ES2632964T3 - Derivados de piridopirazinonas estimuladores de la secreción de insulina, métodos para obtenerlos y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes - Google Patents

Derivados de piridopirazinonas estimuladores de la secreción de insulina, métodos para obtenerlos y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos: 2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-(2,2-difluoroetil)pirido[2,3-5 b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-trifluorometilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-(2-metoxietil)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-(ciclopropilmetil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-butil-2-(4-clorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclobutil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropilmetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropilmetil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropilmetil-2-(4-trifluorometilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(2-Clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-Ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-Ciclopropil-2-(2,4,5-trifluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-Ciclopropil-2-(2-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-Ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(2,4-Diclorofenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(2-Etoxifenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Fluorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Fluorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piridopirazinonas estimuladores de la secrecion de insulina, metodos para obtenerlos y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a determinados derivados de piridopirazinona como estimuladores de la secrecion de insulina. La invencion tambien se refiere a la preparacion y al uso de estos derivados de piridopirazinona para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes y patologlas relacionadas.
Antecedentes de la invencion
La diabetes mellitus de tipo 2 es una de las enfermedades mas comunes en el mundo. En 2007 se estimo su prevalencia en el 5,9 % de la poblacion adulta (246 millones de personas) y sigue en aumento. Esta enfermedad es aun mas grave dado que podrla causar micro y macrocomplicaciones graves, las cuales podrlan provocar discapacidad o ser mortales, ya que la diabetes es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares e ictus.
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una hiperglucemia en ayunas y posprandial, consecuencia de dos defectos principales: una resistencia a la insulina a nivel de los tejidos diana y una secrecion de insulina alterada a partir de las celulas beta pancreaticas. Parece que esta ultima anomalla aparece muy temprano ya que esta presente en la etapa de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) (Mitrakou y col., N. Engl. J. Med. 326 22-29, 1992). En el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en ingles) se ha observado que ya se ha perdido el 50 % de la funcion de las celulas beta cuando se diagnostica la diabetes, lo que sugiere que el deterioro de la funcion de las celulas beta puede que empiece 10-12 anos antes del diagnostico de la diabetes (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40: S21, 1998 o UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58,1995).
La secrecion defectuosa de insulina se debe a un defecto cuantitativo y cualitativo de las celulas beta, es decir, una masa reducida de celulas beta y un defecto especlfico de la liberacion de insulina en respuesta a la glucosa, especialmente la primera fase de la secrecion, puesto que se conserva la respuesta a secretagogos distintos a la glucosa (Pfeifer y col., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). La importancia de restablecer un perfil normal de liberacion de insulina en respuesta a la glucosa para mantener el control glucemico dentro de un intervalo normal se baso en estudios con voluntarios no diabeticos que mostraron que retrasar la primera fase de secrecion de insulina en respuesta a la glucosa provocaba intolerancia a la glucosa (Calles-Escandon y col., Diabetes 36: 1167-72,1987).
Se sabe que los antidiabeticos orales disponibles para el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2, como las sulfonilureas o las glinidas, inducen la secrecion de insulina mediante la union al receptor de sulfonilureas en los canales de K-ATP de las celulas beta, lo que provoca un aumento de la exocitosis intracelular de calcio e insulina. Esta liberacion de insulina, por tanto, es completamente independiente del nivel de glucosa en plasma y el tratamiento con estas moleculas normalmente induce una hiperinsulinemia sostenida que podrla provocar varios efectos secundarios, como hipoglucemia grave, aumento de peso corporal y agravamiento del riesgo cardiovascular. Ademas, la hiperinsulinemia prolongada observada con el tratamiento con sulfonilureas, sin ningun efecto de conservacion de la masa de celulas beta, podrla provocar una insuficiencia secundaria debido al agotamiento de las celulas beta, otro efecto secundario perjudicial de estos compuestos.
Un nuevo tratamiento de la diabetes de tipo 2 deberla restablecer un perfil normal de liberacion de insulina especlficamente en respuesta a la glucosa y, a su vez, conservar o aumentar la masa de celulas beta. Esto se observa con analogos de GLP-1, tales como exenatida o liraglutida, aunque estas moleculas son peptidos y deben administrarse por via parenteral.
Tales caracterlsticas para una nueva molecula pequena oral constituirlan una gran ventaja sobre los demas farmacos antidiabeticos.
Segun la presente invencion, los derivados de piridopirazinona segun se reivindica en este documento son estimuladores de la secrecion de insulina, utiles para el tratamiento de la diabetes y patologlas relacionadas. Reducen los niveles de glucosa en sangre restableciendo la secrecion defectuosa de insulina inducida por glucosa en pacientes con diabetes de tipo 2.
En la solicitud de patente WO 2007020521 se describen derivados piridopirazinona como inhibidores de PDE V.
En el documento EP 770079 se describen derivados de piridopirazinona como inhibidores de PDE IV y TNF.
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En la solicitud de patente WO 200431189 se describen derivados de piridopirazinona como antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina, para el tratamiento de la ansiedad y la depresion.
En el documento US 4296114 se describen derivados de piridopirazinona como farmacos antiinflamatorios.
En ninguna de las tecnicas previas se describen derivados de piridopirazinona con actividad antidiabetica.
En el documento WO 2005/067982 se describen determinados derivados pirido[2,3-b]pirazina-2(4H)-ona como inhibidores de la glucogeno fosforilasa que pueden ser utiles para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
En el documento WO 2007/122466 se describen derivados pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona como inhibidores de PDE-5 que pueden ser utiles para la prevencion y el tratamiento de la diabetes y otros trastornos.
En el documento WO 2007/108968 se describen derivados pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona como bloqueantes de canales de potasio que pueden ser utiles para el tratamiento de la hipertension interocular y, en combinacion con otros bloqueantes de canales de potasio, de la diabetes.
En los documentos WO 2006/126083 y WO 2006/126082 se describen en ambos derivados pirido[3,4-b]pirazin- 2(1H)- ona como inhibidores de PDE-5 que pueden ser utiles para el tratamiento de, entre otras, enfermedades metabolicas; en el documento WO 2006/126081 se describen derivados pirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona tambien como inhibidores de PDE-5.
En el documento WO 2005/021547 se describen agonistas del receptor de CB2, siendo uno de ellos un derivado pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona, que puede ser util para el tratamiento de, entre otros, la diabetes mellitus dependiente de insulina.
En el documento WO 99/54313 se describen compuestos biclclicos con efecto antitrombotico, siendo uno de ellos un derivado pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 856970-49-5 se describe el compuesto 2,4- dimetil-pirido[2,3-b]pirazin-3,6(4H, 5H)-diona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 859295-26-4 se describe el compuesto 6-amino-
2.4- dimetil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 1471-84-7 se describe el compuesto ester etllico del acido 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-3-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 1471-86-9 se describe el compuesto ester etllico del acido 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-2-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 109967-40-0 se describe el compuesto N-acetil- 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[2,3- b]pirazin-3-carboxamida.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 110056-20-7 se describe el compuesto N-acetil-
3.4- dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3- b]pirazin-2-carboxamida.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 112072-67-0 se describe el compuesto 4-metil- 2-(metilamino)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 114163-38-1 se describe el compuesto acido 3,4- dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-2-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 114163-39-2 se describe el compuesto acido 1,2- dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-3-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 116033-59-1 se describe el compuesto N- (aminocarbonil)-3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3- b]pirazin-2-carboxamida.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 116081-24-4 se describe el compuesto 3,4- dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3- b]pirazin-2-carboxamida.
