ES2628077T3 - Dispositivo de inhalación de aerosol - Google Patents

Abstract

Dispositivo de inhalación de aerosol (10) que comprende: - un generador de aerosol (3) para generar un aerosol en dicho dispositivo (10) en un modo de generación de aerosol, - una bomba (1) para transportar una determinada cantidad del aerosol a una ubicación deseada fuera del dispositivo (10), - un vibrador (2) para hacer vibrar el aerosol transportado en un modo vibratorio, y - un control configurado para hacer funcionar el vibrador (2) en el modo vibratorio solo cuando el aerosol transportado ha alcanzado dicha ubicación deseada, en el que el punto en el tiempo en el que el aerosol ha alcanzado dicha ubicación deseada depende de la velocidad de flujo del aerosol y el volumen del dispositivo (10).

Description

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DESCRIPCION

Dispositivo de inhalacion de aerosol Campo de la invencion

La invencion se refiere a un dispositivo de inhalacion de aerosol (nebulizador).

Antecedentes de la tecnica

Las enfermedades y los estados que afectan a los senos paranasales o tanto a la cavidad nasal como a los senos paranasales, en particular formas agudas y cronicas de rinosinusitis, estan aumentando en incidencia y prevalencia en muchos pafses y regiones del mundo, incluyendo Europa y los Estados Unidos. Estos estados pueden estar asociados con smtomas significativos y tener un impacto negativo sobre la calidad de vida y el funcionamiento diario.

El procedimiento mas comunmente usado para administrar medicacion en la cavidad nasal es una botella flexible o una bomba pulverizadora dosificadora que nebuliza volumenes de 50 a 140 |il por descarga. Sin embargo, estudios que investigan el patron de deposito in vivo de gotitas administradas mediante una bomba pulverizadora dosificadora indican que la distribucion local es principalmente en la parte anterior de la cavidad nasal, dejando grandes partes de la cavidad nasal sin exponer al farmaco (vease Suman et al., “Comparison of nasal deposition and clearance of aerosol generated by a nebulizer and an aqueous spray pump”, Pharmaceutical Research, vol. 16, n.° 10, 1999). Ademas, los farmacos aplicados mediante pulverizaciones nasales con bomba se eliminan muy rapido de la nariz, aceptandose como normal un tiempo de aclaramiento promedio de entre 10 y 20 minutos (vease C. Marriott, “Once- a-Day Nasal Delivery of Steroids: Can the Nose Be Tricked?” RDD Europe 2007, proceedings, p. 179-185). La rapida velocidad de aclaramiento de la nariz y las dificultades para superar estas desventajas mediante un aumento de la viscosidad de la disolucion tambien se han descrito por Pennington et al. (“The influence of disolution viscosity on nasal spray deposition and clearance”, Intern. Journal of Pharmaceutics, 43, p. 221-224, 1988). Sin embargo, esos intentos solo tuvieron exito para mejorar la retencion de farmacos en la nariz prolongando el tiempo de residencia, el tiempo hasta el aclaramiento de un 50 % de la dosis, hasta 2,2 horas. En consecuencia, el tratamiento eficaz de la mucosa nasal y paranasal por medio de un procedimiento para aumentar el tiempo de residencia sigue siendo un desaffo. Mientras que la mucosa de la cavidad nasal es una diana viable para farmacos administrados localmente formulados como pulverizaciones nasales, las formulaciones lfquidas no acceden facilmente a los senos y el complejo osteomeatal. En el caso de aerosoles de partfculas relativamente gruesas, tales como pulverizaciones nasales convencionales, el deposito sobre la mucosa de los senos es insignificante, e incluso aerosoles de partfculas mas finas, tales como los generados por nebulizadores, presentan un grado muy bajo de deposito en los senos.

El motivo principal de la falta de acceso de un aerosol inhalado a los senos es anatomico: en contraposicion a la cavidad nasal, los senos no se ventilan de manera activa. Estos ultimos estan conectados a las fosas nasales por medio de pequenos orificios denominados ostium, cuyo diametro es tfpicamente del orden de solo aproximadamente 0,5 a 3,0 mm. Cuando se inhala aire a traves de la nariz y pasa a traves de las fosas nasales al interior de la traquea, hay solo muy poco flujo convectivo en el interior de los ostium.

Para abordar la necesidad de dispositivos y procedimientos que son mas eficaces en la administracion de un aerosol en el complejo osteomeatal y los senos paranasales, se sugirio en el documento WO 2005/023335 que deben lograrse determinadas caractensticas de tamano de partfcula y vorticidad para que la mayona de una formulacion de farmaco aerosolizado alcance las cavidades nasales profundas y los senos. Ademas, el documento WO 2004/020029 divulga un generador de aerosol que comprende un nebulizador y un compresor que suministra una corriente vibratoria de aire al nebulizador. Al usar este generador de aerosol, el flujo de aerosol principal suministrado a la narina de un paciente se superpone por fluctuaciones de presion para mejorar la eficacia del deposito del aerosol en los senos paranasales. Este documento describe ademas que el aerosol emitido desde el nebulizador debe introducirse a traves de una narina por medio de un aplicador nasal apropiado con el velo del paladar cerrado, y que la narina contralateral debe cerrarse mediante un dispositivo de resistencia al flujo apropiado.

Se logro una mejora adicional sustancial a traves de la ensenanza del documento EP 1 820 493 A2 segun el cual el deposito sinonasal de un aerosol vibratorio puede aumentarse significativamente si se garantiza que la fluctuacion de presion mantiene una determinada amplitud, tal como una diferencia de presion de al menos aproximadamente 5 mbar. Las frecuencias usadas son de aproximadamente 20 Hz a 60 Hz.

No obstante, todavfa es solo una fraccion de cualquier aerosol la que puede administrarse al area diana sinonasal mediante los procedimientos conocidos hoy en dfa. Ademas, existe el problema en los procedimientos conocidos de que las vibraciones u oscilaciones de presion superpuestas sobre el flujo del aerosol principal dan lugar a un mayor impacto del aerosol sobre las paredes del generador de aerosol y/o la entrada de la narina, lo que se traduce en una salida de aerosol reducida y, en consecuencia, en un tratamiento terapeutico menos eficaz. Ademas, sigue existiendo la necesidad de un dispositivo y procedimiento de inhalacion de aerosol simplificado, que elimine la necesidad de un dispositivo de resistencia al flujo adicional y el cierre del velo del paladar.

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Sumario de la invencion

Un objetivo de la divulgacion es proporcionar un procedimiento para hacer funcionar un dispositivo de inhalacion de aerosol que puede aumentar la fraccion de cualquier aerosol administrado en la zona diana sinonasal y produce una mayor salida de aerosol, ofreciendo en consecuencia un tratamiento terapeutico mas eficaz. La invencion tiene por objeto proporcionar un dispositivo de inhalacion de aerosol que implementa este procedimiento. Este objetivo se logra mediante un dispositivo con las caractensticas tecnicas de la reivindicacion 1. Se deducen modos preferentes de realizacion de la invencion a partir de las reivindicaciones dependientes.

La divulgacion proporciona un procedimiento para hacer funcionar un dispositivo de inhalacion de aerosol, que comprende las etapas de transportar una determinada cantidad de un aerosol a una ubicacion deseada fuera de dicho dispositivo y hacer vibrar el aerosol transportado cuando ha alcanzado dicha ubicacion deseada. Preferentemente, el aerosol transportado se hace vibrar solo cuando ha alcanzado dicha ubicacion deseada. Como se usa en el presente documento, el termino “vibracion (pulsacion, oscilacion de presion) de un aerosol” se entiende como un cambio periodico de presion que se produce a una frecuencia predeterminada. Preferentemente, la vibracion es regular, es decir, el intervalo de tiempo entre picos de presion es aproximadamente constante. La amplitud de las vibraciones tambien puede ser sustancialmente constante. Al hacer vibrar el aerosol a una frecuencia dada, la difusion del aerosol puede potenciarse significativamente, permitiendo un mejor acceso a ubicaciones que son diffciles de alcanzar con un flujo de aerosol a presion constante, tales como los senos paranasales. Adicionalmente, las diferencias de presion entre la cavidad nasal y los senos producen un flujo de aire y, con el mismo, la ventilacion de los senos. El principio de aplicacion de un aerosol vibratorio para conseguir un mayor deposito en los senos se ha descubierto recientemente y se describe, por ejemplo, en el documento WO 2004/020029.

Puesto que, de acuerdo con dicho procedimiento, el aerosol transportado se hace vibrar cuando ha alcanzado la ubicacion deseada fuera del dispositivo de inhalacion, el deposito fortuito de aerosoles en ubicaciones distintas de la deseada, inducido por dichas vibraciones, puede reducirse significativamente. En particular, el impacto de los aerosoles sobre las paredes del dispositivo de inhalacion puede evitarse en gran medida, dando como resultado una perdida reducida de aerosoles en el dispositivo y, en consecuencia, una mayor salida de aerosol en la ubicacion deseada. Ademas, la nariz es un filtro de partfculas muy eficaz con areas de seccion transversal estrechas, lo que da lugar a que una fraccion elevada del aerosol vibratorio se deposite en las regiones nasales anterior y central (vease W. Moller et al, “Human Nasal DTPA Clearance and Systemic Absorption after Pulsating Aerosol Delivery Using the Pari Sinus”, RDD 2008, p. 553-556). Por tanto, se usa un flujo de aire constante bajo para transportar el aerosol al interior de la nariz y, luego, se hace vibrar en proximidad estrecha de los ostium, mejorando la fraccion de aerosol administrada en los senos paranasales.

