ES2630502T3 - Procedimiento de fabricación de composiciones ricas en cristales de manitol en forma delta - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de fabricación de una composición que comprende unos cristales de D-manitol de los cuales más del 97%, preferiblemente más del 98%, muy preferiblemente más del 99% de su materia seca está constituida de Dmanitol, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: - fabricar una solución madre inicial de D-manitol en un disolvente, en presencia de un agente auxiliar, - evaporar dicho disolvente de manera a realizar la cristalización del D-manitol, a través de una fase de germinación y una fase de crecimiento de los cristales, caracterizado por que se aplica: - durante la fase de germinación: una velocidad de evaporación másica comprendida entre 0,08 y 0,5 kg de disolvente/h/kg de solución madre inicial, más preferiblemente entre 0,1 y 0,2 kg de disolvente/h/kg de solución madre inicial; - durante la fase de crecimiento: una velocidad de evaporación másica de entre 0,005 y 0,1 kg de disolvente/h/kg de solución madre inicial, más preferiblemente entre 0,01 y 0,05 kg de disolvente/h/kg de solución madre inicial, y por que - la etapa de evaporación se realiza bajo agitación y vacío absoluto comprendido entre 50 mbares y 100 mbares; - el disolvente es el agua; - el agente auxiliar es el sorbitol.

Description

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Procedimiento de fabricacion de composiciones ricas en cristales de manitol en forma delta
La presente invencion tiene por objeto un procedimiento de fabricacion de una composicion particularmente rica en D-manitol, siendo este ultimo presente en forma de cristales que presentan un diametro medio en volumen D4,3 superior a 20 pm, correspondiendo dichos cristales en una amplia medida al polimorfo 8. Este procedimiento utiliza la tecnica de evapo-cristalizacion, en la que se realiza la germinacion y despues el crecimiento controlado de los cristales a unas velocidades de evaporacion diferentes. Al final, se dispone ventajosamente de cristales de tipo 8 que presentan una mejor compresabilidad que sus homologos de tipo a y p y que, de por sus dimensiones y su pureza, conducen a un polvo no sujeto al fenomeno de aglomerado.
El manitol es un poliol acfclico comunmente utilizado, en particular como excipiente en las forimulaciones farmaceuticas tales como los comprimidos, los granulos o los polvos, o tambien como estabilizante en unas composiciones proteicas. Existen tres verdaderos polimorfos de D-manitol: los polimorfos a, p y 8. Por “polimorfo” se entiende, en la presente solicitud, una estructura cristalina solida de D-manitol identificable, como se detalla ulteriormente, por un espectro particular de difraccion a los rayos X El termino “forma” a, p o 8 podra tambien ser utilizado en la presente solicitud en lugar del termino “polimorfo”.
Los metodos de determinacion estructural basados en datos de difraccion en rayos X son particularmente utiles para estudiar los polimorfos de D-manitol, por dos razones principales (C. E. Botez et al. Powder diffraction 2003, 18(3), 214). En primer lugar, la determinacion de la estructura cristalina por rayos X permite una identificacion precisa, directa y no equfvoca de un polimorfo dado. Despues, las tecnicas modernas de analisis de datos de difraccion permiten el estudio de perfiles de difraccion complejos y es asf posible identificar el contenido exacto de un polvo compuesto de una mezcla de varios polimorfos.
Por lo tanto, esta tecnica esta perfectamente controlada por el experto en la materia y le permite en particular cuantificar, dentro de una composicion cristalina, la proporcion de cada polimorfo. Esta cuantificacion se entiende, por ejemplo, de un porcentaje en peso de un polimorfo dado con respecto al peso total de la composicion cristalina. Es precisamente este tipo de cuantificacion que se utiliza en la presente solicitud.
Se conoce que la cristalizacion del D-manitol conduce a la formacion de un polimorfo dado o de una mezcla dada de polimorfos en funcion de las condiciones del procedimiento de cristalizacion tales como el disolvente, la concentracion, la temperatura, etc. (C. E. Botez et al. Powder diffraction 2003, 18(3), 214).
