ES2889476T3 - Composiciones y procedimientos relacionados con agonistas 5-HT1F de piridoilpiperidina - Google Patents

Abstract

Un dihidrato de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida (forma D) caracterizado por una difracción de rayos X que incluye picos a 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 y 27,8 grados 2θ, +/- 0,2 grados, utilizando radiación Cu-Kα.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y procedimientos relacionados con agonistas 5-HT1F de piridoilpiperidina

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos solvatos y otras formas pseudopolimórficas de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil--piridin-2-il]-benzamida útiles para activar los receptores 5-HT-^if y para el tratamiento o la prevención de la migraña.

Antecedentes de la invención

La migraña es un trastorno cerebral común y altamente incapacitante, que afecta a más del 10 % de los adultos en todo el mundo (Stovner LI et al., Cephalalgia 2007; 27:193-210). La enfermedad se caracteriza típicamente por ataques de 1 a 3 días de fuerte dolor de cabeza, asociados a náuseas, vómitos, foto y fonofobia (migraña sin aura) y, en un tercio de los pacientes, síntomas neurológicos de aura (migraña con aura) (Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). La patogénesis de la migraña no se conoce bien. Tradicionalmente, se consideraba que la vasodilatación era la causa principal del dolor de cabeza en la migraña ((Wolff's Headache and Other Head Pain.. Ed Silberstein et al., Oxford University Press, 2001). Los triptanos, agonistas selectivos de los receptores 5-HT1B/1D con eficacia antimigrañosa establecida (Ferrari MD et al., Lancet 2001: 358; 1668-1675), se desarrollaron basándose en la suposición de que la vasoconstricción craneal mediada por el receptor 5-HT-m es un requisito previo para la eficacia antimigrañosa (Humphrey PPA et al., Ann NY Acad Sci 1990; 600: 587-598). En consecuencia, los triptanos también conllevan el riesgo de provocar una vasoconstricción coronaria (MaassenVanDenBrink A et al., Circulation 1998; 98: 25-30) y están contraindicados en pacientes con enfermedades cardio y cerebrovasculares. Además, muchos pacientes que utilizan triptanos informan de síntomas torácicos, que pueden simular una angina de pecho, lo que provoca ansiedad y confusión diagnóstica (Welch KMA et al., Cephalalgia 2000; 20: 687-95 Visser WH, et al., Cephalalgia 1996; 16: 554-559). Por lo tanto, se justifican novedosos tratamientos antimigrañosos sin actividad vasoconstrictora.

En las últimas décadas, se ha hecho evidente que la vasodilatación craneal, si es que ocurre durante un ataque de migraña (Schoonman GG et al., Brain 2008; 131: 192-200), puede ser sólo un fenómeno secundario debido a la activación del sistema trigeminovascular (Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). Por lo tanto, la vasoconstricción puede no ser necesaria para tratar las migrañas. Más bien, la inhibición neural de las vías del trigémino proporcionaría un atractivo mecanismo antimigrañoso no vascular. De hecho, el LY334370, un agonista selectivo neuralmente activo del receptor 5-HT-^if sin actividad vasoconstrictora a concentraciones clínicamente relevantes, demostró ser eficaz en el tratamiento agudo de la migraña en un estudio de prueba de concepto clínico temprano (Goldstein DJ etal., Lancet 2001; 358: 1230-4). Desgraciadamente, el desarrollo clínico del LY334370tuvo que detenerse debido a la preocupación por la seguridad del compuesto en la exposición a largo plazo en animales.

La 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (Compuesto I) es un nuevo agonista selectivo y altamente potente del receptor 5-HT-^{i f} , con un Ki en los receptores 5-HT-^if humanos de 2,21 nM y una afinidad que es más de 450 veces mayor para los receptores 5-HT-^if que para otros subtipos de receptores 5-HTⁱ (Nelson DL et al., Cephalalgia 2009: 29; 122). Patente U.S. No. 7.423.050 y Publicación U.S. No. 20080300407 describen el Compuesto I, y otros agonistas selectivos de la piridoilpiperidina 5-HT-^{i f} , que son activos en modelos preclínicos de migraña mediada neuralmente, sin causar vasoconstricción (es decir, agentes antimigrañosos neutralmente activos (NAANAs)). Los experimentos realizados en las publicaciones mencionadas anteriormente demuestran una potente inhibición de la inducción de c-Fos en el núcleo caudal del trigémino y una inhibición de la extravasación de proteínas plasmáticas durales tras la estimulación eléctrica del ganglio del trigémino. En concentraciones de hasta 0,1 mM, el Compuesto I no constriñe la vena safena de conejo, un ensayo sustitutivo de la responsabilidad vasoconstrictora coronaria humana (Nelson DL et al., Cephalalgia 2009: 29; 122).

La cristalinidad de los fármacos afecta, entre otras propiedades físicas y mecánicas, a su solubilidad, tasa de disolución, dureza, compresibilidad y punto de fusión. Dado que estas propiedades pueden, a su vez, afectar a la fabricación de un fármaco y a su utilidad, existe una necesidad en las artes químicas y terapéuticas de identificar las formas cristalinas de los fármacos y las formas de fabricarlos. Se ha caracterizado una forma cristalina de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida y se denomina forma A. Véase el documento U.S. 8.697.876.

Además de las diferentes formas cristalinas sólidas, que generalmente se denominan polimorfos, un fármaco también puede existir en diferentes formas pseudopolimórficas, tales como solvatos y clatratos. El término solvato abarca el compuesto formado por la asociación de una o más moléculas de disolvente con la molécula de fármaco. El término solvato incluye a los hidratos, que se refieren a una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes, por ejemplo , un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, etc. El término clatrato se refiere al fármaco en forma de red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agua) atrapada dentro.

Las formas polimórficas y pseudopolimórficas se producen cuando la misma composición de la materia cristaliza en una disposición de red diferente que da lugar a diferentes propiedades termodinámicas y estabilidades específicas de la forma polimórfica concreta. En los casos en los que se pueden producir dos o más sustancias polimorfas, es deseable tener un procedimiento para hacer ambos polimorfos en forma pura. Para decidir qué polimorfo es preferible, hay que comparar las numerosas propiedades de los polimorfos y elegir el polimorfo preferido en función de las numerosas variables de propiedades físicas. Es perfectamente posible que una forma polimorfa sea preferible en algunas circunstancias en las que se consideren críticos ciertos aspectos como la facilidad de preparación, la estabilidad, etc. En otras situaciones, se puede preferir un polimorfo diferente para una mayor o menor solubilidad y/o una farmacocinética superior. Una forma cristalina particular de un compuesto puede tener propiedades físicas que difieren de las de otras formas polimórficas y tales propiedades pueden influir notablemente en el procesamiento físicoquímico y farmacéutico del compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se utiliza a escala comercial.

Existen estrictos requisitos reglamentarios para los fármacos destinados a uso farmacéutico que exigen, entre otras cosas, un conocimiento definitivo de la forma polimórfica o pseudopolimórfica del ingrediente farmacéutico activo ("API") en la forma de dosificación. La importancia de reconocer y controlar los cambios en la forma sólida durante el desarrollo del fármaco es reconocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la reciente revisión de Newman y Wenslow (AAPS Open (2016)2:2). En consecuencia, es necesario caracterizar y controlar la forma polimórfica y/o pseudopolimórfica del API en la forma de dosificación, tanto para cumplir con los requisitos reglamentarios como para garantizar la calidad y consistencia de la forma de dosificación final.

Esta solicitud describe la identificación y caracterización de formas pseudopolimórficas recientemente descubiertas de la sal hemisuccinada de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil--piridin-2-il]-benzamida, y cómo controlar su presencia en formas farmacéuticas sólidas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a formas pseudopolimórficas de la sal hemisuccinada de la 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, también denominada en el presente documento Compuesto I, o hemisuccinato de lasmitida. Las formas pseudopolimórficas del Compuesto I descritas en el presente documento se produjeron inesperadamente durante el procedimiento de fabricación para la producción farmacéutica a escala comercial. Las formas pseudopolimórficas descritas en el presente documento son útiles para activar los receptores 5-HT-if y para el tratamiento o la prevención de la cefalea migrañosa.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de un dihidrato caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente similar a uno de los expuestos en la Figura 1.

La figura 1A muestra un patrón XRPD de la forma D, un dihidrato, también denominado Hidrato 1, utilizando radiación Cu-Ka. En realizaciones, el patrón XRPD para la Forma D incluye al menos picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 y 27,8 grados 20, /- 0,2 grados. En realizaciones, el patrón XRPD de la Forma D incluye uno o más picos adicionales como se establece en la Tabla 2. En realizaciones, la divulgación proporciona la Forma D caracterizada por tener parámetros de celda unitaria a 100 Kelvin de aproximadamente a = 25,08 A, b = 10,08 A, c = 20,84 A, a =90°, p = 123,71, y ángulo y = 90°.

