ES2633088T3 - Comprimido estable que contiene droxidopa - Google Patents

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ES2633088T3
ES2633088T3 ES06746504.7T ES06746504T ES2633088T3 ES 2633088 T3 ES2633088 T3 ES 2633088T3 ES 06746504 T ES06746504 T ES 06746504T ES 2633088 T3 ES2633088 T3 ES 2633088T3
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corn
droxidopa
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Yasushi Ochiai
Teruko Ariyama
Hirohisa Kobayashi
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Abstract

Un comprimido que se disgrega rápidamente en la cavidad oral, que comprende droxidopa como ingrediente activo, y comprende los siguientes (1) y (2), en los que el contenido de droxidopa es 20-80% en peso con respecto al peso total del comprimido: (1) manitol como un excipiente, (2) un disgregante que comprende almidón de maíz o almidón derivado de maíz parcialmente pregelatinizado, y que comprende además almidón derivado de maíz como aglutinante, en donde el comprimido no contiene un aglutinante distinto del almidón derivado de maíz y el comprimido no contiene polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agar o gelatina.

Description

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DESCRIPCION
Comprimido estable que contiene droxidopa Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un comprimido de droxidopa, que es superior en la estabilidad de conservacion y facil administrabilidad.
Tecnica anterior
Droxidopa es un agente farmaceutico utilizado principalmente para mejorar la marcha congelada y mareos ortostaticos en pacientes con smdrome de Parkinson, as^ como para tratar la hipotension ortostatica en pacientes en dialisis. La produccion de comprimidos de droxidopa ha sido difmil ya que se colorea cuando se mezcla con diversos aditivos tales como excipientes, aglutinantes y similares, y en condiciones de humedad. Por lo tanto, como preparacion de droxidopa, solo las capsulas secas y los granulos finos obtenidos por granulacion con un disolvente organico sin usar agua estan actualmente comercialmente disponibles y se prescriben capsulas para la mayona de los pacientes.
De acuerdo con los resultados de una encuesta sobre una forma de dosificacion facil de tomar para los pacientes (busqueda de facil administrabilidad), la forma de dosificacion mas facil de tomar es el comprimido, y se sabe que muchos pacientes se sienten incomodos con las capsulas porque se les pegan a la garganta y similares. En particular, en vista de que muchos de los pacientes afectados con smdrome de Parkinson y similares, que toman droxidopa, son personas de edad avanzada, y la proporcion de pacientes con disminucion de la capacidad de deglucion debido a la progresion de la enfermedad es alta, se ha deseado el desarrollo de un comprimido con facil administrabilidad, en particular un comprimido facil de tomar disgregado rapidamente en la cavidad oral, que se deshace rapidamente en la cavidad oral y no causa incomodidad, para sustituir a las capsulas.
Como comprimido que contiene droxidopa, que se disgrega rapidamente en la cavidad oral, por ejemplo, la referencia de patente 1 describe un comprimido de disgregacion rapida que contiene alcohol polivimlico y cita droxidopa como un componente de eficacia util. Ademas, la referencia de patente 2 describe un comprimido que se disgrega rapidamente en la cavidad oral, que caractensticamente contiene almidon como excipiente acuoso (aglutinante), donde se cita droxidopa como un componente de eficacia.
Sin embargo, no se conoce la produccion real de un comprimido que contiene droxidopa.
Referencia de patente 1: WO01/064190
Referencia de patente 2: WO00/47233
Referencia no de patente 1: Byoin Yakugaku Vol. 11, No. 3, 284 - 292 (1985)
Descripcion de la invencion Problemas a resolver por la invencion
El problema a resolver por la presente invencion es la provision de un comprimido de droxidopa, que es superior en la estabilidad de conservacion y facil administrabilidad.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos y han encontrado que se puede obtener un comprimido de droxidopa fisicoqmmicamente estable, superior en facil administrabilidad, utilizando un excipiente y un aglutinante particulares y administrar el contenido de agua, lo que dio como resultado la finalizacion de la presente invencion. En otras palabras, han logrado obtener un comprimido de droxidopa estable, libre de colorantes y capaz de mantener la calidad durante mucho tiempo.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a
[1] Un comprimido que se disgrega rapidamente en la cavidad oral, que comprende droxidopa como ingrediente activo, y que comprende los siguientes (1) y (2), en donde el contenido de droxidopa es 20-80% en peso con respecto al peso total del comprimido:
(1) manitol como excipiente,
(2) un disgregante que comprende almidon de mafz o almidon derivado de mafz parcialmente pregelatinizado,
y que comprende ademas almidon derivado de mafz como aglutinante, en el que el comprimido no contiene un aglutinante distinto del almidon derivado de mafz y el comprimido no contiene polivinilpirrolidona,
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hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agar o gelatina.
[2] El comprimido de [1], en donde el almidon derivado de ir^z es almidon procesado derivado de ir^z.
[3] El comprimido de [2], en donde el almidon procesado derivado de mafz es un almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado.
[4] El comprimido de uno cualquiera de [1] a [3], en donde el almidon derivado de mafz esta contenido en una proporcion de 0,3 a 5% del peso total.
[5] El comprimido de [4], en donde el almidon derivado de mafz esta contenido en una proporcion de 0,5 - 3% del peso total.
[6] El comprimido de cualquiera de [1] a [5], en donde la relacion en peso de excipiente:peso total de almidon derivado de mafz es 5:5 - 9,5:0,5.
[7] El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones [1] a [6], en donde la droxidopa tiene un tamano medio de partfcula de 20 pm o superior.
