4,62, 4,22 (d, J= 13,6 Hz, 1 H total), 4,44 (dd, J= 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,83, 3,82 (s, 3 H total), 3,30-3,03 (m, 12 H), 2,48-2,25 (m, 3 H), 1,75-1,66 (m, 1 H), 1,45-1,31 (m, 6 H), 1,17-1,02 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 572,0 (M+H).
imagen963
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09, 7,08 (s, 1 H total), 4,58 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,84, 3,82 (s, 3 H total), 3,33-3,06 (m, 12 H), 2,53-2,43 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 1,78-1,69 (m, 1 H), 1,56-1,46 (m, 6 H), 1,40-1,35 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 544,1 (M+H).
imagen964
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15, 7,08 (s, 1 H total), 4,52-4,51 (m, 2 H), 4,06-4,03 (m, 1 H), 3,94-4,82 (m, 4 H), 3,28-3,05 (m, 10 H), 2,45 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,35-2,32 (m, 1 H), 2,25-2,19 (m, 1 H), 1,77-1,68 (m, 1 H), 1,12 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 574,0 (M+H).
imagen965
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09, 7,05 (s, 1 H total), 4,80 (s, 2 H), 4,20-4,15 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,84-3,55 (m, 2 H), 3,28-3,05 (m, 10 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 1,76-1,67 (m, 1 H), 1,57 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,46 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 1,28 (s, 3 H), 1,03 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
imagen966
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,57, 4,19 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,44, 3,99 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,14 (s, 1 H), 3,80, 3,77 (s, 3 H total), 3,70-3,62 (m, 1 H), 3,28-3,00 (m, 9 H), 2,73 (s, 3 H), 2,49-2,27 (m, 2 H), 1,74-1,63 (m, 1 H), 1,52-1,40 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 530,0 (M+H).
imagen967
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,17-4,04 (m, 5 H), 3,92-3,82 (m, 5 H), 3,28-3,04 (m, 10 H), 2,50-2,40 (m, 2 H), 1,78-1,68 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 544,0 (M+H).
imagen968
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (s, 1 H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,22-4,17 (m, 4 H), 3,92-3,88 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 10 H), 2,85 (s, 3 H), 2,53-2,31 (m, 4 H), 1,78-1,68 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 557,9 (M+H).
imagen969
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (s, 1 H), 4,43-4,38 (m, 2 H), 4,27-4,21 (m, 2 H), 4,16-4,14 (m, 1 H), 3,91-3,89 (m, 1 H), 3,77-3,75 (m, 3 H), 3,68-3,63 (m, 1 H), 3,31-3,04 (m, 12 H), 2,51-2,45 (m, 2 H), 2,36-2,30 (m, 2 H), 1,77-1,68 (m, 1 H), 1,53-1,40 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 572,0 (M+H).
imagen970
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 13,6 Hz,1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,903,86 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,25-2,97 (m, 11 H), 2,68-2,62 (m, 2 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,27-2,18 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 558,0 (M+H).
imagen971
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,66-4,62 (m, 1 H), 4,47-4,36 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,93-3,84 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58-3,43 (m, 2 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,88-2,84 (m, 4 H), 2,42 (dd, J= 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 2 H), 1,72-1,63 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 572,0 (M+H).
imagen972
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04, 7,03 (s, 1 H total), 4,52-4,48 (m, 1 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,93-3,87 (m, 2 H), 3,77 (m, 3 H), 3,53-3,37 (m, 2 H), 3,27-2,98 (m, 13 H), 2,79-2,70 (m, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,21 (m, 2 H), 1,72-1,55 (m, 2 H), 1,43-1,38 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 586,0 (M+H).
imagen973
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03, 6,98 (s, 1 H total), 4,31-4,13 (m, 2 H), 3,80-3,76 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,26-3,01 (m, 10 H), 2,69 (s, 2 H), 2,43-2,02 (m, 5 H), 1,71-1,55 (m, 2 H), 1,50-1,33 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 568,1 (M+H).
imagen974
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 6,95 (s, 1 H total), 4,15 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,97-3,91 (m, 1 H), 3,82-3,67 (m, 4 H), 3,24-3,00 (m, 13 H), 2,71, 2,68 (s, 3 H total), 2,40-2,28 (m, 3 H), 2,16-2,06 (m, 1 H), 1,78-1,53 (m, 5 H), 1,37-1,31 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
imagen975
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04-6,97 (m, 1 H), 4,57-4,12 (m, 3 H), 3,79-3,68 (m, 4 H), 3,25-2,92 (m, 12 H), 2,412,10 (m, 4 H), 1,74-1,45 (m, 6 H), 1,40-1,32 (m, 5 H); EM (ESI) m/z 596,1 (M+H).
imagen976
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03, 7,02 (s, 1 H total), 4,66, 4,47(d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,31, 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,12 (s, 1 H), 3,75, 3,74 (s, 3 H total), 3,48-3,47 (m, 2 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 3,05-2,89 (m, 9 H), 2,412,32 (m, 2 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 2,13-2,09 (m, 1 H), 2,01-1,95 (m, 2 H), 1,79-1,70 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 2 H), 1,07-1,00 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 556,1 (M+H).
imagen977
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,50 (t, J = 14,4 Hz, 2 H), 3,26-3,23 (m, 2 H), 3,07-2,91 (m, 9 H), 2,40 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,32-2,28 (m, 1 H), 1,96-1,93 (m, 2 H), 1,75-1,55 (m, 2 H), 1,48-1,26 (m, 6 H), 0,97-0,90 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 584,1 (M+H).
imagen978
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,40-4,36 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,76-3,71 (m, 3 H total), 3,38-3,33 (m, 2 H), 3,28-3,21 (m, 2 H), 3,07-2,89 (m, 9 H), 2,63-2,58 (m, 1 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,97-1,94 (m, 1 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,67-1,61 (m, 1 H), 1,17-1,13 (m, 1 H), 0,99-0,92
30 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 570,2 (M+H).
imagen979
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,55-3,48 (m, 2 H), 3,28-2,99 (m, 11 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,96-1,92 (m, 2 H), 1,87-1,32 (m, 5 H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
imagen980
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,72 10 (s, 3 H), 3,57-3,49 (m, 2 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,95-1,93 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 3 H), 1,41-1,32 (m, 1 H), 0,92 (s, 9 H)); EM (ESI) m/z 598,4 (M+H).
imagen981
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29-7,21 (m, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 13,2, Hz, 1 H), 4,17-4,12 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,48 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 2 H), 3,26-2,97 (m, 11 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,67-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 590,1 (M+H).
imagen982
20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11, 7,09 (s, 1 H total), 4,41 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,79-3,72 (m, 3 H), 3,56-3,48 (m, 2 H), 3,28-2,80 (m, 11 H), 2,40 (dd, J = 14,4, 14,0 Hz, 1 H), 2,302,27 (m, 1 H), 2,06-1,93 (m, 1 H), 1,88-1,80 (m, 1 H), 1,68-1,52 (m, 2 H), 1,48-1,40 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,98 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 570,2 (M+H).
25
imagen983
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,67-3,60 (m, 2 H), 3,28-3,00 (m, 11 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,30-2,27 (m, 30 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 1,97-1,91 (m, 2 H), 1,73-1,64 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,3 (M+H).
imagen984
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,39-4,30 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,52-3,45 (m, 1 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,67-2,60 (m, 1 H), 2,42-2,25 (m, 2 H), 2,17-2,02 (m, 2 H), 1,97, 1,95 (s, 3 H total), 1,67-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 585,4 (M+H).
imagen985
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96, 4,94 (s, 1 H total), 4,56-4,50 (m, 1 H), 4,45-4,35 (m, 3 H), 4,12-4,00 (m, 4 H), 3,75-3,73 (m, 3 H), 3,49-3,46 (m, 3 H), 3,21-2,98 (m, 9 H), 2,42-2,36 (m, 1 H), 1,68-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 544,2 (M+H).
imagen986
S24-9-135: EM (ESI) m/z 606,4 (M+H).
imagen987
RMN 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,06 (s, 1 H), 5,45 (d, J = 52,8 Hz, 1 H), 4,61-4,56 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,50-3,47 (m, 2 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,43-2,26 (m, 4 H), 1,67-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 546,2 (M+H).
imagen988
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,09-4,03 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,27-2,88 (m, 11 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,19-2,16 (m, 1 H), 1,66-1,52 (m, 8 H), 1,21-1,12 (m, 4 H), 0,91-0,88 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,01 (s, 1 H total), 4,57 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,40-4,30 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75, 3,74 (s, 3 H total), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,81, 2,79 (s, 3 H total), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,711,65 (m, 9 H), 1,40-1,20 (m, 4 H), 1,02-0,96 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 598,4 (M+H).
imagen990
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,16-2,88 (m, 13 H), 2,34-2,27 (m, 1 H), 2,20-2,17 (m, 1 H), 1,62-1,53 (m, 8 H), 1,28-1,14 (m, 7 H), 0,91-0,86 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 612,4 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,78 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,882,86 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,70-3,67 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,41-3,37 (m, 2 H), 3,27-2,98 (m, 9 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 2 H), 2,14-2,11 (m, 1 H), 2,02-1,87 (m, 2 H), 1,70-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
imagen992
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,01 (s, 1 H total), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,38-4,30 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,75, 3,74 (s, 3 H total), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,81, 2,79 (s, 3 H total), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,891,81 (m, 2 H), 1,71-16 (m, 1 H), 1,05-1,00 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 530,3 (M+H). 1 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H),
imagen993
4,46 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 13,2, 10,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,25-2,98 (m, 13 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,82-1,79 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,40-1,33 (m, 3 H), 1,03-0,99 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 544,4 (M+H).
imagen994
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 1,80-1,73 (m, 2 H), 1,67-1,64 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 516,1 (M+H).
imagen995
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04, 7,02 (s, 1 H total), 4,73, 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,51, 4,44 (d, J = 13,2
10 Hz, 1 H total), 4,11 (s, 1 H), 3,78, 3,76 (s, 3 H total), 3,24-2,98 (m, 11 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,41-2,30 (m, 1 H), 2,27-2,20 (m, 2 H), 1,98-1,94 (m, 1 H), 1,88-1,82 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 2 H), 1,31-1,29 (m, 1 H), 1,22-1,18 (m, 1 H), 1,12-1,08 (m, 1 H), 1,00-0,92 (m, 1 H), 0,90-0,83 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 568,3 (M+H).
imagen996
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 13,6, Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,63-3,58 (m, 4 H), 3,24-2,96 (m, 13 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,0 Hz, 1 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 2,18-2,10 (m, 4 H), 1,66-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 571,3 (M+H).
imagen997
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,12 (s, 1 H), 4,60-4,53 (m, 1 H), 4,42-4,37 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,78-3,62 (m, 9 H), 3,24-2,90 (m, 14 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,0 Hz, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 2,20-2,11 (m, 4 H), 1,69-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 585,4 (M+H).
imagen998
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,58-4,52 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,76-3,64 (m, 9 H), 3,26-2,97 (m, 13 H), 2,39 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,20-2,11 (m, 4 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 30 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 599,4 (M+H).
imagen999
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,28 (m, 5 H), 7,05, 6,98 (s, 1 H total), 4,39-4,34 (m, 1 H), 4,26-4,20 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,78, 3,73 (s, 3 H total), 3,25-2,98 (m, 13 H), 2,39 (dd, J = 15,2, 14,4 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,721,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 578,3 (M+H).
imagen1000
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,26 (m, 5 H), 7,04 (s, 1 H), 4,66, 4,16 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,45-4,38 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,74, 3,72 (s, 3 H total), 3,45-3,34 (m, 2 H), 3,20-2,97 (m, 11 H), 2,89, 2,86 (s, 3 H total), 2,42-2,33 (m, 1 H), 2,29-2,19 (m, 1 H), 1,65-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 592,3 (M+H).
imagen1001
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33-7,24 (m, 5 H), 7,06 (s, 1 H), 4,59-4,54 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,77-3,74 (m, 3 H), 3,36-3,34 (m, 2 H), 3,22-2,98 (m, 13 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,15 (m, 1 H), 1,71-1,59 (m, 1 H), 1,43-1,40 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 606,3 (M+H).
imagen1002
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,01 (s, 1 H total), 4,58, 4,21 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,45, 4,02 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,12 (s, 1 H), 3,74-3,73 (m, 3 H), 3,24-2,97 (m, 10 H), 2,73 (s, 3 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,33-2,24 (m, 2 H), 2,15-2,13 (m, 1 H), 1,88-1,82 (m, 4 H), 1,74-1,61 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 556,3 (M+H).
imagen1003
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10-7,01 (m, 1 H), 4,48-4,19 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,80-3,74 (m, 3 H), 3,26-2,97 (m, 12 H), 2,45-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,20 (m, 2 H), 2,15-2,10 (m, 1 H), 1,87-1,80 (m, 4 H), 1,73-1,64 (m, 3 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 570,2 (M+H).
imagen1004
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07-7,00 (m, 1 H), 4,56-4,35 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,79, 3,73 (s, 3 H total), 3,16-2,61 (m, 13 H), 2,46-2,31 (m, 1 H), 2,25-2,12 (m, 1 H), 1,68-1,64 (m, 1 H), 1,43-0,96 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 558,2 (M+H).
imagen1005
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08, 7,00 (s, 1 H total), 4,63, 4,55 (dd, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,39-4,33 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,85-3,73 (m, 3 H), 3,36-3,33 (m, 1 H), 3,22-2,96 (m, 11 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,25-2,15 (m, 2 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,46-0,94 (m, 12 H); EM (ESI) m/z 572,3 (M+H).
imagen1006
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06, 7,99 (s, 1 H total), 4,31 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,80, 3,75 (s, 3 H total), 3,27-2,99 (m, 10 H), 2,42-2,35 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,921,89 (m, 2 H), 1,74-1,65 (m, 2 H), 1,43-1,36 (m, 4 H), 1,29-1,24 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 556,2 (M+H).
imagen1007
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,01 (s, 1 H total), 4,61, 4,47 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,13 (s, 1 H), 3,96 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,77, 3,74 (s, 3 H total), 3,24-2,98 (m, 10 H), 2,74 (s, 3 H), 2,46-2,37 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 2,18-2,10 (m, 2 H), 2,00-1,96 (m, 2 H), 1,74-1,51 (m, 4 H), 1,43-1,32 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 570,2 (M+H).
imagen1008
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 7,01 (s, 1 H total), 4,59, 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,29, 4,09 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,14 (s, 1 H), 3,77, 3,75 (s, 3 H total), 3,28-2,99 (m, 12 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,36-2,31 (m, 1 H), 2,16-2,10 (m, 2 H), 1,99-1,96 (m, 2 H), 1,74-1,58 (m, 4 H), 1,41-1,23 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
imagen1009
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,27-2,99 (m, 11 H), 2,40 (dd, J = 15,2, 14,8 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,72-1,63 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 502,2 (M+H).
imagen1010
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,75 10 (s, 3 H), 3,25-2,97 (m, 13 H), 2,41 (dd, J = 15,2, 14,8 Hz, 1 H), 2,26 (ddd, J = 13,6, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 1,68 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,39-1,36 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 530,2 (M+H).
imagen1011
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06, 6,99 (s, 1 H total), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,25-4,18 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,79, 3,74 (s, 3 H total), 3,23-2,95 (m, 11 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 14,4 Hz, 1 H), 2,26-2,14 (m, 1 H), 1,90-1,80 (m, 6 H), 1,65-1,56 (m, 3 H), 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 570,3 (M+H).
imagen1012
20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,47, 4,10 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,33 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,75, 3,71 (s, 3 H total), 3,24-2,95 (m, 11 H), 2,83, 2,80 (m, 3 H total), 2,40 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,25-2,23 (m, 1 H), 2,03-1,83 (m, 6 H), 1,80-1,70 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 0,88-0,80 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
25
imagen1013
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,42, 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,20 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,74, 3,70 (s, 3 H total), 3,23-2,94 (m, 13 H), 2,37 (dd, J = 14,4, 13,2 Hz, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,84-1,85 (m, 30 6 H), 1,75-1,71 (m, 2 H), 1,69-1,58 (m, 1 H), 1,43-1,37 (m, 3 H), 0,88-0,80 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 598,3 (M+H).
imagen1014
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,67, 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,40 (dd, J = 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,76, 3,72 (s, 3 H total), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,21-2,93 (m, 12 H), 2,38 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,252,22 (m, 1 H), 1,98-1,82 (m, 6 H), 1,76-1,71 (m, 2 H), 1,69-1,61 (m, 1 H), 1,30-1,20 (m, 1 H), 0,86-0,75 (m, 5 H), 0,44 (dd, J = 16,0, 4,4 Hz, 2 H); EM (ESI) m/z 624,3 (M+H).
imagen1015
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04, 6,97 (s, 1 H total), 4,22 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,10-4,04 (m, 2 H), 3,77, 3,72 (s, 3 H total), 3,23-2,94 (m, 9 H), 2,35 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,78 (s, 2 H), 1,67-1,58 (m, 1 H), 1,52 (s, 6 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 586,3 (M+H).
imagen1016
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 6,98 (s, 1 H total), 4,71, 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,10 (m, 1 H), 3,93-3,87 (m, 1 H), 3,77-3,71 (m, 3 H), 3,21-2,95 (m, 9 H), 2,66 (s, 3 H), 2,41 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,33-2,23 (m, 1 H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,81 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,66-1,57 (m, 7 H), 1,12 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 600,4 (M+H).
imagen1017
20
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09, 7,08 (s, 1 H total), 4,70, 4,55 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,28, 4,13 (d, J = 13,2 Hz, t, J = 6,4 Hz, 2 H total), 3,77, 3,76 (s, 3 H total), 3,54-3,47 (m, 1 H), 3,27-2,99 (m, 10 H), 2,42 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 2,00-1,88 (m, 2 H), 1,72-1,66 (m, 7 H), 1,15 (s, 9 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI)
25 m/z 614,3 (M+H).
imagen1018
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10, 7,06 (s, 1 H total), 4,70, 4,55 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,28, 4,13 (d, J = 13,2 30 Hz, t, J = 6,4 Hz, 2 H total), 3,77, 3,76 (s, 3 H total), 3,54-3,47 (m, 1 H), 3,27-2,99 (m, 10 H), 2,42 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 2,00-1,88 (m, 2 H), 1,72-1,66 (m, 7 H), 1,15 (s, 9 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 640,4 (M+H).
imagen1019
imagen1020
5 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,01, 6,99 (s, 1 H total), 4,57-4,36 (m, 1 H), 433-4,12 (m, 1 H), 4,15, 4,13 (s, 1 H total), 3,77, 3,73 (s, 3 H total), 3,58-3,40 (m, 1 H), 3,24-2,96 (m, 11 H), 2,44-2,37 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 2,04-1,84 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,47-1,36 (m, 3 H), 1,06-0,96 (m, 4 H), 0,76-0,68 (m, 2 H), 0,42-0,31 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
10
imagen1021
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02, 7,01 (s, 1 H total), 4,56-4,39 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,02-3,93 (m, 1 H), 3,78-3,74 (m, 3 H), 3,35-3,32 (m, 1 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,74, 2,73 (s, 3 H total), 2,46-2,33 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,9915 1,92 (m, 2 H), 1,82-1,60 (m, 1 H), 1,47-1,40 (m, 3 H), 1,09-1,00 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 544,2 (M+H).
imagen1022
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03-7,00 (m, 1 H), 4,53-4,49 (m, 1 H), 4,37-4,34 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,77-3,73 (m, 20 3 H), 3,42-3,34 (m, 1 H), 3,26-2,97 (m, 11 H), 2,42 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,97-1,92 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 2 H), 1,48-1,46 (m, 6 H), 1,08-0,98 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen1023
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (s, 1 H), 4,12-4,09 (m, 2 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,25-2,96 (m, 9 H), 2,46-4,38 (m, 3 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,12-1,93 (m, 4 H), 1,69-1,60 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 542,2 (M+H).
imagen1024
30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1 H), 4,31, 4,03 (d, J = 12,4 Hz, 1 H total), 4,21, 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1 H
imagen1025
total), 4,13 (s, 1 H), 3,78, 3,73 (s, 3 H total), 3,25-2,98 (m, 9 H), 2,66-2,61 (m, 3 H), 2,56-2,29 (m, 2 H), 2,26-2,17 (m, 2 H), 2,05-2,00 (m, 1 H), 1,94-1,88 (m, 2 H), 1,71-1,60 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 556,2 (M+H).
