ES2628507T3 - Esteroides C-19 para el tratamiento de la celulitis - Google Patents

Esteroides C-19 para el tratamiento de la celulitis Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:**Fórmula** donde a, b y c respectivamente indican, independientemente unos de otros, un enlace simple o un enlace doble; con la condición de que al menos uno de a, b y c representa un doble enlace, y con la condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble, R2 no es H; R1 es hidrogeno o alquilo C1 a C6; R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada; R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido más arriba; R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6 o un grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6); y sales de los mismos. para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la celulitis.

Description

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DESCRIPCION
Esteroides C-19 para el tratamiento de la celulitis
La presente invencion se refiere a nuevos usos de compuestos esteroides C-19, en particular a esteroides C-19 que tienen una estructura androsten-17-(OR4)-3-ona para usos terapeuticos particulares, donde R4 es hidrogeno o un alquilo, arilo, o acilo sustituido o no sustituido. La presente invencion se refiere en particular a esteroides C-19 seleccionados que tienen propiedades especiales utiles para ciertas aplicaciones terapeuticas. Las aplicaciones terapeuticas segun la presente invencion incluyen particularmente conceptos basados en influir o controlar el colageno y aspectos terapeuticos relacionados, asf como conceptos que hacen uso de ciertos efectos divulgados de los compuestos esteroides C-19 mencionados, basados en el bloqueo del receptor de androgeno (RA) en contra el enlace del androgeno natural dihidrotestosterona (DHT), al mismo tiempo evitando sobre todo un efecto inhibitorio directo sobre la aromatasa, como se describira mas adelante.
Intentos anteriores para controlar o influenciar los tejidos que contienen colageno para aliviar varios estados ffsicos enmarcan la administracion de inhibicion directa de las enzimas aromatasa y 5-a-reductasa. La inhibicion farmaceutica de la 5-a-reductasa es un medio comun para tratar o prevenir la hiperplasia benigna prostatica (HBP) y esta utilizada en la prevencion del cancer de prostata.
El estudio de la 5-a-reductasa y de la naturaleza de su expresion espedfica del tejido en el contexto de la generacion de DHT en el cuerpo ha llevado al desarrollo de moduladores selectivos antiandrogenos y no esteroideos del receptor de androgeno (sARMs) para influenciar los niveles de testosterona y dihidrotestosterona. Solamente las celulas que expresan esta enzima se pueden proveer a sf mismas con cantidades suficientes de DHT. Por ejemplo substancias tales como el esteroide finasterida y los no esteroides bicalutamida y flutamida se han usado ampliamente. Bicalutamida puede suprimir los efectos secundarios osteoporoticos de la terapia de deprivacion de androgeno para el cancer de prostata pero no tiene ningun efecto intrmseco anabolico. Hasta ahora no se conoce ninguna substancia que sea capaz de extinguir los efectos androgenicos de DHT en la medida de lo posible o incluso completamente, y que tenga efectos anabolicos al mismo tiempo. La aproximacion mas cercana a este objetivo consiste en substancias capaces de aumentar el peso del musculo elevador del ano en ratas castradas y aumentar solo ligeramente el peso de la prostata encogida.
El documento WO03/026568 describe ciertos androstanos modificados por un ester 17-anlico como moduladores del receptor de androgeno.
El uso de androgenos esteroides anabolicos es diffcil ya que esta asociado con hepatotoxicidad, una posible estimulacion de la prostata, acciones virilizantes y otros efectos secundarios que resultan de su reactividad cruzada con receptores esteroideos relacionados. Si un SARM anabolico usado para tratar fragilidad u osteoporosis tuviera una naturaleza esteroidea no se podna aromatizar ni reducir en la posicion C5 del esqueleto de esterol. Hasta ahora no se ha desarrollado ningun SARM que sea capaz de bloquear los efectos androgenicos causados por DHT (crecimiento o perdida de pelo, produccion exagerada de sebo, crecimiento de la prostata, crecimiento de celulas cancerosas) y al mismo tiempo de ejercer efectos anabolicos como la testosterona.
Por esto el objetivo de la presente invencion es proporcionar opciones mejoradas a una gama de aplicaciones valiosas para controlar e influenciar en afecciones del estado del colageno de regiones corporales que contienen colageno, y otros estados patologicos o de enfermedad asociados con un deterioro del equilibrio hormonal o de la funcion hormonal.
Para alcanzar este objetivo la presente invencion proporciona compuestos esteroides C-19 para aplicaciones particulares como se detalla en las reivindicaciones adjuntas. En el marco de estas aplicaciones se hace uso de propiedades particulares que se ha encontrado que estan asociadas con compuestos esteroides C-19 espedficamente seleccionados.
Los conceptos de la presente invencion estan basados en las siguientes consideraciones.
El gen que codifica para el receptor de androgeno se halla en el cromosoma X. Ya que los varones poseen solamente un cromosoma X, los defectos en este cromosoma tienen consecuencias drasticas. Un feto XY afectado se desarrolla fenotfpicamente hasta ser una nina en vez de un verdadero nino.
Los androgenos principales en los marnfferos son la testosterona y su metabolito mas potente dihidrotestosterona (DHT). El receptor androgenico (RA) relacionado es una protema grande de por lo menos 910 aminoacidos. Cada molecula consiste en una parte que se une al androgeno, una parte de dedo de zinc que se une al ADN en areas sensibles a esteroides de la cromatina nuclear y en un area que controla la transcripcion.
La testosterona se difunde desde la circulacion al citoplasma de cualquier celula. Dependiendo de las enzimas presentes en el citoplasma y de sus actividades una parte se metaboliza a estradiol por la aromatasa, una parte se reduce a DHT (5-a-reductasa), y una parte queda como testosterona (T). Tanto T como DHT se pueden unir al receptor androgenico y activarlo, aunque DHT hace esto con un efecto mas potente y prolongado. Cuando DHT (o
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T) se unen al receptor una parte de la protema es escindida. La combinacion RA-DHT dimeriza al combinar con un segundo RA-DHT, las dos estan fosforiladas, y el complejo entero se mueve al nucleo celular y se une a elementos de respuesta androgenicos en la region promotora de genes diana sensibles a androgeno. El efecto transcripcional esta amplificado o inhibido por coactivadores o corepresores.
Los androgenos ejercen sus efectos uniendose al receptor androgenico (RA) altamente espedfico. Las protemas del receptor tienen una organizacion bien definida de sus dominios, y existen estructuras de alta resolucion para el dominio de union al ligando (LBD) C-terminal, con diferentes ligandos agonistas y antagonistas unidos, y el dominio de union a ADN (DBD de dedo de zinc.
