ES2632052T3 - Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas - Google Patents

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ES2632052T3 ES13162786.1T ES13162786T ES2632052T3 ES 2632052 T3 ES2632052 T3 ES 2632052T3 ES 13162786 T ES13162786 T ES 13162786T ES 2632052 T3 ES2632052 T3 ES 2632052T3
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Stephen E. Zale
Mir Mukkaram Ali
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Pfizer Inc
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Abstract

Un procedimiento de prepación de una nanopartícula recubierta, que comprende: proporcionar un agente terapéutico; proporcionar un primer polímero; proporcionar un ligando de PSMA que tiene un peso molecular menor de 2000 g/mol; hacer reaccionar el primer polímero con el ligando de PSMA para preparar un polímero unido a ligando; y mezclar el polímero unido a ligando con un segundo polímero no funcionalizado y el agente terapéutico; de modo que se forme la nanopartícula recubierta.

Description

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un primer polímero, un segundo bloque que comprende un segundo polímero y un tercer bloque que comprende un tercer polímero o el primer polímero, etc. En algunos casos, los copolímeros de bloque pueden contener cualquier cantidad de primeros bloques de un primer polímero y de segundos bloques de un segundo polímero (y, en ciertos casos, terceros bloques, cuartos bloques, etc.). Además, debería señalarse que también pueden formarse copolímeros de bloque, en algunos casos, a partir de otros copolímeros de bloque.
Por ejemplo, un primer copolímero de bloque puede conjugarse con otro polímero (que puede ser un homopolímero, un biopolímero, otro copolímero de bloque, etc.), para formar un nuevo copolímero de bloque que contenga múltiples tipos de bloques y/u otros restos (por ejemplo, restos no poliméricos).
En algunas realizaciones, el polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero de bloque) es anfífilo, es decir, que tiene una porción hidrófila y una porción hidrófoba, o una porción relativamente hidrófila y una porción relativamente hidrófoba. Un polímero hidrófilo es uno que generalmente atrae agua y un polímero hidrófobo es uno que generalmente repele el agua. Puede identificarse un polímero hidrófilo o hidrófobo, por ejemplo, por preparación de una muestra del polímero y medición de su ángulo de contacto con el agua (típicamente, el polímero tendrá un ángulo de contacto de menos de 60º, mientras que un polímero hidrófobo tendrá un ángulo de contacto de más de aproximadamente 60º). En algunos casos, la hidrofilicidad de dos o más polímeros puede medirse la de uno respecto al otro, es decir, un primer polímero puede ser más hidrófilo que un segundo polímero. Por ejemplo, el primer polímero puede tener un ángulo de contacto menor que el segundo polímero.
En un conjunto de realizaciones, un polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero de bloque) de la presente invención incluye un polímero biocompatible, es decir, el polímero que no induce típicamente una respuesta adversa cuando se inserta o inyecta en un sujeto vivo, por ejemplo, sin una inflamación significativa y/o rechazo agudo del polímero por el sistema inmune, por ejemplo, a través de una respuesta de linfocitos T. Se reconocerá, por supuesto, que la biocompatibilidad es un término relativo, y debe esperarse cierto grado de respuesta inmune incluso para polímeros que sean altamente compatibles con el tejido vivo. Sin embargo, como se usa en el presente documento, la "biocompatibilidad" se refiere al rechazo agudo de material por al menos una porción del sistema inmune, es decir, un material no biocompatible implantado en un sujeto provoca una respuesta inmune en el sujeto que es lo bastante grave de modo que el rechazo del material por el sistema inmune no puede controlarse adecuadamente y, con frecuencia, es de un grado tal que el material debe eliminarse del sujeto. Un simple ensayo para determinar la biocompatibilidad consiste en exponer un polímero a células in vitro; los polímeros biocompatibles son polímeros que típicamente no dan como resultado una muerte celular significativa a concentraciones moderadas, por ejemplo, a concentraciones de 50 microgramos/106 células. Por ejemplo, un polímero biocompatible puede causar una muerte celular de menos de aproximadamente el 20 % cuando se expone a células tales como fibroblastos o células epiteliales, incluso si se fagocita o capta de otro modo por dichas células. Los ejemplos no limitantes de polímeros biocompatibles que pueden ser útiles incluyen polidioxano (PDO), polihidroxialcanoato, polihidroxibutirato, poli(glicerol sebacato), poliglicolida, polilactida, PLGA, policaprolactona, o copolímeros o derivados que incluyen estos y/u otros polímeros.
En determinadas realizaciones, el polímero biocompatible es biodegradable, es decir, el polímero es capaz de degradarse química y/o biológicamente dentro de un entorno fisiológico, tal como dentro del cuerpo. Por ejemplo, el polímero puede ser uno que se hidrolice espontáneamente tras su exposición a agua (por ejemplo, dentro de un sujeto), el polímero puede degradarse tras su exposición a calor (por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 37 ºC). La degradación de un polímero puede producirse a velocidades variables, dependiendo del polímero o copolímero usado. Por ejemplo, la semivida del polímero (el tiempo en que se degrada el 50 % del polímero en monómeros y/u otros restos no poliméricos) puede ser del orden de días, semanas, meses o años dependiendo del polímero. Los polímeros pueden degradarse biológicamente, por ejemplo, por actividad enzimática o por la maquinaria celular, en algunos casos, por ejemplo, a través de la exposición a una lisozima (por ejemplo, que tenga un pH relativamente reducido). En algunos casos, los polímeros pueden degradarse en monómeros y/u otros restos no poliméricos que las células pueden volver a usar o desechar sin efectos tóxicos significativos sobre las células (por ejemplo, la polilactida puede hidrolizarse para formar ácido láctico, la poliglicolida puede hidrolizarse para formar ácido glicólico etc.). etc.).