Efecto de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, ahora es posible producir un comprimido de droxidopa libre de coloracion y capaz de mantener la calidad durante mucho tiempo. El comprimido de droxidopa de acuerdo con la presente invencion no requiere ninguna instalacion de produccion especial y puede ser producido con facilidad en una instalacion convencional, y tiene una dureza adecuada que evita la rotura durante un proceso de distribucion. Ademas, el comprimido de la presente invencion es facil de manejar y tiene un tamano adecuado para una facil administrabilidad. Ademas, el comprimido de la presente invencion es un comprimido de disgregacion rapida en la cavidad intraoral que se disgrega rapidamente en la cavidad oral, permitiendo asf el mejoramiento del cumplimiento de los ancianos con disminucion de la capacidad de deglucion.
Mejor modo de llevar la invencion
El manitol a utilizar en la presente invencion no esta particularmente limitado, y puede usarse manitol como se describe en la "Farmacopea Japonesa" o "Excipientes Farmaceuticos Japoneses", que es usado generalmente por los expertos en la tecnica. Para la produccion mediante el metodo de compresion directa, se utilizan preferentemente aquellos especialmente mejorados para su uso para la formacion directa de comprimidos.
Aunque el tamano medio de partfcula de este excipiente no esta particularmente limitado, es preferiblemente 10 - 500 pm, mas preferiblemente 20 - 200 pm, aun mas preferiblemente 20- 100 pm. El metodo de medicion del tamano de partfcula es, por ejemplo, un metodo que incluye el uso de un aparato de medicion de distribucion de tamano de partfcula por dispersion y difraccion laser para la medicion de un tamano de partfcula de un orden micrometrico o un metodo que incluye el uso de un aparato de medicion de distribucion de tamano de partfcula por dispersion de luz dinamica para la medicion de un tamano de partfcula de un orden nanometrico.
Cuando sea necesario, se utiliza un producto pulverizado segun sea apropiado para conseguir un tamano de partfcula deseado. El metodo de pulverizacion es, por ejemplo, un metodo que incluye el uso de un pulverizador de corriente o un pulverizador de martillo.
En la presente invencion, "almidon de mafz" no esta particularmente limitado, siempre que se use generalmente como producto farmaceutico, e incluye cualquier almidon de mafz natural. Se obtiene preferiblemente de una clase no polinosa, y de modo particularmente preferido se obtiene a partir de mafz blanco como material de partida. Aunque el tamano de partfcula medio no esta particularmente limitado, preferiblemente no es mayor que 100 pm, mas preferiblemente no es mayor que 50 pm.
En la presente memoria descriptiva, el "almidon derivado de mafz" es un concepto que incluye no solo el "almidon de mafz" anteriormente mencionado, sino tambien el "almidon procesado derivado de mafz" obtenido mediante un tratamiento termico, un tratamiento qrnmico y similares del almidon de mafz. El almidon procesado derivado de mafz antes mencionado no esta particularmente limitado, siempre que pueda usarse como producto farmaceutico y pueden mencionarse, por ejemplo, almidones procesados derivados de mafz tales como almidon soluble, almidon pregelatinizado, almidon parcialmente pregelatinizado, almidon hidroxipropilado y similares.
El almidon procesado derivado de mafz anteriormente mencionado es preferiblemente un almidon libre de modificacion qrnmica, tal como introduccion de sustituyente por una reaccion qrnmica y similares. A saber, es preferible un almidon procesado obtenido por un tratamiento termico. Espedficamente, se puede usar almidon pregelatinizado o almidon parcialmente pregelatinizado. Aqrn, la proporcion de pregelatinacion de un almidon parcial o totalmente pregelatinizado obtenido mediante un tratamiento termico de almidon de mafz no esta particularmente limitada.
Como almidon pregelatinizado o almidon parcialmente pregelatinizado antes mencionado, tambien se puede usar un
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producto comercialmente disponible. Ademas, tambien se puede usar un almidon liquido viscoso obtenido por dispersion de almidon de maiz en agua y tratamiento termico de la dispersion para permitir pregelatinacion parcial o completa. En la presente memoria descriptiva, dicho almidon pregelatinizado o almidon parcialmente pregelatinizado se denomina en lo sucesivo "almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado". El almidon lfquido viscoso se usa preferiblemente como una solucion de union para granulacion.
Un almidon de maiz parcial o totalmente pregelatinizado en forma lfquida viscosa se puede producir por el metodo siguiente. Es decir, un almidon de mafz en donde se pregelatiniza todo o parte del almidon de mafz se puede obtener dispersando almidon de mafz en agua en una proporcion de 0,5 -10% y tratando termicamente la dispersion a 60°C - 100°C durante 0,1 - 15 min. Preferiblemente, se utiliza como aglutinante un almidon de maiz parcial o totalmente pregelatinizado obtenido por tratamiento a 62 - 95°C, mas preferiblemente a 65°C - 85°C, de modo particularmente preferible a 68 - 75°C, preferiblemente durante 0,5-10 min, mas preferiblemente durante 1 - 8 min, de modo particularmente preferible durante 2-6 min.
El excipiente a utilizar en la presente invencion es uno aceptable para uso como producto farmaceutico, que no influye en la estabilidad de la droxidopa. Espedficamente, es manitol. Es decir, usando este excipiente, se puede producir un comprimido que contiene droxidopa, que esta libre de coloracion y permite la conservacion durante un largo tiempo.
En el caso de un comprimido caracterizado por disgregacion rapida en la cavidad oral (en adelante a veces denominado comprimido de disgregacion rapida en la cavidad intraoral en la presente memoria descriptiva), el manitol es particularmente preferible desde el aspecto de la disgregacion.
En la presente invencion, el hecho de "disgregarse rapidamente en la cavidad oral" significa disgregacion completa preferiblemente en los primeros 80 segundos, mas preferiblemente en los primeros 60 segundos, aun mas preferiblemente en los primeros 40 segundos, de modo particularmente preferible en los primeros 30 segundos, despues de colocar el comprimido en la cavidad oral, aunque puede haber alguna diferencia interindividual.
