ES2628332T3 - Procedimiento de preparación de pirazoles carboxilatos que contienen perfluoroalquilos - Google Patents

Procedimiento de preparación de pirazoles carboxilatos que contienen perfluoroalquilos Download PDF

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ES2628332T3 ES13745830.3T ES13745830T ES2628332T3 ES 2628332 T3 ES2628332 T3 ES 2628332T3 ES 13745830 T ES13745830 T ES 13745830T ES 2628332 T3 ES2628332 T3 ES 2628332T3
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Abstract

Procedimiento de preparación de derivados de flouroalquilacetoacetato de fórmula (II)**Fórmula** en la que R2 es haloalquilo C1-C5, R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10, R5 es haloalquilo C1-C6, caracterizado porque los haloderivados de fórmula (IV)**Fórmula** en la que R2, R3 son como se han descrito anteriormente, y Hal es halógeno; se hacen reaccionar con perfluoroalquilcobre CuR5 en el que R5 es como se ha descrito anteriormente.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparation de pirazoles carboxilatos que contienen perfluoroalquilos
La presente invention se refiere a un procedimiento novedoso para la preparation de Flouroalquilpirazol- o Bisperfluoroalquilpirazol carboxilatos que comprende una ciclacion de cetoesteres de perfluoroalquilo con hidracinas.
Los N-alquil-3-perflouroalquil-5-fluoropirazoles carboxilatos son intermedios importantes para la preparation de principios activos agroqufmicos, particularmente de fungicidas. Respectivamente, los N-alquil-3-perflouroalquil-5- fluoropirazoles carboxilatos se describen, por ejemplo, en la sfntesis de derivados de pirazol carboxamidas fungicidamente eficaces (consultese por ejemplo el documento WO 2010/130767), o en la sfntesis de derivados y analogos fungicidamente eficaces de arilalquilpirazolcarboxamida (consultese por ejemplo el documento wO 2011/151370).
Normalmente, los 3-perfluoralquil-5-fluoropirazol carboxilatos se preparan por medio de transformaciones en multiples etapas partiendo de acetoacetatos. El procedimiento preparativo de cloruros de 5-fluoro-1 -alquil-3- flouroalquil-1H-pirazol-4-carbonilo a partir de 5-cloro-1-alquil-3-flouroalquil-1H-pirazol-4-carbaldehfdo se desvela en el documento Wo 2011/061205.
La trifluorometilacion de los yoduros de arilo con CF3Cu en DMF a temperaturas elevadas se conoce a partir de D. J. Burton y col., Tetrahedron (1992), Vol. 48, n.° 2, paginas 189-275.
Prosiguiendo con esta tecnica anterior, el objeto de la presente invention es proporcionar un procedimiento mejorado de una etapa para la preparation de derivados de flouroalquilpirazol- o bisperfluoroaquilpirazolcarboxilatos que pueda llevarse a cabo de manera facil y rentable. Los flouroalquilpirazol- o bisperfluoroaquilpirazolcarboxilatos obtenibles usando este procedimiento deseado deberfan obtenerse preferentemente con alto rendimiento y alta pureza. En particular, el procedimiento deseado deberfa permitir obtener los compuestos objeto deseados sin la necesidad de procedimientos de purification complejos.
Este objeto se logra mediante un procedimiento novedoso para la preparation de flouroalquilpirazol- o bisperfluoroaquilpirazolcarboxilatos.
Por tanto la presente invention se refiere a un nuevo procedimiento (A) para la preparation de pirazolcarboxilatos de formula (I)
imagen1
en la que
R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6, aralquilo o bencilo,
R2 es haloalquilo C1-C5,
R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10,
R4 es Cl, F, o haloalquilo C1-C5,
caracterizado porque, en una primera etapa, los haloderivados de formula (IV)
imagen2
en los que R2 y R3 son como se describen anteriormente y Hal es halogeno,
se hacen reaccionar con perfluoroalquilo de cobre CuR5 en el que R5 es haloalquilo C1-C6,
para obtener flouroalquilacetoacetatos de formula (II)
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imagen3
en la que
R2 y R3 y R5 son como se han definido anteriormente y
y, en una segunda etapa, los fluoroalquilacetoacetatos de formula (II)
se hacen reaccionar con una hidracina de formula (III)
R1-NHNH2 (III)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente.
La segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la invencion (procedimiento (A)) puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 1 de formulas:
imagen4
El radical R1 en estas formulas (III) y (I) preferentemente representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-C5.
