ES2903268T3

ES2903268T3 - Derivados de xantina sustituida

Info

Publication number: ES2903268T3
Application number: ES18735588T
Authority: ES
Inventors: Kai Gerlach; Christian Eickmeier; Achim Sauer; Stefan Just; Bertrand L Chenard
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Hydra Biosciences LLC
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Hydra Biosciences LLC
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2022-03-31
Anticipated expiration: 2038-07-06
Also published as: HUE057600T2; PL3652176T3; JP2020526591A; DK3652176T3; PT3652176T; MX394089B; EA039526B1; CL2020000056A1; TWI801398B; SG11201912168TA; EP3652176A1; LT3652176T; EA202090270A1; PH12020500079A1; NZ759728A; IL271799B; SMT202200013T1; CN110997675A; US10329292B2; WO2019011802A1

Abstract

Compuesto seleccionado del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de xantina sustituida

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de xantina sustituida, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, particularmente en el tratamiento o la prevención de estados que tienen una asociación con los canales iónicos que contienen TRPC5.

Antecedentes de la invención

Existen una variedad de proteínas de canales iónicos para mediar en el flujo iónico a través de las membranas celulares. La expresión y función apropiadas de proteínas de canales iónicos es esencial para el mantenimiento de la función celular y la comunicación intracelular. Numerosas enfermedades son el resultado de una regulación errónea del potencial de membrana o de una manipulación aberrante de calcio. Dada la importancia central de los canales iónicos en modular el potencial de membrana y el flujo iónico en las células, la identificación de agentes que puedan fomentar o inhibir canales iónicos particulares son de gran interés como herramientas de investigación y como posibles agentes terapéuticos.

Los canales catiónicos, tales como el canal catiónico receptor de potencial transitorio (TRP), subfamilia C, miembro 5 (TRPC5), modulan el flujo de iones de calcio y sodio a través de las membranas celulares. El flujo de entrada de sodio y calcio conduce a una despolarización de la célula. Esto aumenta la probabilidad de que los canales iónicos activados por voltaje alcancen el umbral requerido para la activación. Como resultado, la activación de canales catiónicos no selectivos puede aumentar la excitabilidad eléctrica y aumentar la frecuencia de acontecimientos dependientes del voltaje. Los acontecimientos dependientes del voltaje incluyen potenciales de acción neuronales, potenciales de acción cardiacos, contracción del músculo liso, contracción del músculo cardiaco y contracción del músculo esquelético.

El flujo de entrada de calcio provocado por la activación de canales catiónicos no selectivos, tales como TRPC5, también altera la concentración de calcio libre intracelular. El calcio es una molécula de segundo mensajero ubicua dentro de la célula, y las alteraciones en los niveles de calcio intracelular tienen profundos efectos sobre la transducción de señales y la expresión génica. Por tanto, la activación de canales catiónicos no selectivos, tales como TRPC5, puede conducir a cambios en la expresión génica y el fenotipo celular. Los acontecimientos de expresión génica incluyen la producción de ARNm que codifican para receptores de superficie celular, canales iónicos y cinasas. Estos cambios en la expresión génica pueden conducir a hiperexcitabilidad en esa célula.

Los canales iónicos TRPC5 homoméricos son canales permeables al Ca2+, activados por transducción de señales, predominantemente expresados en neuronas. TRPC5 forma estructuras homomultiméricas tales como tetrámeros (es decir, homomultímeros de TRPC5) y estructuras heteromultiméricas tales como tetrámeros (es decir, heteromultímeros de TRPC5-TRPC1). A menos que se indique expresamente de otro modo, cuando el término TRPC5 se usa en el presente documento, por ejemplo, cuando se identifica un modulador de TRPC5 tal como un antagonista de TRPC5, el término TRPC5 se usa genéricamente para incluir uno cualquiera o ambos de un homomultímero o heteromultímero de TRPC5 (por ejemplo, heteromultímero de TRPC5-TPRC1 o de TRPC5-TRPC4). Los ejemplos de TRPC5 en la bibliografía incluyen los siguientes: Nature 3 de enero de 2008; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. Enero de 2008; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 16 de noviembre de 2007; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 11 de enero de 2008; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 3 de noviembre de 2006; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 14 de marzo de 2005; 510 (3):217-22; J Biol Chem. 24 de febrero de 2006; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. Febrero de 2007; 35 (Pt.1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 25 de marzo de 2005; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 15 de enero de 2006; 570 (Pt.2):219-35; y Nat Neurosci. (2003) 6: 837- 45.

La modulación de la función de proteínas TRPC5 proporciona un medio de modulación de la homeostasis de calcio, la homeostasis de sodio, la polarización de la membrana y/o los niveles de calcio intracelular, y los compuestos que pueden modular la función de TRPC5 son útiles en muchos aspectos, incluyendo el mantenimiento de la homeostasis de calcio, la modulación de los niveles de calcio intracelular, la modulación de la polarización de la membrana y el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos o estados asociados con la homeostasis o dishomeostasis de calcio y/o sodio.

Los compuestos que inhiben los canales iónicos que contienen TRPC5 son útiles, por ejemplo, para tratar estados tales como un trastorno neuropsiquiátrico, un trastorno neurodegenerativo, nefropatía y trastorno convulsivo mediante la modulación de la actividad del canal catiónico receptor de potencial transitorio, subfamilia C, miembro 5 (TRPC5), que puede existir en forma homomultimérica así como en forma heteromultimérica con otros canales iónicos tales como TRPC1 o TRPC3 (es decir, TRPC5-TRPC1 y TRPC1-TRPC3-TRPC5). El documento WO 2014/143799 divulga derivados de xantina que inhiben TRPC5. Modulan la función de TRPC5 mediante la inhibición de un flujo iónico mediado porTRPC5 o mediante la inhibición de la corriente entrante, la corriente saliente o ambas corrientes mediadas por TRPC5.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de xantina sustituida que, inesperadamente, son potentes inhibidores de TRPC5. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos estructuralmente más cercanos divulgados en el documento WO 2014/143799 en que la posición C8 de la xantina en los compuestos de la presente invención está sustituida con un grupo heteroarilo en lugar de con un grupo fenilo.

En particular, la presente invención proporciona los siguientes compuestos:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invención modulan la función de TRPC5 mediante la inhibición de un flujo iónico mediado porTRPC5 o mediante la inhibición de la corriente entrante, la corriente saliente o ambas corrientes mediadas por TRPC5. Se caracterizan por una mayor selectividad para TRPC5 con respecto a canales/receptores no relacionados, en particular con respecto al canal hERG, cuando se compara con los compuestos de la técnica anterior más cercanos en el documento WO 2014/143799, en particular con respecto al canal hERG.

La inhibición del canal hERG y la posterior repolarización cardiaca retrasada se asocia con un riesgo aumentado de una taquiarritmia ventricular polimórfica específica, taquicardia (ventricular) helicoidal, tal como establecen Sanguinetti et al. (1995, Cell, 81 (2): 299-307) y evidencias posteriores. Para minimizar este riesgo, el cribado contra la inhibición del canal hERG en un sistema in vitro usando expresión heteróloga del canal hERG es una práctica habitual y una parte importante de la posterior elaboración de perfiles preclínicos tal como recomienda la norma ICH S 7 B (Conferencia Internacional sobre Armonización (2005): ICH Topic S 7 B; The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals). Por tanto, una baja inhibición de o interacción con el canal hERG, tal como muestran los compuestos de la presente invención, es altamente deseable. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son más viables para la terapia en humanos.

Por tanto, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por TRPC5.