En un modo de realizacion, el procedimiento de la divulgacion comprende ademas una etapa de generar dicha cantidad determinada de aerosol en dicho dispositivo, en el que la generacion de aerosol se detiene antes de la etapa de hacer vibrar el aerosol. De este modo, puede usarse un unico dispositivo tanto para la generacion como para el transporte del aerosol, permitiendo una configuracion del dispositivo sencilla y compacta. Ademas, al detener la generacion de aerosol antes de que se induzca una vibracion, puede evitarse un posible efecto de la vibracion sobre el procedimiento de generacion de aerosol.

En un modo de realizacion adicional, la generacion de aerosol se detiene antes de la etapa de transportar el aerosol a dicha ubicacion deseada fuera del dispositivo. Este enfoque permite un control preciso de la cantidad de aerosol que queda dentro del dispositivo tras haberse llevado a cabo la etapa de transporte. En particular, puede generarse en primer lugar en el dispositivo de inhalacion una determinada cantidad de un aerosol que se considera suficiente para permitir un tratamiento eficaz de una zona diana particular y despues, tras haberse detenido la generacion de aerosol, transportarse a la ubicacion deseada fuera del dispositivo. De este modo, el aerosol puede dosificarse con un grado alto de exactitud, reduciendo el desperdicio de material y reduciendo el riesgo de infradosificar el aerosol. El transporte de aerosol puede detenerse cuando el dispositivo de inhalacion se ha vaciado del aerosol generado. De esta manera, puede garantizarse que casi no queda aerosol dentro del dispositivo cuando se efectua la vibracion. Por tanto, puede evitarse de manera fiable cualquier impacto del aerosol sobre las paredes interiores del dispositivo durante la etapa de hacer vibrar el aerosol, reduciendo adicionalmente de ese modo la perdida de aerosol en las paredes del dispositivo. Para hacer que esta etapa de vaciar el dispositivo sea corta, por ejemplo, dentro de un intervalo de tiempo de 0,1 a 1,0 s, el dispositivo de inhalacion tiene preferentemente un volumen relativamente pequeno que va a llenarse con el aerosol, tal como, por ejemplo, de 0,5 a 200 ml.

En un modo de realizacion, la generacion de aerosol se detiene cuando el dispositivo de inhalacion, espedficamente un espacio interior dentro del dispositivo que es accesible al aerosol, se llena con el aerosol generado.

El aerosol puede generarse a una primera velocidad de flujo en la etapa de generacion de aerosol y transportarse a una segunda velocidad de flujo en la etapa de transporte del aerosol, en la que la segunda velocidad de flujo puede ser diferente de la primera velocidad de flujo. En este caso, la velocidad de flujo puede ajustarse por separado y optimizarse tanto para la generacion como para el transporte del aerosol. La primera y la segunda velocidad de flujo pueden seleccionarse para que sean de no mas de aproximadamente 10 l/min, no mas de aproximadamente

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5,0 l/min, y no mas de aproximadamente 3,0 l/min, respectivamente. La segunda velocidad de flujo puede seleccionarse para que sea mayor que la primera velocidad de flujo. Ademas, de acuerdo con la presente invencion, la segunda velocidad de flujo puede elegirse para que exceda los intervalos especificados anteriormente y sea mayor de 10 l/min. De esta manera, el tiempo requerido para la etapa de transporte del aerosol puede reducirse, permitiendo un tratamiento terapeutico rapido y eficaz. En un modo de realizacion, la segunda velocidad de flujo es menor de 60 l/min, preferentemente menor de 30 l/min.

Pueden producirse aerosoles que presentan velocidades de flujo relativamente bajas de hasta 5 l/min mediante nebulizadores que no requieren una corriente de aire o gas para nebulizar un lfquido. Por ejemplo, los nebulizadores ultrasonicos y nebulizadores electronicos de membrana vibratoria son dispositivos adecuados para este proposito. Pueden lograrse velocidades de flujo del aerosol que son mayores de 5 l/min por ejemplo con el uso de nebulizadores de chorro. Para el uso de un nebulizador electronico de membrana vibratoria puede mencionarse que este tipo de dispositivo nebulizador solo genera el aerosol y no influye sobre la vibracion del aerosol, que se proporciona al aerosol transportado cuando ha alcanzado una ubicacion deseada fuera de dicho dispositivo. Estas dos clases de tipos de vibracion estan separadas una de otra y pueden diferir en sus parametros, tales como amplitudes, frecuencia, forma de ondas y oscilacion.

En un modo de realizacion, el transporte de aerosol se detiene cuando dicha cantidad determinada de aerosol ha alcanzado dicha ubicacion deseada. Por tanto, la velocidad de flujo del aerosol es sustancialmente cero en el momento en el que se induce una vibracion en el aerosol transportado. Este enfoque permite un posicionamiento preciso del aerosol y, ademas, reduce la perdida de aerosol que se produce durante el procedimiento de transporte.

La duracion de la etapa de hacer vibrar el aerosol puede ser igual o inferior a 15,0 s y preferentemente se situa en el intervalo de 0,1 a 15,0 s, mas preferentemente en el intervalo de 0,1 a 10,0 s, incluso mas preferentemente en el intervalo de 0,1 a 1,0 s y aun mas preferentemente en el intervalo de 0,5 a 1,0 s.

En un modo de realizacion, la ubicacion deseada es el aparato respiratorio (nariz, boca, traquea y/o pulmon, con sus vfas respiratorias altas y/o bajas).

Para una aplicacion en el aparato respiratorio, el elemento de adaptacion entre el dispositivo de inhalacion y el paciente puede diferir y seleccionarse para cada requisito, tal como una boquilla, una mascarilla facial o un tubo de ventilacion (intubacion), que se coloca en la boca del paciente, alrededor de la boca y/o la nariz del paciente, o en la laringe del paciente.

En un modo de realizacion, la ubicacion deseada es la cavidad nasal o la mucosa en la nariz. Una zona diana que vaya a tratarse terapeuticamente puede ser la cavidad nasal, la mucosa en la nariz, el complejo osteomeatal o un seno paranasal. Los senos paranasales consisten en cuatro pares de espacios o cavidades llenas de aire dentro de los huesos del craneo y la cara. Se dividen en subgrupos que se denominan segun los huesos bajo los que se encuentran: (1) los senos maxilares, tambien denominados antros, que estan ubicados bajo los ojos, en la mandfbula superior; (2) los senos frontales, que se encuentran por encima de los ojos, en el hueso de la frente; (3) los senos etmoidales, situados entre la nariz y los ojos, hacia atras en el craneo; y (4) los senos esfenoidales, que estan mas o menos en el centro de la base del craneo. Aunque la funcion primaria de los senos no esta completamente clara, parece que disminuyen el peso relativo de la parte frontal del craneo, calientan y humidifican el aire inhalado antes de que alcance los pulmones, aumentan la resonancia de la voz y quiza proporcionen una amortiguacion frente a golpes en la cara.

La cavidad nasal y los senos paranasales estan revestidos con mucosa. Las mucosas, o membranas mucosas, son revestimientos epiteliales cubiertos de moco. Las mucosas de la cavidad nasal y los senos paranasales se ven afectados a menudo por estados tales como alergias e infecciones, y el procedimiento de la presente divulgacion proporciona medios mejorados para administrar aerosoles que comprenden agentes activos terapeuticamente utiles en estas membranas.

Como se ha mencionado anteriormente y se describe en detalle en el documento WO 2004/020029, un aerosol vibratorio entra en los senos paranasales tras la inhalacion nasal en un grado mucho mayor que un aerosol convencional que tiene una presion sustancialmente constante, siempre que se seleccionen tamanos de partfcula (es decir, gotita de aerosol) apropiados. Unos tamanos de partfcula mayores daran lugar a poco deposito en los senos, pero a un mayor deposito sobre la mucosa nasal, mientras que tamanos de partfcula muy pequenos permiten que las gotitas de aerosol entren en los senos despues del gradiente de presion de un pulso de presion, pero tambien que salgan de los senos de nuevo sin depositarse en ellos.

Los senos paranasales, en circunstancias normales, estan escasamente ventilados durante la respiracion. La mayona del intercambio de aire de los senos se produce mediante la difusion de aire a traves de los ostium, mientras que se observa poco o nada de flujo convectivo. Si un aerosol, tal como un aerosol terapeutico generado mediante un nebulizador convencional, se inhala a traves de la nariz, el aerosol fluira a traves de la cavidad nasal hasta las vfas respiratorias bajas, si comprende partfculas con un diametro apropiadamente pequeno. Puesto que practicamente no hay flujo activo al interior de los senos paranasales, muy poco o casi nada del aerosol se deposita

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en ellos.

En cambio, un aerosol que vibra crea gradientes de presion transitorios periodicos que se extienden desde la cavidad nasal ventilada de manera activa a traves de los ostium hasta los senos, y dichos gradientes provocan un corto periodo de flujo convectivo de aire y aerosol al interior de los senos hasta que la presion en los mismos se iguala con la presion de aire en la cavidad nasal. Una parte de las gotitas de aerosol que entran, por tanto, en los senos paranasales se deposita en los mismos sobre la mucosa. El grado en el que se deposita el aerosol depende, por ejemplo, del tamano de la gotita. Por ejemplo, unas gotitas muy pequenas, tales como gotitas por debajo de 1 |im de diametro, probablemente se expulsen de los senos durante la fase de pulsacion posterior en la que la presion del aerosol, y por tanto la presion en la cavidad nasal, es menor que la presion dentro de los senos, y durante la cual se produce un flujo convectivo de aire desde los senos hasta la cavidad nasal. En el procedimiento de la presente divulgacion, se usan preferentemente aerosoles con un tamano de partfcula (diametro) en un intervalo de 1 a 10 |im.