El radical R2 en estas formulas (II) y (I) preferentemente representa HCF2, CF3 o C2F5 y mas preferentemente HCF2. El radical R3 en estas formulas (II) y (I) preferentemente representa alquilo C1-C5.
El radical R4 en esta formula (I) preferentemente representa F o haloalquilo C1-C5 y mas preferentemente F o HCF2.
El radical R5 en esta formula (II) preferentemente representa CC^F, CF3, CF2Cl, CFCl2, CF2CF3, CF2CF2H, mas preferentemente representa CC^F, CF3, CF2CF2H, e incluso mas preferentemente representa CF3.
Se da preferencia muy particular al uso de los procedimientos de acuerdo con la invencion para la preparacion de los siguientes compuestos:
imagen5
En los que R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10, preferentemente alquilo C1-C5.
Se conocen algunos cetoesteres de formula II (R2=CF2H, R5=CF3) (consultese Tetrahedron Letters, 2002 43(43), 7731-7734).
La trifluorometilacion directa de compuestos de 1,3-dicarbonilo (R2 igual a alquilo) con CF3I en presencia de un reactivo de Fenton (FeSO4/H2O2) en dimetilsulfoxido se describe en Tetrahedron Letters, 2012, 68(12), 2636-2649. Las 1,3-dicetonas, 3-oxocarboxilatos, y 3-oxocarboxamidas se trifluorometilaron en el carbono metilenico entre dos grupos oxo. La cicloadicion de derivados de hidracina y compuestos de 2-(trifluorometil)-1,3-dicarbonilo proporciono pirazoles fluorados.
La preparacion de compuestos con R2 igual a haloalquilo no se describe en la tecnica anterior y se desconoce su uso para la preparacion de pirazoles de formula (I).
Se ha encontrado ahora que el cetoester de formula (II) puede usarse para la preparacion de los pirazoles de
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formula (I) por medio de reaccion con hidracinas.
Generalmente podnan formarse dos isomeros de pirazolcarboxilatos que contienen perflouroalquilos (1a y 1b) cuando se realiza la ciclacion de cetoesteres de formula (II) con hidracinas de formula (III) de acuerdo con el esquema 1 ab:
imagen6
De manera sorprendente los presentes inventores han descubierto que solo se forma un isomero de pirazol (1a) cuando se realiza la ciclacion con hidracina sustituida. La reaccion prosigue con la participacion de la funcion carbonilo en posicion 2 y el grupo polifluoroalquilo R5 en posicion 3. El grupo fluoroalquilo R2 permanece intacto.
De acuerdo con una realization adicional de la presente invention, la etapa de ciclacion con hidracina se realiza en disolventes diferentes seleccionados de alcoholes, preferentemente metanol, etanol o isopropanol, nitrilos, preferentemente acetonitrilo, o butironitrilo, amidas, preferentemente dimetilformamida, o dimetilacetamida, y acidos organicos, preferentemente acido formico o acido acetico. Los disolventes mas preferidos para la ciclacion son metanol y etanol, acido acetico.
De acuerdo con una realizacion adicional de la presente invencion, la ciclacion se realiza a una temperatura que vana de 20 a 100 qC, mas preferentemente a una temperatura que vana de 20 °C a 60 qC, lo mas preferentemente de 20 °C a 50 <0.
Generalmente el tiempo de reaccion no es de importancia crftica y puede depender del volumen de reaccion; preferentemente esta dentro del intervalo de 1 a 5 h.
La relation del compuesto de formula (II) y (III) puede variar dentro de un gran intervalo; preferentemente esta dentro de 0,9 y 1,5 equivalentes, mas preferentemente entre 1 y 1,2 equivalentes de hidracina por un equivalente del compuesto de formula (II).
La reaccion puede realizarse en presencia de bases organicas e inorganicas. Las bases organicas preferidas son: trietilamina, tripropilamina, tributilamina, metildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, alquilpiridinas.
Las bases inorganicas preferidas para llevar a cabo la reaccion son: NaHCO3, K2CO3, NaOH, NaHCO3.
La cantidad de base se selecciona entre 1 y 3 equivalentes, preferentemente entre 1 y 2 equivalentes, mas preferentemente un equivalente de base por un equivalente de compuesto de formula (II).
La presente invencion tambien proporciona un nuevo procedimiento (B) para la preparation de derivados de flouroalquilacetoacetatos de formula (II)
imagen7
en la que R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente, caracterizado porque se hacen reaccionar haloderivados de formula (IV)
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en la que R2 y R3 son como se describe anteriormente, y Hal es halogeno, con perfluoroalquilcobre CuR5 en el que R5 es como se ha definido anteriormente.