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres, incluyendo copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, tales como poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y poli(lactida-co-glicolida), en su conjunto denominados en el presente documento como "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en el presente documento como "PGA", y unidades de ácido láctico, tales como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-lactida, poli-D-lactida y poli-D,L-lactida, en su conjunto denominados en el presente documento como "PLA". En algunas realizaciones, los poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; polímeros y copolímeros PEGilados de lactida y glicolida (por ejemplo, PLA PEGilado, PGA PEGilado, PLGA PEGilado y derivados de los mismos. En algunas realizaciones, los poliésteres incluyen, por ejemplo, polianhídridos, poli(orto éster), poli(orto éster) PEGilado, poli(caprolactona), poli(caprolactona) PEGilada, polilisina, polilisina PEGilada, poli(etilenimina), poli(etilenimina) PEGilada, poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina), poli[ácido a-(4-aminobutil)-L-glicólico] y derivados de los mismos.
En algunas realizaciones, el polímero puede ser PLGA. El PLGA es un copolímero biodegradable y biocompatible de ácido láctico y ácido glicólico y diversas formas de PLGA están caracterizadas por la proporción de ácido láctico:ácido
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En realizaciones preferidas, el resto de direccionamiento de la invención es una molécula pequeña. En determinadas realizaciones, la expresión "molécula pequeña" se refiere a compuestos orgánicos, ya sea naturales o creados artificialmente (por ejemplo, a través de síntesis química) que tienen un peso molecular relativamente bajo y que no son proteínas, polipéptidos ni ácidos nucleicos. Las moléculas pequeñas normalmente tienen múltiples enlaces carbono-carbono. En determinadas realizaciones, En ciertas realizaciones, las moléculas pequeñas tienen un tamaño menor de aproximadamente 2000 g/mol. En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, las moléculas pequeñas tienen un tamaño menor de aproximadamente 1500 g/mol o menor de aproximadamente 1000 g/mol. En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, las moléculas pequeñas tienen un tamaño menor de aproximadamente 800 g/mol o menor de aproximadamente 500 g/mol.
En realizaciones particularmente preferidas, el resto de direccionamiento molecular pequeño se dirige a tumores de cáncer de próstata y, en particular, el resto de direccionamiento molecular pequeño es un inhibidor de peptidasa de PSMA. Estos restos también se denominan en el presente documento "ligandos de PSMA de bajo peso molecular". Cuando se compara con la expresión en tejidos normales, la expresión de antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) está sobreexpresada al menos 10 veces en próstata maligna con respecto al tejido normal, y el nivel de expresión de PSMA está más regulado positivamente a medida que la enfermedad avanza hacia fases metastásicas (Silver y col. 1997, Clin. Cancer Res., 3:81).
En algunas realizaciones, el ligando de PSMA de bajo peso molecular es de las Fórmulas I, II, III o IV:
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y enantiómeros, estereoisómeros rotámeros, tautómeros, diastereómeros, o racemato del mismo; en las que
cada uno de m y n es, independientemente, 0, 1, 2 o 3; p es 0o 1; R1, R2, R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en alquilo sustituido o sin sustituir, (por ejemplo, alquilo C1-10, alquilo C1-6, o alquilo C1-4), arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, fenilo o piridinilo), y cualquier combinación de los mismos; y R3 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, CH3).
Para los compuestos de Fórmulas I, II, III e IV, R1, R2, R4 y R5 comprenden puntos de unión a la nanopartícula, por ejemplo, un polímero que comprende la nanopartícula, por ejemplo, PEG. El punto de unión puede formarse por un enlace covalente, enlace iónico, enlace de hidrógeno, un enlace formado por absorción incluyendo adsorción química y adsorción física, un enlace formado a partir de enlaces van der Waals, o fuerzas de dispersión. Por ejemplo, si R1, R2, R4 o R5 se definen como anilina o un grupo alquil C1-6-NH2, cualquier hidrógeno (por ejemplo, un hidrógeno amino) de estos grupos funcionales se podría eliminar de modo que el ligando PSMA de bajo peso molecular se una covalentemente a la matriz polimérica (por ejemplo, el bloque PEG de la matriz polimérica) de la nanopartícula. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "enlace covalente" se refiere a un enlace entre dos átomos que se forma compartiendo al menos un par de electrones.
En realizaciones particulares de las Fórmulas I, II, III o IV, R1, R2, R4 y R5 son cada uno, independientemente, alquilo C1-6 o fenilo, o cualquier combinación de alquilo C1-6 o fenilo, que están sustituidos independientemente una o más veces con OH, SH, NH2, o CO2H, y en la que el grupo alquilo puede interrumpirse por N(H), S u O. En otra realización,
R1R2R4 R5
, , y son cada uno, independientemente, CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2-SH, (CH2)2C(H)(NH2)CO2H, CH2C(H)(NH2)CO2H, CH(NH2)CH2CO2H, (CH2)2C(H)(SH)CO2H, CH2-N(H)-Ph, O-CH2-Ph, u O-(CH2)2-Ph, en las que cada pH puede estar independientemente sustituido una o más veces con OH, NH2, CO2H o SH. Para estas fórmulas, los grupos NH2, OH o SH sirven como el punto de unión covalente a la nanopartícula (por ejemplo, -N(H)-PEG, -O-PEG, o -S-PEG).
En otra realización más, el ligando de PSMA de bajo peso molecular se selecciona del grupo que consiste en
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y
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relativamente hidrófobo y un resto de direccionamiento relativamente hidrófilo 15, de tal manera que, durante la formación de partículas, se expone una mayor concentración del resto de direccionamiento hidrófilo en la superficie y está presente una mayor concentración del polímero hidrófobo biocompatible en el interior de la partícula.
En algunas realizaciones, El polímero biocompatible es un polímero hidrófobo. Los ejemplos no limitativos de polímeros biocompatibles incluyen polilactida, poliglicolida y/o poli (lactida-co-glicolida).
