ES2628205T3 - Procedimiento para la preparación de catina - Google Patents

Procedimiento para la preparación de catina Download PDF

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ES2628205T3 ES14732499.0T ES14732499T ES2628205T3 ES 2628205 T3 ES2628205 T3 ES 2628205T3 ES 14732499 T ES14732499 T ES 14732499T ES 2628205 T3 ES2628205 T3 ES 2628205T3
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Álvaro Gómez BARAIBAR
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de (1S,2S)-norpseudoefedrina), caracterizado por que en una primera etapa de reacción se hace reaccionar benzaldehído con un compuesto donante de acetilo según la**Fórmula** con R >= H o COOH mediante la liasa ApPDC-E469G selectiva para (S) para dar una mezcla de enantiómeros según las Fórmulas (2) y (3)**Fórmula** y el compuesto según la fórmula (3) se hace reaccionar en una segunda etapa con un compuesto donante de amina mediante una transaminasa selectiva para (S) para dar (1S,2S)-norpseudoefedrina.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de catina El invento se refiere a la preparacion de catina.
La catina ((1S,2S)-norpseudoefedrina) se puede obtener a partir de las hojas del arbusto Kath (Catha edulis) y se emplea frecuentemente como agente inhibidor del apetito. A causa de la funcion simpaticomimetica, que excita al sistema nervioso vegetativo, encuentra uso como agente cardiocirculatorio.
Para la preparacion por via sintetica se conocen diferentes procedimientos segun el estado de la tecnica.
Asf, en la publicacion "Stereoselective Synthesis of Norephedrine and Norpseudoephedrine by Using Asymmetric Transfer Hydrogenation Accompanied by Dynamic Kintic Resolution" ("smtesis estereoselectiva de norefedrina y norpseudoefedrina usando una hidrogenacion con transferencia asimetrica acompanada por una resolucion cinetica dinamica") de Hyeon-Kyu Lee y colaboradores, en Journal of Organic Chemistry 2012, paginas 5454-5460 se conoce una smtesis en siete etapas.
La publicacion "Efficient Synthesis of Ephedra Alkaloid Analogous Using an Enantiomerically Pure N-[(R)-(+)-a- Methylbenzyl]aziridine-2-carboxaldehyde" ("smtesis eficiente de un compuesto analogo a un alcaloide de efedra usando un N-[(R)-(+)-a-metilbencil)aziridina-2-carboxaldel'ndo" enantiomericamente puro”) de Gwon-II Hwang y colaboradores del J.Org.Chem. 1996, 61, 6183-6188 divulga un procedimiento para la preparacion de catina con altos excesos enantiomericos, que procede de un substrato enantiomericamente puro y es muy cara.
Otros procedimientos, tal como se describen en la publicacion "Asymetric N1 Unit Transfer to Olefins with a Chiral Nitridomanganese Complex: Novel Stereoselective Pathways to Aziridines or Oxazolines" ("transferencia de la unidad N1 asimetrica a olefinas con un complejo de nitridomanganeso quiral. Nuevas rutas estereoselectivas para preparar aziridinas u oxazolinas”) de Masaaki Nishimura y colaboradores divulgan unos procedimientos en los que se forma catina como producto secundario.
T. Sehl y colaboradores, Angewandte Chemie, 2013, 125, 6904-6908, describen cascadas enzimaticas para la smtesis selectiva de nor(pseudo)efedrina a partir de benzaldehndo y piruvato.
D. Rother, ChemCatChem 2011, 3, 1587-1596, ensena la reaccion de benzaldehndo y acetaldehndo para formar S-fenilacetocarbinol en presencia de una transaminasa procedente de Acetobacter pasteurianus.
Por lo tanto, la mision del invento es poner a disposicion un sencillo procedimiento de preparacion de catina, que supere las desventajas del estado de la tecnica y que se contente con pocas etapas de reaccion, sea barato, conduzca a una alta pureza enantiomerica y diastereoisomerica asf como a un alto rendimiento y necesite las menos etapas de tratamiento posibles. El procedimiento debe poderse transferir de una manera sencilla a una mayor escala.