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5 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07, 7,06 (s, 1 H total), 4,50, 4,16 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,31-4,29 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,76, 3,75 (s, 3 H total), 3,26-2,96 (m, 11 H), 2,61-2,56 (m, 1 H), 2,43-2,25 (m, 3 H), 2,09-2,04 (m, 1 H), 1,95-1,70 (m, 3 H), 1,70-1,61 (m, 4 H), 0,93-0,90 (m, 1 H), 0,71-0,67 (m, 2 H), 0,37-0,34 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 596,3 (M+H).
10
imagen1027
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,96 (s, 1 H), 4,20-4,12 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,82-3,79 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,26-2,98 (m, 9 H), 2,42-2,20 (m, 6 H), 1,96-1,89 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 528,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04, 7,03 (s, 1 H total), 4,36-4,32 (m, 1 H), 4,16-4,13 (m, 1 H), 4,02-3,98 (m, 1 H), 3,81, 3,76 (s, 3 H total), 3,26-2,98 (m, 12 H), 2,66-2,02 (m, 6 H), 1,84-1,60 (m, 3 H), 1,16-1,14 (m, 1 H), 0,80-0,77 (m, 20 2 H), 0,41-0,38 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14, 7,06 (s, 1 H total), 4,55-4,78 (m, 1 H), 4,33-4,29 (m, 1 H), 4,12, 3,98 (s, 1 H 25 total), 3,82-3,74 (m, 3 H), 3,24-2,98 (m, 13 H), 2,38 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 2,18-2,15 (m, 1 H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,46-1,42 (m, 3 H), 1,06-1,02 (m, 9 H); EM (ESI) m/z 572,2 (M+H).
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30 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14-7,06 (m, 1 H), 4,76, 4,32 (d, J = 13,6 Hz, 1 H total), 4,61-4,47 (m, 1 H), 4,12, 3,89
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(s, 1 H total), 3,82-3,78 (m, 3 H), 3,25-2,98 (m, 13 H), 2,42-2,15 (m, 2 H), 1,72-1,63 (m, 1 H), 1,32-2,28 (m, 1 H), 1,04, 1,00 (s, 9 H total), 0,87-0,82 (m, 2 H), 0,53-0,48 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 598,3 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,70-7,51 (m, 5 H), 6,98-6,86 (m, 1 H), 4,62-4,35 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 4,10-3,78 (m, 1 H), 3,51-3,57 (m, 3 H), 3,22-2,87 (m, 9 H), 2,80, 2,79, 2,68, 2,67 (s, 3 H total), 2,40-2,23 (m, 2 H), 1,88-1,80 (m, 3 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 592,0 (M+H). 1
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67-7,52 (m, 5 H), 6,95, 6,90, 6,81, 6,74 (s, 1 H total), 4,68-4,61 (m, 1 H), 4,48-4,17 (m, 1,5 H), 4,13, 4,11 (s, 1 H total), 4,10-4,00 (m, 0,5 H), 3,48, 3,45, 3,41, 3,39 (s, 3 H total), 3,21-2,88 (m, 11 H), 2,39-2,22 (m, 2 H), 1,85-1,76 (m, 3 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,45-1,34 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 606,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1 H), 4,67-4,39 (m, 3 H), 4,12 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,26-3,20 (m, 2 H), 3,052,89 (m, 9 H), 2,49-2,40 (m, 1 H), 2,38-2,32 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 2,17-2,11 (m, 2 H), 2,07-2,00 (m, 1 H), 20 1,70-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,1 (M+H).
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,82-755 (m, 5 H), 6,89 (s, 1 H), 4,22, 3,95 (d, J = 12,4 Hz, total 1 H), 4,13 (s, 1 H), 25 3,11-3,00 (m, 1 H), 2,83, 2,80 (s, total 3 H), 2,37-2,25 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 6 H), 1,69-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 606,1 (M+H).
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30 S24-9-182: EM (ESI) m/z 592,3 (M+H).
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 25.
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5
El compuesto S15-5 (20 g, 62,5 mmol, 1,0 equiv.), 2, 4, 6 complejo de trivinilciclotriboroxano-piridina (7,8 g, 31,25 mmol, 0,50 equiv.), Pd(PPh3)4 (2,2 g, 1,88 mmol, 0,030 equiv.) y K2CO3 (17,25 g, 125 mmol, 2,0 equiv.) se añadieron a un recipiente en 1,4 dioxano :H2O (3 : 1, V:V). La mezcla se burbujeó con N2 para retirar O2 6 veces. La mezcla se 10 calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla se concentró. El residuo se repartió entre EA y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con (PE:EA= 200:1→100:1→50:1) proporcionó (88,3 %) 14,8 g de compuesto S25-1 en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,34 (m, 2 H), 7,27-7,16 (m, 3 H), 6,83-6,76 (m, 2 H), 6,65-6,60 (m, 1 H), 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); EM (ESI) m/z
15 269,1 (M+H).
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Una corriente de oxígeno enriquecida en ozono se burbujeó a través de una solución fría (-78 C) de compuesto S251 (21 g, 78,3 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 anhidro hasta que se volvió de color azul claro. La reacción fue seguida de
5 TLC. La solución se purgó con argón a -78 C durante 10 min para retirar el exceso de O3. Se añadió CH3SCH3 (50 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 horas de -78 C a 25 C. La reacción se concentró, el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con (PE:EA= 100:1→50:→30:1) para producir (61,6 %) 13 g de compuesto S25-2 en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,97 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,36-7,22 (m, 5 H), 3,92 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 271,1 (M+H).
10
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El compuesto S25-3 (1,8 g, 6,62 mmol, 1 equiv.) se disolvió en HOAc. Se añadió bromo (1,6 ml, 26,5 mmol, 4 equiv.) gota a gota a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a ta. La mezcla se concentró. El residuo se
15 extrajo con EA y una solución saturada de NaHCO3 La capa orgánica se lavó con salmuera y agua a su vez, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. Para dar 1,9 g de compuesto S25-3 en forma de un sólido de color amarillo claro.
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20 Se añadió BBr3 (4,9 g, 1,9 ml, 19,5 mmol, 1,5 equiv.) a una solución de CH2Cl2 (30 ml) de S25-3 (3,5 g, 13,0 mmol, 1,0 equiv.) a -78 C. La reacción se agitó de -78 ºC a 25 ºC durante 1,5 h, se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 3,3 g de S25-4 en bruto.
25
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K2CO3 (3,6 g, 26,0 mmol, 2,0 equiv.) y BnBr (4,2 g, 26,0 mmol, 2,0 equiv.) se añadieron a una solución del compuesto S25-4 (3,3 g, 13,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La
30 mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. Se añadió agua (150 ml) a la anterior y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con (PE:EA= 100:1→50:1) y proporcionó (61,7 % para 3 etapas) 3,5 g de compuesto S25-5 en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,43 (s, 1 H), 7,46-7,30 (m, 9 H), 7,087,05 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 2,52 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 425,1 (M+H).
35 El compuesto S25-5 (5 g, 11,8 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidra se añadió CH3O2CCF2SO2F (11,3 g, 59 mmol, 5,0 equiv.) y CuI (4,5 g, 23,6 mmol, 2,0 equiv.) en un obturador. La reacción se calentó a 100 º C durante 20 h. La
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5 mezcla se filtró y se lavó con EA. La solución se concentró y se extrajo con EA y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto S25-6 en bruto en forma de un aceite de color pardo (7g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,35-10,32 (m, 1 H), 7,40-7,28 (m, 9 H), 7,02-6,83 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 2,55-2,51 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 415,1 (M+H).
10
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El compuesto S25-6 (7 g en bruto, 11,8 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH se añadió HC(OMe)3 (3,6 g, 35,4 mmol, 3,0 equiv.) y TsOH (0,23 g, 1,18 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró. El residuo se extrajo con EA y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El compuesto
15 en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con (PE:EA= 100:1→50:1) para producir (90,6 % para 2 etapas) 4,9 g del compuesto S25-7 en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,30 (m, 9 H), 7,08-6,90 (m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,73 (s, 6 H), 2,56-2,51 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 461,1 (M+H).
20
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A diisopropilamina (0,414 ml, 2,5 mmol, 5,0 equiv.) en THF a -78 ºC se añadió nBuLi (1,04 ml, 2,50 M/hexano, 2,5 mmol, 5,0 equiv.) y TMEDA (1,04 ml, 2,5 mmol, 5,0 equiv.) a -78 °C gota a gota. La reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min. El compuesto S25-7 (460 mg, 1,25 mmol, 2,5 equiv.) en THF se añadió a la mezcla de reacción gota 25 a gota a -78 C. La solución resultante de color rojo intenso se agitó a -78 °C 15 min y se añadió a la enona (240 mg 0,50 mmol, 1,0 equiv.) en THF. La solución de color rojo intenso se calentó gradualmente con agitación de -78 °C a 0 °C durante un periodo de 30 min. y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La mezcla de color verde amarillento se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir el producto en bruto. La cromatografía en columna ultrarrápida
30 sobre gel de sílice con 0 %, 5 %, 10 % y 20 % de EtOAc en hexano proporcionó secuencialmente el producto deseado S25-8 en forma de un sólido de color amarillo claro (380 mg, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,65 (s, 1 H), 7,46-7,22 (m, 11 H), 5,49 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 3,91 (d, J= 10,8 Hz, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 2,85-2,62 (m, 2 H), 2,53-2,35 (m, 9 H), 2,10-2,04 (m, 1 H), 0,88 (s, 9 H), 0,20 (s, 3 H), 0,09 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 849,1 (M+H).
35 El compuesto S25-8 (0,3 g, 0,354 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió gota a gota una solución acuosa de TFA (3 ml). La solución amarilla se agitó a ta durante 1 h. La reacción fue seguida de CL/EM. La solución se concentró. El residuo se extrajo con EA y agua. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir el producto en bruto S25-9.
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El compuesto S25-9 (50 mg en bruto, 0,059 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). Se añadieron pirrolidina (0,295 mmol, 5,0 equiv.) y ácido acético (20 µl, 0,36 mmol, 6,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 1 h,
10 se añadió triacetoxiborohidruro sódico (37 mg, 0,177 mmol, 3,0 equiv.). La agitación continuó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio S25-10-1 en bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
15
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El compuesto S25-10-1 (50 mg, en bruto, 0,059 mmol, 1 equiv.) se disolvió en THF (10 ml) y se añadió gota a gota una solución acuosa de HF (40 %, 10 ml). La solución amarilla se agitó a ta durante 1 h. La solución resultante de
20 color rojo intenso se añadió lentamente a una solución acuosa de K2HPO4 con agitación. El pH de la mezcla se ajustó mediante una solución acuosa de K2HPO4 a aproximadamente 8. La mezcla de color amarillo se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir el producto intermedio en bruto.
25 El producto intermedio anterior (50 mg, en bruto, 0,059 mmol, 1 equiv.) se disolvió en MeOH calidad HPLC (10 ml). Se añadieron HCl/MeOH (1,0 ml, 4N) y Pd al 10 %-C (50 mg, 0,046 mmol, 0,78 equiv.). La mezcla se purgó con hidrógeno haciendo burbujear hidrógeno a su través con agitación suave durante 5 min. La reacción ge agitó vigorosamente después bajo un globo con hidrógeno a ta durante 1 h. El análisis mediante CL-EM indicó que la reacción estaba completa. El catalizador se filtró y se concentró para producir el producto en bruto en forma de un
30 sólido de color amarillo intenso. El compuesto en bruto se purificó por prep-HPLC en una columna Polymerx para producir el producto deseado S25-11-1 en forma de un sólido de color amarillo tras la criodesecación (7 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,743,59 (m, 2 H), 3,30-2,96 (m, 11 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,26-2,01 (m, 5 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 566,1 (M+H).
35 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de S25-9 por aminación reductora con diferentes aminas, seguido de tratamiento con una solución acuosa de e hidrogenación en condiciones similares a las descritas para S25-11-1.
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S25-11-2 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,43 (d, iJ = 14,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,16 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,09-2,96 (m, 9 H), 2,65-2,62 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,77-1,63 (m, 3 H), 1,491,43 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 568,2 (M+H).
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S25-11-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,79-4,67 (m, 1 H), 4,45-4,29 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,26-2,97 (m, 11 H), 2,90-2,81 (m, 3 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,83-1,75 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,471,38 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
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S25-11-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,65-4,55 (m, 1 H), 4,53-4,45 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,37-3,33 (m, 2 H), 3,26-2,95 (m, 11 H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 1,82-1,60 (m, 3 H), 1,44-1,35 (m, 5 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 596,3 (M+H).
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S25-11-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,21 (m, 5 H), 4,51 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,27-4,24 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,66-3,47 (m, 2 H), 3,24-2,95 (m, 11 H), 2,65-2,61 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,65-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 628,2 (M+H).
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S25-11-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,29 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,93-3,89 (m, 1 H), 3,09-2,95 (m, 9 H), 2,65-2,60 (m, 1 H), 2,42-2,22 (m, 5 H), 1,98-1,89 (m, 2 H), 1,65-1,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 566,2 (M+H).
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S25-11-7: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,23-2,96 (m, 11 H), 2,66-2,62 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,70-1,62 (m, 3 H), 1,05 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
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S25-11-8: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,78-3,68 (m, 3 H), 3,37-3,31 (m, 2 H), 3,26-3,25 (m, 1 H), 3,10-2,92 (m, 8 H), 2,66-2,61 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 598,1(M+H).
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S25-11-9: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,08 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,09 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,95-2,86 (m, 9 H), 2,52-2,48 (m, 1 H), 2,16-2,13 (m, 1 H), 1,64-1,44 (m, 4 H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
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S25-11-10: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (s, 1 H), 4,36-4,29 (m, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,03-2,86 (m, 11 H), 2,562,49 (m, 1 H), 2,17-2,12 (m, 1 H), 1,60-1,50 (m, 1 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 582,2 (M+H).
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S25-11-11: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,19-2,90 (m, 10 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 1,05 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 596,2 (M+H).
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S25-11-12: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22, 7,20 (s, 1 H total), 4,43-4,26 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,64-3,62 (m, 1 H), 3,25-2,95 (m, 9 H), 2,67-2,57 (m, 2 H), 2,35-2,11 (m, 3 H), 1,68-1,43 (m, 7 H), 1,18-1,12 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 606,3 (M+H).
imagen1062
S25-11-13: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,25-2,98 (m, 11 H), 2,78-2,55 (m, 2 H), 2,26-2,18 (m, 3 H), 2,08-1,85 (m, 4 H), 1,70-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 580,3 (M+H).
imagen1063
S25-11-14: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,32 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 3,15-2,82 (m, 11 H), 2,51-2,43 (m, 1 H), 2,13-2,09 (m, 1 H), 1,55-1,45 (m, 1 H), 1,10-0,99 (m, 1 H), 0,65-0,58 (m, 2 H), 0,35-0,27 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 566,1 (M+H).
imagen1064
S25-11-15: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,42-4,29 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,17-2,95 (m, 10 H), 2,652,58 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,96-1,90 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 2 H), 1,42-1,37 (m, 3 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 568,2 (M+H).
imagen1065
S25-11-16: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33, 7,26 (s, 1 H total), 4,57-4,29 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,62-3,50 (m, 1 H), 3,22-2,84 (m, 12 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 2,07-1,83 (m, 2 H), 1,68-1,44 (m, 3 H), 1,12, 1,11 (s, 3 H total), 1,04, 1,02 (s, 3 H total); EM (ESI) m/z 608,3 (M+H).
imagen1066
S25-11-17: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 6,38 (tt, J = 6,4, 54,0 Hz, 1 H), 4,56 (dd, J = 1,6, 14,0 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J = 1,6, 14,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,77-3,67 (m, 2 H), 3,21-2,98 (m, 9 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,272,21 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 575,9 (M+H).
imagen1067
S25-11-18: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,48-4,32 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,94-3,88 (m, 2 H), 3,793,75 (m, 1 H), 3,59-3,55 (m, 1 H), 3,25-2,96 (m, 11 H), 2,70-2,58 (m, 2 H), 2,27-2,21 (m, 2 H), 1,75-1,63 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen1068
S25-11-19: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,26 (d, J= 14,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,25-2,95 (m, 9 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,87-1,77 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,42 (s, 6 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 582,0 (M+H).
imagen1069
S25-11-20: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,69 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,23-2,96 (m, 9 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,54 (m, 2 H), 1,11-1,05 (m, 2 H), 0,83-0,76 (m, 2 H), 0,74-0,69 (m, 2 H), 0,41-0,35 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 592,0 (M+H).
imagen1070
S25-11-21: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (s, 4 H), 7,32 (s, 1 H), 4,78-4,67 (m, 6 H), 4,13 (s, 1 H), 3,22-2,95 (m, 9 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 614,0 (M+H).
imagen1071
S25-11-22: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,51 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,23-2,95 (m, 9 H), 2,67-2,55 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,67-1,53 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,18-1,12 (m, 2 H), 0,88-0,82 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 566,0 (M+H).
imagen1072
S25-11-23: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,75-4,63 (m, 1 H), 4,44-4,27 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,463,34 (m, 2 H), 3,20-2,95 (m, 9 H), 2,85 (d, J = 14,8 Hz, 3 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 554,0 (M+H).
imagen1073
S25-11-24: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,59 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,45 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,35-3,32 (m, 2 H), 3,25-2,95 (m, 11 H), 2,66-2,60 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,39-1,32 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 568,0 (M+H).
imagen1074
S25-11-25: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1 H), 4,64-4,59 (m, 1 H), 4,51-4,45 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,353,32 (m, 2 H), 3,20-2,95 (m, 11 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,82-1,60 (m, 3 H), 1,40-1,33 (m, 3 H), 1,05-0,96 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 582,2 (M+H).
imagen1075
S25-11-26: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,45 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,18-2,93 (m, 15 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,67-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 540,1 (M+H).
imagen1076
S25-11-27: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,32 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,20-2,91 (m, 9 H), 2,84 (s, 3 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,68-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 526,0 (M+H).
imagen1077
S25-11-18: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48-7,30 (m, 5 H), 7,08 (s, 1 H), 4,35-4,24 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,45 (s, 2 H), 3,21-2,96 (m, 9 H), 2,69-2,53 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 1,48 (d, J= 2,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 644,1 (M+H).
imagen1078
S25-11-29: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,71-4,61 (m, 1 H), 4,41-4,24 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,252,98 (m, 11 H), 2,96-2,81 (m, 4 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 3 H), 2,10-2,01 (m, 1 H), 1,99-1,90 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 594,0 (M+H).
imagen1079
S25-11-30: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,80-4,75 (m, 1 H), 4,42-4,24 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,222,89 (m, 14 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,69-1,62 (m, 1 H), 1,27-1,10 (m, 1 H), 0,83-0,80 (m, 2 H), 0,50-0,47 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 580,1 (M+H).
imagen1080
S25-11-31: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,62-4,43 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,20-2,87 (m, 13 H), 2,692,59 (m, 1 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,41-1,33 (m, 3 H), 1,28-1,10 (m, 1 H), 0,83-0,75 (m, 2 H), 0,46-0,38 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1081
S25-11-32: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23, 7,22 (s, 1 H total), 4,63 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,51-4,49 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,22-2,87 (m, 13 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,71-1,60 (m, 3 H), 1,41-1,33 (m, 3 H), 099, 0,97 (s, 9 H total); EM (ESI) m/z 624,1 (M+H).