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En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 857203-13-5 se describe el compuesto 1,2- dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[2,3- b]pirazin-3-carboxamida.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 92765-88-3 se describe el compuesto 3,4-dihidro- 4-metil-3-oxo-pirido[3,4- b]pirazin-2-carboxamida.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 92799-14-9 se describe el compuesto 2,4-dimetil- pirido[3,4-b]pi razin-3(4H)-ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 93192-52-0 se describe el compuesto 1,3-dimetil- pirido[3,4-b]pi razin-2(1 H)-ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 93227-08-8 se describe el compuesto acido 1,2- dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[3,4-b]pirazin-3-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 93227-09-9 se describe el compuesto acido 3,4- dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[3,4-b]pirazin-2-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 93227-70-4 se describe el compuesto 1,2-dihidro-
1-metil-2-oxo-pirido[3,4-b]pirazin-3-carboxamida.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 96776-11-3 se describe el compuesto ester etllico del acido 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[3,4-b]pirazin-2-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 96984-34-8 se describe el compuesto ester etllico del acido 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[3,4-b]pirazin-3-carboxllico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 86004-84-4 se describe el compuesto 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-metil-pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 86004-85-5 se describe el compuesto 1-[3-(4- metil-1-pi perazinil)propil]-3-metil-pirido[3,4-b]pi razi n-2(1H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 86004-86-6 se describe el compuesto 4-[2- (dimetilamino)etil]-2-metil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 86004-87-7 se describe el compuesto 2-metil-4- [2-(4-morfolinil)etil]-pi rido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 86004-88-8 se describe el compuesto 4-[3- (dimetilamino)propil]-2-metil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 86004-89-9 se describe el compuesto 4-[3-(4- metil-1-piperazinil)propil]-2-metil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 100808-97-7 se describe el compuesto 1-[2- (dimetilamino)etil]-3-metil-pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 117928-88-8 se describe el compuesto 1-[2- (dimetilamino)etil]-3-(fenilmetil)-pirido[3,4-b]pi razin-2(1H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 117928-89-9 se describe el compuesto 1-[2-(4- morfolinil)etil]-3-(fenilmetil)-pirido[3,4-b]pi razin-2(1H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 117928-90-2 se describe el compuesto 4-[2- (dimetilamino)etil]-2-(fenilmetil)-pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)ona.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 156095-48-6 se describe el compuesto acido 3,4- dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-2-propanoico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 156095-50-0 se describe el compuesto acido 1,2- dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-3-propanoico.
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En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 156095-53-3 se describe el compuesto ester etllico del acido 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-2-butanoico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 156095-54-4 se describe el compuesto acido 3,4- dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-2-butanoico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 193620-53-0 se describe el compuesto ester etllico del acido 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-2-acetico.
En la entrada de Chemical Abstract Services con numero de registro 193620-61-0 se describe el compuesto ester etllico del acido 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-pirido[2,3-b]pirazin-3-acetico.
Barlin GB y col. (Chem. Ber. 1969,102: 4032-4042) describen la reaccion de compuestos o-diamino heteroclclicos con ester de acido acetilpiruvico.
Israel M y col. (J. Med. Chem. 1973,16(5): 520-524) describen la slntesis y evaluacion de la inhibicion del crecimiento de 3H,10H-2,4-dioxopirido[3,2-g]pteridinas 10 sustituidas.
Crespo MI y col. (J. Med. Chem. 1998. 41: 4021-4035) describen el diseno, slntesis y actividades biologicas de nuevas tieno[3.2-d]pirimidinas como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasas de tipo 4.
En el documento WO 2004/031189 se describen piridino y pirimidino pirazinonas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina para el tratamiento de la ansiedad y la depresion.
En el documento WO 99/46260 se describen quinoxalinonas como inhibidores de la protelna quinasa C para el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunologico, broncopulmonares, cardiovasculares, oncologicos o degenerativos del SNC.
En los documentos WO 2008/043087 y US 2008/0255130 se describen compuestos heteroclclicos que contienen nitrogeno biclclico para su uso como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o prevencion de diversas enfermedades humanas, mediadas por enzimas estearoil-CoA desaturasa (ECD), especialmente enfermedades relacionadas con niveles de llpidos anomalos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, afecciones de piel grasa, slndrome metabolico y similares.
Resumen de la invencion
La presente invencion va dirigida a derivados especlficos de pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona. Dichos derivados son utiles para el tratamiento de la diabetes y de patologlas asociadas con la misma. Derivados de piridopirazinona segun la invencion:
2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
2-(4-clorofenil)-4-(2,2-difluoroetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
2-(4-fluorofenil)-4-etilpi rido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
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4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-trifluorometilfenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-(2-metoxietil)-2-(4-trifluorometilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-(ddopropilmetil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-jb]pirazin-3(4H)-ona
4-butil-2-(4-dorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ciclobutil-2-(4-fluorofenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-ddopropil-2-(3-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-ddopropil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ddopropil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-ciclopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-ddopropil-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ddopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ddopropilmetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-ciclopropilmetil-2-(4-fluorofenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-ddopropilmetil-2-(4-trifluorometilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(2-Clorofenil)-4-ddopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-Ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pi rido[2,3-b] pi razin-3(4H)-ona
4-Cidopropil-2-(2,4,5-trifluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-Ciclopropil-2-(2-metoxifenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
4-Ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
2-(4-Cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(2,4-Diclorofenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(2-Etoxifenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
2-(4-Fluorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
4-(2-hidroxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
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2-(4-Clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-Fluorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
as! como sus formas racemicas, tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, eplmeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Mas preferiblemente, los compuestos segun la invencion pueden seleccionarse entre: 2-(4-clorofenil)-4-(2,2-difluoroetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-etilpi rido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona 4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona 4-ciclopropilmetil-2-(4-fluorofenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona 4-etil-2-fenilpi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
as! como sus formas racemicas, tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, eplmeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La invencion tambien se refiere a las formas racemicas, formas tautomericas, enantiomeros, diastereoisomeros, eplmeros y sales organicas o minerales de los compuestos de la reivindicacion 1, as! como a sus formas cristalinas, incluyendo sus formas polimorficas y las formas polimorficas de los compuestos de la reivindicacion 1.
La presente invencion no solo va dirigida a las mezclas racemicas de estos compuestos, sino tambien a los estereoisomeros y/o diastereoisomeros individuales de los mismos, as! como a mezclas de ellos en todas las proporciones.
Los compuestos de la invencion, como se define anteriormente, que contienen una funcion suficientemente acida o una funcion suficientemente basica, o ambas, pueden incluir las correspondientes sales farmaceuticamente aceptables de un acido organico o mineral, o de una base organica o mineral.