Preferentemente, el primer maximo del tamano de partfcula del aerosol es de alrededor de 2,5 |im (mayor de 1 |im) y el segundo maximo es de alrededor de 0,1 |im. En el estado actual de la tecnica, estas partfculas de aerosol pequenas pueden generarse en cantidades pequenas, por ejemplo con nebulizacion, secado por pulverizacion, electropulverizacion y/o procedimientos de separacion. El aerosol usado puede tener un potencial elevado para llevar una cantidad suficiente de aerosol a dicha ubicacion deseada. La presente invencion funciona de manera similar con partfculas de aerosol mas pequenas por debajo de 1 |im.

Cuando la ubicacion deseada es la cavidad nasal o la mucosa en la nariz y/o la zona diana que va a tratarse es la cavidad nasal, la mucosa en la nariz, el complejo osteomeatal o un seno paranasal, el procedimiento de la presente divulgacion puede emplearse de forma particularmente ventajosa. En particular, dicho procedimiento permite un deposito altamente eficaz de aerosoles en los senos paranasales. Como se ha mencionado anteriormente, la vibracion inducida en el aerosol potencia la difusion del aerosol. Puesto que la cavidad nasal comprende regiones con areas de seccion transversal muy pequena, la eficacia de filtracion de la nariz aumenta al incrementarse la difusion. Este mecanismo hace que un aerosol vibratorio se filtre mas eficazmente por la cavidad nasal que un flujo constante de aerosol, dando como resultado un aumento del deposito de aerosoles en la nariz central. Estos aerosoles no alcanzan los senos paranasales y, por tanto, no contribuyen a un tratamiento terapeutico de esta zona particular. Sin embargo, de acuerdo con el procedimiento de la presente divulgacion, el aerosol transportado solo se hace vibrar cuando ha alcanzado la ubicacion deseada, es decir, en este caso, la parte de la cavidad nasal en donde estan ubicados los ostium, cuando se pretende un tratamiento terapeutico de los senos paranasales. De esta manera, el aerosol puede transportarse a la parte deseada de la cavidad nasal con un flujo normal, es decir, no vibratorio, de modo que la perdida de aerosoles en la cavidad nasal puede mantenerse en un mmimo. Por otro lado, una vez que el aerosol ha alcanzado la posicion prevista, se inducen vibraciones para efectuar un deposito eficaz del aerosol transportado en los senos paranasales. De esta manera, puede garantizarse una gran salida de aerosol en la ubicacion deseada, es decir, los senos paranasales.

Ademas, si la velocidad de flujo del aerosol se selecciona para que sea sustancialmente cero en el momento en el que se induce una vibracion en el aerosol transportado, ya no existe la necesidad de un elemento de contrapresion adicional (o dispositivo de resistencia al flujo), tal como una resistencia nasal, un tapon nasal o un aplicador nasal, que se coloca en la “narina de salida” del paciente, es decir, la otra narina de aquella en la que se suministra el aerosol. En este caso, la propia cavidad nasal y la valvula nasal proporcionan una resistencia al flujo suficiente para efectuar una ventilacion de los senos paranasales y, por tanto, un deposito eficaz del aerosol transportado. Ademas, en este modo de realizacion, no se requiere esfuerzo de coordinacion por parte del paciente, minimizando, por tanto, cualquier riesgo de deposito insuficiente del aerosol debido a un funcionamiento inapropiado del dispositivo. Por tanto, la divulgacion proporciona un procedimiento simplificado de funcionamiento de un dispositivo de inhalacion que es eficaz.

En un modo de realizacion, tanto la etapa de transportar el aerosol como la etapa de hacer vibrar el aerosol no requieren la presencia de un elemento de contrapresion en la cavidad nasal, tal como una resistencia nasal o un tapon nasal.

El volumen del aerosol generado en la etapa de generar el aerosol puede adaptarse al volumen de la cavidad nasal. Preferentemente, el bolo (dosis, cantidad) de aerosol administrado puede ser una parte del volumen de la cavidad nasal y ser de entre 0,1 y 3,0 veces este volumen. De esta manera, se reduce la cantidad de aerosol que inhala el paciente y no alcanza los senos paranasales, permitiendo por tanto un uso particularmente eficaz del aerosol generado.

En un modo de realizacion, el transporte de aerosol se efectua por inhalacion a traves de la cavidad nasal. Este enfoque permite una configuracion particularmente sencilla del dispositivo de inhalacion de aerosol, puesto que no se requiere ningun elemento adicional para facilitar el transporte del aerosol. Con el procedimiento descrito de la divulgacion, es posible una aplicacion con una maniobra de respiracion libre. En la fase de exhalacion, la diferencia de presion entre la cavidad nasal y los senos paranasales es mayor y tiende a dar como resultado un esfuerzo

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mejor. Por tanto, durante esta fase de exhalacion el aerosol vibratorio va mas a los senos paranasales y tiene la probabilidad de depositarse dentro de los mismos.

La etapa de hacer vibrar el aerosol puede realizarse solo durante un periodo de exhalacion a traves de la cavidad nasal. El procedimiento de exhalacion genera una contrapresion adicional en la cavidad nasal, aumentando de ese modo la diferencia de presion entre la cavidad y los senos paranasales durante la vibracion inducida del aerosol. De este modo, se mejora la ventilacion de los senos paranasales, lo que da como resultado un deposito aun mas eficaz del aerosol transportado en los senos paranasales.

En un modo de realizacion, el aerosol vibratorio se coordina especialmente con la fase de exhalacion y puede ir seguido por una contencion de la respiracion para potenciar el deposito del aerosol en los senos paranasales.

La vibracion del aerosol puede tener una frecuencia en el intervalo de 1 a 200 Hz. De acuerdo con algunos modos adicionales de realizacion, el aerosol tambien puede hacerse vibrar a una frecuencia de al menos aproximadamente 20 Hz, al menos aproximadamente 40 Hz, al menos aproximadamente 60 Hz o al menos aproximadamente 100 Hz, respectivamente.

En un modo de realizacion, la vibracion del aerosol tiene una amplitud en el intervalo de 0 a 50 mbar en la ubicacion deseada, es decir, si se elige por ejemplo una amplitud de 50 mbar, la presion de la vibracion (pulsacion, fluctuacion) vana periodicamente entre -50 y +50 mbar.

Se ha encontrado que, dependiendo de la anatoirna sinonasal individual de una persona humana, la amplitud de presion de un aerosol pulsante puede atenuarse sustancialmente, tal como mediante volumenes sinusales grandes. Sin embargo, puede usarse un medio para afectar a las fluctuaciones de presion que esta adaptado para mantener una amplitud de presion de al menos 1 mbar tal como se mide en la cavidad nasal, independientemente de la anatomfa individual del paciente. De forma alternativa, la amplitud de la vibracion del aerosol puede mantenerse en un nivel de al menos aproximadamente 10 mbar, o al menos aproximadamente 15 mbar, o al menos aproximadamente 20 mbar, o al menos aproximadamente 25 mbar.

Ejemplos adicionales de amplitudes utiles son desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 mbar o desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50 mbar, tal como aproximadamente 40 mbar. Incluso amplitudes superiores a 50 mbar podnan ser utiles para determinados pacientes e indicaciones en las que puede resultar aceptable cierto grado de molestia para los pacientes, tal como enfermedades y afecciones graves de las mucosas de los senos.

En un modo de realizacion, el aerosol usado en el procedimiento de la presente divulgacion es un aerosol farmaceutico para la administracion de un compuesto activo. Un compuesto activo es un compuesto natural, derivado por biotecnologfa o sintetico o una mezcla de compuestos utiles para el diagnostico, la prevencion, el control o el tratamiento de una enfermedad, un estado o un smtoma de un animal, en particular un ser humano. Otros terminos que pueden usarse como sinonimos de compuesto activo incluyen, por ejemplo, principio activo, principio farmaceutico activo, sustancia farmaceutica, farmaco, y similares.

El compuesto activo comprendido en el aerosol usado para el procedimiento de la divulgacion puede ser una sustancia farmaceutica que es util para la prevencion, el control o el tratamiento de cualquier enfermedad, smtoma o estado que afecta a la nariz, los senos y/o el complejo osteomeatal, tal como sinusitis aguda y cronica, tal como sinusitis alergica, sinusitis estacional, sinusitis bacteriana, sinusitis fungica, sinusitis vmca, sinusitis frontal, sinusitis maxilar, sinusitis esfenoidal, sinusitis etmoidal, sinusitis por vacro; rinitis aguda y cronica, tal como rinitis alergica, rinitis estacional, rinitis bacteriana, rinitis fungica, rinitis vmca, rinitis atrofica, rinitis vasomotora; cualquier combinacion de rinitis y sinusitis (es decir rinosinusitis); polipos nasales, forunculos nasales, epistaxis, heridas de la mucosa nasal o sinonasal, tal como despues de lesion o cirugfa; y smdrome de nariz seca; estados nasales o sinonasales provocados por enfermedades de las vfas respiratorias bajas, tales como inflamacion, afeccion, tosferina, tuberculosis, alergia, bronquitis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y fibrosis qrnstica (FQ), ectasias bronquiales, obstruccion pulmonar, trasplantes de pulmon; estados nasales o sinonasales provocados por enfermedades auditivas tales como inflamacion del ofdo medio (otitis media), ofdo interno, ofdo externo, conducto auditivo externo y trompa de Eustaquio. El procedimiento de la divulgacion logra un deposito altamente eficaz del compuesto activo en las cavidades nasales, los senos paranasales, el ofdo y/o el aparato respiratorio. Por tanto, puede usarse de forma ventajosa para la prevencion, el control o el tratamiento de las enfermedades, los smtomas o los estados anteriores. Ademas, el presente procedimiento tambien puede usarse para administrar una vacuna, un antfgeno tal como un anticuerpo o un acido nucleico tal como un gen.