La presente invención proporciona además compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por TRPC5 en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de un estado para el que la actividad reducida de TRPC5 puede reducir la gravedad del estado, mediante la administración de un antagonista de TRPC5, tal como un compuesto tal como se describe en el presente documento, que inhibe una corriente mediada por TRPC5 y/o un flujo iónico mediado porTRPC5. En el presente documento se describen compuestos, que son antagonistas de TRPC5, que tienen una CI⁵⁰medida para la inhibición de TRPC5 de 10 nanomolar o menos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, que son antagonistas de TRPC5, inhiben una o ambas de las corrientes entrante y saliente mediadas por TRPC5 con una CI⁵⁰de 10 nanomolar o menos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben al menos el 95% de una corriente mediada por TRPC5 o un flujo iónico mediado por TRPC5 cuando se administran a 1 micromolar o menos. Al mismo tiempo, los compuestos descritos en el presente documento apenas interactúan con el canal hERG. En el presente documento se describen compuestos que son antagonistas de TRPC5 y que tienen una CI⁵⁰medida para la inhibición de hERG de 1 micromolar o más, preferiblemente de 5 micromolar o más y particularmente preferido de 10 micromolar o más.

En otro aspecto, los compuestos descritos en el presente documento, que son antagonistas de TRPC5, pueden usarse para inhibir una función de TRPC5, por ejemplo, una corriente mediada por TRPC5 y/o un flujo iónico mediado por TRPC5. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para inhibir una corriente mediada por TRPC5 in vitro, por ejemplo, en células en cultivo. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para inhibir una corriente mediada por TRPC5 in vivo. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben tanto una corriente entrante como una saliente mediadas porTRPC5.

Definiciones

A los términos que no se definen específicamente en el presente documento deben dárseles los significados que les daría un experto en la técnica a la luz de la divulgación y del contexto.

Los términos “antagonista” e “ inhibidor” se usan de manera intercambiable para referirse a un agente que disminuye o suprime una actividad biológica, tal como reprimir una actividad de un canal iónico, tal como TRPC5. Los canales iónicos TRPC5, tal como se describen en el presente documento, incluyen estructuras homomultiméricas y heteromultiméricas (por ejemplo, TRPC5 homomultimérico y TRPC5-TRPC1 o TRPC5-TRPC4 heteroméricos). Los antagonistas de TRPC5 incluyen inhibidores que tienen cualquier combinación de las propiedades estructurales y/o funcionales divulgadas en el presente documento.

Una “cantidad eficaz” de, por ejemplo, un antagonista de TRPC5, con respecto al uso en cuestión en métodos de inhibición o tratamiento, se refiere a una cantidad del antagonista en una preparación que, cuando se aplica como parte de una pauta posológica deseada, provoca un resultado clínico o funcional deseado. Sin estar vinculados por la teoría, una cantidad eficaz de un antagonista de TRPC5 para su uso en los métodos de la presente invención incluye una cantidad de un antagonista de TRPC5 eficaz para disminuir una o más funciones in vitro o in vivo de un canal TRPC5. Las funciones a modo de ejemplo incluyen polarización de la membrana (por ejemplo, un antagonista puede fomentar la hiperpolarización de una célula), flujo iónico, concentración de iones en una célula, corriente saliente y corriente entrante. Los compuestos que antagonizan la función de TRPC5 incluyen compuestos que antagonizan una actividad funcional in vitro o in vivo de TRPC5. Cuando una actividad funcional particular es fácilmente observable únicamente en un ensayo in vitro, la capacidad de un compuesto para inhibir la función de TRPC5 en ese ensayo in vitro sirve como indicador razonable para la actividad de ese compuesto. En determinadas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para inhibir una corriente mediada porTRPC5 y/o una cantidad suficiente para inhibir un flujo iónico mediado por TRPC5.

Los antagonistas de TRPC5 para su uso en los métodos de la presente invención pueden caracterizarse según su actividad, o falta de actividad, contra uno o más de otros canales iónicos. Cuando se hace referencia a otros canales iónicos, la inhibición de una función de tales otros canales iónicos se define de manera similar. Por ejemplo, la inhibición de un canal iónico o una actividad de un canal iónico significa que el antagonista inhibe una o más actividades funcionales del otro canal iónico. Tales funciones incluyen la corriente mediada por el canal iónico particular, el flujo iónico o la polarización de la membrana.

Los términos “compuesto” y “agente” se usan de manera intercambiable para referirse a los inhibidores/antagonistas de la invención.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conocen métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos, tal como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva.

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye recristalización fraccionada usando un “ácido de resolución quiral” que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina y 1,2-diaminociclohexano.

La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición adecuada del disolvente de elución puede determinarla un experto en la técnica. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol.

A menos que se indique específicamente, en la totalidad de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química dada debe abarcar tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diaestereoisómeros, isómeros E/Z) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diaestereoisómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que existen tales isómeros y enantiómeros, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original forma una sal con un ácido o con una base.

Los ejemplos de ácidos que forman una sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto original que contiene un resto básico incluyen ácidos minerales u orgánicos tales como ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metil-bencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico o ácido tartárico. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico (véase, por ejemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Sales”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Los ejemplos de cationes y bases que forman una sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto original que contiene un resto ácido incluyen Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH⁴+, L-arginina, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, A/-metil-D-glucamina o tris(hidroximetil)-aminometano.

La forma neutra de los compuestos de la invención se regenera preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o con un ácido y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención.

Los términos “TRPC5”, “proteína TRPC5” y “canal TRPC5” se usan de manera intercambiable en la totalidad de la solicitud. A menos que si indique expresamente, el término TRPC5 incluye estructuras homomultiméricas (por ejemplo, TRPC5 homomultimérico) y estructuras heteromultiméricas (por ejemplo, TRPC5-TRPC1 heteromultimérico).

Ensayos biológicos

La actividad biológica de los compuestos se determina mediante los siguientes métodos:

Ensayo A: Determinación de la inhibición de TRPC5

Los experimentos de electrofisiología de fijación de voltaje permiten la detección de corrientes a través del canal TRPC5 en una línea celular. En registros electrofisiológicos de fijación de voltaje de células completas normales, se pone un electrodo de vidrio en contacto con una única célula y se establece un sello de alta resistencia (gigaohm) con la membrana celular. Luego se rompe la membrana para conseguir la configuración de célula completa, permitiendo el control del voltaje de la membrana celular y la medición de corrientes que fluyen a través de la membrana usando el amplificador unido al electrodo y dando como resultado el reemplazo del citoplasma por la disolución de pipeta. Un sistema de perfusión permite el control de la disolución extracelular, que incluye la adición de bloqueadores y activadores de la corriente. La corriente puede activarse incluyendo Ca2+ libre 1,4 p,M en la disolución de pipeta (intracelular) y LaCl380 p,M en la disolución extracelular.

Se indujeron células TRPC5 durante 20-48 horas, se retiraron de las placas de crecimiento y volvieron a sembrarse en placa a baja densidad (para lograr una buena separación física de células únicas) sobre cubreobjetos de vidrio para la medición. En algunos casos, las células se hicieron crecer a baja densidad durante la noche sobre los cubreobjetos de vidrio. Se realizaron registros electrofisiológicos de fijación de voltaje en el modo de célula completa con un potencial de retención de -40 mV. Cada 5 segundos, se aplicó una rampa de voltaje de desde -120 hasta 100 mV, de 400 ms de duración. Se cuantificaron las corrientes provocadas a -80 mV y a 80 mV. La disolución interna consistía en aspartato de cesio 140 mM, HEDTA 10 mM, CaCl²2 mM, mgCh 2,27 mM y HEPES 10 mM, pH 7,2, con Ca2+ libre calculado 1.400 nM. La disolución externa consistía en NaCl 150 mM, 15 KCI 4,5 mM, MgCh 1 mM, CaCl22 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, EGTA 1 mM, pH 7,4. Tras la adición de LaCl3, se indujo la corriente de TRPC5 únicamente en células que expresan TRPC5 y no en células HEK293 TREx parentales. La retirada del estímulo con LaCh provoca la desaparición de la mayor parte de la corriente. Se sometieron a prueba posibles bloqueadores para determinar su capacidad para bloquear las corrientes tanto entrante como saliente en presencia continua de LaCl3.