El aglutinante que se va a usar en la presente invencion es uno aceptable para su uso como producto farmaceutico, y es almidon derivado de mafz. Es decir, usando estos aglutinantes, se puede producir un comprimido que contiene droxidopa, que esta libre de coloracion y permite su conservacion durante un largo tiempo. El aglutinante es mas preferiblemente almidon procesado derivado de almidon de mafz. De estos, es preferible un almidon de mafz libre de una modificacion qmmica tal como la introduccion de sustituyente por reaccion qmmica y similares, y y de modo particularmente preferible se puede usar el almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado mencionado, que se obtiene dispersando almidon de mafz en agua y calentando la dispersion.
El comprimido de la presente invencion se explica en detalle a continuacion.
I. Comprimido
La presente invencion proporciona un comprimido que comprende droxidopa como ingrediente activo. El comprimido contiene de forma caractenstica manitol como excipiente y contiene almidon derivado de mafz como aglutinante (s) adicional (es).
El comprimido de la presente invencion puede producirse mediante una etapa de granulacion o mediante un procedimiento de compresion directa.
El comprimido de la presente invencion es un comprimido de droxidopa de dosis alta que contiene droxidopa como ingrediente activo en una proporcion de 20 - 80% con respecto al peso total del comprimido. Espedficamente, contiene droxidopa en una proporcion no menor que 20% en peso, preferiblemente no menor que 40% en peso, mas preferiblemente no menor que 50% en peso, del peso total del comprimido.
Como aglutinante preferible, se pueden mencionar almidones derivados de mafz. De estos, es mas preferible un almidon de mafz libre de modificacion qmmica tal como la introduccion de sustituyente por reaccion qmmica y similares, y es particularmente preferido el almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado mencionado, que se obtiene dispersando almidon de mafz en agua y calentando la dispersion.
El comprimido de la presente invencion contiene preferiblemente un excipiente en una proporcion de 15% - 78% y un aglutinante en una proporcion de generalmente 1% - 6%, ambos con respecto al peso total del comprimido. Espedficamente, cuando el aglutinante es almidon de mafz o un almidon procesado derivado de almidon de mafz, esta preferiblemente contenido en una proporcion del 0,3% al 6%, mas preferiblemente del 0,5 al 5%, y cuando el aglutinante es alcohol polivimlico, esta preferiblemente contenido en una proporcion de 0,001% - 5%, mas preferiblemente 0,001 - 4%.
Dado que el comprimido de la presente invencion no contiene sustancialmente un aglutinante que no sea almidon derivado de mafz o alcohol polivimlico, esto se debe a que un aglutinante distinto de almidon derivado de mafz o alcohol polivimlico influye en la estabilidad del comprimido que contiene droxidopa.
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Por consiguiente, el comprimido de la presente invencion no contiene sustancialmente un aglutinante tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agar, gelatina y similares. Sin embargo, estos aglutinantes pueden estar contenidos en una cantidad que no tenga una influencia adversa sobre la estabilidad (propiedad colorante) del comprimido.
II. Comprimido intraoral de disgregacion rapida
El comprimido de la presente invencion es un comprimido intraoral de disgregacion rapida. Es decir, utilizando almidon de mafz como disgregante, se puede producir un comprimido intraoral de disgregacion rapida que contiene droxidopa como ingrediente activo, que esta libre de coloracion y permite la conservacion durante un largo tiempo.
El comprimido de la presente invencion que contiene droxidopa como ingrediente activo es un comprimido intraoral de disgregacion rapida, y contiene los siguientes (1) y (2):
(1) manitol como un excipiente,
(2) al menos un disgregante seleccionado de almidon de mafz y almidon derivado de mafz parcialmente pregelatinizado. Ademas, el comprimido intraoral de disgregacion rapida de la presente invencion comprende almidon derivado de mafz como aglutinante.
Como excipiente aqm, se utiliza manitol.
Como aglutinante, es especialmente preferible el almidon procesado derivado de mafz y un almidon de mafz libre de modificacion qrnmica tal como la introduccion de un sustituyente por reaccion qrnmica y similares, y de modo particularmente preferible se utiliza el almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado, que se obtiene dispersando almidon de mafz en agua y calentando la dispersion.
Es decir, el comprimido intraoral de disgregacion rapida de la presente invencion es de modo particularmente preferible un comprimido que contiene manitol y almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado.
Para que el comprimido intraoral de disgregacion rapida de la presente invencion se deshaga rapidamente en la cavidad oral, la proporcion de contenido del excipiente descrito en el (1) antes mencionado y el peso total de almidon derivado de mafz es preferiblemente 5:5 - 9,5:0,5, mas preferiblemente 6:4 - 9:1. En este caso, el "peso total de almidon derivado de mafz" representa la cantidad total de almidon de mafz o almidon parcialmente pregelatinizado como disgregante y almidon derivado de mafz (que abarca almidon de mafz y almidon procesado derivado de mafz) como aglutinante.
Un aglutinante esta contenido en una proporcion generalmente de 0,001% a 5% en peso. Espedficamente, el almidon derivado de almidon de mafz esta preferiblemente contenido en una proporcion de 0,3% - 5% en peso, mas preferiblemente 0,5 - 3% en peso como aglutinante.
Dado que el comprimido intraoral de disgregacion rapida de la presente invencion no contiene un aglutinante distinto del almidon derivado de mafz, esto se debe a que un aglutinante generalmente actua en el sentido de prevenir la disgregacion rapida en la cavidad oral y un aglutinante distinto del almidon derivado de mafz o del alcohol polivimlico influye en la estabilidad del comprimido que contiene droxidopa. Por consiguiente, el comprimido de la presente invencion no contiene un aglutinante tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agar, gelatina y similares.