Estudios estructurales del dominio de union al ligando de varios receptores de esteroides han mostrado que las propiedades dinamicas de la helice 12 (H12) C-terminal son el principal determinante del modo de activacion de estos receptores. H12 presenta una alta movilidad y diferentes conformaciones en la ausencia de ligando. Al unirse al ligando, H12 se estabiliza en una posicion precisa para sellar la cavidad de union al ligando y finaliza el conjunto del dominio la funcion de activacion (AF-2). Los androgenos pueden funcionar impidiendo la recolocacion de la helice 12 caboxilo-terminal movil de la cavidad de union al ligando, que bloquea la funcion de transactivacion (AF-2) dependiente del ligando que se situa en el dominio de union al ligando del RA.
Se mostro que el receptor androgenico contiene dos funciones de transactivacion: una esta representada por una ranura hidrofobica estructuralmente definida en la superficie del LBD, formada por los residuos de las helices 3, 4, 5 y 12 (AF-2), mientras la otra mapea en el dominio N-terminal (NTD) estructuralmente flexible y esta denominado AF1. Los determinantes principales para la transactivacion mapean en el NTD. Potencialmente el NTD esta implicado en multiples interacciones protema-protema y la longitud de este dominio ha sido positivamente relacionada con la actividad de AF1 para miembros diferentes de la superfamilia de receptores nucleares.
Todos los miembros de la superfamilia de receptores nucleares de reguladores transcripcionales eucariotas contienen una funcion de activacion 2 (AF2) altamente conservada en el dominio carboxiterminal de union a la hormona, y en algunas una funcion de activacion adicional 1 en la region NH(2)-terminal que no esta conservada. La base molecular de AF2 es el reclutamiento dependiente de hormona de coactivadores que contienen el motivo LXXLL a una ranura hidrofobica en el dominio de union al ligando. En el receptor androgenico (RA) AF2 se une solo debilmente a los coactivadores que contienen el motivo LXXLL, y sin embargo media una interaccion dependiente de androgeno con el dominio NH(2)-terminal del RA que se requiere para su funcion fisiologica. Dos regiones de helice a median la interaccion NH(2)- y carboxiterminal dependiente de androgeno. FXXLF en el dominio NH(2)-terminal del RA media la interaccion con AF2 y es el sitio de interaccion predominante dependiente de androgeno. Esta sequencia FXXLF y una segunda secuencia NH(2)-terminal WXXLF interactuan con diferentes regiones del dominio de union al ligando para estabilizar el complejo de receptor hormonal y pueden competir con el reclutamiento de AF2 de coactivadores que contienen el motivo LXXLL. La testosterona es un androgeno mas debil que DHT porque tiene menos interacciones favorables en AF2 de FXXLF dependiente de T en el RA y de coactivadores con el motivo LXXLL
Las estructuras de la union al ligando del RA muestran una cierta flexibilidad de varios residuos enterrados en la cavidad de union al ligando que puede acomodar varias estructuras de ligando. La estructura del ligando misma (dimension, presencia y posicion de enlaces insaturados que influencian la geometna del nucleo esteroideo o las propiedades electronicas de los atomos vecinos etc.) determina el numero de interacciones que puede establecer con el dominio de union. La geometna de los atomos que forman interacciones electrostaticas en los dos extremos del nucleo esteroideo parece ser principalmente responsable de la mayor afinidad de DHT en comparacion con testosterona, medida experimentalmente. En contraste el esteroide androgenico tetrahidrogestrinona (THG), utilizado en el dopaje deportivo y que posee la afinidad mas alta, establece mas enlaces de van der Waals con el receptor que otros esteroides.
DHT tiene una estructura mas plana que la testosterona y por lo tanto encaja mejor en la cavidad de union al ligando.
La 5 -a-reductasa, el sistema enzimatico que metaboliza la testosterona a dihidrotestosterona, esta presente en dos isoformas. La isoforma tipo 1 esta compuesta por 259 aminoacidos, tiene un pH optimo de 6 - 9 y representa el 'tipo cutaneo'; esta localizada sobre todo en los sebocitos pero tambien en los queratinocitos epidermales y foliculares, celulas dermopapilares y glandulas sudonparas asf como en fibroblastos de la piel genital y no genital. La isozima tipo 2 esta compuesta por 254 aminoacidos, tiene un pH optimo de aproximadamente 5,5 y esta localizada sobre todo en el epidfdimo, las vesfculas seminales, la prostata y la piel genital fetal tal como en la vaina interna de la rafz del folfculo piloso y en fibroblastos de la piel genital adulta normal. Los genes que codifican para las isozimas tipo 1 y tipo 2 se encuentran en los cromosomas 5p y 2p, respectivamente, y cada uno consiste en 5 exones y 4 intrones.
La isozima tipo 1 no se puede detectar en el feto, esta expresada transitoriamente en la piel y el cuero cabelludo de recien nacidos, y esta expresada permanentemente en la piel desde la pubertad. La isozima tipo 2 esta expresada transitoriamente en la piel y el cuero cabelludo de recien nacidos. El Tipo 2 es la isozima predominante que se puede detectar en la piel genital fetal, las glandulas sexuales accesorias masculinas y en la prostata, incluyendo en la hiperplasia benigna prostatica y en tejidos adenocarcinomatosos de la prostata. Las dos isozimas estan
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expresadas en el hugado, pero solamente despues del nacimiento. Mutaciones en la isozima Tipo 2 causan el seudohermafroditismo masculino, y muchas mutaciones han sido relatadas en varios grupos etnicos. Individuos afectados de 46XY tienen niveles plasmaticos de testosterona de normal-alto a elevado con niveles disminuidos de DHT y cocientes testosterona / DHT elevados. Al nacer tienen genitales externos ambiguos de manera que se piensa que son ninas, y asf suelen criarse. Sin embargo, la diferenciacion wolffiana ocurre normalmente y tienen epidfdimos, conducto deferente y vesfculas seminales. Con frequencia la virilizacion ocurre en la pubertad con un cambio en el rol de genero, probablemente. La prostata en la edad adulta es pequena y rudimentaria, el vello facial y corporal esta ausente o disminuido. Alopecia no ha sido relatada. La espermatogenesis es normal si los testfculos estan descendidos. Los analisis clmicos bioqmmicos y moleculares de genetica de la deficiencia de 5-a-reductasa 2 destacan la importancia de DHT en la diferenciacion sexual masculina y la patofisiologfa masculina. La isoenzima tipo 1 puede tener un papel importante en la fisiologfa androgenica de varones normalmente virilizados y puede contribuir a la masculinizacion en varones deficientes de tipo 2 durante la pubertad.
Tambien las celulas oseas contienen la isoenzima tipo 1. La inhibicion in vivo de las dos isoenzimas puede causar una incidencia elevada de impotencia, libido disminuida, trastornos de eyaculacion y ginecomastia. No afecta a los huesos.