En una realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica; 2) un compuesto o capa anfífila que rodea o está dispersa dentro de la matriz polimérica formando una envoltura continua o discontinua para la partícula; 3) un polímero recubierto, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. Una capa anfífila puede reducir la penetración de agua en la nanopartícula, aumentando de este modo la eficacia de encapsulación del fármaco y ralentizando la liberación del fármaco. Además, estas nanopartículas protegidas por capas anfífilas pueden proporcionar ventajas terapéuticas liberando el fármaco encapsulado y el polímero en los momentos apropiados.
Tal como se usa en el presente documento, el término "anfífilo" se refiere a una propiedad en la que una molécula tiene tanto una porción polar como una porción no polar. A menudo, un compuesto anfífilo tiene una cabeza polar unida a una larga cola hidrófoba. En algunas realizaciones, la parte polar es soluble en agua, mientras que la porción no polar es insoluble en agua. Además, la porción polar puede tener una carga positiva formal o una carga negativa formal. Como alternativa, la porción polar puede tener tanto una carga formal positiva como una carga negativa, y ser un zwitterión o una sal interna. El compuesto anfífilo puede ser, pero sin limitación, uno o una pluralidad de los siguientes: lípidos de origen natural, tensioactivos, o compuestos sintetizados con restos hidrófilos e hidrófobos.
Los ejemplos específicos de compuestos anfífilos incluyen, pero no se limitan a, fosfolípidos, tales como 1,2diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diaraxidoilfosfatidilcolina (DAPC), dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC), y dilignoceroilfatidilcolina (DLPC), incorporado en una proporción de entre 0,01-60 (peso de lípido/peso de polímero), más preferentemente entre 0,1-30 (peso de lípido/peso de polímero). Los fosfolípidos que se pueden usar incluyen, pero sin limitación, ácidos fosfatídicos, fosfatidil colinas con lípidos saturados e insaturados, fosfatidil etanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles, derivados lisofosfatidilos, cardiolipina y fosfolípidos β-acil-yalquilo. Los ejemplos de fosfolípidos incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolinas tales como dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC), dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC), dilignoceroilfatidilcolina (DLPC); y fosfatidiletanolaminas tales como dioleoilfosfatidiletanolamina o 1-hexadecil-2-palmitoilglicerofosfetoetanolamina. También pueden usarse fosfolípidos sintéticos con cadenas acilo asimétricas (por ejemplo, con una cadena acilo de 6 carbonos y otra cadena acilo de 12 carbonos).
En una realización particular, un componente anfífilo que puede usarse para formar una capa anfífila es la lecitina y, en particular, fosfatidilcolina. La lecitina es un lípido anfífilo y, como tal, forma una bicapa fosfolipídica que tiene las cabezas hidrófilas (polares) orientadas a su entorno, que son a menudo acuosas, y las colas hidrófobas enfrentadas entre sí. La lecitina tiene una ventaja de ser un lípido natural que está disponible de, por ejemplo, soja, y ya tiene aprobación de la FDA para su uso en otros dispositivos de administración. Además, una mezcla de lípidos tales como la leticina, es más ventajosa que un único lípido puro.
En determinadas realizaciones, la capa anfífila de la nanopartícula, por ejemplo, la capa de lecitina, es una monocapa, lo que significa que la capa no es una bicapa de fosfolípidos, sino que existe como una única capa continua o discontinua alrededor o dentro de la nanopartícula. La capa anfífila está "asociada" a la nanopartícula de la invención, lo que significa que está situada en una cierta proximidad a la matriz polimérica, tal como rodando el exterior de la envoltura polimérica, o dispersada dentro de los polímeros que forman la nanopartícula.
Por lo tanto, en una realización, se describe en el presente documento una nanopartícula específica de diana que comprende 1) PLGA; 2) PEG; 3) un compuesto o capa anfífila (por ejemplo, lecitina) que rodea o se dispersa dentro de la matriz PLGA/PEG formando una envoltura continua o discontinua para la partícula; y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. En una realización, PLGA y PEG son copolímeros, y el ligando de PSMA de bajo peso molecular está unido covalentemente a PEG. En otra realización, el PEG está unido a DSPE, que se autoensambla con PLGA, y el ligando de PSMA de bajo peso molecular está unido covalentemente a PEG. En otra realización, la relación de compuesto anfífilo con respecto a polímero está entre 14:1 y 34:1, en peso.
En otra realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) un compuesto o capa anfífila que rodea o está dispersa dentro de la matriz polimérica formando una envoltura continua o discontinua para la partícula; 3) un polímero recubierto, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente, en la que el diámetro de las nanopartículas está entre 40-80 nm y en la que la proporción de compuesto anfífilo con respecto polímero es entre 14:1 y 34:1, en peso. En otra realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) lecitina; 3) un polímero recubierto, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. En otra realización, se describe en el presente documento una nanopartícula
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que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) lecitina; 3) un polímero recubierto, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente, en la que el diámetro de las nanopartículas está entre 40-80 nm y en la que la proporción de lecitina con respecto polímero es entre 14:1 y 34:1 en peso. En otra realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) una mezcla de dos o más compuestos anfífilos seleccionados de fosfatidilcolina, fosfatidil inositol, fosfatidil etanolamina y ácido fosfatídico; 3) un polímero recubierto, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. En una realización adicional, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) una mezcla de tres o más compuestos anfífilos seleccionados de fosfatidilcolina, fosfatidil inositol, fosfatidil etanolamina y ácido fosfatídico; 3) un polímero recubierto, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. Aún en una realización adicional, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) un compuesto o capa anfífila que rodea o está dispersa dentro de la matriz polimérica formando una envoltura continua o discontinua para la partícula; 3) polietilenglicol, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. En otra realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) lecitina; 3) polietilenglicol, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. En otra realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) una mezcla de dos o más compuestos anfífilos seleccionados de fosfatidilcolina, fosfatidil inositol, fosfatidil etanolamina y ácido fosfatídico; 3) polietilenglicol, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente. En una realización, se describe en el presente documento una nanopartícula que comprende 1) una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable; 2) lecitina; 3) polietilenglicol, y 4) un ligando de PSMA de bajo peso molecular unido covalentemente, en la que el diámetro de las nanopartículas está entre 40-80 nm y en la que la proporción de lecitina con respecto polímero es entre 14:1 y 34:1 en peso. En determinadas realizaciones, el polímero biodegradable es PLGA. En otras realizaciones, el polímero recubierto es PEG.