Partiendo del concepto generico de la reivindicacion 1, el problema planteado por esa mision se resuelve conforme al invento mediante las caractensticas indicadas en la parte caracterizante de la reivindicacion 1.
Con el procedimiento conforme al invento se puede preparar catina con una pureza enantiomerica de > 99 % y una pureza diastereoisomerica de 70 %, en una ventajosa forma de realizacion hasta de 97 %. Se puede conseguir un grado de conversion de 90 %. En tal caso pueden pasar a emplearse unos eductos (productos de partida) obtenibles comercialmente. El procedimiento necesita pocas etapas de tratamiento, se puede aumentar su escala de manera sencilla y se puede llevar a cabo como una reaccion sin aislamiento de los productos intermedios.
Unos ventajosos perfeccionamientos del invento se indican en las reivindicaciones secundarias.
A continuacion el invento se va a describir en su forma general.
Una enzima selectiva para (S) en el sentido del invento es una enzima que conduce a un producto con la configuracion (S).
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En una primera etapa de reaccion se hace reaccionar in vitro benzaldehudo con un compuesto donante de acetilo segun la formula (1).
imagen1
mediante la liasa selectiva para (S) ApPDC-E469G procedente de Acetobacter pasteurianus para dar una mezcla de enantiomeros de los compuestos segun las Formulas (2) y (3)
imagen2
En el caso del compuesto donante de acetilo segun la Formula (1) puede tratarse en este contexto de acetaldehudo con R = H o de piruvato con R = COOH.
La ruta de reaccion se reproduce a modo de ejemplo en la Figura 1.
Preferiblemente, se emplean enzimas purificadas y liofilizadas. La liofilizacion tiene la ventaja de que las enzimas son estables y se pueden emplear altas concentraciones de estas enzimas, ademas de ello las enzimas purificadas conducen a unas purezas opticas manifiestamente mas altas, por lo tanto a un mas alto exceso enantiomerico y diastereoisomerico del producto.
Por lo demas, se pueden emplear unos cofactores para la liasa selectiva para (S), que aumentan el grado de conversion.
Por ejemplo se pueden emplear como cofactores iones de magnesio, p.ej. en forma de sulfato de magnesio o cloruro de magnesio, con difosfato de tiamina.
En el caso de la utilizacion de sulfato de magnesio y difosfato de tiamina como cofactores se prefiere un intervalo de concentraciones de 1-5 mM, preferiblemente de 2,5 mM para sulfato de magnesio y de 5-300 jM, preferiblemente 100 jM para difosfato de tiamina.
La reaccion se puede llevar a cabo con un valor del pH de 5 hasta 8, preferiblemente de 6 hasta 7,5.
Para ello se puede emplear por ejemplo un tampon de fosfato de potasio. Sin embargo entran en consideracion tambien otros tampones, tales como hEpES, MoPs, TEA o TRIS-HCl.
El intervalo preferido de temperaturas se situa en la temperatura ambiente, pero la reaccion se puede llevar a cabo bien entre 20°C y 30°C, particularmente a 25°C.
La reaccion se lleva a cabo preferiblemente a la presion atmosferica.
Alternativamente, la reaccion enzimatica puede efectuarse in vivo. Esto tiene la ventaja de que la enzima se puede producir a un precio barato como catalizador.
Para esto se pueden emplear bacterias de E. coli como organismos productores.
En este contexto, unos genes, que codifican una liasa en la primera etapa, se pueden ligar en un vector.
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Preferiblemente, las cepas de E. coli son recombinantes y contienen unos plasmidos que son portadores de la liasa selectiva para (S).
Preferiblemente, los plasmidos pueden contener los genes para las liasas mas arriba mencionadas.
Como plasmidos se pueden emplear por ejemplo unos cuerpos principales de pET22b o pKK233 que contienen los correspondientes genes de liasas.
Los organismos productores secretan el deseado producto segun las Formulas (2) y (3) en la solucion acuosa.
En una forma preferida de realizacion del procedimiento conforme al invento, el compuesto indeseado segun la Formula (2)
imagen3
se convierte qmmicamente mediante una benzaldetudo liasa en benzaldetudo y acetaldetudo.
