ES2632548T3

ES2632548T3 - Formas de estado sólido de los inhibidores de la quinasa macrocíclica

Info

Publication number: ES2632548T3
Application number: ES11740460.8T
Authority: ES
Inventors: Robert K. Mansfield; Tracy Lawhon; Brian Dymock
Original assignee: SBio Pte Ltd; Tragara Pharmaceuticals Inc
Current assignee: SBio Pte Ltd; Adastra Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-02-05
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2017-09-14
Anticipated expiration: 2031-02-04
Also published as: US20130150378A1; EP2531197B1; EA027622B1; US9120815B2; EP2531197A1; EP2531197A4; EA201390636A1; UA115523C2; WO2011097525A1

Abstract

Sal de citrato cristalina de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta >= 21,5°.

Description

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DESCRIPCION

Formas de estado solido de los inhibidores de la quinasa macrociclica Antecedentes de la invencion

La presente divulgacion se refiere a inhibidores de la protelna quinasa heteroclclica como se define en las reivindicaciones, a composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y al uso de estos compuestos en procedimientos para tratar una enfermedad proliferativa mediada por la actividad quinasa.

Sumario de la invencion

Se desvela una sal de acido cltrico de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1 (25),2,4,6,8,10,12(26), 16,21,23-decaeno.

Tambien se desvela una sal de acido fumarico de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Una realizacion proporciona una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Otra realizacion proporciona una sal cristalina de acido cltrico como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Tambien se desvela un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Tambien se desvela un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Otra realizacion proporciona un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-

tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno que tiene un punto de fusion de 191 °C determinado por calorimetrla diferencial de barrido.

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno que tiene un punto de fusion de 240 °C determinado por calorimetrla diferencial de barrido.

tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5°. En una realizacion adicional, la composition se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5° y 15°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5°, 19,8° y 15°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo como se proporciona en la Figura 13.

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de

rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 25,8°. Tambien se desvela una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 25,8° y 23,8°. Se desvela, ademas,

una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta =

25,8°, 23,8° y 23°. Se desvela, ademas, una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo como se proporciona en la Figura 21.

Otra realizacion proporciona un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-

tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 20,6°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 20,6° y 24,5°.

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 14,9°. Tambien se desvela una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 7,1° y 14,9°.

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Se desvela tambien una sal de acido bencenosulfonico de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. Tambien se desvela un patron 1 de besilato cristalino de besilato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Una realizacion proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. Otra realizacion proporciona la composicion farmaceutica sustancialmente libre de cualquier otra forma de estado solido de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Tambien se desvela una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. Se desvela, ademas, una composicion

farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. La composicion farmaceutica puede estar sustancialmente libre de cualquier otra forma de estado solido de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25), 2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Tambien se desvela una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 1 de besilato cristalino de besilato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

farmaceutica sustancialmente libre de cualquier otra forma de estado solido de besilato de 14-metil-20-oxa-

5.7.14.27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Una realizacion proporciona los compuestos como se define en las reivindicaciones para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23- decaeno.

Una realizacion proporciona los compuestos como se define en las reivindicaciones para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-

Tambien se desvela un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Se desvela, ademas, un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Tambien se desvela un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 1 de besilato cristalino de besilato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Otra realizacion proporciona el uso en el que la enfermedad proliferativa es cancer. Otra realizacion proporciona el uso en el que el cancer es un cancer hematologico o mieloproliferativo. Otra realizacion proporciona el uso en el que el cancer es un tumor solido. Otra realizacion proporciona el uso en el que el cancer se caracteriza por una serialization incrementada de Flt3, CDK o JAK.

Breve descripcion de los dibujos

Las caracterlsticas de la invention se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendra una mejor comprension de las caracterlsticas de la presente invencion haciendo referencia a la siguiente descripcion

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detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invencion y los dibujos adjuntos, de los cuales:

La Figura 1 muestra el espectro RMN 1H del compuesto I;

La Figura 2 muestra el cromatograma HPLC del compuesto I;

La Figura 3 muestra una XRPD del compuesto I despues del estudio de estabilidad (40 °C/75 % HR), en la que la traza superior representa J00286 despues de 6 semanas a 40°C/75 % de humedad relativa y la traza inferior representa J00286 (patron 1 de la base libre);

La Figura 4 muestra un cromatograma HPLC del estudio de pos-estabilidad del compuesto I;

La Figura 5 muestra una fotografla de microscopla optica del compuesto I;

La Figura 6 muestra el registro del ATG/CDB del compuesto I a 10°C/min, en el que la traza superior representa el porcentaje en peso como una funcion de la temperatura y la traza inferior representa el flujo de calor como una funcion de la temperatura;

La Figura 7 y 8 muestran las curvas SVG del compuesto I a 25 °C, en las que la Figura 7 ilustra dos ciclos de sorcion y desorcion y la Figura 8 ilustra el cambio de la masa como una funcion del tiempo y de la humedad relativa variable, en el que a un tiempo igual a cero, la traza superior representa la humedad relativa objetivo y la traza inferior representa el cambio de la masa (dm seco);

La Figura 9 muestra una XRPD de alta resolucion del compuesto I;

La Figura 10 muestra una XRPD del compuesto I despues del estudio SVG, en la que la traza superior representa J00286 despues del estudio SVG a 25°C y la traza inferior representa J00286 (patron 1 de la base libre);

La Figura 11 muestra el espectro RMN 1H del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I;

La Figura 12 muestra el cromatograma HPLC del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I;

La Figura 13 muestra la XRPD de alta resolucion del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I;

La Figura 14 muestra una fotografla de microscopla optica del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I;

La Figura 15 muestra el registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I, en el que la traza superior representa el porcentaje en peso como una funcion de la temperatura y la traza inferior representa el flujo de calor como una funcion de la temperatura;

Las Figuras 16 y 17 muestran las curvas SVG a 25 ° C del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I en el que la Figura 16 ilustra dos ciclos de sorcion y desorcion en los que al 40 % de HR objetivo, la traza superior representa el ciclo de sorcion 1, la segunda traza representa el ciclo de desorcion 1, la traza media representa el ciclo de desorcion 2, la cuarta traza representa el ciclo de sorcion 2 y la traza inferior representa el ciclo de sorcion 3 y la Figura 17 ilustra el cambio de la masa como una funcion del tiempo y de la humedad relativa variable, en el que a un tiempo igual a 1000, la traza superior representa la humedad relativa objetivo y la traza inferior representa el cambio de la masa (dm seco);

La Figura 18 muestra la XRPD del patron polimorfo 1 de citrato y el patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I despues del estudio SVG;

La Figura 19 muestra el espectro RMN 1H del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I;

La Figura 20 muestra el cromatograma HPLC del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I;

La Figura 21 muestra la XRPD de alta resolucion del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I;

La Figura 22 muestra una fotografla de microscopla optica del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I;

La Figura 23 muestra un registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I, en el que la traza superior representa el porcentaje en peso como una funcion de la temperatura y la traza inferior representa el flujo de calor como una funcion de la temperatura;

Las Figuras 24 y 25 muestran las curvas SVG a 25 ° C del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I en el que la Figura 24 ilustra dos ciclos de sorcion y desorcion en los que al 40 % de HR objetivo, la traza superior representa el ciclo de sorcion 1, la segunda traza representa el ciclo de desorcion 1, la traza media representa el ciclo de sorcion 2, la cuarta traza representa el ciclo de desorcion 2 y la traza inferior representa el ciclo de sorcion 3 y la Figura 25 ilustra el cambio de la masa como una funcion del tiempo y de la humedad relativa variable, en el que a un tiempo igual a 700, la traza superior representa la humedad relativa objetivo y la traza inferior representa el cambio de la masa (dm seco);

La Figura 26 muestra la comparacion entre el patron 1 XPRD experimental de la base libre y el patron XPRD calculado de la forma 1, en el que la traza superior es la XRPD experimental y la traza inferior es la XRPD calculada; La Figura 27 muestra la XRPD del patron polimorfo 1 de besilato del compuesto I y la forma I de la base libre, en la que la traza superior es la referencia del patron de besilato 1, la traza media es el patron de besilato 1 y la forma 1 de la base libre y la traza inferior es J00286 (patron 1 de la base libre );

La Figura 28 muestra la XRPD del patron polimorfo 1 de besilato del compuesto I obtenido por filtracion en caliente y de la mezcla del patron polimorfo 1 de besilato del compuesto I y de la forma 1 de la base libre obtenida por filtracion a temperatura ambiente, en la que la traza superior es el patron de besilato 1 y la forma 1 de la base libre filtrada a temperatura ambiente, la traza media es el patron de besilato 1 filtrado a 50 °C y la traza inferior es J00286 (patron 1 de la base libre ); La Figura 29 muestra un registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 1 de fumarato del compuesto I, en el que la traza superior representa el porcentaje en peso como una funcion de la temperatura y la traza inferior representa el flujo de calor como una funcion de la temperatura;

La Figura 30 muestra el espectro RMN 1H del patron polimorfo 1 de fumarato del compuesto I;

La Figura 31 muestra los datos de XRPD recogidos durante la deteccion polimorfa de la sal fumarato;

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La Figura 32 muestra los datos de XRPD recogidos durante la deteccion polimorfa de la sal citrato;

La Figura 33 muestra un espectro RMN 1H del patron polimorfo 1 de fumarato del compuesto I obtenido a escala preparativa;

La Figura 34 muestra la XRPD del patron polimorfo 1 de fumarato del compuesto I;

La Figura 35 muestra un registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 1 de fumarato del compuesto I, en el que la traza superior representa el porcentaje en peso como una funcion de la temperatura y la traza inferior representa el flujo de calor como una funcion de la temperatura;

La Figura 36 muestra una comparacion del ATG/CDB a 10 °c/min del patron de fumarato 1 y el patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I y del patron de citrato 1 y el patron polimorfo 2 de citrato del compuesto I;

La Figura 37 muestra un espectro RMN 1H del patron polimorfo 2 de citrato del compuesto I obtenido a escala preparativa; y

la Figura 38 muestra un registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 2 de citrato del compuesto I, en el que la traza superior representa el porcentaje en peso como una funcion de la temperatura y la traza inferior representa el flujo de calor como una funcion de la temperatura.