La figura 1B muestra un patrón XRPD de la forma F, un trihidrato. En realizaciones, el patrón XRPD de la Forma F incluye los picos que se indican en la Tabla 4.

La Figura 1C muestra un patrón XRPD de la Forma E, una Forma D deshidratada. En realizaciones, el patrón XRPD para la Forma E usando radiación Cu-Ka incluye al menos picos a aproximadamente 9,2 y 10,5 grados 20, /- 0,2 grados. En realizaciones, el patrón XRPD de la Forma E incluye los picos que se indican en Ja Tabla 3.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de dihidrato, la forma D. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición que comprende una mezcla de la forma A y la forma D, o una mezcla de la forma D y la forma E, o una mezcla de la forma A, la forma D y la forma E.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de la Forma D dihidratada caracterizada por un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) que tiene un inicio de endotermia amplio a 53,1 °C (-158,2 J/g), un inicio de exotermia amplio a 92,1 °C (24,9 J/g), y un inicio de endotermia agudo a 197,9 °C (-119,0 J/g). En realizaciones, la forma D muestra un termograma DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 2.

En realizaciones, una forma pseudopolimórfica del Compuesto I descrito en el presente documento es identificable sobre la base de una curva determogravimetría característica, también denominada análisis termogravimétrico (TGA). El TGA se basa en un registro continuo de los cambios de masa de una muestra de material en función de una combinación de temperatura y tiempo.

En una realización, la divulgación proporciona el Compuesto I en la forma del dihidrato Forma D caracterizado por TGA como mostrando una pérdida de 7,5 % en peso de 25-110 °C, reflejando 2,0 moles de agua equivalente, con una degradación que comienza en aproximadamente 200 °C, sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.

En una realización, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de la Forma F tri-hidratada caracterizada por TGA como mostrando una pérdida de 11,4 % en peso de 25-150 °C, reflejando 3,1 moles de agua equivalente, con una degradación que comienza en aproximadamente 200 °C, sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de la Forma D de dihidrato caracterizada por un patrón XRPD usando radiación Cu-Ka que incluye picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 y 27,8 grados 20, /- 0,2 grados y un termograma DSC que tiene un inicio de endotermia amplio a 53,1 °C (-158,2 J/g), un inicio de exotermia amplio a 92,1 °C (24,9 J/g), y un inicio de endotermia agudo a 197,9 °C (-119,0 J/g).

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de la Forma D dihidratada caracterizada por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al establecido en la Figura 1A y un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 2.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de dihidrato (Forma D) producido por un procedimiento que comprende uno cualquiera de los siguientes (1) un procedimiento de granulación en húmedo comenzando con la Forma A, (2) almacenamiento de la Forma A a 25 °C y 96 % de humedad relativa (HR), (3) recristalización a partir de mezclas solvente/agua con alta actividad de agua, (4) almacenamiento del Compuesto I amorfo a 40 °C y 75 % de humedad relativa, (5) pasta del Compuesto I amorfo en mezclas de disolvente/agua con alta actividad de agua, (6) formación de una pasta del Compuesto I amorfo en agua a temperatura ambiente o superior, (7) formación de una pasta de la forma F en agua a 37 °C, (8) formación de una pasta competitiva de la forma F, p . ej. etanol-agua (50 %), La forma A es una forma cristalina sólida anhidra del Compuesto I.

De acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento, la 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, y su sal de hemisuccinato, el Compuesto I, pueden prepararse por procedimientos descritos en la técnica. Por ejemplo, como se describe en los documentos US 8.697.876 y US 7.423.050.

La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I en forma de un hidrato, como un dihidrato o un trihidrato, o en forma de un hidrato deshidratado, incluyendo mezclas de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una mezcla seleccionada del grupo que consiste en una mezcla de las formas A y D, una mezcla de las formas D y E, y una mezcla de las formas A, D y E.

En realizaciones, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de impurezas. En realizaciones, la composición farmacéutica comprende la forma D del Compuesto I que tiene una pureza química de aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, o aproximadamente 99,9 % según lo determinado por HPLC.

La presente divulgación también proporciona una cantidad eficaz de un pseudopolimorfo del Compuesto I, como se describe en el presente documento, o mezclas del mismo para su uso en el tratamiento de la migraña en un mamífero. En realizaciones, el pseudopolimorfo del Compuesto I es la forma D del Compuesto I, ya sea solo o en combinación con la forma A, como se describe en el presente documento. En las realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el pseudopolimorfo del Compuesto I es la Forma D del Compuesto I, y sus mezclas, incluyendo las mezclas de una o más de las Formas D, E y F con la Forma A, como se describe en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1A-G: Patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para diversas formas pseudopolimórficas del Compuesto I (la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil— piridin-2-il]-benzamida). A , Forma D (un dihidrato); B, Forma F (un trihidrato); C, Forma E (Forma D deshidratada); D, Patrones XRPD monocristalinos experimentales y calculados de la Forma D; E, Sección parcial del patrón de difracción XRPD ( 0 - 13 °20), Forma D (línea azul), Forma A (verde), Forma E (rojo); F, Sección parcial del patrón de difracción XRPD (13 -19,5 °20), Forma D (línea azul), Forma A (verde), Forma E (rojo); G, Sección parcial del patrón de difracción XRPD (18,5 - 26 °20), Forma D (línea azul), Forma A (verde), Forma E (rojo).

Fig. 2: Termograma DSC y análisis TGA de la forma D. Superposición de los resultados DSC (línea azul, flujo de calor (W/g), traza inferior e inserto) y TGA (verde, escala de peso (%), traza superior) de la forma D.

Fig. 3: Termograma DSC y análisis TGA de la forma F. Superposición de los resultados del DSC (línea azul, flujo de calor (W/g), traza superior) y del TGA (verde, escala de peso (%), traza inferior) para la Forma F.

Fig. 4A-B: A, traza de HPLC de la forma D que muestra una pureza química del 99,93 %; B, traza de HPLC de la forma F que muestra una pureza química del 99,95 %.

Fig. 5: El espectro 1H-RMN en estado de disolución de la forma D o F disuelta del Compuesto I.

Fig. 6: Diagrama de la isoterma DVS para la forma D, que muestra 3 ciclos de sorción/desorción, todos ellos superponibles.

Fig. 7: Diagrama de la isoterma DVS para la forma F, que muestra 3 ciclos de sorción/desorción, las líneas de sorción y desorción del ciclo 1 son las superiores (rojo y azul) y esencialmente superponibles; la línea de desporción del ciclo 2 es la segunda línea superior (rosa) la línea de sorción (verde) trazada desde 0 - ~70 % de HR ; la línea de sorción del ciclo 3 (turquesa) trazada desde 0 a ~40 % de HR.

Descripción detallada de la invención

Se han descrito compuestos de piridoilpiperidina útiles para activar el receptor de serotonina-IF (5-HTi F) y para el tratamiento o la prevención de la migraña, por ejemplo en el documento US 7,423,050 y en el documento US 2010/0256187. Tales compuestos incluyen la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida ("Compuesto I"), que tiene la fórmula estructural que se muestra a continuación y también puede denominarse hemisuccinato de lasmitida

Compuesto I (sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida)

Ciertas formas polimórficas del Compuesto I también se describieron en el documento US 8,697,876. Una de las formas descritas es un polimorfo referido como Forma A. La Forma A es una forma cristalina sólida anhidra del Compuesto I. De acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento, la 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, su sal de hemisuccinato (Compuesto I), y la forma cristalina sólida anhidra del Compuesto I, denominada Forma A, pueden prepararse por procedimientos descritos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente '876. La patente '876 describe dos patrones XRPD adicionales designados como Forma B y Forma C. No se dispone de ninguna otra caracterización de esas formas. Para facilitar la referencia, la presente divulgación continúa el patrón de denominación establecido en la patente '876. Por consiguiente, las nuevas formas pseudopolimórficas del Compuesto I descritas en el presente documento se denominan forma D, forma E y forma F. La forma D también se denomina Hidrato 1 o dihidrato. La forma E también se denomina hidrato deshidratado de la forma D, y puede existir como hidrato parcial o totalmente deshidratado de la forma D. La forma F también se denomina trihidrato. La estructura de la forma F se determinó a partir de la pérdida de peso de un estudio de cristalización.

Antes de la presente divulgación, no se sabía que el Compuesto I puede existir en las diferentes formas pseudopolimórficas descritas en el presente documento. Estas formas pseudopolimórficas se descubrieron inadvertidamente durante el procedimiento de fabricación del producto para la producción farmacéutica a escala comercial. Dado que las agencias reguladoras que supervisan la aprobación y el uso de tales productos farmacéuticos exigen un conocimiento, una caracterización y un control definitivos de la forma polimórfica del componente activo en las formas de dosificación sólidas, existe una necesidad en el arte de la cristalización y la caracterización de estas nuevas formas polimórficas del Compuesto I.