El comprimido de la presente invencion, a saber, los comprimidos descritos en los I y II anteriormente mencionados, puede contener, cuando sea apropiado, ademas de los componentes descritos, un componente auxiliar aceptable para uso como producto farmaceutico, seleccionado entre lubricantes, edulcorantes, acidulantes, saborizantes, colorantes, conservantes, antioxidantes, estabilizantes y, tensioactivos con el fin de moldear, o estabilizar, mejorar el sabor y similares.
Se utiliza un lubricante para producir un comprimido en la presente invencion. El tipo y la cantidad del mismo no estan particularmente limitados siempre que esten dentro de los intervalos aceptables para uso como producto farmaceutico. El lubricante utilizable incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, ester de acido graso de sacarosa, talco, aceite hidrogenado, cera de Carnauba y similares. Es deseable determinar una cantidad adecuada dentro del intervalo no influyente en la propiedad de disgregacion del comprimido. La compresion con una cantidad traza de lubricante en un metodo de lubricacion externa es efectiva. Un lubricante se anade en una proporcion de aproximadamente 0,5 a 3% en peso en el metodo de lubricacion interna. Segun el metodo de lubricacion externa, puesto que una cantidad mas pequena es suficiente para mostrar un efecto lubricante, se agrega generalmente un lubricante en una proporcion de aproximadamente 0,05 - 0,5% en peso.
Un metodo para producir un comprimido en la presente invencion no esta particularmente limitado, y se puede usar un metodo ampliamente empleado por los expertos en la tecnica. Es decir, se mezclan (1) droxidopa, (2) un excipiente seleccionado de manitol, y almidon derivado de mafz como aglutinante. Para la produccion del
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comprimido intraoral de disgregacion rapida, se anade almidon de ir^z o almidon derivado de ir^z parcialmente pregelatinizado como disgregante. Ademas, se anade un lubricante, se mezcla con el mismo y la mezcla se moldea por compresion usando una maquina adecuada de formacion de comprimidos, tal como una maquina rotatoria de formacion de comprimidos, una unica maquina de comprimidos, una maquina de prensado hidraulico que utiliza aceite y similares, por lo que pueden obtenerse comprimidos. Tambien es posible realizar el procesamiento de comprimidos sin anadir un lubricante a la mezcla mediante un metodo de lubricacion externa.
Cuando sea necesario, la mezcla se puede granular y luego moldear por compresion.
Dado que la tendencia a la coloracion de la droxidopa se acelera por la presencia de agua, el contenido de agua del comprimido en la presente invencion es preferiblemente lo mas pequeno posible.
Espedficamente, el contenido de agua del comprimido es preferiblemente no mayor que 1% en peso, mas preferiblemente no mayor que 0,8% en peso, aun mas preferiblemente no mayor que 0,6% en peso, particularmente preferiblemente no mayor que 0,4% en peso.
Por consiguiente, esta tambien dentro del alcance de la presente invencion un metodo de produccion del comprimido de la presente invencion, que comprende las siguientes etapas (1) - (2):
(1) una etapa de producir un producto intermedio granulado que tiene un contenido de agua de 1,5% en peso o menos por granulacion de una mezcla de droxidopa y un aditivo y
(2) una etapa de comprimir el producto intermedio granulado obtenido en el (1) antes mencionado.
Aqrn, aditivo significa un componente distinto de droxidopa, tal como excipiente, aglutinante o lubricante y similares que esta contenido en el comprimido de la presente invencion.
Para ajustar el contenido de agua, cada una de las etapas de produccion antes mencionadas se realiza preferiblemente en condiciones secas en la medida de lo posible. Cuando la produccion incluye una etapa de granulacion de un producto intermedio granulado, el contenido de agua inmediatamente despues de la granulacion es preferiblemente no mayor que 1,5% en peso, mas preferiblemente 1% en peso, todavfa mas preferiblemente 0,6% en peso, y de modo particularmente preferible no mayor que 0,4% en peso. Ademas, es preferible secar lo suficiente el producto intermedio inmediatamente despues de la granulacion por un metodo tal como soplado de aire caliente y similares.
Como metodo de granulacion, pueden mencionarse el metodo de granulacion por extrusion, el metodo de granulacion por compresion, el metodo de granulacion de masa fundida, el metodo de granulacion por secado de rodo, el metodo de granulacion en lecho fluidizado, el metodo de granulacion por pulverizacion, el metodo de granulacion por agitacion y similares.
Ademas, el comprimido de la presente invencion se proporciona preferiblemente junto con un agente de absorcion de humedad en el mismo recipiente tal como gel de sflice y similares, segun sea necesario.
En cuanto a la droxidopa, se utiliza preferentemente un producto molido. Aunque el tamano medio de particulas no esta particularmente limitado, es preferiblemente de 20 a 500 pm, mas preferiblemente de 20 a 200 pm, aun mas preferiblemente de 20 a 100 pm. Para mejorar la facil administrabilidad del comprimido, ademas, el tamano medio de partfcula de la droxidopa como material de partida es de modo particularmente preferible de 25 a 50 pm. La distribucion del tamano de partfcula de droxidopa es preferiblemente tan uniforme como sea posible. Especificamente, el 90%D es preferiblemente no mayor que 200 pm, preferiblemente no mayor que 160 pm. Como metodo de molienda, por ejemplo, se puede mencionar un metodo que utiliza un molino de chorro o un molino de martillo.