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La expresion «sales farmaceuticamente aceptables» se refiere a las sales de adicion de acido organicas y minerales relativamente no toxicas, as^ como a las sales de adicion de base de los compuestos de la presente invencion. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion final de los compuestos.
En particular, las sales de adicion de acido se pueden preparar haciendo reaccionar independientemente el compuesto purificado en su forma purificada con un acido organico o mineral y aislando la sal asi formada. Las sales resultantes son, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, hidrogenosulfatos, dihidrogenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalensulfonatos y para-toluensulfonatos.
La invencion tambien se refiere a sales farmaceuticamente aceptables con bases organicas o inorganicas. En particular, las sales de adicion de base se pueden preparar haciendo reaccionar independientemente el compuesto purificado en su forma purificada con una base organica o inorganica y aislando la sal asi formada. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales metalicas, particularmente sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos y sales de metales de transicion (como sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio), o sales obtenidas con bases, tales como amoniaco o aminas secundarias o terciarias (como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina), o con aminoacidos basicos, o con osaminas (como meglumina) o con aminoalcoholes (como
3-aminobutanol y 2-aminoetanol).
La invencion tambien se refiere a las sales utilizadas para la resolution quiral de los racematos.
Como ejemplos, pueden usarse los siguientes acidos quirales: acido (+)-D-di-O-benzoiltartarico, acido (-)-L-di-O- benzoiltartarico, acido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartarico, acido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartarico, acido (R)-(+)-malico, acido (S)-(-)-malico, acido (+)-alcanforico, acido (-)-alcanforico, R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diil hidrogenofosfonico, acido (+)-canfanico, acido (-)-canfanico, acido (S)-(+)-2-fenilpropionico, acido (R)-(+)-2-fenilpropionico, acido D-(-)- mandelico, acido L-(+)-mandelico, acido D-tartarico y acido L-tartarico o cualquier mezcla de ellos.
Como ejemplos, pueden usarse las siguientes aminas quirales: quinina, brucina, (S)-1-(benciloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1 -fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N- metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol y (S)-a-metilbencilamina o cualquier mezcla de ellas.
Se describen profarmacos de los compuestos de la presente invencion.
El termino «profarmaco» segun se usa en este documento se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera el «farmaco» (un compuesto biologicamente activo) como resultado de reacciones quimicas espontaneas, reacciones quimicas catalizadas por enzimas y/o reacciones quimicas metabolicas.
Segun la presente invencion y como se utiliza en este documento, los terminos siguientes se definen con los siguientes significados, siempre que explicitamente no se indique otra cosa.
El termino «cicloalquilo» significa anillos carbociclicos saturados, opcionalmente sustituidos e incluye compuestos mono, bi y triciclicos con 3 a 10 atomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, adamantilo y similares.
El termino «alquilo» se refiere a grupos alifaticos saturados, incluidos grupos de cadena recta o de cadena ramificada. Entre los grupos alquilo adecuados, que tienen de 1 a 20 atomos de carbono, se incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decanoilo, dodecanoilo, hexadecilo, octadecilo y similares.
El termino «cicloalquialquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo.
El termino «heterocicloalquialquiloxialquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquiloxi.
El termino «inferior» al que se hace referencia en este documento esta en conexion con radicales organicos o compuestos definidos respectivamente con hasta e incluso 10, preferiblemente hasta e incluso 6 y, ventajosamente, de uno a cuatro atomos de carbono. Estos grupos pueden ser de cadena recta, ramificada o ciclica.
Los compuestos de la invencion segun la revindication 1 exhiben una actividad hipoglucemica y son utiles en el tratamiento de patologias relacionadas con el sindrome de resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina se caracteriza por una reduction en la action de la insulina (cf. «Presse Medicale», (1997), 26(14), 671-677) y esta implicada en muchos procesos patologicos, como la diabetes y mas en particular la diabetes
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no dependiente de insulina (diabetes de tipo II o DMNDI), dislipidemia, obesidad, hipertension arterial y tambien determinadas complicaciones cardlacas, microvasculares y macrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, retinopatla y neuropatla. A este respecto, se hace referencia, por ejemplo, a Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32.
La invencion tambien se refiere a una composition farmaceutica que contiene como principio activo al menos un compuesto de la presente invencion, como se define anteriormente, y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combination con uno o varios vehlculos, adyuvantes, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Un experto en la materia es consciente de toda la diversidad de tales vehlculos, adyuvantes, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composicion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por diversas vlas incluyendo oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, rectal, permucosa o percutanea.
Se presentaran, por tanto, en forma de soluciones o suspensiones inyectables o frascos multidosis, en forma de comprimidos sencillos o recubiertos, comprimidos recubiertos de azucar, obleas, capsulas de gelatina, pastillas, sobrecillos, polvos, supositorios o capsulas rectales, soluciones o suspensiones, para uso percutaneo en un solvente polar, o para uso permucoso.
Los excipientes que son adecuados para dichas administraciones son excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como los derivados de celulosa o celulosa microcristalina, carbonatos de metales alcalinoterreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados, lactosa y similares para formas solidas.
Para el uso rectal, los excipientes preferidos son la manteca de cacao o los estearatos de polietilenglicol.
Para el uso parenteral, los vehlculos de uso mas apropiados son agua, soluciones acuosas, soluciones salinas fisiologicas e isotonicas.
Por ejemplo, en el caso de una administration oral, por ejemplo en forma de granulos, comprimidos o comprimidos recubiertos, pastillas, capsulas, capsulas de gelatina, geles, sellos o polvos, una posologla adecuada de los compuestos es entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg, mas preferiblemente entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg y mas preferiblemente entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por dla.
Si se consideran pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el intervalo de dosificacion oral diaria que se puede usar y segun lo descrito anteriormente, las dosificaciones adecuadas de los compuestos de formula (I) estaran entre aproximadamente 1-10 mg por dla y 1000-10 000 mg por dla, preferiblemente entre aproximadamente 5-50 mg por dla y 500-5000 mg por dla, mas preferiblemente entre aproximadamente 10-100 mg y 100-1000 mg por dla y mas preferiblemente entre 20-200 mg y 50-500 mg por dla.
No obstante, se entendera que el nivel de dosis especlfico para un paciente en concreto dependera de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto especlfico empleado; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y tipo de dieta del individuo en tratamiento; el tiempo y via de administracion; la tasa de excretion; otros farmacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad en particular que se esta tratando, como es bien conocido por los expertos en la materia.