Los términos "forma polimórfica, polimorfo, forma polimorfa, pseudopolimorfo, forma cristalina, forma física o polimorfo cristalino" de la 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil--piridin-2-il]-benzamida en la presente invención se refieren a una modificación cristalina de este compuesto, que puede caracterizarse por procedimientos analíticos tales como el patrón de difracción de rayos X en polvo, (XRPD), calorimetría de barrido diferencial (DSC), por análisis termogravimétrico (TGA) y sorción gravimétrica o dinámica de vapor (GVS; DVS).

El término "hidrato", tal como se utiliza en el presente documento, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular como H2O, siendo tal combinación capaz de formar uno o más hidratos. Tal como se utiliza en el presente documento, un hidrato del Compuesto I se considera un "pseudopolimorfo", incluido el hidrato deshidratado descrito en el presente documento.

Los pseudopolimorfos descritos en el presente documento pueden ser caracterizados por cualquier metodología según el arte. Por ejemplo, los pseudopolimorfos pueden caracterizarse mediante difracción de rayos X (XRPD), calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), microscopía y espectroscopia (por ejemplo, resonancia magnética nuclear (RMN)).

En realizaciones, los pseudopolimorfos se caracterizan por XRPD. Las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación de los instrumentos y otros factores pueden afectar a los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de los picos XRPD pueden variaren más o menos aproximadamente 0,1,0,2, 0,3 o 0,4 grados. Por ejemplo, en algunas realizaciones los valores 2-0 de una Forma descrita en el presente documento pueden variar en más o menos aproximadamente 0,4 grados. En otras realizaciones, los valores 2-0 de una Forma descrita en el presente documento pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2 grados. En todavía otras realizaciones, los valores 2-0 de una Forma descrita en el presente documento pueden variar en más o menos aproximadamente 0,1 grados. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un pseudo-polimorfo descrito en el presente documento pueden ser identificadas por comparación de los patrones de difracción de rayos X en polvo de las composiciones con un patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo puro. Se apreciará que las composiciones farmacéuticas que comprenden un pseudopolimorfo particular descrito en el presente documento pueden mostrar patrones de difracción de rayos X en polvo no idénticos en comparación con un patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo puro.

Los pseudopolimorfos descritos en el presente documento también pueden identificarse mediante trazos característicos de barrido de calorímetro diferencial (DSC) como los que se muestran en las Figuras. En el caso del DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la tasa de cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y del instrumento particular empleado. Por lo tanto, los valores informados en el presente documento comunicados relativos a los termogramas DSC pueden variar en más o menos aproximadamente 4, 6, 8 o 10 °C. Por ejemplo, los valores pueden variar en más o menos aproximadamente 6 °C.

Las formas pseudopolimórficas de la invención también pueden dar lugar a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico puede medirse en el laboratorio mediante el análisis termogravimétrico (TGA), que puede utilizarse para distinguir unas formas polimórficas de otras. En un aspecto, el pseudopolimorfo puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico.

Los pseudopolimorfos según la invención también pueden identificarse por sorción gravimétrica de vapor (GVS), que mide la tasa y la cantidad de absorción de disolvente por una muestra. En un aspecto, el pseudopolimorfo puede caracterizarse mediante un análisis gravimétrico de sorción de vapor.

Formación de polimorfos

El disolvente de cristalización es un factor importante para determinar qué polimorfo o pseudopolimorfo del Compuesto I se forma. Por ejemplo, los disolventes con baja actividad de agua, por ejemplo etanol, dan principalmente la forma A. El contenido de agua también es importante porque las diferentes formas polimórficas tienen distintos niveles de hidratación. En las mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, la cantidad de agua puede variar desde aproximadamente el 6,1 % en volumen hasta aproximadamente el 95 % en volumen, preferentemente desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 20 % en volumen, más preferentemente desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 10 % en volumen y más preferentemente desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 1 % de agua. Las formas D y F del Compuesto I son hidratos, por lo que hay un umbral mínimo de agua que debe estar presente para que el Compuesto I cristalice como cualquiera de estas formas. Además, la tasa de enfriamiento y la temperatura de aislamiento y la cantidad de agua pueden desempeñar un papel en la determinación de la forma polimórfica y/o el hidrato que se forma, como se describe con más detalle a continuación.

Se ha descubierto que, partiendo de la forma A o de la forma amorfa del Compuesto I, la adición de agua sola o de mezclas de agua y disolvente da lugar a la conversión de la forma A o de la forma amorfa en una de las novedosas formas pseudopolimórficas D, E o F. La forma A es la forma dominante en ausencia de agua (hasta un 10 % en volumen de agua; una actividad de agua de aproximadamente 0,6) o en actividades de agua bajas, por ejemplo en etanol puro, a cualquier temperatura. En las actividades de agua más altas, la temperatura y el contenido de agua son determinantes.

La conversión de la forma A en la forma D se produce cuando se introduce agua, por ejemplo, a través de condiciones de alta humedad o en mezclas de disolvente y agua con una alta actividad de agua. La forma D es la más estable a actividades acuáticas intermedias y a temperaturas más altas (es decir, desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 40 °C).

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de la Forma D de dihidrato. El análisis de difracción de rayos X de superficie (SXRD) de un solo cristal del Compuesto I muestra que contiene una molécula de Compuesto I, dos moléculas de agua y una media molécula de succinato. Un patrón en polvo simulado basado en esta estructura cristalina coincide con el XRPD para la Forma D, o Hidrato 1, presentado en la Figura 1D, confirmando así que la Forma D es un dihidrato del Compuesto I. El patrón experimental (RT) de la muestra a granel se muestra en rojo (traza superior) y el patrón calculado a partir de la estructura de rayos X de un solo cristal (100 K) en negro (traza inferior). Las ligeras diferencias en la posición de los picos son atribuibles a las variaciones de la red con la temperatura y la orientación preferida.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición que comprende la forma D, o una mezcla de las formas D y A.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I como forma E, una forma D deshidratada. La forma E puede producirse calentando la forma D del Compuesto I hasta aproximadamente 60 °C, comenzando la conversión a aproximadamente 40 °C. A medida que el calentamiento continúa por encima de aproximadamente 70-75 °C, la Forma E se convierte en la Forma A, la forma anhidra. Así, la forma E puede considerarse una forma metaestable. Si la forma E se enfría después de su formación a aproximadamente 35 °C o menos, se convierte en la forma D. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición que comprende la forma E, o una mezcla de las formas E y A, o una mezcla de las formas E y D.

La forma F es generalmente la más estable a bajas temperaturas (por ejemplo, entre aproximadamente 5° y 20 °C) y actividades de agua muy altas. Pero la composición de la mezcla de partida también influye. Mientras que la forma F es la forma estable en agua pura a 5 °C, esté o no presente en la mezcla de partida, a 20 °C en agua, la forma F es la más estable cuando se utiliza una mezcla de las formas D y F. Sin embargo, la forma D es la forma cinéticamente más estable cuando se utiliza una mezcla de las formas A y D.

Por lo tanto, la forma F puede producirse mediante una suspensión del Compuesto I amorfo o de la forma A en agua sola a 5 °C, o liofilizando el Compuesto I amorfo a partir de una mezcla de t-butanol/agua (50/50, v/v). La forma F también puede producirse a 5 °C en una mezcla de etanol/agua (50/50, v/v) si hay semillas de la forma F en la mezcla de partida utilizando la forma A o la forma D, pero la forma D es la forma estable a 5 °C cuando se utiliza una mezcla de las formas A y D.

A 20 °C en agua, la forma F es la más estable cuando se utiliza una mezcla de las formas D y F como material de partida. A 20 °C en agua, la forma D es la forma estable cuando se utiliza una mezcla de las formas A y D.

Estos resultados indican que en agua pura a 5 °C la forma F es la más estable, pero a 20 °C es necesario que haya semillas de la forma F para que se produzca la conversión a una forma F estable. Igualmente, a 5 °C en etanol/agua 50/50 v/v la forma F es la forma estable cuando hay semillas de la forma F en la mezcla de partida, pero la forma D es cinéticamente estable a 5 °C cuando se utiliza una mezcla de las formas A y D. Sobre la base de la cristalización espontánea observada de la forma F a bajas temperaturas y altas actividades de agua, la forma F puede formarse en una formulación del Compuesto I que es inicialmente la forma D o una mezcla de las formas A y D. En consecuencia, en las realizaciones la divulgación proporciona una composición que comprende la forma F, o una mezcla de las formas D y F, o una mezcla de las formas A, D y F.

El secado de la forma F en un horno de vacío a temperatura ambiente da lugar a su conversión en el compuesto amorfo I. La forma F se convierte en la forma A (a) al calentarla, (b) al exponerla a 40 °C/20 % de humedad relativa, o (c) al almacenarla a muy baja humedad en un desecador a temperatura ambiente. Además, la humedad cíclica, como en un experimento gravimétrico de sorción de vapor, hace que la forma F se convierta en forma D.