Cada una de las estructuras a, p y 8 presenta unas caracterfsticas ffsicas propias, en particular en terminos de solubilidad, de higroscopicidad, de compresibilidad. A tftulo de ejemplo, la forma p es una forma cristalina termodinamicamente estable en condiciones ambientes estandar, siendo las formas cristalinas a y 8 unas formas metaestables bajo estas mismas condiciones.
Una caracterfstica esencial para un excipiente es su compresibilidad: refleja la aptitud de dicho excipiente a formar unos comprimidos por compresion directa. Los polimorfos a, p y 8 de manitol no tienen todos la misma compresibilidad (A Bruger et al., J. Pharm. Sci. 2000, 89, 457), presentando el polimorfo 8 la compresibilidad mas elevada con respecto a sus homologos a y p. Es por lo tanto interesante disponer de metodos industriales que conducen facilmente y a menor coste a la fabricacion de polvos de D-manitol ricos en polimorfo 8.
El D-manitol se obtiene a partir de la hidrogenacion catalftica de un sirope de fructosa que conduce a la obtencion de una mezcla de sorbitol y de manitol. Despues, un procedimiento de cristalizacion clasico permite la recuperacion de los cristales de D-manitol pero se constata que industrialmente conduce a la formacion mayoritaria del polimorfo p.
De manera alternativa, pequenas cantidades de D-manitol en forma de polimorfo 8 pueden ser producidas por enfriamiento de una solucion acuosa de D-manitol a 0°C, despues por aislamiento rapido de las formas 8 resultantes, antes de que se transformen en polimorfos a y p (A Bruger et al., J. Pharm. Sci. 2000, 89, 457). Pero se trata otra vez de un procedimiento cuyo rendimiento es insuficiente para ser exportable a una escala industrial.
El documento WO 2012/079671 divulga un procedimiento que consiste en colocar una solucion de D-manitol en suspension en un gas y en secar el material a fin de obtener unas partfculas cristalinas de D-manitol. El D-manitol asf obtenido comprende mas del 98% en peso de polimorfo 8, y presenta un diametro mediano X50 de 200, 300 o 450 pm (veanse los ejemplos 1,2 y 3).
El documento WO 2008/147811 propone un procedimiento que consiste en realizar una solucion inicial de D-manitol en un disolvente apropiado tal como agua, en anadir un agente auxiliar como el D-sorbitol, y en realizar la solidificacion de D-manitol en forma 8. Esta solidificacion se puede realizar de manera alternativa por evaporacion, por adicion de un antidisolvente, por termo-microscopfa o, preferiblemente, por enfriamiento. Se indica que en el enfriamiento de la solucion no debe ser rapido, siendo la velocidad de disminucion de la temperatura divulgada en
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los ejemplos de 1°C por minuto.
Buscando reproducir los ensayos del documentos antes citado, a unas velocidades de enfriamiento de 1°C por minuto, pero tambien a velocidades mas bajas segun la ensenanza de este documento, la solicitante ha constatado dos cosas: no solo los cristales obtenidos no estaban sistematicamente en forma 8, sino que presentaban un diametro medio en volumen relativamente bajo, a saber comprendido entre 10 pm y 20 pm.
Frente a esta ultima caracterfstica, conviene precisar un cierto numero de puntos cuanto a los problemas generados por la presencia de cristales de pequenos tamanos. En primer lugar, los cristales de tamanos demasiado bajos son diffciles a separar de las aguas madres. Despues, la operacion de lavado para eliminar las impurezas de superficie se hace mas compleja de por el tamano pequeno de los cristales a tratar. Finalmente, es bien conocido que en el caso de un polvo, cuando mas pequeno sea el tamano de los cristales, mas el polvo o la composicion pulverulenta que comprende dichos cristales estara sujeta al fenomeno de aglomerado. Por lo tanto, el procedimiento tal como se divulga en el documento antes citado no puede dar satisfaccion.