imagen1082
S25-11-33: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,28 (m, 5 H), 7,07, 7,02 (s, 1 H total), 4,46-4,43 (m, 1 H), 4,33-4,19 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,78-3,51 (m, 2 H), 3,22-2,86 (m, 9 H), 2,66-2,57 (m, 4 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,66-1,47 (m, 1 H), 1,45 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 658,0 (M+H).
imagen1083
S25-11-34: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,51-7,24 (m, 5 H), 7,09, 6,94 (s, 1 H total), 4,43-4,24 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,75-3,70 (m, 1 H), 3,51-3,44 (m, 1 H), 3,21-2,94 (m, 11 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,60-1,52 (m, 1 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,26-1,22 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 672,1 (M+H).
imagen1084
S25-11-35: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,77-4,70 (m, 1 H), 4,50, 38 (d, J = 14,4 Hz, 1 H, total), 4,13 (s, 1 H), 3,89-3,68 (m, 3 H), 3,52-3,40 (m, 2 H), 3,21-2,88 (m, 12 H), 2,64-2,61 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,67-1,58 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 612,4 (M+H).
imagen1085
S25-11-36: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30, 7,26 (s, 1 H total), 4,83-4,66 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,84-3,80 (m, 2 H), 3,70-3,67 (m, 1 H), 3,53-3,40 (m, 4 H), 3,20-2,96 (m, 9 H), 2,66-2,62 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,67-1,62 (m, 1 H), 1,42-1,35 (m, 3 H), 1,29-1,21 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 626,3 (M+H).
imagen1086
S25-11-37: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,87-4,73 (m, 1 H), 4,46-4,27 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,302,79 (m, 14 H), 2,69-2,56 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 2,18-2,01 (m, 1 H), 1,80-1,55 (m, 11 H), 1,31-1,22 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 636,1 (M+H).
imagen1087
S25-11-38: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24, 7,20 (s, 1 H total), 4,61-4,40 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,36-3,32 (m, 1 H), 3,28-2,86 (m, 12 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 2,16-2,09 (m, 1 H), 1,89-1,41 (m, 12 H), 1,40-1,14 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 650,1 (M+H).
imagen1088
S25-11-39: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31, 7,24 (s, 1 H total), 4,76 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,48-4,29 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,44-3,34 (m, 1 H), 3,25-2,97 (m, 9 H), 2,84 (d, J = 9,2 Hz, 3 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,30-2,12 (m, 2 H), 1,69-1,63 (m, 1 H), 1,43, 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H total), 1,16-1,01 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 596,6 (M+H).
imagen1089
S25-11-40: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,65 (t, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,26 (t, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,35-3,30 (m, 1 H), 3,18-2,82 (m, 9 H), 2,74 (s, 3 H), 2,69-2,52 (m, 1 H), 2,18-2,02 (m, 2 H), 1,60-1,51 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,01, 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 6 H total); EM (ESI) m/z 596,3 (M+H).
imagen1090
S25-11-41: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,70 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 4,36-4,24 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,54-3,42 (m, 1 H), 3,23-2,96 (m, 9 H), 2,79 (s, 3 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 1,97-1,92 (m, 1 H), 1,711,60 (m, 2 H), 1,45-1,43 (m, 3 H), 1,10-1,03 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 582,0 (M+H).
imagen1091
S25-11-42: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27, 7,25, 7,24 (s, 1 H total), 4,75-4,63 (m, 1 H), 4,51-4,28 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,61-3,42 (m, 2 H), 3,28-2,96 (m, 10 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,97-1,88 (m, 1 H), 1,81-1,60 (m, 2 H), 1,50-1,35 (m, 3 H), 1,33-1,26 (m, 3 H), 1,08-1,00 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen1092
S25-11-43: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,39-4,32 (m, 1 H), 4,24-4,20 (m, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,112,78 (m, 11 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 1,68-1,50 (m, 8 H), 1,35 -1,08 (m, 4 H), 0,98 -0,81 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 622,3 (M+H).
imagen1093
S25-11-44: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48-7,21 (m, 5 H), 7,13 (s, 1 H), 4,53-4,45 (m, 1 H), 4,37-4,30 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,46-3,36 (m, 2 H), 3,19-2,89 (m, 11 H), 2,71-2,56 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 1 H), 1,73-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 616,2 (M+H).
imagen1094
S25-11-45: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,42 (d, J= 13,6 Hz, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,92-3,81 (m, 2 H), 3,68-3,59 (m, 2 H), 3,58-3,46 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,20-2,96 (m, 9 H), 2,65-2,54 (m, 1 H), 2,38-2,12 (m, 3 H), 2,091,93 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,2 (M+H).
imagen1095
S25-11-46: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,90 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,88-3,78 (m, 1 H), 3,72-3,63 (m, 1 H), 3,61-3,56 (m, 1 H), 3,43-3,28 (m, 5 H), 3,19-2,82 (m, 9 H), 2,64-2,50 (m, 1 H), 2,24-2,06 (m, 3 H), 1,93-1,84 (m, 2 H), 1,56-1,50 (m, 1H); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen1096
S25-11-47: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,58-4,44 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,92-3,62 (m, 6 H), 3,242,95 (m, 11 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,29-1,98 (m, 5 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 609,0 (M+H).
imagen1097
S25-11-48: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,69-3,62 (m, 1 H), 3,53-3,41 (m, 1 H), 3,40-3,32 (m, 2 H), 3,22-2,88 (m, 9 H), 2,63-2,52 (m, 1 H), 2,42-2,32 (m, 1 H), 2,29-2,00 (m, 3 H), 1,82-1,77 (m, 1 H), 1,71-1,58 (m, 1 H), 1,43 (d, J= 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 579,9 (M+H).
imagen1098
S25-11-49: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (s, 1 H), 4,24 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 4,01 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 3,59-3,43 (m, 1 H), 3,22-2,94 (m, 11 H), 2,61-2,54 (m, 1 H), 2,39-2,35 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 2 H), 2,00-1,84 (m, 2 H), 1,67-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 634,1 (M+H).
imagen1099
S25-11-50: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16 (s, 1 H), 4,32-4,29 (m, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,11-2,86 (m, 11 H), 2,602,52 (m, 1 H), 2,17-2,14 (m, 1 H), 1,59-1,23 (m, 11 H), 1,00 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 622,3 (M+H).
imagen1100
S25-11-51: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,54-3,47 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,12-2,86 (m, 13 H), 2,60-2,48 (m, 1 H), 2,16-2,13 (m, 1 H), 1,89-1,86 (m, 3 H), 1,56-1,46 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 624,1 (M+H).
imagen1101
S25-11-52: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,47-3,35 (m, 2 H), 3,26-2,97 (m, 9 H), 2,78-2,60 (m, 3 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 2,02-1,94 (m, 2 H), 1,89-1,82 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J= 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,02-1,88 (m,7 H); EM (ESI) m/z 608,1 (M+H).
imagen1102
S25-11-53: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,12 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 3,57-3,51 (m, 1 H), 3,37-3,22 (m, 2 H), 3,08-2,78 (m, 9 H), 2,54-2,45 (m, 1 H), 2,29-2,24 (m, 1 H), 2,12-1,89 (m, 3 H), 1,69-1,61 (m, 1 H), 1,54-1,41 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 580,1 (M+H).
imagen1103
S25-11-54: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05, 6,95, 6,87 (s, 1 H total), 4,58-4,41 (m, 1 H), 4,41-4,32 (m, 1 H), 4,214,14 (m, 2 H), 3,99 (s, 1 H), 3,93-3,72 (m, 2 H), 3,61-3,49 (m, 1 H), 2,91-2,81 (m, 9 H), 2,55-2,41 (m, 1 H), 2,12-2,08 (m, 1 H), 1,54-1,44 (m, 1 H), 1,22-1,04 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 565,9 (M+H).
imagen1104
S25-11-55: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,37-3,34 (m, 1 H), 3,25-2,96 (m, 9 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,16 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,33 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
imagen1105
S25-11-56: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,48 (d, J= 14,0 H, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,58-3,53 (m, 1 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,35-3,33 (m, 1 H), 3,28-2,94 (m, 10 H), 2,60-2,54 (m, 1 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 2,01-1,83 (m, 4 H), 1,74 (s, 4 H), 1,68-1,53 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 594,0 (M+H).
imagen1106
S25-11-57: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,98 (t, J= 8,8 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52-4,51 (m, 1 H), 4,41-4,37 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,55 (dt, J = 31,6, 9,2 Hz, 2 H), 3,21-3,08 (m, 9 H), 2,64-2,55 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
imagen1107
S25-11-58: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,27-4,21 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,232,92 (m, 9 H), 2,62-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,62 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 568,0 (M+H).
imagen1108
S25-11-59: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,48-4,47 (m, 1 H), 4,44-4,37 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,134,07 (m, 3 H), 3,90-3,85 (m, 1 H), 3,76 -3,73 (m, 1 H), 3,25-2,96 (m, 9 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 2,14-2,11 (m, 1 H), 1,69-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
imagen1109
S25-11-60: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,27 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,24-2,94 (m, 9 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,46-2,44 (m, 2 H), 2,24-2,22 (m, 1 H), 2,10-1,97 (m, 4 H), 1,67-1,62 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 579,9 (M+H).
imagen1110
S25-11-61: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,95-4,94 (m, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,69 (dt, J= 30,8, 8,8 Hz, 2 H), 3,20-2,94 (m, 14 H), 2,67-2,57 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,67-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 572,0 (M+H).
imagen1111
S25-11-62: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,70 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,55 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,68-3,63 (m, 2 H), 3,48-3,41 (m, 2 H), 3,20-2,94 (m, 11 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 586,0 (M+H).
imagen1112
S25-11-63: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,72-4,65 (m, 1 H), 4,44-4,27 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,032,94 (m, 11 H), 2,85 (d, J = 13,6 Hz, 3 H), 2,60-2,57 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,84-1,81 (m, 2 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 1,02-1,00 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 568,0 (M+H).
imagen1113
S25-11-64: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 1 H), 4,72 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,59 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,85-3,79 (m, 2 H), 3,04-2,95 (m, 9 H), 2,63-2,61 (m, 1 H), 2,35-2,23 (m, 3 H), 1,84-1,81 (m, 2 H), 1,66-1,64 (m, 1 H), 1,36 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,22 (d, J= 6,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1114
S25-11-65: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,73-4,70 (m, 1 H), 4,58-4,48 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,793,66 (m, 1 H), 3,53-3,50 (m, 1 H), 3,21-2,96 (m, 11 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m, 2 H), 1,66-1,62 (m, 1 H), 1,28, 1,22 (s, 6 H total); EM (ESI) m/z 594,0 (M+H).
imagen1115
S25-11-66: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,75-4,68 (m, 1 H), 4,44-4,41 (m, 1 H), 4,30-4,27 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,08-2,95 (m, 11 H), 2,87 (d, J = 14,0 Hz, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,66 (m, 4 H), 1,00 (d, J= 5,2 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen1116
S25-11-67: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,64-4,60 (m, 1 H), 4,52-4,48 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,413,35 (m, 2 H), 3,19-2,96 (m, 11 H), 2,64-2,52 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,66-1,63 (m, 4 H), 1,41-1,33 (m, 3 H), 0,97 (d, J= 5,2 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen1117
S25-11-68: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 (s, 1 H), 4,58-4,55 (m, 1 H), 4,45-4,42 (m, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,593,49 (m, 2 H), 3,28-2,97 (m, 11 H), 2,63-2,55 (m, 1 H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,94-1,82 (m, 5 H), 1,66-1,58 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 580,0 (M+H).
imagen1118
S25-11-69: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,05-4,02 (m, 1 H), 3,603,47 (m, 2 H), 3,11-2,95 (m, 9.H), 2,60-2,55 (m, 1 H), 2,22-1,95 (m, 5 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 594,0 (M+H).
imagen1119
S25-11-70: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,80-4,77 (m, 1 H), 4,44-4,25 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,192,96 (m, 11 H), 2,90 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,64-2,60 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,09-1,01 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 582,0 (M+H).
imagen1120
S25-11-71: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,75-4,67 (m, 2 H), 4,45-4,42 (m, 1 H), 4,31-4,27 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,18-2,96 (m, 9 H), 2,87 (d, J = 15,2 Hz, 3 H), 2,63-2,60 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,78-1,62 (m, 8 H), 1,31-1,25 (m, 4 H), 1,04-1,02 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 636,1 (M+H).
imagen1121
S25-11-72: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,24-4,20 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,53-3,43 (m, 4 H), 3,092,95 (m, 9 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,48-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,02 (m, 4 H), 1,88-1,79 (m, 1 H), 1,69-1,52 (m, 2 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1122
S25-11-73: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,75-4,72 (m, 1 H), 4,36-4,33 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,523,48 (m, 3 H), 3,09-2,95 (m, 9 H), 2,63-2,59 (m, 1 H), 2,48-2,41 (m, 1 H), 2,25-2,16 (m, 2 H), 2,05-1,95 (m, 2 H), 1,88-1,79 (m, 1 H), 1,66-1,60 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 594,0 (M+H).
imagen1123
S25-11-74: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33-7,25 (m, 6 H), 4,74-4,71 (m, 1 H), 4,52-4,35 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,52-3,48 (m, 2 H), 3,14-2,92 (m, 14 H), 2,67-2,61 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,67-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 630,1 (M+H).
imagen1124
S25-11-75: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 (s, 1 H), 4,56-4,45 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74-3,60 (m, 6 H), 3,042,95 (m, 11 H), 2,81 (s, 3 H), 2,61-2,57 (m, 1 H), 2,23-2,20 (m, 1 H), 2,12-2,02 (m, 4 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 623,1 (M+H).
imagen1125
S25-11-76: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (s, 1 H), 4,59-4,48 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,74-3,58 (m, 6 H), 3,202,95 (m, 13 H), 2,61-2,57 (m, 1 H), 2,24-2,11 (m, 5 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 637,1 (M+H).
imagen1126
S25-11-77: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,80-4,69 (m, 1 H), 4,43-4,26 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,413,35 (m, 2 H), 3,03-2,94 (m, 9 H), 2,85 (d, J = 14,8 Hz, 3 H), 2,61-2,57 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,74-1,61 (m, 3 H), 0,99, 0,97 (s, 9 H total); EM (ESI) m/z 610,1 (M+H).
imagen1127
S25-11-78: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,78-4,74 (m, 1 H), 4,44-4,26 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,302,96 (m, 11 H), 2,90 (d, J = 9,6 Hz, 3 H) 2,63-2,59 (m, 1 H), 2,40-2,37 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,97-1,91 (m, 2 H), 1,73-1,63 (m, 5 H), 1,33-1,27 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 608,2 (M+H).
imagen1128
S25-11-79: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24, 7,21 (s, 1 H total), 4,69-4,42 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,09-2,96 (m, 13 H), 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,31-2,22 (m, 2 H), 1,68-1,52 (m, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,28-1,21 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 622,4 (M+H).
imagen1129
S25-11-80: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,16, 7,14 (s, 1 H total), 4,69-4,66 (m, 1 H), 4,35-4,17 (m, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,20-2,87 (m, 11 H), 2,80 (d, J = 11,2 Hz, 3 H), 2,56-2,49 (m, 1 H), 2,17-2,14 (m, 1 H), 1,78-1,56 (m, 7 H), 1,271,00 (m, 3 H), 0,97-0,92 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 622,0 (M+H).
imagen1130
S25-11-81: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23, 7,19 (s, 1 H total), 4,65-4,40 (m, 2 H), 4,1 (s, 1 H), 3,10-2,86 (m, 13 H), 2,67-2,64 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,82-1,64 (m, 7 H), 1,39-1,18 (m, 6 H), 1,01-0,98 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 636,1 (M+H).
imagen1131
S25-11-82: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,47-3,41 (m, 2 H), 3,12-2,95 (m, 11 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,78-1,62 (m, 5 H), 1,12 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 608,3 (M+H).
imagen1132
S25-11-83: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,35, 7,26 (s, 1 H total), 4,70-4,67 (m, 1 H), 4,54-4,34 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,42-3,38 (m, 1 H), 3,21-2,86 (m, 13 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 2 H), 2,02-1,69 (m, 8 H), 0,93, 0,84 (t, J= 6,8 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 622,4 (M+H).
imagen1133
S25-11-84: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,37, 7,36, 7,31, 7,30 (s, 1 H total), 4,65-4,50 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,483,38 (m, 2 H), 3,25-2,96 (m, 11 H), 2,68-2,53 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,05-1,63 (m, 8 H), 1,47-1,44 (m, 3 H), 0,91, 0,79 (t, J= 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 636,6 (M+H).
imagen1134
S25-11-85: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,71-4,68 (m, 1 H), 4,31-4,22 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,813,73 (m, 1 H), 3,18-2,95 (m, 9 H), 2,77 (s, 3 H), 2,67-2,59 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 5,6 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 568,0 (M+H).
imagen1135
S25-11-86: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26, 7,24 (s, 1 H total), 4,74-4,62 (m, 1 H), 4,48-4,28 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,88-3,72 (m, 1 H), 3,28-2,91 (m, 11 H), 2,62-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,66-1,63 (m, 1 H), 1,51-1,39 (m, 6 H), 1,33, 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
imagen1136
S25-11-87: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,67-4,59 (m, 1 H), 4,31-4,28 (m, 0,5 H), 4,19-4,15 (m, 0,5 H), 4,14 (s, 1 H), 3,95-3,91 (m, 1 H), 3,18-2,96 (m, 9 H), 2,73 (d, J= 7,2 Hz, 3 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,41-2,38 (m, 3 H), 2,27-2,24 (m, 2 H), 1,91-1,81 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 580,0 (M+H).
imagen1137
S25-11-88: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1 H), 4,32-4,21 (m, 3 H), 4,18-4,16 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,833,72 (m, 2 H), 3,11-2,96 (m, 10 H), 2,82 (s, 3 H), 2,65-2,61 (m, 1 H), 2,46-2,35 (m, 2 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen1138
S25-11-89: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,22 (m, 5 H), 4,76-4,45 (m, 4 H), 4,14 (s, 1 H), 3,51-3,45 (m, 4 H), 3,19-2,96 (m, 10 H), 2,65-2,61 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,67-1,60 (m, 1 H), 1,40-1,35 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 656,0 (M+H).
imagen1139
S25-11-90: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,72-4,61 (m, 1 H), 4,51-4,42 (m, 1 H), 4,33-4,10 (m, 4 H), 3,90-3,60 (m, 3 H), 3,12-2,89 (m, 10 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,41-2,20 (m, 3 H), 1,65-1,62 (m, 1 H), 1,37-1,27 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 610,2(M+H).
imagen1140
S25-11-91: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24, 7,22 (s, 1 H total), 4,78-4,74 (m, 1 H), 4,31-4,20 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,47-3,37 (m, 1 H), 3,21-2,92 (m, 9 H), 2,79 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 2,12-2,09 (m, 2 H), 2,01-1,92 (m, 2 H), 1,74-1,60 (m, 4 H), 1,46-1,40 (m, 2 H), 1,32-1,22 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 608,3 (M+H).
imagen1141
S25-11-92: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25, 7,24 (s, 1 H total), 4,83-4,82 (m, 1 H), 4,22-4,10 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,20-2,90 (m, 9 H), 2,70 (d, J = 10,8 Hz, 3 H), 2,65-2,57 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,67-1,61 (m, 1 H), 1,53 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 582,1 (M+H).
imagen1142
S25-11-93: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,35, 7,30 (s, 1 H total), 4,76-4,73 (m, 1 H), 4,49-4,38 (m, 1 H), 4,11 (s, 1H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 3,18-2,91 (m, 10 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,23-2,20 (m, 1 H), 1,67-1,61 (m, 1 H), 1,56, 1,53 (s, 9 H total), 1,13, 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 596,1 (M+H).
imagen1143
S25-11-94: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23, 7,22 (s, 1 H total), 4,82-4,73 (m, 1 H), 4,26-4,14 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,22-2,92 (m, 9 H), 2,71, 2,68 (s, 3 H total), 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,95-1,87 (m, 2 H), 1,67-1,58 (m, 1 H), 1,50, 1,48 (s, 6 H total), 1,06 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen1144
S25-11-95: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,37, 7,32 (s, 1 H total), 4,79-4,75 (m, 1 H), 4,52-4,41 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,58-3,52 (m, 1 H), 3,20-2,92 (m, 10 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,96-1,90 (m, 2 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,53-1,50 (m, 6 H), 1,07-1,01 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 610,1 (M+H).