El procedimiento (B) de acuerdo con la invencion puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 2 de formulas:
imagen9
en las que R2, R3 y R5 son como se han definido en el presente documento.
Los haloderivados de formula (IV) son conocidos u obtenibles por procedimientos conocidos (Tetrahedron letters, 2009, 65(36), 7538-7552, Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 1984, (5), 1106-14). La preparacion de 2-bromo-4,4-difluor-3-oxobutircarboxilato de etilo se describe en el documento WO 2004/014847.
El CuR5 puede prepararse “in situ a partir de yoduro de perfluoroalquilo R5-I y Cu (patente de EE.UU. 3408411, Tetrahedron 1969,25, 5921).
El CF3Cu puede prepararse a partir de CF3H y CuCl (vease Grushin y col., JACS 2011, 133, 20901), C2F5Cu a partir de C2F5Si(Me)3,CuCl y KF (Kobayashi y col. Tetr.Letter 1969, 4095).
El intercambio Hal/R5 prosigue en diferentes disolventes seleccionados de DMF, DMA o tetrahidrofurano, acetonitrilo, NMP, dimetoxietano o diglima.
Los disolventes mas preferidos para la ciclacion son acetonitrilo, DMF, DMA, NMP.
De acuerdo con una realizacion adicional de la presente invencion, la ciclacion se realiza a una temperatura que varia de 20 a 130 °C, mas preferentemente a una temperatura que varia de 20 °C a 100 °C, lo mas preferentemente de 20 0C a 80 0C.
Generalmente el tiempo de reaccion no es de importancia critica y puede depender del volumen de reaccion, preferentemente esta dentro del intervalo de 3 y 15 h.
La relacion del compuesto de formula (IV) y CuR5 puede variar dentro de un amplio intervalo, preferentemente esta dentro de 0,9 y 2,5 equivalentes, mas preferentemente entre 1 y 2 equivalentes, y lo mas preferentemente 1-1,5 equivalentes de CuR5 por un equivalente del compuesto de formula (IV).
La presente invencion tambien se refiere al uso de haloderivados de formula (IV)
imagen10
en la que
R2 es haloalquilo C1-C5, preferentemente HCF2, CF3 o C2F5, mas preferentemente HCF2;
R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10, preferentemente alquilo C1-C5,
Hal es halogeno,
para preparar derivados de flouroalquilacetoacetato de formula (II)
imagen11
en la que
R2 y R3 son como se han definido anteriormente y
R5 es haloalquilo Ci-Cb, preferentemente CCI2F, CF3, CF2CI, CFCI2, CF2CF3 o CF2CF2H, mas
5 preferentemente CCbF, CF3, CF2CF2H, e incluso mas preferentemente representa CF3.
El procedimiento (C) de acuerdo con la invencion puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 3 de formulas:
imagen12
La presente invencion se refiere ademas a procedimientos como se han descrito en el presente documento para la 10 preparacion de pirazolcarboxilatos de formula (I) seleccionados entre compuestos de formula (Ic) o (Id)
imagen13
En la que R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente, y los derivados resultantes de fluoroalquilacetoacetato de formula (II)
imagen14
15 En la que R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente, se hacen reaccionar con hidracinas de formula (III)
R1-NHNH2 (III)
En la que R1 es como se define anteriormente.
El procedimiento (C) de acuerdo con la invencion puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 3 de formulas:
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La presente invencion se refiere ademas a procedimientos como se han descrito en el presente documento para la preparacion de pirazolcarboxilatos de formula (I) seleccionados entre compuestos de formula (Ic) o (Id)
imagen16
en las que R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10, preferentemente alquilo C1-C5.
En relacion con la presente invencion, el termino halogeno (X o Hal) comprende, a menos que se defina de otro modo, aquellos elementos que se eligen del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo; usandose preferentemente fluor, cloro y bromo y usandose preferentemente en particular fluor y cloro.
Los grupos apropiadamente sustituidos pueden estar mono o polisustituidos, siendo posible para los sustituyentes en polisustituciones ser identicos o diferentes.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o mas atomos de halogeno (-X o -Hal) se eligen, por ejemplo, de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, C2F5, ClCH2, CF2CF2H, CF3CCl2 y CHF2CCl2.