Finalmente, la solicitante tiene tambien conocimiento de una composicion comercial de cristales de D-manitol en forma 8. Dicha composicion esta comercializada por la companfa MERCK™ bajo el nombre de PARTECK™ DELTA M. Analizando este polvo, la solicitante ha demostrado que no se trataba de polimorfos p unicamente: el contenido en peso seco de polimorfos 8 representa aproximadamente el 90% del total de los cristales (presencia concomitante de cristales en forma p). Partiendo de esta observacion, la solicitante ha demostrado entonces que la estabilidad de este producto a la humedad no era satisfactoria: esto constituye un elemento redhibitorio para un producto destinado a ser utilizado como excipiente, y por lo tanto susceptible de ser conservado en largos periodos en atmosferas mas o menos humedas.
Por lo tanto, existe una necesidad todavfa no satisfecha de disponer de un procedimiento de fabricacion de cristales de D-manitol en forma 8, que presenta un rendimiento suficientemente importante para hacerlo industrializable, que conduce a cristales de alta pureza y cuyo diametro medio en volumen es al menos igual a 20pm, para facilitar las etapas de aclarado de cristales y evitar el fenomeno de aglomerado del polvo, llegando al mismo tiempo a un producto final que presenta una buena estabilidad a la humedad. Prosiguiendo unas busquedas en este sentido, la solicitante ha conseguido implementar tal procedimiento. Este se basa en la realizacion de la tecnica de evapo- cristalizacion, en la que se controla al mismo tiempo la etapa de nucleacion de los cristales y la etapa de crecimiento cristalino, ajustando las velocidades de evaporacion en funcion de la masa de la solucion a evaporar. La solicitante ha conseguido en particular en identificar los parametros que permitfan asegurar el control de estas 2 etapas, de manera a conducir al final a un solido o polvo constituido como maximo del 97% en peso seco por D-manitol, siendo los cristales de D-manitol representados a mas del 98% en peso seco por el polimorfo 8, teniendo dichos cristales de forma 8 un diametro medio en volumen superior a 20 pm.
El objeto de la presente invencion consiste por lo tanto en un procedimiento de fabricacion de una composicion que comprende unos cristales de D-manitol de forma delta de los cuales mas del 97%, preferiblemente mas del 98%, muy preferiblemente mas del 99%, en peso de su materia seca esta constituida de D-manitol, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- fabricar una solucion madre inicial de D-manitol en un disolvente, en presencia de un agente auxiliar,
- evaporar dicho disolvente de manera a realizar la cristalizacion del D-manitol, a traves de una fase de germinacion y una fase de crecimiento de los cristales,
caracterizado por que se aplica:
- durante la fase de germinacion: una velocidad de evaporacion masica comprendida entre 0,08 y 0,5 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,1 y 0,2 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial;
- durante la fase de crecimiento: una velocidad de evaporacion masica de entre 0,005 y 0,1 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,01 y 0,05 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial.
El termino “composicion” en el sentido de la invencion tiene tanto como objetivo una composicion pulverulenta como un polvo de cristales de D-manitol o polvo cristalino.
La primera etapa de dicho procedimiento consiste por lo tanto en fabricar una solucion madre inicial de D-manitol en un disolvente, en presencia de un agente auxiliar, por introduccion de los diferentes constituyentes en el disolvente. Esta etapa se realiza preferiblemente bajo agitacion, y a una temperature que permite la disolucion completa del D- manitol y del agente auxiliar, por ejemplo entre 70 y 100°C.
El disolvente es cualquier disolvente o mezcla de disolventes en el que el D-manitol es soluble, y en el que es
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tambien soluble el agente auxiliar. Puede tratarse de acetona o de agua, y preferiblemente de agua.