El comprimido de la presente invencion tiene una dureza no inferior a 30 N. De acuerdo con la presente invencion, es posible producir un comprimido de droxidopa de alto contenido que contenga no menos del 50% de droxidopa, y que tenga un diametro no mayor que 15 mm, preferiblemente no mayor que 12 mm. Espedficamente, se puede producir un comprimido de 9 -11 mm como una preparacion que contiene 200 mg de droxidopa, y se puede producir un comprimido de aproximadamente 7-9 mm como una preparacion que contiene 100 mg de droxidopa.
La forma del comprimido de la presente invencion no esta particularmente limitada, y puede ser cualquiera, tal como un comprimido de forma redonda, un comprimido de forma circular R, un comprimido de forma circular plana y borde biselado, un comprimido en forma de capsula, varios comprimidos de forma anormal y similares. El comprimido puede ser un comprimido ranurado.
La presente invencion se explica con mayor detalle a continuacion haciendo referencia a Ejemplos y Ejemplos Comparativos, los cuales no deben interpretarse como limitativos.
Ejemplos
Los siguientes son los materiales de partida utilizados en los Ejemplos de la presente memoria descriptiva.
5
10
15
20
25
30
35
40
1. D-manitol (fabricado por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.)
2. Nombre comercial de la fecula de ir^z: almidon de ir^z (XX16) W (fabricado por NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD)
3. Estearato de magnesio (St-Mg) (fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.)
4. Nombre comercial de gel de sflice: Dryern (fabricado por YAMANI YAKUHINI Co., Ltd.)
5. Nombre comercial de estearil fumarato de sodio: PRUV (fabricado por JRS Pharma LP)
6. Nombre comercial de la lactosa: lactosa 200M (fabricado por DMV)
7. Nombre comercial de almidon pregelatinizado: amicol C (fabricado por NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.)
8. Nombre comercial de xilitol: xylit polvo fino (fabricado por Towa Chemical Industry Co., Ltd.)
9. Nombre comercial de metilcelulosa: Metolose SM-25 (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
10. Nombre comercial de D-manitol: PEARLITOL160 (fabricado por ROQUETTE)
11. Nombre comercial de la fecula de mafz: Nisshoku cornstarch W (fabricado por NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD)
12. Anhidrido citrico (fabricado por San-Ei Gen F.F.I., Inc.)
13. Aspartamo (fabricado por Ajinomoto Co., Inc.)
14. Eritritol (fabricado por NIKKEN CHEMICAL Co., Ltd.)
15. Glucosa (reactivo de Nacalai Tesque)
16. Sacarosa (reactivo de Nacalai Tesque)
17. Nombre comercial de la celulosa microcristalina: AvicelPH-102 (fabricado por Asahi Kasei Corporation)
18. nombre comercial de almidon parcialmente pregelatinizado: PCS-PC-10 (fabricado por Asahi Kasei Corporation)
19. Nombre comercial de hidroxipropil almidon: HPS-101 (fabricado por Freund Corporation)
20. D-sorbitol (fabricado por Towa Chemical Industry Co., Ltd.)
21. Trehalosa (fabricado por Asahi Kasei Corporation)
22. Nombre comercial de maltitol: Amalty MR (fabricado por Towa Chemical Industry Co., Ltd.)
23. Fructosa (reactivo de Nacalai Tesque)
24. Almidon de patata (reactivo de Nacalai Tesque)
25. Almidon de arroz nombre comercial: Micro Pearl (fabricado por Shimada Chemical Co.)
26. Nombre comercial de alcohol polivimlico: GOHSENOL EG-05 (fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.)
27. Nombre comercial de polivinil pirrolidona: Plasdone K30 (fabricado por ISP Japan Ltd.)
28. Nombre comercial de hidroxipropilcelulosa: HPC-L (fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.)
29. Nombre comercial de Hidroxipropilmetilcelulosa: TC-5E (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
Ejemplo 1
Se disperso almidon de mafz (200 g) en agua purificada y la dispersion se calento hasta inmediatamente antes de la ebullicion para permitir la gelatinizacion y se enfrio para dar un engrudo de almidon al 1% (20 kg). Se cargo una mezcla de los componentes anteriormente mencionados distintos del estearato de magnesio en un granulador de lecho fluidizado (FLF-30, fabricado por Freund Corporation), se anadio el engrudo de almidon al 1% antes mencionado y se granulo la mezcla. El contenido en agua de los granulos fue de 0,3%. Despues del secado, los granulos se comprimieron utilizando un sistema de lubricacion externo (fabricado por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)
con estearato de magnesio (St-Mg) para dar aproximadamente 2500 comprimidos con un diametro de 10 mm, un peso de aproximadamente 400 mg. El comprimido obtenido se disgrego completamente en 20 - 30 segundos despues de ser colocado en la cavidad oral. Las relaciones de composicion de los componentes respectivos se muestran en laTabla 1.
5 [Tabla 1]
Preparacion 1
Cantidad cargada (kg)
L-treo DOPS
14,5
D-manitol1
13,05
Almidon de mafz 2
1,43
St-Mg 3
trazas
A continuacion se muestran los resultados de la evaluacion de las propiedades de los comprimidos antes mencionados.
Ejemplo de ensayo 1
10 Se evaluo la estabilidad del comprimido del Ejemplo 1. El comprimido del Ejemplo 1 se coloco en un frasco de vidrio marron, que se cerro hermeticamente y se conservo a 25°C y 40°C durante 3 meses. Se muestran los cambios en el aspecto y el contenido de droxidopa (n = 3). La diferencia de color se midio usando un colonmetro espectral (SE- 2000: fabricado por Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.), y se muestra una diferencia (AE) de las muestras de comprimidos (n = 5) inmediatamente despues de comprimir. Los cambios de apariencia se muestran en la Tabla 2 a 15 continuacion. Los criterios para juzgar la apariencia son los siguientes:
-: ningun cambio
±: ligero cambio
+: cambio
++: cambio notable.