En realizaciones, la divulgación proporciona el Compuesto I en forma de la Forma D dihidratada producida al someter la Forma A del Compuesto I a un procedimiento de granulación húmeda utilizando agua purificada como medio de granulación. En algunos casos, el procedimiento de granulación en húmedo comprende una etapa de mezclado de alto cizallamiento (por ejemplo, en un aparato tal como un Diosna® P 1/6 equipado con cubetas de 1l y 4l) seguido de una molienda suave (por ejemplo, en un aparato tal como un Comil®, para desagregar los gránulos). En realizaciones, el procedimiento comprende además una etapa de secado de los gránulos (por ejemplo, utilizando un secador de lecho fluido Strea Pro®). En algunas realizaciones, los gránulos se secan hasta alcanzar un contenido de agua no superior al 4 % en peso (medido, por ejemplo , mediante una balanza de humedad).

En realizaciones, uno o más excipientes se añaden durante el procedimiento de granulación, ya sea antes de la granulación o después de que los gránulos se hayan secado, de acuerdo con los conocimientos en las artes farmacéuticas. En realizaciones, el uno o más excipientes se selecciona de uno o más de un material de relleno (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio y celulosa, incluyendo celulosa microcristalina), un aglutinante en solución (por ejemplo, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de la celulosa, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, sacarosa y almidón), un aglutinante seco ( por ejemplo celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol), un desintegrante( por ejemplo, almidón, celulosa, polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón sódico y carboximetilcelulosa de sodio, incluida una carboximetilcelulosa de sodio reticulada, tal como lcroscarmelosa de sodio), un agente humectante( por ejemplo, lauril sulfato de sodio) y un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, polietilenglicol y lauril sulfato de sodio).

Composiciones farmacéuticas

La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las Formas D, E o F del Compuesto I, ya sea sola o en una mezcla con la Forma A como se ha descrito anteriormente, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, portadores y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Por "excipiente farmacéuticamente aceptable" se entiende un excipiente útil para la preparación de una composición farmacéutica que sea generalmente seguro, no tóxico y no indeseable desde el punto de vista biológico o de otro tipo, e incluye un excipiente aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables se proporcionan infra.

Una composición farmacéutica puede suministrarse a granel o en forma de unidad de dosificación. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. El término "forma de unidad de dosificación", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La memoria descriptiva para las formas unitarias de dosificación de la invención están dictadas por, y dependen directamente de, las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se quiere conseguir. Una forma de unidad de dosificación puede ser una ampolla, un vial, un supositorio, una gragea, un comprimido, una cápsula, una bolsa IV o una bomba única en un inhalador de aerosol.

En realizaciones, los componentes químicos de la composición farmacéutica están sustancialmente libres de impurezas químicas. El término "pureza química" se refiere a la cantidad, usualmente indicada como porcentaje en peso, de un compuesto particular en una muestra del compuesto. Salvo que se indique otra cosa, los porcentajes indicados en esta memoria descriptiva son porcentajes peso/peso (p/p). En realizaciones, la composición farmacéutica comprende una forma pseudopolimórfica del Compuesto I que tiene una pureza química superior al 98,0 % según se determina por HPLC. En realizaciones, el pseudopolimorfo tiene una pureza química del 99,0 %. En realizaciones, el pseudopolimorfo tiene una pureza química del 99,5 %. En realizaciones, el pseudopolimorfo tiene una pureza química del 99,9 %.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada.

El término "suspensión" se refiere a un sistema bifásico que consiste en un sólido finamente dividido en forma amorfa, cristalina, o mezclas de los mismos, dispersado (suspendido) en un líquido o medio dispersante, usualmente el disolvente. El término "pasta" se refiere a una suspensión que se forma cuando se mezcla una cantidad de polvo en un líquido en el que el sólido es sólo ligeramente soluble (o no soluble). El término "formación de pasta" se refiere a la elaboración de una pasta.

El término "amorfo", tal y como se utiliza en este documento, significa esencialmente sin una disposición de moléculas que se repita con regularidad o planos de caras externas.

Debe entenderse que las alturas de los picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden variar y dependerán de variables tales como la temperatura, el tamaño del cristal, el hábito del cristal, la preparación de la muestra o la altura de la muestra en el pocillo de análisis.

También debe entenderse que las posiciones de los picos pueden variar cuando se miden con diferentes fuentes de radiación.

El tipo de formulación utilizada para la administración del polimorfo empleado en los procedimientos de la presente invención puede ser dictado por el tipo de perfil farmacocinético deseado de la vía de administración y el estado del paciente.

Las formulaciones susceptibles de ser administradas por vía oral, sublingual, nasal o inyectable se preparan de una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16a ed. 1980).

En general, la divulgación proporciona una formulación o composición farmacéutica que incluye al menos un ingrediente activo que es un pseudo-polimorfo del Compuesto I como se describe en el presente documento. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden comprender además un ingrediente farmacéutico activo (API) adicional. Las formulaciones o composiciones farmacéuticas comprenden típicamente un excipiente, están diluidas por un excipiente o encerradas dentro de un portador de este tipo que puede ser en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las formulaciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, comprimidos para deshacer en la boca, saquitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, geles, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el ingrediente activo para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el ingrediente activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mallas. Si el ingrediente activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de las partículas se ajusta normalmente por molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mallas. En una realización de la presente invención, el intervalo de tamaño de las partículas está entre aproximadamente 0,1 pm y aproximadamente 100 pm.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados son son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir un agente de carga tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio y celulosa (incluida la celulosa microcristalina); agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; aglutinantes en solución o en seco tal como gelatina, polivinilpirrolidona, celulosa, metilcelulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), polietilenglicol, sacarosa, almidón y polietilenglicol; desintegrantes tales como almidón, celulosa, polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón sódico y carboximetilcelulosa sódica (incluida una carboximetilcelulosa sódica reticulada tal como la croscarmelosa sódica); agentes conservantes, tales como metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en el arte.

Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. El término "ingrediente activo" se refiere a un pseudopolimorfo como se describe en el presente documento.

Aunque es posible administrar un ingrediente activo empleado en los procedimientos descritos directamente en el presente documento directamente, sin ninguna formulación, el ingrediente activo se administra usualmente en forma de una formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Tales formulaciones pueden administrarse por diversas vías, como oral, bucal, rectal, intranasal, dérmica, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las formulaciones empleadas en los procedimientos descritos en el presente documento son eficaces tanto como composiciones inyectables como orales.

Para la administración transdérmica, a menudo se necesita un dispositivo de administración transdérmica ("parche"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de un polimorfo de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo el documento de Patente US. No. 5.023.252. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.

Con frecuencia, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas suelen implicar la colocación de un catéter de administración de fármacos en el sistema ventricular del huésped para evitar la barrera hematoencefálica. Uno de estos sistemas de suministro implantables, utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en el documento de Patente U.S. 5.011.472 que se incorpora al presente documento por referencia. La administración de fármacos hidrofílicos puede mejorarse mediante la infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.

En realizaciones, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un ingrediente activo como el descrito anteriormente en una formulación adaptada para la administración bucal y/o sublingual, o nasal. Esta realización proporciona la administración del ingrediente activo de una manera que evita las complicaciones gástricas, tales como el metabolismo de primer paso por el sistema gástrico y/o a través del hígado. Esta vía de administración también puede reducir los tiempos de adsorción, proporcionando un inicio más rápido del beneficio terapéutico.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo de hasta 500 mg por dosis administrada una, dos o tres veces al día, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica para la administración oral o rectal que comprende una cantidad de un ingrediente activo como el descrito en el presente documento que varía hasta 500 mg por dosis administrada una, dos o tres veces al día, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como el descrito en el presente documento, donde la cantidad es de 50 mg a 500 mg por dosis. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como el descrito en el presente documento, en la que la cantidad es de 50 mg a 400 mg por dosis. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como se describe en el presente documento, en la que la cantidad es de 50 mg por dosis. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como se describe en el presente documento, en la que la cantidad es de 100 mg por dosis. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como se describe en el presente documento, en la que la cantidad es de 200 mg por dosis. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como se describe en el presente documento, en la que la cantidad es de 400 mg por dosis.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo como el descrito en el presente documento en el que la administración es oral. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como se describe en el presente documento, en la que la administración es rectal.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica para la administración bucal, sublingual, nasal/intranasal, transdérmica, subcutánea, inyectable, intravenosa o intramuscular que comprende una cantidad de un ingrediente activo como el descrito en el presente documento que varía hasta 200 mg por dosis administrada una, dos o tres veces al día y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo como el descrito en el presente documento, donde la cantidad es de 2 a 100 mg por dosis. En realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un ingrediente activo como se describe en el presente documento, en la que la cantidad es de aproximadamente 10, 15, 25, 30, 45 50, 60, 75, 90 o 100 mg por dosis.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es bucal. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es sublingual. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es nasal o intranasal. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es transdérmica. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es subcutánea. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es inyectable. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es intravenosa. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la administración es intramuscular.