El D-manitol utilizado es ventajosamente aquel que se fabrica a partir de la hidrogenacion catalftica de la fructosa, como ya se ha hablado. Tfpicamente, el D-manitol utilizado esta en formaR y presenta una riqueza en D-manitol de entre 10 y 99% en peso seco, por ejemplo el D-manitol PEARLITOL™ 50C comercializado por la companfa solicitante.
El agente auxiliar es un auxiliar de cristalizacion que ayuda a la cristalizacion del D-manitol. El agente auxiliar se puede seleccionar de entre el sorbitol, los acidos cftrico y glicolico, la fructosa, la manosa, las sales minerales como los cloruros de sodio, de potasio o de calcio o sus mezclas; se trata preferiblemente del sorbitol, por ejemplo el sorbitol NEOSORB™ P60 comercializado por la companfa solicitante. La relacion D-manitol:agente auxiliar puede ser de 20:80 a 80:20 en peso.
La solucion madre inicial fabricada presenta un contenido en matera seca comprendida entre 20% y 70%, preferiblemente comprendida entre 30% y 60%. Presenta una riqueza en D-manitol comprendida entre 30% y 80%, preferiblemente comprendida entre40% y 60% en peso de materia seca. Se entiende que se habla aquf de la solucion madre inicial, tal como se realiza antes de la etapa de evaporacion del disolvente.
La segunda etapa del procedimiento segun la invencion consiste en evaporar el disolvente, con aportacion de calor mediante un intercambiador de calor. Esta etapa se realiza bajo agitacion y vacfo. Se aplica preferiblemente un vacfo absoluto comprendido entre 30 mbares y 300 mbares, preferiblemente comprendido entre 50 y 150 mbares. Es durante esta etapa de tiene lugar la cristalizacion del D-manitol en 2 tiempos o 2 fases: existe en primer lugar aparicion de los cristales (es la fase de germinacion) despues desarrollo de estos cristales (es la fase de crecimiento cristalino).
Es de manera visual que se realiza la distincion entre estas 2 fases: la aparicion de cristales visibles a simple vista (blanqueamiento de la solucion) corresponde a la transicion entre la etapa de germinacion y la de crecimiento. Este instante marca el cambio de las condiciones de realizacion tales como se han definido anteriormente, es decir la disminucion de la velocidad de evaporacion masica. Preferiblemente, se elige esperar un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos a partir de la aparicion de los primeros cristales antes de modificar la velocidad de evaporacion. Para el experto en la materia, acostumbrado a conducir unos experimentos de cristalizacion, la distincion entre estas 2 fases releva de la rutina. Ademas, unos experimentos realizados por la solicitante a 2 escalas diferentes han demostrado la muy alta facilidad con la cual se podia identificar estas 2 fases, tanto a nivel de un ensayo de laboratorio como de un experimento denominado “piloto”.
De manera mas precisa, durante la fase de germinacion, se aplica una velocidad de evaporacion masica comprendida entre 0,08 y 0,5 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,1 y 0,2 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial.
De manera practica, el experto en la materia impone una velocidad de evaporacion jugando sobre la temperature del intercambiador de calor: tfpicamente, ajustando la temperatura de un serpentfn unido a un bano de aceite con termostato. A partir de simples ensayos de rutina, consigue determinar la temperatura ad hoc que conduce a una velocidad de evaporacion masica dada.
De manera mas precisa, durante la fase de crecimiento, se aplica una velocidad de evaporacion masica de entre 0,005 y 0,1 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,01 y 0,05 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial. Una de las claves de la presente invencion se basa por lo tanto en la eleccion de esta doble rampa de velocidad de evaporacion: rapida durante la fase de germinacion, mas lenta durante la fase de crecimiento cristalina.