20 En general, la diferencia de color no es mayor que AE = 3, lo que resiste la observacion visual de los cambios.
[Tabla 2]
muestra
evaluacion valor inicial 60°C*1M 40°C*1M 40°C*3M 40°C*6M 25°C*3M
Preparacion 1
Juicio de la apariencia - + ± ± ± -
tono de color
blanco marron palido marron palido marron palido marron palido blanco
Diferencia de color (AE)
0,00 6,51 1,02 1,70 2,09 0,6
contenido de agua (%)
n.d. 0,64 n.d. 0,55 n.d. 0,48
Preparacion 1 + gel de sflice
Juicio de apariencia - ± - - - -
tono de color
blanco marron palido blanco blanco blanco blanco
muestra
evaluacion valor inicial 60°C*1M 40°C*1M 40°C*3M 40°C*6M 25°C*3M
Diferencia de color (AE)
0,00 2,37 0,41 0,78 0,80 0,26
contenido de agua (%)
n.d. 0,39 n.d. 0,27 n.d. 0,27
n.d .: sin datos
A partir de los resultados de la Tabla 2, el comprimido de la preparacion 1 era estable incluso despues de la conservacion a 25°C durante 3 meses y a 40°C durante 1 - 6 meses. Ademas, aunque se puede disminuir el contenido de agua del comprimido encerrando gel de silice en un frasco de conservacion, se ha aclarado que se 5 puede suprimir la coloracion y se mejora aun mas la estabilidad incluso despues de una conservacion mas severa a 60°C durante 1 mes, por conservacion de la preparacion 1 en presencia de un desecante (gel de silice). Es decir, el comprimido de la presente invencion esta mas preferiblemente envasado con un desecante tal como gel de silice y similares.
Ademas, se midio el contenido de droxidopa del comprimido del Ejemplo 1.
10 [Tabla 3]
muestra
Inmediatamente despues de hacer comprimidos 25°C*3M 40°C*3M
preparacion 1
100.0 101,7 101,9
preparacion 1 + gel de silice
100.0 102,0 99,7
A partir de los resultados antes mencionados, el comprimido del Ejemplo 1 mostro menos cambio en el aspecto y fue estable. En consecuencia, el contenido de droxidopa del comprimido apenas cambio a 25°C durante 3 meses y a 40°C durante 3 meses, y se encontro que la preparacion eratambien qmmicamente estable.
15 Ejemplo Comparativo 1
Los componentes de la Tabla 4 siguiente se mezclaron y, utilizando un punzon y una matriz recubiertos con estearato de magnesio suspendido en etanol y secados, y una prensa hidraulica de aceite (fabricada por RIKEN), la mezcla se comprimio a una presion de 40 kgf / cm2 para dar comprimidos con un diametro de 10 mm, peso 400 mg.
[Tabla 4]
componente
Cantidad (mg) por comprimido
L-treo DOPS
200
xilitol8
180
metilcelulosa 9
20
estearato de magnesio 3
trazas
El comprimido que tiene la formulacion mencionada anteriormente se encerro hermeticamente en un frasco de vidrio marron y se conservo en un recipiente hermeticamente cerrado a 40°C. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
[Tabla 5]
muestra
evaluacion valor inicial 400C*1M
preparacion 1
Juicio de apariencia - ±
tono de color
blanco marron palido
Ejemplo Comparativo
Juicio de apariencia - + +
tono de color
blanco Parcialmente ennegrecido
La preparacion del Ejemplo Comparativo 1 que contiene xilitol y metilcelulosa desarrollo puntos negros observables a simple vista en el comprimido despues de un lapso de 1 mes, y la estabilidad fue muy pobre.
5 Ejemplo 2
Se disperso almidon de mafz (7 g) en agua purificada, se gelatinizo y se enfrio para dar un engrudo de almidon al 1% (700 g). Se cargo una mezcla de los componentes mencionados anteriormente distintos del estearil fumarato sodico (PRUV) en un granulador por pulverizacion (RABO-1, fabricado por POWREX CORPORATION), y se granulo usando el engrudo de almidon al 1% antes mencionado. Despues de secar, se anadio estearilfumarato de sodio a 10 los granulos y la mezcla se comprimio usando una maquina rotatoria de formacion de comprimidos para dar aproximadamente 1000 comprimidos con un diametro de 10 mm y un peso de aproximadamente 400 mg. El comprimido obtenido se disgrego completamente en 20 - 30 segundos despues de ser colocado en la cavidad oral. La proporcion de composicion de los componentes respectivos se muestra en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Preparacion 2
Cantidad cobrada (g)
L-treo DOPS
600
D-manitol1
540
almidon de mafz 2
60
PRUV5
36
L-treo DOPS es droxidopa, y PRUV5 es estearil fumarato de sodio.
15
Ejemplo 3 [Referencia]
Los componentes de la siguiente Tabla 7 se mezclaron y, utilizando un punzon y una matriz recubiertos con estearato de magnesio suspendido en etanol y secados, y una prensa hidraulica de aceite (fabricada por RIKEN), la mezcla se comprimio a una presion de 20 kgf / cm2 para dar comprimidos con un diametro de 9 mm, un peso de 300 20 mg, una dureza de aproximadamente 3 kg y un tiempo de disgregacion en la cavidad oral de 20 a 30 segundos.