El esquema de reaccion se representa en la Figura 2.
Esto tiene la ventaja de que el producto secundario indeseado segun la Formula (2) es disociado y el benzaldetudo y el acetaldetudo resultantes se devuelven al proceso y se puede aumentar el rendimiento del deseado producto segun la Formula (3). El exceso enantiomerico de (S)-PAC segun la Formula 3 se puede aumentar a > 97 % en total. El rendimiento en esta etapa, referido a la cantidad total del PAC empleado, es de 95 %.
En el caso de la reaccion del compuesto segun la Formula (2) es ventajoso anadir el compuesto donante de acetilo en un exceso al proceso de reaccion, de manera tal que se encuentre a disposicion suficiente cantidad del compuesto donante de acetilo para la conversion qrnmica ulterior en el compuesto intermedio deseado segun la Formula (3).Esto es ventajoso en particular en el caso de compuestos donantes de acetilo volatiles, tales como por ejemplo acetaldetudo. Por ejemplo, se puede emplear un exceso de 10 veces del compuesto donante de acetilo con respecto al benzaldetudo.
El producto intermedio es preferiblemente separado. Para ello se puede emplear una cromatograffa en columna con gel de silice mediando utilizacion de una mezcla de eter de petroleo y acetato de etilo (90:10) como lfquido de separacion.
El producto segun la Formula (3) obtenido de esta manera se hace reaccionar, en una segunda etapa de reaccion, con un compuesto donante de amina mediante una transaminasa selectiva para (S) para dar el producto final catina ((1S, 2S)-norpseudoefedrina). La reaccion se representa esquematicamente en la Figura 3.
Para la segunda etapa de reaccion, es decir la aminacion qrnmica en condiciones reductoras, se pueden emplear unas transaminasas que convierten qmmicamente al substrato y son selectivas para (S). La transaminasa puede proceder de una bacteria Chromobakterium, por ejemplo Chromobakterium violacaeum, preferiblemente CV2025. Por lo demas, se pueden emplear unas transaminasas procedentes de Alcaligens denitrificans, Arthrobacter citreus, Bacillus megaterium, Pseudomonas fluoreszens, Vibrio flurialis o Caulobacter crescentus.
Preferiblemente, se emplean enzimas purificadas y liofilizadas. La liofilizacion tiene la ventaja de que las enzimas son estables y se pueden emplear altas concentraciones de las enzimas, ademas de ello, unas enzimas purificadas pueden conducir a unas purezas opticas manifiestamente mas altas, es decir un exceso enantiomerico y diastereoisomerico mas alto del producto.
Como compuestos donantes de aminas se pueden emplear por ejemplo (S)-alfa-metilbencilamina, bencilamina, isopropilamina, L-alanina, (±)-1 -metil-3-fenilpropilamina, (±)-1-aminoindano.
Como cofactor se puede emplear piridoxal-5'-fosfato.
Preferiblemente la concentracion de piridoxal-5'-fosfato esta situada entre 100 y 200 pM.
La reaccion se puede llevar a cabo en un medio acuoso en un intervalo de valores del pH de 6 hasta 11, preferiblemente a unos pH de 7,5 hasta 8,5.
Para esto se pueden emplear unos apropiados tampones tales como HEPES, fosfato de potasio, MOPS, TEA o 5 TRIS-HCl.
El intervalo preferido de temperatures esta situado en 25°C, pero la reaccion se puede llevar a cabo bien en un intervalo de 20°C - 30°C.
Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a la presion atmosferica.
Alternativamente, la reaccion enzimatica se puede efectuar in vivo con la transaminasa selectiva para (S).
10 Para esto se pueden emplear bacterias de E.coli como organismos productores.
En tal caso unos genes que codifican una transaminasa se pueden ligar en un vector.
Preferiblemente, las cepas de E.coli son recombinantes y contienen unos plasmidos que son portadores de los genes para una transaminasa selectiva para (S).
Preferiblemente, los plasmidos pueden contener los genes para las transaminasas mas arriba mencionadas.