Mas particularmente, la invencion tiene por objeto un procedimiento de fabricacion de una composicion que comprende unos cristales de D-manitol de forma delta (8), de los cuales mas del 97%, preferiblemente mas del 98%, muy preferiblemente mas del 99% en peso de su materia seca esta constituida de D-manitol, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
- fabricar una solucion madre inicial de D-manitol en un disolvente, en presencia de un agente auxiliar,
- evaporar dicho disolvente de manera a realizar la cristalizacion del D-manitol, a traves de una fase de germinacion y de una fase de crecimiento de los cristales,
caracterizado por que se aplica
- durante la fase de germinacion: una velocidad de evaporacion masica comprendida entre 0,08 y 0,5 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,1 y 0,2 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial;
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- durante la fase de crecimiento: una velocidad de evaporacion masica entre 0,005 y 0,1 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,01 y 0,05 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial.
yporque
- la etapa de evaporacion se realiza bajo agitacion y bajo vacfo absoluto comprendido entre 50 mbares y 100 mbares;
- el disolvente es agua;
- el agente auxiliar es el sorbitol.
Ademas, el procedimiento segun la invencion comprende una etapa de separacion de los cristales de la solucion, en particular por centrifugacion o escurrido. Esta etapa esta seguida despues de una etapa de aclarado (aclaramiento) que consiste en limpiar en superficie los cristales fabricados, aclarandoles en un disolvente. Preferiblemente, esta etapa consiste en efectuar un primer aclarado con agua frfa (agua cuya temperatura esta comprendida entre 5°C y 25°C), despues un segundo aclarado en una mezcla de agua y etanol.
Finalmente, el procedimiento segun la invencion comprende una etapa de secado, que tiene como objetivo evaporar el disolvente de la composicion fabricada.
El procedimiento objeto de la invencion presenta en particular como ventaja permitir la produccion con un rendimiento elevado y un alto grado de pureza de una composicion de D-manitol mayoritariamente en forma de cristales de forma delta (8), en particular de una composicion pulverulenta o polvo de D-manitol mayoritariamente en forma de cristales de forma delta (8)(mas del 98% en peso seco de los cristales de D-manitol), presentando dichos cristales un diametro en volumen D4,3 superior a 20 pm, preferiblemente un diametro medio en volumen comprendido entre 30 pm y 100 pm, muy preferiblemente entre 50 pm y 100 pm.
Se divulga una composicion que comprende unos cristales de D-manitol, de los cuales mas del 97%, preferiblemente mas del 98%, muy preferiblemente mas del 99% en peso de su materia seca esta constituida de D- manitol, y caracterizada por que los cristales de D-manitol contienen mas del 98%, preferiblemente mas del 99%, muy preferiblemente mas del 99,5% en peso seco de polimorfos 8. Como ya se ha indicado, estos % en polimorfos 8 son determinados por difraccion en rayos X tecnica perfectamente conocida y controlada que permite la cuantificacion de las diferentes poblaciones cristalinas dentro de un polvo.
Esta composicion esta tambien caracterizada por que dichos cristales tienen un diametro medio en volumen D4,3 superior a 20 pm, preferiblemente un diametro medio en volumen comprendido entre 30 pm y 100 pm, muy preferiblemente entre 50 pm y 100 pm. Este diametro medio en volumen (media aritmetica) D4,3 se determina en un granulometro a difraccion laser de tipo LS 230 de la companfa BECKMAN-COULTER™, equipado de su modulo de medicion en via lfquida, siguiendo el manual tecnico y las especificaciones del constructor. Los cristales son dispersados en el etanol absoluto con un tensioactivo (en particular de tipo “twin” comercializado por TEGOtm).
Esta composicion es en particular la susceptible de ser obtenida a partir del procedimiento descrito anteriormente.
La composicion, en particular la composicion pulverulenta o el polvo, comprende unos cristales de D-manitol susceptible de ser obtenida segun el procedimiento descrito anteriormente.
La composicion esta constituida de mas del 97%, preferiblemente mas del 98%, muy preferiblemente mas del 99% de su materia seca de D-manitol y esta en particular caracterizada por que los cristales contienen mas del 98%, preferiblemente mas del 99%, muy preferiblemente mas del 99,5% en peso seco de polimorfo 8, y por que dichos cristales tienen un diametro medio en volumen D4,3 superior a 20 pm, preferiblemente un diametro medio en volumen comprendido entre 30 pm y 100 pm, muy preferiblemente entre 50 pm y 100 pm.