[Tabla 7]
Preparacion 3
Cantidad (mg) por comprimido
L-treo DOPS
200
lactosa 6
90
Almidon pregelatinizado 7
10
Preparacion 3
Cantidad (mg) por comprimido
St-Mg 3
trazas
Ejemplo 4
La droxidopa y los siguientes excipientes se mezclaron a 1:1 en un mortero y la mezcla se comprimio a una presion de 20 kgf/cm2 utilizando una prensa hidraulica de aceite (fabricada por RIKEN). Los comprimidos obtenidos se 5 conservaron en las condiciones respectivas de 60°C (calentados) o 40°C/HR al 75% (humidificados) durante 2 semanas. Se midio la diferencia de color del producto de conservacion a 60°C durante 2 semanas con respecto al producto de conservacion de la etapa inicial usando un colonmetro espectral (SE-2000: fabricado por Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.). Un producto que muestra una diferencia de color de AE = menor que 4 se conservo adicionalmente a 40°C/75% HR durante 2 semanas y se confirmo la presencia o ausencia de delicuescencia.
10 [Tabla 8]
60°C*2W 40°C75%*2W
No.
aditivo Diferencia de color Delicuescencia
1
D-manitol1 0,72 ninguna
2
lactosa 6 1,74 ninguna
3
Eritritol14 2,65 ninguna
4
glucosa 15 2,39 ninguna
5
Sacarosa 16 1,30 ninguna
6
Celulosa cristalina 17 3,81 ninguna
7
Almidon pregelatinizado (derivado de mafz) 7 3,47 ninguna
8
Almidon parcialmente pregelatinizado (derivado de mafz)18 3,50 ninguna
9
almidon de mafz 2 2,83 ninguna
10
Hidroxipropil almidon 19 7,12 n.d.
11
Xilitol8 1,35 Delicuescencia
12
D-sorbitol20 3,83 Delicuescencia
13
Trehalosa 21 5,14 N.d.
14
Multitol22 5,06 N.d.
15
fructosa 23 6,94 N.d.
16
almidon de patata 24 7,52 N.d.
17
almidon de arroz 25 8,51 N.d.
18
Droxidopa sola (sin disgregante) 2,73 N.d.
60°C*2W 40°C75%*2W
No.
aditivo Diferencia de color Delicuescencia
N.d .: sin datos
A partir de los resultados antes mencionados, se ha encontrado que el uso de celulosa cristalina, D-manitol, eritritol, glucosa, sacarosa, lactosa y almidon derivado de mafz como aditivos permite la produccion de un comprimido estable con una baja tendencia a la coloracion. Por el contrario, se observo que los excipientes numeros 10 - 17 de 5 la Tabla 8 mostraban delicuescencia y una tendencia a la coloracion.
Ejemplo 5 [Referencia]
La droxidopa y los siguientes excipientes se mezclaron a 4: 1 en un mortero y la mezcla se comprimio a una presion de 20 kgf/cm2 utilizando una prensa hidraulica de aceite (fabricada por RIKEN). Los comprimidos obtenidos se sometieron a un experimento similar al del Ejemplo 3.
10 [Tabla 9]
60°C*2W 40°C75%x2W
No.
aditivo Diferencia de color Delicuescencia
1
alcohol de polivinilo 26 3,27 ninguna
2
Polivinilpirrolidona 27 4,63 N.d.
3
Hidroxipropilcelulosa 28 9,67 N.d.
4
Hidroxipropilmetilcelulosa 29 13,72 N.d.
5
Metilcelulosa 9 17,83 N.d.
6
Droxidopa sola (sin aglutinante) 2,73 N.d.
N.d .: sin datos
A partir de los resultados antes mencionados, se ha encontrado que el uso de alcohol polivimlico como aglutinante permite la produccion de un comprimido estable con una baja tendencia a la coloracion. Por el contrario, se encontro que los aglutinantes numeros 2 - 5 de la Tabla 9 muestran una alta tendencia a la coloracion.
15 Ejemplo 6
El farmaco de partida droxidopa con diversos tamanos medios de partfcula descritos en la siguiente Tabla 11 y los componentes de la preparacion 4 o 5 descritos en la siguiente Tabla 10 se mezclaron y usando un punzon y una matriz revestidos con estearato de magnesio suspendido en etanol y secados y una prensa hidraulica de aceite (fabricada por NPa System Co., Ltd.), la mezcla se comprimio a una presion de 1200kgf para dar comprimidos con 20 un diametro de 10 mm, peso 400 mg.
[Tabla 10]
Formulacion por comprimido
Preparacion 4 (mg) Preparacion 5 (mg)
L-treo DOPS
200 200
D-manitol1
180 176
Formulacion por comprimido
Preparacion 4 (mg) Preparacion 5 (mg)
almidon de mafz 2
20 20
Anhndrido citrico 12
0 2
Aspartamo 13
0 2
St-Mg 3
trazas trazas
total
400 400
Todos los comprimidos preparados se disgregaron en la cavidad oral en aproximadamente 20 - 30 segundos. Con 11 sujetos sanos, se evaluo la reduccion a polvo y la facil administrabilidad de acuerdo con los criterios de evaluacion descritos en las Tablas 12 y 13. Para la evaluacion se empleo un metodo que incluye disgregar cada 5 comprimido en la cavidad oral, escupir el comprimido sin tragar y enjuagar la boca a fondo con agua. Los valores de puntuacion son los valores medios de todos los sujetos de ensayo.
El tamano de partfcula y el valor de 90%D del farmaco de partida se midieron mediante un metodo seco usando un analizador de tamano de partfcula por difraccion laser (SHIMADZU SALD-3000J).
En cuanto a las preparaciones 4 y 5, se cargo una mezcla de componentes distintos del estearato de magnesio (St- 10 Mg) en un granulador por pulverizacion (RABO-1, fabricado por pOwREX CORPORATION) o un recubridor de flujo (FLO-5, fabricado por Freund Corporation) y se granulo mientras se pulverizaba engrudo de almidon al 1% como solucion aglutinante en una cantidad de 2,4 mg por comprimido. Como solucion aglutinante, se preparo una dispersion al 1% dispersando almidon de mafz en agua y calentando la dispersion hasta inmediatamente antes de la ebullicion. Se observo el interior del lecho fluidizado durante la granulacion y se evaluo la productividad (facilidad de 15 produccion). Despues del secado, se midio el angulo de reposo del granulo (dispositivo de medicion de angulo de reposo (fabricado por KONISHI SEISAKUSHO)).