Descripcion detallada de la invencion

Aunque se han mostrado y descrito en el presente documento realizaciones preferentes de la presente invencion, sera evidente para los expertos en la materia que dichas realizaciones se proporcionan solo a modo de ejemplo. Ahora se produciran, numerosas variaciones, cambios y sustituciones de los expertos en la materia sin apartarse de la invencion como se define en las reivindicaciones. Debe entenderse que se pueden emplear diversas alternativas a las realizaciones de la invencion descrita en el presente documento en la practica de la invencion.

Uno de los principales avances en la investigacion del cancer ha sido la validacion cllnica de farmacos dirigidos molecularmente que inhiben la actividad de las protelnas quinasas. Los inhibidores de quinasa de moleculas pequenas que ahora estan aprobados para indicaciones oncologicas incluyen imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib y dasatinib (Baselga J., Science, 2006, 312, 1175-1178). Varias quinasas tales como JAK2, FLT3 y CDK2 son dianas de quinasa prometedoras para la intervencion farmacologica en tumores solidos, neoplasias malignas hematologicas, trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos no malignos como queloides. Las quinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina quinasas citoplasmicas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. Juegan un papel fundamental en las vlas de serialization de numerosas citoquinas, hormonas y factores de crecimiento (Rawlings JS y col., J. Cell Sci., 2004, 117, 1281-1283). Sus sustratos intracelulares incluyen la familia de protelnas llamadas transductor de senal y activador de la transcription (STAT). Las vlas JAK-STAT, a traves de las acciones adecuadas de los ligandos, regulan importantes procesos fisiologicos como la respuesta inmune a virus, eritropoyesis, lactancia, homeostasis lipldica, etc. Sin embargo, la senalizacion disfuncional causada por un gran numero de factores da como resultado afecciones fisiopatologicas tales como alergias, asma, artritis reumatoide, inmunodeficiencia combinada grave, neoplasias malignas hematologicas, etc. En particular, las mutaciones en JAK2 se han asociado con trastornos mieloproliferativos (incluyendo policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopatica) y una amplia gama de leucemias y linfomas (Percy MJ y col., Hematol. Oncol., 2005, 23, 9193). De manera importante, los trastornos mieloproliferativos pertenecen a un area de necesidad medica no satisfecha, en la que algunas modalidades de tratamiento no se han actualizado en las ultimas decadas (Schafer Al, Blood, 2006, 107, 4214-4222).

Los trastornos mieloproliferativos (TMP) pertenecen a un grupo de neoplasias malignas hematologicas procedentes de la expansion clonal de celulas madre progenitoras mutadas en la medula osea. La asociacion de un TMP, leucemia mieloide cronica, con el cromosoma Filadelfia ha sido bien documentada. Los TMP negativos de Filadelfia incluyen trombocitemia esencial (TE), policitemia vera (PV) y mielofibrosis idiopatica cronica (MF). Actualmente no se dispone de un tratamiento eficaz. El reciente descubrimiento de que una sola mutation somatica adquirida en JAK2 parece responsable de muchas de las caracterlsticas de estos TMP, promete repercutir en el diagnostico y tratamiento de pacientes con estos trastornos y estimular la investigacion adicional en los orlgenes del crecimiento y la funcion de las celulas desreguladas. Hasta hace poco, la mayorla de los TMP se consideraban enfermedades raras o huerfanas, pero los estudios en curso sugieren una prevalencia mucho mayor.

Trombocitemia esencial es un TMP cronico caracterizado por un aumento del numero de plaquetas circulantes, hiperplasia de megacariocitos de medula profunda, esplenomegalia y un curso cllnico puntuado por episodios hemorragicos o tromboticos o ambos. Las opciones de tratamiento actuales incluyen aspirina en dosis baja o agentes reductores de plaquetas tales como anagrelida, interferon o hidroxiurea. Estos tratamientos tienen efectos secundarios graves que comprometen la calidad de vida de los pacientes.

Policitemia vera es un TMP progresivo cronico caracterizado por un hematocrito elevado, un aumento de la masa de globulos rojos y, generalmente, por un recuento elevado de leucocitos, un recuento elevado de plaquetas y un bazo ampliado. La causa mas comun de morbilidad y mortalidad es la predisposition de los pacientes PV a desarrollar trombosis arterial y venosa potencialmente mortal. Las opciones de tratamiento incluyen: flebotomla con aspirina en dosis baja u opciones terapeuticas mielosupresoras como hidroxiurea, interferon o anagrelida. De nuevo, estos tratamientos no son ideales debido a los efectos secundarios graves.

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Mielofibrosis idiopatica cronica (MF) es un trastorno hematologico maligno cronico caracterizado por un bazo ampliado, diversos grados de anemia y bajos recuentos de plaquetas, globulos rojos en la sangre periferica que se asemejan a gotas lacrimogenas, la aparicion de un pequeno numero de globulos rojos y globulos blancos nucleados inmaduros en la sangre, diversos grados de fibrosis de la cavidad de la medula (mielofibrosis) y la presencia de celulas de medula fuera de la cavidad de la medula (hematopoyesis extramedular o metaplasia mieloide). El tratamiento actual se dirige al alivio de slntomas constitucionales, anemia y esplenomegalia sintomatica. Las opciones de tratamiento incluyen hidroxiurea, interferon, talidomida con prednisona y trasplante alogenico de celulas madre. MF tiene el peor pronostico entre el TMP negativo de Filadelfia y representa un area de mayor necesidad medica no satisfecha.

Ademas, debido a su papel en la via de serialization de la angiotensina II, JAK2 tambien esta implicado en la etiologla de las enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardlaca congestiva e hipertension pulmonar (Berk BC y col., Circ. Res, 1997, 80, 607-616). Ademas, se ha demostrado un supuesto papel para JAK2 en la patogenia queloide y puede constituir un nuevo enfoque para el tratamiento queloide (Lim CP y col, Oncogene, 2006, 25, 5416-5425). Otra aplicacion potencial mas para los inhibidores de JAK2 reside en el tratamiento de enfermedades de la retina, ya que se descubrio que la inhibition de JAK2 ofrecla efectos protectores sobre los fotorreceptores en un modelo de raton de degeneration retiniana (Samardzija M y col., FASEB J., 2006, 10, 1096).

Una familia de receptores tirosina quinasas de clase III (RTK), incluyendo c-Fms, c-Kit, receptor tirosina quinasa 3 (FLT3) tipo fms y receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFRfct y p), juegan un papel importante en el mantenimiento, crecimiento y desarrollo de celulas hematopoyeticas y no hematopoyeticas. Se sabe que la sobreexpresion y las mutaciones activadoras de estas RTK estan implicadas en la fisiopatologla de diversos canceres humanos tanto de origen solido como hematologico (Hannah AL, Curr. Mol. Med., 2005, 5, 625-642). Las mutaciones de FLT3 se presentaron por primera vez como una duplication en tandem interna (FLT3/ITD) de la secuencia que codifica el dominio yuxtamembrana; posteriormente, se han descubierto mutaciones puntuales, supresiones e inserciones que rodean la secuencia que codifica el D835 (Parcells BW y col., stem cells, 2006, 24, 1174-1184). Las mutaciones de FLT3 son las alteraciones geneticas mas frecuentes presentadas en la leucemia mieloide aguda (LMA) y estan implicadas en la via de senalizacion de la proliferation autonoma y el bloqueo de diferenciacion en celulas de leucemia (Tickenbrock L y col., Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, 1-13). Varios estudios cllnicos han confirmado que FLT3/ITD esta fuertemente asociado con un mal pronostico. Puesto que la quimioterapia en dosis altas y el trasplante de celulas madre no pueden superar los efectos adversos de las mutaciones FLT3, el desarrollo de inhibidores de FLT3 quinasa podrla producir una estrategia terapeutica mas eficaz para la terapia de la leucemia.

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son serina-treonina quinasas que juegan papeles importantes en el control del ciclo celular (CDK1, 2, 4 y 6), la initiation de la transcription (CDK7 y 9) y la funcion neuronal (CDK5) (Knockaert M y col., Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 417-425). Se han observado aberraciones en el ciclo celular de las CDK y sus parejas de ciclina en diversos tipos de tumores, incluyendo los de mama, colon, hlgado y cerebro (Shapiro GI, J. Clin. Oncol., 2006, 24, 1770-1783). Se cree que la inhibicion farmacologica de CDK1, 2, 4, 6 y/o 9 puede proporcionar una nueva option terapeutica para diversos pacientes de cancer. En particular, recientemente se ha mostrado que la inhibicion simultanea de CDK1, 2 y 9 da como resultado una matanza apoptotica mejorada de cancer de pulmon (H1299) y celulas de osteosarcoma (U2OS), en comparacion con la inhibicion de una unica CDK sola (Cai D y col., Cancer Res, 2006, 66, 9270-9280).