Esta composicion presenta en particular como ventaja de ser muy compresible, no sujeta al fenomeno de aglomerado y estable en el tiempo a la humedad.
Los ejemplos siguientes permiten aprehender mejor la presente invencion, sin limitar su alcance.
Ejemplos Ejemplos 1
Este ejemplo ilustra la tecnica anterior, y mas precisamente los cristales tales como se obtienen en las condiciones descritas y reivindicadas en el documento WO 2008/147811. Se empieza por realizar una solucion madre acuosa de D-manitol (PEARLITOL™ 50C comercializado por la companfa solicitante) y de D-sorbitol (NEOSORB™ P60
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tambien comercializado por la solicitante). Esta mezcla se realiza mediante la introduccion, en un matraz termistatado de doble capa de 150 ml, de 20 ml de agua, despues D-manitol y despues D-sorbitol. La mezcla se realiza bajo agitacion (varilla magnetica a una velocidad de rotacion de 50 rpm), a una temperatura de 80°C.
En los ensayos n° 1, 4 y 6, se ha aplicado una velocidad de enfriamiento de 1°C por minuto, como se describe en el documento WO 2008/147811. Como este documento menciona tambien que esta velocidad no debe ser rapida, se han realizado tambien unos ensayos a 0,1°C/min (ensayos 2, 5 y 7) e incluso a 0,05°C/min (ensayo 8) y 0,01°C/min (ensayo n° 5). Los cristales obtenidos son recuperados en un filtro Milliport de 0,45 pm. La forma cristalina se analiza por difraccion en rayos X Se determina tambien el valor del diametro medio en volumen. Estos parametros, asf como las caracterfsticas de la solucion inicial y las velocidades de enfriamiento, aparecen en la tabla 1.
En cada uno de los 8 ensayos, se ha obtenido un polimorfo mayoritario (siendo mas del 99% en peso de cristales constituido por este polimorfo). Aparece en primer lugar que, en ciertas condiciones (ensayos n° 3, 5 y 8), no se llega a la forma 8, sino a la forma p: el procedimiento segun el documento WO 2008/147811 no lleva por lo tanto de manera segura a la forma deseada. Ademas, cuando se esta en presencia de la forma 8 mayoritaria (ensayos n° 1, 2, 4, 6, 7), el diametro medio en volumen de los cristales es sistematicamente inferior a 20 pm.
Tabla 1
Ensayo n°
1 2 3 4 5 6 7 8
Relacion (peso
42 42 42 62 62 50 50 50
seco/seco)
/ / / / / / / /
manitol/sorbitol
58 58 58 38 38 50 50 50
MS %
39,5 39,5 39,5 39,7 39,7 50 50 50
Velocidad °C/min
1 0,1 0,01 1 0,1 1 0,1 0,05
Forma cristalina (RX)*
delta delta beta delta beta delta delta beta
Diametro medio en volumen (pm)
10 13 No medido 14 No medido 16 19 No medido
* forma presenta a mas del 99% (en peso)
Ejemplo 2
Este ejemplo tiene como objetivo ilustrar, a escala de laboratorio, la influencia de las velocidades de evaporacion masicas durante unas etapas de germinacion y de crecimiento, en un procedimiento de fabricacion de D-manitol, en condiciones segun la invencion y fuera de la invencion.
Se prepara en primer lugar una solucion madre al 50% de materia seca que contiene 50% en peso sobre seco de D- manitol PEARLITOL™ 50C y 50% en peso sobre seco de sorbitol NEOSORB™ P60. La solucion madre inicial se calienta a 80°C de manera a eliminar cualquier traza de cristales.