Agentes terapéuticos
Cualquier agente ("carga útil"), incluyendo, por ejemplo, agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerosos), agentes de diagnóstico (por ejemplo, agentes de contraste; radionucleidos; y restos fluorescentes, luminiscentes y magnéticos), agentes profilácticos (por ejemplo, vacunas), y/o agentes nutracéuticos (por ejemplo, vitaminas, minerales, etc.) pueden administrarse por las nanopartículas descritas en el presente documento. Los agentes ejemplares a administrar incluyen, pero sin limitación, moléculas pequeñas (por ejemplo, agentes citotóxicos), ácidos nucleicos (por ejemplo, agentes de ARNsi, ARNi y microARN), proteínas (por ejemplo, anticuerpos, péptidos, lípidos, carbohidratos, hormonas, metales, elementos y compuestos radiactivos, fármacos, vacunas, agentes inmunológicos, etc. y/o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente a administrar es un agente útil en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer de próstata).
Por ejemplo, el resto de direccionamiento puede dirigirse a o provocar que la partícula se localice en partes específicas dentro de un sujeto, y la carga útil puede administrarse a esas partes. En una realización particular, el fármaco u otra carga útil puede liberarse de una forma de liberación controlada desde la partícula y permitirse que interaccione localmente con el sitio de direccionamiento particular (por ejemplo, un tumor). La expresión "liberación controlada" (y variantes de esa expresión), como se usa en el presente documento (por ejemplo, en el contexto de un "sistema de liberación controlada") se entiende generalmente que incluye la liberación de una sustancia (por ejemplo, un fármaco) en un sitio seleccionado, o de otro modo controlable en velocidad, intervalo y/o cantidad. La liberación controlada incluye, pero no se limita necesariamente a, la administración sustancialmente continua, la administración en patrones (por ejemplo, administración intermitente a lo largo de un periodo de tiempo que se interrumpe a intervalos de tiempo regulares o irregulares) y la administración de un bolo de una sustancia seleccionada (por ejemplo, una cantidad discreta predeterminada de una sustancia a lo largo de un periodo de tiempo relativamente corto (por ejemplo, unos pocos segundos o minutos)).
Por ejemplo, una porción de direccionamiento puede provocar que las partículas se localicen en un tumor, un sitio patológico, un tejido, un órgano, un tipo de célula, etc. dentro del cuerpo de un sujeto, dependiendo del resto de direccionamiento usado. Por ejemplo, un ligando de PSMA de bajo peso molecular puede localizarse en células de cáncer de próstata. El sujeto puede ser un animal humano o no humano. Los ejemplos de sujetos incluyen, pero sin limitación, un mamífero, tal como un perro, un gato, un caballo, un burro, un conejo, una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, una rata, un ratón, una cobaya, un hámster, un primate, un ser humano o similares.
En un conjunto de realizaciones, la carga útil es un fármaco o una combinación de más de un fármaco. Dichas partículas pueden ser útiles, por ejemplo, en realizaciones en las que puede usarse un resto de direccionamiento para dirigir a una partícula que contiene un fármaco a una localización particular localizada dentro de un sujeto, por ejemplo, para permitir que se produzca una administración localizada del fármaco Los agentes terapéuticos ejemplares incluyen agentes quimioterapéuticos tales como doxorrubicina (adriamicina), gemcitabina (gemzar), daunorrubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU), vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), aldesleucina, asparaginasa, busulfán, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-11,10-hidroxi-7-etilcamptotecina (SN38), dacarbazina, S-l capecitabina, ftorafur, 5'desoxiflurouridina, UFT, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloroadenosina,
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trimetrexato, aminopterina, metilen-10-desazaaminopterina (MDAM), oxaplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, CI-973, JM-216, y análogos de los mismos, epirrubicina, fosfato de etopósido, 9aminocamptotecina, 10,11-metilendioxicamptotecina, karenitecina, 9-nitrocamptotecina, TAS 103, vindesina, mostaza de L-fenilalanina, ifosfamida, mafosfamida, perfosfamida, trofosfamida carmustina, semustina, epotilonas A-E, tomudex, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, fosfato de etopósido, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituximab, 5-fluorouracilo, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de fármacos potencialmente adecuados incluyen agentes anticancerosos, incluyendo, por ejemplo, docetaxel, mitoxantrona y clorhidrato de mitoxantrona. En otra realización, la carga útil puede ser un fármaco anticanceroso tal como 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3, 4-ipomeanol, 5-etiniluracilo, 9-dihidrotaxol, abiraterona, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, acilfiilveno, adecipenol, adozelesina, aldesleucina, todos los antagonistas de tk, altretamina, ambamustina, ambomicina, acetato de ametantrona, amidox, amifostina, aminoglutetimida, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografolida, inhibidores de la angiogénesis, antagonista D, antagonista G, antarelix, antramicina, anti-proteína morfogenética dorsalizante 1, antiestrógenos, antineoplastón, oligonucleótidos antisentido, glicinato de afidicolina, moduladores de genes de apoptosis, reguladores de la apoptosis, ácido apurínico, ARA-CDP-DL-PTBA, arginina desaminasa, asparaginasa, asperlina, asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azacitidina, azasetrón, azatoxina, azatirosina, azetepa, azotomicina, derivados de bacatina III, balanol, batimastat, benzoclorinas, benzodepa, benzoilestaurosporina, derivados de beta-lactama, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inhibidor de BFGF, bicalutamida, bisantreno, clorhidrato de bisantreno, bisazuidinilespermina, bisnafida, dimesilato de bisnafida, bistrateno A, bizelesina, bleomicina, sulfato de bleomicina, antagonistas de BRC/ABL, breflato, brequinar sódico, bropirimina, budotitano, busulfán, butionina sulfoximina, cactinomicina, calcipotriol, calfostina