En consecuencia, los compuestos que son inhibidores de quinasas tienen el potencial de proporcionar compuestos biologicamente activos adicionales que se esperarla que tuvieran propiedades farmaceuticas utiles y mejoradas en el tratamiento de afecciones o trastornos relacionados con quinasas, tales como cancer y otros trastornos proliferativos.

Se proporciona en el presente documento 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo[19.3.1.12,6.18,12] heptacosa- 1(25), 2,4,6,8,10,12(26 ), 16,21,23-decaeno (numero [937270-47-8] del Chemical Abstracts; tambien conocido como TG02 o SB1317) y al que se refiere el presente documento como compuesto I.

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tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa -1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno

El compuesto I es un potente inhibidor in vitro de CDK2, FLT3, JAK2 y JAK V617F con una IC50 menor a 1 pM. En ensayos basados en celulas, el compuesto I muestra una GI50 menor a 1 pM en las llneas celulares HL60, Colo205, HEL92.1.7, MV4-11 y DU145. La slntesis y actividad biologica del compuesto I se presento en el documento WO 2007/058628. Sin embargo, se ha descubierto, que las propiedades fisicoqulmicas del compuesto I son malas, por ejemplo, se ha determinado que la solubilidad en agua es menos de 0,001 mg/ml, limitando, por tanto, la utilidad del compuesto I como agente terapeutico.

Se desvela una sal de acido cltrico de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Otra realizacion proporciona una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Se desvela un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Se desvela, ademas, un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Otra realizacion proporciona una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Otra realizacion proporciona una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5° y 15°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5°, 19.8° y 15°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo como se proporciona en la Figura 13.

Se desvela un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 25,8°. Se desvela, ademas, una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 25,8° y 23,8°. Se desvela, ademas, una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta =

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25,8°, 23,8° y 23°. Tambien se desvela una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo como se proporciona en la Figura 21.

Otra realization proporciona una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 20,6°. En una realizacion adicional, la composicion se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 20,6° y 24,5°.

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 14,9°. Se desvela, ademas, una composicion que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 7,1° y 14,9°.

Se desvela, ademas, una sal de acido bencenosulfonico de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

Se desvela, ademas, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. Tambien se desvela una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4, 6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno. Se desvela, ademas, una composicion farmaceutica sustancialmente libre de cualquier otra forma de estado solido de besilato de 14-metil-20-oxa- 5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Una realizacion proporciona una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad

terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1 (25),2,4,6,8,10,12(26), 16,21,23-decaeno.

terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1 (25),2,4,6,8,10,12(26), 16,21,23-decaeno.

Se desvela un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12.6.18.12] heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.

Se desvela ademas un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

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Otra realizacion proporciona el uso en el que la enfermedad proliferativa es cancer. Otra realizacion proporciona el uso en el que el cancer es un cancer hematologico o mieloproliferativo. Otra realizacion proporciona el uso en el que el cancer es un tumor solido. Otra realizacion proporciona el uso en el que el cancer se caracteriza por una senalizacion incrementada de Flt3, CDK o JAK.

Composiciones farmaceuticas

En el presente documento se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden sales de adicion de citrato, fumarato (no de acuerdo con la invention) o besilato (no de acuerdo con la invention) cristalinas del compuesto I como principio activo y uno o mas excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables. En diversas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un vehlculo, portador, diluyente o excipiente

farmaceuticamente aceptable o una mezcla de los mismos.

En el presente documento se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 1 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno como principio activo y uno o mas excipientes o portadores

farmaceuticamente aceptables. En diversas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un vehlculo, portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable o una mezcla de los mismos.

En el presente documento se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de acido cltrico cristalina como se define en las reivindicaciones que tiene un patron 2 de citrato cristalino de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno como principio activo y uno o mas excipientes o portadores

En el presente documento se desvelan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad

terapeuticamente eficaz de un patron 1 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno como principio activo y

uno o mas excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica puede comprender un vehlculo, portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable o una mezcla de los mismos.

terapeuticamente eficaz de un patron 2 de fumarato cristalino de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno como principio activo y

terapeuticamente eficaz de un patron 1 de besilato cristalino de besilato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno como principio activo y

En el presente documento se proporcionan composiciones farmaceuticas en formas farmaceuticas recubiertas con pellcula, que comprenden una combination de un principio activo como se define en las reivindicaciones y uno o mas excipientes de comprimidos para formar un nucleo de comprimido usando procedimientos de formation de comprimidos convencionales y posteriormente recubrir el nucleo. Los nucleos de los comprimidos se pueden producir usando procedimientos de granulation convencionales, por ejemplo, granulation en humedo o en seco, con trituration opcional de los granulos y con posterior compresion y recubrimiento.

Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar en formas farmaceuticas unitarias o en formas farmaceuticas multiples. Formas farmaceuticas unitarias, tal como se usa en el presente documento, se refieren a unidades flsicamente discretas adecuadas para la administration a sujetos humanos y animales y envasadas individualmente como se conoce en la tecnica. cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del principio activo suficiente para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con los portadores o excipientes farmaceuticos necesarios. Ejemplos de formas farmaceuticas unitarias incluyen ampollas, jeringas y comprimidos y capsulas envasados individualmente. Las formas farmaceuticas unitarias se

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pueden administrar en fracciones o multiplos de las mismas. Una forma farmaceutica multiple es una pluralidad de formas farmaceuticas unitarias identicas envasadas en un solo recipiente para administrarse en una forma farmaceutica unitaria segregada. Ejemplos de formas farmaceuticas multiples incluyen viales o botellas de comprimidos o capsulas.

Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar de una vez, o multiples veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificacion precisa y la duracion del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y la condicion del paciente que se esta tratando y se pueden determinar emplricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolacion a partir de datos de prueba o diagnostico in vivo o in vitro. Se entiende, ademas, que para cualquier individuo en particular, se deben ajustar las pautas posologicas especlficas a lo largo del tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las formulaciones.

En el caso en el que la condicion del paciente no mejore, a discrecion del medico, la administracion de las combinaciones se puede administrar cronicamente, es decir, durante un perlodo de tiempo prolongado, incluyendo durante toda la vida del paciente, con el fin de mejorar o controlar de otra manera o limitar los slntomas de la enfermedad o condicion del paciente. En el caso en el que el estado del paciente no mejore, a discrecion del medico, la administracion de las combinaciones se puede administrar continua o temporalmente suspendida durante un determinado perlodo de tiempo (es decir, una "suspension temporal del farmaco"). En algunas realizaciones, una vez que se ha producido una mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, se puede reducir, la dosificacion o la frecuencia de administracion, o ambas, como una funcion de los slntomas, hasta un nivel en el que se conserve la mejora de la enfermedad, trastorno o condicion.

Las dosificaciones de tratamiento generalmente se pueden ajustar para optimizar la seguridad y la eficacia. Normalmente, las relaciones dosificacion-efecto de los estudios in vitro inicialmente pueden proporcionar una orientacion util sobre las dosis adecuadas para la administracion del paciente. Los estudios en modelos animales tambien se pueden usar generalmente para la orientacion con respecto a dosificaciones eficaces para tratamiento de acuerdo con la presente divulgacion. En terminos de protocolos de tratamiento, se debe apreciar que la dosificacion a administrar dependera de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la via administrada, la condicion del paciente en particular, etc. La determinacion de estos parametros se conoce bien dentro de la experiencia de la tecnica. Estas consideraciones, as! como formulaciones y procedimientos de administracion eficaces, se conocen bien en la tecnica y se describen en libros de texto convencionales.

las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar solas o en combinacion con uno o mas de otros principios activos.

Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden formular en diversas formas farmaceuticas para administracion oral, parenteral, bucal, intranasal, epidural, sublingual, pulmonar, local, rectal, transdermica o topica. Las composiciones farmaceuticas tambien se pueden formular como una forma farmaceutica de liberacion modificada, que incluye formas farmaceuticas retardadas, extendidas, prolongadas, sostenidas, pulsatiles, controladas, aceleradas y rapidas, dirigidas, de liberacion programada y de retencion gastrica. Estas formas farmaceuticas se pueden preparar de acuerdo con procedimientos y tecnicas convencionales conocidos por los expertos en la tecnica (vease Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rath bone y col., Eds., Drugs and The Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2002; Vol. 126).

En diversas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar en formas farmaceuticas solidas, semisolidas o llquidas para la administracion oral

Tal como se usa en el presente documento, la administracion oral tambien incluye administracion bucal, lingual y sublingual. Formas farmaceuticas orales adecuadas incluyen, pero sin limitacion, comprimidos, capsulas, plldoras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, sellos, aglomerados, chicle medicamentoso, granulos, polvos a granel, polvos o granulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, aspersores, elixires y jarabes. Ademas de los principios activos, Ademas de las composiciones farmaceuticas pueden contener uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, incluyendo, pero no de forma limitativa, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, emolientes, agentes colorantes, inhibidores de la migration de colorantes, agentes edulcorantes y agentes saborizantes.