15 Como plasmidos se pueden emplear por ejemplo los cuerpos principales de pET22b o pKK233, que contienen los correspondientes genes de transaminasas.
Los organismos productores secretan el deseado producto segun la Formula (3) en la solucion acuosa.
Las reacciones in vivo se pueden llevar a cabo, en el caso del procedimiento conforme al invento, o bien solamente para la primera o la segunda etapa de reaccion o para ambas etapas de reaccion 1 y 2. Las restantes condiciones 20 se pueden escoger para cada etapa exactamente igual a como para la reaccion enzimatica in vitro.
La Figura 4 muestra un resumen de las etapas de las Figuras 1 y 3.
Ejemplo:
La smtesis en 2 etapas se llevo a cabo con exito con la combinacion de la liasa ApPDC-E469G selectiva para (S) procedente del organismo Acetobacterpasteurianus en la primera etapa y de la transaminasa CV2025 selectiva para 25 (S) procedente del organismo Chromobacterium violacaeum en la segunda etapa. En la primera etapa, se une
acetaldehndo directamente con benzaldehndo o respectivamente piruvato, despues de una descarboxilacion con benzaldehndo para dar acetaldehfdo, para dar el (S)-PAC con una pureza enantiomerica de aproximadamente 70 %. El rendimiento despues del tratamiento fue de 95 %, el ee (exceso enantiomerico) fue de aproximadamente 70 %. El grado de conversion en la segunda etapa de reaccion estaba situado en 95 %. En total, de esta manera, a traves de 30 ambas etapas de reaccion, se pudo producir un grado total de conversion en catina de aproximadamente 90 % con una pureza optica de ee > 99 % y una diastereoisomerica de de aproximadamente 70 %.
Condiciones de reaccion
Etapa 1 (reaccion con una liasa, Fig. 1):
40 mM de benzaldehfdo, 400 mM de piruvato, 2,5 mM de sulfato de magnesio, 100 pm de difosfato de tiamina, 0,5 35 mg/ml de ApPDC-E469G (enzima liofilizada purificada), 100 mM de un tampon de fosfato de potasio, a 25°C, durante un penodo de tiempo de reaccion de 48 h. A continuacion se efectuaron una extraccion y una purificacion del producto ((S)-PAC) por cromatograffa en columna. El rendimiento fue de 95 %. Alternativamente, la reaccion se puede llevar a cabo tambien con acetaldehndo en lugar de con piruvato y/o con celulas enteras en las que la enzima ApPDC-E469G se presenta sobreexpresada, en lugar de una enzima purificada.
40 Etapa 2 (reaccion con una transaminasa Figura 3)
10 mM de (S)-PAC, 10 mM de (S)-alfa-metilbencilamina, 1 mg/ml de una enzima purificada, 25°C, 100 mM de HEPES con 0,1 mM de piridoxal-5'-fosfato, de pH 7,5, durante un penodo de tiempo de reaccion de 24 h. El grado de conversion fue de 95 %. La reaccion se puede llevar a cabo alternativamente tambien con celulas enteras liofilizadas, en las que la transaminasa selectiva para (S) se presenta sobreexpresada.
Por medio de una etapa adicional, despues de la reaccion con la liasa, la pureza enantiomerica del compuesto intermedio ((S)-PAC) se puede aumentar opcionalmente. Al (S)-PAC purificado (ee aproximadamente 70 %) se le anaden piruvato, ApPDC-E469G y una benzaldehndo liasa procedente del organismo Pseudomonas fluorescens. La benzaldehndo liasa cataliza la reaccion de desdoblamiento selectivo de (R)-PAC para dar benzaldehndo y 5 acetaldehndo. El resultante benzaldehndo sirve, analogamente a la etapa 1 de reaccion, como substrato para la reaccion de carboligacion de benzaldehndo y piruvato catalizada sucesivamente por la enzima ApPDC-E469G para dar (S)-PAC. El ee del producto se puede aumentar de esta manera hasta un ee > 97 % de (S)PAC, cuando estan presentes tanto la benzaldehndo liasa como tambien la ApPDC-E469G en la tanda de reaccion. El rendimiento, referido a la cantidad total de PAC empleado en esta etapa, es > 91 %.