C, calusterona, derivados de camptotecina, IL-2 de viruela del canario, capecitabina, caracemida, carbetimer, carboplatino, carboxamida-amino-triazol, carboxiamidotriazol, carest M3, carmustina, earn 700, inhibidor derivado de cartílago, clorhidrato de carubicina, carzelesina, inhibidores de caseína cinasa, castanoespermina, cecropina B, cedefingol, cetrorelix, clorambucilo, clorinas, cloroquinoxalina sulfonamida, cicaprost, cirolemicina, cisplatino, cisporfirina, cladribina, análogos de clomifeno, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4, análogo de combretastatina, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, mesilato de crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, ciclofosfamida, cicloplatam, cipemicina, citarabina, ocfosfato de citarabina, factor citolítico, citostatina, dacarbazina, dacliximab, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, deshidrodidemnina B, deslorelina, dexifosfamida, dexormaplatino, dexrazoxano, dexverapamilo, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diazicuona, didemnina B, didox, dietilhiorespermina, dihidro-5-azacitidina, dioxamicina, difenil espiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetrón, doxifluridina, doxorrubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, dronabinol, duazomicina, duocanicina SA, ebseleno, ecomustina, edatrexato, edelfosina, edrecolomab, eflomitina, clorhidrato de eflomitina, elemeno, elsarnitrucina, emitefur, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirrubicina, clorhidrato de epirubicina, epristerida, erbulozol, sistema vector de terapia génica de eritrocitos, clorhidrato de esorubicina, estramustina, análogo de estramustina, fosfato sódico de estramustina, agonistas de estrógenos, antagonistas de estrógenos, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, exemestano, fadrozol, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina, floxuridina, fluasterona, fludarabina, fosfato de fludarabina, clorhidrato de fluorodaunorunicina, fluorouracilo, flurocitabina, forfenimex, formestano, fosquidona, fostriecina, fostriecina sódica, fotemustina, texafirina de gadolinio, nitrato de galio, galocitabina, ganirelix, inhibidores de gelatinasa, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, inhibidores de glutatión, hepsulfam, herregulina, bisacetamida de hexametileno, hidroxiurea, hipericina, ácido ibandrónico, idarrubicina, clorhidrato de idarrubicina, idoxifeno, idramantona, ifosfamida, ihnofosina, ilomastat, imidazoacridonas, imiquimod, péptidos inmunoestimulantes, inhibidor del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina 1, agonistas de interferón, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-N1, interferón alfa-N3, interferón beta-IA, interferón gamma-IB, interferones, interleucinas, iobenguano, yododoxorrubicina, iproplatm, irinotecán, clorhidrato de irinotecán, iroplact, irsogladina, isobengazol, isohomohalicondrina B, itasetrón, jasplaquinolida, kahalalida F, triacetato de lamelarina-N, lanreotida, acetato de lanreotida, leinamicina, lenograstim, sulfato de lentinán, leptolstatina, Letrozol, factor inhibidor de leucemia, interferón alfa de leucocitos, acetato de leuprolida, leuprolida/estrógeno/progesterona, leuprorelina, levamisol, liarozol, clorhidrato de liarozol, análogo de poliamina lineal, péptido de disacárido lipófilo, compuestos de platino lipófilos, lisoclinamida, lobaplatino, lombricina, lometrexol, lometrexol sódico, lomustina, lonidamina, losoxantrona, clorhidrato de losoxantrona, lovastatina, loxoribina, lurtotecan, texafirina lisofilina de lutecio, péptidos líticos, maitansina, manostatina A, marimastat, masoprocol, maspina, inhibidores de matrilisina, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, merbarona, mercaptopurina, meterelina, metioninasa, metotrexato, metotrexato sódico, metoclopramida, metoprina, meturedepa, inhibidores de proteína quinasa C de microalgas, inhibidor de MIF, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario desemparejado, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitoguazona, mitolactol, mitomalcina, mitomicina, análogos de mitomicina, mitonafida, mitosper, mitotano, mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina, mitoxantrona, mitoxantrona clorhidrato, mofaroteno, molgramostim, anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana, lípido A de monofosforilo/SK de la pared celular de Mycobacterium, mopidamol, inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos, terapia a base de supresor de múltiples tumores-1, agente anticáncer de mostaza, micaperóxido B, extracto de pared celular micobacteriana, ácido micofenólico, miriaporona, n-acetildinalina, nafarelina, nagrestip, naloxona/pentazocina, napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatino, nemorrubicina, ácido neidrónico,
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emparejamientos erróneos en el centro del ARNsi son más críticos y esencialmente suprimen la escisión del ARN diana. Por el contrario, los nucleótidos 3' del ARNsi no contribuyen significativamente a la especificidad del reconocimiento de la diana. Generalmente, los restos en el extremo 3' de la secuencia de ARNsi que es complementaria al ARN diana (por ejemplo, la secuencia de guía) no son críticos para la escisión del ARN diana.
La identidad de secuencia puede determinarse fácilmente por comparación de secuencias y algoritmos de alineamiento conocidos en la técnica. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de ácido nucleico (o de dos secuencias de aminoácidos), las secuencias se alinean con el fin de una comparación óptima (por ejemplo, pueden introducirse huecos en la primera secuencia o en la segunda secuencia para un alineamiento óptimo). Los nucleótidos (o restos de aminoácidos) en posiciones de nucleótidos (o aminoácidos) correspondientes se comparan entonces. Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo resto que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias está en función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de homología = n.º de posiciones idénticas/n.º total de posiciones x 100), penalizando opcionalmente la puntuación por el número de huecos introducidos y/o la longitud de los huecos introducidos.