En realizaciones adicionales, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar como comprimidos, trituratos de comprimidos, pastillas para chupar masticables, comprimidos de disolucion rapida, comprimidos multiples o comprimidos con recubrimiento enterico, recubiertos con azucar o comprimidos recubiertos con pellcula. Los comprimidos con cubierta enterica son comprimidos recubiertos con sustancias que resisten la action del acido del estomago pero se disuelven o se desintegran en el intestino, protegiendo, por tanto, los principios activos del medio acido del estomago.

Las formas farmaceuticas de los comprimidos se pueden preparar a partir del principio activo en formas

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pulverizadas, cristalinas o granulares, solas o en combinacion con uno o mas portadores o excipientes descritos en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, pollmeros de liberacion controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente utiles en la formacion de comprimidos y pastillas para chupar masticables.

las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar como capsulas blandas o duras, que puede estar fabricadas de gelatina, metilcelulosa, almidon o alginato calcico. La capsula de gelatina dura, tambien conocida como capsula de relleno en seco (CRS), consiste en dos secciones, deslizandose una sobre la otra, incluyendo, por tanto, completamente el principio activo. La capsula elastica blanda (CEB) es una cubierta globular blanda, tal como una cubierta de gelatina, que es plastificada por la adicion de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las formas farmaceuticas llquidas, semisolidas y solidas proporcionadas en el presente documento pueden encapsularse en una capsula. Formas farmaceuticas llquidas y semisolidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o trigliceridos.

En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar como granulos y polvos, no efervescentes o efervescentes, para ser reconstituidos en una forma farmaceutica llquida. Los portadores y excipientes farmaceuticamente aceptables usados en los granulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes farmaceuticamente aceptables usados en los granulos o polvos efervescentes pueden incluir acidos organicos y una fuente de dioxido de carbono.

En diversas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden formular como una forma farmaceutica de liberacion modificada. Tal como se usa en el presente documento, la expresion "liberacion modificada" se refiere a una forma farmaceutica en la que la velocidad o lugar de liberacion del principio o principios activos es diferente de la de una forma farmaceutica inmediata cuando se administra por la misma via. Las formas farmaceuticas de liberacion modificada incluyen formas farmaceuticas retardadas, extendidas, prolongadas, sostenidas, pulsatiles, controladas, aceleradas y rapidas, dirigidas, de liberacion programada y de retencion gastrica. Las composiciones farmaceuticas en formas farmaceuticas de liberacion modificada se pueden preparar usando diversos dispositivos y procedimientos de liberacion modificada conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero no de forma limitativa, dispositivos de liberacion controlada de matriz, dispositivos de liberacion controlada osmotica, dispositivos de liberacion controlada multiparticulada, resinas de intercambio ionico, recubrimientos entericos, recubrimientos multicapa, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberacion del principio activo tambien se puede modificar variando el tamano de partlcula del principio o principios activos. Ejemplos de liberacion modificada incluyen, pero sin limitation, los descritos en la Patente de EE.UU N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993, 855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; y 6.699.500.

En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmaceutica de liberacion inmediata son capaces de liberar no menos de un 75 % del principio o combinacion terapeuticamente activo y/o cumplir con los requisitos de desintegracion o disolucion para comprimidos de liberacion inmediata de los agentes o combinacion terapeuticos particulares incluidos en el nucleo del comprimido, como se expuso en el documento USP XXII, 1990 (The United States Pharmacopeia.).

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para lograr resultados cllnicos beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o mas administraciones. Una cantidad eficaz es normalmente suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, invertir, retardar o retrasar la progresion del estado de la enfermedad.

Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan a continuation ilustran y ejemplifican mas los compuestos de la presente divulgation y los procedimientos de preparation de dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente divulgacion no esta limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones.

Ejemplos

La presente divulgacion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera. Los procedimientos experimentales para generar los datos mostrados se tratan con mas detalle a continuacion. La divulgacion se ha descrito de una manera ilustrativa, y debe entenderse que la terminologla usada pretende ser de caracter descriptivo mas que de limitacion.

Detalles experimentales generales

Detalles de los instrumentos y la metodologfa

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Difraccion de rayos X en polvo (XRPD)

Los patrones de difraccion de rayos X en polvo se recogieron en un difractomero Bruker AXS C2 GADDS o un difractomero Bruker D8.

Los patrones de difraccion de rayos X recogidos en un difractometro Bruker AXS C2 GADDS se realizaron usando radiacion Cu Ka (40 kV, 40 mA), etapa XYZ automatizada, microscopio de video laser para posicionamiento de auto- muestras y un detector de area de 2 dimensiones HiStar. La optica de rayos X consiste en un solo espejo multicapa Gobel acoplado con un colimador de orificios de 0,3 mm. La divergencia del haz, es decir, el tamano efectivo del haz de rayos X en la muestra, era de aproximadamente 4 mm. Se empleo un modo de exploracion continuo 0-0 con una distancia de muestra-detector de 20 cm, lo que da un intervalo 20 efectivo de 3,2°-29,7°. Normalmente, la muestra estarla expuesta al haz de rayos X durante 120 segundos. El software usado para la recogida de datos fue GADDS para WNT 4.1.16 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2. Se prepararon muestras en condiciones ambientales como muestras de ensayo de placa plana usando polvo tal como se recibio sin moler. Aproximadamente un 1-2 mg de la muestra se presiono ligeramente sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana.

Los patrones de difraccion de rayos X recogidos en un difractometro Bruker D8 se realizaron usando radiacion Cu Ka (40kV, 40mA), goniometro 0-20 y divergencia de V4 y rendijas receptoras, un monocromador Ge y un detector Lynxeye. El instrumento se verifica con un patron Corindum certificado (NIST 1976). El software usado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 o v 13.0.0.2. Se prepararon muestras en condiciones ambientales como muestras de ensayo de placa plana usando polvo tal como se recibio. Aproximadamente 20 mg de la muestra se envaso suavemente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida, de fondo cero (510). La muestra se hizo girar en su propio plano durante el analisis. Los detalles de la recogida de datos son:

• Rango angular: 2 a 42°20

• Tamano del paso: 0.05°20

• Tiempo de recogida: 0.5 s.paso-1

Difraccion de rayos X de cristal unico (SCXRD)

Los datos se recogieron en un difractometro Bruker AXS 1K SMART CCD equipado con un dispositivo de enfriamiento Cryostream de Oxford Cryosystems. Las estructuras se resolvieron usando los programas SHELXS o SHELXD y se purificaron con el programa SHELXL como parte de la suite Bruker AXS SHELXTL. A menos que se indique lo contrario, los atomos de hidrogeno unidos al carbono se colocaron geometricamente y se les permitio purificar con un parametro de desplazamiento isotropico direccional. Los atomos de hidrogeno unidos a un heteroatomo se localizaron en una slntesis de Fourier de diferencias y se les permitio purificar libremente con un parametro de desplazamiento isotropico.

Resonancia magnetica nuclear (RMN)

Los espectros RMN 1H se recogieron en un instrumento Bruker de 400 MHz equipado con un auto-muestreador y controlado por una consola DRX400. Los experimentos automatizados se adquirieron usando ICON-NMR v4.0.4 (build 1) que funcionaba con Topspin v 1.3 (nivel de parche 8) usando los experimentos cargados con Bruker convencional. Para la espectroscopia no rutinaria, los datos se adquirieron mediante el uso de Topspin solo. Las muestras se prepararon en d6-DMSo, a menos que se indique lo contrario. El analisis fuera de llnea se llevo a cabo con ACD SpecManager v 9.09 (build 7703).

Calorimetrfa diferencial de barrido (CDB)

Los datos de CDB se recogieron en un TA Instruments Q2000 equipado con un auto-muestreador de 50 posiciones. La calibracion para la capacidad termica se llevo a cabo usando zafiro y la calibracion para la energla y la temperatura se llevo a cabo usando indio certificado. Normalmente, se calentaron 0,5-3 mg de cada muestra, en un recipiente de aluminio con orificios, a 10 “C.min'1 f de 25 °C a 250 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno seco a 50 ml.min-1 sobre la muestra. El software de control de instrumentos fue Advantage para Q Series v2.8.0.392 y Thermal Advantage v4.8.3 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.3A.

Analisis termogravimetrico (ATG)

Los datos del ATG se recogieron en un TA Instruments Q500 TGA, equipado con un auto-muestreador de 16 posiciones. El instrumento fue calibrado en temperatura con Alumel certificado. Normalmente, se cargaron 5-15 mg de cada muestra en un crisol de platino previamente tarado y un recipiente CDB de aluminio y se calento a 10 °C.min'1desde la temperatura ambiente hasta 250 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 60 ml.min-1 sobre la muestra. El software de control de instrumentos fue Advantage para Q Series v2.8.0.392 y Thermal Advantage v4.8.3

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Microscopfa de luz polarizada (MLP)

Las muestras se estudiaron en un microscopio de luz polarizado Leica LM/DM con una camara de video digital para la captura de imagenes. Se coloco una pequena cantidad de cada muestra en un portaobjetos de vidrio, se monto en aceite de inmersion y se cubrio con un deslizamiento de vidrio, separandose las partlculas individuales lo mas posible. La muestra se visualizo con una ampliacion adecuada y una luz parcialmente polarizada, acoplada a un filtro de falsos colores X.