Entre los compuestos activos que pueden ser utiles para uno de estos propositos se encuentran, por ejemplo, sustancias seleccionadas del grupo que consiste en compuestos antiinflamatorios, glucocorticoides, farmacos antialergicos, antioxidantes, vitaminas, antagonistas de leucotrienos, agentes antiinfecciosos, antibioticos, antifungicos, antivmicos, mucolfticos, descongestivos, antisepticos, citostaticos, inmunomoduladores, vacunas, agentes de cicatrizacion de heridas, anestesicos locales, oligonucleotidos, peptidos, protemas y extractos de plantas.

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Ejemplos de compuestos antiinflamatorios potencialmente utiles son glucocorticoides y agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como betametasona, beclometasona, budesonida, ciclesonida, dexametasona, desoximetasona, acetonido de fluocinolona, flucinonida, flunisolida, fluticasona, icometasona, rofleponida, acetonido de triamcinolona, fluocortina butilo, hidrocortisona, hidroxicortisona-17-butirato, prednicarbato, aceponato de 6-metilprednisolona, furoato de mometasona, deshidroepiandrosterona-sulfato (DHEAS), elastano, antagonistas de prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como ibuprofeno incluyendo cualquier sal, ester, isomero, estereoisomero, diastereomero, ep^ero, solvato o u otro hidrato, profarmaco o derivado farmaceuticamente aceptable, o cualquier otra forma qmmica o ffsica de compuestos activos que comprenda los respectivos restos activos.

Ejemplos de agentes antiinfecciosos, cuya clase o categona terapeutica se entiende en el presente documento que comprende compuestos que son eficaces contra infecciones bacterianas, fungicas y vmcas, es decirque abarcan las clases de antimicrobianos, antibioticos, antifungicos, antisepticos y antivmcos, son

- penicilinas, incluyendo bencilpenicilinas (penicilina-G-sodio, penicilina clemizol, penicilina G benzatina), fenoxipenicilinas (penicilina V, propicilina), aminobencilpenicilinas (ampicilina, amoxicilina, bacampicilina), acilaminopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina, temocilina), isoxazolilpenicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina) y amidino penicilinas (mecilinam);

- cefalosporinas, incluyendo cefazolinas (cefazolina, cefazedona); cefuroximas (cerufoxima, cefamdol, cefotiam), cefoxitinas (cefoxitina, cefotetan, latamoxef, flomoxef), cefotaximas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, cefmenoxima), ceftazidimas (ceftazidima, cefpiroma, cefepima), cefalexinas (cefalexina, cefaclor, cefadroxilo, cefradina, loracarbef, cefprozilo) y cefiximas (cefixima, cefpodoxima proxetilo, cefuroxima axetil, cefetamet pivoxil, cefotiam hexetil), loracarbef, cefepima, acido clavulanico / amoxicilina, ceftobiprol;

- sinergistas, incluyendo inhibidores de betalactamasa, tales como acido clavulanico, sulbactam y tazobactam;

- carbapenemicos, incluyendo imipenem, cilastina, meropenem, doripenem, tebipenem, ertapenem, ritipenam y biapenem;

- monobactamicos, incluyendo aztreonam;

- aminoglucosidos, tales como apramicina, gentamicina, amikacina, isepamicina, arbekacina, tobramicina, netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, capreomicina, neomicina, paromoicina y kanamicina;

- macrolidos, incluyendo eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, ditromicina, josamicina, espiramicina y telitromicina,

- inhibidores de girasa o fluroquinolonas, incluyendo ciprofloxacino, gatifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, levofloxacino, perfloxacino, lomefloxacino, fleroxacino, garenoxacino, clinafloxacino, sitafloxacino, prulifloxacino, olamufloxacino, caderofloxacino, gemifloxacino, balofloxacino, trovafloxacino y moxifloxacino,

- tetraciclinas, incluyendo tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, minociclina, doxiciclina, tigeciclina y aminociclina;

- glucopeptidos, incluyendo vancomicina, teicoplanina, ristocetina, avoparcina, oritavancina, ramoplanina y peptido 4;

- polipeptidos, incluyendo plectasina, dalbavancina, daptomicina, oritavancina, ramoplanina, dalbavancina, telavancina, bacitracina, tirotricina, neomicina, kanamicina, mupirocina, paromomicina, polimixina B y colistina;

- sulfonamidas, incluyendo sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfaleno, co-trimoxazol, co-trimetrol, co-trimoxazina y co- tetraxazina;

-azoles, incluyendo clotrimazol, oxiconazol, miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, metronidazol, tinidazol, bifonazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol y ornidazol y otros antifungicos incluyendo flucitosina, griseofluvina, tonoftal, naftifina, terbinafina, amorolfina, ciclopiroxolamina, equinocandinas, tales como micafungina, caspofungina, anidulafungina;

- nitrofuranos, incluyendo nitrofurantoma y nitrofuranzona;

- polienos, incluyendo anfotericina B, natamicina, nistatina, flucocitosina;

- otros antibioticos, incluyendo titromicina, lincomicina, clindamicina, oxazolindionas (linzezolidas), ranbezolida, estreptogramina A+B, pristinamicina aA+B, virginiamicina A+B, dalfopristina/quinupristina (Synercid), cloranfenicol, etambutol, pirazinamida, terizidon, dapsona, protionamida, fosfomicina, acido fucidmico, rifampicina, isoniazida,

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cicloserina, terizidona, ansamicina, lisostafina, iclaprima, mirocina B17, clerocidina, filgrastim y pentamidina;

- antivmcos, incluyendo aciclovir, ganciclovir, birivudina, valaciclovir, zidovudina, didanosina, tiacitidina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, ribavirina, nevirapirina, delaviridina, trifluridina, ritonavir, saquinavir, indinavir, foscarnet, amantadina, podofilotoxina, vidarabina, tromantadina e inhibidores de la proteinasa;

- antisepticos, incluyendo derivados de acridina, povidona yodada, benzoatos, rivanol, clorhexidina, compuestos de amonio cuaternario, cetrimidas, bifenilol, clorofeno y octenidina,

- extractos o componentes de plantas, tales como extractos de plantas de manzanilla, Hamamelis, Echinacea, calendula, tomillo, papama, pelargonio, pinos, aceites esenciales, mirtol, pineno, limoneno, cineol, timol, mentol, alcanfor, tanino, alfa-hederina, bisabolol, licopodina, vitaferol;

- compuestos de cicatrizacion de heridas, incluyendo dexpantenol, alantoma, vitaminas, acido hialuronico, antitripsina alfa, compuestos/sales de zinc organicos e inorganicos, sales de bismuto y selenio;

- interferones (alfa, beta, gamma), factores de necrosis tumoral, citocinas, interleucinas;

- inmunomoduladores, incluyendo metotrexato, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, rapamicina, mofetilo; micofenolato mofetilo;

- citostaticos e inhibidores de la metastasis;

- alquilantes, tales como nimustina, melfalan, carmustina, lomustina, ciclofosfosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, busulfano, treosulfano, prednimustina, tiotepa;

- antimetabolitos, por ejemplo citarabina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina;

- alcaloides, tales como vinblastina, vincristina, vindesina;

- antibioticos, tales como alcarubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina;

- complejos de elementos de grupos de transicion (por ejemplo, Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt) tales como carboplatino, cis-platino y compuestos de metaloceno tales como dicloruro de titanoceno;

- amsacrina, dacarbazina, estramustina, etoposido, beraprost, hidroxicarbamida, mitoxantrona, procarbazina, temiposido;

- paclitaxel, Iressa, zactima, inhibidores de la enzima poli-ADP-ribosa-polimerasa (PRAP), banoxantrona, gemcitabina, pemetrexed, bevacizumab, ranibizumab.

Ejemplos de mucolfticos potencialmente utiles son ADNasa, agonistas de P2Y2 (denufosol), farmacos que afectan a la permeacion de cloruro y sodio, tales como metanosulfonato de N-(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboni)-N'-{4-[4- (2,3-dihidroxipropoxi)-fenil]butil}guanidina (PARION 552-02), heparinoides, guaifenesina, acetilcistema, carbocistema, ambroxol, bromhexina, tiloxapol, lecitinas, mirtol y protemas tensioactivas recombinantes.

Ejemplos de vasoconstrictores y descongestivos potencialmente utiles que pueden ser utiles para reducir la hinchazon de la mucosa son fenilefrina, nafazolina, tramazolina, tetrizolina, oximetazolina, fenoxazolina, xilometazolina, epinefrina, isoprenalina, hexoprenalina y efedrina.

Los ejemplos de agentes anestesicos locales potencialmente utiles incluyen benzocama, tetracama, procama, lidocama y bupivacama.