Como se ha mencionado anteriormente, las formulaciones de la presente invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse en forma de unidades discretas, como capsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de principio activo; en forma de polvo o granulos; en forma de solution o suspension en un llquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsion llquida de aceite en agua o emulsion llquida de agua en aceite. El principio activo tambien puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
La presente invencion tambien se refiere al compuesto de la revindication 1, as! como sus formas racemicas, tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, eplmeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para la preparation de un medicamento para la prevention y/o tratamiento de patologlas relacionadas con la hiperglucemia; para la preparacion de un medicamento que induce la secretion de insulina en respuesta a la concentration de glucosa, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes, mas preferiblemente para la prevencion y/o tratamiento de la diabetes de tipo II y patologlas relacionadas con trastornos metabolicos, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, los cuales aumentan debido a la hiperinsulinemia y la hiperglucemia; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, como hipertension arterial, procesos inflamatorios, microangiopatla, macroangiopatla, retinopatla y
neuropatla; para la reduccion de la hiperglucemia, para el tratamiento de la dislipidemia y la obesidad; o enfermedades como enfermedades cardiovasculares que comprenden aterosclerosis e isquemia miocardica.
La presente invencion tambien se refiere al uso de al menos un compuesto de la reivindicacion 1, as! como sus formas racemicas, tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, eplmeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales 5 farmaceuticamente aceptables de los mismos, para la prevencion y/o tratamiento de patologlas relacionadas con la hiperglucemia, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes, mas preferiblemente para la prevencion y/o tratamiento de la diabetes de tipo II y patologlas relacionadas con trastornos metabolicos, hipercolesterolemia e hiperlipidemia, los cuales aumentan debido a la hiperinsulinemia y la hiperglucemia; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, 10 como hipertension arterial, procesos inflamatorios, microangiopatla, macroangiopatla, retinopatla y neuropatla; para la reduccion de la hiperglucemia, para el tratamiento de la dislipidemia y la obesidad; o enfermedades como enfermedades cardiovasculares que comprenden aterosclerosis e isquemia miocardica.
Los compuestos de la presente invencion, como se definio anteriormente, pueden fabricarse segun los siguientes metodos representativos que se muestran en el esquema 1 (Preparacion de los derivados diaminopiridina 15 intermedios); esquema 2 (metodo A) o esquema 3 (metodo B), en el que X indica N, Y, Z, W indican todos CH, R1 indica un sustituyente alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo adecuado segun puede derivarse de los verdaderos sustituyentes en la posicion 4 de los compuestos de la reivindicacion 1, A indica un sustituyente fenilo adecuado segun puede derivarse de los verdaderos sustituyentes en la posicion 2 de los compuestos de la reivindicacion 1 y Hal es un atomo de halogeno, preferiblemente Cl o Br.
20 Los siguientes esquemas se proporcionan con fines representativos y con el unico proposito de facilitar la representacion. Huelga decir que dependiendo de la naturaleza de los compuestos de la presente invencion que se desee obtener, las metodologlas presentadas pueden ser adaptadas por un experto en la materia seleccionando los materiales de partida apropiados, en los cuales puede modificarse la naturaleza de los sustituyentes R1 y A, especialmente en funcion de la naturaleza y la longitud de la cadena deseada.
25 Los compuestos utiles segun la invencion pueden preparase, a menos que se especifique especlficamente, mediante la aplicacion o adaptacion de metodos conocidos, por los cuales se entiende metodos empleados hasta ahora o descritos en la literatura, patentes o solicitudes de patente, en Chemical Abstracts y en Internet.
Preparacion de los derivados diaminopiridina intermedios:
Esquema 1:
30
Hal
n
W no2
h2n
,R1
Y
-► I
R1
^ NH
Reduccion
W
NO.
(1)
(2)
Y
I
zc
W
R1
NH
nh2
(3)
donde:
Hal es un atomo de halogeno, preferiblemente Cl o Br;
R1 es como se ha definido anteriormente;
X, Y, Z y W son como se ha definido anteriormente.
35 Los derivados nitro amino piridina de formula (2) se preparan haciendo reaccionar un derivado halo-nitropiridina de formula (1) con una amina, en presencia de al menos un equivalente de una base, como un carbonato sodico o de potasio, carbonato de cesio o en presencia de al menos dos equivalentes de la amina considerada, en un solvente inerte, como un tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, a una temperatura de entre 20 °C y el reflujo durante de 1 a 24 h. Los derivados diamino piridina de formula (3) puede prepararse a partir de compuestos de formula (2) mediante
40 reduccion del nitro a la correspondiente amina aromatica primaria. Los metodos preferidos utilizan metales como Zn, Sn o Fe, en acidos, como HCl acuoso. Otro metodo preferido es el uso de un metal en su estado de oxidacion mas bajo, como cloruro de Sn(II) en HCl. Es especialmente preferida la reduccion mediante hidrogenacion catalltica, que
utiliza catalizadores metalicos a partir de metales como Pd, Pt o Ni, preferiblemente Pd sobre carbon o nlquel Raney en solventes como metanol, etanol o tetrahidrofurano.
Preparacion de los derivados de piridopirazinona:
Esquema 2: metodo A
Y
z*w
R1
NH
NH2
imagen1
■>
Y
z^
w
R1
N.
N^
O
A
5
(3)
(I)
Este metodo es especialmente adecuado para los compuestos de la reivindicacion 1, donde:
Rx es Hal, ORe (donde Re es hidrogeno, alquilo inferior);
Hal es un atomo de halogeno, preferiblemente Cl o Br;
R1 es como se ha definido anteriormente;
10 A es como se ha definido anteriormente;
X, Y, Z y W son como se ha definido anteriormente.
Las piridopirazinonas de formula (I) se preparan mediante ciclacion de compuestos de formula (3) con un derivado de acido a-ceto en un solvente, como por ejemplo, metanol, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) o tolueno, a una temperatura de entre 20 °C y el reflujo, mas preferiblemente a reflujo, de 1 a 36 h.
15 Esquema 3: metodo B
imagen2
z
W
R1
NH
nh2
(3)
O
Rx
Rx
O
---------------►
R1
I
imagen3
imagen4
H%-A
I
OH
>•
imagen5
'W
z
R1
I
N
N^
O
A
(I)
Este metodo es especialmente adecuado para compuestos de formula (I), donde: Rx es Hal, ORe (donde Re es hidrogeno, alquilo inferior);
Hal es un atomo de halogeno, preferiblemente Cl o Br;
R1 es como se ha definido anteriormente; A es como se ha definido anteriormente;
X, Y, Z y W son como se ha definido anteriormente.
Las hidroxipiridopirazinonas de formula (5) se obtienen mediante ciclacion de compuestos de formula (3) con, por 5 ejemplo, derivados cloro(oxo)acetato en presencia de al menos un equivalente de una base, una base inorganica, como carbonato sodico o de potasio, carbonato de cesio, o una base organica, como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, DMF, a una temperatura de entre 20 °C y el reflujo, durante 1 a 24 h.
Se preparan bromoderivados de formula (6) mediante bromacion de compuestos de formula (5), usando un agente de 10 bromacion, como POBr3, en un solvente inerte, como 1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo, mas preferiblemente a reflujo, durante 1 a 24 h.
Se preparan piridopirazinonas de formula (I) haciendo reaccionar los compuestos de bromo de formula (6) con derivados de acido boronico o sus esteres, en presencia de una base, como carbonato sodico o carbonato potasico, y un catalizador, como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), en un solvente inerte, como dimetilformamida o tolueno, 15 a una temperatura de entre 20 °C y el reflujo, mas preferiblemente a reflujo, durante 1 a 24 h.