Los grupos alquilo en relacion con la presente invencion son, a menos que se defina de otro modo, grupos hidrocarburo lineales, ramificados o ciclicos, que opcionalmente pueden presentar uno, dos o mas heteroatomos elegidos de oxigeno, nitrogeno, fosforo y azufre. Ademas, los grupos alquilo de acuerdo con la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos adicionales elegidos de -R’, halogeno (X), grupos alcoxi (OR’), tioeter o mercapto (SR’), amino (NR’2), sililo (SiR’3), carboxilo (COOR’), ciano (CN), acilo (-(C=O)R’) y amida (-CONR’2), siendo R’ hidrogeno o un grupo alquilo C1-C12, preferentemente un grupo alquilo C2- C10, preferentemente en particular un grupo alquilo C3- Ca, que puede presentar uno o mas heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxigeno, fosforo y azufre.
La definicion de alquilo C1-C12 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquilo. Especificamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n- decilo, n-undecilo y n-dodecilo.
La definicion grupos alquilo C3-C12 ciclicos comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquilo ciclico. Especificamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos alquenilo en relacion con la presente invencion son, a menos que se defina de otro modo, grupos hidrocarburo lineales, ramificados o ciclicos, que comprenden al menos una insaturacion unica (doble enlace) y
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opcionalmente pueden presentar una, dos o mas insaturaciones unicas o dobles o uno, dos o mas heteroatomos elegidos de oxfgeno, nitrogeno, fosforo y azufre. Ademas, los grupos alquenilo de acuerdo con la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos adicionales elegidos de -R’, halogeno (X), grupos alcoxi (OR’), tioeter o mercapto (SR’), amino (NR’2), sililo (SiR’3), carboxilo (COOR’), ciano (CN), acilo (-(C=O)R’) y amida (-CONR’2), siendo R’ hidrogeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, preferentemente en particular un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o mas heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre.
La definicion alquenilo C2-C12 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquenilo. Especfficamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4- enilo, hex-5-enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2- enilo, oct-3-enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec- 6-enilo, dec-7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5- enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10- enilo, dodec-11-enilo; buta-1,3-dienilo, penta-1,3-dienilo.
Los grupos alquinilo en relacion con la presente invencion son, a menos que se defina de otro modo, grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cfclicos que comprenden al menos una insaturacion doble (triple enlace) y opcionalmente pueden presentar una, dos o mas insaturaciones unicas o dobles o uno, dos o mas heteroatomos elegidos de oxfgeno, nitrogeno, fosforo y azufre. Ademas, los grupos alquinilo de acuerdo con la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos adicionales elegidos de -R’, halogeno (X), grupos alcoxi (OR’), tioeter o mercapto (SR’), amino (NR’2), sililo (SiR’3), carboxilo (COOR’), ciano (CN), acilo (-(c=O)R’) y amida (-CONR’2), siendo R’ hidrogeno o un grupo alquilo C1-12 lineal, ramificado o cfclico que puede presentar uno o mas heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre.
La definicion alquinilo C2-C12 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquinilo. Especfficamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop-2-inilo.
Los grupos arilo en relacion con la presente invencion son, a menos que se defina de otro modo, grupos hidrocarburo aromaticos que pueden presentar uno, dos o mas heteroatomos elegidos de oxfgeno, nitrogeno, fosforo y azufre y pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos adicionales elegidos de -R’, halogeno (X), grupos alcoxi (OR’), tioeter o mercapto (SR’), amino (NR’2), sililo (SiR’3), carboxilo (COOR’), ciano (CN), acilo (-(C=O)R’) y amida (-CONR2’), siendo R’ hidrogeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, preferentemente en particular un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o mas heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre.
La definicion arilo C5-C18 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo arilo que tiene de 5 a 18 atomos. Especfficamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados ciclopentadienilo, fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo.
La definicion grupos arilo C5-C18 que presentan uno, dos o mas heteroatomos elegidos de oxfgeno, nitrogeno, fosforo y azufre se eligen, por ejemplo, del grupo que consiste en 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5- pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1.3.4- tiadiazol-2-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; 1 -pirrolilo, 1 -pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-yl, 1 -imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,3,4- triazol-1-ilo; 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5 triazin-2-ilo y
1.2.4- triazin-3-ilo.