Los ejemplos de agentes antialergicos potencialmente utiles incluyen los glucocorticoides mencionados anteriormente, cromoglicato disodico, nedocromilo, cetrizina, loratidina, montelukast, roflumilast, zileuton, omalizumab, heparinoides y otros antihistammicos, incluyendo azelastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina.

Los oligonucleotidos antisentido son hebras sinteticas cortas de ADN (o analogos) que son complementarios a o antisentido con respecto a una secuencia diana (ADN, ARN) disenados para detener un evento biologico, tal como transcripcion, traduccion o corte y empalme. La inhibicion resultante de la expresion genica hace que los oligonucleotidos, dependiendo de su composicion, sean utiles para el tratamiento de muchas enfermedades y diversos compuestos se evaluan clmicamente en la actualidad, tal como ALN-RSVOl para tratar el virus respiratorio sincitial, AVE-7279 para tratar el asma y alergias, TPI-ASM8 para tratar el asma alergica, 1018-ISS para tratar el cancer.

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Los ejemplos de peptidos y protemas potencialmente utiles incluyen anticuerpos contra toxinas producidas por microorganismos, peptidos antimicrobianos tales como cecropinas, defensinas, tioninas y catelicidinas.

Para cualquiera de estos y otros ejemplos mencionados expUcitamente de sustancias farmaceuticas que son potencialmente utiles para llevar a cabo la invencion, los nombres de compuestos dados en el presente documento debe entenderse que tambien se refieren a cualquier sal, solvato u otro hidrato, profarmaco o isomero farmaceuticamente aceptable, o cualquier otra forma qmmica o ffsica de los compuestos respectivos que comprende los respectivos restos activos.

La invencion proporciona un dispositivo de inhalacion de aerosol que comprende una bomba para transportar (o hacer fluir) una determinada cantidad de un aerosol a una ubicacion deseada fuera del dispositivo, un vibrador para hacer vibrar el aerosol transportado en un modo vibratorio y un control configurado para hacer funcionar (o accionar) el vibrador en el modo vibratorio cuando el aerosol transportado (o hecho fluir) ha alcanzado dicha ubicacion deseada. Preferentemente, el control esta configurado para hacer funcionar (o accionar) el vibrador en el modo vibratorio solo cuando el aerosol transportado (o hecho fluir) ha alcanzado dicha ubicacion deseada.

Un dispositivo de inhalacion de aerosol con esta configuracion puede usarse de forma ventajosa para el procedimiento de la presente divulgacion, produciendo los efectos beneficiosos descritos en detalle anteriormente. En particular, el dispositivo de acuerdo con la invencion permite reducir la perdida de aerosoles en el dispositivo en el momento de la vibracion inducida y, en consecuencia, permite una mayor salida de aerosol en la ubicacion deseada.

El punto en el tiempo en el que el aerosol ha alcanzado dicha ubicacion deseada depende de la velocidad de flujo del aerosol y el volumen del dispositivo. Por ejemplo, el control puede configurarse para realizar un seguimiento de la velocidad de flujo del aerosol, determinar el tiempo requerido para que dicha cantidad de aerosol alcance la ubicacion deseada basada en esta velocidad de flujo y el volumen del dispositivo, y accionar el vibrador despues de que haya transcurrido el tiempo determinado de este modo.

El dispositivo de inhalacion de aerosol comprende, ademas, un generador de aerosol para generar un aerosol en dicho dispositivo en un modo de generacion de aerosol. Esta configuracion permite una estructura del dispositivo sencilla y compacta. Puesto que puede usarse un unico dispositivo tanto para la generacion como para el transporte (o flujo) de una determinada cantidad de aerosol, el funcionamiento del dispositivo se simplifica significativamente.

En un modo de realizacion, el control esta configurado, ademas, para detener el modo de generacion de aerosol antes de hacer funcionar el vibrador en el modo vibratorio. Al detener la generacion de aerosol antes de que se induzca una vibracion, puede evitarse un posible efecto de la vibracion sobre el procedimiento de generacion de aerosol, tal como se ha explicado anteriormente.

En un modo adicional de realizacion, el control esta configurado ademas para detener el modo de generacion de aerosol antes de que la bomba se haga funcionar para transportar (o hacer fluir) el aerosol hasta dicha ubicacion deseada. El uso de un dispositivo de este tipo permite un control preciso de la cantidad de aerosol que queda dentro del dispositivo tras haberse llevado a cabo la etapa de transporte, tal como se ha comentado en detalle anteriormente. En particular, el aerosol puede dosificarse con un alto grado de exactitud, reduciendo el desperdicio de material y reduciendo el riesgo de infradosificar el aerosol. En un modo de realizacion, la ubicacion deseada es la cavidad nasal, la mucosa en la nariz o el aparato respiratorio y el dispositivo comprende ademas un elemento de adaptacion (o elemento de comunicacion), tal como un aplicador nasal, boquilla, mascarilla facial o tubo de ventilador, para su adaptacion a (o comunicacion con) la cavidad nasal o el aparato respiratorio. El aplicador nasal puede conectarse con la cavidad nasal de manera hermetica. La zona diana que va a tratarse puede ser la cavidad nasal, la mucosa en la nariz, el complejo osteomeatal o un seno paranasal. Como se ha detallado anteriormente, el procedimiento y el dispositivo de la presente divulgacion pueden emplearse de forma particularmente ventajosa para estas ubicaciones y/o zonas diana deseadas. En particular, el uso del dispositivo de acuerdo con la invencion permite el deposito altamente eficaz de aerosoles en los senos paranasales, reduciendo significativamente cualquier perdida de aerosol en la cavidad nasal. El elemento de adaptacion puede estar formado de manera integral con el cuerpo del dispositivo de inhalacion. Ademas, de este modo se elimina la necesidad de elementos de conexion adicionales, tales como tubos o tubenas, que conecten el dispositivo de inhalacion con el elemento de adaptacion, y puede acortarse la distancia entre el dispositivo y la cavidad nasal. Esta configuracion permite un control fiable y estable de la presion en la cavidad nasal y, en consecuencia, una vibracion y un transporte del aerosol bien controlados. Ademas, puede evitarse cualquier perdida de aerosol que pudiera producirse dentro de dichos elementos de conexion, en particular si exceden una determinada longitud.

En un modo de realizacion, se usa el mismo elemento como bomba y como vibrador. Esta configuracion permite una simplificacion considerable de la estructura del dispositivo.

En un modo adicional de realizacion, el vibrador esta directamente conectado al elemento de adaptacion. Usando una estructura de dispositivo de este tipo, el vibrador puede situarse proximo a la ubicacion deseada en la cavidad

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nasal, permitiendo un control incluso mas preciso de la vibracion del aerosol.

En un modo de realizacion, el dispositivo de inhalacion de aerosol comprende un nebulizador de chorro para generar una determinada cantidad de aerosol y transportarlo (o hacerlo fluir) hasta una ubicacion deseada.

En un modo adicional de realizacion, el dispositivo de inhalacion de aerosol comprende un nebulizador de membrana vibratoria. La membrana vibratoria de un nebulizador de este tipo puede estar dispuesta de tal manera que su plano sea sustancialmente perpendicular a la direccion de transporte (o flujo) del aerosol. Si se usa una geometna de este tipo, la direccion en la que el aerosol se “expulsa” por la membrana durante el procedimiento de generacion de aerosol es sustancialmente paralela a la direccion del transporte de aerosol (o flujo) y, por tanto, tambien las paredes del nebulizador. Por tanto, puede reducirse significativamente cualquier impacto del aerosol sobre las paredes del nebulizador durante la generacion de aerosol.

En un modo de realizacion, el dispositivo de inhalacion de aerosol comprende un inhalador, atomizador o nebulizador, que es de tipo ultrasonico, de chorro o electrohidrodinamico, un inhalador dosificador (MDI), un inhalador de polvo seco (Dpi) y/o una membrana vibratoria con poros de tamano definido.

El componente de bombeo de gas (bomba) del dispositivo de inhalacion de aerosol puede incluir un compresor (compresor de gas), bomba de diafragma, bomba de pistones, turbina, conector de suministro de gas, nebulizador o ventilador. El gas usado puede ser simplemente aire comprimido, que es lo mas comun en el tratamiento inhalado que usa nebulizadores como generadores de aerosol. De forma alternativa, pueden usarse otros gases y mezclas de gases, tales como aire enriquecido con oxfgeno, o mezclas de helio, nitrogeno, carbono, gases inertes, agua y oxfgeno.

En un modo de realizacion, el dispositivo de inhalacion de aerosol comprende ademas un conector ubicado corriente arriba de la membrana vibratoria para su conexion al compresor de gas. Empleando una configuracion de este tipo, el flujo de gas generado por el procesador de gas circula casi alrededor de la membrana desde su lado corriente arriba y es sustancialmente paralelo a las paredes del nebulizador. En consecuencia, hay muy poco del aerosol transportado en las paredes del nebulizador que dana lugar a una perdida de aerosol, de modo que la eficacia del procedimiento de transporte de aerosol se mejora adicionalmente. En particular, si esta configuracion de conector se combina con la geometna de la membrana anterior, es decir, el plano de la membrana que es sustancialmente perpendicular a la direccion de transporte (o flujo) de aerosol, puede proporcionarse un dispositivo de inhalacion que presente un riesgo minimizado de impacto del aerosol dentro del dispositivo. Ademas, puede reducirse el espacio muerto dentro del dispositivo.