Sorcion de vapor gravimetrica (SVG)

Las isotermas de sorcion se obtuvieron usando un analizador de sorcion de humedad DVS Intrinsic de SMS, controlado por la suite de software de analisis SMS. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controlo mezclando corrientes de nitrogeno seco y humedo, con un caudal total de 200 ml.min"1. La humedad relativa se midio mediante una sonda calibrada de Rotronic (rango dinamico de 1100 % HR), localizada cerca de la muestra. El cambio de peso, (relajacion masiva) de la muestra como una funcion de % de HR se monitorizo constantemente por la microbalanza (precision ± 0,005 mg). Normalmente se colocaron 520 mg de muestra en una cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales. La muestra se cargo y descargo a 40 % de HR y 25 °C (condiciones ambientales tlpicas). Se realizo una isoterma de sorcion de humedad como se describe a continuacion (2 exploraciones que dan 1 ciclo completo). La isoterma convencional se realizo a 25 °C a intervalos de 10 % de HR en un intervalo de HR de 0,5-90 %. La muestra se recupero despues de completar la isoterma y se volvio a analizar por XRPD.

Tabla 1 Parametros de procedimiento para experimentos DVS Intrinsic de SMS

Parametros: Valores

Adsorcion-exploracion 1: 40-90

Desorcion-adsorcion-exploracion 2: 85-secos, Secos-40

Intervalos (% HR): 10

Numero de exploraciones: 2

Caudal (ml.min"1): 200

Temperatura (°C): 25

Estabilidad (°C.min-1): 0,2

Tiempo de sorcion (horas): Tiempo muerto de 6 horas

Solubilidad acuosa termodinamica

La solubilidad acuosa se determino suspendiendo suficiente compuesto en agua para dar una concentracion final maxima de 210 mg.ml-1 de la forma libre original del compuesto. La suspension se equilibro a 25 °C durante 24 horas, entonces se midio el pH. La suspension se filtro entonces a traves de un filtro de fibra de vidrio C en una placa de 96 pocillos. El filtrado se diluyo entonces por un factor de 101. La cuantificacion se realizo por HPLC con referencia a una solucion patron de aproximadamente 0,1 mg.ml-1 en DMSO. Se inyectaron diferentes volumenes de las soluciones de muestra convencionales, diluidas y no diluidas. La solubilidad se calculo usando las areas de pico determinadas por integracion del pico encontrado en el mismo tiempo de retencion que el pico principal en la inyeccion convencional.

Tabla 2 Parametros del procedimiento HPLC para mediciones de solubilidad

Tipo de procedimiento:: Fase inversa con elucion en gradiente

Columna:: Luna de Phenomenex, C 18 (2) 5pm 50 X 4.6 mm

Temperatura de la columna (°C):: 25

Inyecciones estandar (pl):: 1,2, 3, 5, 7, 10

Inyecciones de prueba (pl):: 1,2, 3, 10, 20, 50

Deteccion: longitud de onda, ancho de banda (nm):: 260, 80

Caudal (ml.min'1):: 2

Fase A:: TFA al 0,1 % en agua

Fase B:: TFA al 0,085 % en acetonitrilo

Calendario:: Tiempo (min) % fase A % fase B

: 0 95 5

: 1,0 80 20

: 2,3 5 95

: 3,3 5 95

: 3,5 95 5

: 4,4 95 5

El analisis se realizo en un sistema de la serie Agilent HP1 100 equipado con un detector de diodos en fila y usando el software ChemStation vB.02.01-SR1.

5 Determinacion de la pureza qufmica por HPLC

El analisis de pureza se realizo en un sistema de la serie Agilent HP1 100 equipado con un detector de diodos en fila y usando el software ChemStation vB.02.01-SR1.

10 Tabla 3 Parametros del procedimiento HPLC para determinaciones de pureza quimica

Preparacion de la muestra:: 0,6-3 mg/ml en acetonitrilo:agua 1:1 v/v

Columna:: Luna C 18 (2) de Phenomenex, 150 X 4,6mm, 5 pm

Temperatura de la columna (°C):: 25

Inyeccion (pl):: 1-5

Deteccion: longitud de onda, ancho de banda (nm):: 255,90

Caudal (ml.min-1):: 1

Fase A:: TFA al 0,1 % en agua

Fase B:: TFA al 0,085 % en acetonitrilo

Calendario:: Tiempo (min) % fase A % fase B

0: 95 5

25: 5 95

25,2: 95 5

30: 95 5

Cromatograffa ionica (CI)

Los datos se recogieron en un Metrohm 861 Advanced Compact IC (para aniones) usando el software IC Net v2.3. 15 Las muestras pesadas con precision se prepararon como soluciones madre en DMSO y se diluyeron 1:9 con DMSO o agua antes de la prueba. La cuantificacion se consiguio por comparacion con soluciones convencionales de concentracion conocida del ion que se analiza.

Tabla 4 Parametros del procedimiento HPLC para cromatografia anionica

Tipo de procedimiento: Intercambio anionico

Columna:: Metrosep A Supp 5-250 (4 X 250 mm)

Temperatura de la columna (°C):: ambiente

Inyeccion (pl):: 20

Tipo de procedimiento: Intercambio anionico

Deteccion:: detector de conductividad

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Caudal (ml.min' ):: 0,7

Eluyente:: 3,2 mM de carbonato calcico, 1 mM de bicarbonato sodico en acetona acuosa al 5 %.

Determinacion y prediccion de pKa

Los datos se recogieron en un instrumento Sirius GIpKa con un accesorio D-PAS. Las mediciones se realizaron a 25 °C en solucion acuosa por UV y en mezclas de metanol-agua por potenciometrla. El medio de titulacion fue ajustado con fuerza ionica (AFI) con KCl 0,15 M (ac). Los valores encontrados en las mezclas de metanol-agua se corrigieron a co-disolvente al 0 % mediante una extrapolacion de Yasuda-Shedlovsky. Los datos se purificaron usando el software Refinement Pro v2.2. La prediccion de los valores de pKa se realizo utilizando el software de prediccion pKa de ACD v12.

Determinacion de log P

Los datos se recogieron por titulacion potenciometrica en un instrumento Sirius GlpKa usando tres relaciones de octanol:agua ajustada por fuerza ionica (AFI) para generar valores de log P, log Pion y log D. Los datos se purificaron usando el software Refinement Pro v2.2. La prediccion de los valores de log P se realizo usando el software ACD v12.

Ejemplo 1: procedimientos para la sfntesis de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12,6.18,12] heptacosa-1 (25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno (com puesto I)

La slntesis de la base libre del compuesto I se ha presentado en el documento WO 2007/058628. A continuacion se presentan vlas sinteticas adicionales al compuesto I.

Esquema 1 - Sintesis del compuesto I

imagen2

Como se ilustra en el Esquema 1, 2,4-dicloropirimidina (1) se sometio a una reaccion de acoplamiento cruzado mediada por paladio (II) con acido 3-hidroxifenilboronico (2) para dar la pirimidina 4 sustituida 3. Alquilacion con 1- bromo-3-buteno seguido de condensacion con anilina 7 proporciono el alqueno triclclico 8. Someter al compuesto 8 a la reaccion de metatesis de cierre del anillo proporciono el compuesto I que se aislo como la sal hidrocloruro.

Esq

uema 2- Sintesis del intermedio 7

imagen3

5 El Esquema 2 ilustra la sintesis de anilina 7. El 3-nitrobenzaldehido se somete a una aminacion reductora con N- metilalilamina para dar amina 6. La reduction del grupo nitro con SnCh proporciono anilina 7.

Esquema 3. Sintesis del Compuesto I

imagen4

10

Una sintesis alternativa del compuesto I se presenta en el Esquema 3, alquilacion de acido 3-hidroxifenilboronico con 1-bromo-3-buteno seguido de reaction de acoplamiento cruzado mediada por paladio (II) con 2,4- dicloropirimidina para dar el compuesto 2-cloropirimidina 4. Condensation con anilina 7 proporciono dieno triciclico 8. Someter al compuesto 8 a la reaccion de metatesis de cierre del anillo proporciono el compuesto I que se aislo 15 como la sal citrato.

Ejemplo 2: caracterizacion de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa1 (25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno (compuesto I)

20 La tabla siguiente es un resumen de la caracterizacion de la base libre del compuesto I.

Tabla 5 Resumen de la caracterizacion de la base libre del compuesto I

Experimento: Comentarios

RMN 1H (400MHz, DMSO, d6): El espectro RMN 1H era coherente con la estructura propuesta.

Pureza por HPLC: 96,8 %-3 de las principales impurezas se midieron a 2,01; 0,51 y 0,35 % de area.

Estabilidad XRPD (40 °C/75 % HR): El material era cristalino y el difractograma era del patron 1 de la base libre. No se observaron cambios en la camara de atmosfera humeda despues de que la muestra se almaceno a 40 °C y 75 % HR durante 6 semanas.

Estabilidad pos-pureza de la HPLC (40 °C/75 % HR): Despues de 6 semanas en la camara de atmosfera humeda, la pureza del compuesto I se midio a 97 % de area. Se midieron cuatro impurezas principales a 1,87; 0,37 y 0,30 % de area.

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Experimento: Comentarios

Microscopfa optica: El material muestra birefrigencia bajo luz polarizada; las partfculas tienen morfologfa de tipo aguja.

ATG/CDB a 10 °C/min: La masa fundida del producto se registro a 181 °C y se asocio con una pequena perdida de masa en ATG de 0,24 % p/p (antes de la degradacion a aproximadamente 250 °C). Se detecto un pequeno saliente endotermico lo que podrfa estar asociado con la presencia de una impureza qufmica cristalina, otra fase cristalina de la base libre del compuesto I o sea debida a la liberacion del disolvente residual.