La comparación de secuencias y la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias pueden efectuarse usando un algoritmo matemático. En una realización, el alineamiento se generaba a lo largo de una porción determinada de la secuencia alineada que tenía una identidad suficiente pero no a lo largo de porciones que tenían un bajo grado de identidad (es decir, un alineamiento local). Un ejemplo preferido no limitante de un algoritmo de alineamiento local utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul (1990) Proc. NatL Acad Sci. USA 87:2264-68, modificado como en Karlin y Altschul (1993) Proc. NatL Acad. Sci. USA 90:5873. Dicho algoritmo se incorpora en los programas BLAST (versión 2.0) de Altschul, y col. (1990) J Mol Biol. 215:403-10.
En otra realización, el alineamiento se optimiza por introducción de huecos apropiados y el porcentaje de identidad se determina a lo largo de la longitud de las secuencias alineadas (es decir, un alineamiento con huecos). Para obtener alineamientos con huecos con fines comparativos, puede utilizarse el Gapped BLAST como se describe en Altschul y col., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389. En otra realización, el alineamiento se optimiza introduciendo huecos apropiados y el porcentaje de identidad se determina a lo largo de la longitud completa de las secuencias alineadas (es decir, un alineamiento global). Un ejemplo preferido no limitante de un algoritmo matemático utilizado para la comparación global de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989). Dicho algoritmo se incorpora en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de programas informáticos de alineamiento de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar secuencias de aminoácidos, puede usarse una tabla de residuos de peso PAM120, una penalización por longitud de huecos de 12, y una penalización por huecos de 4.
Se prefiere una identidad de secuencia superior al 90 %, por ejemplo, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o incluso el 100 % de identidad de secuencia, entre el ARNsi y la porción del ARNm diana. Como alternativa, el ARNsi puede definirse funcionalmente como una secuencia de nucleótidos (o secuencia oligonucleotídica) que es capaz de hibridar una porción del transcrito de ARNm diana (por ejemplo, NaCI 400 mM, PIPES 40 mM, pH 6,4, EDTA 1 mM, hibridación a 50 ºC o 70 ºC durante 12-16 horas; seguida de lavado). Las condiciones de hibridación adicionales incluyen hibridación a 70 ºC en SSC 1 x o 50 ºC en SSC 1 x, formamida al 50 % seguida de lavado a 70 ºC en SSC 0,3 x, o hibridación a 70 ºC en SSC 4 x o 50 ºC en SSC 4 x, formamida al 50 %, seguida de lavado a 67 ºC en SSC 1 x. La temperatura de hibridación para híbridos que se espera que sean de menos de 50 pares de bases de longitud debería ser de 5-10 ºC menos que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde la Tm se determina de acuerdo con las ecuaciones siguientes. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(ºC) = 2(n.º de bases A + T) + 4(n.º de bases G + C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(ºC) = 81,5 + 16,6(log10[Na+]) + 0,41 (% de G+C) -(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para SSC 1 x = 0,165 M). Se proporcionan ejemplos adicionales de condiciones de rigurosidad para la hibridación de polinucleótidos en Sambrook, J., E.F. Fritsch, y T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, capítulos 9 y 11, y Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F.M. Ausubel y col., eds., John Wiley & Sons, Inc., secciones 2.10 y 6.3-6.4. La longitud de las secuencias de nucleótidos idénticas puede ser de al menos aproximadamente o aproximadamente igual a 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27, 30, 32, 35, 37, 40, 42, 45, 47 o 50 bases.
En una realización, las moléculas de ARNsi se modifican para mejorar la estabilidad en suero o en medio de cultivo para cultivos celulares. Para aumentar la estabilidad, los residuos 3' pueden estabilizarse frente a la degradación, por ejemplo, pueden seleccionarse de modo que consistan en nucleótidos de purina, particularmente nucleótidos de adenosina o guanosina. Como alternativa, la sustitución de nucleótidos de pirimidina por análogos modificados, por ejemplo, la sustitución de uridina por 2'-desoxitimidina se tolera y no afecta a la eficacia de la interferencia del ARN. Por ejemplo, la ausencia de un 2'-hidroxilo puede aumentar significativamente la resistencia a nucleasa de los ARNsi en medio de cultivo de tejidos.
En otra realización, la molécula de ARNsi puede contener al menos un análogo de nucleótido modificado. Los análogos de nucleótidos pueden localizarse en posiciones en las que la actividad específica de diana, por ejemplo, la actividad de mediación de la ARNi no se realiza sustancialmente, por ejemplo, en una región en el extremo 5' y/o el extremo 3' de la molécula de ARN. Particularmente, los extremos pueden estabilizarse por incorporación de análogos
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de nucleótidos modificados.
Los análogos de nucleótidos incluyen ribonucleótidos modificados con azúcares y/o en su cadena principal (es decir, incluyen modificaciones en la cadena principal de fosfato-azúcar). Por ejemplo, los enlaces fosfodiéster del ARN natural pueden modificarse para incluir al menos uno de un heteroátomo de nitrógeno o azufre. En ribonucleótidos de cadena principal modificada preferidos el grupo fosfoéster que conecta con ribonucleótidos adyacentes se sustituye por un grupo modificado, por ejemplo, grupo fosfotioato. En ribonucleótidos modificados con azúcares preferidos, el grupo 2'-OH se sustituye por un grupo seleccionado de H, OR, R, halo, SH, SR, NH2, NHR, NR2 o NO2, en los que R es alquilo C1-C6, alquenilo o alquinilo y halo es F, Cl, Br o I.