Se estimó la CI5o de un compuesto de la invención sometiendo a prueba el compuesto a 500 nM. Cuando 500 nM de un compuesto no mostró bloqueo, se estimó una CI⁵⁰> 1 m-M. Los compuestos que bloquean el 50% o más a 500 nM vuelven a someterse a prueba a múltiples concentraciones, y se ajusta el % de bloqueo mediante ecuaciones convencionales para determinar la CI⁵⁰con precisión, usando un experimento de concentración-respuesta de 5/6 puntos.

Ensayo B: Determinación de la inhibición de hERG

Se determinó la inhibición del canal hERG tal como se describe en Rast G, Guth BD, Solubility assessment and online exposure confirmation of a patch-clamp assay for hERG (human eter-a-go-go-related gene) potassium channel inhibition, J Pharmacol Toxicol Methods. Septiembre-Octubre de 2014; 70(2):182-7.

Datos biológicos

Tabla 1: Potencias in vitro de compuestos del documento WO2014/143799 determinadas en los ensayos A y B (descritos anteriormente)

Aunque el ID de compuesto 260 en el documento WO2014/143799 muestra una potente inhibición de TRPC5, también muestra inhibición de hERG en el intervalo m-M bajo. El ID de compuesto 415 en el documento WO2014/143799, el compuesto de la técnica anterior estructuralmente más cercano, inhibe hERG a una concentración más alta (> 10 m-M), sin embargo, muestra agonismo (activación) en el canal TRPC5, que es la actividad de TRPC5 completamente opuesta en comparación con los compuestos reivindicados en el presente documento, que son antagonistas (inhibidores) de TRCP5.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente del ejemplo 415 en el documento WO 2014/143799, es decir, el compuesto de la técnica anterior más cercano, en que la posición C8 de la xantina en los compuestos reivindicados en el presente documento está sustituida con un grupo heteroarilo, incluyendo 3-piridilo y 2-pirazinilo, en lugar de con un grupo fenilo como en el ejemplo 415 del documento WO 2014/143799. Además, el grupo heteroarilo en los compuestos reivindicados en el presente documento está sustituido con un grupo ciclopropilmetil-O- o difluorociclopropilmetil-O- en lugar de con un grupo metoxilo, como en el ejemplo 415 del documento WO 2014/143799. Estas diferencias estructurales dan como resultado, inesperadamente, una potente inhibición de TRPC5 en combinación con un perfil de selectividad mejorado con respecto a la inhibición del canal hERG (tabla 2).

Estos resultados demuestran que, inesperadamente, los compuestos de la presente invención son superiores al ejemplo estructuralmente más similar divulgado en el documento WO2014/143799 (compuesto de la técnica anterior más cercano) con la combinación de inhibición de alta potencia deTRPC5 e inhibición reducida del canal hERG. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son más viables para su uso en humanos.

Tabla 2: Potencias in vitro de compuestos de la presente invención determinadas en los ensayos A y B (descritos anteriormente)

Uso en tratamiento

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno y un estado en los que la inhibición de la actividad del canal catiónico receptor de potencial transitorio TRPC5 es de beneficio terapéutico. Esto incluye el tratamiento y/o la prevención de estados psiquiátricos, neurológicos o neurodegenerativos, dolor, convulsiones, estados no neuronales y cáncer.

Los estados psiquiátricos incluyen enfermedades asociadas con el procesamiento emocional desregulado (por ejemplo, trastorno límite de la personalidad o trastornos depresivos como depresión mayor, trastorno por depresión mayor, depresión psiquiátrica, distimia y depresión posparto, y trastornos bipolares), ansiedad y trastornos relacionados con el miedo (por ejemplo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de angustia, agorafobia, fobias sociales, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo y ansiedad por separación), trastornos de la memoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, amnesia, afasia, lesión cerebral, tumor cerebral, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, amnesia disociativa, amnesia por reacción disociativa, enfermedad de Huntington, trastornos del aprendizaje, trastornos del sueño, trastorno de personalidad múltiple, dolor, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, lesiones deportivas, accidente cerebrovascular y síndrome de Wernicke-Korsakoff), trastornos asociados con control de impulsos alterado y adicción.

Los estados neurológicos o neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otros trastornos cerebrales provocados por traumatismo u otras agresiones incluyendo el envejecimiento.

Los trastornos por dolor incluyen dolor nocisensible, dolor inflamatorio, dolor oncológico y dolor neuropático (por ejemplo, dolor oncológico, dolor osteoartrítico, dolor por artritis reumatoide, neuralgia posherpética, dolor debido a quemaduras, y otras indicaciones). El dolor puede ser crónico o agudo.

Las convulsiones pueden inducirse por excitotoxicidad de una variedad de orígenes. Habitualmente, el exceso de activación neuronal puede impulsar la actividad convulsiva. Los compuestos que reducen la hiperexcitabilidad de poblaciones neuronales relevantes tienen un potencial significativo para reducir la actividad convulsiva. Los compuestos de la invención que inhiben TRPC5 pueden reducir la hiperexcitabilidad y, por tanto, reducir la actividad convulsiva.

Los estados no neuronales incluyen nefropatía, enfermedad real proteinúrica, enfermedades hepáticas (por ejemplo, dislipidemia hepática asociada con colestasis), trastornos asociados con disfunción del sistema cardiovascularvascular o permeabilidad vascular (por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRa ), remodelación cardiaca inadaptada) y trastornos asociados con control inadaptado de la tensión arterial como hipertensión o hipotensión.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en un paciente humano, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención contempla además el uso de los compuestos descritos en el presente documento en la fabricación de un medicamento o de una composición farmacéutica para tratar o reducir los síntomas de cualquiera de las enfermedades o los estados proporcionados en la memoria descriptiva. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar una enfermedad o un estado particular y pueden formularse para administración por una vía apropiada para la enfermedad o el estado particular.

La dosis diaria aplicable de los compuestos de la presente invención puede variar desde 0,1 hasta 2000 mg. La cantidad farmacéuticamente eficaz o dosis terapéutica real dependerá de factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, el principio activo va a administrarse a una dosis y de una manera que permita suministrar una cantidad farmacéuticamente eficaz que sea apropiada para el estado del paciente.

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones adecuadas para administrar los compuestos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, disoluciones, jarabes, elixires, sobres, inyectables, inhalables y polvos. El contenido del/de los compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) puede variar en el intervalo de desde el 0,1 hasta el 95% en peso, preferiblemente del 5,0 al 90% en peso de la composición total.

Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando un compuesto de la presente invención con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes, portadores, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes, y comprimiendo la mezcla resultante para dar comprimidos.

Terapia de combinación

Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con otros principios activos farmacéuticos. En particular, los compuestos según la presente invención pueden combinarse con otras opciones de tratamiento que se sabe que se usan en la técnica en conexión con un tratamiento de cualquiera de las indicaciones cuyo tratamiento es el objetivo principal de la presente invención.

Entre tales principios activos farmacéuticos u opciones de tratamiento que se consideran adecuados para su combinación con los compuestos y el tratamiento según la presente invención se encuentran antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos típicos y atípicos, ansiolíticos, fármacos antiepilépticos, somníferos, nootrópicos, estimulantes, fármacos psicoactivos adicionales, fármacos antiinflamatorios, fármacos analgésicos y fármacos quimioterápicos.