En un modo de realizacion, el elemento de adaptacion esta ubicado corriente abajo de la membrana vibratoria. Particularmente, en combinacion con la geometna del elemento conector descrita anteriormente, una configuracion de este tipo produce un dispositivo de inhalacion con una estructura sencilla y eficaz que permite el deposito eficaz y fiable de una cantidad generada de aerosol.

En un modo de realizacion, la ubicacion deseada es la cavidad nasal o la mucosa en la nariz y el dispositivo de inhalacion de la invencion comprende ademas un sensor y elemento de control configurado para permitir el accionamiento del vibrador para hacer vibrar el aerosol solo durante un periodo de exhalacion a traves de la cavidad nasal. Como se ha analizado anteriormente, al permitir el accionamiento del vibrador para hacer vibrar el aerosol solo durante un periodo de exhalacion a traves de la cavidad nasal, se mejora la ventilacion de los senos paranasales, dando como resultado un deposito incluso mas eficaz del aerosol que se hace fluir en los senos paranasales. Al usar un sensor y un elemento de control para desencadenar automaticamente la etapa de vibracion del aerosol, el procedimiento de deposito del aerosol puede llevarse a cabo de una manera bien definida y controlada sin necesidad de ningun esfuerzo de coordinacion por parte del paciente.

El dispositivo de inhalacion de aerosol de la invencion puede usarse de forma ventajosa para realizar el procedimiento de acuerdo con la divulgacion.

La divulgacion se refiere ademas a un procedimiento de tratamiento de la cavidad nasal, la mucosa en la nariz, el complejo osteomeatal o los senos paranasales, comprendiendo el procedimiento las etapas de transportar (o hacer fluir) una determinada cantidad de un aerosol a una ubicacion deseada en la cavidad nasal y hacer vibrar el aerosol transportado (o hecho fluir) cuando ha alcanzado dicha ubicacion deseada. Preferentemente, el aerosol transportado se hace vibrar solo cuando ha alcanzado dicha ubicacion deseada.

Breve descripcion de los dibujos

A continuacion en el presente documento, se explican ejemplos no limitativos con referencia a los dibujos, en los que:

La figura 1 muestra una vista esquematica de un dispositivo de inhalacion de aerosol de acuerdo con un modo actualmente preferente de realizacion de la presente invencion;

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La figura 2 muestra una vista esquematica de un dispositivo de inhalacion de aerosol de acuerdo con otro modo actualmente preferente de realizacion de la presente invencion;

La figura 3 muestra una vista esquematica de un dispositivo de inhalacion de aerosol de acuerdo con aun otro modo actualmente preferente de realizacion de la presente invencion;

La figura 4 muestra una vista transversal cortada longitudinalmente del dispositivo de inhalacion de aerosol mostrado esquematicamente en la figura 1;

La figura 5 muestra un diagrama de flujo que ilustra un posible funcionamiento de los dispositivos de inhalacion de aerosol mostrados en las figuras 1 a 4, con un flujo 1 de generacion de aerosol y un flujo 2 de transporte;

La figura 6 muestra un diagrama de flujo que ilustra otro posible funcionamiento de los dispositivos de inhalacion de aerosol mostrados en las figuras 1 a 4, con un flujo 1 de generacion de aerosol y un flujo 2 de transporte;

La figura 7 muestra un diagrama de flujo que ilustra aun otro posible funcionamiento de los dispositivos de inhalacion de aerosol mostrados en las figuras 1 a 4, sin un flujo 1 de generacion de aerosol y con un flujo 2 de transporte; y

La figura 8 muestra un diagrama de flujo que ilustra aun otro posible funcionamiento de los dispositivos de inhalacion de aerosol mostrados en las figuras 1 a 4, sin un flujo 1 de generacion de aerosol y con un flujo 2 de transporte.

Descripcion detallada de modos actualmente preferentes de realizacion

Las figuras 1 a 4 muestran vistas esquematicas de dispositivos de inhalacion de aerosol 10 de acuerdo con modos actualmente preferentes de realizacion de la presente invencion.

El dispositivo de inhalacion de aerosol 10 contiene un generador de aerosol 3, que puede ser un inhalador, atomizador o nebulizador, especialmente un nebulizador del tipo ultrasonico, de chorro o electrohidrodinamico, inhalador dosificador (MDI), inhalador de polvo seco (DPI), disco giratorio y/o un nebulizador que funciona con una membrana vibratoria o con poros de tamano definido.

Como puede observarse a partir de las figuras 1 a 4, el dispositivo de inhalacion de aerosol 10 de acuerdo con los modos actualmente preferentes de realizacion comprende un conector 12 para su conexion con un compresor de gas 1 como fuente de aire comprimido y un elemento de adaptacion 14 que esta equipado con un aplicador nasal 16

0 una boquilla 50 opcional para su adaptacion a (comunicacion con) el aparato respiratorio, la cavidad nasal etc. de un paciente 100. Un recipiente de fluido 18 para recibir un fluido que va a nebulizarse esta dispuesto entre el conector 12 y el elemento de adaptacion 14. El recipiente de fluido 18 esta formado preferentemente de manera integral con el cuerpo del dispositivo de inhalacion de aerosol 10 pero, en modos adicionales de realizacion, puede estar configurado de manera que puede desprenderse parcial o completamente del cuerpo. El cuerpo del dispositivo de inhalacion de aerosol 10 esta hecho preferentemente de plastico y se fabrica preferentemente mediante un procedimiento de moldeo por inyeccion. El recipiente 18 puede estar disenado de modo que no reciba directamente el fluido sino que, en su lugar, tenga un elemento, tal como una punta, dispuesto en su interior que abre un recipiente que contiene fluido (por ejemplo, un vial, blister, ampolla, contenedor, bote, deposito, cartucho, vasija, tanque, lapiz, almacenamiento, jeringa), insertado en el mismo.

En los modos de realizacion mostrados en las figuras 1 a 4, se usa un compresor de gas 1 como bomba y se usa un generador de ondas sinusoidales que esta tambien conectado al conector 12 en los modos de realizacion mostrados en las figuras 1, 3 y 4 como vibrador 2, como se explicara adicionalmente a continuacion. En el modo de realizacion de la figura 2, el generador de ondas sinusoidales esta conectado con una camara del nebulizador 32 que esta en comunicacion fluida con el conector 12 y el elemento de adaptacion 14. En el modo de realizacion de la figura 3, el conector 12 y la camara del nebulizador 32 estan formados de manera integral. El vibrador 2 y el compresor de gas

1 del modo de realizacion mostrado en las figuras 1 y 4 forman juntos una unidad de suministro de gas (unidad de suministro de aire) 60.

En general, cualquier fluido que pueda aerosolizarse que comprenda un compuesto activo, tal como los enumerados anteriormente, puede recibirse en el recipiente de fluido 18 y usarse para la generacion de un aerosol, dependiendo del estado o la enfermedad que va a tratarse. La composicion del fluido puede comprender, por supuesto, excipientes adicionales, tales como uno o mas disolventes, codisolventes, acidos, bases, agentes amortiguadores, agentes osmoticos, estabilizantes, antioxidantes, agentes enmascaradores del sabor, compuestos formadores de clatrato o complejos, polfmeros, aromas, agentes edulcorantes, tensioactivos ionicos y no ionicos, espesantes, agentes colorantes, cargas y agentes de carga.

Si es posible, deben evitarse disolventes y codisolventes, distintos de agua, si la composicion esta destinada a inhalacion. Si la incorporacion de un disolvente no puede evitarse, el excipiente debe seleccionarse cuidadosamente y teniendo en cuenta su aceptabilidad biologica. Por ejemplo, si la composicion esta disenada para el tratamiento de

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una enfermedad potencialmente mortal, puede ser aceptable el uso de alguna cantidad limitada de etanol, glicerol, propilenglicol o polietilenglicol como disolvente no acuoso. Sin embargo, de acuerdo con los modos actualmente mas preferentes de realizacion, la composicion esta sustancialmente libre de estos disolventes, y en particular de glicerol, propilenglicol o polietilenglicol.

En los modos de realizacion mostrados en las figuras, un extremo del recipiente de fluido 18 puede cerrarse de manera segura y hermetica con un tapon de rosca (no mostrado). En su otro extremo, opuesto al tapon de rosca, el recipiente de fluido puede tener una parte conica 22 que va disminuyendo su diametro hacia una camara de fluido 24, como puede observarse en la figura 4. La camara de fluido 24 puede sellarse mediante una tapa de sellado (no mostrada) que forma parte de la camara 24 y se presiona firmemente contra una membrana 30. La membrana 30 esta provista de multiples aberturas u orificios diminutos con diametros en el intervalo micrometrico que penetran completamente en la membrana 30. Ademas, la membrana 30 puede hacerse vibrar (u oscilar), por ejemplo con el uso de un elemento piezoelectrico (no mostrado), de manera que la direccion de las vibraciones sea perpendicular al plano de la membrana 30. Un elemento terminal para permitir el suministro de corriente electrica y el control de la membrana 30 puede estar formado de manera integral con el cuerpo del dispositivo de inhalacion 10. Al inducir dichas vibraciones en la membrana 30, el fluido contenido en la camara de fluido 24 se hace pasar a traves de las aberturas diminutas de la membrana 30 y se nebuliza dentro de la camara del nebulizador 32 formada en el otro lado (opuesto a la camara de fluido 24) de la membrana 30. De este modo, la camara de fluido 24 y la membrana 30 forman juntas un dispositivo de nebulizador de membrana vibratoria (generador de aerosol) 3. Se proporciona una descripcion detallada de este concepto comun, por ejemplo, en el documento EE. UU. 5 518 179. Un control (no mostrado) comprende un ordenador y un primer elemento de control (no mostrado), tal como un transistor, que esta conectado a la membrana 30 para detener la vibracion de la membrana y, por tanto, la generacion de aerosol antes de que se lleve a cabo una etapa de transportar el aerosol generado a una ubicacion deseada fuera del dispositivo de inhalacion 10.