En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la dosis de un ingrediente activo como se describe en el presente documento se administra una vez al día. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la dosis de un ingrediente activo como se describe en el presente documento se administra dos veces al día. En realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, en la que la dosis de un ingrediente activo como se describe en el presente documento se administra tres veces al día.

Uso

La presente divulgación también proporciona un pseudopolimorfo del Compuesto I, y mezclas del mismo, como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de la migraña. En realizaciones, el pseudopolimorfo del Compuesto I es la forma D del Compuesto I, ya sea solo o en combinación con la forma A, como se describe en el presente documento. En las realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el pseudopolimorfo del Compuesto I es la Forma D del Compuesto I, y sus mezclas, incluyendo las mezclas de una o más de las Formas D, E y F con la Forma A, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano.

En realizaciones, la divulgación también proporciona el uso de un pseudopolimorfo del Compuesto I, y mezclas del mismo, incluyendo mezclas con la Forma A, como se describe en el presente documento, mientras se evita la actividad vasoconstrictora, para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han relacionado con la disminución de la neurotransmisión de serotonina en los mamíferos. Entre estos trastornos se encuentran la migraña, el dolor general, la neuralgia del trigémino, el dolor dental o el dolor por disfunción de la articulación temperomandibular, la ansiedad, el trastorno de ansiedad general, el trastorno de pánico, la depresión, los trastornos del sueño, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome premenstrual o el síndrome de la fase lútea tardía, el síndrome postraumático, la pérdida de memoria, demencia, incluida la demencia del envejecimiento, fobia social, autismo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastornos del comportamiento perturbador, trastornos del control de los impulsos, trastorno límite de la personalidad, trastorno obsesivo compulsivo, eyaculación precoz, disfunción eréctil, bulimia, anorexia nerviosa, alcoholismo, tabaquismo, mutismo y tricotilomanía. Los pseudopolimorfos descritos en el presente documento también son útiles como tratamiento profiláctico de la migraña.

En aquellos casos en los que los trastornos que pueden ser tratados por los agonistas de la serotonina son conocidos por clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones pueden encontrarse en diversas fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. Asimismo, la International Classification of Diseases, Tenth Revision(CIE-10), proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en el presente documento, incluidos los descritos en el DSM-IV y la CIE-10, y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.

El uso de una forma D pseudopolimorfa del Compuesto I, y sus mezclas, incluidas las mezclas con la forma A, como se describe en el presente documento, para la activación del receptor 5-HT-^{i f} , para la inhibición de la extravasación neuronal de péptidos, en general o debido a la estimulación de los ganglios del trigémino específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son todas realizaciones de la presente invención.

El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un pseudopolimorfo descrito en el presente documento que es capaz de activar los receptores 5-HT-^if y/o inhibir la extravasación de proteínas neuronales.

Tal y como se utiliza en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, de disminución, reducción, modulación o eliminación, que tenga como resultado la mejora de la condición, enfermedad, trastorno, etc. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad significa el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) inhibir un estado de enfermedad existente, es decir, detener su desarrollo o sus síntomas clínicos; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.

Tal y como se utiliza en el presente documento, "prevenir" significa hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen, es decir, inhibir la aparición de la enfermedad, en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no experimenta o muestra los síntomas del estado de enfermedad.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse de ninguna manera para limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1: Preparación de la forma D (Hidrato 1)

La forma D puede prepararse, por ejemplo, mediante uno de los siguientes procedimientos que comprenden (1) un procedimiento de granulación en húmedo a partir de la forma A, (2) almacenamiento de la forma A a 25 °C y 96 % de humedad relativa (HR), (3) recristalización a partir de mezclas disolvente/agua con alta actividad de agua, (4) almacenamiento del Compuesto I amorfo a 40 °C y 75 % de humedad relativa, (5) pasta del Compuesto I amorfo en mezclas de disolvente/agua con alta actividad de agua, (6) formación de una pasta del Compuesto I amorfo en agua a temperatura ambiente o superior, (7) formación de una pasta de la forma F en agua a 37 °C, (8) formación de una pasta competitiva de la forma F, por ejemplo etanol-agua (50 %), (9) formación de una pasta de la forma F en agua.por ejemplo, etanol-agua (50/50 v/v) a 20 °C.

En un ejemplo específico, el Hidrato 1 (Forma D) fue producido a través de un procedimiento de granulación húmeda utilizando un granulador de alto cizallamiento Diosna P 1/6. Se mezclaron 200 g de la Forma A del Compuesto I con agua, en una cantidad de aproximadamente 40 a 90 % (p/v) en un recipiente de 4 L. El mezclado inicial en seco de la mezcla antes de la adición del fluido se mantuvo como un factor constante (2 minutos, velocidad del impulsor según la ejecución relacionada, picador apagado). Una tasa de pulverización (g*kg/min) entre 20 y 60, con una velocidad del impulsor de 400-900 rpm que corresponde a una velocidad de punta de 4,6-10,3 m/s. En la fabricación clínica en el Roto P10, el punto central de este intervalo de velocidad de la punta corresponde a la velocidad de la punta en el Roto P10 (7,3 m/s). Cuando se fabrica en la PMA65, la velocidad de punta correspondiente es de 9,8 m/s. El tiempo de masificación está entre 0 y 2 minutos. A continuación se muestran los resultados de un experimento que varía estos parámetros; todas estas ejecuciones produjeron el Hidrato 1 (forma D) analizado en la etapa de presecado. Sólo la ejecución 9 produjo el hidrato deshidratado (forma E) al secarse; los cristales producidos por todas las demás ejecuciones permanecieron como Hidrato 1 al secarse.

El gránulo se secó en un sistema de lecho fluido con los siguientes ajustes:

• volumen de aire de entrada: 60 m3/h

• temperatura del aire de entrada: 70 °C

• temperatura del producto de salida: 22 ^ 34 °C

• temperatura del producto: 23 ^ 50 °C

• tiempo de secado y pérdida por secado (LOD):

o 70 min; LOD = 13,2 %

o 160 min; LOD = 5,1 %

o 235 min; LOD = 4,9 %

o 290 min; LOD = 4,3 %

El LOD se midió en una termobalanza midiendo la pérdida de peso después de 15 minutos a 70 °C.

Se tomaron muestras de gránulos después del tiempo de masificación (gránulo húmedo) y durante la etapa de secado (a los 160 y 235 min). Las muestras se analizaron mediante XRPD y TGA. Todas las muestras mostraban un patrón XRPD concordante con el del Hidrato 1 (Forma D) obtenido por pastas de agua. Los datos del TGA muestran una pérdida de peso similar para las muestras después de 160 min y 235 min, mientras que una mayor pérdida de peso para el gránulo húmedo tomado al final del tiempo de masificación.

En otro ejemplo específico, la Forma D se hace por medio de una pasta de la Forma A como se indica a continuación: Se preparó una solución saturada del Compuesto I Forma A (50 mg/ml) con suficiente residuo sólido para las pruebas de XRPD, DSC, TGA y microscopía óptica. La suspensión se agitó durante 4 horas y luego se aisló el sólido y se analizó. El sólido se probó "húmedo" y después de secarse con el XRPD, y sólo después de secarse con las otras técnicas. Después de la pasta se encontró una nueva forma llamada "Hidrato 1" (Forma D). La forma permaneció igual tras el secado del material.

En otro ejemplo específico, la forma D se obtiene a partir de una producción a escala mediante la formación de pasta de material amorfo en MEK (metil etil cetona)/agua 95/5 v/v a 5 °C. La pasta de la forma A en agua también produce material de la forma D, pero durante la recristalización, la muestra se volvió pegajosa, lo que podría causar problemas de agitación a mayor escala. Además, fue necesario un largo periodo de agitación para que el material de la forma D cristalizara por completo. Utilizando material amorfo como material de entrada, con una mezcla de disolvente/agua de alta actividad de agua, se obtuvo un material de forma D altamente cristalino después de agitar durante la noche a 5 °C. Se eligió MEK/agua como el mejor disolvente para la cristalinidad y el rendimiento.

El material amorfo se transfirió a un tubo de reacción de vidrio y se pesó, dando una masa inicial de material amorfo de 882 mg. El sólido se enfrió hasta 5 °C y se añadieron 7,5 ml de MEK/agua 95/5 v/v preenfriados, formando una suspensión. Tras aproximadamente 10 minutos de agitación, la muestra se sembró con material de la Forma D previamente preparado. La muestra se agitó a 5 °C (300 rpm) durante 2 A días. Se filtró una pequeña cantidad de la suspensión y se secó al aire durante 10 minutos antes del análisis por XRPD. La muestra a granel se filtró a través de un filtro de nailon de 0,22 pm y se secó en el filtro bajo succión durante ~1 hora. La torta se rompió con una espátula y el polvo se dejó secar durante la noche en condiciones ambientales. El sólido seco se pesó, dando un rendimiento de 843,3 mg.