Sección experimental

Lista de abreviaturas

ACN acetonitrilo

ac. acuoso

conc. concentrado

d día

DCM diclorometano

DIPEA N-etil-diisopropilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

equiv equivalente

h hora(s)

HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución

HOAc ácido acético

MeOH metanol

min minuto(s)

ml mililitro

N normal

PE éter de petróleo

ta temperatura ambiente (de 20 a 25°C)

tBME terc-butil metil éter

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

T.R. tiempo de retención (min)

|il microlitro

Métodos de HPLC:

Nombre de método: A

Columna: Sunfire C18, 2,1 * 30 mm, 2,5 |im Proveedor de columna: Waters

Nombre de método: B

Columna: XBridge BEH Phenyl, 2,1 * 30 mm, 1,7 |im Proveedor de columna: Waters

Nombre de método: C

Columna: XBridge C18, 4,6 * 30 mm, 3,5 |im Proveedor de columna: Waters

Nombre de método: D

Columna: XBridge BEH C18, 2,1 * 30 mm, 1,7 |im Proveedor de columna: Waters

Nombre de método: E

Columna: Chiralpak® AD-H, 4,6 * 250 mm, 5 |im Proveedor de columna: Agilent

Nombre de método: F

Columna: Sunfire C18, 3,0 * 30 mm, 2,5 |im Proveedor de columna: Waters

Nombre de método: G

Columna: XBridge BEH C18, 2,1 * 30 mm, 2,5 |im Proveedor de columna: Waters

Método de RMN:

Los espectros de RMN se registraron en un instrumento Bruker AVANCE IIIHD de 400 MHz usando el software TopSpin 3.2 pl6. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) hacia campo bajo desde el patrón interno trimetilsilano en unidades de 8. Los datos seleccionados se notifican de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento (J), número de hidrógenos). Las abreviaturas son las siguientes: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), spt (septete), m (multiplete), a (ancho).

Productos intermedios:

Producto intermedio 1.1

Se realizó la reacción bajo una atmósfera de argón y en material de vidrio secado. Se añadió Na (4,50 g, 196 mmol) en trozos a propan-2-ol seco (150 ml). Se agitó la mezcla durante 2 h y se calentó hasta 95°C. Después de que el Na se disolviera por completo, se añadieron isopropil-urea (10,0 g, 97,9 mmol) y éster etílico del ácido ciano-acético (10,4 ml, 97,9 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a 95°C. Se enfrió la mezcla y se añadió H2O (40,0 ml) y se ajustó el pH a 6 con HCl conc. Se continuó la agitación bajo enfriamiento con hielo y atmósfera de N2 durante 12 h. Se filtró el precipitado obtenido y se secó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 170

HPLC: T.R. = 0,23 min, método F

Producto intermedio 2.1

A una mezcla de producto intermedio 1.1 (1,00 g, 5,91 mmol) en HCl (1 mol/l, 16,5 ml, 16,5 mmol) se le añadió NaNO²(571 mg, 8,28 mmol) en H²O (6,00 ml) gota a gota. Se añadió NaOH (4 N, aproximadamente 4 ml) hasta que el pH de la disolución alcanzó pH=9. Se filtró el precipitado obtenido, se lavó con MeOH y tBMe y se secó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 199

HPLC: T.R. = 0,24 min, método F

Producto intermedio 2.2

A una mezcla de 6-amino-1-etil-1H-pirimidin-2,4-diona (41,4 g, 0,267 mol) en HOAc (510 ml, 8,74 mol) se le añadió NaNO²(25,7 g, 0,373 mol) en H²O (185 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 1,5 h a ta y se añadieron 400 ml de una disolución de NH³(al 25%) bajo enfriamiento con hielo. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con MeOH y tBME para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 185

HPLC: T.R. = 0,10 min, método B

Producto intermedio 3.1

Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 2.1 (142 g, ⁶⁶⁶mmol), Pd/C (al 10%, 14,0 g) y NaOH (1 mol/l, 1,00 l, 1,00 mol) a ta y 50 psi de H²durante 3 h. Se filtró la mezcla y se ajustó el pH a 7 con disolución de HCl conc. (82,0 ml, 864 mmol). Después de 30 min de agitación, se filtró la mezcla, se lavó con H²O y se secó para obtener el producto. EM (ESI+): (M+H)+185

HPLC: T.R. = 0,14 min, método G

Producto intermedio 3.2

Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 2.2 (12,0 g, 42,4 mmol), Pd/C (al 10%, 1,50 g) y disolución de HCl (1 mol/l, 72,0 ml, 72,0 mmol) a ta y 50 psi de H²durante 1 d. Se filtró la mezcla, se lavó con disolución de HCl (1 mol/l), se concentró y se liofilizó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 171

HPLC: T.R. = 0,13 min, método D

Producto intermedio 3.3

Se hidrogenó una mezcla de 6-amino-1-metil-5-nitrosouracilo (2,00 g, 11,8 mmol), Pd/C (al 10%, 600 mg), MeOH (24,0 ml), H²O (16,0 ml) y disolución de HCl (1 mol/l, 12,9 ml, 12,9 mmol) a ta y 50 psi de H²durante 3,5 h. Se filtró la mezcla y se concentró a vacío para dar el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 157

HPLC: T.R. = 0,07 min, método C

Producto intermedio 4.1

A una mezcla de producto intermedio 3.1 (1,00 g, 5,43 mmol) en DMF (3,00 ml) y DMSO (3,00 ml) se le añadió disolución de HCl en dioxano (4 mol/l, 1,36 ml, 5,43 mmol). Luego se añadió 2-cloropiridin-3-carbaldehído (0,769 g, 5,43 mmol) y se agitó la mezcla durante 2,5 h a 70°C. Se enfrió la mezcla hasta ta, se añadió MeOH y se filtró el precipitado obtenido y se secó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 306

HPLC: T.R. = 0,58 min, método F

Producto intermedio 4.2

A una mezcla de producto intermedio 3.1 (500 mg, 2,71 mmol) y 2,6-difluoro-piridin-3-carbaldehído (388 mg, 2,71 mmol) en DMF (1,00 ml) y DMSO (1,00 ml) se le añadió gota a gota disolución de HCl en dioxano (136 |al, 0,543 mmol). Se agitó la mezcla durante 45 min a 100°C, luego se añadió H²O, se agitó durante 30 min a ta, se filtró el precipitado, se lavó con H2O y se secó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 308

HPLC: T.R. = 0,68 min, método F

Producto intermedio 4.3

Se preparó el producto intermedio 4.3 de manera análoga al producto intermedio 4.1 usando el producto intermedio 3.1 y 3-doro-pirazin-2-carbaldehído.

EM (ESI+): (M+H)+ 307

HPLC: T.R. = 0,73 min, método F

Producto intermedio 4.4

Se preparó el producto intermedio 4.4 de manera análoga al producto intermedio 4.1 usando el producto intermedio 3.2 y 3-cloro-pirazin-2-carbaldehído.

EM (ESI+): (M+H)+ 294

HPLC: T.R. = 0,49 min, método F

Producto intermedio 4.5

Se agitó una mezcla de producto intermedio 3.3 (2,00 g, 10,4 mmol) y 3-cloro-pirazin-2-carbaldehído (1,48 g, 10,4 mmol) en DMF (10,0 ml) y DMSO (5,00 ml) durante 45 min a 100°C en un microondas. Se añadió 1,1,1 -triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (4,40 g, 10,4 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Se vertió la mezcla en H²O, se filtró, se lavó con H²O y se secó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 279

HPLC: T.R. = 0,41 min, método F

Producto intermedio 4.6

Se preparó el producto intermedio 4.6 de manera análoga al producto intermedio 4.1 usando el producto intermedio 3.1 y 2-doro-6-metil-piridin-3-carbaldehído.