-Se forma una parte de circulacion 36 esta formada entre la membrana 30 y el cuerpo (no mostrado) del dispositivo de inhalacion 10 que permite el paso de un gas, es decir, aire en los presentes modos de realizacion, suministrado desde el compresor 1 (no mostrado en la figura 4) a traves del conector 12. En los modos de realizacion mostrados en las figuras 1 a 4, se usa el compresor de gas 1 como bomba y se usa un generador de ondas sinusoidales (no mostrado) que esta tambien conectado al conector 12 como vibrador 2, como se explicara adicionalmente a continuacion. El control (no mostrado) comprende ademas un segundo elemento de control (no mostrado), que esta dispuesto entre el generador de ondas sinusoidales y el conector 12 para desencadenar la vibracion de un aerosol transportado cuando ha alcanzado una ubicacion deseada fuera del dispositivo de inhalacion 10. Como modos adicionales de realizacion, el segundo elemento de control puede ser magnetico, electrico y/o mecanico, tal como una valvula, un regulador y/o un controlador. El segundo elemento de control puede controlarse, por ejemplo, con el ordenador del control.

A continuacion, se explicaran diferentes ejemplos del funcionamiento del dispositivo de inhalacion de aerosol 10 descrito anteriormente de los modos de realizacion mostrados en las figuras 1 a 4. Las figuras 5 a 8 muestran diagramas de flujo que ilustran la secuencia y duracion de las diferentes etapas llevadas a cabo para depositar una determinada cantidad de un aerosol en una zona diana, tal como los senos paranasales. En primer lugar, el recipiente de fluido 18 se llena, por ejemplo, con 15 ml de un fluido que puede aerosolizarse que comprende un compuesto activo, tal como un farmaco antialergico, y se sella hermeticamente con el tapon de rosca (no mostrado). Entonces, se inserta el aplicador nasal 16 del elemento de adaptacion 14 en una narina de un paciente 100 que presenta un estado medico que va a tratarse. Puesto que no se requiere un elemento de contrapresion, tal como un tapon nasal, colocado en la otra narina del paciente para el funcionamiento del dispositivo de inhalacion del presente modo de realizacion, el paciente puede inhalar y exhalar libremente a traves de dicha otra narina al tiempo que esta llevandose a cabo el tratamiento.

Posteriormente, en los ejemplos de funcionamiento de las figuras 5 y 6, se suministra un flujo constante de gas (aire) con una primera velocidad de flujo (flujo 1 en las figuras 5 y 6) de 0,5 l/min mediante el compresor de gas 1, mientras que al mismo tiempo se hace que vibre la membrana 30, de modo que nebuliza una determinada cantidad del fluido recibido en el recipiente 18 dentro de la camara de nebulizador 32. Como puede observarse en la figura 4, el plano de la membrana 30 es sustancialmente perpendicular a la direccion de transporte de aerosol (direccion de la flecha A en la figura 4) hacia el elemento de adaptacion 14, de modo que se minimiza el riesgo de cualquier perdida de aerosol en las paredes del dispositivo de inhalacion 10 debido al impacto. El aire suministrado desde el compresor circula alrededor de la membrana 30 a traves de la parte de circulacion 36 y se mezcla con el fluido nebulizado en la camara del nebulizador 32, generando asf un aerosol.

Sin embargo, el suministro de un flujo constante de gas (aire) durante la nebulizacion del fluido mediante la membrana vibratoria 30 no es obligatorio. Tambien puede generarse un aerosol en ausencia de un suministro de gas de este tipo, tal como se muestra en las figuras 7 y 8, mezclando el fluido nebulizado con el gas ya presente dentro del dispositivo de inhalacion de aerosol 10.

Una vez que una determinada cantidad deseada de un aerosol, tal como de 0,1 a 3,0veces el volumen de la ubicacion deseada (por ejemplo, la cavidad nasal), por ejemplo 8 ml, se ha generado dentro del dispositivo de

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inhalacion de este modo 10, lo que en el ejemplo de funcionamiento mostrado en la figura 5 requiere un tiempo de aproximadamente 0,3 s, se hace funcionar el primer elemento de control (no mostrado), por ejemplo mediante el ordenador del control, con el fin de detener la vibracion de la membrana 30 y, por tanto, parar la generacion de aerosol. Espedficamente, esta etapa puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo un seguimiento de la cantidad de fluido que queda en el recipiente de fluido 18 con un elemento sensor (no mostrado) colocado dentro del recipiente 18 y desactivando un primer elemento de control (circuito electrico) que esta conectado a la membrana 30, para interrumpir el suministro de corriente electrica a la membrana 30, cuando la cantidad restante de fluido haya alcanzado un valor predeterminado.

En los ejemplos de funcionamiento de las figuras 5 y 7, se realiza una etapa de transporte de aerosol tras detenerse la generacion de aerosol. Sin embargo, tal como se muestra en las figuras 6 y 8, la etapa de transporte del aerosol tambien puede comenzar antes de acabar la etapa de generacion de aerosol. En la etapa de transporte del aerosol, se suministra un flujo de aire mediante el compresor de gas 1 a una segunda velocidad de flujo (flujo 2 en las figuras 5 a 8) de, por ejemplo, 0,5 a 15 l/min, que transporta la cantidad generada de aerosol (8 ml) a traves del elemento de adaptacion 14 al interior de la narina del paciente. Una vez que el aerosol transportado ha alcanzado su ubicacion deseada, por ejemplo en las proximidades de los senos paranasales (los ostium), el transporte de aerosol se detiene desactivando el compresor de gas 1.

El punto en el tiempo en el que el aerosol ha llegado a dicha ubicacion deseada puede identificarse, por ejemplo, haciendo un seguimiento de la velocidad de flujo del aerosol y el tiempo transcurrido desde el inicio del procedimiento de transporte, teniendo en cuenta el volumen del dispositivo de inhalacion 10. De este modo, puede determinarse la distancia que el aerosol generado ha recorrido. En los presentes ejemplos de funcionamiento, el volumen del aerosol generado y transportado es de 8 ml, que es aproximadamente la mitad del volumen promedio de la cavidad nasal (15 ml) de un paciente adulto, y el transporte del aerosol hasta la ubicacion deseada tarda aproximadamente 0,4 s (veanse las figuras 5 a 8). Por tanto, la cavidad nasal esta solo llena a la mitad con aerosol, reduciendose la cantidad de aerosol inhalado que no alcanza los senos paranasales y que, por tanto, no contribuye al tratamiento terapeutico.

El volumen del aerosol que se transporta hasta la ubicacion deseada depende de las velocidades de flujo primera y segunda (flujo 1 y flujo 2) y los periodos de tiempo (t1, t2-t1 en la figura 5; t2, t3-t1 en la figura 6; t2-t1 en las figuras 7 y 8) a lo largo de los cuales se aplican dichas velocidades de flujo primera y segunda. Espedficamente, dicho volumen de aerosol transportado es flujo 1 * t1 + flujo 2 * (t2 -11) para el ejemplo de la figura 5, flujo 1 * t2 + flujo 2 * (t3 -11) para el ejemplo de la figura 6 y flujo 2 * (t2 -11) para los ejemplos de las figuras 7 y 8.

Despues de que el aerosol transportado haya alcanzado la ubicacion deseada y el transporte de aerosol se haya detenido, como se ha descrito anteriormente, se hace funcionar el segundo elemento de control (no mostrado), por ejemplo mediante el ordenador del control, para desencadenar una vibracion del aerosol transportado. Como se ha mencionado anteriormente, el vibrador del presente modo de realizacion es un generador de ondas sinusoidales (no mostrado) que esta conectado al conector 12 y es capaz de generar oscilaciones de presion con frecuencias en el intervalo de 1 a 200 Hz. El segundo elemento de control puede ser, por ejemplo, una valvula conmutable magneticamente que esta dispuesta entre el generador de ondas sinusoidales y el conector 12, y que puede activarse para establecer una conexion abierta entre el generador de ondas sinusoidales y el aerosol en la narina del paciente 100 a traves del dispositivo de inhalacion 10 para desencadenar la vibracion del aerosol. El segundo elemento de control puede controlarse, por ejemplo, con el ordenador del control que tambien puede monitorizar la velocidad de flujo del aerosol y el tiempo transcurrido desde el inicio del procedimiento de transporte de aerosol para determinar el punto en el tiempo cuando el aerosol ha alcanzado la ubicacion deseada, teniendo en cuenta el volumen del dispositivo de inhalacion 10. En el presente ejemplo, el aerosol transportado se somete a una vibracion con una frecuencia de 40 Hz y una amplitud de 40 mbar durante un periodo Wadon de 0,5 s (veanse las figuras 5 a 8). Despues de haberse llevado a cabo esta etapa de vibracion, puede repetirse el tratamiento terapeutico hasta que se complete y el dispositivo de inhalacion puede retirarse de la narina del paciente 100.