Los ejemplos que siguen ilustran la invencion sin, no obstante, limitarla. Los materiales de partida usados son productos conocidos o productos preparados segun procedimientos conocidos. Los porcentajes se expresan en peso, a menos que se mencione otra cosa.
Los compuestos se han caracterizado especialmente mediante las siguientes tecnicas anallticas.
20 Se obtuvieron espectros de RMN empleando un espectrometro de RMN de 300 MHz Bruker Avance DPX.
Se determinaron las masas mediante HPLC acoplada a un detector de masas Agilent serie 1100. Los puntos de fusion (p.f.) se midieron en un bloque Stuart Scientific.
Ejemplos:
Ejemplo 1: N-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-2-amina
25
Cl
no2
+
nh2
N. .NH
NO
2
Se calentaron a reflujo 3 g (18,9 mM) de 2-cloro-3-nitropiridina y 5 g (70,3 mM) de ciclopropilmetilamina en 12 ml de tetrahidrofurano con agitacion durante 1 h. Se anadio agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre sulfato sodico anhidro. Se elimino el solvente al vaclo para obtener 3,5 g de N-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-2-amina como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 95,7 %.
30 RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,06 (m,2H), 0,24 (m,2H), 0,95(m,1H) 3,22 (t,1H), 6,53 (m,1H), 8,18 (m,1H), 8,25 (m,1H), 8,31 (m,1H)
Los compuestos siguientes se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 1.
Ejemplo 1-2: N-(2,2-difluoroetil)-3-nitropiridin-2-amina
F
F
NH
C7H1F2N3O2 = 203,15 Espectrometrla de masas M+1 = 204 Ejemplo 1-3: N-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina
Y
NH
NO2
imagen6
C8H9N3O2 = 179,18 Espectrometrla de masas M+1 = 180,0 5 Ejemplo 1-4: N-(ciclopropil)-3-nitropiridin-4-amina
Y
,NH
N
NO2
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,46(m,2H), 0,67(m,2H), 2,45(m,1H), 7,05(d,1H), 8,05(s,1H), 8,14(d,1H), 8,79(s,1H)
Ejemplo 1-5: N-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-4-amina
10
NH
NO2
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm: 0,20(m,2H), 0,39(m,2H), 1,05(m,1H), 3,17(t,2H), 6,94(d,1H), 8,15(d,1H), 8,33(s,1H), 8,91(s,1H)
Ejemplo 2: N2-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina
NH
NO2
N. „.NH
NH
2
15 A una solucion de 3,5 g (18,1 mM) de W-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-2-amina en 36 ml de metanol, se anadieron 700 mg de paladio sobre carbono al 5 %. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno a presion ambiente. El catalizador se filtro sobre Celite y el filtrado se evaporo al vaclo para obtener 3,1 g de W2-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina como un solido. Rendimiento: 99,5 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,00(m,2H), 0,24 (m,2H), 0,89((m,1H), 2,96 (t,2H), 4,5 (s,2H), 5,37 (t, 1H), 20 6,15(m,1H), 6,44(d,1H), 7,13 (1d,1H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2.
Ejemplo 2-2: N2-(2,2-difluoroetil)piridin-2,3-diamina
F
r f
imagen7
NH
NH
2
C7H9 F2 N3 = 173,16 Espectrometrla de masas M+1 = 174,1 Ejemplo 2-3: N2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina
5
imagen8
imagen9
NH
NH
2
C8H11N3 = 149,19 Espectrometrla de masas M+1 = 150,1
Ejemplo 2-4: N4-ciclopropilpiridin-3,4-diamina
Y
,,NH
^NH2
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,29(m,2H), 0,61(m,2H), 2,23(m,1H), 4,40(s,2H), 5,65(s,1H), 6,50(d,1H), 10 7,49(m,2H)
Ejemplo 2-5: N4-(ciclopropilmetil)piridin-3,4-diamina
NH
NH2
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,02(m,2H), 0,28(m,2H), 0,84(m,1H), 2,74(t,2H), 4,41(s,2H), 5,19(m,1H), 6,14(d,1H), 7,35(d,1H), 7,41(s,1H)
15 Metodo A
Ejemplo 3: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen10
Cl
imagen11
Se calentaron a reflujo durante 16 h 430 mg (2,63 mM) de W2-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina y 485,4 mg (2,63 mM) de acido (4-clorofenil)(oxo)acetico en 6 ml de metanol. Cristalizo un solido. El compuesto se filtro y se lavo con metanol para obtener
300 mg de 2-(4-clorofenil)-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona como un solido de color beis. Rendimiento: 5 36,5 %.
RMN 1H (300 MHz / CF3COOD) 5 (ppm): 0,59 (m,4H), 1,23 (m,1H), 4,44(d,2H), 7,44(d,2H), 7,83(m,1H), 8,11(d,2H), 8,66(d,1H), 8,89(d,1H)
Los compuestos siguientes se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3.
Ejemplo 3-2: 2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
10
r
CH3
imagen12
Cl
RMN 1H (300 MHz / CF3COOD) 5 (ppm): 0,18(t,3H), 3,30(c,2H), 6,16(d,2H), 6,55(m,1H), 6,84(d,2H), 7,37(d,1H), 7,63(d,1H)
Ejemplo 3-3: 2-(4-fluorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen13
15
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 1,30(t,3H), 4,47(c,2H), 7,36(t,2H), 7,51(m,1H), 8,33(m,3H), 8,69(d,1H) Ejemplo comparativo 3-4: 4-etil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
^CH3 ,N^ ^ .O
imagen14
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 1,30(t,3H), 4,47(c,2H), 7,54(m,4H), 8,24(m,3H), 8,67(d,1H) Ejemplo 3-5: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
.O
N
imagen15
Cl
RMN 1H (300 MHz / CF3COOD) 5 (ppm): 1,15(m,2H), 1,60(m,2H), 3,27(m,1H), 7,40(d,2H), 7,83(m,1H), 8,13(d,2H), 8,64(d,1H), 8,86(d,1H)
C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometrla de masas M+1 = 298,0 Ejemplo 3-6: 4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
IN.