EM (ESI+): (M+H)+ 320

HPLC: T.R. = 0,64 min, método F

Producto intermedio 4.7

A una mezcla de producto intermedio 3.1 (3,00 g, 16,3 mmol) en dietoximetoxi-etano (25,4 ml, 153 mmol) se le añadió ácido fórmico (823 |l, 18,8 mmol) y se agitó la mezcla a 150°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta ta, se filtró y se lavó el precipitado con tBME y se secó (2,82 g, 89%) para dar el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 195

HPLC: T.R. = 0,36 min, método F

Producto intermedio 5.1

A una mezcla de producto intermedio 4.1 (250 mg, 0,818 mmol) en DMF (7,00 ml) se le añadió DIPEA (0,169 ml, 0,981 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min a 55°C. Se añadió 1-bromometil-4-fluoro-benceno (0,102 ml, 0,818 mmol) y se agitó la mezcla a 55°C durante la noche. Se añadió H2O y se extrajo la mezcla resultante dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaCl, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 415

HPLC: T.R. = 0,79 min, método F

Producto intermedio 5.2

Se preparó el producto intermedio 5.2 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y 1-bromometil-3,5-difluoro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 468

HPLC: T.R. = 0,72 min, método G

Producto intermedio 5.3

Se preparó el producto intermedio 5.3 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 500

HPLC: T.R. = 0,76 min, método G

Producto intermedio 5.4

Se preparó el producto intermedio 5.4 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y 4-bromometil-1,2-difluoro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 468

HPLC: T.R. = 0,72 min, método G

Producto intermedio 5.5

Se preparó el producto intermedio 5.5 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y 1-bromometil-4-metil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 466

HPLC: T.R. = 0,74 min, método G

Producto intermedio 5.6

Se preparó el producto intermedio 5.6 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y 1-bromometil-4-cloro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 467

HPLC: T.R. = 0,74 min, método G

Producto intermedio 5.7

Se preparó el producto intermedio 5.7 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.2 y 1-bromometil-4-fluoro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 416

HPLC: T.R. = 0,87 min, método F

Producto intermedio 5.8

Se preparó el producto intermedio 5.8 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.1 y clorhidrato de 5-cloro-2-clorometil-piridina.

EM (ESI+): (M+H)+ 431

HPLC: T.R. = 0,75 min, método F

Producto intermedio 5.9

Se preparó el producto intermedio 5.9 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.3 y bromometil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 397

HPLC: T.R. = 0,81 min, método F

Producto intermedio 5.10

Se preparó el producto intermedio 5.10 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.2 y bromometil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 398

HPLC: T.R. = 0,86 min, método F

Producto intermedio 5.12

Se preparó el producto intermedio 5.12 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.4 y bromometil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 383

HPLC: T.R. = 0,7 min, método F

Producto intermedio 5.13

Se preparó el producto intermedio 5.13 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.5 y 1-bromometil-4-cloro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 403

HPLC: T.R. = 0,74 min, método F

Producto intermedio 5.14

Se preparó el producto intermedio 5.14 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.6 y bromometil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 410

HPLC: T.R. = 0,84 min, método F

Producto intermedio 5.15

Se preparó el producto intermedio 5.15 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 4.7 y 1-bromometil-4-fluoro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 303

HPLC: T.R. = 0,48 min, método G

Producto intermedio 5.16

A una mezcla de 2-amino-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-purin-6-ona (50,0 g, 177 mmol) en DMSO (133 ml) se le añadió bromometil-benceno (25,2 ml, 212 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante durante 3 h a 50°C. Se enfrió la mezcla hasta ta y se añadió disolución de HCl (4 mol/l, 102 ml, 406 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 5 h a 70°C, luego a ta durante la noche. Se filtró el precipitado obtenido, se lavó con MeOH frío y se secó para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 242

HPLC: T.R. = 0,28 min, método D

Producto intermedio 5.17

Se preparó el producto intermedio 5.17 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y bromometil-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 432

HPLC: T.R. = 0,69 min, método G

Producto intermedio 5.18

Se preparó el producto intermedio 5.18 de manera análoga al producto intermedio 5.1 usando el producto intermedio 7.2 y 1-bromometil-4-fluoro-benceno.

EM (ESI+): (M+H)+ 450

HPLC: T.R. = 0,70 min, método G

Producto intermedio 6.1

A una mezcla de producto intermedio 5.1 (1,32 g, 3,19 mmol) en DMF (40,0 ml) se le añadieron K2CO3 (0,882 g, 6,38 mmol) y 2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidro-pirano (0,809 ml, 4,79 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta ta, se añadió H²O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaCl, se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 557

HPLC: T.R. = 0,78 min, método D

Producto intermedio 6.2

Se preparó el producto intermedio 6.2 de manera análoga al producto intermedio 6.1 usando el producto intermedio 5.7.

EM (ESI+): (M+H)+ 558

HPLC: T.R. = 0,81 min, método G

Producto intermedio 6.3

Se preparó el producto intermedio 6.3 de manera análoga al producto intermedio 5.8 usando el producto intermedio 5.7.

EM (ESI+): (M+H)+ 573

HPLC: T.R. = 1,04 min, método F

Producto intermedio 6.4

5.10.

EM (ESI+): (M+H)+ 540

HPLC: T.R. = 0,81 min, método G

Producto intermedio 6.6

Se preparó el producto intermedio 6.7 de manera análoga al producto intermedio 6.1 usando el producto intermedio 6.7.

EM (ESI+): (M+H)+ 545

HPLC: T.R. = 0,74 min, método D

Producto intermedio 6.8

5.14.

EM (ESI+): (M+H)+ 552

HPLC: T.R. = 0,80 min, método G

Producto intermedio 6.9

Se preparó el producto intermedio 6.9 de manera análoga al producto intermedio 6.1 usando el producto intermedio 5.15.

EM (ESI+): (M+H)+ 446

HPLC: T.R. = 0,70 min, método G

Producto intermedio 6.10

Se preparó el producto intermedio 6.11 de manera análoga al producto intermedio 6.1 usando el producto intermedio 5.15.

EM (ESI+): (M+H)+ 446

HPLC: T.R. = 0,70 min, método G

Producto intermedio 7.1

A una mezcla de producto intermedio 6.1 (1,48 g, 2,66 mmol) y ciclopropil-metanol (5,00 ml, 63,1 mmol) se le añadió NaH (al 55%, 0,232 g, 5,32 mmol). Se agitó la mezcla durante 4 h a 100°C. Se añadieron H2O (100 ml) y disolución de NH4Cl (al 27%, 50 ml) y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaCl (50 ml), se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 593

HPLC: T.R. = 0,87 min, método D

Producto intermedio 7.2

A una mezcla de producto intermedio 4.1 (1,36 g, 4,43 mmol) en ciclopropil-metanol (4,00 ml, 49,4 mmol) se le añadió NaH (al 60%, 0,621 g, 15,5 mmol) en porciones bajo enfriamiento con baño de hielo. Se agitó la mezcla a 120°C durante 8 h y durante la noche a ta. Se añadieron H2O y PE y se separaron las fases. Se ajustó el pH de la fase ac. a pH=4-5 mediante la adición de HOAc. Se agitó la mezcla durante la noche, se filtró y se secó el precipitado obtenido para dar el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 342.

HPLC: T.R. = 0,88 min, método F

Producto intermedio 7.3

A una mezcla de producto intermedio 6.2 (362 mg, 0,487 mmol) en dioxano (3,00 ml) se le añadieron ciclopropilmetanol (39,5 |al, 0,487 mmol) y 2-metil-propan-2-olato de potasio (54,7 mg, 0,487 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 ha 40°C. Se filtró la mezcla y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 610

HPLC: T.R. = 0,91 min, método G

Producto intermedio 7.4

Se preparó el producto intermedio 7.5 de manera análoga al producto intermedio 7.1 usando el producto intermedio 6.4.