El RA esta ampliamente distribuido en los tejidos reproductivos y no reproductivos, incluyendo prostata y vesfculas seminales, genitales externos masculinos y femeninos, piel, testfculos, ovarios, cardlago, glandulas sebaceas, folfculos pilosos, glandulas sudonparas, musculo cardfaco, musculo esqueletico y musculo liso, celulas vesiculares gastrointestinales, celulas foliculares tiroideas, corteza adrenal, hugado, glandula pineal y numerosas regiones cerebrales corticales y subcorticales, incluyendo motoneuronas espinales. Esta distribucion amplia del receptor tiene que ser mapeada con el tipo particular y la concentracion de cofactores presentes en cada tipo de tejido y de celulas. Esto proporcionara un cuadro mas preciso del posible complejo de receptor nuclear que se puede unir en cada caso despues de la activacion de ligando.
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.
En la presente invencion sorprendentemente se ha encontrado que un cierto grupo de compuestos esteroides C-19 muestran efectos positivos significativos que son utiles para usos terapeuticos espedficos que se describiran con mas detalle mas adelante, en particular usos asociados con la estabilizacion de colageno, aumento y fortalecimiento, asf como usos basados en el bloqueo del receptor androgenico (RA) en contra el enlace del androgeno natural dihidrotestosterona (DHT), al mismo tiempo evitando sobre todo un efecto inhibitorio directo sobre la aromatasa, como se describira mas adelante. Los compuestos esteroides C-19 seleccionados de acuerdo con la presente invencion para estos usos beneficiosos estan basados en la propiedad de una alta afinidad de union con el receptor androgenico (RA), disminuyendo actividades androgenicas tfpicamente a traves del efecto de bloquear androgenos de origen natural (corporal) tales como testosterona y especialmente dihidrotestosterona (DHT) frente al RA, ejerciendo al mismo tiempo actividades anabolicas en el tejido y los organos diana y sus condiciones ambientales.
De acuerdo con la presente invencion se puede determinar el uso de manera correspondiente seleccionando el compuesto esteroide C-19 que muestra a la vez un efecto bloqueador contra la union de DHT al RA (que se puede medir en estudios de union frente a DHT como compuesto de referencia) y un efecto anabolico (que se puede medir determinando un aumento en la produccion de colageno en celulas de referencia susceptibles a tal aumento, tales como fibroblastos). El uso se puede determinar adicionalmente por una cantidad administrada adecuada para efectuar la union con el RA y efectos anabolicos, y por una condicion apropiada de administracion, tales como tipo de paciente o tipo del sitio u organo diana siendo Ra positivo (esto es, que tiene receptores androgenos medibles) o siendo apto para transportar las actividades referidas in vivo al sitio u organo diana final designado en el paciente.
Los compuestos que tienen una alta potencia con respecto a la disminucion o supresion completa de efectos androgenos en rutas biologicas, mientras aumentan las actividades anabolicas en los sitios, tejidos y organos diana de relevancia especial para aplicaciones terapeuticas, tales como celulas adiposas, fibroblastos, celulas epiteliales, celulas basales, celulas oseas, celulas glandulares y otras celulas de la prostata, celulas glandulares y otras celulas de la mama, y otras celulas al igual que organos y corpusculos que rodean estas celulas, sorprendentemente se ha encontrado que estan asociados con una estructura de androstena-17-ol-3-ona, con la exencion de testosterona y dihidrotestosterona, donde compuestos incluso mas potentes para efectuar los efectos deseados de la invencion estan definidos con mas detalle por un doble enlace 1-eno y/o un doble enlace 4-eno, y/o por un sustituyente unido al grupo 17-ol (hidroxilo) en la estructura comun de esteroide C-19.
En realizaciones mas preferidas dirigidas a seleccionar compuestos esteroides C-19 entre el grupo de compuestos definido mas arriba que incluso son mas potentes para realizar la presente invencion, el compuesto de esteroide C- 19 tiene, adicionalmente
(i) al efecto bloqueador sobre el RA, combinado con
(ii) el aumento de actividades anabolicas,
los siguientes efectos o propiedades, solos o combinados:
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(iii) el compuesto no es aromatizado por la aromatasa;
(iv) el compuesto no es reducido por la 5-a-reductasa;
(v) el compuesto inhibe la 5-a-reductasa;
(vi) en la forma de su metabolite oxidado C-17 el compuesto muestra una inhibicion aumentada de la aromatasa.
Cada una de las propiedades (iii) a (vi) mencionadas mas arriba, solas o combinadas, al combinarse con las actividades principales en el bloqueo del RA y en el aumento anabolico, lleva a un enriquecimiento o bloqueo adicional de las hormonas o de los metabolitos parecidos a las hormonas, que de otra manera inan a contrarrestar
los efectos deseados de acuerdo con la invencion. Por ejemplo, cuando el compuesto seleccionado no es
metabolizado por la aromatasa o la 5-a-reductasa o ambas no se generan ni los estrogenos o los metabolitos parecidos a estrogeno ni los metabolitos androgenicamente activos en el sitio diana, a saber las celulas, los tejidos y las glandulas al igual que los organos relacionados mencionados mas arriba, de este modo disminuyendo mas los efectos androgenicos y al mismo tiempo aumentando los efectos anabolicos. De tal manera se pueden disminuir efectivamente virilizaciones exageradas. Una inhibicion adicional de la 5-a-reductasa reduce aun mas las actividades androgenicas. Ademas, cuando los compuestos usados segun la presente invencion son oxidables por 17p-hidroxiesteroide-deshidrogenasa despues de una aplicacion in vivo, pueden convertirse en inhibidores mas potentes de la aromatasa, de tal manera modulando adicionalmente las actividades en el sitio diana, asf siendo valiosos para ciertas aplicaciones.
De acuerdo con las presente invencion se puede determinar de manera correspondiente el uso al seleccionar el compuesto esteroide C-19 con los efectos o propiedades (iii) a (vi) mencionados mas arriba, solos o combinados. Conformemente se pueden medir estos efectos o propiedades (iii) a (vi) por metodos conocidos. Se puede determinar el uso con mas detalle por la administracion de una cantidad adecuada del compuesto, y por una condicion apropiada de aplicacion, tales como tales como tipo de paciente o tipo del sitio u organo diana que habilitan los efectos o propiedades (iii) a (vi) mencionados mas arriba, solos o combinados.
La naturaleza esteroidea del compuesto de la presente invencion implica ciertas ventajas adicionales. Por ejemplo la cualidad de convertirse intracelularmente por 17p-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 2 en un bloqueador esteroideo mas potente de la aromatasa. Ademas hay una capacidad potencial de ejercer una retroalimentacion negativa sobre la liberacion de gonadotropinas desde la glandula pituitaria, espedficamente en el caso de 4- hidroxitestosterona o sus sales o esteres reivindicados. De tal manera la produccion de hormonas sexuales se ralentiza sistemicamente todavfa mas. Ya que el compuesto puede mostrar efectos anabolicos por sf mismo puede compensar la perdida de testosterona y asistir a bloquear DHT que, por referencia, sena de particular relevancia en casos de HBP y cancer de prostata. Adicionalmente una propiedad retroalimentada conseguida por el uso segun la presente invencion aliviara de cierta manera la tendencia a desarrollar ginecomastia. Adicionalmente, gracias a su estructura de tipo esteroide, el compuesto de la presente invencion muestra propiedades hidrofobicas que pueden apoyar de manera significativa administraciones topicas.