SVG a 25 °C: El analisis SVG se llevo a cabo a 25 °C. No se observo fenomeno de hidratacion y las isotermas mostraron menos de un 7,5 % en peso de diferencia entre 0 y 90 % de humedad relativa. No se detectaron cambios en el patron XRPD (patron 1 de la base libre) despues del experimento.

Estabilidad termodinamica en agua: Insoluble < 0,001 mg/ml, Ph final = 8,9 (el material flota en la superficie del agua).

Ademas de estos datos de caracterizacion, se obtuvieron monocristales por evaporacion lenta de una solucion de base libre en THF a RT. Se resolvio la estructura cristalina de la forma anhidra 1 de la base libre y la comparacion entre el difractograma XRPD simulado y el patron experimental 1 de la base libre mostro un buen emparejamiento, excepto un pico adicional a aproximadamente 6,2° (20), que podrfa ser debido a una impureza cristalina (ver la superposicion de patrones XRPD simulados y experimentales en la Figura 26).

El espectro RMN 1H del compuesto I se da en la Figura 1.

El cromatograma HPLC del compuesto I se da en la Figura 2.

Una XRPD del compuesto I despues del estudio de estabilidad (40 °C/75 % HR) se ilustra en la Figura 3 Un cromatograma HPLC del estudio de pos-estabilidad del compuesto I se da en la Figura 4.

Una fotograffa de microscopfa optica del compuesto I se proporciona en la Figura 5.

El registro del ATG/CDB a 10 °C/min se proporciona en la Figura 6.

Las SVG a 25 °C se proporcionan en las Figuras 7 y 8.

Una XRPD de alta resolucion del compuesto I se proporciona en la Figura 9.

Una XRPD del compuesto I despues del estudio SVG se ilustra en la Figura 10

Ejemplo 2a: determinacion de pKa y log P de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1 (25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno (compuesto I)

Las determinaciones de pKa y logP se realizaron como se ha descrito anteriormente. Se calcularon y midieron los valores de pKa para el compuesto I y la correlacion entre ambos valores estaba en concordancia.

imagen5

Basico

Previsto 2,32 Medido 2,32

Usando ACD (vll)

, Basico

Previsto 7,65 Medido 8,76 Usando ACD (vll)

Log P previsto por ACED (V9): = 4,0

Log P medido: = 4,72

Log Pion medido: = 1,14

Log D 7,4 medido: = 3,34

Ejemplo 3: Deteccion de sal

Una deteccion preliminar de disolventes para la cristalizacion con acido clorhfdrico y acido tartarico indico que tetrahidrofurano, metil etil cetona (MEK) y agua:etanol (1:1/v:v) eran buenos disolventes para obtener productos cristalinos. Tomando en consideracion los valores de pKa, se seleccionaron varios acidos para llevar a cabo la deteccion de sal. Estos acidos se muestran en la Tabla 6.

____________Tabla 6 Acidos seleccionados para la deteccion de sal

pKa

Acido: Clase Concentracion pKa1 pKa2 pKa3

Acido clorhldrico: 1 1M en THF -6,10

Acido sulfurico: 1 1M en THF -3,00 1,92

Acido metanosulfonico: 2 1M en THF -1,20

Acido bencenosulfonico: 2 1M en THF 0,70

Acido maleico: 1 1M en THF 1,92 6,23

Acido fosforico: 1 1M en THF 1,96 7,12 12,32

Acido L-glutamico: 1 N/A 2,19 4,25

Acido L-tartarico: 1 1M en THF 3,02 4,36

Acido fumarico: 1 0,5 M en THF/metanol 3,03 4,38

Acido cltrico: 1 1M en THF 3,13 4,76 6,40

Acido L-malico: 1 1M en THF 3,46 5,10

Acido L-lactico: 1 1M en THF 3,86

Acido succlnico: 1 1M en THF 4,21 5,64

Acido acetico: 1 1M en THF 4,76

No se obtuvieron formacion de sales y/o solidos cristalinos para las muestras que contenlan 1 eq. de acido fosforico, acido L-glutamico, acido L-lactico y acido acetico.

5

Se peso la base libre (50 mg, 0,134 mmol) en viales de 2 cm3 y se anadio el disolvente adecuado; 15 volumenes en THF y 50 volumenes en MEK y agua:mezcla de etanol. Las muestras se calentaron entonces, bajo agitacion, hasta 50 °C durante 2 horas para obtener soluciones homogeneas.

10 Cada muestra se trato entonces con 1 eq. del acido correspondiente (o 2 eq. para la sal de HCl) y se sometio a una serie de ciclos de calentamiento-enfriamiento desde RT hasta 50°C (ciclos de 8 horas). Despues de 12 horas de maduracion, las muestras que no produjeron ningun solido se enfriaron a 4 °C.

Despues de 2 dlas, los solidos se aislaron por filtracion bajo vaclo a RT para ser caracterizados por analisis XRPD. 15 Cada nueva fase solida cristalina detectada se caracterizo por analisis de RMN 1H y ATG-CDB con el fin de determinar si se habla producido formacion de sal y si el material era un solvato. En esta etapa, cada sal identificada se analizo entonces por HPLC para determinar la pureza qulmica antes de ser almacenada en la camara de atmosfera humeda (40 °C/75 % Hr) para evaluar su estabilidad. Los resultados experimentales se resumen en la Tabla 7.

20

Tabla 7 Resumen de la deteccion de sal

Acido: Patron XPRD ATG/CDB a 10 °C/min Estabilidad XPRD despues 2 semanas a 40 °C/75 % HR

Acido clorhldrico: Patron de HCl 2 Perdida de masa 11,19 % p/p Pico de deshidratacion a 61 °C Podrla ser trihidrato de monosal Ningun cambio

Acido clorhldrico: Patron de HCl 6 Perdida de masa 2,03 % p/p Pico de deshidratacion a 26 °C Fusion a 182 °C Podrla ser hemihidrato de monosal Ningun cambio

Acido sulfurico: Patron de sulfato 1 Perdida de masa 11,63 % p/p Pico de deshidratacion a 44 °C Podrla ser trihidrato de hemisal Cambio XPRD para el patron de sulfato 2

Acido metanosulfonico: Patron de mesilato 1 No disponible Cambio XPRD para el patron 2 y patron 3 de mesilato

Acido bencenosulfonico: Patron de besilato 1 Perdida de masa 2,05 % p/p Endotermico a 172 °C Posible fusion Ningun cambio

Acido maleico: Patron de maleato 1 Perdida de masa 6,84 % p/p Pico de desolvatacion a 160 °C Podrla ser hemisolvato de MEK Ningun cambio

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Acido maleico: Patron de maleato 2 Perdida de masa 7,78 % p/p Pico de desolvatacion a 148 °C Podrla ser hemisolvato de THF Ningun cambio

Acido fumarico: Patron de fumarato 1 Perdida de masa 10,90 % p/p Pico de desolvatacion a 48 °C Podrla ser trihidrato Ningun cambio

Acido fumarico: Patron de fumareato 2 Sin perdida de masa Fusion a 240 °C Ningun cambio

Acido cltrico: Patron de citrato 1 Sin perdida de masa Fusion a 191 °C Ningun cambio

Acido L-malico: Patron de malato 1 Sin perdida de masa Fusion a 180 °C Cambio XPRD para el patron de malato 2

Acido succlnico: Patron de succinato 1 Perdida de masa 9,40 % p/p Pico de deshidratacion a 95 °C Fusion a 169 °C Podrla ser trihidrato Ningun cambio

Acido succlnico: Patron de succinato 2 Perdida de masa 0,72 % p/p que corresponde al disolvente residual. Primera endotermia a 180 °C Segunda endotermia a 196 °C Ningun cambio

La formacion de sal se ha obtenido con exito para nueve contraiones, durante la deteccion principal, dando como resultado 13 nuevos patrones XRPD como se enumeran a continuation (ademas del patron 2 del clorhidrato):

Patron de HCl 2 y 6 (cristalizado con 2 eq. de HCl)

Patron de sulfato 1 Patron de mesilato 1 Patron de besilato 1 Patron de maleato 1 y 2 Patron de fumarato 1 y 2 Patron de citrato 1 y 2 Patron de malato 1 Patron de succinato 1 y 2

Los resultados mas prometedores se obtuvieron para el patron de fumarato 2 y el patron de citrato 1. Estas monosales produjeron formas cristalinas anhidras con un buen rendimiento y con una buena cristalinidad. Ademas, ambos no eran sensibles a la humedad despues de 2 semanas (al menos) de almacenamiento en la camara de atmosfera humeda a 40 °C/75 % HR.

El patron de besilato 1 era tambien una forma anhidra y estable despues de 2 semanas de almacenamiento en la camara de atmosfera humeda a 40 °C/75 % HR. Sin embargo, su estequiometrla no se determino claramente mediante la integration de las senales de RMN 1H.