Los grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en relacion con la presente invencion son, a menos que se defina de otro modo, grupos alquilo sustituidos con grupos arilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-8 y pueden estar sustituidos en la estructura de arilo o la cadena de alquileno con uno o mas heteroatomos elegidos de oxfgeno, nitrogeno, fosforo y azufre y opcionalmente con grupos adicionales elegidos de -R’, halogeno (X), grupos alcoxi (OR’), tioeter o mercapto (SR’), amino (NR’2), sililo (SiR’3), carboxilo (COOR’), ciano (CN), acilo (-(C=O)R’) y amida (- CONR’2), siendo R’ hidrogeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, preferentemente en particular un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o mas heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre.
La definicion grupo aralquilo C7-C19 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo arilalquilo con un total de 7 a 19 atomos en la estructura y cadena de alquileno. Se da preferencia a aquellos grupos aralquilo C7-C19 que comprenden 5 o 6 atomos de carbono o heteroatomos en la estructura de arilo y de 1 a 8 atomos de carbono en la cadena de alquileno. Especfficamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados bencilo y feniletilo.
5
10
15
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30
35
Los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en relacion con la presente invencion son, a menos que se defina de otro modo, grupos arilo sustituidos con grupos alquilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-C8 y pueden estar sustituidos en la estructura de arilo o la cadena de alquileno con uno o mas heteroatomos elegidos de oxigeno, nitrogeno, fosforo y azufre y opcionalmente con grupos adicionales elegidos de -R’, halogeno (X), grupos alcoxi (OR’), tioeter o mercapto (SR’), amino (NR’2), sililo (SiR’3), carboxilo (COOR’), ciano (CN), acilo (-(C=O)R’) y amida (-CONR’2), siendo R’ hidrogeno o un grupo alquilo C1-C12, preferentemente un grupo alquilo C2-C10, preferentemente en particular un grupo alquilo C3- C8, que puede presentar uno o mas heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxigeno, fosforo y azufre.
La definicion grupo alquilarilo C7-C19 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquilarilo con un total de 7 a 19 atomos en la estructura y cadena de alquileno. Se da preferencia a aquellos grupos aralquilo C7-C19 que comprenden 5 o 6 atomos de carbono o heteroatomos en la estructura de arilo y de 1 a 8 atomos de carbono en la cadena de alquileno. Especificamente, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados tolil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo y aralquilo adicionalmente pueden presentar uno o mas heteroatomos que, a menos que se defina de otro modo, se eligen de nitrogeno, oxigeno, fosforo y azufre. Los heteroatomos en esta relacion reemplazan a los atomos de carbono indicados.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir, si procede, como mezclas de diferentes formas isomericas posibles, en particular de estereoisomeros, tales como, p. ej., isomeros E y Z, isomeros treo y eritro, e isomeros opticos, pero, si procede, tambien tautomeros. Ambos isomeros E y Z, como tambien los isomeros treo y eritro, y tambien los isomeros opticos, cualquier mezcla de estos isomeros, y las formas tautomericas posibles, se desvelan y se reivindican.
Solamente los procedimientos que caen en el ambito de las reivindicaciones forman parte de la invencion.
Ejemplos:
Ejemplo 1
4,4-difluoro-3-oxo-2-(trifluorometil)butanoato
Se disolvieron 40 g (241 mmol) de 4,4-difluoro-3-oxo-2-butanoato de etilo en 600 ml de DMSO y se anadio solucion acuosa de FeSO4 (72,3 mmol) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 40 °C. Se anadieron 98 g de CF3I en una corriente lenta de gas mientras que al mismo tiempo se anadio lentamente H2O2 (solucion al 35 % en agua, 482 mmol) en 15 min. La mezcla se enfrio durante la adicion. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se encontro que la conversion del 4,4-difluoro-3-oxo-2-butanoato de etilo fue del 86 %. Se vertio cuidadosamente la mezcla en 1,5 l de agua bajo enfriamiento. El producto se extrajo con eter metil-terc-butilico, se lavo con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4.
Se retiro el disolvente para dar 48 g del producto (como una mezcla con hidrato) con una pureza del 90 % como una mezcla de dos compuestos.
RMN 1H (CDCl3): 1,4 (t, 3 H); 4,4 (q, CH2); 4,7 (q, 1 H, 9 Hz), 5,9 (t,1 H, 48 Hz) ppm.
RMN 19 F (CDCl3): 63,5 (d, 3 F), 126,9 (3't, 3 F) ppm.