Ensayo n° 9
Este ensayo ilustra la invencion. Se cargan 5 kg de solucion madre inicial en un evapocristalizador de laboratorio de volumen igual a 5l equipado de un serpentfn unido a un bano termostatado. La agitacion se realiza por una turbina Rushton (150 rpm). Se regula el vacfo a 70 mbares. La temperatura del intercambiador del evapocristalizador se ajusta de manera a obtener una velocidad de evaporacion masica igual a 0,14 kg de agua/h/kg de solucion madre inicial. Esta velocidad de evaporacion se mantiene hasta 10 minutos despues de la aparicion de los primeros cristales. La velocidad de evaporacion se reduce despues a 0,012 kg de agua/h/kg de solucion madre inicial. La manipulacion se detiene cuando 1 kg de agua se ha evaporado. Los cristales, el polvo o la composicion que comprende los cristales son despues recuperados, lavados con agua frfa y despues con una mezcla etanol/agua (95% / 5% en peso de cada constituyente) y secados en estufa.
Ensayos n° 10 y 11
Ilustran unos campos fuera de la invencion, y son realizados en las mismas condiciones que el ensayo anterior. Solo varfan las velocidades de evaporacion.
Tabla 2
Ensayo n°
9 10 11
Invencion / Fuera de la invencion
IN HI HI
Velocidad de evaporacion de la fase de germinacion (kg de agua/h/kg de solucion madre inicial)
0,14 0,14 0,012
5
10
15
20
25
30
Ensayo n°
9 10 11
Velocidad de evaporacion de la fase de crecimiento (kg de agua/h/kg de solucion madre inicial)
0,012 0,14 0,012
Masa evaporada final (kg)
1 1 1
Forma cristalina RX*
delta delta beta
Contenido en manitol (% en peso seco)
98,7 97,3 No medido
Diametro medio en volumen (pm)
40 15 No medido
* forma presente a mas del 99% (en peso)
Se demuestra bien que, por aplicacion de velocidades de evaporacion segun la invencion durante la fase de germinacion y durante la de crecimiento, se llega a unos polimorfos 8 y a cristales que presentan un diametro medio en volumen superior a 20 pm.
Ejemplo 3
Este ejemplo tiene como objetivo ilustrar, a escala de un piloto industrial, la influencia de las velocidades de evaporacion masicas durante etapas de germinacion y de crecimiento, en un procedimiento de fabricacion de D- manitol, en condiciones segun la invencion y fuera de la invencion.
Ensayos n° 12 a 14
Estos ensayos ilustran la invencion.
Se realizan las mismas operaciones que anteriormente, peso en un aparato piloto de 500 l de volumen util, y con 300 kg de solucion madre. El vacfo es tambien de 70 mbares. La agitacion se realiza en por una turbina Rushton (150 rpm). Los condensados son recuperados en una cuba sobre compensador. La separacion y las etapas de lavado con agua frfa y despues con una mezcla etanol/agua (95% / 5% en peso de cada constituyente) se realizan en una turbina Rousselet Robatel EHR 501 G y el secado con un lecho de aire fluidizado.
Ensayos n° 15 y 16
Ilustran unos campos fuera de la invencion, y son realizados en las mismas condiciones que los ensayos 12 a 14. Solo varfan las velocidades de evaporacion.
Los resultados de la tabla 3 demuestran que es bien la doble seleccion realizada en las velocidades de evaporacion, tanto a nivel de la etapa de germinacion como la de crecimiento, que conduce a una composicion que comprende unos cristales de alta pureza en D-manitol, extremadamente ricos en polimorfo 8, y que presentan un diametro medio en volumen superior a 20 pm.