Ejemplo 4: preparacion y caracterizacion de la sal de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

La base libre del compuesto I (650 mg, 1,74 mmol) se disolvio a 50 °C en 50 volumenes de MEK (31,25 ml). Despues de la homogeneizacion, la solution se trato con 1 eq. de acido cltrico (1,745 ml de una solution 1 M en THF). La mezcla de reaction se sometio entonces a ciclos de maduracion desde la temperatura ambiente hasta 50 °C (ciclos de 8 horas) durante un perlodo de 12 horas. El solido resultante se filtro bajo vaclo y se seco a temperatura ambiente para proporcionar 960 mg (97 %) de producto. El analisis XPRD indica que el producto es el patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I. El patron de citrato 1 es una forma polimorfica anhidra que funde a 191 °C (de acuerdo con la CDB). Esta sal es tambien estable en el estado solido, en condiciones ambientales y no es sensible a la humedad (no se observan transformaciones en SVG a 25 °C y despues de 2 semanas, al menos, en la camara de atmosfera humeda a 40 °C/75 % HR). La solubilidad acuosa fue significativamente mayor que la de la base libre (0,16 mg/ml).

El espectro RMN 1H del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I se da en la Figura 11. El cromatograma HPLC del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I se da en la Figura 12. Una XRPD de alta resolution del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I se proporciona en la Figura 13. Una fotografla de microscopla optica del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I se proporciona en la Figura 14.

El registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I se proporciona en la Figura

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Las SVG a 25 °C del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I se proporcionan en las Figuras 16 y 17.

Una XRPD del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I despues del estudio SVG se ilustra en la Figura 18.

La Tabla 8 es un resumen de la caracterizacion del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I.

Tabla 8 Resumen de la caracterizacion del patron polimorfo 1 de citrato del compuesto I

Experimento: Comentarios

RMN 1H (400MHz, DMSO, d6): El espectro RMN 1H era coherente con la sal de monocitrato.

Pureza por HPLC: 97,1 % de area- Se midieron 3 de las principales impurezas a 1,86; 0,37 y 0,24 % de area.

Estabilidad XRPD (40 °C/75 % HR): La XPRD del patron citrato 1 mostro buena cristalinidad y no se observo ningun cambio despues de 2 semanas de almacenamiento a 40 °C/75 % HR.

Microscopla optica: El material tiene pequenas parflculas aglomeradas que muestran birefrigencia bajo luz polarizada.

ATG/CDB a 10 °C/min: No se registro ninguna perdida de masa en ATG hasta la disociacion de la sal aproximadamente a 200 °C. La masa fundida se registro a 191 °C (inicio) en CDB.

SVG a 25 °C: No se observo fenomeno de hidratacion y las isotermas mostraron menos de un 1,2 % en peso de diferencia entre 0 y 90 % de humedad relativa. No se detectaron cambios en el patron XRPD (patron de citrato 1) despues del experimento.

Estabilidad termodinamica en agua: 0,16 mg/ml, pH final = 3,94

Ejemplo 5: preparacion y caracterizacion de la sal de fumarato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno (compuesto I)

La base libre del compuesto I (650 mg, 1,74 mmol) se disolvio a 50 °C en 50 volumenes de MEK (31,25 ml). Despues de la homogeneizacion, la solucion se trato con 1 eq. de acido fumarico (3,490 ml de una solucion 0,5 M en THF/metanol). La mezcla de reaccion se sometio entonces a ciclos de maduracion desde la temperatura ambiente hasta 50 °C (ciclos de 8 horas) durante un perlodo de 12 horas. El solido resultante se filtro bajo vaclo y se seco a temperatura ambiente para proporcionar 830 mg (97 %) de producto. El analisis XPRD indica que el producto es el patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I. El patron de fumarato 2 es una forma polimorfica anhidra que funde a 240 °C (de acuerdo con la CDB). El patron de fumarato 2 es estable en el estado solido, en condiciones ambientales (temperatura y presion) y no es sensible a un nivel de humedad alto (no se observo ninguna transformacion en SVG a 25 °C y despues de 2 semanas, al menos, en la camara de atmosfera humeda a 40 °C/75 % HR). Ademas, la solubilidad acuosa fue significativamente mayor que la de la base libre (0,029 mg/ml).

El espectro RMN 1H del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I se da en la Figura 19. El cromatograma HPLC del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I se da en la Figura 20. Una XRPD de alta resolution del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I se proporciona en la Figura 21.

Una fotografla de microscopla optica del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I se proporciona en la Figura 22.

El registro del ATG/CDB a 10 °C/min del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I se proporciona en la Figura 23.

Las SVG a 25 °C del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I se proporcionan en las Figuras 24 y 25.

Una XRPD del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I despues del estudio SVG se ilustra en la Figura 18.

La Tabla 9 es un resumen de la caracterizacion del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I.

Tabla 9 Resumen de la caracterizacion del patron polimorfo 2 de fumarato del compuesto I

Experimento: Comentarios

RMN 1H (400MHz, DMSO, d6): El espectro RMN 1H era coherente con la sal de mono-fumarato.

Pureza por HPLC: 97,5% de area- Se midieron 3 de las principales impurezas a 1,74; 0,33 y 0,10 % de area.

Estabilidad XRPD (40 °C/75 % HR): La XPRD del patron de fumarato 2 mostro buena cristalinidad y no se observo ningun cambio despues de 2 semanas de almacenamiento a 40 °C/75 % HR.

Microscopla optica: El material muestra birefrigencia bajo luz polarizada; las parflculas tienen morfologla de tipo aguja.

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Experimento: Comentarios

ATG/CDB a 10 °C/min: No se registro ninguna perdida de masa en ATG hasta la disociacion de la sal aproximadamente a 250 °C. La masa fundida se registro a 240 °C (inicio) en CDB.

SVG a 25 °C: No se observo fenomeno de hidratacion y las isotermas mostraron menos de un 0,5 % en peso de diferencia entre 0 y 90 % de humedad relativa. No se detectaron cambios en el patron XRPD (patron de fumarato 2) despues del experimento.

Cromatografla ionica: 0,95 eq. de acido fumarico

Estabilidad termodinamica en agua: 0,029 mg/ml, pH final = 3,80

Ejemplo 6: preparacion y caracterizacion de la sal de besilato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

La base libre del compuesto I (100 mg, 0,268 mmol) se disolvio a 50 °C en 15 volumenes de THF. Despues de la homogeneizacion, la solucion se trato con 1 eq. de acido bencenosulfonico (0,268 ml de una solucion 1 M en THF). La mezcla de reaccion se sometio entonces a ciclos de maduracion desde la temperatura ambiente hasta 50 °C (ciclos de 8 horas) durante un perlodo de 12 horas. El solido resultante se filtro bajo vaclo y se seco a temperatura ambiente para proporcionar 53 mg de producto. El analisis XPRD indica que el producto es una mezcla del patron de besilato 1 y la forma 1 de la base libre del compuesto I.

El cambio del disolvente a MEK y el uso de 2 equivalentes de acido bencenosulfonico seguido de la maduracion de la mezcla de reaccion a temperatura ambiente proporciono tambien el producto como una mezcla del patron de besilato 1 y la forma 1 de la base libre del compuesto I.

El cambio del disolvente a MEK y el uso de 1 equivalente de acido bencenosulfonico seguido de ciclos de maduracion desde la temperatura ambiente hasta 50 °C (ciclos de 8 horas) durante un perlodo de 12 horas y la obtencion de un producto de muestra por filtracion en caliente a 50°C proporciono un producto como patron de besilato 1. Despues de enfriar a temperatura ambiente, filtracion y secado, el producto se obtuvo como una mezcla de patron de besilato 1 y la forma 1 de la base libre del compuesto I.

Una XRPD del patron polimorfo 1 de besilato del compuesto I y la forma 1 de la base libre se ilustra en la Figura 27. Una XRPD del patron polimorfo 1 de besilato del compuesto I obtenido por filtracion en caliente y de la mezcla del patron polimorfo 1 de besilato del compuesto I y de la forma 1 de la base libre obtenida por filtracion a temperatura ambiente se ilustra en la Figura 28.

Ejemplo 7: deteccion polimorfica sobre las sales de fumarato y citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno (compuesto I)

Se realizo una deteccion inicial de polimorfismo para las sales de fumarato y citrato usando 10 disolventes organicos comunes de clase II y III (con y sin adicion de agua), mas agua pura. Se pesaron 20-25 mg de sal (patron de fumarato 2 o patron de citrato 1) en un vial de 2 cm3 y se anadieron 20 volumenes del disolvente adecuado. Las muestras se sometieron a una serie de ciclos de calentamiento/enfriamiento (temperatura ambiente de -50 °C, ciclos de 8 horas). Despues de 3 dlas, las muestras se filtraron y los solidos fueron caracterizados por analisis XRPD. Los resultados para el patron de fumarato 2 se presentan en la Tabla 10 y los resultados para el patron de citrato 1 se presentan en la Tabla 11.

Tabla 10

Deteccion polimorfa para el patron de fumarato 2

Disolvente: Caracterizacion XPRD sin agua con agua (5 % v/v)

DCM: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

Tolueno: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 1

Acetato de etilo: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 1

AIP: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

THF: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

Acetona: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

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Deteccion polimorfa para el patron de fumarato 2

Disolvente: Caracterizacion XPRD sin agua con agua (5 % v/v)

EtOH: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

Acetonitrilo: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

MTBE: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 1

Nitrometano: Patron de fumarato 2 Patron de fumarato 2

Agua: Patron de fumarato 1 n/a

Tabla 11

Deteccion polimorfa para el patron de citrato 1

Disolvente: Caracterizacion XPRD con agua sin agua (5 % v/v)

DCM: Patron de citrato 1 Patron de citrato 3

Tolueno: Patron de citrato 1 Patron de citrato 2

Acetato de etilo: Patron de citrato 1 Patron de citrato 2

AIP: Patron de citrato 1 Patron de citrato 1

THF: Patron de citrato 1 Patron de citrato 2

Acetona: Patron de citrato 1 Patron de citrato 1

EtOH: Patron de citrato 1 Patron de citrato 1

Acetonitrilo: Patron de citrato 1 Patron de citrato 2

MTBE: Patron de citrato 1 Patron de citrato 2

Nitrometano: Patron de citrato 1 Patron de citrato 2

Agua: Patron de citrato 2 n/a

No se observo ninguna transformation de patron de fumarato 2 y patron de citrato 1 despues de 3 dlas de maduracion en disolventes secos.