RMN 13C (CDCl3):
imagen17
imagen18
Ejemplo 2
4,4-difluoro-3-oxo-2-(trifluorometil)butanoato
Se mezclaron conjuntamente 24,5 g de 2-bromo-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (preparado de acuerdo y 5 CuCF3 (preparado a partir de (CF3H de acuerdo con el procedimiento descrito en JACS, 2011, 133, 20901 -20913) en
40 ml de CH3CN y la mezcla se agito durante 10 h a 40 La CG mostro la conversion completa y la formacion del producto deseado. La mezcla se enfrio y se vertio en 500 ml de agua helada. El producto se extrajo con eter metil- terc-butilico, se lavo con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4.
Se retiro el disolvente para dar 20 g del producto con una pureza del 90 %. Se uso el producto sin purificacion para 10 la etapa posterior.
Ejemplo 3
1 -metil-3-difluorometil-5-fluoro-1 H-pirazolcarboxilato de etilo.
Se mezclaron conjuntamente 2,34 g (0,01 mol) de 4,4-difluoro-3-oxo-2-(trifluorometil)butanoato de etilo y 0,46 g de metilhidracina en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reaccion se mantuvo a 30 °C durante 5 h. Se retiro el disolvente 15 al vacio y se aislo el producto por medio de cromatografia en columna en SiO2 usando acetato de etilo hexano. Rendimiento del 58 %.
Espectros de masas (ESPI) positivos m/z 223.
RMN 1H: 1,2 /t, 3 H); 3,6 (s, 3 H); 4,16 (q, 2 H); 6,92 (t,1 H).
RMN 13C (CD3CN):
20
Ejemplo 4.
1 -fenil-3-difluorometil-5-fluoro-1 H-pirazolcarboxilato de etilo
Preparado de manera similar a partir de 4,4-difluoro-3-oxo-2-(trifluorometil)butanoato y fenilhidracina. 25 Rendimiento del 63 %.
RMN 13C (CDCl3).
imagen19

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    imagen1
    en la que
    R2 es haloalquilo C1-C5,
    R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10, R5 es haloalquilo C1-C6,
    caracterizado porque los haloderivados de formula (IV)
    imagen2
    en la que
    R2, R3 son como se han descrito anteriormente, y Hal es halogeno;
    se hacen reaccionar con perfluoroalquilcobre CuR5 en el que R5 es como se ha descrito anteriormente.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 es HCF2, CF3 o C2F5, R3 es alquilo C1-C5 y R5 es CCl2F, CF3, CF2C CFCl2, CF2CF3 o CF2CF2H,
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es HCF2, R3 es alquilo C1-C5 y R5 es CF3.
  4. 4. Uso de haloderivados de formula (IV)
    imagen3
    en la que
    R2 es haloalquilo C1-C5, R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10, Hal es halogeno,
    para preparar derivados de flouroalquilacetoacetato de formula (II)
    imagen4
    en la que
    R2 y R3 son como se han definido anteriormente y R5 es haloalquilo C1-C6.
    5
    10
    15
    20
    25
  5. 5. Uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que R2 es HCF2, CF3 o C2F5, R3 es alquilo C1-C5 y R5 es CCI2F, CF3, CF2CI, CFCl2, CF2CF3 o CF2CF2H.
  6. 6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 5, en el que R2 es HCF2, R3 es alquilo C1-C5 y R5 es CF3.
  7. 7. Procedimiento de preparacion de pirazolcarboxilatos de formula (I)
    imagen5
    en la que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6, aralquilo o bencilo;
    R2 es haloalquilo C1-C5,
    R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10,
    R4 es Cl, F o haloalquilo C1-C5,
    caracterizado porque, en una primera etapa, los haloderivados de formula (IV)
    imagen6
    en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y Hal es halogeno,
    se hacen reaccionar con perfluoroalquilcobre CuR5 en el que R5 es haloalquilo C1-C6, para obtener derivados de flouroalquilacetoacetato de formula (Il)
    imagen7
    en la que R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente, y los derivados de flouroalquilacetoacetato resultantes de formula (II)
    imagen8
    en la que R2, R3 y R5 son como se han definido anteriormente, se hacen reaccionar con una hidracina de formula (III)
    R1-NHNH2 (III)
    en la que R1 es como se ha definido anteriormente.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que R1 es hidrogeno o alquilo C1-C5, R2 es HCF2, CF3 o C2F5, R3 es alquilo C1-C5, R4 es F o haloalquilo C1-C5 y R5 es CCl2F, CF3, CF2Cl, CFCl2, CF2CF3 o CF2CF2H.
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 8, en el que el pirazolcaboxilato de formula (I) se
    selecciona entre compuestos de formula (Ic) o (Id)
    imagen9
    en las que R3 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10.
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que R3 es alquilo C1-C5.
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