El compuesto usado se selecciona de compuestos que tienen la siguiente formula:
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donde
a, by c respectivamente indican, independientemente unos de otros, un enlace simple o un enlace doble;
con la condicion de que al menos uno de a, b y c representa un doble enlace, y con la condicion de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble, R2 no es H;
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Ri es hidrogeno o alquilo C1 a C6;
R2 es OR5, donde R5 es hidrogeno o alquilo Ci a C6 de cadena recta o ramificada;
R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrogeno o alquilo C1 a Ca, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido mas arriba;
R4 es hidrogeno, alquilo Ci a Ca, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo Ci a Ca o un grupo acilo CORa (siendo Ra hidrogeno, alquilo Ci a Ca de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo Ci a Ca);
y sales de los mismos.
En terminos de una consistencia preferida para asegurar que no sean aromatizados, a la vez asegurando una fuerte afinidad al RA pero tambien teniendo el potencial de satisfacer las condiciones (iv) a (vi) mencionadas mas arriba, se seleccionan preferiblemente compuestos en los que b es un enlace doble, R2 es hidroxilo y/o R3 es un grupo metileno, y R4 es hidrogeno, alquilo Ci a Ca o un grupo acilo Ci a Ca. Se prefiere particularmente 4,i7p- dihidroxiandrost-4-en-3-ona (4-hidroxitestosterona; 4OHT) (donde a es un enlace simple, b es un enlace doble y c es un enlace simple, R2 es OH y R4 es hidrogeno) y los esteres correspondientes en los que R4 es igual que se define mas arriba y sus sales.
En caso del compuesto particularmente preferido segun la presente invencion 4OHT y sus sales y esteres reivindicados se puede hacer uso adicional, si se desea, de un efecto que tiene como resultado una retroalimentacion negativa sobre la secrecion de gonadotropina.
Los compuestos de la presente invencion pueden incluir tambien aquellos que se metabolizan a los compuestos definidos mas arriba.
Se prefiere ademas usar compuestos que tienen predominantemente actividades anabolicas en las celulas diana, antes de puros efectos androgenicos. Son mas preferidos compuestos que tambien demuestran efectos apoptoticos en las celulas diana. Se ha encontrado que todos estos efectos estan asociados con 4-hidroxitestosterona (4OHT), y lo mismo debena aplicar de manera correspondiente a los esteres y sales mencionados mas arriba.
No solamente en teona pero tambien en la practica los compuestos de la presente invencion y en particular 4-OHT y sus compuestos analogos relacionados son las substancias anabolicas ideales. Queda como es y elude la aromatizacion y la 5-a reduccion. Al unirse con una afinidad mas alta al RA que DHT sin ejercer substancialmente o incluso suprimiendo el mmimo efecto androgenico evita la union de DHT con este receptor, mientras tanto la union al receptor androgenico lleva substancialmente o incluso exclusivamente a efectos anabolicos. Se puede deducir esto de las aplicaciones topicas en la piel. En las areas de la piel sobre las nalgas aumenta anabolicamente la concentracion de fibras de colageno.
Aunque EP0307i35A pueda revelar parcialmente algunos compuestos que puedan caer bajo la formula mencionada mas arriba, su concepto terapeutico trata de una inhibicion de la aromatasa sola, o si esta relacionada con una posible actividad androgenica con un efecto inhibitorio en la biosmtesis de estrogeno a traves de una disminucion en la secrecion de gonadotropina (a saber efectos sistemicos que necesitan acciones a traves de las glandulas generativas, ovarios, efectos asociados a LH y similares). Los conceptos de la presente invencion son, sin embargo, diferentes, y por esto se seleccionan compuestos por criterios de seleccion claramente diferentes en terminos de los efectos ejercidos directamente en el sitio de interes, por consideraciones dirigidas, solas o combinadas, al estatus de receptores de las celulas o tejidos diana; al modo de administracion; al grupo de personas que se va a tratar; y ciertos usos indicados. Por ejemplo, para una utilizacion segun la presente invencion, se obtienen efectos mejorados si se observan condiciones tales como celulas o tejidos diana AR positivos, una administracion topica preferida en la piel o la mucosa, y un tratamiento y/o una accion profilactica contra una hipertrofia benigna prostatica, un carcinoma de prostata (posiblemente de suplemento a una terapia convencional), trastornos asociados a colageno, osteoporosis, mastalgia y para usar en mujeres sometidas a una terapia de sustitucion de hormonas.
La descripcion de US 2,7a2,8i8 A no va mas alla de usar 4-hidroxitestosterona y sus esteres para tratar un estatus de deficiencia androgenica en sf mismo como implicacion medica. No se menciona el hecho de que la sustitucion en C-4 evita la aromatizacion a estrogenos o impide efectos virilizantes de esta substancia proveniendo de una 5-a reduccion a DHT. Estas posibilidades metabolicas inmanentes a testosterona no han sido conocidas a estas alturas (i95a). No hubo ni la intencion ni un descubrimiento que sugiriera una actividad bloqueadora de androgeno de la cual se podnan haber deducido los usos segun la presente invencion. Ademas, US 2003/02290a3 A aborda bajos cocientes androgeno a estrogeno en varones (lo que lleva a trastornos endocrinos) y solamente con este proposito trata de utilizar 4-hidroxitestosterona basado en un afirmado efecto inhibitorio directo en la aromatasa sola con la intencion de reducir niveles de estrogeno.
En WO 2005/0a27a0 se discuten posibles roles del receptor androgenico (RA) en la carcinogenesis en la prostata y en el cancer de mama, y se presentan metodos para diagnosticar el cancer de mama a traves de una evaluacion de