Caracterización. El escalado de la Forma D produjo un polvo blanco grueso y cristalino, que era consistente con el difractograma de referencia de la Forma D. La 1H RMN y el análisis de KF confirmaron que esta forma es un dihidrato de la sal de hemisuccinato del Compuesto I. La muestra era químicamente pura - por HpLC, la pureza era del 99,9 %. La microscopía reveló que la muestra estaba compuesta por partículas muy pequeñas, dispuestas en aglomerados, que eran porosas debido a los espacios entre las diminutas partículas primarias. Las partículas individuales tenían una forma irregular con superficies lisas

Ejemplo 2: Preparación de la forma F

La forma F puede prepararse, por ejemplo, comenzando con el Compuesto I amorfo y formando una pasta en agua a 5 °C; o se puede formar una pasta competitiva comenzando con la forma A sembrada con la forma F en agua a 20 °C, o en etanol/agua (50:50) a 5 °C.

A. Escalamiento. Las muestras amorfas del Compuesto I se transfirieron a un tubo de reacción de vidrio y se pesaron, dando una masa inicial de material amorfo de 913 mg. El sólido se enfrió hasta 5 °C y se añadieron 12,5 ml de agua preenfriada, formando una suspensión espesa. Tras aproximadamente 10 minutos de agitación, la muestra se sembró con -10 mg de material de la Forma F previamente preparado. La muestra se agitó a 5 °C (300rpm) durante 2 A días. Se filtró una pequeña cantidad de la suspensión y se secó al aire durante 10 minutos antes del análisis porXRPD. La muestra a granel se filtró a través de un filtro de nailon de 0,22 pm y se secó en el filtro bajo succión durante ~1 hora. La torta se rompió con una espátula y el polvo se dejó secar durante la noche en condiciones ambientales. El sólido seco se pesó, dando un rendimiento de 874,5 mg.

B. Caracterización. El escalado de la Forma F produjo un polvo blanco fino y cristalino, que era consistente con el difractograma de referencia de la Forma F. La 1H RMN y el análisis de KF confirmaron que esta forma es un trihidrato no disuelto de la sal de hemisuccinato del Compuesto I. La muestra era químicamente pura, por HPLC era 100 % pura. La muestra estaba compuesta por partículas muy pequeñas, dispuestas en aglomerados poco unidos. Las partículas individuales tenían una forma irregular con superficies lisas y había algunas partículas drusas.

Ejemplo 3: Análisis de difracción de rayos X en polvo de las formas D y F

A. Bruker AXS C2 GADDS

Los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se recolectaron en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS utilizando radiación Cu Ka (40kV, 40mA), etapa XYZ automatizada, microscopio de vídeo láser para el posicionamiento del automuestreador y un detector de área bidimensional HiStar. La óptica de rayos X consiste en un único espejo multicapa Gobel acoplado a un colimador pinhole de 0,3 mm. La divergencia del haz, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, era de aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de escaneo continuo 0-0 con una distancia muestra-detector de 20 cm que da un intervalo efectivo de 20 de 3,2° - 29,7°. Típicamente, la muestra se expondría al haz de rayos X durante 120 segundos. El software utilizado para la recolección de datos fue GADDS para X p /2000 4.1.43 y los datos se analizaron y presentaron utilizando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Para los estudios realizados en condiciones ambientales, las muestras se prepararon como especímenes de placa plana utilizando polvo de la Forma indicada. Se presionó ligeramente entre 1 y 2 mg de la muestra sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana. Para los estudios realizados en condiciones no ambientales, las muestras que se ejecutaron en condiciones no ambientales se montaron en una oblea de silicio con un compuesto conductor del calor. A continuación, la muestra se calentó a la temperatura adecuada a 10 °C/min y, posteriormente, se mantuvo isotérmica durante 1 minuto antes de iniciar la recolección de datos.

B. Bruker AXS D8 Advance

Los patrones de XRPD se recolectaron en un difractómetro Bruker D8 utilizando radiación Cu Ka (40kV, 40mA), goniómetro 0 - 20, y divergencia de rendijas V4 y de recepción, un monocromador Ge y un detector Lynxeye. El software utilizado para la recolección de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 y los datos se analizaron y presentaron utilizando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Las muestras se ejecutaron en condiciones ambientales como especímenes de placa plana utilizando polvo de la Forma indicada. La muestra se introdujo suavemente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida de fondo cero (510). La muestra se giró en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recolección de datos son: intervalo angular: 2 a 42° 20; tamaño del paso: 0,05° 20; Tiempo de recolección: 0,5 s/paso.

C. PANalytical Empyrean

Los patrones de XRPD se recolectaron en un difractómetro PANalytical Empyrean utilizando radiación Cu Ka (45kV, 40mA) en geometría de transmisión. Se utilizó una rendija de 0,5°, una máscara de 4 mm y rendijas Soller de 0,04 rad con un espejo de enfoque en el haz incidente. Un detector PIXcel3D, colocado sobre el haz difractado, estaba equipado con una rendija de recepción y rendijas Soller de 0,04 rad. El software utilizado para la recolección de datos fue X'Pert Data Collector v. 5.3 y los datos se analizaron y presentaron utilizando Diffrac Plus EVAv. 15.0.0.0 o Highscore Plus v. 4.5.

Las muestras se prepararon y analizaron en una placa de 96 pocillos metálica o Millipore en modo de transmisión. La placa metálica está formada por una película transparente de rayos X intercalada entre dos láminas metálicas. Los polvos secos (aproximadamente 5 mg) se presionaron ligeramente en los pocillos para su análisis. La placa Millipore se utilizó para aislar y analizar los sólidos de las suspensiones añadiendo una pequeña cantidad de suspensión directamente a la placa antes de filtrarla bajo un ligero vacío.

El modo de exploración para la placa metálica utilizó el eje de exploración gonio, mientras que para la placa Millipore se utilizó una exploración 20.

Los detalles de la recolección de datos son: intervalo angular: 2,5 a 32,0° 20; tamaño del paso: 0,0130° 20; tiempo de recolección: tiempo total de recolección de 2,07 min. También se utilizó un procedimiento más largo: Rango angular: 2,5 a 42,0° 20; tamaño del paso: 0,0130° 20; tiempo de recolección: tiempo total de recolección de 8,0 min.

Los experimentos de XRPD a temperatura variable (VT-XRPD) se llevaron a cabo con las muestras montadas en un portamuestras metálico (con inserto de silicio) con compuesto conductor del calor. A continuación, la muestra se calentó en aire hasta alcanzar la temperatura adecuada a 5 °C/min. La muestra se analizó a las temperaturas seleccionadas utilizando el procedimiento de los 8 minutos (como en el caso anterior). D. Resultados para la forma D y la forma F . El XRPD para la forma D se muestra en la Fig. 1A: para la forma F en la Fia. 1B. Para la forma D, el VT-XRPD mostró una conversión gradual (40-60 C) a la forma E al calentarla, que fue reversible, ya que la forma E se convirtió de nuevo en la forma D al enfriar hasta 35 C. Un calentamiento adicional (80 - 95 C) hizo que la forma E se convirtiera en la forma A. Para la forma F, el VT-XRPD mostró una pérdida de cristalinidad a 70 C, una conversión a la forma A parcialmente cristalina a 75 C, pero requirió un calentamiento adicional (a 100 C) para cristalizar completamente a la forma A.

Ejemplo 4: Difracción de rayos X de monocristal (SCXRD)

Los datos se recolectaron en un difractómetro CCD Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, equipado con un dispositivo de refrigeración Oxford Cryosystems Cobra. Los datos se recolectaron con radiación CuKa. Las estructuras se resolvieron con los programas SHELXTL (Sheldrick, 2013) y se refinaron con el programa SHELXTL como parte de la suite SHELXTL de Bruker AXS (V6.10). A menos que se indique otra cosa, los átomos de hidrógeno unidos al carbono se colocaron geométricamente y se dejaron refinar con un parámetro de desplazamiento isotrópico de conducción. Los átomos de hidrógeno unidos a un heteroátomo se ubicaron en una síntesis de diferencia de Fourier y se les permitió refinarse libremente con un parámetro de desplazamiento isotrópico. La SCXRD para la Forma D se muestra en la Figura 1D.

Tabla 1: Datos del monocristal del Compuesto I Forma D.