EM (ESI+): (M+H)+ 575

HPLC: T.R. = 0,84 min, método D

Producto intermedio 7.6

6.5.

EM (ESI+): (M+H)+ 592

HPLC: T.R. = 0,91 min, método F

Producto intermedio 7.8

Se preparó el producto intermedio 7.8 de manera análoga al producto intermedio 7.3 usando el producto intermedio 6.6.

EM (ESI+): (M+H)+ 562

HPLC: T.R. = 0,79 min, método G

Producto intermedio 7.9

6.8.

EM (ESI+): (M+H)+ 588

HPLC: T.R. = 0,93 min, método G

Producto intermedio 7.11

Se realizó la reacción bajo una atmósfera de argón. Se agitó una mezcla de rac-2-(di-t-butilfosfino)-1,1 ’-binaftilo (210 mg, 0,526 mmol) y acetato de paladio (II) (118 mg, 0,526 mmol) durante 5 min. Se añadieron 6-bromo-3-fluoro-2-metil-piridina (1,00 g, 5,26 mmol), ciclopropil-metanol (820 ^l, 10,5 mmol) y Ca2CO3 (1,72 g, 5,26 mmol) y se agitó la mezcla durante 45 min a 140°C en un horno microondas. Se filtró la mezcla y se concentró. Se añadieron DCM y H2O y se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 182

HPLC: T.R. = 0,98 min, método F

Producto intermedio 7.12

Se agitó una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-piridin-2-ol (500 mg, 2,60 mmol), ciclopropil-metanol (505 ^l, 5,21 mmol) y Ag²CO³(862 mg, 3,13 mmol) en n-hexano (20,0 ml) durante 10 min a 400 W en un horno microondas. Se filtró la mezcla, se lavó con n-hexano y se concentró para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 247

HPLC: T.R. = 1,04 min, método F

Producto intermedio 7.13

A una mezcla de ((1S)-2,2-difluoro-ciclopropil)-metanol (preparado según el documento WO 2016/041845) (298 mg, 0,76 mmol) en THF (2,50 ml) se le añadió NaH (150 mg, 3,76 mmol). Se agitó la mezcla durante 15 min a ta, luego se añadió 2-cloro-3-yodo-piridina (600 mg, 2,51 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 50°C y se enfrió hasta ta. Se añadió H²O y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto

EM (ESI+): (M+H)+ 312

HPLC: T.R. = 0,97 min, método F

Producto intermedio 7.14

Se preparó el producto intermedio 7.14 de manera análoga al producto intermedio 7.13 usando ((1R)-2,2-difluorociclopropil)-metanol (preparado según el documento WO 2016/041845).

EM (ESI+): (M+H)+ 312

HPLC: T.R. = 0,97 min, método F

Producto intermedio 7.15

A una mezcla de (2,2-difluoro-ciclopropil)-metanol (117 mg, 1,08 mmol) en DMF (1,00 ml) se le añadió producto intermedio 6.1 (300 mg, 0,540 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h a 50°C. Se añadieron H2O y DCM, se separaron las fases y se secó la fase orgánica y se concentró a vacío para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 629

HPLC: T.R. = 0,85 min, método G

Producto intermedio 8.1

Se añadió 1-bromo-pirrolidin-2,5-diona (633 mg, 3,56 mmol) al producto intermedio 7.11 (537 mg, 2,96 mmol) en DMF (5,00 ml). Se agitó la mezcla durante 2 ha 60°C. Se añadieron disolución de tiosulfato de sodio (al 10%) y DCM y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 261

HPLC: T.R. = 1,15 min, método F

Producto intermedio 9.1

A una mezcla de producto intermedio 5.16 (5,76 g, 23,9 mmol) en HOAc (80,0 ml) y H²O se le añadió una disolución de NaNO2 (3,30 g, 47,8 mmol) en H2O gota a gota a 50°C. Se agitó la mezcla durante 30 min a 50°C. Se añadió otro equivalente de NaNO2 (1 equiv) en H2O gota a gota. Se agitó la mezcla durante 30 min a 50°C y se enfrió hasta ta. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con H2O, se suspendió en H2O/ACN y se liofilizó para dar el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 243,1

HPLC: T.R. = 0,37 min, método A

Producto intermedio 10.1

Se calentó una mezcla de producto intermedio 9.1 (2,64 g, 10,9 mmol) en DMF (45,0 ml) hasta 50°C, luego se añadió NaH (476 mg, 10,9 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h. Se añadió 2-yodo-propano (5,45 ml, 54,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 h a 80°C. Se enfrió la mezcla hasta ta y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 285

HPLC: T.R. = 0,65 min, método F

Producto intermedio 11.1

Se agitó una mezcla de producto intermedio 8.1 (61,0 mg, 0,234 mmol), producto intermedio 6.10 (100 mg, 0,234 mmol), yoduro de cobre (I) (134 mg, 0,703 mmol), acetato de paladio (10,5 mg, 0,047 mmol), triciclohexilfosfina (26,3 mg, 0,094 mmol) y K2CO3 (64,8 mg, 0,469 mmol) en THF (207 |al) y DMF (438 |al) a 130°C durante la noche. Se añadió MeOH, se filtró la mezcla resultante, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 607

HPLC: T.R. = 0,96 min, método G

Producto intermedio 11.2

Se preparó el producto intermedio 11.2 de manera análoga al producto intermedio 11.1 usando el producto intermedio 6.10 y el producto intermedio 7.12.

EM (ESI+): (M+H)+ 593

HPLC: T.R. = 0,91 min, método G

Producto intermedio 11.3

Se preparó el producto intermedio 11.3 de manera análoga al producto intermedio 11.1 usando el producto intermedio 6.11 y el producto intermedio 7.12.

EM (ESI+): (M+H)+ 611

HPLC: T.R. = 0,91 min, método G

Producto intermedio 11.4

Se preparó el producto intermedio 11.4 de manera análoga al producto intermedio 11.1 usando el producto intermedio 6.9 y el producto intermedio 8.1.

EM (ESI+): (M+H)+ 625

HPLC: T.R. = 0,96 min, método G

Producto intermedio 11.5

Se realizó la reacción bajo argón. Se agitó una mezcla de producto intermedio 6.10 (200 mg, 0,469 mmol), 2-ciclopropilmetoxi-3-yodo-piridina (258 mg, 0,938 mmol), yoduro de cobre (I) (268 mg, 1,41 mmol), acetato de paladio (21,1 mg, 0,094 mmol), trifenilfosfina (49,2 mg, 0,188 mmol) y K2CO3 (130 mg, 0,938 mmol) en THF (6,02 ml) y DMF (3,05 ml) a 180°C durante 3 h y 44 min en un microondas. Se filtró la mezcla y se purificó mediante cromatografía para dar el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 574,3

HPLC: T.R. = 1,21 min, método F

Producto intermedio 11.6

Se realizó la reacción bajo argón. Se agitó una mezcla de producto intermedio 6.10 (200 mg, 0,469 mmol), producto intermedio 7.13 (201 mg, 0,647 mmol), yoduro de cobre (I) (268 mg, 1,41 mmol), acetato de paladio (21,1 mg, 0,094 mmol), triciclohexilfosfina (52,6 mg, 0,188 mmol) y K2CO3 (260 mg, 1,88 mmol) en THF (469 |al) y DMF (938 |al) a 130°C durante 12 h. Se añadió disolución diluida de NH3 y se extrajo tres veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas y se concentraron a vacío para dar el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 610

HPLC: T.R. = 1,16 min, método F

Producto intermedio 11.7

Se preparó el producto intermedio 11.7 de manera análoga al producto intermedio 11.6 usando el producto intermedio 6.10 y el producto intermedio 7.14.