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la presencia del RA. Sin embargo, en terminos de conceptos terapeuticos, WO 2005/062760 se limita a controlar el rA mismo, no la actividad mediada por androgeno, en el contexto del desarrollo de las glandulas mamarias inhibiendo la actividad del RA. Por otra parte, US 2003/0199487 A1 busca de aumentar gradualmente los niveles androgenicos para el fomento de masa libre de grasa y del rendimiento atletico sin los efectos secundarios asociados con DHT, a traves de un metabolito de 4-hidroxiandrostendiona y de la hormona precursora de 4- androstendiona.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion tienen preferiblemente una afinidad de union al receptor androgenico (RA) mas alta que DHT; mas preferiblemente, la afinidad de union es alta con una afinidad espedfica al RA en el intervalo de IC50 ^ 500 nM, preferiblemente IC50 ^ 100 nM y mas preferiblemente IC50 ^ 50 nM, donde IC50 se define como la concentracion del compuesto que se requiere para reducir la union espedfica de un compuesto de referencia, 5a-dihidrotestosterona (DHT), en un 50%. Los valores IC50 se pueden determinar por metodos conocidos usando DHT marcada radioactivamente como compuesto de referencia, por ejemplo a traves de un metodo estandar de adsorcion de carbon vegetal cubierto de dextrano, como describe Raynaud et al., J. Steroid Biochem. 6, 615-622 (1975), usando concentraciones de referencia de 1 nM de [3H]-DHT radiomarcada, o por similares metodos de determinacion de IC50 descritos en la bibliograffa. Ya que la concentracion del RA en la celula diana es muy baja, tfpicamente aproximadamente en el intervalo nanomolar, las diferencias en las constantes de union son significativas en el orden de magnitud contemplado en la presente invencion.
Si no se conoce a partir de otras informaciones o datos, el estatus de receptores con respecto al RA y posiblemente a otros receptores de las celulas diana o de los tejidos diana se puede determinar y, si se desea, cuantificar a traves de metodos estandar conocidos por el experto en la materia, incluyendo inmunoensayos que implican anticuerpos espedficos para el RA u otros receptores, ensayos de hibridacion de ADN y/o ARN, o pruebas de amplificacion por PCR que implican sondas de acidos nucleicos espedficas para el RA u otros receptores.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se deben usar en cantidades eficaces contra las afecciones indicadas. “Uso” segun la presente invencion puede incluir un uso en un metodo de tratamiento o profilaxis de los compuestos especificados, o de una composicion que contiene el mismo como principio activo junto con un agente portador y/o diluyente adecuado para los usos descritos, e incluye el uso en la preparacion de dichas composiciones.
En experimentos realizados con los compuestos para usar en la presente invencion se ha podido mostrar que tienen capacidades excelentes de penetrar en la piel de manera que se podna alcanzar el efecto deseado con una simple administracion topica de por ejemplo un unguento, una locion o una crema etc. que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion en un area del paciente que necesite tratamiento. Despues de la administracion topica el/los compuesto/s penetra/n a traves de la piel y se concentran en el tejido graso. En realizaciones preferidas se combina el compuesto de la presente invencion con un intensificador de la penetracion en la piel.
Un compuesto particularmente preferido de la presente invencion, 4-hidroxitestosterona, ha sido divulgado por ejemplo en US 2,762,818 A y esta comercialmente disponible (p. ej. en Bulk Nutrition, Graham, NC, EEUU - vease bulknutrition.com para informacion mas detallada; WINKOS GmbH D-79189 Bad Krozingen, Alemania). Los derivados, particularmente los esteres y sales del preferido 4,17p-dihidroxiandrost-4-en-3-ona, incluyen grupos ester adecuados, tales como grupos acilo de cadena recta, cadena ramificada o dclicos o aromaticos como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo y benzoilo, pero no se limitan a ellos. Los esteres se pueden formar con el grupo hidroxilo en 4 y/o 17, preferiblemente con el grupo hidroxilo en 17. Sus sales y esteres se pueden preparar tambien con metodos conocidos (vease p. ej. US 2,762,818 A).
Los compuestos y preparaciones o composiciones para usar en la invencion se pueden administrar de distintas formas, p. ej. topicamente, en forma de unguento, crema, locion, gel, espray, polvo, aceite o parche transdermico, tambien estan comprendidas formas de uso de deposito (incluyendo pelets); oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos con azucar o pelfcula, soluciones lfquidas o suspensiones; rectalmente, en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej. intramuscularmente, o por inyeccion intravenosa o infusion. De acuerdo con una realizacion preferida los compuestos para usar en la invencion estan disenados para administracion topica.
La cantidad aplicada depende de la edad, del peso, de las afecciones del usuario y de la forma de administracion; por ejemplo, la dosificacion adoptada para una administracion oral en humanos adultos puede variar entre aproximadamente 10 a aproximadamente 150-1000 mg por aplicacion, de 1 a 5 veces al dfa.
La invencion incluye preparaciones o composiciones que comprenden un compuesto para usar segun la invencion en asociacion con un agente portador y/o diluyente.
Para un uso topico la composicion se puede formular incluyendo por ejemplo aceites vegetales y grasas tales como aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de hueso de melocoton, aceite de ricino; extractos de plantas; aceites esenciales; ademas ceras vegetales y aceites sinteticos y de origen animal; grasas y ceras tales como acido estearico y esteres estearato, acido laurico y esteres lauricos, esteres de sorbitano, alcoholes ceteanlicos; lecitina, alcoholes lanolmicos, caroteno, fragancias, alcoholes mono- o polihidroxilados, urea,
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tensioactivos tales como poloxameros, Tweens y similares; conservantes y colorantes etc. Se prefiere la formulacion como emulsion de aceite en agua o de agua en aceite.
Formas solidas orales pueden contener por ejemplo, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej. lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidon de ir^z o almidon de patata; lubricantes, p. ej. sflice, talco, acido estearico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; aglutinantes, p. ej. almidones, gomas arabigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; desagregantes, p. ej. un almidon, acido algmico, alginatos o glicolato sodico de almidon; mezclas efervescentes; colorantes, edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, lauril sulfatos; y, en general, substancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo por medio de procesos de mezcla, granulacion, fabricacion de comprimidos, recubrimiento con azucar o recubrimiento con pelmula. Las dispersiones lfquidas para uso oral pueden ser p. ej. jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como agente portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como agente portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vimlico).
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo un agente portador farmaceuticamente aceptable, p. ej. agua esteril, aceite de oliva, oleato etflico, glicoles, p. ej. propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocama.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener como agente portador, por ejemplo, agua esteril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas esteriles, acuosas, isotonicas.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un agente portador farmaceuticamente aceptable, p. ej. manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de ester de acido graso de polioxietilensorbitan o lecitina.