imagen1145
S25-11-96: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26, 7,24 (s, 1 H total), 4,79-4,73 (m, 1 H), 4,26-4,15 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,21-2,92 (m, 9 H), 2,70, 2,68 (s, 3 H total), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,96-1,93 (m, 1 H), 1,82-1,79 (m, 1 H), 1,67-1,63 (m, 7 H), 1,13 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 638,1 (M+H).
imagen1146
S25-11-97: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,40, 7,35 (s, 1 H total), 4,78-4,75 (m, 1 H), 4,52-4,41 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,07-2,95 (m, 10 H), 2,67-2,60 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,94-1,86 (m, 2 H), 1,82-1,79 (m, 7 H), 1,13, 1,11 (s, 9 H total), 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 652,1 (M+H).
imagen1147
S25-11-98: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,80-4,76 (m, 1 H), 4,41-4,30 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,212,95 (m, 10 H), 2,84, 2,89 (s, 3 H total), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,54-1,49 (m, 3 H), 1,23-1,20 (m, 1 H), 0,85-0,71 (m, 3 H), 0,52-0,41 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 594,2 (M+H).
imagen1148
S25-11-99: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27, 7,26 (s, 1 H total), 4,97-4,94 (m, 1 H), 4,80-4,44 (m, 1 H), 4,62-4,58
10 (m, 0,4 H), 4,32-4,29 (m, 0,6 H), 4,14 (s, 1 H), 3,21-2,92 (m, 11 H), 2,68-2,61 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,51-1,47 (m, 3 H), 1,37, 1,24 (1, J = 7,2 Hz, 3 H total), 1,35-1,31 (m, 1 H), 0,85-0,82 (m, 2 H), 0,64-0,39 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 608,2 (M+H).
imagen1149
S25-11-100: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,77-4,73 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,24-2,92 (m, 12 H), 2,652,57 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,64-1,61 (m, 2 H), 1,19-1,14 (m, 2 H), 0,92-0,81 (m, 2 H), 0,77-0,75 (m, 2 H), 0,40-0,32 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 606,0 (M+H).
imagen1150
S25-11-101: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,82-4,75 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,70-3,62 (m, 1 H), 3,212,92 (m, 10 H), 2,65-2,57 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,64-1,62 (m, 2 H), 1,41-1,37 (m, 4 H), 1,00-0,68 (m, 5 H), 0,51-0,24 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 620,1 (M+H).
imagen1151
S25-11-102: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26, 7,21 (s, 1 H total), 4,75-4,72 (m, 1 H), 4,34-4,28 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,71-3,62 (m, 1 H), 3,11-2,92 (m, 9 H), 2,85-2,78 (m, 3 H), 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,39-2,35 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 30 H), 2,18-2,12 (m, 1 H), 1,73-1,53 (m, 8 H), 1,43-1,28 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 620,0 (M+H).
imagen1152
S25-11-103: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30, 7,28, 7,25 (s, 1 H total), 4,79-4,75 (m, 1 H), 4,66-4,48 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,82-3,78 (m, 1 H), 3,22-2,92 (m, 1 H), 2,69-2,60 (m, 2 H), 2,40-2,38 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 2,13-2,07 (m, 1 H), 1,68-1,41 (m, 8 H), 1,29, 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 634,1 (M+H).
imagen1153
S25-11-104: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,37, 7,30 (s, 1 H total), 4,79-4,76 (m, 1 H), 4,60-4,42 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,29-2,98 (m, 14 H), 2,64-2,60 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,72-1,65 (m, 1 H), 1,15, 1,07 (s, 9 H total); EM (ESI) m/z 596,2 (M+H).
imagen1154
S25-11-105: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38, 7,31 (s, 1 H total), 4,69-4,62 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,52-3,41 (m, 2 H), 3,28-2,88 (m, 11 H), 2,70-2,61 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,51-1,44 (m, 3 H), 1,09, 0,99 (s, 9 H total); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen1155
S25-11-106: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (s, 1 H), 4,76-4,72 (m, 1 H), 4,57-4,53 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,202,92 (m, 13 H), 2,61-2,58 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,39, 1,38 (s, 3 H total), 0,97 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen1156
S25-11-106: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1 H), 4,97-4,94 (m, 1 H), 4,43-4,28 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,943,63 (m, 1 H), 3,21-2,98 (m, 9 H), 2,85, 2,74 (s, 3 H total), 2,67-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,42 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,94-1,93 (m, 1 H), 1,82-1,52 (m, 6 H), 1,25, 1,18 (s, 3 H total), 0,98-0,93 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 662,0 (M+H).
imagen1157
S25-11-107: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (s, 1 H), 4,95-4,92 (m, 1 H), 4,43-4,40 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,793,76 (m, 1 H), 3,21-2,91 (m, 11 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,47-2,41 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,82-1,58 (m, 6 H), 1,47-1,44 (m, 1 H), 1,26-1,21 (m, 6 H), 1,00-0,98 (m, 5 H), 0,93 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 676,1 (M+H).
imagen1158
S25-11-108: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28, 7,25 (s, 1 H total), 4,76-4,72 (m, 1 H), 4,50-4,32 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,28-2,95 (m, 11 H), 2,91 (s, 3 H), 2,66-2,60 (m, 2 H), 2,46-2,44 (m, 1 H), 2,27-2,15 (m, 2 H), 2,02-1,94 (m, 5 H), 1,66-1,60 (m, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 1,08-1,06 (m, 1 H), 0,94, 0,91 (s, 3 H total); EM (ESI) m/z 662,1 (M+H).
imagen1159
S25-11-109 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28, 7,26, 7,25 (s, 1 H total), 4,67-4,61 (m, 1 H), 4,57-4,50 (m, 1 H), 4,424,36 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,38-3,37 (m, 1 H), 3,28-2,88 (m, 11 H), 2,67-2,45 (m, 3 H), 2,28-2,05 (m, 2 H), 2,00-1,91 (m, 5 H), 1,67-1,61 (m, 1 H),1,41 (t, J = 5,6 Hz, 3 H), 1,26-1,17 (m, 3 H), 1,06-1,04 (m, 2 H), 0,88-0,83 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 676,1 (M+H).
imagen1160
S25-11-110: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,72-4,58 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,05-2,96 (m, 13 H), 2,702,59 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,01-0,93 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 566,0 (M+H).
imagen1161
S25-11-111: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,72-4,64 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,50-3,44 (m, 1 H), 3,212,82 (m, 11 H), 2,62-2,59 (m,1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,51-1,43 (m, 3 H), 1,10-0,80 (m, 3 H),
imagen1162
0,70-0,32 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 580,0 (M+H).
imagen1163
S25-11-112: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,76-4,67 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,45-3,39 (m, 1 H), 3,182,91 (m, 11 H), 2,67-2,57 (m,1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,31-1,25 (m, 2 H), 1,08-0,92 (m, 1 H), 0,84-0,82 (m, 3 H), 0,52-0,47 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 606,0 (M+H).
imagen1164
S25-11-113: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,63-4,59 (m, 1 H), 4,49-4,46 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,242,92 (m, 13 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,74-1,63 (m, 8 H), 1,43-1,38 (m, 1 H), 1,36-1,24 (m, 6 H), 1,02-0,97 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 650,2 (M+H).
imagen1165
S25-11-114: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,82-4,58 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,28-2,92 (m, 13 H), 2,682,59 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,73-1,63 (m, 8 H), 1,28-1,17 (m, 5 H), 1,02-0,97 (m, 2 H), 0,81-0,77 (m, 2 H), 0,47-0,41 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 676,2 (M+H).
imagen1166
S25-11-115: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,68-4,62 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,85-3,58 (m, 1 H), 3,25-2,90 (m, 13 H), 2,64-2,57 (m,1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,22-1,15 (m, 25 1 H), 0,81-0,79 (m, 2 H), 0,48-0,44 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 612,1 (M+H).
imagen1167
S25-11-116: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28, 7,24 (s, 1 H total), 4,78-4,74 (m, 1 H), 4,65-4,62 (m, 1 H), 4,08 (s, 1 30 H), 3,78-3,72 (m, 2 H), 3,66-3,63 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 1 H), 3,20-2,82 (m, 12 H), 2,64-2,55 (m, 1 H), 2,20-2,17 (m,
imagen1168
1 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 1,17-1,16 (m, 7 H), 0,76-0,72 (m, 2 H), 1,43-0,39 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 652,1 (M+H).
imagen1169
S25-11-117: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,81-4,77 (m, 1 H), 4,62-4,58 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,363,33 (m, 1 H), 3,22-2,91 (m, 12 H), 2,64-2,55 (m, 1 H), 2,21-2,18 (m,1 H), 1,65-1,55 (m, 1 H), 1,17-1,11 (m, 2 H), 0,76-0,73 (m, 4 H), 0,43-0,32 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 620,0 (M+H).
imagen1170
10 S25-11-118: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,18 (s, 1 H), 4,75-4,72 (m, 0,5 H), 4,55 (m, 1 H), 4,46-4,42 (m, 0,5 H), 4,10 (s, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,12-2,85 (m, 13 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,21-2,10 (m, 4 H), 1,99-1,97 (m, 1 H), 1,91-1,81 (m, 4 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 1,15-1,09 (m, 1 H), 0,77-0,73 (m, 2 H), 0,42-0,36 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 634,0 (M+H).
15
imagen1171
S25-11-119: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,42, 7,38 (s, 1 H total), 4,82-4,71 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,48-3,38 (m, 2 H), 3,28-2,83 (m, 11 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,34-1,28 (m, 1 H), 1,05, 0,95 (s, 20 9 H total), 0,88-0,84 (m, 2 H), 0,53-0,48 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 636,1 (M+H).
imagen1172
S25-11-120: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,43, 7,31 (s, 1 H total), 4,89-4,82 (m, 0,5 H), 4,71-4,67 (m, 1 H), 4,3225 4,29 (m, 0,5 H), 4,14 (s, 1 H), 3,50-3,47 (m, 2 H), 3,22-2,96 (m, 10 H), 2,67-2,64 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 2 H), 1,661,60 (m, 1 H), 1,44-1,28 (m, 6 H), 1,15-0,99 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen1173
30 S25-11-121: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,62-4,38 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,25-2,88
imagen1174
imagen1175
S25-11-122: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,28 (s, 1 H), 4,82-4,75 (m, 1 H), 4,50-4,31 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,993,75 (m, 3 H), 3,52-3,35 (m, 3 H), 3,25-2,82 (m, 13 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 610,2 (M+H).
imagen1176
S25-11-123: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,73-4,49 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,95-3,75 (m, 3 H), 3,483,30 (m, 3 H), 3,25-2,70 (m, 12 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 2 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 624,2 (M+H).
imagen1177
S25-11-124: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,21 (m, 5 H), 4,40-4,36 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,60-3,33 (m, 5 H), 3,25-2,82 (m, 9 H), 2,79 (s, 3 H),2,68-2,61 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 642,1 20 (M+H).
imagen1178
S25-11-125: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,81-4,71 (m, 1 H), 4,44-4,26 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,8425 3,82 (m, 1 H), 3,21-2,87 (m, 9 H), 2,78 (s, 3 H), 2,69-2,55 (m, 1 H), 2,35-2,17 (m, 3 H), 1,95-1,73 (m, 4 H), 1,69-1,59 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1179
imagen1180
S25-11-126: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26, 7,24 (s, 1 H total), 4,75-4,71 (m, 0,6 H), 4,61-4,59 (m, 1 H), 4,524,48 (m, 0,5 H), 4,14 (s, 1 H), 3,89-3,82 (m, 1 H), 3,25-2,95 (m, 11 H), 2,65-2,62 (m, 1 H), 2,26-2,14 (m, 3 H), 1,951,84 (m, 4 H), 1,72-1,62 (m, 3 H), 1,35, 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 608,2 (M+H).
imagen1181
5
S25-11-127: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,21, 7,20 (s, 1 H total), 4,80-4,68 (m, 1 H), 4,44-4,40 (m, 0,5 H), 4,284,25 (m, 0,5 H), 4,11 (s, 1 H), 3,59-3,42 (m, 2 H), 3,24-2,85 (m, 10 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,23-1,90 (m, 5 H), 1,831,58 (m, 4 H), 1,45-1,24 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 622,3 (M+H).
10
imagen1182
S25-11-128: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33, 7,24 (s, 1 H total), 5,03-4,96 (m, 2 H), 4,14-4,10 (m, 3 H), 3,87-3,62 (m, 2 H), 3,48-3,38 (m, 1 H), 3,25-2,89 (m, 9 H), 2,70-2,63 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,71-1,55 (m, 3 H), 1,35-1,19 15 (m, 4 H), 0,98 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 640,0 (M+H).
imagen1183
S25-11-129: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,69-7,49 (m, 5 H), 7,13 (s, 1 H), 4,49-4,32 (m, 4 H), 4,13 (s, 1 H), 3,2320 2,88 (m, 9 H), 2,70-2,56 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 602,1 (M+H).
imagen1184
S25-11-130: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (s, 1 H), 4,53 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,12 25 (s, 1 H), 3,23-2,86 (m, 10 H), 2,67-2,55 (m, 1 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 0,96-0,95 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 552,1 (M+H).
imagen1185
30 S25-11-131: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,49 (m, 5 H), 7,31, 7,16 (s, 1 H total), 4,63-4,23 (m, 4 H), 4,13 (s, 1
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H), 3,22-2,89 (m, 11 H), 2,70-2,56 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 630,1 (M+H).
imagen1187
S25-11-132: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67-7,46 (m, 5 H), 7,23, 7,18 (s, 1 H total), 4,63-4,39 (m, 4 H), 4,12 (s, 1 H), 3,22-2,81 (m, 11 H), 2,68-2,53 (m, 1 H), 2,23-2,20 (m, 1 H), 1,66-1,58 (m, 1 H), 1,36-1,31 (m, 1 H), 0,85-0,78 (m, 2 H), 0,47-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 656,2 (M+H).
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S25-11-133: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,55-7,52 (m, 5 H), 7,14, 6,99 (s, 1 H total), 4,62-4,55 (m, 0,4 H), 4,404,25 (m, 1 H), 4,13-3,98 (m, 1,5 H), 3,22-2,88 (m, 10 H), 2,71-2,56 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,80-1,1,78 (m, 3 H), 1,66-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 616,2 (M+H).
imagen1189
S25-11-134: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21-6,99 (m, 5 H), 6,89, 6,79 (s, 1 H total), 4,72-4,62 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 3,32-3,10 (m, 2 H), 3,00-2,55 (m, 11 H), 2,40-2,39 (m, 1 H), 2,02-1,95 (m, 1 H), 1,42-1,33 (m, 20 1 H), 1,29-1,09 (m, 6 H), 0,93-0,80 (m, 1 H), 0,52-0,42 (m, 2 H), 0,10-0,01 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 698,1 (M+H).
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S25-11-135: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (s, 1 H), 4,83-4,62 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,85-3,63 (m, 6 H), 3,2325 2,87 (m, 13 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,28-2,00 (m, 5 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,29-1,18 (m, 1 H), 0,86-0,78 (m, 2 H), 0,52-0,42 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 663,3 (M+H).
imagen1191
30 S25-11-136: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32, 7,24, 7,23 (s, 1 H total), 4,78-4,50 (m, 2 H), 4,12, 3,87 (s, 1 H total),
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3,25-2,95 (m, 13 H), 2,68-2,62 (m, 1 H), 2,25-2,11 (m, 1 H), 1,78-1,54 (m, 3 H), 1,20-1,10 (m, 1 H), 1,00, 0,97, 0,94 (s, 9 H total), 0,86-0,75 (m, 2 H), 0,51-0,41 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 650,1 (M+H).
imagen1193
S25-11-137: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,52-7,19 (m, 6 H), 4,76-4,57 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,52-3,36 (m, 4 H), 3,22-2,90 (m, 11 H), 2,67-2,60 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 1 H), 1,47 (t, J = 14,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 644,5 (M+H).
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S25-11-138: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,28 (m, 6 H), 4,76-4,57 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,68-3,40 (m, 3 H), 3,23-2,91 (m, 12 H), 2,71-2,61 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,71-1,65 (m, 1 H), 1,32-1,18 (m, 1 H), 0,89-0,78 (m, 2 H), 0,55-0,45 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 670,1 (M+H).
imagen1195
S25-11-139: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,29, 7,28 (s, 1 H total), 4,83-4,75 (m, 1 H), 4,71-4,65 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,54-3,36 (m, 1 H), 3,23-2,98 (m, 12 H), 2,69-2,61 (m, 1 H), 2,42-2,25 (m, 2 H), 2,02-1,97 (m, 2 H), 1,74-1,62 (m, 20 5 H), 1,35-1,16 (m, 3 H), 0,87-0,78 (m, 2 H), 0,54-0,44 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 648,1 (M+H).
imagen1196
S25-11-140: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 1 H), 5,12-5,03 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,75-3,73 (m, 1 H), 3,2525 2,96 (m, 10 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 1,76-1,65 (m, 2 H), 1,61-1,41 (m, 1 H), 1,28-1,16 (m, 1 H), 1,04-0,95 (m, 1 H), 0,94-0,73 (m, 6 H), 0,55-0,30 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 646,1 (M+H)
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30 S25-11-141: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33, 7,32, 7,29 (s, 1 H total), 4,85-4,61 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,21-2,90
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S25-11-142: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,35, 7,30 (s, 1 H total), 4,83-4,59 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,24-2,93 (m, 12 H), 2,68-2,61 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 2,08-1,92 (m, 1 H), 1,85-1,42 (m, 11 H), 1,35-1,16 (m, 3 H), 0,86-0,78 (m, 2 H), 0,54-0,41 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 676,1 (M+H)
imagen1200
S25-11-143: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1 H), 4,82-4,71 (m, 1 H), 4,58-4,42 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,114,01 (m, 1 H), 3,21-2,97 (m, 11 H), 2,68-2,59 (m, 1 H), 2,48-2,33 (m, 2 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 2,18-1,60 (m, 5 H), 1,21-1,10 (m, 1 H), 0,85-0,74 (m, 2 H), 0,48-0,35 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 620,1 (M+H).
imagen1201
S25-11-144: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29, 7,25 (s, 1 H total), 4,68-4,62 (m, 1 H), 4,36-4,30 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,15-2,93 (m, 12 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 09720 0,73 (m, 6 H), 0,67-0,38 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 634,1 (M+H)
imagen1202
S25-11-145: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,86-7,72 (m, 2 H), 7,57-7,43 (m, 3 H), 7,22, 7,08 (s, 1 H total), 4,64-4,36 25 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,73-3,61 (m, 1 H), 3,23-2,89 (m, 10 H), 2,66-2,48 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 2,04-1,99 (m, 6 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 1,19, 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 658,1 (M+H).
imagen1203
30 S25-11=146: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,37 (s, 1 H), 5,10 (d, J =14,0 Hz, 1 H), 4,75 (d, J =14,0 Hz, 1 H), 4,15
imagen1204
(s, 1 H), 4,10-4,08 (m, 2 H), 3,30-2,96 (m, 13 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,02 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 626,1 (M+H).
imagen1205
S25-11-147: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,60-4,42 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,22-2,90 (m, 12 H), 2,702,62 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,31-1,22 (m, 2 H), 1,08-0,87 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 580,1 (M+H).