Los análogos de nucleótidos también incluyen ribonucleótidos de nucleobases modificadas, es decir, ribonucleótidos que contienen al menos una nucleobase de origen no natural en lugar de una nucleobase de origen natural. Las bases pueden modificarse para bloquear la actividad de la adenosina desaminasa. Las nucleobases modificadas ejemplares incluyen, pero sin limitación, uridina y/o citidina modificada en la posición 5, por ejemplo, 5-(2-amino)propil uridina, 5-bromo uridina; adenosina y/o guanosinas modificadas en la posición 8, por ejemplo, por ejemplo, 8-bromo guanosina; desaza nucleótidos, por ejemplo, 7-desaza-adenosina; nucleótidos O-y N-alquilados, por ejemplo, es adecuada la N6-metil adenosina. Debería señalarse que las modificaciones anteriores pueden combinarse.
El ARN puede producirse enzimáticamente o mediante síntesis orgánica parcial/total, cualquier ribonucleótido modificado puede introducirse mediante síntesis enzimática u orgánica in vitro. En una realización, un ARNsi se prepara químicamente. Se conocen en la técnica procedimientos de síntesis de moléculas de ARN, en particular, los procedimientos de síntesis química que se describen en Verina y Eckstein (1998), Annul Rev. Biochem. 67:99. En otra realización, un ARNsi se prepara enzimáticamente. Por ejemplo, un ARNsi puede prepararse por procesamiento enzimático de un ARN bicatenario largo que tenga una complementariedad suficiente con el ARNm diana deseado. El procesamiento del ARN largo puede efectuarse in vitro, por ejemplo, usando lisados celulares apropiados, y los ARNsi pueden purificarse posteriormente mediante electroforesis en gel o filtración en gel. Después, el ARNsi puede desnaturalizarse de acuerdo con metodologías reconocidas en la técnica. En una realización ejemplar, el ARNsi puede purificarse a partir de una mezcla por extracción con un disolvente o resina, precipitación, electroforesis, cromatografía o una combinación de los mismos. Como alternativa, el ARNsi puede usarse con ninguna o con un mínimo de purificación para evitar pérdidas debido al procesamiento de la muestra.
Como alternativa, los ARNsi también pueden prepararse por transcripción enzimática a partir de plantillas de ADN sintético o a partir de plásmidos de ADN aislados a partir de bacterias recombinantes. Típicamente, se usan ARN polimerasas de fago tales como ARN polimerasa de T7, T3 o SP6 (Milligan y Uhlenbeck (1989) Methods EnzynioL 180:51-62). El ARN puede secarse para su almacenamiento o disolverse en una solución acuosa. La solución puede contener tampones o sales para inhibir la hibridación y/o promover la estabilización de las dobles cadenas.
Las herramientas de diseño y kits disponibles en el mercado, tales como las disponibles en Ambion, Inc. (Austin, TX) y el Whitehead Institute of Biomedical Research en el MIT (Cambridge, MA), permiten el diseño y la producción de ARNsi. A modo de ejemplo, una secuencia de ARNm deseada puede introducirse en un programa de secuencias que generará secuencias de cadena diana con sentido y antisentido. Estas secuencias pueden introducirse después en un programa que determine las plantillas oligonucleotídicas de ARNsi de sentido y antisentido. Los programas también pueden usarse para añadir, por ejemplo, insertos de tipo horquilla o secuencias de cebadores de promotor T1. También pueden emplearse después kits para construir casetes de expresión de ARNsi.
En diversas realizaciones, los ARNsi se sintetizan in vivo, in situ, e in vitro. La ARN polimerasa endógena de la célula puede mediar la transcripción in vivo o in situ, o puede usarse ARN polimerasa clonada para la transcripción in vivo o in vitro. Para la transcripción de un transgen in vivo o una construcción de expresión, una región reguladora (por ejemplo, promotor, potenciador, silenciador, donador y aceptor de corte y empalme, poliadenilación) para transcribir los ARNsi. La inhibición puede dirigirse por transcripción específica en un órgano, tejido o tipo celular; la estimulación de una condición ambiental (por ejemplo, infección, estrés, temperatura, inductores químicos); y/o transcripción por ingeniería genética en una fase o edad del desarrollo. Un organismo transgénico que expresa ARNsi a partir de una construcción recombinante puede producirse por introducción de la construcción en un cigoto, una célula madre embrionaria, u otra célula multipotente derivada del organismo apropiado.
En una realización, el ARNm diana especifica la secuencia de aminoácidos de al menos una proteína tal como una proteína celular (por ejemplo, una proteína nuclear, citoplasmática, transmembrana o asociada a membrana). En otra realización, el ARNm diana de la invención especifica la secuencia de aminoácidos de una proteína extracelular (por ejemplo, una proteína de la matriz extracelular o proteína secretada). Tal como se usa en el presente documento, la expresión "especifica la secuencia de aminoácidos" de una proteína significa que la secuencia de ARNm se traduce en la secuencia de aminoácidos de acuerdo con las normas del código genético. Las siguientes clases de proteínas se enumeran con fines ilustrativos: proteínas del desarrollo (por ejemplo, moléculas de adhesión, inhibidores de ciclina cinasa, miembros de la familia Wnt, miembros de la familia Pax, miembros de la familia de hélice alada, miembros de la familia Hox, citocinas/linfocinas y sus receptores, factores de crecimiento/diferenciación y sus receptores, neurotransmisores y sus receptores); proteínas codificadas por oncogenes (por ejemplo, ABLI, BCLI, BCL2, BCL6, CBFA2. CBL, CSFIR, ERBA, ERBB, EBRB2, ERBB2, ERBB3, ETSI, ETSI, ETV6, FGR, FOS, FYN, HCR, HRAS, JUN, KRAS, LCK, LYN, MDM2, MLL, MYB, MYC, MYCLI, MYCN, NRAS, PIM 1, PML, RET, SRC, TALI, TCL3 y YES);