Tabla 3
ensayo n°
12 13 14 15 16
Invencion / Fuera de la invencion
IN IN IN HI HI
Velocidad de evaporacion de la fase de germinacion (kg de agua/h/kg de solucion madre inicial)
0,133 0,133 0,133 0,133 0,133
Velocidad de evaporacion de la fase de crecimiento (kg de agua/h/kg de solucion madre inicial)
0,033 0,05 0,015 0,001 0,15
Masa evaporada final (kg)
85 85 85 85 85
Forma cristalina RX*
delta delta delta beta delta
ensayo n°
12 13 14 15 16
Contenido en manitol (% en peso seco)
99,5 99,0 99,5 No medido 97,5
Diametro medio en volumen (pm)
80 60 97 No medido 15
* forma presente a mas del 99% (en peso)
Ejemplo 4
En este ejemplo, se compara la estabilidad con la humedad de un producto segun la invencion y del producto 5 comercializado por la companfa MERCK™ bajo la denominacion PARtEcK™ DELTA M.
En primer lugar, un analisis con RX de los cristales contenidos en este ultimo producto demuestra la presencia de aproximadamente 90% de polimorfos 8.
10 Despues, se almacena este producto y el polvo o composicion procedente del ensayo segun la invencion n° 12 en un recinto climatizado (20°C) y a un grado de humedad relativa controlado (75%). Se realiza en estos 2 productos unos espectros cualitativos IR en diferentes instantes, para seguir la evolucion de las formas cristalinas 8 hacia las formas p. Estos espectros se representan en las figuras 1/2 y 2/2, respectivamente, para el producto comercial y para el producto segun la invencion. Se realiza en estos 2 productos unos espectros cualitativos IR a diferentes 15 instantes, de manera a seguir la evolucion para el producto comercial y para el producto segun la invencion.
Aparece que el producto comercial esta completamente pasado en forma p despues de 341 dfas, lo que no es el caso del producto segun la invencion: este ultimo presenta por lo tanto una mas grande estabilidad a la humedad. Este resultado es particularmente interesante en vista a una aplicacion en el campo farmaceutico: disponiendo de 20 una forma 8 estable en el tiempo, se podran fabricar unos granulos con compresibilidad mejorada y prolongada en el tiempo, sin afectar la bio-disponibilidad del principio activo contenido en dicho granulado.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACI ONES
    1. Procedimiento de fabricacion de una composicion que comprende unos cristales de D-manitol de los cuales mas del 97%, preferiblemente mas del 98%, muy preferiblemente mas del 99% de su materia seca esta constituida de D- manitol, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    - fabricar una solucion madre inicial de D-manitol en un disolvente, en presencia de un agente auxiliar,
    - evaporar dicho disolvente de manera a realizar la cristalizacion del D-manitol, a traves de una fase de germinacion y una fase de crecimiento de los cristales,
    caracterizado por que se aplica:
    - durante la fase de germinacion: una velocidad de evaporacion masica comprendida entre 0,08 y 0,5 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,1 y 0,2 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial;
    - durante la fase de crecimiento: una velocidad de evaporacion masica de entre 0,005 y 0,1 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial, mas preferiblemente entre 0,01 y 0,05 kg de disolvente/h/kg de solucion madre inicial,
    yporque
    - la etapa de evaporacion se realiza bajo agitacion y vacfo absoluto comprendido entre 50 mbares y 100 mbares;
    - el disolvente es el agua;
    - el agente auxiliar es el sorbitol.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la fabricacion de la solucion de D-manitol en el disolvente y en presencia del agente auxiliar se realiza por mezcla de los constituyentes bajo agitacion a una temperatura que permite la disolucion completa del D-manitol y del agente auxiliar.
  3. 3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que la fabricacion de la solucion madre inicial de D-manitol se realiza a una temperatura comprendida entre 70°C y 100°C.
  4. 4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la solucion madre inicial presenta un contenido en materia seca comprendida entre 20% y 70%, preferiblemente comprendida entre 30% y 60% en peso.
  5. 5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la solucion madre inicial presenta una riqueza en D-manitol comprendida entre 30% y 80%, preferiblemente comprendida entre 40% y 60% en peso de materia seca.
  6. 6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que comprende una etapa de aclaramiento que consiste en efectuar un primer aclarado con agua frfa, despues un segundo aclarado en una solucion de agua y de etanol.
  7. 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que comprende una etapa de secado.
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