Al hacer vibrar el aerosol transportado cuando ha alcanzado una ubicacion deseada, el impacto de los aerosoles sobre las paredes del dispositivo de inhalacion y/o la cavidad nasal puede reducirse significativamente, como se ha explicado en detalle anteriormente. Estudios comparativos realizados por los inventores demostraron que, al usar una “vibracion desencadenada” de este tipo, la salida de aerosol podna aumentarse en aproximadamente un 30 % en comparacion con el caso en que la vibracion se aplica de manera constante a lo largo de todo el procedimiento de transporte de aerosol (como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2004/020029).

Los modos de realizacion de la invencion descritos han mostrado los siguientes parametros y resultados usando un prototipo del dispositivo de inhalacion en mediciones de laboratorio. Se nebulizo una disolucion de levofloxacino acuosa mediante el dispositivo de la invencion generando un aerosol que tiene una baja velocidad de flujo y superponiendo las fluctuaciones de presion en una segunda etapa. Se evaluo el deposito sinonasal del aerosol en un modelo in vitro de vaciado nasal humano.

Modelo de deposito sinonasal

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Se construyo un modelo de vaciado nasal humano basandose en las conformaciones anatomicas y dimensiones de la cavidad nasal y el orificio nasal se fabrico con plastico (polioximetileno). En este modelo, los senos paranasales se simulan mediante 6 botellas de vidrio intercambiables, 3 en cada lado, que representan los senos frontales, maxilares y esfenoidales, respectivamente. Se usaron ostium artificiales intercambiables de 10 mm de longitud para conectar las cavidades sinusales artificiales al modelo de nariz. Ademas, el modelo tiene dos aberturas que representan narinas artificiales y una abertura para la simulacion de la faringe que conecta la cavidad nasal con la traquea. El modelo de deposito tambien esta equipado con un sensor de presion dentro de la cavidad nasal para determinar la amplitud de la pulsacion de presion del aerosol. Este modelo contiene tambien incrustaciones hechas de silicona en las cavidades nasales para imitar las areas de seccion transversal estrecha de los cornetes nasales. Estas incrustaciones tienen, como la nariz humana, una alta eficacia de filtracion y permiten la comparacion de diversos dispositivos en condiciones mas realistas.

La configuracion usada para este experimento inclrna un volumen interno de 12,5 ml para todos los senos. Los diametros de los ostium eran de 1 mm para todos los senos. El espacio interior de cada una de las botellas de vidrio que representan los senos estaba vado.

Formulacion experimental

Se preparo una disolucion lfquida acuosa de levofloxacino que comprendfa un 10 % en peso del principio activo. Los componentes inactivos eran xilitol (un 2% en peso), gluconato de magnesio (un 10,5% en peso), dexpantenol (un 3,0 % en peso) y agua.

Generador de aerosol y medios de pulsacion

Se modifico un nebulizador electronico de malla vibratoria prototipo para recibir un flujo de aire externo que transporta el aerosol por medio de un tubo flexible y con un generador de vibracion que proporciona pulsaciones de presion a una frecuencia de 40 Hz, pero sin ningun flujo de aire neto. Se conecto este dispositivo por medio de un aplicador nasal de sellado hermetico en una de las narinas artificiales del modelo de vaciado. Se ajusto un aplicador nasal adaptador a la otra narina, que comprende un filtro y una resistencia de flujo. Se hizo funcionar este dispositivo en dos modos diferentes, en primer lugar, en el modo continuo, en el que se anadieron pulsacion y flujo neto de 1,5 l/min al mismo tiempo de manera continua al aerosol.

En el segundo, el modo alternante, se transporto un aerosol mediante un flujo de aire constante al interior del modelo, entonces se detuvieron la produccion de aerosol y el flujo constante y se anadio la pulsacion. En este ejemplo, la produccion de aerosol duro 1000 ms sin flujo de aire, luego se transporto el bolo de aerosol generado mediante un flujo de aire constante de 4 l/min que duraba 250 ms al interior del modelo y entonces se anadio una pulsacion de 600 ms a 40 Hz.

Procedimiento experimental

Para cada prueba, se cargo el deposito del nebulizador con 2,5 ml de la disolucion de levofloxacino. Entonces se hicieron funcionar los nebulizadores durante un minuto dentro de cada narina, dando como resultado un tiempo de administracion total de dos minutos. Para evaluar el deposito del aerosol, se desensamblo el modelo. Se enjuagaron los respectivos componentes con un disolvente adecuado para extraer el principio activo, que se cuantifico mediante HPLC. De manera similar, se analizaron el contenido de farmaco de las areas en contacto del nebulizador, el contenido de farmaco de los senos (incluyendo los ostium), de las partes restantes del modelo de vaciado y del restrictor de filtro. Se realizaron dos ciclos de prueba completos para cada configuracion del dispositivo.

Resultados

Se muestran resultados detallados en la tabla 1. El deposito de nebulizador obtenido en el modo de funcionamiento alternante es significativamente mayor (p <0,01) que con el modo continuo. La probabilidad (p) se calcula mediante analisis de varianza (ANOVA).

Prototipo de nebulizador de membrana vibratoria, modo continuo Prototipo de nebulizador de membrana vibratoria, modo alternante

1° 2° 1° 2°

Farmaco en el seno frontal derecho [^g]

147,04 152,34 244,26 208,63

Farmaco en el seno frontal izquierdo [^g]

158,62 150,44 208,77 165,23

Farmaco en el seno maxilar derecho [^g]

136,55 127,51 224,43 239,14

Farmaco en el seno maxilar

141,49 156,97 265,02 256,49

izquierdo [|ig]

Farmaco en el seno esfenoidal derecho [|ig]

94,33 91,78 267,41 274,79

Farmaco en el seno esfenoidal izquierdo [|ig]

72,67 59,56 205,42 233,64

Cantidad media de farmaco en todas las cavidades sinusales [|ig]

745 1397

Cantidad media de farmaco en todas las cavidades sinusales [% de la dosis usada]

2,8 3,8

Cantidad media de farmaco en el filtro [|ig]

693 2531

Cantidad media de farmaco en el filtro [% de la dosis usada]

2,6 6,9

Cantidad media de farmaco en la cavidad nasal [|ig]

24801 32835

Farmaco en la cavidad nasal [% de la dosis usada]

94,5 89,3

Tabla 1

Claims (12)

1. 1.

   10

   15
2. 2.

   20
3. 3.

   25
4. 4.

   30
5. 5.

   35
6. 6.
7. 7. 40
8. 8.

   45
9. 9.

   50
10. 10.

    55 11.
11. 12.

    60
12. 13.

    REIVINDICACIONES

    Dispositivo de inhalacion de aerosol (10) que comprende:

    - un generador de aerosol (3) para generar un aerosol en dicho dispositivo (10) en un modo de generacion de aerosol,

    - una bomba (1) para transportar una determinada cantidad del aerosol a una ubicacion deseada fuera del dispositivo (10),

    - un vibrador (2) para hacer vibrar el aerosol transportado en un modo vibratorio, y

    - un control configurado para hacer funcionar el vibrador (2) en el modo vibratorio solo cuando el aerosol transportado ha alcanzado dicha ubicacion deseada, en el que el punto en el tiempo en el que el aerosol ha alcanzado dicha ubicacion deseada depende de la velocidad de flujo del aerosol y el volumen del dispositivo (10).

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el control esta configurado ademas para detener el modo de generacion de aerosol antes de hacer funcionar el vibrador (2) en el modo vibratorio.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el control esta configurado ademas para detener el modo de generacion de aerosol antes de que la bomba (1) se haga funcionar para transportar el aerosol hasta dicha ubicacion deseada.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha ubicacion deseada es el aparato respiratorio y el dispositivo (10) comprende ademas un elemento de adaptacion (14), tal como un aplicador nasal, boquilla, mascarilla facial o tubo de ventilador, para comunicarse con el aparato respiratorio.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha ubicacion deseada es la cavidad nasal o la mucosa en la nariz y el dispositivo (10) comprende ademas un elemento de adaptacion (14), tal como un aplicador nasal, para comunicarse con la cavidad nasal.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa el mismo elemento como bomba (1) y como vibrador (2).

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en el que el vibrador (2) esta conectado directamente al elemento de adaptacion (14).

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho dispositivo (10) comprende un inhalador, atomizador o nebulizador, que es del tipo ultrasonico, de chorro o electrohidrodinamico, un inhalador dosificador (MDI), inhalador de polvo seco (DPI) y/o membrana vibratoria con poros de tamano definido.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho dispositivo (10) comprende un nebulizador de membrana vibratoria y la membrana vibratoria (30) esta dispuesta de modo que su plano sea sustancialmente perpendicular a la direccion de transporte (A) del aerosol.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la bomba (1) incluye un compresor de gas.

    _El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con la reivindicacion 10 dependiente de la reivindicacion 9, que comprende ademas un conector (12) ubicado corriente arriba de la membrana vibratoria (30) para su conexion con el compresor de gas.

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, dependiente de la reivindicacion 4 o 5, en el que el elemento de adaptacion (14) esta ubicado corriente abajo de la membrana vibratoria (30).

    El dispositivo de inhalacion de aerosol (10) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha ubicacion deseada es la cavidad nasal o la mucosa en la nariz y el dispositivo comprende ademas un sensor y elemento de control configurado para permitir el accionamiento del vibrador (2) para hacer vibrar el aerosol solo durante un periodo de exhalacion a traves de la cavidad nasal.