imagen1206
S25-11-148: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,83-4,66 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,51-3,40 (m, 2 H), 3,212,96 (m, 9 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,48-1,35 (m, 4 H), 1,05-0,76 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1207
S25-11-149: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,56-4,52 (m, 1 H), 4,18-4,13 (m, 2 H), 3,21-2,97 (m, 9 H), 2,66 (s, 3 H), 2,65-2,45 (m, 3 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 2,11-2,02 (m, 1 H), 1,96-1,90 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 4 H); EM 20 (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1208
S-25-11-149: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36, 7,35 (s, 1 H total), 4,53-4,36 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,21-2,96 (m, 25 11 H), 2,76-2,47 (m, 3 H), 2,36-2,22 (m, 1 H), 2,13-2,02 (m, 2 H), 2,01-1,88 (m, 2 H), 1,68-1,63 (m, 4 H), 1,23, 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H total); EM (ESI) m/z 608,1 (M+H).
imagen1209
30 S25-11-151: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67-7,27 (m, 5 H), 6,88 (s, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,05 (d, J = 13,6 Hz, 1 H),
imagen1210
3,96 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,21-2,85 (m, 9 H), 2,57-2,50 (m, 1 H), 2,23-2,13 (m, 1 H), 1,90 (m, 6 H), 1,64-1,54 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 630,1 (M+H).
imagen1211
S25-11-152: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (s, 5 H), 7,21 (s, 1 H), 4,75-4,62 (m, 1 H), 4,53-4,27 (m, 3 H), 4,13 (s, 1 H), 3,20-2,85 (m, 9 H), 2,79 (s, 3 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,25-2,14 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 616,1 (M+H).
imagen1212
S25-11-153: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,73-7,54 (m, 5 H), 7,23, 7,18, 7,13 (s, 1 H total), 4,87-4,73 (m, 2 H), 4,13-4,02 (m, 2 H), 3,21-2,88 (m, 9 H), 2,79, 2,72 (s, 3 H total), 2,66-2,52 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 1,67-1,58 (m; 1 H); EM (ESI) m/z 630,0 (M+H).
imagen1213
S25-11-154: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,64-7,50 (m, 5 H), 7,16, 7,08 (s, 1 H total), 5,02-4,98 (m, 1 H), 4,68-4,23 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,47-3,35 (m, 1 H), 3,21-2,88 (m, 10 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 1,88-1,83 (m, 20 3 H), 1,66-1,57 (m, 1 H), 1,44-1,33 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 644,2 (M+H).
imagen1214
S25-11-155: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 25 (s, 1 H), 3,22-2,88 (m, 11 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 540,1 (M+H).
imagen1215
imagen1216
S25-11-156: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,60-7,45 (m, 5 H), 7,21, 7,18 (s, 1 H total), 5,10-4,93 (m, 1 H), 4,72-4,64 (m, 1 H), 4,49-4,45 (1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,22-2,87 (m, 11 H), 2,66-2,55 (m, 1 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 1,95-1,85 (m, 3 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,15-1,08 (m, 1 H), 0,90-0,66 (m, 2 H), 0,50-0,35 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 670,1 (M+H).
imagen1217
5
S25-11-157: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,65-7,48 (m, 5 H), 7,26, 7,10 (s, 1 H total), 5,35-5,25 (m, 0,5 H), 4,764,65 (m, 1,5 H), 4,49-4,35 (m, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,21-2,95 (m, 11 H), 2,66-2,54 (m, 1 H), 2,26-2,19 (m, 1 H), 1,951,82 (m, 3 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,20-1,01 (m, 1 H), 0,91-0,68 (m, 2 H), 0,48-0,33 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 670,1
10 (M+H).
imagen1218
S25-11-158: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 6,39 (t, J = 54,0Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 4,46 (d, 15 J = 13,2Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,67 (t, J =14,4Hz, 2 H), 3,15-2,98 (m, 9 H), 2,89 (s, 3 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,282,23 (m, 1 H), 1,69-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 590,1 (M+H).
imagen1219
20 S25-11-159: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,52 (d, J = 14,4Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 14,4Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,11-4,04 (m, 2 H), 3,15-2,90 (m, 9 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,68-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1220
S25-11-160: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,78 (m, 2 H), 7,64-7,29 (m, 3 H), 7,01, 6,93 (s, 1 H total), 4,52-4,41 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,13-4,08 (m, 1 H), 3,23-2,87 (m, 9 H), 2,77 (s, 3 H), 2,61-2,48 (m, 1 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 2,05 (m, 6 H), 1,66-1,57 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 644,1 (M+H).
imagen1221
S25-11-161: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,41, 7,38, 7,23 (s, 1 H total), 4,76-4,45 (m, 2 H), 4,16, 4,15 (s, 1 H total), 3,62-3,35 (m, 2 H), 3,26-2,96 (m, 10 H), 2,70-2,64 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 1,67-1,55 (m, 3 H), 1,48-1,38 (m, 3 H), 1,38-1,28 (m, 1 H), 1,24 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 624,1 (M+H).
imagen1222
S25-11-162: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24, 7,23 (s, 1 H total), 4,43 (d, J = 13,2Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,21-2,88 (m, 9 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 2,03-1,69 (m, 8 H), 1,69-1,61 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1223
S25-11-163: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,11-2,96 (m, 9 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 2,01-1,94 (m, 2 H), 1,78-1,53 (m, 9 H), 1,50 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 608,1 (M+H).
imagen1224
S25-11-164: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 14,0Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 14,8Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,03-2,95 (m, 11 H), 2,69-2,57 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,83-1,76 (m, 6 H), 1,39-1,25 (m, 4 H), 1,11-1,05 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 608,1 (M+H).
imagen1225
S25-11-165: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,45-4,28 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,21-2,96 (m, 10 H), 2,662,60 (m, 1 H), 2,26-2,15 (m, 2 H), 1,95-1,84 (m, 3 H), 1,78-1,60 (m, 3 H), 1,45-1,21 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 594,1 (M+H).
imagen1226
S25-11-166: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (s, 1 H), 4,48 (d, J = 14,4Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 14,0Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,48 (t, J = 12,4Hz, 2 H), 3,17-2,86 (m, 11 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,92-1,85 (m, 2 H), 1,60
S25-11-211: EM (ESI) m/z 650,1 (M+H).
imagen1227
imagen1228
S25-11-168: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,64 (d, J = 14,4Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,05-3,75 (m, 4 H), 3,51-3,40 (m, 4 H), 3,15-2,96 (m, 9 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,68-1,62 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 582,2 (M+H).
imagen1229
S25-11-169: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,56 (t, J = 14,4Hz, 2 H), 3,23-2,95 (m, 11 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 1,98-1,90 (m, 3 H), 1,7020 1,60 (m, 3 H), 1,55-1,45 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 594,2 (M+H).
imagen1230
S25-11-170: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,44 (c, J = 14Hz, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,05-2,96 (m, 9 H), 25 2,81-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,60 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,63 (c, J = 13,2 Hz,1 H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,111,05 (m, 1 H), 0,83-0,81 (m, 2 H), 0,62-0,59 (m, 1 H), 0,39-0,35 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 580,2 (M+H).
imagen1231
S25-11-171: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 14Hz,1 H), 4,34 (d, J = 13,2 Hz,1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,36-3,37 (m, 1 H), 3,05-2,96 (m, 9 H), 2,65-2,56 (m, 1 H), 2,27-2,21 (m, 2 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,32 (d, J =
imagen1232
S25-11-172: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,15-2,96 (m, 10 H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,29-2,23 (m, 2H), 1,96-1,93 (m,2 H), 1,74-1,63 (m, 5 H), 1,31-1,29 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 594,5 (M+H).
imagen1233
S25-11-173: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 5,49 (d, J = 52,8 Hz, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,95-2,43 (m, 4 H), 3,04-2,96 (m, 9H), 2,69-2,61 (m, 3 H), 2,41-2,23 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 584,3 (M+H).
imagen1234
S25-11-174: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 5,49 (d, J = 52,8 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,83-2,79 (m, 4 H), 3,04-2,96 (m, 9H), 2,65-2,62 (m, 3 H), 2,44-2,43 (m, 1H), 2,26-2,22 (m, 1 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 584,2 (M+H).
imagen1235
S25-11-175: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,61-3,53 (m, 2 H), 3,39-3,34 (m, 6 H), 3,28-2,81 (m, 9 H), 2,67-2,57 (m, 1 H), 2,24-1,92 (m, 5H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 610,0 (M+H).
imagen1236
S25-11-176: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,89-3,38 (m, 4 H), 3,25-2,91 (m, 9H), 2,65-2,57 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1H), 2,12-1,74 (m, 5 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 596,0 (M+H).
imagen1237
S25-11-177: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,74-3,61 (m, 2 H), 3,29-3,15 (m, 2 H), 3,04-2,95 (m, 9 H), 2,69-2,59 (m, 3 H), 2,25-2,15 (m, 4 H), 1,69-1,59 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 648,0 (M+H).
imagen1238
S25-11-178: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,09-2,96 (m, 9 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,25-2,22 (m, 1 H), 1,81 (s, 2 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,57 (s, 6 H), 1,11 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 624,1 (M+H).
imagen1239
S25-11-179: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,14 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,77-3,70 (m, 2 H), 3,22-2,79 (m, 13 H), 2,59-2,49 (m, 1 H), 2,17-2,14 (m, 1 H), 1,85-1,50 (m, 7 H); EM (ESI) m/z 606,0 (M+H)
imagen1240
S25-11-180: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1 H), 4,41-4,38 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,51-3,49 (m, 1 H), 3,232,91 (m, 9 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,44-2,40 (m, 1 H), 2,27-2,23 (m, 1 H), 1,94-1,82 (m, 2 H), 1,69-1,53 (m, 3 H), 1,50-1,45 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 0,97 (s, 6 H); EM (ESI) m/z 648,3 (M+H).
imagen1241
S25-11-181: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26-7,10 (s, 1 H total), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,55 (s, 1 H), 3,24-2,87 (m, 9 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,31-2,21 (m, 3 H), 2,02-1,76 (m, 17 H), 1,701,60 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 646,10 (M+H).
imagen1242
S25-11-182: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,11 (s, 1 H), 4,34 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,63-3,60 (m, 1 H), 3,18-2,88 (s, 9 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,17-2,05 (m, 3 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,69-1,61 (m, 4 H), 1,59-1,52 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 580,0 (M+H).
imagen1243
S25-11-183: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,12, 7,10 (s, 1 H total), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,05, 4,04 (s, 1 H total), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,20-2,88 (s, 9 H), 2,61-2,52 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 554,0 (M+H).
imagen1244
S25-11-184: RMN 1H (400 MHZ, CD3OD) ∆ 7,19 (S, 1 H), 4,43-4,39 (M, 1 H), 4,33-4,29 (M, 1 H), 4,12 (S, 1 H), 3,23-2,90 (S, 11 H), 2,68-2,55 (M, 1 H), 2,25-2,22 (M, 1 H), 2,02-1,91 (M, 1 H), 1,87-1,78 (M, 2 H), 1,75-1,47 (M, 9 H), 1,36-1,28 (m, 2 H); EM (ESI) M/Z 622,0 (M+H).
imagen1245
S25-11-185: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,75-4,65 (m, 1 H), 4,58-4,42 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,723,58 (m, 1 H), 3,55-3,36 (m, 2 H), 3,25-2,95 (s, 10 H), 2,67-2,55 (m, 1 H), 2,26-2,21 (m, 1 H), 2,06-1,98 (m, 1 H), 1,90-1,82 (m, 1 H), 1,62-1,51 (m, 5 H), 0,93-0,84 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 622,0 (M+H).
imagen1246
S25-11-186: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27-7,14 (m, 6 H), 4,57 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 1 H), 3,66-3,57 (m, 2 H), 3,35-3,29 (m, 2 H), 3,17-2,91 (s, 10 H), 2,61-2,51 (m, 1 H), 2,20-2,16 (m, 1 H), 2,06
imagen1247
S25-11-187: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,48 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,56-3,49 (m, 2 H), 3,23-2,88 (s, 11 H), 2,62-2,52 (m, 1 H), 2,18-2,14 (m, 1 H), 1,92-1,85 (m, 2 H), 1,59-1,39
imagen1248
S25-11-188: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,47-3,35 (m, 4 H), 3,13-2,90 (s, 9 H), 2,63-2,55 (m, 1 H), 2,21-2,15 (m, 1 H), 1,88-1,75 (m, 4 H), 1,63-1,55 (m, 1 H), 1,23 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 610,1 (M+H).
imagen1249
S25-11-189: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,55 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 4,44 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,22-2,80 (m, 13 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,25-2,12 (m, 4 H), 2,06-1,83 (m, 5 H), 1,69-1,59 (m, 1 H), 1,40-1,30 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 608,2 (M+H).
imagen1250
S25-11-190: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,80-4,49 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,25-2,95 (m, 13 H), 2,672,57 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,88-1,60 (m, 3 H), 1,25-1,12 (m, 1 H), 1,02-0,95 (m, 3 H), 0,85-0,75 (m, 2 H), 0,48-0,37 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 608,1 (M+H).
imagen1251
S25-11-191: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,81-4,50 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,212,96 (m, 12 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 1,83-1,56 (m, 3 H), 1,21-1,10 (m, 1 H), 1,02-0,93 (m, 7 H),
imagen1252
S25-11-192: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1 H), 4,81-4,49 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,39-3,35 (m, 1 H), 3,232,98 (m, 12 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,21 (m, 1 H), 1,85-1,60 (m, 3 H), 1,45-1,35 (m, 2 H), 1,23-1,10 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,85-0,75 (m, 2 H), 0,49-0,39 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 622,1 (M+H).
imagen1253
S25-11-193: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24, 7,21 (s, 1 H total), 4,60-4,44 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,22-2,91 (m, 13 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,29-2,09 (m, 2 H), 1,69-1,60 (m, 1 H), 1,45-1,35 (m, 3 H), 1,09-0,95 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 596,1 (M+H).
imagen1254
S25-11-194: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,12-2,88 (m, 11 H), 2,69-2,55 (m, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 2,16-2,05 (m, 1 H), 1,69-1,58 (m, 1 H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 568,0 (M+H).
imagen1255
S25-11-195: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1 H), 4,47-4,37 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,28-2,94 (s, 11 H), 2,672,57 (m, 1 H), 2,27-2,22 (m, 1 H), 2,00-1,89 (m, 6 H), 1,67-1,61 (m, 3 H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 608,0 (M+H).
imagen1256
S25-11-196: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,68-4,61 (m, 2 H), 4,59-4,51 (m, 1 H), 4,41-4,39 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,99-3,87 (m, 1 H), 3,58-3,52 (m, 2 H), 3,22-2,97 (m, 9 H), 2,67-2,60 (m, 2 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,16
imagen1257
S25-11-197: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,56-4,51 (m, 2 H), 4,47-4,32 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 3,943,72 (m, 2 H), 3,65-3,52 (m, 2 H), 3,22-2,97 (m, 9 H), 2,67-2,62 (m, 2 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,01-1,98 (m, 4 H), 1,71-1,61 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 623,0 (M+H).
imagen1258
S25-11-198: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1 H), 4,67-4,62 (m, 1 H), 4,49-4,42 (m, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,563,52 (m, 1 H), 3,44-3,31 (m, 1 H), 3,05-2,88 (m, 9 H), 2,58-2,45 (m, 2 H), 2,35-2,31 (m, 1 H), 2,18-2,15 (m, 1 H), 1,69-1,21 (m, 11 H); EM (ESI) m/z 620,0 (M+H).
imagen1259
S25-11-199: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1 H), 4,67-4,63 (m, 1 H), 4,50-4,46 (m, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,893,82 (m, 2 H), 3,68-3,62 (m, 2 H), 3,16-2,80 (m, 9 H), 2,69-2,48 (m, 3 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,60-1,50 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 601,9 (M+H).
imagen1260
S25-11-200: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1 H), 4,61-4,56 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,663,61 (m, 2 H), 3,19-2,99 (m, 11 H), 2,67-2,60 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 1 H), 2,03-1,95 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 3 H), 1,48-1,41 (m, 1 H), 0,93 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 636,1 (M+H).
imagen1261
S25-11-201: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,47-7,26 (m, 5 H), 4,68-4,58 (m, 3 H), 4,18 (s, 1 H), 3,56-3,45 (m, 4 H), 3,29-2,99 (m, 11 H), 2,69-2,61 (m, 1 H), 2,30-2,27 (m, 1 H), 1,72-1,63 (m, 1 H), 1,21-1,11 (m, 1 H), 0,82-0,77 (m, 2 5
S25-11-202: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (s, 1 H), 4,70-4,63 (m, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 3,53-3,48 (m, 1 H), 3,312,94 (m, 12 H), 2,69-2,57 (m, 2 H), 2,48-2,45 (m, 2 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,05-1,98 (m, 6 H), 1,70-1,67 (m, 1 H), 10 1,26-1,22 (m, 2 H), 1,18-1,14 (m, 1 H), 1,10-1,04 (m, 2 H), 0,88-0,84 (m, 3 H), 0,72-0,70 (m, 1 H), 0,54-0,49 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 702,3 (M+H).
imagen1262
imagen1263
15 S25-11-203: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,39, 7,29 (s, 1 H total), 4,78-4,65 (m, 1 H), 4,36-4,34 (m, 1 H), 3,91-3,85 (m, 1 H), 3,46-3,40 (m, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,31-2,98 (m, 11 H), 2,68-2,63 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,72-1,65 (m, 1 H), 1,46-1,41 (m, 3 H), 1,21-1,15 (m, 3 H), 1,08-1,02 (m, 4 H), 0,91-0,71 (m, 2 H), 0,60-0,40 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 636,0 (M+H).
imagen1264
S25-11-204: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1 H), 4,69-4,50 (m, 2 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,24-4,10 (m, 3 H), 3,84-3,68 (m, 3 H), 3,21-2,96 (m, 10 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,42-2,33 (m, 2 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 1,69-1,63 (m, 1 H), 1,21-1,08 (m, 1 H), 0,87-0,73 (m, 2 H), 0,48-0,36 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 636,2 (M+H).
imagen1265
S25-11-205: RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,53 (s, 1 H), 5,07-5,03 (m, 1 H), 4,61-4,58 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,074,03 (m, 1 H), 3,21-2,69 (m, 11 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,27 (m, 1 H), 2,02-1,62 (m, 8 H), 1,33-1,28 (m, 3 H), 30 1,07-0,99 (m, 7 H), 0,97-0,91 (m, 2 H), 0,79-0,68 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 702,4 (M+H).
imagen1266
S25-11-206: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,22 (s, 1 H), 4,46-4,43 (m, 1 H), 4,37-4,34 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,242,99 (m, 11 H), 2,67-2,46 (m, 3 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 2,18-1,98 (m, 6 H), 1,69-1,62 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 648,3 (M+H).
imagen1267
10 S25-11-207: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1 H), 4,73-4,69 (m, 1 H), 4,58-4,55 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,013,89 (m, 2 H), 3,20-2,98 (m, 10 H), 2,67-2,57 (m, 1 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,69-1,62 (m, 1 H), 1,11 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 612,3 (M+H).
imagen1268
S25-11-208: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1 H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,22-2,89 (m, 11 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 1,85-1,75 (m, 3 H), 1,72-1,60 (m, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 554,1 (M+H).
imagen1269
S25-11-209: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,43, 7,39 (s, 1 H total), 4,85-4,80 (m, 0,5 H), 4,71-4,65 (m, 1,5 H), 4,16 (s, 1 H), 3,24-2,97 (m, 13 H), 2,67-2,61 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 2,15-1,62 (m, 8 H), 1,40-1,15 (m, 1 H), 0,93-0,75 (m, 6 H), 0,58-0,45 (m, 2 H); EM (ESI) m/z 662,1 (M+H).
imagen1270
S25-11-210: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1 H), 4,76-4,64 (m, 1 H), 4,46-4,38 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,453,42 (m, 1 H), 3,18-2,94 (m, 11 H), 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,33-2,19 (m, 2 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 1,36-1,22 (m, 6 H), 30 1,10-1,07 (m, 6 H); EM (ESI) m/z 610,1 (M+H).
imagen1271
imagen1272
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 25.