El contenido de compuesto activo de una composicion adecuada puede ser entre 0,0001 y 20% en peso, preferiblemente 0,6% hasta 10% en peso, mas preferiblemente 1 y 5% en peso del compuesto de acuerdo con la invencion. Un intervalo usual es 0,6 a 5% en peso.
Si se anaden substancias para fomentar la penetracion en la piel, su contenido puede ser por ejemplo, cuando se usan hialuronidasas, entre 0,01 y 1% en peso, preferiblemente 0,05 y 0,2% en peso, cuando se usa dimetil isosorbida o DMSO, entre 1 y 25% en peso, preferiblemente 5 y 10% en peso.
En una realizacion particular de la presente invencion los compuestos descritos mas arriba se formulan en una forma de administracion topica adecuada junto con un disolvente adecuado. Como disolvente particularmente eficaz en terminos de una solubilidad excelente para el tipo de compuestos de acuerdo con la presente invencion, y que ademas tengan efectivamente una penetracion epitelial, ha sido encontrado dimetil isosorbida (tambien denominado Arlasolve DMI; disponible en ICI), sola o combinada con otros agentes portadores o disolventes, por ejemplo alcoholes o polioles tales como etanol, polietilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos, y posiblemente otros ingredientes descritos mas arriba.
Si se desea los efectos descritos mas arriba se pueden suplementar usando adicionalmente un inhibidor de 5-a- reductasa en una cantidad eficaz suficiente para inhibir la 5-a-reductasa, y/o un antiandrogenico o SARM en una cantidad eficaz para bloquear el RA. A este respecto inhibidores de la 5-a-reductasa tales como finasterida, 6- azasteroides y otros compuestos conocidos por inhibir la 5-a-reductasa tipo 1 o tipo 2, o que inhiben ambas tipo 1 y tipo 2 a la vez, se pueden usar en combinacion con los compuestos descritos mas arriba. Ademas un antiandrogeno conocido como tal se puede usar en combinacion, tales como bicalutamida o flutamida. De acuerdo con la presente invencion se entiende que SARM esta comprendido en el termino de antiandrogenos conocidos.
A continuacion se presentan realizaciones preferidas pero no limitantes, donde los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden demostrar sus efectos en campos de aplicacion particularmente eficaces.
Control de colageno
La celulitis es un problema que resulta de una estructura subcutanea inestable y especialmente de la region en o entre el tejido adiposo y el tejido cutaneo. Para estabilizar estas estructuras protemas estructurales y fibras elasticas son factores relevantes, y usualmente los fibroblastos estan involucrados en la generacion de tales protemas estructurales y fibras.
Se ha encontrado que a causa de la presencia de receptores de androgeno, por lo menos parcialmente, en celulas diana de relevancia involucradas en la formacion de celulitis y otro tejido subcutaneo afectado se puede hacer efectivamente uso de la doble actividad asociada con los compuestos de la presente invencion, es de decir de unir al RA sin, no obstante, tener un efecto androgenico substancial, mientras por otro lado muestra actividades anabolicas sobre celulas diana de relevancia tales como los fibroblastos. La seleccion de los esteroides preferidos de acuerdo
con la presente invencion bloquea por consiguiente el RA en contra los efectos de androgenos de origen natural tales como DHT, mientras que preferentemente estimula la generacion de protemas estructurales y fibras elasticas y en particular la smtesis de colageno a traves de su efecto anabolico.
Se ha encontrado que los receptores de androgeno estan presentes en la piel humana (vease p. ej. Liang et al., J. 5 Invest. Dermatol. 1993, 100(5), p. 663-666 (1993)). Ademas cuanto mas se pueden bloquear los efectos androgenicos, mas marcada es una estimulacion de efectos anabolicos y notablemente la formacion de colageno (basado en una observacion hecha p. ej. por Meier et al. en J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6), p. 2033-241 (2004).
La observacion de que el tratamiento topico de la piel sobre las areas predilectas de la celulitis con una preparacion que contiene 4-OHT lleva en cuatro semanas a una solidificacion considerable de la piel, confirma que esta 10 preparacion tiene un efecto anabolico. El mecanismo subyacente de esta fortificacion de la piel aparentemente es un aumento drastico de fibras de colageno en la piel acompanado de una disminucion marcada y un encogimiento de los adipocitos atrapados en la red de fibras de colageno. La celulitis muestra un patron difuso de extrusion del tejido adiposo subyacente a la dermis. La zona lfmite entre las dos capas consiste en fibras de colageno. La fortificacion de esta zona lfmite por un aumento de su contenido de colageno a traves de una estimulacion de los fibroblastos 15 para producir mas colageno lleva a una mejora marcada de la apariencia de la celulitis.
Una formulacion topica que contiene un compuesto utilizado segun la presente invencion tal como 4-OHT o un compuesto analogo puede aumentar el contenido de colageno de la piel via una estimulacion de los fibroblastos. Para una formulacion topica que contiene 4-OHT se ha mostrado que es superior a 4-OHA. Es razonable asumir que 4-OHT tiene solamente efectos anabolicos. Despues de la aplicacion en la piel no se ha podido observar ningun 20 efecto androgenico en este organo altamente sensible a androgeno. Aparentemente 4-OHT es incapaz de ejercer ningun efecto androgenico tal como crecimiento del pelo o granos.
Igualmente se pueden asumir efectos beneficiosos para casos de aplicacion en que se trata de fortalecer, estabilizar, y/o aumentar el colageno, p. ej. tambien aplicaciones en la piel para propositos diferentes de celulitis. De manera correspondiente se pueden concebir aplicaciones y/o tratamientos profilacticos de acuerdo con la presente invencion 25 en que colageno y efectos anabolicos ejercidos en el colageno tienen un papel significativo, tales como aplicaciones en los ligamentos, fascias, tendones, cartflagos, huesos, dentina y las paredes vasculares de las arterias, venas y vfas urinarias. Se describen tambien efectos en otras protemas estructurales.
Ejemplo 1
El compuesto para usar segun la presente invencion puede ser sintetizado como sigue.
30 En un primer paso se disuelven 2,5 g de testosterona en 100 ml de MeOH frio. Despues de anadir 9 ml de NaOH (2%) y 17 ml de H2O2 (30%) la mezcla es agitada durante 24 h a 4°C. Los epoxidos resultantes se precipitan con agua helada. En el segundo paso 2 g de los epoxidos secos se disuelven en 200 ml de acido acetico que contienen 2% de H2SO4. La solucion se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Los productos de la reaccion se precipitan con agua helada. A continuacion los productos de la reaccion se lavan con una solucion de NaOH al 1% para 35 hidrolizar los esteres acetflicos. El rendimiento total de 4-hidroxitestosterona pura esta en el intervalo de 40 - 50%.
Ejemplo 2
Una crema para administracion topica de acuerdo con la invencion puede ser formulada de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades estan indicadas por 100 g de crema:

4-hidroxi-17p-acetil-androst-4-en-3-ona 4,5 g

40 alcohol ceteanlico 7,5 g

cera de parafina 3,0 g

carbomero de sodio 2,5 g

miristato isopropflico 6,0 g

monoestearato de sorbitan 1,0 g

45 polisorbato 20 3,0 g

alcohol esteanlico 2,0 g

dimetil isosorbitol (Arlasolve DMI) 5,0 g
agua purificada hasta 100,0 g
5
10
15
20
25
30
35
40
La crema resultante puede ser aplicada topicamente en la piel o la mucosa sobre la region corporal de un ser humano afectado que ha de ser tratada. Se puede aplicar tres veces al dfa de esta manera.
Ejemplo de referencia 3
Se puede formular un gel de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades estan indicadas por 100 g de gel:

4-hidroxitestosterona 2,5 g
etanol 95% en agua 70,0 g

carbopol 980 0,5 g

miristato isopropflico 2,5 g

trietanolamina 0,5 g
agua purificada hasta 100,0 g
El gel resultante puede ser aplicado topicamente en la region corporal afectada por (p. ej. para tratamiento terapeutico), o que se sospecha que esta afectada por (p. ej. para tratamiento profilactico) osteoporosis.
Ejemplo de referencia 4
Se prepara una composicion mezclando los siguientes constituyentes por 100 g de peso total:
4-hidroxitestosterona 7,5 g
dimetil isosorbida (Arlasolve DMI) 15,0 g
etanol 95% en agua 15,0 g
agua purificada hasta 100,0 g
La composicion se puede usar para una aplicacion topica sobre la mama de una mujer afectada de mastalgia.
4-hidroxi-17p-acetiloxi-androst-4-en-3-ona (ester 17-acetilico de 4-hidroxitestosterona) se puede usar en vez de 4- hidroxitestosterona en la cantidad indicada.
Ejemplo de referencia 5
Se pueden fabricar comprimidos, cada uno de un peso de 0,150 g y con un contenido de 25 mg de la sustancia activa como sigue (composicion para 10000 comprimidos):