5
F
RMN 1H (300 MHz / CF3COOD) 5 (ppm): 1,10(m,2H), 1,57(m,2H), 3,23(m,1H), 7,06(m,2H), 7,79(m,1H), 8,15(m,2H), 8,59(d,1H), 8,83(d,1H)
C16H12FN3O = 281,28 Espectrometrla de masas M+1 = 282,1
Ejemplo 3-7: 4-ciclopropilmetil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
10
imagen16
F
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,46(m,4H), 1,33 (m,1H), 4,34(d,2H), 7,34(t,2H), 7,49(m,1H), 8,30(m,3H), 8,65(d,1H)
Ejemplo 3-8: 2-(4-clorofenil)-4-(2,2-difluoroetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen17
15 RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 4,88(td,2H), 6,41(tt,1H), 7,59(m,3H), 8,28(m,3H), 8,66(d,1H)
Ejemplo comparativo 3-9: 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilpirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen18
5
10
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,97(m,2H), 1,36(m,2H), 3,12(m,1H), 7,63(d,2H), 7,82(m,1H), 8,29(d,2H), 8,66(d,1H), 9,04(d,1H)
C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometrla de masas M+1 = 298,0
Ejemplo comparative 3-10: 1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen19
F
C16H12FN3O = 281,28 Espectrometrla de masas M+1 = 282,0
Ejemplo comparativo 3-11: 1-ciclopropil-3-fenilpirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen20
C16H13N3O = 263,29 Espectrometrla de masas M+1 = 264,1
Ejemplo comparativo 3-12: 1-ciclopropil-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen21
CF3
C17H12F3N3O = 331,29 Espectrometrla de masas M+1 = 332,0
Ejemplo comparativo 3-13: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-8-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen22
CH,
.O
Cl
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0.92(m.2H) 1,25(m,2H) 2,69(s,3H) 3,08(m,1H) 7,36(d,1H) 7,61(d,2H) 8,34(d,2H) 8,52(d,1H)
C17H14CIN3O = 311,77 Espectrometrla de masas M+1 = 312,0
p.f.: 159-163 °C
Ejemplo comparativo 3-14: 4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
HsC.
imagen23
.O
F
C17H14FN3O = 295,31 Espectrometrla de masas M+1 = 296,0
Ejemplo 3-15: 2-(4-clorobencil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen24
5 RMN 1H (300 MHz / CDCI3) 5 (ppm): 0,86(c,2H), 1,28(c,2H), 3,00(m,1H), 4,12(s,2H), 7,19(m,3H), 7,30(d,2H), 8,02(d,1H), 8,50(m,1H)
Ejemplo 3-16: 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen25
C16H14FN3O2 = 299,3 Espectrometrla de masas M+1 = 300,0
10 p.f.: 124-127 °C
Ejemplo 3-17: 4-butil-2-(4-clorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen26
C17H16CIN3O = 313,79 Espectrometrla de masas M+1 = 314,0 Ejemplo 3-18: 2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen27
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 1,55(d,6H), 5,86(m,1H), 7,40(m,1H), 7,50(d,2H), 8,15(d,2H), 8,20(d,1H), 8,60(d,1H)
C16H14CIN3O = 299,76 Espectrometrla de masas M+1 = 299,7
Ejemplo 3-19: 4-ciclopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen28
CF
3
C17H12F3N3O = 331,29 Espectrometrla de masas M+1 = 332,1 5 Ejemplo 3-20: 4-ciclopropilmetil-2-(4-trifluorometilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen29
CF,
C18H14F3N3O = 345,32 Espectrometrla de masas M+1 = 346,1
Ejemplo comparativo 3-21: 4-(2,2-difluoroetil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen30
10 C15H11F2N3O = 287,27 Espectrometrla de masas = 288,0
Ejemplo 3-22: 4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen31
imagen32
C16H10F5N3O = 355,27 Espectrometrla de masas M+1 = 356,0
Ejemplo 3-24: 4-(2-metoxietil)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
O
5
fN
imagen33
CF3
C17H14F3N3O2 = 349,31 Espectrometrla de masas M+1 = 350,1
Ejemplo 3-25: 2-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
O^
Cl
C16H14CIN3O2 = 315,76 Espectrometrla de masas M+1 = 316,0 10 Ejemplo comparativo 3-26: 4-(2-metoxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
O'''
imagen34
imagen35
imagen36
O
imagen37
OF,
C18H14F3N3O = 345,32 Espectrometrla de masas M+1 = 346,3
Ejemplo comparativo 3-28: 4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-8-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen38
C17H14FN3O = 295,32 Espectrometrla de masas M+1 = 296,1
Ejemplo comparativo 3-29: 4-ciclopropilmetil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen39
C17H15N3O = 277,33 Espectrometrla de masas M+1 = 278,1 10 Ejemplo comparativo 3-30: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-7-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen40
C17H14N3O = 311,77 Espectrometrla de masas M+1 = 312,0
Ejemplo comparativo 3-31: 4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-7-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen41
C17H14 F N3O = 295,32 Espectrometrla de masas M+1 = 296,1 Ejemplo 3-32: 2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen42
C17H14 F N3O = 283,30 Espectrometrla de masas M+1 = 284,1 5 Ejemplo 3-33: 4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen43
C16H15N3O = 265,31 Espectrometrla de masas M+1 = 266,1
Ejemplo comparativo 3-34: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-6-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen44
10 C7H14CIN3O = 311,77 Espectrometrla de masas M+1 = 312,0
Ejemplo 3-35: 4-ciclopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen45
imagen46
imagen47
C17H14FN3O2 = 311,31 Espectrometrla de masas M+1 = 312,1 Ejemplo 3-37: 4-ciclobutil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
5
imagen48
F
C17H14FN3O = 295,31 Espectrometrla de masas M+1 = 296,1
Ejemplo 3-38: 2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen49
C15H12CIN3O2 = 301,73 Espectrometrla de masas M+1 = 302,0
10 Ejemplo 3-39: 2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen50
C15H12FN3O2 = 285,28 Espectrometrla de masas M+1 = 286,1
Ejemplo comparativo 3-40: 4-(2-hidroxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen51
OH
imagen52
Cl
C16H14CIN3O2 = 315,76 Espectrometrla de masas M+1 = 316,1
Ejemplo 3-42: 2-(4-fluorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
.OH
5
imagen53
F
C16H14FN3O2 = 299,30 Espectrometrla de masas M+1 = 300,1
Ejemplo 3-43: 4-(3-hidroxipropil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
.OH
imagen54
C16H15N3O2 = 281,31 Espectrometrla de masas M+1 = 282,1
10 Ejemplo comparativo 3-44: 1-etil-3-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
^CH3
imagen55
C15H12FN3O = 269,27 Espectrometrla de masas M+1 = 270,0
Ejemplo 3-45: 2-(4-fluorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
k3J
N
F
imagen56
imagen57
C19H21CIN4O = 356,85 Espectrometrla de masas M+1 = 357,1
Metodo B
5 Ejemplo 4: 4-(ciclopropilmetil)-2-hidroxipirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
r
N^ ^NH
NH,
imagen58
O
+ Cl
^/CH3
O
imagen59
A 1,6 g (9,8 mM) de W2-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina y 1,7 ml (9,8 mM) de diisopropilamina en 20 ml de diclorometano se anadieron, gota a gota, con agitacion y a temperatura ambiente, 1,1 ml (9,8 mM) de cloro(oxo)acetato de etilo. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se anadio agua. Se separo la capa 10 organica y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La capa organica combinada se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico anhidro y el solvente se elimino al vaclo. El compuesto se purifico posteriormente mediante cromatografla en columna de gel de sllice usando diclorometano/metanol (95/5) como eluyente, lo que permitio obtener tras la evaporacion 700 mg de 4-(ciclopropilmetil)-2-hidroxipirido[2,3-b]pirazin-3(4H>ona como un solido. Rendimiento: 33 %.