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A una solución del compuesto S25-5 (3,0 g, 7,06 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (50 ml), se añadió ortoformiato de trimetilo (3,74 g, 7,06 mmol, 5,0 equiv.) y p-TSA (67 mg, 0,353 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 10 reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml), la solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3/salmuera (1:1,50 ml). La fase orgánica se secó con NaSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (malla 200 ~ 300, PE/EA = 100:1-50:1) para dar el producto deseado S26-1 (3,3 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ7,43 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,37-7,30 (m, 6 H), 7,25-7,19 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,58 (s, 1 H), 5,18 (s, 2
15 H), 3,36 (s, 6 H), 2,51 (s, 3 H).
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A una solución de S26-1 (471 mg, 1 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (5 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano,
0,44 ml, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) lentamente a -78 °C. Después de agitar a -78 ºC durante 30 min, se añadió borato de
5 triisopropilo (0,46 ml, 2,0 mmol, 2,0 equiv.). Después de agitar a -78 ºC durante 4 h, se añadió ácido acético (0,165
ml, 3 mmol, 3,0 equiv.) mientras que la mezcla resultante se calentó hasta 0 °C, se añadió H2O2 al 30 % (0,27 ml, 2
mmol, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche y a continuación se inactivó con una
solución acuosa saturada de NaHSO3 (precaución; hasta que el yoduro en almidón dio resultado negativo). La
solución resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de 10 NaHCO3 (30 ml), H2O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó con NaSO4 y se filtró y después se concentró para dar el
producto S26-2 en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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15 A una solución de S26-2 (1,0 mmol, 1,0 equiv.) y K2CO3 (276 g, 2 mmol, 2,0 equiv.) en MeCN (10 ml) se añadió 2yodopropano (0,615 g, 5 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (malla 200 -300, PE/EA = 100:1-50:1) para dar el producto deseado S27-3 (140 mg, 34,6 %) en forma de un sólido de color
20 amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,30 (s, 1 H), 7,38-7,36 (m, 2 H), 7,33-7,27 (m, 6 H), 7,20-7,17 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12-4,08 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
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25 A una solución del compuesto S26-3 (0,25 g, 0,62 mmol), 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml), se añadió ortoformiato de trimetilo (0,33 g, 3,11 mmol, 5,0 equiv.) y p-TSA (6 mg, 0,031 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y solución saturada de NaHCO3/salmuera (1:1, 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Prep-TLC para dar el producto deseado S26-4 (200 mg, 72 %) en forma de un aceite incoloro: RMN
30 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,37-7,22 (m, 6 H), 7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,54 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,27-4,21 (m, 1 H), 3,32 (s, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
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A una solución de diisopropilamina (0,17 ml, 1,2 mmol, 3,0 equiv.) y TMEDA (0,3 ml, 2,0 mmol, 5,0 equiv.) en THF (3 ml) se añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 0,48 ml, 1,2 mmol, 3,0 equiv.) gota a gota a -78 °C. Después de agitar a -78 ºC durante 30 min, Se añadió una solución de S26-4 (180 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2,0 ml) se añadió. La 5 solución de color rojo intenso resultante se agitó a continuación a -78 ºC durante 30 min y después se enfrió a -100 °C, Se añadió una solución de la enona (173 mg, 0,36 mmol, 0,9 equiv.) en THF (2,0 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta -10 ºC naturalmente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (50 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Prep-TLC para dar como resultado el producto deseado 10 S26-5 (120 mg, 36 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ7,37-7,33 (m, 4 H), 7,26-7,17 (m, 5 H), 7,13-7,10 (m, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 12,8, 12,4 Hz, 2 H), 4,02-3,94 (m, 2 H), 3,88 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 0,72-2,70 (m, 1 H), 2,41-2,32 (m, 9 H),
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15 A una solución del compuesto S26-5 (120 mg, 0,143 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) se añadió HCl 6 N (0,17 ml). La solución de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml). La mezcla resultante se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y a continuación salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto S26-6 en bruto deseado en forma de un
20 aceite de color amarillo.
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A una solución del compuesto S26-6 (0,0715 mmol, 1,0 equiv.) en bruto en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadieron
25 pirrolidina (25 µl, 0,286 mmol, 4.0equiv.) y ácido acético (13 µl, 0,215 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar durante 2 h a t.a., se añadió triacetoxiborohidruro sódico (30 mg, 0,0143 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se siguió agitando a t.a. durante 2 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera (1:1, 20 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
30 A la solución de producto en bruto en THF (8 ml) se añadió una solución acuosa de HF (40 %, 4 ml) en un recipiente de reacción de polipropileno a 23 ºC. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 23 °C durante una noche y se vertió sobre una solución acuosa saturada de K2HPO4 (150 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se
35 usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Al producto en bruto en HCl/MeOH (4 N, 1 ml) y MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (10 % en peso, 50 mg) en una porción a 23 °C. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se purgó con H2 gas (1 atm) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a continuación través de un pequeño lecho de celite. El filtrado se concentró. El residuo se purificó
40 por HPLC preparativa para producir el compuesto S26-7-1 (13,35 mg, 33,6 % para 3 etapas) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1 H), 4,50 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,16-4,12 (m, 2 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 3,26-2,98 (m, 11 H), 2,36 (dd, J = 14,4, 14,0 Hz, 1 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,16-2,10 (m, 2 H), 2,09-2,01 (m, 2 H), 1,65 (ddd, J =13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 556,1 (M+H).
45 Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a S26-7-1.
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RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 4,18-4,09 (m, 3 H), 3,20-2,88 (m, 11 H), 2,36 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,24 (ddd, J =13,6, 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,65 (ddd, J =14,0, 14,0, 14,0 5 Hz, 1 H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,20 (d, imagen1282J = 6,0 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 4,4 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 558,1 (M+H).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,53, 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,46, 4,21 (d, J = 13,2 Hz, 1 H total), 4,18-4,12 (m, 1 H), 4,10 (s, 1H), 3,25-2,97 (m, 13 H), 2,44-2,35 (m, 1 H), 2,26-2,23 (m, 1 H), 2,17-2,06 (m, 1 10 H), 1,65 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,39-1,35 (m, 6 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 1,00-0,94 (m, 1 H); EM (ESI) m/z 586,1 (M+H).
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15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,64, 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,43, 4,35 (d, J = 12,8 Hz, 1 H total), 4,18-4,13 (m, 2 H), 3,19-2,99 (m, 11 H), 2,80 (s, 3 H), 2,39 (dd, J = 14,4, 15,2 Hz, 1 H), 2,29-2,19 (m, 2 H), 1,66 (ddd, J = 12,4, 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,41-1,36 (m, 3 H), 1,23-1,17 (m, 3 H), 1,10-1,00 (m, 7 H); EM (ESI) m/z 572,1 (M+H).
20 Ejemplo 28. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 28.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 28.
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5 Se añadieron bencilbromuro (0,687 ml, 5,78 mmol, 1,1 equiv.) y K2CO3 en polvo (1,09 g, 7,88 mmol, 1,5 equiv.) a una solución del compuesto S24-2 (1,772 g, 5,25 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite para retirar la mayoría del sólido. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc (40 ml) y agua (1:1). La capa orgánica se
10 separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (5 % a 20 % EtOAc/hexanos) para dar como resultado el producto deseado S28-1 en forma de sólido de color blanco (2,213 g, 98 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,33 (m, 7H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,15 -7,04 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 449,13 (M+Na).
15
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Una solución de n-BuLi en hexanos (15,64 ml, 2,5 M, 39,1 mmol, 1,1 equiv.) se añadió gota a gota a una solución del compuesto S28-1 (15,18 g, 35,54 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) a -100 °C bajo atmósfera de N2. La solución de 20 color rojo resultante se agitó a -100 ºC durante 5 min y después se añadió DMF (6,85 ml, 88,9 mmol, 2,5 equiv.) gota a gota, se calentó lentamente a 0 °C en 1 h. Se añadió una solución acuoso saturada de NH4Cl. La mezcla
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resultante se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron, (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S28-2 (9,50 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,41-7,31 (m, 5 H), 7,29-7,24 (m, 2 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 5,17 (d, J = 1,4 Hz, 2 H), 3,88 (d, J = 2,3 Hz, 3 H), 2,42 (d, J = 1,8 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 399,22 (M+Na).
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El compuesto S28-2 (595,6 mg, 1,583 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en THF (8 ml) y se añadió (S)-(-)-2-metil-2
10 propanosulfinamida (217,5 mg, 1.793 mmol, 1,1 equiv.). Se añadió Ti(OEt)4 (0,371 ml, 1,793 mmol, 1,1 equiv.) lentamente. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (10 ml) con agitación y a continuación se filtró a través de una capa de Celite. La solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida
15 proporcionó el compuesto S28-3 (647 mg, 85,2 %) en forma de un aceite de color naranja: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7,39-7,28 (m, 4 H), 7,27-7,21 (m, 1 H), 7,18-7,13 (m, 1 H), 7,12-7,07 (m, 2 H), 5,09 (d, J = 3,1 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,24 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 480,33 (M+H).
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20 Bromuro de metilmagnesio (solución 3,0 M en Et2O, 0,367 ml, 1,10 mmol) se añadió a una solución a -48 °C de S283 (264 mg, 0,550 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml). Después de 2 h, la solución se dejó calentar lentamente a ta y en agitación durante la noche. La reacción se interrumpió con NH4Cl (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (1 vez). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 50 a 100 %
25 de EtOAc en hexanos). Esto proporcionó 179 mg (66 %) de producto S28-4 en forma de un sólido de color blanco: Rf 0,14 (70 % EtOAc/hexanos); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,28 (m, 7 H), 7,26-7,20 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 2 H), 6,86 (s, 1H), 5,13-4,92 (m, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,31 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,18 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 496,34 (M+H).
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El compuesto S28-4 (179 mg, 0,361 mmol) se trató con HCl 0,5 M en MeOH (5 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material se usó directamente en la siguiente etapa en forma de la sal de clorhidrato: EM (ESI) m/z 392,30 (M+H).
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Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (76 mg, 0,36 mmol) a una solución de S28-5 (47mg, 0,12 mmol) y formaldehído (solución acuosa al 37 %, 0,5 ml) en AcOH (0,5 ml) y CH2Cl2 (3 ml). Después de 30 min, la solución se
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diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada, 2 veces) y salmuera (1 vez). Los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 0 a 10 % de MeOH en CH2Cl2). Esto proporcionó 36,8 mg (73 %) de producto S28-6-1 en forma de un aceite espeso: Rf 0,40 (10 % MeOH/CH2Cl2); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,477,43 (m, 2 H), 7,39-7,28 (m, 5 H), 7,28-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,06 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 5,14 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,64-3,56 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,24 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 420,33 (M+H).
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10 Se añadió 1,4-dibromobutano (0,0285 ml, 0,240 mmol) a una solución de S28-5 (94 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,134 ml, 0,960 mmol) en CH3CN (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C (sellada). Después de 30 min, se añadió más cantidad de 1,4-dibromobutano (0,028 ml, 0,24 mmol) y el calentamiento se continuó a 130 ºC. Después de 15 min, se añadió más cantidad de 1,4-dibromobutano (0,20 ml, 1,7 mmol) y el calentamiento se
15 continuó a 130 ºC. Después de 20 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada, 2 veces) y salmuera (1 vez). Los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 0 a 10 % de MeOH en CH2Cl2). Esto proporcionó 48,7 mg (46 %) de producto S28-6-2 en forma de un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,39 (m, 2 H), 7,37-7,26 (m, 5 H), 7,26-7,18 (m, 1 H), 7,12-7,04 (m, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 3,38
20 (s, 3 H), 3,66-3,56 (m, 1 H), 2,57-2,47 (m, 2 H), 2,44-2,34 (m, 5 H), 1,80-1,68 (m, 4 H), 1,38-1,30 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 446,73 (M+H).
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n-Butillitio (2,5 M/hexanos, 0,876 ml, 0,219 mmol) se añadió a diisopropilamina (0,310 ml, 0,219 mmol) en THF (3 ml)
25 a -40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió TMEDA (0,048 ml, 0,32 mmol). Una solución del compuesto S28-6-1 (36,8 mg, 0,0877 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó a -78 ºC durante 15 min. Una solución de la enona S1-9 (38,5 mg, 0,0800 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó de -78 °C a -20 °C durante 1 h, se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (1 vez). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua (2
30 veces) y salmuera (1 vez), se secó (sulfato sódico) y se concentró. El material se purificó por cromatografía en columna (columna Biotage 10 g, gradiente de 0 a 10 % de MeOH en CH2Cl2). Esto proporcionó 31,4 mg (49 %) de producto S28-7-1 en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,2 (s, 1 H), 7,53-7,45 (m, 4 H), 7,40-7,28 (m, 5 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,19 (c, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,02 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,26 (dd, J = 15,9, 4,9 Hz, 1 H), 2,99-2,89 (m, 1 H), 2,55-2,42 (m, 9 H), 2,22
35 2,10 (m, 7 H), 1,34-1,20 (m, 3 H), 0,83 (s, 9 H), 0,27 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 808,55 (M+H).
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Una solución del compuesto S28-7-1 (31,4 mg, 0,0389 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se trató con HF (0,40 ml, 48-50
40 % solución acuosa). Después de agitar durante una noche, la mezcla se vertió en una solución de K2HPO4 (4,8 g) en agua (20 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material se disolvió en MeOH y HCl 0,5 M en MeOH (2 ml) y se concentró a presión reducida. El material se disolvió en MeOH (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). se añadió Pd al 10 %-C (Degussa, 5 mg) y se introdujo una atmósfera de hidrógeno. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través
45 de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21.20 mm, 10 micrómetros, disolvente A: 0,05 N HCl, disolvente B: CH3CN, elución en gradiente con 0→100 % B durante 20 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se criodesecaron para producir 18 mg (79 %) del compuesto SX-6-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1 H), 4,67 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,24-2,94 (m, 12 H), 2,75 (s, 3 H), 2,44-2,34 (m, 1 H), 2,33-2,24 (m, 1 H), 1,76-1,59 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 516,13 (M+H).
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10 Se preparó a partir de S28-7-2 de acuerdo con los métodos del compuesto S28-8-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (s, 1 H), 4,65 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,89-3,81 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,40-3,31 (m, 1 H), 3,29-2,88 (m, 12 H), 2,44-2,32 (m, 1 H), 2,31-2,03 (m, 3 H), 2,02-1,92 (m, 1 H), 1,76-1,58 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 542,1 (M+H).
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 31.
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A una mezcla de S15-5 (3,12 g, 9,71 mmol, 1,0 equiv.) y NIS (2,40 g, 10,68 mmol, 1,1 equiv.) se añadieron MeCN (20 ml) y TFA (224 µl, 2,91 mmol, 0,3 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Se añadió más cantidad de NIS (874 mg, 3,88 mmol, 0,4 equiv.) y TFA (75 µl, 0,97 mmol, 0,1 equiv.) se añadieron. La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche y se 5 enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (70 ml) y una solución de tiosulfato sódico (2 M, 70 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica resultante se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido de color naranja, que se recristalizó en EtOAc/MeOH para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (2,74 g). El licor madre se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-15 % acetato de etilo-hexanos) para dar como
10 resultado el producto deseado S31-1 en forma de un sólido de color blanco (1,03 g, rendimiento total: 87 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,31-7,26 (m, 1 H), 7,24-7,22 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 444,93, 446,95 (M-H).
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15 Al compuesto S31-1 (447 mg, 1,00 mmol, 1,0 equiv.), pirrolidina (0,165 ml, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), carbonato de cesio (489 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.) y Xantphos (31,8 mg, 0,055 equiv.) en dioxano seco (5 ml) a temperatura ambiente se añadió Pd2(dba)3 (22,8 mg, 0,05 equiv Pd). La mezcla se purgó burbujeando con nitrógeno gaseoso seco durante 5 min con agitación suave. El recipiente de reacción se calentó a continuación bajo atmósfera de nitrógeno a 100 ºC durante 5 h con agitación rápida. La mezcla resultante se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y
20 se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Los extractos de EtOAc se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 %-30 % EtOAc/hexanos dio como resultado el producto deseado S31-2 (156 mg, 40 %) en forma de un aceite pálido incoloro; EM (ESI) m/z 390,30 (M+H).
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Una solución de BBr3 en diclorometano (0,6 ml, 1,0 M, 0,6 mmol, 1,5 equiv.) se añadió lentamente a una solución del compuesto anterior S31-2 en diclorometano (5 ml) a -78 °C. La solución resultante de color claro se dejó calentar a 0 °C en 30 min y se mantuvo a dicha temperatura durante 10 min (controlado mediante CL-EM). La mezcla de
30 reacción se vertió en sobre una solución saturada de NaHCO3 (10 ml), se agitó a ta durante 5 min y se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar como resultado el fenol bruto, que se utilizó directamente en la siguiente reacción; EM (ESI) m/z 376,27 (M+H).
35 Bromuro de bencilo (59,3 µl, 0,5 mmol, 1,25 equiv.) y K2CO3 en polvo (110 mg, 0,8 mmol, 2 equiv.) se añadieron a una solución del fenol en bruto anterior (0,4 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante la noche. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc (20 ml) y agua (1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
40 ultrarrápida (5 % a 25 % de EtOAc/hexanos) para dar como resultado el producto deseado S31-3 en forma de un aceite incoloro (151 mg, 81 % dos etapas): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,35 (m, 7 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,097,07 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 3,50-3,41 (m, 4 H), 2,34 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 2,00-1,90 (m, 4 H); EM (ESI) m/z 466,34 (M+H).
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Una solución de n-butillitio en hexanos (0,30 ml, 1,6 M, 0,48 mmol, 1,5 equiv.) se añadió a una solución de diisopropilamina (67,3 µl, 0,48 mmol, 1,5 equiv.) y TMEDA (71,9 µl, 0,48 mmol, 1,5 equiv.) en THF (2 ml) a -78 °C. 5 La solución de reacción se calentó a -20 °C y después se volvió a enfriar a -78 ºC. Una solución del compuesto S313 (149 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,5 ml) se añadió gota a gota mediante una cánula. La mezcla de reacción resultante se agitó a continuación y se agitaron a continuación a -78 ºC durante 10 min y se enfrió a -100 °C. Una solución de la enona S1-9 (154 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1 ml) se añadió a la mezcla de reacción mediante una cánula, seguido de una solución de LHMDS (0,4 ml, 1,0 M, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción 10 resultante se dejó calentar a -30 °C durante 1,5 h, se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purifico mediante una HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm, 19 x 50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; volumen de inyección: 3,0 ml (CH3CN); gradiente: 80 → B al 100 % en A 15 durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron para producir el compuesto S31-4 (40,1 mg, 14,7 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,00 (s a, 1 H), 7,50-7,46 (m, 4 H), 7,39-7,27 (m, 6 H), 7,10 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,18, 5,12 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,75-3,65 (m, 2 H), 3,59-3,50 (m, 2 H), 3,37 (dd, J = 4,3, 15,9 Hz, 1 H), 2,88-2,74 (m, 1 H), 2,55-2,40 (m, 9 H), 2,12 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,99-1,83 (m, 4 H), 0,84 (s, 9 H), 0,28 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H); EM
20 (ESI) m/z 854,72 (M+H).
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Una solución de fenillitio en di-n-butil éter (39 µl, 1,8 M, 0,07 mmol, 1,5 equiv.) se añadió gota a gota a una solución
25 del compuesto S31-4 (40 mg, 0,047 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,5 ml) a -78 °C, formando una solución de color naranja. Después de 5 min, una solución de n-butillitio en hexanos (35,3µl, 1,6 M, 0,056 mmol, 1,2 equiv.) se añadió gota a gota a -78 °C, seguido 2 min después por la adición de N,N-dimetilformamida (18,1 µl, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentar a -40 °C. La CL/EM indicó solamente aproximadamente un 30 % de producto presente en la mezcla de reacción.
30 Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) se añadió gota a gota a -40 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C, se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (~ 10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, dando como resultado el compuesto S31-5 en forma de aceite de color naranja, que se usó directamente en las siguientes reacciones: EM (ESI) m/z 804,73 (M+H).