4,17p-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 250 g

Lactosa 800 g

almidon de mafz 415 g

polvo de talco 30 g

estearato de magnesio 5 g
Se mezclan la 4,17p-dihidroxiandrost-4-en-3-ona, la lactosa y la mitad del almidon de mafz; la mezcla se hace pasar entonces a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 mm. Se suspende el almidon de mafz (10 g) en agua templada (90 ml) y la pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se pulveriza en un tamiz con un tamano de malla de 1,4 mm, entonces se anaden la cantidad restante de almidon, talco y estearato de magnesio, se mezclan cuidadosamente y se procesan como comprimidos. Los comprimidos se pueden usar oralmente para tratar profilactica o terapeuticamente a un varon sometido a terapia de cancer de prostata con medicamentos convencionales de 5-a-reductasa o antiandrogenicos tales como finasterida, de este modo mitigando o reduciendo el riesgo de ginecomastia.
Ejemplo de referencia 6
Se pueden preparar capsulas, cada una con una dosis de 0,200 g y con un contenido de 20 mg de la sustancia activa (composicion para 500 capsulas):
4,17p-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10 g
5
10
15
20
25
30
35

Lactosa 80 g

almidon de ir^z 5 g

estearato de magnesio 5 g
Se encapsula esta formulacion en capsulas de dos piezas de gelatina dura, con una dosis de 0,200 g en cada capsula. Los comprimidos se pueden usar oralmente para fortalecer tejidos que contienen colageno como paredes vasculares, reduciendo de este modo el riesgo de un infarto de miocardio, infarto cerebral y arteriosclerosis.
Ejemplo 7
Se puede formular un unguento para administracion topica de acuerdo con la invencion de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades estan indicadas por 100 g de unguento:

17p-hidroxi-6-metilenandrost-1,4-dieno 2,5 g
Propilenglicol 25,0 g

miristato isopropflico 6,0 g

monoestearato de sorbitan 1,0 g

polisorbato 80 2,0 g

alcohol esteanlico 2,0 g

acido hialuronico 0,1 g
agua purificada hasta 100,0 g
Se puede aplicar el unguento resultante topicamente en la piel sobre regiones de tejido afectadas por una deficiencia de colageno,.
Ejemplo de referencia 8
Se puede formular un unguento para administracion topica de acuerdo con la invencion de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades estan indicadas por 100 g de unguento:

4-hidroxi-17p-propioniloxi-androst-1,4-dien-3-ona 2,5 g
Propilenglicol 20,0 g

miristato isopropflico 7,5 g
dimetil isosorbida (Arlasolve DMI) 10,0 g

alcohol esteanlico 5,0 g
agua purificada hasta 100,0 g
Se puede aplicar el unguento topicamente en la piel sobre regiones de tejido afectadas por fenomenos de mastalgia. La disminucion del tejido de mama adiposo en una mujer puede ayudar a aliviar la mastalgia.
Ejemplo de referencia 9
Se puede formular una composicion para inyeccion de acuerdo con la invencion usando las siguientes cantidades de
ingredientes:
4,17p-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10,0 mg
alcohol bendlico 5,0 mg
polisorbato 25,0 mg
cloruro de sodio 10,0 mg
agua purificada y esterilizada hasta 1 ml
La composicion preparada de esta manera es inyectada una vez a la semana cerca de los huesos osteoporoticos.
Ejemplo de referencia 10
Se formula de manera convencional una formulacion de supositorio para una composicion farmaceutica combinada simultanea topica usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades estan indicadas por 50 g de gel:
4-hidroxitestosterona
2,75 g
5 Finasterida
1,25 g
glicerol gelatina
20 g
PEG 400
11 g
manteca de cacao
15 g
Se pueden aplicar los supositorios localmente por via rectal en el sitio afectado de cancer de prostata
10

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1.
    REIVINDICACIONES
    Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente formula:
    imagen1
    donde
    a, by c respectivamente indican, independientemente unos de otros, un enlace simple o un enlace doble;
    con la condicion de que al menos uno de a, b y c representa un doble enlace, y con la condicion de que si a es un
    enlace simple y b es un enlace doble, R2 no es H;
    R1 es hidrogeno o alquilo C1 a C6;
    R2 es OR5, donde R5 es hidrogeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada;
    R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrogeno o alquilo C1 a Ca, o en caso de que c sea un enlace doble,
    CHR5, donde R5 es igual que se ha definido mas arriba;
    R4 es hidrogeno, alquilo C1 a Ca, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a Ca o un grupo acilo CORa (siendo Ra hidrogeno, alquilo C1 a Ca de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a Ca);
    y sales de los mismos.
    para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la celulitis.
  2. 2. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, donde el compuesto se define por a y c siendo un enlace simple, b siendo un enlace doble y R2 siendo OR5, siendo OR5 como se ha definido en la reivindicacion 1.
  3. 3. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1 o 2, donde el compuesto se usa topicamente.
  4. 4. El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la profilaxis y /o el tratamiento se preparan bajo una condicion tal que se obtiene una actividad anabolica mejorada, a la vez que disminuyen los efectos androgenicos.
  5. 5. El compuesto para uso segun la reivindicacion 4, donde la obtencion de una actividad anabolica mejorada esta asociada con una cualquiera de estabilizacion, aumento y fortalecimiento de colageno.
    a. El compuesto para uso segun la reivindicacion 4 o 5, donde la obtencion de una actividad anabolica mejorada esta determinada por un incremento de la produccion de colageno.
  6. 7. El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la profilaxis y/o el tratamiento se prepara bajo una condicion tal que se obtiene un efecto bloqueador sobre el RA contra el enlace de androgeno natural.
  7. 8. El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la profilaxis y/o el tratamiento se preparan bajo una condicion tal que se obtienen los siguientes efectos o propiedades, solos o combinados:
    • el compuesto no es aromatizado por la aromatasa;
    • el compuesto no es reducido por la 5-a-reductasa;
    • el compuesto inhibe la 5-a-reductasa;
  8. 10.
  9. 11.
    • en la forma de su metabolite oxidado en C-17 el compuesto muestra una inhibicion aumentada de la aromatasa.
    El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto es 4- hidroxitestosterona o sus sales o esteres de 4-hidroxitestosterona, en los que R4 segun la reivindicacion 1 es un grupo acilo COR6 como se define en la reivindicacion 1.
    El compuesto para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto se usa en una composicion que comprende ademas dimetil isosorbida.
    El compuesto para uso segun la reivindicacion 10, en forma de una formulacion topica.
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