15 RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,19(m,4H), 1,03(m,1H), 3,90(d,2H), 6,98(m,1H), 7,29(d,1H), 7,96(d,1H), 11,94(s,1H)
Los compuestos siguientes se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 4.
Ejemplo 4-2: 4-(ciclopropil)-2-hidroxipirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Y
N
OH
20 C10H9N3O2 = 203,2 Espectrometrla de masas M+1 = 204,0
Ejemplo 5: 2-bromo-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen60
imagen61
Se calentaron a reflujo durante 16 h con agitacion 700 mg (3,22 mM) de 4-(ciclopropilmetil)-2-hidroxipirido[2,3- b]pirazin-3(4H)-ona y 972,3 mg (3,22 mM) de oxibromuro de fosforo al 95 % en 10 ml de dicloroetano. La mezcla de reaccion se basifico a continuacion con una solucion acuosa de carbonato sodico y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico anhldrido y el solvente se 5 elimino al vaclo. El compuesto se purifico posteriormente mediante cromatografla en columna de gel de sllice usando diclorometano como eluyente, para obtener, tras la evaporacion, 650 mg de 2-bromo-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3- b]pirazin-3(4H)-ona como un solido de color blanco. Rendimiento: 66,5 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,46(m,4H), 1,31 (m,1H), 4,26(d,2H), 7,49(m,1H), 8,22(d,1H), 8,68(d,1H)
Los compuestos siguientes se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 5.
10 Ejemplo 5-2: 2-bromo-4-(ciclopropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Y
N
Br
C10H8BrN3O = 266,1 Espectrometrla de masas M+1 = 267,0 p.f.: 144-146 °C
Ejemplo 6: 4-(ciclopropilmetil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen62
imagen63
A 200 mg (0,71 mM) de 2-bromo-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona y 25,3 mg (0,036 mM) de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) en 1 ml de dimetilformamida se anadieron 142,9 mg (0,93 mM) de acido (4-fluoro-2- metilfenil)boronico, 0,1 ml de etanol y 715 pl de una solucion 2M acuosa de carbonato sodico. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 h con agitacion. Se anadieron agua y acetato de etilo. La capa 20 organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico anhidro y el solvente se elimino al vaclo. El compuesto se purifico posteriormente mediante cromatografla en columna de gel de sllice usando diclorometano como eluyente, para obtener, tras la evaporacion, 100 mg de 4-(ciclopropilmetil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin- 3(4H)-ona como un solido de color blanco. (Rendimiento: 45,3 %)
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) 5 (ppm): 0,27(m,4H), 1,15(m,1H), 4,10(d,2H), 6,96(m,2H), 7,31(m,2H), 8,08(d,1H), 25 8,48(d,1 H)
C18H16FN3O = 309,34 Espectrometrla de masas M+1 = 310,1
Los compuestos siguientes se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 6. Ejemplo 6-2: 4-ciclopropil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Y
^N. ^.O
N
C17H14FN3O = 295,31 Espectrometrla de masas M+1 = 296,1 p.f.: 165-167 °C
Ejemplo 6-3: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen64
5 C17H14CIN3O = 311,76 Espectrometrla de masas M+1 = 312,0
Ejemplo 6-4: 4-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Y
_N^
N
O
F
C16H12FN3O = 281,29 Espectrometrla de masas M+1 = 282,1 Ejemplo 6-5: 2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Y
Cl
10
C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometrla de masas M+1 = 298,0 Ejemplo 6-6: 4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen65
C17H15N3O = 277,32 Espectrometrla de masas M+1 = 278,1 15
imagen66
C18H16FN3O = 309,34 Espectrometrla de masas M+1 = 310,1 Ejemplo 6-8: 4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
5
imagen67
CH
3
C17H15N3O = 277,32 Espectrometrla de masas M+1 = 278,1
Ejemplo 6-9: 4-ciclopropil-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
N
N
imagen68
F
F
C17H12F3N3O = 331,29 Espectrometrla de masas M+1 = 332,1 10 Ejemplo 6-10: 2-(2-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
Y
imagen69
C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometrla de masas M+1 = 298,0
Ejemplo 6-11: 4-ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen70
Cl
Cl
C16H11CI2 N3O = 332,18 Espectrometrla de masas M+1 = 333,2
Ejemplo 6-12: 4-ciclopropil-2-(2,4,5-trifluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen71
C16H10F3N3O = 317,27 Espectrometrla de masas M+1 = 318,0 5 Ejemplo 6-13: 4-ciclopropil-2-(2-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen72
C17H15N3O2 = 293,32 Espectrometrla de masas M+1 = 294,1
Ejemplo 6-14: 4-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen73
10 C17H15N3O2 = 293,32 Espectrometrla de masas M+1 = 294,1
Ejemplo 6-15: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen74
C17H16CIN3O = 313,78 Espectrometrla de masas M+1 = 314,0
Ejemplo 6-16: 2-(2,4-diclorofenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen75
imagen76
C17H16FN3O = 297,33 Espectrometrla de masas M+1 = 298,1
Ejemplo 6-18: 2-(2-etoxifenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
5
imagen77
3
C18H19N3O2 = 309,36 Espectrometrla de masas M+1 = 310,1
Ejemplo 6-19: 4-ciclopropil-2-(6-metoxipiridin-3-il)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen78
C16H14N4O2 = 294,31 Espectrometrla de masas M+1 = 295,1
10 Ejemplo 6-20: 4-ciclopropil-2-(2-tienil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen79
C14H11N3OS = 269,32 Espectrometrla de masas M+1 = 270,0
Ejemplo 6-21: 4-ciclopropil-2-(2-furil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
imagen80
5
10
OH
imagen81
C16H14CIN3O2 = 315,75 Espectrometrla de masas M+1 = 316,0
Ejemplo 6-23: 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
OH
imagen82
C16H14FN3O2 = 299,3 Espectrometrla de masas M+1 = 300,1
Ejemplo 6-24: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
^CH3
-N^ .N. /O
CH,
imagen83
Cl
C17H16CIN3O2 = 329,78 Espectrometrla de masas M+1 = 330,0
Ejemplo 6-25: 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
O'" J
" ‘3
r N^O
CH3
—
N
Li.
F
C17H16FN3O2 = 313,33 Espectrometrla de masas M+1 = 314,1
N
N
imagen84
3
C18H17N3O = 291,35 Espectrometrla de masas M+1 = 292,1 ENSAYOS BIOLOGICOS
5 Las celulas INS-1 se seleccionaron para evaluar los compuestos de la presente invencion en cuanto a su respuesta superior a glucosa y a otros secretagogos de insulina fisiologicos y farmacologicos.
Cultivo de celulas INS-1 pancreaticas
Las celulas INS-1 se cultivaron en un medio completo RPMI1640 que contenla piruvato sodico 1 mM, 2- mercaptoetanol 50 pM, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, penicilina 100 UI/ml y 100 pg/ml de estreptomicina (CM), 10 suplementado con glucosa 10 mM y suero de ternera fetal (STF) al 10 % (v/v) inactivado por calor, como se describe en Asfari y col. (Endocrinology 130: 167-178, 1992).