35 (R)-2,3,3-trimetil-butilamina (3,8 µl, 0,03 mmol, 2,0 equiv.), ácido acético (4,5 µl, 0,045 mmol, 3,0 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (6,4 mg, 0,03 mmol, 2,0 equiv.) se añadieron secuencialmente a una solución del compuesto S31-5 (producto en bruto, 0,014 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 23 °C. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
40 bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Sunfire Prep C18 OBD [5 µm,19 x50 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,1 % HCO2H; Disolvente B: CH3CN con 0,1 % HCO2H; volumen de inyección: 3,0 ml (CH3CN); gradiente: 20→100 % B en A durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa].
45 Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 5,6-6,5 min, se recogieron y se criodesecaron para producir el compuesto S31-6-1 (7,5 mg, 18 % para 2 etapas): EM (ESI) m/z 889,83 (M+H).
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Una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,2 ml) se añadió a una solución del compuesto S31-6-1 (7,5 mg, 0,0084 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (1,0 ml) en un recipiente de reacción de polipropileno a 23°C. La mezcla se agitó
5 vigorosamente a 23°C durante una noche y se vertió sobre una solución acuosa de K2HPO4 (2,0 g disueltos en 10 ml de agua). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Se añadió Pd-C (10 % en peso, 5 mg) en una porción a la solución de color amarillo del producto en bruto anterior en una mezcla de HCl/MeOH (0,5 N, 0,25 ml) y MeOH (2 ml) a 23 °C. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se purgó con hidrógeno haciendo el vacío un corto periodo de tiempo en el matraz seguido de purga con hidrógeno gas (1 atm). La mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 60 min. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un pequeño lecho de celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC
15 preparativa de fase inversa en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 1,1 RP-γ 100A [10 µm, 150 x 21,20 mm; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: CH3CN; volumen de inyección: 3,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 15→60 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado, eluyendo a 5,8-8,0 min, se recogieron y se criodesecaron para producir el compuesto S31-7-1 (2,77 mg, 54 % para 2 etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ
20 7,01 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,56-3,49 (m, 4 H), 3,13-2,84 (m, 10 H), 2,39-2,12 (m, 2 H), 2,03-1,91 (m, 4 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 597,25 (M+H).
Ejemplo 32. Síntesis de compuestos mediante el Esquema 32.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 32.
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5 El compuesto S16-4a (1,61 g, 3.57 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se añadieron acetaldehído (1,2 ml, 21,42 mmol, 6,0 equiv.) y ácido acético (0,62 ml, 10,71 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,27 g, 10,71 mmol, 3,0 equiv.). La agitación se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces
10 con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S32-1-1 (1,52 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 5 H), 7,25-7,20 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,07-7,03 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,23-3,05 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 6 H); EM (ESI) m/z 468,39 (M+H).
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El compuesto S16-4a (1,61 g, 3.57 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se añadieron acetona (0,786 ml, 10,71 mmol, 3,0 equiv.) y ácido acético (0,62 ml, 10,71 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 5 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,14 g, 5,35 mmol, 1,5 equiv.). La agitación se continuó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto (970 mg, 2,14 mmol, 60 %) en forma de un sólido de color blanco: EM (ESI) m/z 454,36
10 (M+H).
El compuesto se disolvió de nuevo en 1,2-dicloroetano (20 ml), seguido de ácido acético (0,367 ml, 6,41 mmol, 3,0 equiv.) y formaldehído (0,478 ml, 37 %, 6,41 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,907 mg, 4,28 mmol, 2,0 equiv.). La agitación se continuó durante una noche. La 15 mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto intermedio en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S32-1-2 (1,08 g, 66 % para dos etapas) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,31 (m, 7 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,08-7,04 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 3,60-3,50
20 (m, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 468,36 (M+H).
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Una solución de n-BuLi en hexanos (1,05 ml, 1,6 M, 1,68 mmol, 1,4 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de
25 /-Pr2NH (0,235 ml, 1,68 mmol, 1,4 equiv.) en THF (5 ml) a -78 °C bajo atmósfera de N2. La solución resultante se agitó a -78 ºC durante 20 min y -20 ºC durante 5 min y a continuación se volvió a enfriar a -78 °C. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA, 0,252 ml, 1,68 mmol, 1,4 equiv.), seguido de la adición gota a gota del compuesto S32-1-1 (620 mg, 1,32 mmol, 1,1 equiv.) en THF (3 ml) mediante una jeringa. Después de que se completara la adición, la mezcla resultante de color rojo oscuro se agitó durante 15 min más a -78 ºC. Una solución
30 de la enona S1-9 (580 mg, 1,20 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) se añadió mediante una jeringa. Se añadió LHMDS (1,44 ml, 1,0 M/THF, 1,44 mmol, 1,2 equiv.) a continuación y la reacción se calentó lentamente a -20°C. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron, (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto S32-2-1 (627 mg, 62 %) en forma de una espuma
35 de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 16,0 (s, 1 H), 7,52-7,45 (m, 4 H), 7,42-7,27 (m, 6 H), 7,12 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,22-5,09 (m, 2 H), 4,00 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 3,30-3,09 (m, 3 H), 3,04-2,93 (m, 1 H), 2,87-2,75 (m, 1 H), 2,58-2,30 (m, 9 H), 2,10 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,82 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H), 0,13 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 856,50 (M+H).
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Una solución de fenillitio en di-n-butil éter (0,345 ml, 1,8 M, 0,620 mmol, 1,5 equiv.) se añadió gota a gota a una solución del compuesto S32-2-1 (352 mg, 0,414 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) a -78 °C, formando una solución 5 de color naranja. Después de 5 min, una solución de n-butillitio en hexanos (0,311 ml, 1,6 M, 0,497 mmol, 1,2 equiv.) se añadió gota a gota a -78 °C, seguido 2 min después por la adición de N,N-dimetilformamida (0,160 ml, 2,07 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a -78 ºC durante 10 min a continuación se calentó a -40 °C en 30 min. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 23 °C, se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (~ 10 20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, dando como resultado el compuesto S32-3-1 en forma de un aceite de color naranja (419 mg, con poca cantidad de subproductos), que se usó directamente en las siguientes reacciones: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 15,9 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H), 7,50-7,46 (m, 4 H), 7,39-7,26 (m, 7 H), 5,36 (s, 2 H), 5,30-5,13 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 3,30-3,09 (m, 3 H), 3,04-2,93 (m, 1 H), 2,87-2,75 (m, 1 H), 15 2,58-2,30 (m, 9 H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,82 (s, 9 H), 0,27 (s,
3 H), 0,14 (s, 3 H); EM (ESI) m/z 806,76 (M+H).
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20 El compuesto S32-3-1 (100 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2,0 ml). Se añadieron ciclohexilamina (17,2 µl, 0,15 mmol, 3,0 equiv.) y ácido acético (11,45 µl, 0,20 mmol, 4,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (31,8 mg, 0,15 mmol, 3,0 equiv.). La agitación continuó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se
25 concentraron para dar el producto intermedio S32-4-1-1 en bruto (27,5 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (ESI) m/z 889,85(M+H).
En un vial de plástico, el intermedio de amina anterior se disolvió en CH3CN (1 ml). Se añadió una solución acuosa de HF (48-50 %, 0,25 ml). Después de agitar a ta durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución
30 acuosa (10 ml) de K2HPO4 (2,0 g) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y se concentraron para producir el producto intermedio bruto: EM (ESI) m/z 775,72 (M+H).
El producto intermedio en bruto anterior se disolvió en MeOH (2 ml) con HCl 0,5 N /MeOH (0,20 ml). Se añadió Pd-C (10 % en peso, 5 mg). El matraz de reacción se purgó durante un corto periodo de tiempo y se volvió a llenar con 35 hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta y se controló por CL-EM. Después que se completara la reacción, la mezcla se filtró a través de un pequeño lecho de celita. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC en un sistema Waters Autopurification usando una columna Phenomenex Polymerx 10 µ RP-γ 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrómetros; caudal, 20 ml/min; Disolvente A: 0,05 N HCl/agua; Disolvente B: MeOH; volumen de inyección: 4,0 ml (0,05 N HCl/agua); gradiente: 20→100 % B durante 10 min; recogida de fracciones dirigida por
40 masa]. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se criodesecaron para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo S32-6-1-1 (4,35 mg, 7,4 % para cuatro etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1 H), 4,49, 4,32 (ABc, J = 14,7 Hz, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,22-2,90 (m, 13 H), 2,39-2,28 (m, 1 H), 2,27-2,14 (m, 3 H), 1,97-1,86 (m, 2 H), 1,79-1,70 (m, 1 H), 1,69-1,57 (m, 1 H), 1,50-1,35 (m, 4 H), 1,35-1,19 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 597,30 (M+H).
45 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos para S32-6-1-1, sustituyendo la amina adecuada por ciclohexilamina.
imagen1312
S32-6-1-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,48, 4,32 (ABc, J = 15,7 Hz, 2 H), 4,06 (s, 1 H), 3,18-2,89 (m, 15 H), 2,40-2,28 (m, 1 H), 2,24-2,14 (m, 1 H), 2,15-2,05 (m, 1 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 5
S32-6-1-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,17-2,93 (m, 14 H), 2,40-2,30 (m, 1 H), 2,23-2,17 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,08 (s, 9 H), 0,99 (t, 10 J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 599,39 (M+H).
imagen1313
imagen1314
S32-6-1-4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1 H), 4,50, 4,28 (ABc, J = 14,7 Hz, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,17-2,92 15 (m, 14 H), 2,39-2,30 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 571,29 (M+H).
imagen1315
20 S32-6-1-5: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,04 (s, 1 H), 4,68, 4,52 (ABc, J = 14,7 Hz, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,73-3,59 (m, 2 H), 3,17-2,92 (m, 15 H), 2,39-2,30 (m, 1 H), 2,28-2,01 (m, 5 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 569,29 (M+H).
imagen1316
imagen1317
S32-6-1-6: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (s, 0,5 H), 7,07 (s, 0,5 H), 4,65 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,58 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,43 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,30 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,10 (s, 1 H), 3,24-2,81 (m, 15 H), 2,432,33 (m, 1 H), 2,27-1,99 (m, 5 H), 1,71-1,58 (m, 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,12-1,00 (m, 6 H); EM (ESI) m/z
597,30 (M+H).
imagen1318
S32-6-1-7: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (s, 1 H), 4,68, 4,47 (ABc, J = 14,7 Hz, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,5 7-3,40 (m, 2 H), 3,24-2,90 (m, 15 H), 2,41-2,31 (m, 1 H), 2,23-1,97 (m, 5 H), 2,07-1,84 (m, 4 H), 1,83-1,70 (m, 4 H), 1,691,58 (m, 1 H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,02 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (ESI) m/z 597,37 (M+H).
imagen1319
El compuesto S32-6-2-1 a S32-6-2-3 se preparó análogamente a partir de S32-1-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 0,4 H), 7,04 (s, 0,6 H), 4,80-4,64 (m, 0,8 H), 4,43-4,20 (m, 1,2 H), 4,08 (s, 0,4 H), 4,07 (s, 0,6 H), 3,67-3,53 15 (m, 2 H), 3,20-2,78 (m, 15 H), 2,52-2,30 (m, 1 H), 2,26-2,17 (m, 1 H), 2,05-1,58 (m, 9 H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 1,8 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 1,2 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 1,8 H), 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 1,2 H); EM (ESI) m/z 597,35 (M+H).
imagen1320
20 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 0,4 H), 7,03 (s, 0,6 H), 4,70-4,64 (m, 0,8 H), 4,40-4,20 (m, 1,2 H), 4,08 (s, 0,6 H), 4,07 (s, 0,4 H), 3,18-2,79 (m, 14 H), 2,49 -2,30 (m, 1 H), 2,26-2,17 (m, 1 H), 1,71-1,58 (m, 1 H), 1,41-1,20 (m, 6 H), 1,08 (s, 4 H), 1,05 (s, 5 H), 0,98-0,79 (m, 3 H); EM (ESI) m/z 599,38 (M+H).
imagen1321
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,98 (s, 0,5 H), 6,97 (s, 0,5 H), 4,58 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,45 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,31 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,15 (d, J = 12,8 Hz, 0,5 H), 4,09 (s, 0,5 H), 4,08 (s, 0,5 H), 3,17-2,90 (m, 11 H), 2,86 (s, 1,5 H), 2,75 (s, 1,5 H), 2,46-2,28 (m, 1 H), 2,27-2,13 (m, 3 H), 1,97-1,85 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,50-1,34 (m, 5 H), 1,33-1,16 (m, 4 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 H); EM (ESI) m/z 597,37 (M+H). %
30 para tres etapas): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,21-2,92 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,92 (s, 2 H), 2,65-2,52 (m, 1 H), 2,25-2,16 (m, 1 H), 1,68-1,55 (m, 1 H), 1,06 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 532,25 (M+H).
imagen1322
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos para el compuesto S33-8-1.
imagen1323
S33-8-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,63-4,54 (m, 1 H), 4,40-4,32 (m, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,22 -2,86 (m, 13 H), 2,64-2,53 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 546,28 (M+H).
imagen1324
10 S33-8-3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD/DCl) δ 6,92 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 4,30-4,20 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,18-2,94 (m, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,90 (dd, J = 13,1, 4,6 Hz, 1H), 2,62 -2,52 (m, 1 H), 2,25-2,14 (m, 1 H), 1,681,56 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H); EM (ESI) m/z 518,24 (M+H).
15 Los compuestos de la invención que incluyen los anteriormente descritos se definen en las figuras: Figs. 2A-2K; Figs. 3A-3EE; Figs. 4A-4Z; Figs. 5A-5O; FIgs. 6A-6FF.
Ejemplo 34. Actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.
20 Las actividades antbacterianas de los compuestos de la invención se estudiaron de acuerdo con los siguientes protocolos
Ensayo de concentración inhibitoria mínima
25 Cepas bacterianas congeladas se descongelaron y se subcultivaron en caldo Mueller Hinton (MHB) u otro medio adecuado (Streptococcus requiere sangre y Haemophilus requiere hemina y NAD). Tras incucar durante una noche, las cepas se subcultivaron en agar Mueller Hinton y se volvieron a incubar durante la noche. Las colonias se observaron para determinar la morfolodía adecuada de las colonias y la falta de contaminación. Se seleccionaron colonias aisladas para preparar un inóculo inicial equivalente a un patrón McFarland 0,5. El inóculo inicial se diluyó a
30 1:125 usando MHB para uso posterior. Los compuestos de ensayo se prepararon mediante dilución en agua estéril hasta una concentración final de 5,128mg/ml. Los antibióticos (almacenados congelados, se descongelaron y se usaron en un plazo de 3 horas después de la descongelación) y los compuestos se diluyeron adicionlmente hasta las condiciones de trabajo deseadas.
35 Los ensayos se realizaron como sigue: Cincuenta µl de MHB. se añadieron a los pocillos 2 -12 de una placa de 96 pocillos. Cien µl de antibióticos adecuadamente diluidos se añadieron al pocillo 1. Cincuenta µl de antibióticos se retiraron del pocillo 1 y se añadieron al pocillo 2 y el contenido del pocillo 2 se mezcló pipeteando arriba y hacia abajo cinco veces. Cincuenta µl de la mezcla del pocillo 2 se retiraron y se añadieron al pocillo 3 y se mezclaron como anteriormente. Las diluciones en serie continuaron de la misma forma hasta el pocillo 12. Cincuenta µl se
40 retiraron del pocillo 12 de tal forma que todos contenían 50 µl. Cincuenta µl del inóculo de trabajo se añadió a continuación a todos los pocillos de ensayo. Se preparó un pocillo control de crecimiento añadiendo 50 µl de inóculo de trabajo y 50 µl de MHB a un pocillo vacío. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C durante una noche, se extrajeron de la incubadora y cada pocillo se leyó sobre un espejo lector de placas. Se registró la menor concentración (MIC) de compuesto de ensayo que inhibió el crecimiento de la bacteria.
45
imagen1325
Ejemplo:
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
[Abt]
32 16 8 4 2 1 0,5 0,25 0,125 0,06 0,03 0,015
Crecim iento
- - - - - + + + + + + +
[abt] = concentración de antibiótico en el pocillo Crecimiento = crecimiento bacteriano (turbidez) Interpretación: CIM = 2 µg/ml
Protocolo para determinar la concentración del inóculo (recuento de viables)
5 Noventa µl de NaCl estéril al 0,9 % se pipeteó a los pocillos 2-6 de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Cincuenta 50 µl del inóculo se pipetearon al pocillo 1. Se retiraron diez del pocillo 1 y se añadieron al pocillo 2 seguido de mezclado. Se retiraron diez µl del pocillo dos y se mezclaron con el contenido del pocillo 3 y así sucesivamente, tras crear diluciones en serie a través del pocillo 6. Se retiraron diez µl de cada pocillo y se
10 dispersaron sobre una placa de agar apropiada. La placa se introdujo en una incubadora de CO2 durante una noche. Las colonias de las manchas que contenían colonias diferenciadas se contaron. El recuento de viables se calculó multiplicando el número de colonias por el factor de dilución.
Mancha pocillo
del 1 2 3 4 5 6
Factor dilución
de 102 103 104 105 106 107
15 Cepas bacterianas
Cincuenta cepas bacterianas, listadas a continuación, se examinaron en ensayos de concentración inhibitoria mínima (MIC).
Organismo
Designación de la cepa Propiedades clave
Staphylococcus aureus
SA100 ATCC 13709, MSSA, Cepa Smith
Staphylococcus aureus
SA101 ATCC 29213, Cepa de control de calidad CLSI, MSSA
Staphylococcus aureus
SA191 HA-MRSA, resistente a tetraciclina, aislado de modelo de infección pulmonar
Staphylococcus aureus
SA161 HA-MRSA, resistente a tetraciclina, tet(M)
Staphylococcus aureus aaaureusaureus
SA158 Resistentes a tetraciclina tet(K)
Staphylococcus epidermidis
SE164 ATCC 12228, Cepa de control de calidad CLSI, resistente a tetraciclina
Enterococcus faecalis
EF103 ATCC 29212, tet-I/R, cepa control
Enterococcus faecalis
EF159 Resistente a tetraciclina, tet(M)
Enterococcus faecalis
EF327 Aislado de herida (US) tet(M)
Enterococcus faecium
EF404 Aislado sangre (US) tet(M)
Streptococcus pneumoniae
SP106 ATCC 49619, Cepa de control de calidad CLSI
Streptococcus pneumoniae
SP160 Resistente a tetraciclina, tet(M)
imagen1326
Streptococcus pyogenes
SP312 Aislado clínico 2009, tet(M)
Streptococcus pyogenes
SP193 S. pyogenes para modelos de eficacia; tetS; sensible a las sulfamidas
Haemophilus influenzae
HI262 Resistente a tetraciclina, resistente a ampicilina
Moraxella catarrhalis
MC205 ATCC 8176, Cepa de control de calidad CLSI
Escherichia coli
EC107 ATCC 25922, Cepa de control de calidad CLSI
Escherichia coli
EC 155 Resistente a tetraciclina, tet(A)
Escherichia coli
EC878 MG1655 tolC::kan
Escherichia coli
EC880 lpxA
Escherichia coli
EC882 impA
Escherichia coli
EC200 MDR uropatogénica; serotipo 017:K52:H18; UMN 026; trimet/sulfa-R; BAA-1161
Enterobacter cloacae
EC 108 ATCC 13047, wt
Enterobacter cloacae
EC603 Aislado urinario (España)
Klebsiella pneumoniae
KP109 ATCC 13883, wt
Klebsiella pneumoniae
KP153 Resistente a tetraciclina, tet(A), MDR, ESBL+
Klebsiella pneumoniae
KP457 2009 ESBL+, CTX-M, OXA
Proteus mirabilis
PM112 ATCC 35659
Proteus mirabilis
PM385 Aislado de orina ESBL+
Pseudomonas aeruginosa
PA111 ATCC 27853, wt, cepa control
Pseudomonas aeruginosa
PA 169 Wt, precursor de PA170-173
Pseudomonas aeruginosa
PA 173 PA170 ∆mexX; MexXY-(perdida una bomba de expulsión funcional)
Pseudomonas aeruginosa
PA555 ATCC BAA-47, cepa silvestre PAO1
Pseudomonas aeruginosa
PA556 Cepa con bomba de salida inactivada genéticamente Multiple-Mex
Pseudomonas aeruginosa
PA689 Aislado de sangre (US)
Acinetobacter baumannii
AB110 ATCC 19606, wt
Acinetobacter baumannii
AB250 Aislado de fibrosis quística, MDR
Stenotrophomonas maltophilia
SM256 Aislado de fibrosis quística, MDR
Burkholderia cenocepacia
BC240 Aislado de fibrosis quística, MDR
imagen1327
*MDR, resistente multifármaco; MRSA, S. aureus resistente a la meticilina; MSSA, S. aureus sensible a meticilina; HA-MRSA, MRSA asociada a hospitales; tet(K), mecanismo de salida principal de tetraciclina en gram-positivos; tet(M), mecanismo de protección de ribosoma principal de tetraciclina en gram-positivos; ESBL+, β-lactamasa de amplio espectro
Resultados
Los valores de concentración inhibitoria mínima (MIC) para los compuestos de referencia y los compuestos de la 5 invención se proporcionan en las Figs. 7A-7J; Figs. 8A-8D; Figs. 9A-9M; Figs. 10A-10I; FIgs. 11A-11G.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Modelos de la infección respiratoria neutropénica para S. pneumoniae
10 Los compuestos se sometieron a ensayo en un modelo murino BALB/c neutropénico de la infección pulmonar provocada por la cepa SP160 de S. pneumoniae fef(M) resistente a tetraciclina. Los ratones se prepararon por pretratamiento neutropénico con ciclofosfamida y se infectaron con SP160 mediante administración intranasal. Los ratones recibieron por vía oral una dosis de 30 mg/kg de compuesto a 2 y 12 horas después de la infección. Tras 24
15 horas desde el inicio de tratamiento, los ratones se sometieron a eutanasia y se cuantificó la reducción bacteriana en el pulmón mediante siembra en placa de homogeneizados pulmonares. Los datos se registraron en forma del log10 de la reducción en unidades formadoras de colonias frente a un grupo de control sin tratar. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla A.