EM (ESI+): (M+H)+610,8

HPLC: T.R. = 1,15 min, método F

Producto intermedio 12.1

A una mezcla de producto intermedio 7.15 (338 mg, 0,539 mmol) en MeOH (3,00 ml) se le añadió ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (512 mg, 2,69 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 545

HPLC: T.R. = 0,71 min, método G

Producto intermedio 13.1

A una mezcla de (3R)-butano-1,3-diol (500 mg, 5,55 mmol) en DCM (16,3 ml) se le añadió TEA (3,19 ml, 22,7 mmol). Se enfrió la mezcla con un baño de hielo, se añadió cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (1,16 g, 6,10 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se añadieron disolución saturada de NH⁴G y DCM y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. dos veces con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H²O, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 245

HPLC: T.R. = 0,68 min, método F

Ejemplos

Ejemplo 1

A una mezcla de producto intermedio 5.2 (80,0 mg, 0,171 mmol) en ACN (1,00 ml) se le añadió K³PO⁴(54,5 mg, 0,257 mmol). Luego se añadió 3-bromo-propan-1-ol (29,7 mg, 0,214 mmol) y se agitó la mezcla a 90°C durante 3 h y 15 min. Se enfrió la mezcla hasta ta y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 526

HPLC: T.R. = 0,74 min, método G

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,34 (dd, J=1,89, 4,93 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=1,89, 7,45 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 6,61-6,66 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,11 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J=5,18 Hz, 1H), 4,13 (d, J=7,07 Hz, 2H), 3,90-3,96 (m, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 2,52-2,54 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,11-1,21 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), 0,25-0,30 (m, 2H).

Ejemplo 2

Se preparó el ejemplo 2 de manera análoga al ejemplo 1 usando el producto intermedio 5.3.

EM (ESI+): (M+H)+ 558

T.R. = 0,79 min, método G

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,33 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,08-7,16 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,11 (sept, J=6,9 Hz, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,09 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,88-3,96 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,18 (s a, 1H), 1,64-1,76 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,08-1,20 (m, 1H), 0,44-0,51 (m, 2H), 0,23 0,28 (m, 2H).

Ejemplo 3

Se preparó el ejemplo 3 de manera análoga al ejemplo 1 usando el producto intermedio 5.4.

EM (ESI+): (M+H)+ 526

HPLC T.R. = 0,74 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 88,35 (dd, J=2,0, 5,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,28 (td, J=8,5, 10,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=4,9, 7,5 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 6,73 (ddd, J=1,9, 4,1, 6,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,42 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,13-1,23 (m, 1H), 0,44-0,53 (m, 2H), 0,27-0,34 (m, 2H).

Ejemplo 4

Se preparó el ejemplo 4 de manera análoga al ejemplo 1 usando el producto intermedio 5.5.

EM (ESI+): (M+H)+ 504

HPLC: T.R. = 0,76 min, método G

1H-RMN (DMSO-da) 88,35 (dd, J=1,9, 5,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,9, 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=5,0, 7,4 Hz, 1H), 6,97 7,02 (m, J=8,0 Hz, 2H), 6,75-6,79 (m, J=8,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,19 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 3,45 (d a, J=3,7 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,17-1,28 (m, 1H), 0,46-0,54 (m, 2H), 0,29-0,37 (m, 2H).

Ejemplo 5

Se preparó el ejemplo 5 de manera análoga al ejemplo 1 usando el producto intermedio 5.6.

EM (ESI+): (M+H)+ 524

T.R. = 0,77 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 88,34 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J=5,0, 7,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,42 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 3,35-3,47 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,14-1,24 (m, 1H), 0,45-0,54 (m, 2H), 0,25-0,35 (m, 2H).

Ejemplo 6

A una mezcla de producto intermedio 7.1 (58,0 mg, 0,10 mmol) en MeOH (2,0 ml) y THF (4,0 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (18,6 mg, 0,11 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 2 h. Se basificó la mezcla con NH⁴OH hasta pH 8, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto.

EM (ESI+): (M+H)+ 509

HPLC: T.R. = 0,74 min, método D

1H-RMN (DMSO-d6) 88,34 (dd, J=1,89, 4,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,00-7,12 (m, 3H), 6,91-6,96 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,44 (t a, J=4,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,91-3,97 (m, 2H), 3,42 3,48 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,16-1,26 (m, 1H), 0,47-0,53 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H). Ejemplo 7

Se preparó el ejemplo 7 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.3.

EM (ESI+): (M+H)+ 526

HPLC: T.R. = 0,77 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 87,96 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 6,85 (dd, J=2,6, 8,1 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,91-3,97 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,02-1,29 (m, 3H), 0,46-0,57 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H).

Ejemplo 8

Se preparó el ejemplo 8 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.4.

EM (ESI+): (M+H)+ 525

HPLC: T.R. = 0,95 min, método F

1H-RMN (DMSO-d6) 8 8,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,80 (td, J=2,4, 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,1 (dd, J=5,05, 7,33 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,11 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,40 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,85-3,93 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,12-1,22 (m, 1H), 0,45-0,53 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H).

Ejemplo 9

Se preparó el ejemplo 9 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.5.

EM (ESI+): (M+H)+ 491

HPLC: T.R. = 0,69 min, método D

1H-RMN (DMSO-d6) 88,39 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,18-7,23 (m, 3H), 6,93-6,98 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 5,12 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,35-4,46 (m, 1H), 4,17 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,91-3,98 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 1,68 1,76 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,12-1,22 (m, 1H), 0,45-0,53 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H)

Ejemplo 10

Se preparó el ejemplo 10 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.6.

EM (ESI+): (M+H)+ 508

HPLC: T.R. = 0,76 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 87,96 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,89-6,95 (m, 2H), 6,84 (dd, J=2,7, 8,1 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,43 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,13-1,25 (m, 1H), 0,49-0,57 (m, 2H), 0,29-0,37 (m, 2H).

Ejemplo 11

Se preparó el ejemplo 11 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.8.

EM (ESI+): (M+H)+477,4

HPLC: T.R. = 0,62 min, método G

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,40 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 6,91-6,97 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,44 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,07 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,91-4,00 (m, 2H), 3,33-3,48 (m, 2H), 1,72 (quin, J=6,9 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,03 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,44-0,54 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 2H). Ejemplo 12

Se preparó el ejemplo 12 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.9.

EM (ESI+): (M+H)+497

HPLC: T.R. = 0,65 min, método D

1H-RMN (DMSO-d6) 88,40 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 6,93-7,00 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J=6,97 Hz, 2H), 3,93-3,97 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 5H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,12-1,33 (m, 1H), 0,45-0,55 (m, 2H), 0,26-0,37 (m, 2H).

Ejemplo 13

Se preparó el ejemplo 13 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 7.10.

EM (ESI+): (M+H)+504

HPLC: T.R. = 0,80 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 87,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=1,7, 7,5 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,40 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,88-3,97 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (quin, J=6,9 Hz, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,06-1,30 (m, 1H), 0,46-0,55 (m, 2H), 0,29-0,37 (m, 2H).

Ejemplo 14

Se preparó el ejemplo 14 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.4.

EM (ESI+): (M+H)+541

HPLC: T.R. = 0,83 min, método G

1H-RMN(DMSO-da) 87,74 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,96-7,09 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,90-3,96 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H), 2,43 (d, J=3,0 Hz, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,13-1,23 (m, 1H), 0,46-0,52 (m, 2H), 0,26-0,31 (m, 2H).

Ejemplo 15

Se preparó el ejemplo 15 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.1.

EM (ESI+): (M+H)+522/523

HPLC: T.R. = 0,83 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 87,73 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 6,90-6,98 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,34-4,51 (m, 1H), 4,12 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,89-3,96 (m, 2H), 3,36-3,49 (m, 2H), 2,42 (d, J=3,0 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,14-1,28 (m, 1H), 0,48-0,53 (m, 2H), 0,27-0,33 (m, 2H).