Disolvente de cristalización Agua

Procedimiento de cristalización Evaporación

Fórmula empírica C21H25F3N3O6

Peso de la fórmula 472,44

Temperatura 100(2) K

Longitud de onda 1,54178 A

Tamaño del cristal 0,200 x 0,150 x 0,100 mm

Hábito de cristal bloque incoloro

Sistema de cristales monoclínico

Grupo espacial C2/c

Dimensiones de la celda unitaria a = 25,0800(7) A a=90°

b = 10,08215(13)A p=123,714(4)°

c = 20,8357(9)A Y=90°

Volumen 43 82,4(3)A3

Z 8

Densidad (calculada) 1,432 Mg/m3

Coeficiente de absorción 1,048 mm'1

F(000) 1976

Tabla 2: Listado de picos XRPD de la Forma D del Compuesto I

Compuesto I Forma D

20° Intensidad(%) 20° Intensidad(%)

8,5 38,7 21,9 10,0

9,7 31,4 22,4 25,5

11,9 14,2 22,7 10,6

13,8 76,8 23,0 7,5

14,0 67,4 24,1 100,0

15,4 12,5 24,3 11,8

15,5 10,4 24,7 17,5

15,8 44,5 25,6 10,4

17,0 45,5 25,9 39,4

(continuación)

Compuesto I Forma D

20° Intensidad(%) 20° Intensidad(%)

17,3 4,2 26,1 17,1

17,7 6,8 26,4 69,6

18,0 58,7 27,0 20,9

18,7 9,0 27,5 13,1

18,9 13,4 27,8 17,8

19,3 27,1 28,4 14,6

19,8 4,7 29,1 14,6

20,0 27,8 29,6 11,2

20,8 4,3 29,8 8,2

21,4 25,1 31,9 12,4

21,6 10,6

Los picos representativos del patrón de difracción de rayos X para la forma D incluyen picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 y 27,8 grados 20 utilizando radiación Cu-Ka.

Tabla 3: Listado de picos XRPD de la Forma E del Compuesto I

Compuesto I Forma E

20° Intensidad (%) 20° Intensidad (%)

8,4 100,0 19,7 14,8

9,2 9,5 20,2 19,5

9,7 28,4 20,5 27,7

9,8 69,1 20,7 8,1

10,5 15,5 21,1 15,2

11,9 12,0 21,5 20,6

12,1 37,5 22,0 13,9

12,5 8,4 22,3 11,0

13,9 48,6 22,6 25,0

14,2 89,3 22,9 8,1

15,4 17,5 23,5 11,4

15,6 8,4 24,3 43,3

15,9 33,4 24,5 52,0

16,3 26,2 24,8 11,7

16,4 23,9 25,5 13,1

16,8 19,5 26,0 23,0

16,9 20,3 26,7 64,3

17,0 19,8 27,1 14,2

17,5 6,4 27,7 11,3

17,8 7,2 28,0 11,9

18,1 33,5 28,5 23,6

18,3 57,6 29,3 10,8

18,8 6,7 29,9 16,9

19,0 10,1 30,5 8,7

19,4 15,7 32,2 12,3

Los picos representativos del patrón de difracción de rayos X para la Forma E incluyen picos a aproximadamente 9,2 y 10,5 grados 20 utilizando radiación Cu-Ka.

Tabla 4: Listado de picos XRPD de la Forma F del Compuesto I

Compuesto I Forma F

20° Intensidad(%) 20° Intensidad(%)

8,6 25,4 22,1 23,6

10,3 12,9 23,3 10,5

12,3 100,0 23,5 5,4

12,7 6,3 24,2 29,9

14,2 6,5 25,1 9,7

14,3 4,9 25,5 9,7

15,2 2,5 25,6 10,2

16,0 4,2 26,3 6,0

17,1 42,6 26,9 26,2

19,2 15,1 27,5 7,2

19,5 4,3 28,5 5,6

20,0 15,0 29,3 8,2

20,3 5,1 30,1 17,0

20,6 34,2 31,7 7,7

21,4 6,3 32,1 7,4

21,5 10,0

Los datos de los picos observados y representativos del Compuesto I Forma A como se informa en Carniaux US 8,697,876 se presentan en las Tablas 5 y 6, respectivamente, como referencia.

Tabla 5: Listado de picos XRPD de la Forma A del Compuesto I

20 Intensidad (%)

(continuación)

20 Intensidad (%)

28,65 ± 0,10 19

29,31 ± 0,10 12

Tabla 6: Listado de picos representativos de XRPD de la Forma A del Compuesto I

20 Intensidad (%)

15,32± 0,10 62

16,39± 0,10 100

19,33± 0,10 61

22,14± 0,10 53

23,56 ± 0,10 59

25,91 ± 0,10 52

Ejemplo 5: Análisis comparativo de picos XRPD seleccionados para las formas A, D y E

A modo de comparación, la Figura 1E-G muestra patrones parciales de XRPD de la Forma D (línea azul); la Forma A (verde); la Forma E (rojo). Para la forma A, se observa un pico distintivo en aproximadamente (± 0,2° 20) 7,7°20. Para la forma D, son distintivos los picos a aproximadamente (± 0,2° 20) 18,7°20, 26,5°20, 27,O°20, 27,5°20 y 27,8°20. Para la forma E, se observan picos distintivos en aproximadamente (± 0,2° 20) 9,2°20 y 1O,5°20.

Como se evidencia por los datos presentados anteriormente, las formas D, E y F del Compuesto I tienen cada una un patrón XRPD único que puede utilizarse para diferenciar cada una de estas formas de la forma A del Compuesto I.

Ejemplo 6: Resonancia magnética nuclear (RMN)

Los espectros de RMN se recolectaron en un instrumento Bruker 400MHz equipado con un automuestreador y controlado por una consola DRX400. Los experimentos automatizados se adquirieron utilizando ICON-RMN v4.0.7 ejecutando con Topspin v1.3 utilizando los experimentos cargados estándar de Bruker. Para la espectroscopia no rutinaria, los datos se adquirieron mediante el uso de Topspin únicamente. Las muestras se prepararon en DMSO-d6, salvo que se indique otra cosa. El análisis fuera de línea se realizó con el procesador ACD Spectrus 2014.

Como se muestra en la Figura 5, el espectro de 1H-RMN en estado de solución de las formas D o F disueltas es consistente con el hemisuccinato del Compuesto I cristalizado a partir de metil etil cetona (presente en 0,03 mol eq., 0,4 % en peso), mostrando 0,5 mol equivalente de ácido succínico.

Ejemplo 7: Análisis térm icos

(A) Calorimetría de barrido diferencial (DSC)

Los datos DSC se recolectaron en un TA Instruments Q2000 equipado con un automuestreador de 50 posiciones. La calibración para la capacidad térmica se realizó utilizando zafiro y la calibración para la energía y la temperatura se realizó utilizando indio certificado. Típicamente, se calentaron entre 0,5 y 3 mg de cada muestra, en un recipiente de aluminio agujereado, a 10 °C/min. desde 25 °C hasta 250 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 50 ml/min sobre la muestra.

El DSC de temperatura modulada se llevó a cabo utilizando una tasa de calentamiento subyacente de 2 °C/min y parámetros de modulación de temperatura de ± 0,64 °C (amplitud) cada 60 segundos (período).

El software de control del instrumento fue Advantage for Q Series v2.8.0.394 y Thermal Advantage v5.5.3 y los datos se analizaron con Universal Analysis v4.5A.

(B) Análisis termo-gravimétrico (TGA)

Los datos del TGA se recolectaron en un TGA TA Instruments Q500, equipado con un automuestreador de 16 posiciones. El instrumento se calibró por temperatura utilizando Alumel y Níquel certificados. Típicamente, se cargaron de 5 a 10 mg de cada muestra en un plato de aluminio DSC previamente tarado y se calentó a 10 °C/min desde la temperatura ambiente hasta los 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 60 ml/min sobre la muestra. El software de control del instrumento fue Advantage for Q Series v2.5.0.256 y Thermal Advantage v5.5.3 y los datos se analizaron con Universal Analysis v4.5A.

(C) Resultados de DSC y TGA para la forma D y la forma F.

Las superposiciones de los resultados de DSC y TGA para la Forma D se muestran en la Figura 2 y para la Forma F en la Figura 3.

Para la forma D, el TGA mostró una pérdida del 7,5 % en peso entre 25 y 110 C, correspondiente a 2,0 moles equivalentes de agua, con una degradación alrededor de 200 C. El análisis DSC mostró un amplio inicio de la endotermia a 53,1 C (-158,2J/g), que reflejaba la pérdida de agua, un inicio de exoterma amplio a 92,1 C (-24,9J/g) tras la recristalización, y un inicio de exoterma agudo, que reflejaba la fusión, a 197,9 C (-119,0 J/g).