20 TABLA A
COMPUEStO N.º
Reducción bacteriana en el pulmón (Log10 cambio respecto al control en 24 horas)
S2-4-28
-0,06
S15-13-188
-0,22
S15-13-223
-0,12
S16-10-79
-4,31
S24-9-21
-0,89
Modelo de la infección respiratoria neutropénica para MRSA
Los compuestos se sometieron a ensayo en un modelo murino BALB/c neutropénico de la infección pulmonar
25 provocada por la cepa SA191 de MRSA fef(M) resistente a tetraciclina, infectados mediante administración intranasal. Al cabo de 2 y 12 horas, los ratones recibieron una dosis oral con 50 mg/kg de compuesto. Tras 24 horas desde el inicio de tratamiento, los ratones se sometieron a eutanasia y se cuantificó la reducción bacteriana en el pulmón mediante siembra en placa de homogeneizados pulmonares. Los datos se registraron en forma del log10 de la reducción en unidades formadoras de colonias frente a un grupo de control sin tratar. Los resultados del ensayo
30 se muestran en la Tabla B.
TABLA B
COMPUEStO N.º
Reducción bacteriana en el pulmón (Log10 cambio respecto al control en 24 horas)
S29-2-4
-1,29
S16-10-79
-1,27
S24-9-21
-1,98
Protocolo de infección sistémica en ratones con Septicemia de Smith por S. aureus
35 Los compuestos se cribaron para determinar la actividad antibacteriana in vivo en un modelo de infección sistémica en ratón (septicemia). En el modelo, ratones CD-1 hembra (18 -22 gramos) recibieron una inyección IP con un inóculo de S. aureus Smith (ATCC 13709) que dio como resultado un 0 % de supervivencia en un plazo de 24 a 48 horas. La dosis de bacterias necesaria para conseguir este efecto había sido establecida anteriormente mediante
40 estudios de virulencia. Una hora después de la infección, los ratones recibieron 3 mg/ml IV o 30 mg/ml por vía oral. Normalmente, se trataron seis ratones por grupo de dosis. La supervivencia de los animales se evaluó y se registró durante 48 horas. Se registró el porcentaje de supervivencia a las 48 horas y se determinó el PD50 (mg/kg) para cada compuesto ensayado. Los resultados ( % supervivencia o PD50, la dosis en mg/kg que evita el 50 % de la muerte de los ratones) se presentan en la Tabla C.
imagen1328
TABLA C
Supervivencia a la septicemia de Smith
SA Septicemia de Smith PD50 (mg/kg)
Compuesto
IV (3 mg/kg) PO 30 mg/kg) IV PO
S1-14-105
67 % 0 %
S1-14-128
100 % 100 %
S1-14-134
50 % 17 %
S1-14-25
33 % 17 %
S1-14-28
33 % 17 %
S1-14-31
0 % 0 %
S1-14-36
33 % 0 %
S1-14-4
100 % 0 %
S1-14-46
0 % 0 %
S1-14-73
50 % 75 %
S1-14-90
33 % 0 %
S1-14-91
17 % 60 %
S15-13-117
33 % 20 %
S15-13-15
100 % 100 % 3,5
S15-13-16
33 % 17 %
S15-13-17
100 % 67 %
S15-13-182
33 % 67 %
S15-13-184
17 % 0 %
S15-13-187
100 % 100 %
S15-13-188
100 % 100 % 8,3
S15-13-194
100 % 100 %
S15-13-203
100 % 100 %
S15-13-215
50 % 50 %
S15-13-221
33 % 50 %
S15-13-222
100 % 100 %
S15-13-223
100 % 100 %
S15-13-225
100 % 100 %
S15-13-226
100 % 83 %
S15-13-227
17 % 0 %
S15-13-23
83 % 50 %
S15-13-4
100 % 100 % 6,2
S15-13-5
50 % 17 %
S15-13-8
67 % 50 %
S16-10-107
100 % 100 %
S16-10-11
100 % 100 % 10
imagen1329
S16-10-161
100 % 100 %
S16-10-177
100 % 100 %
S16-10-18
17 % 0 %
S16-10-79
100 % 100 %
S19-8-1
100 % 100 % (1) 0,36 12,2
S21-12-1
100 % 33
S2-4-11
0 % 0 %
S2-4-12
100 % 100 % 0,69 2,1
S2-4-14
100 % 100 % 0,84 12,2
S2-4-19
100 % 83 % 1 14,3
S2-4-21
16 % (2) 0 %
S2-4-25
100 % 100 % 0,35 1,4 (2)
S2-4-28
100 % 100 % 0,62 3
S2-4-29
100 % 100 % 1 3,5
S2-4-30
33 % >60
S2-4-33
67 % 33 %
S2-4-41
0 % 0 %
S2-4-50
33 % 20 %
S2-4-50
100 % 100 % 1 10,1
S2-4-57
50 % 33 %
S2-4-60
17 % 33 %
S2-4-62
17 % 25 %
S2-4-65
100 % 100 % 8,4
S2-4-66
100 % 100 % 8,5
S2-4-7
67 % 17 %
S24-9-10
100 % 100 %
S24-9-17
100 % 100 %
S24-9-19
100 %, 100 %
S24-9-21
100 % 100 %
S24-9-23
100 % 100 %
S24-9-25
100 % 100 %
S24-9-31
100 % 100 %
S25-11-1
100 % 100 %
S25-11-12
0 % 20 %
S25-11-171
83 % 17 %
S25-11-48
100 % 100 %
S25-11-56
67 % 33 %
S25-11-68
50 % 83 %
S27-9-5
83 % 67 %
imagen1330
S27-9-7
17 % 33 %
S29-2-4
100 % 83 %
S3-5-5
100 % 100 %
S6-4-1
100 % 100 %
MODELOS DE INFECCIÓN RENAL PARA E. COLI EC200 UROPATÓGENA Y EL AISLADO KP453 DE K. PNEUMONIAE ESBL
5 Los compuestos se sometieron a ensayo en un modelo de infección renal murino BALB/c infectado con una cepa de
E. coli uropatogénica ED200 resistente a tetraciclina mediate inyección intravenosa. Al cabo de 12 y 24 horas después de la infección, los ratones se trataron por vía oral con 2 mg/kg de compuesto de ensayo. Para la administración IV, el compuesto de ensayo se dosificó a 3 mg/kg. Después de treinta y seis horas desde el inicio de tratamiento, los ratones se sometieron a eutanasia y se cuantificó la reducción bacteriana en el riñón mediante
10 siembra en placa de homogeneizados de riñón. Los resultados se indica en la Tabla D en forma de log10 de la reducción de unidades formadoras de colonias (CFU) en el riñón comparada con los controles no tratados (que no recibieron compuesto de ensayo).
Los compuestos también se sometieron a ensayo en un modelo de infección renal murino en BALB/c infectados con
15 la cepa KP453 ESBL+ resistente a levofloxacina mediante inyección intravenosa con 2 % caragenato. Al cabo de 9 y 24 horas después de la infección, los ratones se trataron por vía oral con 50 mg/kg de compuesto de ensayo. Para la administración IV, los compuestos de ensayo se dosificaron a 20 mg/kg. Tras 36 horas desde el inicio de tratamiento, los ratones se sometieron a eutanasia y se cuantificó la reducción bacteriana en el riñón mediante siembra en placa de homogeneizados. Los resultados se indica en la Tabla D en forma de log10 de la reducción de
20 unidades formadoras de colonias (CFU) en el riñón comparada con los controles no tratados (que no recibieron compuesto de ensayo).
TABLA D
imagen1331
imagen1332
a Diferents días de ensayo
Modelo de muslo neutropénico
Ratones CD-1 hembra se pretrataron con ciclofosfamida para convertir el ratón en neutropénico. Los ratones se
5 infectaron con S. aureus ATCC 13709 mediante inyección de 0,1 ml en el músculos del muslo derecho de cada ratón. Una hora y media después de la inyección, los ratones se trataron IV con los compuestos de ensayo en dosis comprendidas de 0,3 a 30 mg/kg o de 0,3 a 20 mg/kg. Se trataron cuatro ratones con cada concentración de fármaco. Veinticuatro horas después del tratamiento, los ratones se sometieron a eutanasia mediante inhalación de CO2. Los muslos derechos de los ratones se extirparon asépticamente, se pesaron, se homogeneizaron, se
10 diluyeron en serie y se sembraron en placas en medio TSA. Las placas se incubaron durante una noche a 37 °C con un 5 % de CO2. Se calcularon las unidades formadoras de colonias por gramo de muslo enumerando las colonias sembradas y posteriormente ajustando según las diluciones en serie y el peso del muslo. Los datos se registraron en forma del log10 de la reducción en unidades formadoras de colonias frente a un grupo de control sin tratar y se presentan en la Tabla E.
15
TABLA E
COMPUEStO N.º
log10 REDUCCIÓN
S2-4-14
3,68
S2-4-25
4,1
22-4-29
4,35
ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS EN RATAS
20 Los compuestos se evaluaron en ratas Sprague Dawley macho en ayunas (sin alimento durante 18 horas antes de la dosificación) (3 animales por grupo) mediante la administración de 1 mg/kg por vía intravenosa en la vena yugular y 10 mg/jg mediante sonda nasogástrica. Se extrajeron diez muestras de cada ruta de administración hasta en 24 horas en tubos vacutainer revestidos con heparina. Las concentraciones en plasma de los compuestos de ensayo se cuantificaron por CL/EM/EM usando patrones internos. Se usó WinNONLIN para determinar los parámetros PK ±
25 desviación estándar (ABC, Cmáx., CL, Vss y % de biodisponibilidad oral ( %F) y se definen en la Tabla F.
TABLA F
Comp. N.º
PK oral en ratas 10 mg/kg PK IV en ratas 1 mg/kg
S2-4-14
Cmáx 543; ABC 6160; 13,7 % ( %F) Cmáx 667; ABC 4432; Cl 233; Vss
1,4
S2-4-25
Cmáx 76,7; ABC 826; 9,1 % ( %F) Cmáx 214; ABC 838; Cl 1164; Vss 6,6 12 h orina 11 ug/ml
S2-4-28
Cmáx 381; ABC 4381; 44,7 % ( %F) Cmáx, 170; ABC 970; Cl 1056; Vss 5,7;
S2-4-29
Cmáx 171; ABC 1597; 25,4 % ( %F) Cmáx 112; ABC 616; Cl 1589; Vss 9,2
S2-4-19
Cmáx 572; ABC 4981; 14,9 % ( %F) Cmáx 518; ABC 3321; Cl 300; Vdss 1,6
S2-4-12
Cmáx 117; ABC 1163; 14,6 % ( %F) Cmáx 126; ABC 754; Cl 1277; Vdss 9,3
S15-13-15
Cmáx 162; ABC 2263; 21,0 % ( %F) Cmáx 154; ABC 1104; Cl 927; Vdss 6,4
S16-10-161
Cmáx 465; ABC 4442; 31,6 % ( %F) Cmáx 689; ABC 1307; Cl 768; Vdss 4,96
S24-9-23
Cmáx 3,10; ABC 2226; 12,2 % ( %F) Cmáx 795; ABC 1831; Cl 555,6; Vdss 3,9
SA MIC90
30 Las Figs. 1A-1C proporcionan los resultados de los compuestos de ensayo analizados frente a aislados de grupos seleccionados, como se indica en la figura, para determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de los compuestos de ensayo para el 90 % de los aislados (MIC90). Los valores de MIC se determinaron mediante microtitulación conn dilución en caldo en un formato de 96 pocillos de acuerdo con las directrices del Clinical
35 Laboratory Standards Institute (CLSI), tal como se ha descrito anteriormente.
El recuento de bacterias viables se determinó mediante dilución en serie de 10 veces. Las diluciones se prepararon en NaCl al 0,9 % estéril. Diez microlitros del inóculo y de cada una de las 5 diluciones se sembraron en placas de agar sangre o de Mueller Hinton, se incubaron durante una noche a 37 °C con 5 % CO2 y se contaron. Los resultados en las Figs. 1A-1C.
imagen1333
PK en monos
5 Los compuestos S24-9-23 y S16-10-161 se evaluaron en 3 macacos anteriormente expuestos. Cada animal recibió una sola dosis intravenosa de 1 mg/kg y después de 7 días de descanso terapéutico, recibieron una sola dosis oral
de 10 mg/kg. Se extrajeron de nueve a diez muestras de cada ruta de administración hasta en 24 horas en tubos vacutainer revestidos con heparina. Se verificaron las formulaciones de dosis con una curva de calibración de 5 10 puntos. La concentración en plasma del compuesto se cuantificó por CL/EM/EM usando un patrón interno. Se usó
WinNonLin para determinar los parámetros PK promedio e indivuales ± desviación estándar ( %F (biodisponibilidad oral), Cmáx, Tmáx, CL, Vss, ABC. Los resultados fueron los siguientes: Para S24-9-23 oral: Cmáx =1350 ng/ml; ABC=22767 ng h/ml; %F=36,8 % e IV: Cmáx=13,73 ng/ml; ABC=7070 ng h/ml; Cl=144 ml/h/kg, Vdss=3,4 l/kg. Para S16-10-161 oral: Cmáx=982 ng/ml; ABC =26000 ngh/ml; %F=42,7 % e IV: Cmáx=861; ABC=5677 ng.h/ml; Cl=183,6
15 ml/h; Vdss=4,047.

Claims (9)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula II:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    X se selecciona entre hidrógeno, bromo, flúor, cloro, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S(O)m-alquilo C1-C6,
    10 cicloalquilo C3-C7, -O-cicloalquilo C3-C7, -S(O)m-cicloalquilo C3-C7, -CN, -N(R4)(R5) y -NH-C(O)-(alquileno C1-C6)N(R4)(R5), en donde cada alquilo, alquileno o cicloalquilo en el grupo representado por X está opcionalmente sustituido con flúor; R1a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y carbociclilo C3-C10; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10 y -alquilen C0-C6heterociclilo
    15 (4-13 miembros); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -alquilen C0-C6-carbociclilo C3-C10, -alquilen C0-C6heterociclilo(4-13 miembros), -C(O)-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C6-C(O)N(R4)(R5), -C(O)-alquilen C1-C6-N(R4)(R5), -alquilen C2-C6-N(R4)(R5), -S(O)m-alquilo C1-C6, -S(O)m-carbociclilo C3-C10 y -S(O)m-heterociclilo (4-13 miembros), en donde cada alquilo, carbociclilo, alquileno o heterociclilo en el grupo representado por R2 o R3 está opcional e
    20 independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, -OH, -O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4 fluorosustituido, -N(R4)(R5), carbociclilo C3-C10 o un heterociclilo (4-13 miembros); o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico (4-7 miembros) o un anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente, en donde
    25 el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico
    o en forma de puente comprenden opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O; y en donde el anillo heterocíclico (4-7 miembros) monocíclico o el anillo heterocíclico (6-13 miembros) bicíclico, espirocíclico o en forma de puente están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre carbociclilo C3-C10, heterociclilo (4-13 miembros), flúor,
    30 cloro, -OH, -fluoroalquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -O-carbociclilo C3-C10, -O-heterociclilo (4-13 miembros), -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-fluoroalquilo C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)C(O)-alquilo C1-C4 y -alquileno C0-C4-N(R4)(R5) y en donde cada sustituyente carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, fluoroalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-fluoroalquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2;
    35 cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico (4-7 miembros) que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, en donde el anillo heterocíclico (4-7 miembros) está opcionalmente sustituido con flúor, cloro, -OH, alquilo C1-C4 fluorosustituido, -alquilo C1-C4 o -alquilen C1-C4-O-alquilo C1-C4 y está opcionalmente condensado con fenilo; y
    40 cada m es independientemente 0, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R1a se selecciona entre hidrógeno y metilo;
    45 R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 de cadena lineal, fluoroalquilo C1-C3 de cadena lineal, ciclopropilo y -CH2-ciclopropilo; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C2-C6-O-alquilo C1-C3, -cicloalquilo C3-C10, -alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, ciclopropilo sustituido con ciclopropilo, -(CH2)2-fenilo y -S(O)2fenilo, cuando R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2, R3 se selecciona adicionalmente entre bencilo; o
    50 R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado entre pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C3 y -alquilen C1-C3-O-alquilo C1-C3 y en donde el anillo está opcionalmente condensado con fenilo o espirocondensado con ciclopropilo.
    55 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R1a se selecciona entre hidrógeno y metilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 de cadena lineal y -CH2-ciclopropilo;
    imagen3
    R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -CH2-CHF2, -alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C10, (CH2)2-fenilo y alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C10, en donde cada cicloalquilo en el grupo
    5 representado por R3 está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C3 u opcionalmente benzocondensado y cuando R2 es hidrógeno o -alquilo C1-C2, R3 se selecciona adicionalmente entre bencilo; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado entre pirrolidina y piperidina, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoroalquilo C1-C3 y -alquilen C1-C3-O-alquilo C1-C3 y en donde el anillo
    10 está opcionalmente condensado con fenilo o espirocondensado con ciclopropilo.
  3. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
    X se selecciona entre flúor, cloro, -CN y -N(CH3)2. 15
  4. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es flúor, cloro o -N(CH3)2.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que: 20 X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es flúor y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es cloro y -CH(R1a)-NR2R3 es X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
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    X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
    imagen67
    X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
    X es -N(CH3)2 y -CH(R1a)-NR2R3 es
    imagen68
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  7. 8.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la composición de la reivindicación 7, para su uso
    en el tratamiento de una infección en un sujeto.
  8. 9.
    Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la composición de la reivindicación 7, en la
    imagen69
    preparación de un medicamento para tratar una infección en un sujeto. 5
  9. 10. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, o el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la infección está causada por:
    un organismo Gram positivo;
    10 un organismo Gram negativo; un organismo seleccionado entre el grupo que consiste en rickettsias, clamidias y Mycoplasma pneumoniae;
    15
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