Ensayo de secrecion de insulina
Las celulas INS-1 se dispusieron y cultivaron en placas de 48 pocillos. Tras 2 dlas de cultivo, se elimino el medio y las celulas se cultivaron durante 24 h con un cambio de medio a glucosa 5 mM y STF al 1 %. A continuacion, las celulas 15 se lavaron con tampon HEPES bicarbonato de Krebs-Ringer (KRBH; NaCl 135 mM; KCl 3,6 mM; NaHCO3 5 mM; NaH2PO4 0,5 mM; MgCl2 0,5 mM; CaCl2 1,5 mM y HEPES 10 mM; pH 7,4), BSA al 0,1 % con glucosa 2,8 mM y se preincubaron durante 30 min a 37 °C en el mismo tampon. A continuacion, las celulas se lavaron dos veces y se incubaron durante 1 h en KRBH BSA al 0,1 % con glucosa 4,2 mM y diferentes concentraciones de la molecula analizada. La concentracion de insulina en los sobrenadantes recogidos se midio con un ELISA empleando un 20 anticuerpo de rata frente a insulina (Insulin Rat Elit PLUS, ref. cat. 10-1145-01).
Los resultados de la secrecion de insulina se expresan en % de control (glucosa 4,2 mM).
Secrecion de insulina en celulas INS-1 (glucosa a 4,2 mM)
Ejemplo
% de ctrl en 10 pM de compuesto % de ctrl en 50 pM de compuesto
3
241 398
3-2
240 263
3-3
235 251
3-4
226 302
3-5
418 610
3-6
231 255
3-7
208 221
3-8
273
3-16
254
Ejemplo
% de ctrl en 10 pM de compuesto % de ctrl en 50 pM de compuesto
3-18
338
Secrecion de insulina en islotes de ratas N0STZ diabeticas Material y metodos.
Aislamiento de los islotes y tratamientos.
5 Las ratas macho N0STZ (PORTHA y col., 1974) no en ayunas de 14 ± 3 semanas (Charles Rivers-Domaine des Oncins, l'Arbresle, Francia) se anestesiaron con pentobarbital sodico (Nembutal®: 45 mg/kg en 5 ml/kg administrados por via intraperitoneal) y se mantuvo la temperatura corporal con una lampara termica.
Los islotes de Langerhans del pancreas de rata se aislaron del pancreas de 8 ratas mediante digestion con colagenasa P (Boehringer, Meylan, Francia). Los islotes se purificaron mediante sedimentacion en solucion salina balanceada de 10 Hank (NaCl [137 mM]; KCl [5,36 mM]; MgSO4, 7 H2O [0,81 mM]; Na2HPO4, 12 H2O [0,34 mM]; KH2PO4 [0,44 mM]; CaCl2, 2 H2O [1,26 mM]; NaHCO3 [4,17 mM]) seguido de separacion en gradiente de Ficoll. A continuacion, los islotes se cogieron a mano con ayuda de un microscopio estereoscopico y se incubaron lotes de 3 islotes durante 90 minutos a 37 °C con agitacion continua en condiciones de humidificacion (O2 al 95 %, CO2 al 5 %) en 1 ml de solucion Krebs/Hepes pH 7 (NaCl [115 mM], NaHCO3 [24 mM], KCl [5 mM], MgCh [1 mM], CaCh, 2 H2O [1 mM], 0,2 % de 15 albumina serica bovina [Fraccion V, sin acidos grasos, Boehringer, Mannheim], Hepes 10 mM) que contenla la concentracion de glucosa o de compuesto requerida. Los compuestos se disolvieron en DMSO en soluciones madre de 2x10-2 M. A continuacion se diluyeron a la concentracion requerida en tampon Krebs/Hepes que contenla la concentracion de glucosa necesaria.
Al final de la incubacion se recogieron los medios y se midieron los niveles de insulina usando un ELISA (EUROBIO, 20 Courtaboeuf, Francia).
Glucosa 2,8 mM Glucosa 8 mM
Compuesto (M)
0 10-4 0 10-7 10-6 10-5 10-4
3
100 ± 9 85 ± 8 100 ± 5 100 ± 7 110 ± 7 145 ± 9 168 ± 7
3-7
100 ± 9 84 ± 10 100 ± 9 124 ± 7 149 ± 9 210 ± 9 228 ± 12
Tabla: Efecto dosis-respuesta de los compuestos sobre la secrecion de insulina en islotes de ratas N0STZ diabeticas.
Los islotes se recogieron manualmente y se incubaron en presencia de concentraciones crecientes de compuestos en presencia de glucosa a 2,8 u 8 mM. Al final de la incubacion se recogieron los medios y se midieron los niveles de 25 insulina usando un metodo de ELISA. Los resultados se expresaron como porcentaje de la glucosa control (2,8 u 8 mM) y representan las medias ± ETM.
En los islotes aislados de ratas diabeticas N0STZ, los compuestos no mostraron efecto en presencia de una concentracion de glucosa baja no estimuladora (2,8 mM), incluso a la concentracion alta (10-4 M), mientras que potenciaban la secrecion de insulina en respuesta a glucosa 8 mM, una concentracion de glucosa estimuladora. Estos 30 resultados muestran que el efecto de los compuestos sobre la secrecion de insulina es dependiente del nivel de glucosa y sugieren que un tratamiento con estos compuestos deberla eliminar el riesgo de hipoglucemia.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos:
    2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-(2,2-difluoroetil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-fluorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    2-(4-fluorofenil)-4-etilpi rido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-(2,2-difluoroetil)-2-(4-trifluorometilfenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-(2-metoxietil)-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-(ciclopropilmetil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-butil-2-(4-clorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclobutil-2-(4-fluorofenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(3-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropilmetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropilmetil-2-(4-fluorofenil)pi rido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-ciclopropilmetil-2-(4-trifluorometilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(2-Clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-Ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-Ciclopropil-2-(2,4,5-trifluorofenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-Ciclopropil-2-(2-metoxifenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    4-Ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    2-(4-Cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(2,4-Diclorofenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pi razin-3(4H)-ona
    2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(2-Etoxifenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-Fluorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-Clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-Fluorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    4-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
    as! como sus formas racemicas, tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, eplmeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, as! como sus formas racemicas, tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, eplmeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de patologlas relacionadas con la hiperglucemia.
  3. 3. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 2, para su uso en la induccion de secrecion de insulina en respuesta a la concentracion de glucosa.
  4. 4. Un compuesto para su uso segun las reivindicaciones 2 o 3, para su uso en el tratamiento de la diabetes, diabetes de tipo II, dislipidemia, obesidad y enfermedades seleccionadas a partir de complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionados con la diabetes, incluyendo dichas complicaciones hipertension arterial, aterosclerosis, procesos inflamatorios, microangiopatla, macroangiopatla, retinopatla y neuropatla, as! como para su uso en la reduccion de la hiperglucemia.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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