Para la forma F, el TGA mostró una pérdida del 11,4 % en peso entre 25 y 150 C, correspondiente a 3,1 moles equivalentes de agua, con una degradación alrededor de 200 C. El análisis DSC mostró un inicio de endotermia amplio a 71,2 C (-198,4J/g), un inicio de endotermia poco profundo (2 picos) a 95,7 C (-6,4J/g), un inicio de exotermia poco profundo (2 picos) a 103,4 C (26,9J/g) y un inicio de endotermia agudo a 197,8 C (-114,4 J/g), que refleja la fusión. Ejemplo 8: Microscopía

A. Microscopía de luz polarizada (PLM)

A.1. Microscopio de luz polarizada Leica LM/DM

Las muestras se estudiaron en un microscopio de luz polarizada Leica LM/DM con una cámara de vídeo digital para la captura de imágenes. Se colocó una pequeña cantidad de cada muestra en un portaobjetos de vidrio, se montó en aceite de inmersión y se cubrió con una lámina de vidrio, separando las partículas individuales lo mejor posible. La muestra se observó con el aumento adecuado y con luz parcialmente polarizada, acoplada a un filtro de falso color A. A. 2. Microscopio de luz polarizada Nikon LM/DM

Las muestras se estudiaron en un microscopio de luz polarizada Nikon SMZ1500 con una cámara de vídeo digital conectada a una unidad de control DS Camera DS-L2 para la captura de imágenes. Se colocó una pequeña cantidad de cada muestra en un portaobjetos de vidrio, montado en aceite de inmersión, separando las partículas individuales lo mejor posible. La muestra se observó con el aumento adecuado y con luz parcialmente polarizada, acoplada a un filtro de falso color A.

B. Microscopía electrónica de barrido (SEM)

Los datos se recolectaron en un microscopio electrónico de barrido Phenom Pro. Se montó una pequeña cantidad de muestra en un trozo de aluminio utilizando cinta adhesiva de doble cara conductora. Se aplicó una fina capa de oro mediante un recubrimiento por pulverización catódica (20mA, 120s).

Ejemplo 9: Determinación del agua por titu lación Karl Fischer (KF)

El contenido de agua de cada muestra se midió en un procesador de muestras de horno Metrohm 874 a 150 °C con el coulómetro 851 Titrano, utilizando el reactivo de horno Hydranal Coulomat AG y purga de nitrógeno. Las muestras sólidas pesadas se introdujeron en un vial de muestra sellado. Se utilizaron aproximadamente 10 mg de muestra por valoración y se realizaron determinaciones por duplicado. Recolección y análisis de datos con Tiamo v2.2.

Para la forma D, se detectó una pérdida de 7,6 % en peso, correspondiente a 2,0 moles de agua equivalente, confirmando así la forma dihidratada. Para la forma F, se detectó una pérdida del 11,6 % en peso, correspondiente a 3,2 moles equivalentes de agua, lo que confirma la forma trihidrato.

Ejemplo 10: Determinación de la pureza química por HPLC

Como se muestra en la Figura 4A, la traza de HPLC de la Forma D mostró una pureza química del 99,93 %; y en la Figura 4B, la traza de HPLC de la Forma F mostró una pureza química del 99,95 %.

El análisis de la pureza se realizó en un sistema Agilent de la serie HP1100 equipado con un detector de matriz de diodos y utilizando el software ChemStation vB.04.03 con el procedimiento que se detalla a continuación:

(continuación)

Ejemplo 11: Sorción dinámica de vapor (DVS)

Las isotermas de sorción se obtuvieron utilizando un analizador de sorción de humedad SMS DVS Intrinsic, controlado por el software DVS Intrinsic Control v1.0.1.2 (o v1.0.1.3). La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 200 ml/min. La humedad relativa se midió con una sonda Rotronic calibrada (intervalo dinámico de 1,0 -100 % de HR), situada cerca de la muestra. El cambio de peso, (relajación de la masa) de la muestra en función del % de HR fue constantemente monitorizado por la microbalanza (precisión ±0,005mg). Típicamente, se colocaron entre 5 y 20 mg de muestra en una cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales. La muestra se cargó y descargó a un 40 % de HR y 25 °C (condiciones típicas de la sala). Se realizó una isoterma de sorción de humedad como se indica a continuación (2 escaneos que dan un ciclo completo). La isoterma estándar se realizó a 25 °C a intervalos de 10 % de HR en un intervalo de 0-90 % de HR. El análisis de los datos se llevó a cabo con Microsoft Excel utilizando el paquete de análisis DVS v6.3.

Resultados.

La forma D mostró una gran pérdida de peso durante el paso de 10 % de HR, pero el peso fue ganado tan pronto como la humedad fue aumentada a 20 % de HR. El residuo del experimento DVS era principalmente la forma D, pero se observaron algunos picos consistentes con la forma F, lo que demuestra que la forma D no es completamente estable a bajas humedades relativas.

La forma F mostró pocos cambios en la masa hasta el primer paso de 0 % de HR, cuando se observó una pérdida de 9,6% en peso (2,6 moles equivalentes de agua) antes de que el experimento se agotara (Fig. 7). Es probable que se pierdan los tres moles de agua, si la muestra se mantiene a 0 % de HR durante más tiempo que el tiempo de paso máximo de 6 horas. Al aumentar la humedad, la muestra ganó peso de forma constante hasta el 70 % de h R, momento en el que el aumento de peso fue seguido por una pérdida de peso (típica de un evento de cristalización). A continuación, se cristalizó en el paso de 70 % de HR, una vez que ganó suficiente agua. El comportamiento en el segundo ciclo fue similar pero con una pérdida de peso global, consistente con que el material cristalizado era el dihidrato y no el material de partida trihidrato. Esto se confirmó analizando el residuo del experimento DVS (que era un sólido crujiente) y era principalmente la forma D pero con algo de forma F. Estos resultados muestran que la forma F no es estable a bajas humedades relativas.

Ejemplo 12: Solubilidad acuosa termodinámica

Procedimiento. La solubilidad acuosa se determinó suspendiendo una cantidad suficiente de compuesto en agua para obtener una concentración final máxima de >23mg/ml de la forma libre madre del compuesto. La suspensión se equilibró a 37 °C durante 24 horas y luego se midió el pH. A continuación, la suspensión se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio C. A continuación, el filtrado se diluyó con un factor adecuado. La cuantificación se realizó por HPLC con referencia a una solución estándar de aproximadamente 0,2mg/ml en DMSO. Se inyectaron diferentes volúmenes de las soluciones estándar, diluida y no diluida de la muestra. La solubilidad se calculó utilizando las áreas de los picos determinadas por la integración del pico encontrado en el mismo tiempo de retención que el pico principal de la inyección estándar. La solubilidad citada es para la "forma libre" del Compuesto I.

Resultados

La mezcla de la Forma D en agua a 37 °C no causó un cambio en la forma y la solubilidad termodinámica se midió en 6,2 - 6,4 mg/ml (forma libre, corregida por el contenido de agua y contra-ion del hemisuccinato dihidratado). La conversión a la forma F trihidratada no se produjo a esta temperatura. El pH de la solución saturada sin filtrar era de 7,0.

La formación de pasta de la forma F en agua a 37 °C provocó una conversión a la forma D. Inicialmente, la muestra era muy soluble (solubilidad cinética de la forma F ~32mg/ml) pero con el tiempo, el sólido consistente con la Forma D comenzó a precipitarse lentamente. La solubilidad acuosa termodinámica de esta muestra (forma D) se midió después de 24 horas a 8,6mg/ml (forma libre, corregida por el contenido de agua y de contra-iones del hemisuccinato dihidratado). No es posible medir un valor termodinámico de solubilidad acuosa para la Forma F a 37 °C, ya que la Forma F no es estable en estas condiciones, ya que se convierte en la Forma D. El pH de la solución saturada no filtrada era de 7,2.

Aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el ámbito de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones. Los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención que abarcan las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un dihidrato de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida (forma D) caracterizado por una difracción de rayos X que incluye picos a 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 y 27,8 grados 20, /-0,2 grados, utilizando radiación Cu-Ka.

2. El dihidrato de la reivindicación 1, en el que la difracción de rayos X incluye uno o más de los siguientes picos adicionales a 8,5, 9,7, 11,9, 13,8, 14,0, 15,4, 15,5, 15,8, 17,0, 17,3, 17,7, 18,0, 18,9, 19,3, 19,8, 20,0, 20,8, 21,4, 21,6, 21,9, 22,4, 22,7, 23,0, 24,1, 24,3, 24,7, 25,6, 25,9, 26,1, 26,4, 28,4, 29,1, 29,6, 29,8 o 31,9 grados 20 utilizando radiación Cu- Ka.

3. El dihidrato de la reivindicación 1, caracterizado porque además tiene parámetros de celda unitaria a 100 Kelvin de aproximadamente a = 25,08 A, b = 10,08 A, c = 20,84 A, a =90°, p = 123,71, y ángulo y = 90°.

4. El dihidrato de la reivindicación 1, producido por un procedimiento que comprende la granulación en húmedo del hemisuccinato amorfo de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil--piridin-2-il]-benzamida.

5. Una composición farmacéutica que comprende el dihidrato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicho dihidrato está sustancialmente libre de impurezas.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicho dihidrato tiene una pureza química superior al 98,0 % determinada por HPLC.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además una forma cristalina sólida anhidra de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil--piridin-2-il]-benzamida (forma A).

9. Un dihidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de la migraña.