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Usando el procedimiento descrito anteriormente, podía prepararse una diversidad de nanopartículas recubiertas específicas de diana, tales como nanopartículas que comprenden PEG, PLA o PLGA, los productos quimioterapéuticos descritos en el presente documento, y GL1 o GL2. Se muestran en la tabla a continuación ejemplos específicos de nanopartículas que pueden prepararse:
Agente terapéutico
Polímero biocompatible Polímero recubierto Resto de direccionamiento
mitoxantrona
PLGA PEG GL1
mitoxantrona
PLA PEG GL1
mitoxantrona
PGA PEG GL1
mitoxantrona
PLGA PEG GL2
mitoxantrona
PLA PEG GL2
mitoxantrona
PGA PEG GL2
mitoxantrona
PLGA PEG-DSPE GL1
mitoxantrona
PLA PEG-DSPE GL1
mitoxantrona
PGA PEG-DSPE GL1
mitoxantrona
PLGA PEG-DSPE GL2
mitoxantrona
PLA PEG-DSPE GL2
mitoxantrona
PGA PEG-DSPE GL2
docetaxel
PLGA PEG GL1
docetaxel
PLA PEG GL1
docetaxel
PGA PEG GL1
docetaxel
PLGA PEG GL2
docetaxel
PLA PEG GL2
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docetaxel
PGA PEG GL2
docetaxel
PLGA PEG-DSPE GL1
docetaxel
PLA PEG-DSPE GL1
docetaxel
PGA PEG-DSPE GL1
docetaxel
PLGA PEG-DSPE GL2
docetaxel
PLA PEG-DSPE GL2
docetaxel
PGA PEG-DSPE GL2
doxorrubicina
PLGA PEG GL1
doxorrubicina
PLA PEG GL1
doxorrubicina
PGA PEG GL1
doxorrubicina
PLGA PEG GL2
doxorrubicina
PLA PEG GL2
doxorrubicina
PGA PEG GL2
doxorrubicina
PLGA PEG-DSPE GL1
doxorrubicina
PLA PEG-DSPE GL1
doxorrubicina
PGA PEG-DSPE GL1
doxorrubicina
PLGA PEG-DSPE GL2
doxorrubicina
PLA PEG-DSPE GL2
doxorrubicina
PGA PEG-DSPE GL2
gemcitabina
PLGA PEG GL1
gemcitabina
PLA PEG GL1
gemcitabina
PGA PEG GL1
gemcitabina
PLGA PEG GL2
gemcitabina
PLA PEG GL2
gemcitabina
PGA PEG GL2
gemcitabina
PLGA PEG-DSPE GL1
gemcitabina
PLA PEG-DSPE GL1
gemcitabina
PGA PEG-DSPE GL1
gemcitabina
PLGA PEG-DSPE GL2
gemcitabina
PLA PEG-DSPE GL2
gemcitabina
PGA PEG-DSPE GL2
5-fluorouracilo
PLGA PEG GL1
5-fluorouracilo
PLA PEG GL1
5-fluorouracilo
PGA PEG GL1
5-fluorouracilo
PLGA PEG GL2
5-fluorouracilo
PLA PEG GL2
5-fluorouracilo
PGA PEG GL2
5-fluorouracilo
PLGA PEG-DSPE GL1
5-fluorouracilo
PLA PEG-DSPE GL1
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5-fluorouracilo
PGA PEG-DSPE GL1
5-fluorouracilo
PLGA PEG-DSPE GL2
5-fluorouracilo
PLA PEG-DSPE GL2
5-fluorouracilo
PGA PEG-DSPE GL2
paclitaxel
PLGA PEG GL1
paclitaxel
PLA PEG GL1
paclitaxel
PGA PEG GL1
paclitaxel
PLGA PEG GL2
paclitaxel
PLA PEG GL2
paclitaxel
PGA PEG GL2
paclitaxel
PLGA PEG-DSPE GL1
paclitaxel
PLA PEG-DSPE GL1
paclitaxel
PGA PEG-DSPE GL1
paclitaxel
PLGA PEG-DSPE GL2
paclitaxel
PLA PEG-DSPE GL2
paclitaxel
PGA PEG-DSPE GL2
daunorrubicina
PLGA PEG GL1
daunorrubicina
PLA PEG GL1
daunorrubicina
PGA PEG GL1
daunorrubicina
PLGA PEG GL2
daunorrubicina
PLA PEG GL2
daunorrubicina
PGA PEG GL2
daunorrubicina
PLGA PEG-DSPE GL1
daunorrubicina
PLA PEG-DSPE GL1
daunorrubicina
PGA PEG-DSPE GL1
daunorrubicina
PLGA PEG-DSPE GL2
daunorrubicina
PLA PEG-DSPE GL2
daunorrubicina
PGA PEG-DSPE GL2
Ejemplo 4: Unión/captación de nanopartículas mediada por resto de direccionamiento de molécula pequeña en células LNcap
La unión y captación de nanopartículas (NP-GL1, NP-GL2) con ligandos unidos a superficie GL1 (basado en ácido glutámico/4-amino-fenilalanina) y GL2 (basado en ácido glutámico/lisina) por células LNCap que expresan altos 5 niveles de PSMA se ensayó por comparación con nanopartículas (NP) de PLGA-PEG desnudas como control negativo y NP que llevaban aptámero (Apt) de antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) A10 terminado en amina (NP-Apt) como control positivo. La captación de NP-GL1, NP-GL2, NP y NP-Apt por células LNCap y células PC3 que expresan bajos niveles de PSMA se comparó con la unión/captación mediada por PSMA específica de NP-GL1, NP-GL2.
10 Materiales
Copolímero dibloque PLGa067-PEG5000-CO2H (solución madre 50 mg/ml en ACN); Aptámero (1 mg/ml); ligando basado en ácido glutámico/fenilalanina (GL1); ligando basado en ácido glutámico/lisina (GL2); EDC. HCI (Pierce Biotech); SulfoNHS (Pierce Biotech), solución salina tamponada con fosfato, PBS (Sigma); tampón de fijación: formaldehído al 4 % recién preparado en PBS; solución de bloqueo: BSA al 1 % recién preparado en PBS; solución de 15 bloqueo y permeabilización: Triton X100 0,1 recién preparado en solución de bloqueo. Alexa-568 faloidina (5 U/ml),
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Claims (1)

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