El patron de fumarato 2 se transformo en patron de fumarato 1 despues de 3 dlas de maduracion en agua, tolueno:agua, acetato de etilo:agua y MTBE:agua. Patron de fumarato 1 se detecto previamente, durante la detection de sal de la formation de sal en una mezcla de agua:etanol. Esta sal se caracterizo parcialmente por ATG- CDB (vease Figura 29) y RMN 1H (vease Figura 30) y podrla ser una sal de monofumarato hidratada. La perdida de masa del 10,9 % p/p observada en ATG, podrla corresponder a 3,3 moles de agua para una sal mono-fumarato. La Figura 31 muestra los datos de XRPD recogidos durante la deteccion polimorfa de la sal fumarato.

El patron de citrato 1 se transformo en patron de citrato 2 despues de 3 dlas de maduracion en agua, tolueno:agua, acetato de etilo:agua, THF:agua, acetonitrilo:agua, MTBE:agua y nitrometano:agua. El patron de citrato 2 tambien se detecto previamente como una mezcla con la forma 1 de la base libre, durante la deteccion de sal principal de una mezcla de agua:etanol. Ademas, el patron de citrato 1 se transformo en una nueva fase solida (patron de citrato 3) despues de la suspension en DCM:agua (95:5 v/v). La Figura 32 muestra los datos de XRPD recogidos durante la deteccion polimorfa de la sal citrato.

Procedimiento para la sfntesis del patron de fumarato 1 a escala preparativa

La base libre del compuesto I (200 mg) se disolvio en 50:50 v/v de agua:etanol (10 ml) a 60 °C con agitation en un matraz conico de 25 ml. Despues de disolucion completa, se anadio gota a gota acido fumarico (1,128 ml de una solution 0,5 M en metanol:THF 50:50 (v/v) a la solution caliente y la mezcla de reaction se maduro en una camara de maduracion desde la temperatura ambiente hasta 50 °C (ciclos de 8 horas) con agitacion durante 12 horas. La mezcla de reaccion se filtro bajo vaclo y se seco durante 12 horas a temperatura ambiente para dar un solido amarillo. El RMN 1H se presenta en la Figura 33. La XRPD se presenta en la Figura 34. La CDB/ATG se presenta en la Figura 35. Una comparacion de las curvas ATG/CDB para el patron de fumarato 1 y 2 se proporciona en la Figura

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Procedimiento para la sfntesis del patron de citrato 2 a escala preparativa

La base libre del compuesto I (200 mg) se disolvio en 50:50 v/v de agua:etanol (10 ml) a 60 °C con agitacion en un matraz conico de 25 ml. Despues de disolucion completa, se anadio un cristal simiente del patron de citrato 2 seguido de acido cltrico (0,564 ml de una solucion 1 M en THF) anadida gota a gota a la solucion caliente y la mezcla de reaccion se maduro en una camara de maduracion desde la temperatura ambiente hasta 50 ° C (ciclos de 8 horas) con agitacion durante 12 horas. La mezcla de reaccion se filtro bajo vaclo y se seco durante 12 horas a temperatura ambiente para dar un solido amarillento. El RMN 1H se presenta en la Figura 37. La XRPD se presenta en la Figura 34. La CDB/ATG se presenta en la Figura 38. Una comparacion de las curvas ATG/CDB para el patron de citrato 1 y 2 se proporciona en la Figura 36.

Ejemplo 8: Estudio de estabilidad de las sales de fumarato y citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27- tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno

(compuesto I)

Finalidad: comparar la velocidad de hidratacion del patron de fumarato 2 en funcion del patron de citrato 1.

El medio de ensayo se preparo disolviendo metocel (4 g) en agua (196 ml) para proporcionar una solucion al 2 % (p/p). Despues de agitar durante 12 horas para asegurar que se obtiene una solucion homogenea, se anadio Tween 80 (800 mg) y agua (600 ml) y la mezcla se agito durante 12 horas adicionales para homogeneizar.

Para los experimentos de concentracion de 1mg/ml, se coloco el polimorfo anhidro (30 mg de patron de citrato 1 o patron de fumarato 2) en un tubo de vidrio de 40 ml. Se anadio medio de ensayo (30 ml) y cada muestra se maduro a la temperatura y condicion indicados (-20 °C, 4 °C, temperatura ambiente con agitacion y temperatura ambiente sin agitacion). Se preparo una serie paralela de muestras con la adicion de un cristal simiente polimorfo hidratado (ya sea el patron de citrato 2 o el patron de fumarato 1). Las muestras se controlaron en el tiempo mediante XRPD para determinar la velocidad de hidratacion del polimorfo anhidro.

Para los experimentos de concentracion de 10 mg/ml, se coloco el polimorfo anhidro (50 mg de patron de citrato 1 o patron de fumarato 2) en un tubo de vidrio de 20 ml. Se anadio medio de ensayo (5 ml) y cada muestra se maduro a la temperatura y condicion indicados (-20 °C, 4 °C, temperatura ambiente con agitacion y temperatura ambiente sin agitacion). Se preparo una serie paralela de muestras con la adicion de un cristal simiente polimorfo hidratado (ya sea el patron de citrato 2 o el patron de fumarato 1). Las muestras se controlaron en el tiempo mediante XRPD para determinar la velocidad de hidratacion del polimorfo anhidro.

Los resultados del estudio de estabilidad se presentan en la Tabla 12 e indican que la cinetica de hidratacion de la sal de citrato es mas lenta que para la sal de fumarato. Siembra y agitacion son dos parametros que aumentan la cinetica de transformacion con la siembra, reduciendo el tiempo de nucleacion y agitacion, acelerando el fenomeno de disolucion-recristalizacion permanente.

Tabla 12- Momentos^ (horas) en los que se observo la transformacion

: 20 °C o o 20-25 °C (sin agitacion) 20-25 °C (bajo agitacion)

Sal de: P2 1mg/ml 120 120 48 24

10mg/ml: Sin conversion Sin conversion 120 48

TG02: P2 + simientes de P1 1 mg/ml 24 6 48 24

10mg/ml: Sin conversion 24 24 24

Sal de citrato de TG02: P1 1mg/ml Sin conversion Sin conversion Solucion clara 120

10mg/ml: Sin conversion Sin conversion Sin conversion 48

P1 + simientes de P2: 1mg/ml Sin conversion 120 120 24


: 10mg/ml Sin conversion Sin conversion Sin conversion 120

Ejemplo 9: formulacion de la forma 1 de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-

[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1 (25),2, 4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno

5 Se prepara una composicion farmaceutica que comprende 100 mg de principio activo por capsula de acuerdo con la formula y el procedimiento descritos a continuacion.

Los ingredientes se mezclan en seco hasta homogeneidad y la composicion en masa se dispensa en las cubiertas de la capsula de gelatina dura usando una carga de capsula semiautomatica Minicap 100.

Ingrediente: % p/p mg/capsula g/lote

Forma 1 de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo- [19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno: 40 100 2320

Lactosa monohidrato, NF (316 Fast Flo): 49,25 123,13 2856,50

Croscarmelosa sodica, NF (AcDiSol): 10 25 580

Estearato de magnesio, NF (grado vegetal MF-2-V): 0,75 1,88 43,50

TOTAL: 100 250 5800

Tamano 1 de las cubiertas de las capsulas de gelatina dura: 23.200 capsulas

Claims

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15

20

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35

40

REIVINDICACIONES

1. Sal de citrato cristalina de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5°.
2. Sal de citrato cristalina de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 20,6°.
3. La sal de citrato cristalina de la reivindicacion 1 caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5° y 15°.
4. La sal de citrato cristalina de las reivindicaciones 1 o 3 caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 21,5°, 19,8° y 15°.
5. La sal de citrato cristalina de las reivindicaciones 1, 3 o 4 que tiene un punto de fusion de 191 °C determinado por calorimetrla diferencial de barrido.
6. La sal de citrato cristalina de la reivindicacion 2 caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene reflexiones a 2 theta = 20,6 ° y 24,5°.
7. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de citrato

cristalina de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 5.
8. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de citrato

cristalina de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-

1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 6.
9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7 libre de cualquier otra forma de estado solido de citrato de 14- metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.
10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8 libre de cualquier otra forma de estado solido de citrato de 14-metil-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetraciclo-[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaeno.
11. La composicion farmaceutica de una cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 9 o 10 para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de dicha composicion farmaceutica; en donde preferentemente la enfermedad proliferativa es cancer; en donde el cancer es, preferentemente, un cancer hematologico o mieloproliferativo; en donde el cancer es un tumor solido; y mas preferente, en donde el cancer se caracteriza por una senalizacion incrementada de Flt3, CDK o JAK.