10 Elevacion de la pureza enantiomerica de (S)-PAC en la Figura 2:
a) 11,2 mM de (S)-PAC (ee aprox. 70%), 200 mM de piruvato, 2,1 mg/ml de ApPDC-E469G,
2 mg/ml de BAL (benzaldehfdo liasa), 2,5 mM de sulfato de magnesio, 100 pM de difosfato de tiamina,
100 pM de un tampon de fosfato de potasio, 25 °C, penodo de tiempo de reaccion: 48 h. Rendimiento: 91,6 %, ee (de (S)-PAC) = 97,4 %.
15 b) 20,7 mM (S)-PAC (ee aprox. 70 %), 300 mM de piruvato, 2,1 mg/ml de ApPDC-E469G,
2 mg/ml de BAL (benzaldehfdo liasa), 2,5 mM de sulfato de magnesio, 100 pM de difosfato de tiamina,
100 pM de un tampon de fosfato de potasio, 25 °C, penodo de tiempo de reaccion: 48 h. Rendimiento 93,7 %, ee (de (S)-PAC) = 96,7 %.

Claims (15)

  1. 5
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    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparacion de (1S,2S)-norpseudoefedrina), caracterizado por que
    en una primera etapa de reaccion se hace reaccionar benzaldetudo con un compuesto donante de acetilo segun la Formula (1)
    Formula (1)
    imagen1
    con R = H o COOH
    mediante la liasa ApPDC-E469G selectiva para (S) para dar una mezcla de enantiomeros segun las Formulas (2) y
    (3)
    imagen2
    y el compuesto segun la formula (3) se hace reaccionar en una segunda etapa con un compuesto donante de amina mediante una transaminasa selectiva para (S) para dar (1S,2S)-norpseudoefedrina.
  2. 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que
    como cofactor se emplea difosfato de tiamina.
  3. 3. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que
    la etapa 1 se lleva a cabo con un valor del pH de 5 hasta 9.
  4. 4. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado por que
    el compuesto segun la Formula (2) como producto de la primera etapa de reaccion se convierte qmmicamente mediante una benzaldetudo liasa en benzaldetudo y acetaldetudo.
    imagen3
  5. 5. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado por que
    el compuesto donante de acetilo se anade en un exceso.
  6. 6. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado por que
    OH
    se separa el producto intermedio segun la Formula (3)
  7. 7. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado por que
    imagen4
    5
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    15
    20
    25
    imagen5
    el compuesto segun la Formula (3) se hace reaccionar en la segunda etapa con una
    transaminasa selectiva para (S) procedente de Chromobakterium, Alcaligens denitrificans, Arthrobacter citreus, Bacillus megaterium, Pseudomonas fluoreszens, Vibrio flurialis o Caulobacter crescentus
  8. 8. Un procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado por que
    como transaminasa selectiva para (S) se emplea CV2025 procedente de Caulobacter crescentus.
  9. 9. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado por que
    en la segunda etapa se emplea como compuesto donante de amina un componente tornado del conjunto formado por metilbencilamina, bencilamina, isopropilamina, L-alanina, (±)-1-metil-3-fenilpropilamina o (±)-1-aminoindano.
  10. 10. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado por que
    en la etapa 2 se emplea piridoxal-5'-fosfato como cofactor.
  11. 11. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado por que
    la etapa 2 se lleva a cabo con un valor del pH de 6 hasta 11.
  12. 12. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado por que
    en las etapas 1 y/o 2 se emplean unas enzimas purificadas y liofilizadas.
  13. 13. Un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizado por que
    las etapas 1 y/o 2 se llevan a cabo in vivo.
  14. 14. Un procedimiento segun la reivindicacion 13, caracterizado por que
    como cepa productora se emplea E. coli.
  15. 15. Un procedimiento segun la reivindicacion 13 o 14, caracterizado por que
    los genes que codifican la liasa y/o la transaminasa se ligan en un vector.
ES14732499.0T 2013-06-10 2014-05-17 Procedimiento para la preparación de catina Active ES2628205T3 (es)

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