Ejemplo 16

Se preparó el ejemplo 16 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.2.

EM (ESI+): (M+H)+509

HPLC: T.R. = 0,77 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 88,35 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,8 (dd, J=3,0, 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 6,92 (dd, J=2,1,7,4 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,1 Hz, 1H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,91-3,97 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,13-1,24 (m, 1H), 0,46-0,53 (m, 2H), 0,26-0,34 (m, 2H).

Ejemplo 17

Se preparó el ejemplo 17 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.3.

EM (ESI+): (M+H)+527

HPLC: T.R. = 0,77 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 88,36 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=3,0, 8,1 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,94 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,12-1,25 (m, 1H), 0,46-0,53 (m, 2H), 0,25-0,31 (m, 2H).

Ejemplo 18

Se preparó el ejemplo 18 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.5.

EM (ESI+): (M+H)+ 490,5

HPLC: T.R. = 0,73 min, método D

1H-RMN (DMSO-d6) 88,33 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,8, 7,3 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,09 (dd, J=4,9, 7,3 Hz, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,18 (d, J=7,10 Hz, 2H), 3,94 (t a, J=7,3 Hz, 2H), 3,45 (q, J=6,3 Hz, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,12-1,27 (m, 1H), 0,46 0,54 (m, 2H), 0,31 (q, J=4,7 Hz, 2H).

Ejemplo 19

Se preparó el ejemplo 19 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.6.

EM (ESI+): (M+H)+ 526

HPLC: T.R. = 0,99 min, método F

1H-RMN (DMSO-d6) 88,36 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,9, 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 4H), 6,88 (dd, J=2,0, 7,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,47-4,54 (m, 1H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 3,90 3,97 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 3H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,41-1,49 (m, 1H). Ejemplo 20

Se preparó el ejemplo 20 de manera análoga al ejemplo 6 usando el producto intermedio 11.7.

EM (ESI+): (M+H)+527

HPLC: T.R. = 0,95 min, método F

1H-RMN (DMSO-d6) 88,36 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,9, 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 4H), 6,88 (dd, J=2,0, 7,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,47-4,54 (m, 1H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 3,90 3,97 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 3H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,41-1,49 (m, 1H). Ejemplo 21

Se obtuvo el ejemplo 21 mediante separación quiral del producto intermedio 12.1 (170 mg, 0,313 mmol) (método E) y es el enantiómero que eluye antes. Se desconoce la estereoquímica absoluta y se asigna de manera arbitraria. El otro enantiómero está representado por el ejemplo 22.

EM (ESI+): (M+H)+544

T.R. = 3,110 min, método: E

1H-RMN (DMSO-d6) 88,37 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,9, 7,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=5,0, 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8,3 Hz, 2H), 6,90-6,96 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,39-4,53 (m, 2H), 4,26-4,33 (m, 1H), 3,90 3,98 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 3H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,30-1,60 (m, 1H). Ejemplo 22

Se obtuvo el ejemplo 22 mediante separación quiral del producto intermedio 12.1 (170 mg, 0,313 mmol) (método E) y es el enantiómero que eluye después. Se desconoce la estereoquímica absoluta y se asigna de manera arbitraria. El otro enantiómero está representado por el ejemplo 21.

EM (ESI+): (M+H)+544

T.R. = 3,467 min, método E

1H-RMN (DMSO-da) 88,37 (dd, J=1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,9, 7,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=5,0, 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8,3 Hz, 2H), 6,90-6,96 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,39-4,53 (m, 2H), 4,26-4,33 (m, 1H), 3,90 3,98 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 3H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,30-1,60 (m, 1H). Ejemplo 23

A una mezcla de producto intermedio 5.17 (60,0 mg, 0,139 mmol) en DMF (1,50 ml) se le añadió K2CO3 (38,0 mg, 0,278 mmol). Luego se añadió producto intermedio 13.1 (37,0 mg, 0,153 mmol) disuelto en DMF (1,50 ml) y se agitó la mezcla a 110°C durante 3 h y 20 min. Se enfrió la mezcla hasta ta, se añadió H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H²O, se secaron, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (59,4 mg, 85%).

EM (ESI+): (M+H)+504

HPLC: T.R. = 0,75 min, método G

1H-RMN (DMSO-d6) 88,33 (dd, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=2,0, 7,4 Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,09 (dd, J=5,0, 7,4 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,46-0,56 (m, 2H), 0,27-0,37 (m, 2H).

Ejemplo 24

A una mezcla de producto intermedio 5.18 (60,0 mg, 0,133 mmol) en DMF (1,50 ml) se le añadió K²CO³(37,0 mg, 0,267 mmol). Luego se añadió el producto intermedio 13.1 (36,0 mg, 0,147 mmol) disuelto en DMF (1,50 ml) y se agitó la mezcla a 110°C durante 3 h y 40 min. Se enfrió la mezcla hasta ta, se añadió H²O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H²O, se secaron, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (58,7 mg, 84%).

EM (ESI+): (M+H)+522

HPLC: T.R. = 0,76 min, método G

¹H-RMN (DMSO-d⁶) ⁸8,34 (dd, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,0, 7,4 Hz, 1H), 7,01-7,12 (m, 3H), 6,91-6,96 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,09 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,17 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,99-4,06 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,62-3,70 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, ⁶H), 1,16-1,28 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,45-0,55 (m, 2H), 0,25-0,36 (m, 2H).

Ejemplo 25

A una mezcla de producto intermedio 5.6 (75,0 mg, 0,161 mmol) en DMF (1,50 ml) se le añadió K²CO³(44,0 mg, 0,322 mmol). Luego se añadió el producto intermedio 13.1 (43,0 mg, 0,177 mmol) disuelto en DMF (1,50 ml) y se agitó la mezcla a 110°C durante 2 h y 30 min. Se enfrió la mezcla hasta ta, se añadió H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H²O, se secaron, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (60,3 mg, 70%).

EM (ESI+): (M+H)+538

HPLC: T.R. = 0,80 min, método G

¹H-RMN (DMSO-d⁶) 88,34 (dd, J=2,0, 4,94 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 7,4 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, J=5,0, 7,4 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,10 (spt, J=6,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,97-4,06 (m, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, ⁶H), 1,14-1,24 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,48-0,53 (m, 2H), 0,27-0,31 (m, 2H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en

Ċ

2. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

3. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

4. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

5. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

6. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

7. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

8. Compuesto según la reivindicación 1, concretamente

9. Sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9, para su uso como medicamento.

11. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de un estado psiquiátrico, neurológico o neurodegenerativo, en el que la inhibición de la actividad del canal catiónico receptor de potencial transitorio TRPC5 es de beneficio terapéutico.

13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 12, en el que el estado psiquiátrico, neurológico o neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades asociadas con el procesamiento emocional desregulado (por ejemplo, trastorno límite de la personalidad o trastornos depresivos como depresión mayor, trastorno por depresión mayor, depresión psiquiátrica, distimia y depresión posparto, y trastornos bipolares), ansiedad y trastornos relacionados con el miedo (por ejemplo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de angustia, agorafobia, fobias sociales, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo y ansiedad por separación), trastornos de la memoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, amnesia, afasia, lesión cerebral, tumor cerebral, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, amnesia disociativa, amnesia por reacción disociativa, enfermedad de Huntington, trastornos del aprendizaje, trastornos del sueño, trastorno de personalidad múltiple, dolor, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, lesiones deportivas, accidente cerebrovascular y síndrome de Wernicke-Korsakoff), trastornos asociados con control de impulsos alterado y adicción así como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos cerebrales provocados por traumatismo u otras agresiones incluyendo el envejecimiento.