[Tabla 11]
Ejemplo de preparacion
tamano medio de partfcula (pm) del farmaco de partida 90%D (pm) del farmaco de partida textura (pulverulencia) (puntuacion) facil administrabilidad (puntuacion) Manipulacion durante la produccion (producibilidad) Angulo de reposo del granulo
4
48 154 2,5 2,9 bueno CO CD o
4
39 138 2,7 N.d. bueno GO CD o
4
10 34 3,3 N.d. malo o CO ■sr
5
39 138 3,1 3,7 N.d. N.d.
5
25 80 N.d. N.d. bueno GO CD o
N.d .: sin datos
La textura y facil administrabilidad fueron mejores para tamanos de partfcula mas pequenos. Ademas, al anadir un 20 saborizante usando una pequena cantidad de acido organico y edulcorante se observo un mejor valor en comparacion con el uso del mismo farmaco de partida y libre de adicion de sabor. En cuanto a la manipulacion (producibilidad) durante la produccion, cuando el tamano medio de particula se volvio ultrafino (10 pm o inferior), la producibilidad fue deficiente, ya que la fijacion a la superficie lateral del interior del lecho fluidizado era intensa durante la granulacion, y la fluidez del granulo tendfa a ser deficiente. Es decir, el angulo de reposo era tan alto 25 como 40 grados o mas, y el granulo mostro fluidez deficiente.
Los criterios de evaluacion de la pulverulencia y facil administrabilidad en lo anterior fueron como se muestra en las
siguientes Tabla 12 y Tabla 13.
(Criterios de evaluacion de la pulverulencia) [Tabla 12]
Puntuacion de evaluacion de pulverulencia
no se sentfa
4
No molestaba
3
Molestaba algo
2
Molestaba
1
5 Criterios de evaluacion de facil administrabilidad
[Tabla 13]
Puntuacion de evaluacion de facil administrabilidad
Puede administrarse sin problema
4
Puede administrarse normalmente
3
Puede ser administrado con algun esfuerzo
2
La administracion es diffcil
1
La Tabla 14 muestra los resultados del ensayo de estabilidad de las preparaciones 4 y 5. [Tabla 14]
muestra
evaluacion valor inicial 60°C*2W
juicio - ±
Preparacion 4 (+ gel de silice)
tono de color blanco marron palido
Diferencia de color (AE) 0.00 1.53
juicio - ±
Preparacion 5 (+ gel de silice)
tono de color blanco marron palido
Diferencia de color (AE) 0.00 1.78
10
Las preparaciones 4 y 5 producidas se encerraron hermeticamente en un frasco de vidrio marron en presencia de gel de silice, se conservaron a 60°C y se midieron los cambios en la apariencia y material analogo. Como resultado, el aspecto cambio poco y no se observo 0,1% o mas de un material analogo.
Ejemplo 7 [Referencia]
15 Se produjeron las preparaciones 6 y 7 que tienen formulaciones mostradas en la Tabla 15 siguiente. En cuanto a la
preparacion 6, se mezclaron materiales de partida en polvo y la mezcla se comprimio utilizando el mismo metodo y las mismas condiciones que en el Ejemplo 6 para dar comprimidos. En cuanto a la preparacion 7, los materiales de partida se colocaron y mezclaron en un mortero, se amasaron con una solucion aglutinante de PVA a una concentracion de 5%, se secaron a 80°C durante 1 h, se pasaron a traves de un tamiz # 30 para dar granulos. La 5 compresion de la misma manera que en la preparacion 6 proporciono comprimidos.
[Tabla 15]
Formulacion por comprimido
Preparacion 6 Preparacion 7
L-treo DOPS
200 200
D-manitol1
165 172
almidon de mafz 2
19 20
PVA26
16 4
St-Mg 3
trazas trazas
total
400 396
La Tabla 16 muestra los resultados del ensayo de estabilidad de las preparaciones 6 y 7. [Tabla 16]
muestra
evaluacion valor inicial 60°C*2W
juicio - ±
Preparacion 6 (+ silica gel)
tono de color blanco marron palido
Diferencia de color (AE) 0,00 1,75
juicio - ±
Preparacion 7 (+ gel de silice)
tono de color blanco marron palido
Diferencia de color (AE) 0,00 1,68
10
Las preparaciones 6 y 7 producidas se encerraron hermeticamente en un frasco de vidrio marron en presencia de gel de silice, se conservaron a 60°C y se midieron los cambios en la apariencia y material analogo. Como resultado, se encontro que eran preparaciones con un pequeno cambio de apariencia y una pequena diferencia de color.
Aplicabilidad Industrial
15 De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar un comprimido de droxidopa superior en la propiedad de manipulacion, estabilidad y facil administrabilidad, sin necesidad de un aparato de preparacion especial.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido que se disgrega rapidamente en la cavidad oral, que comprende droxidopa como ingrediente activo, y comprende los siguientes (1) y (2), en los que el contenido de droxidopa es 20-80% en peso con respecto al peso total del comprimido:
    5 (1) manitol como un excipiente,
    (2) un disgregante que comprende almidon de mafz o almidon derivado de mafz parcialmente pregelatinizado,
    y que comprende ademas almidon derivado de mafz como aglutinante, en donde el comprimido no contiene un aglutinante distinto del almidon derivado de mafz y el comprimido no contiene polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agar o gelatina.
    10 2. El comprimido de la reivindicacion 1, en donde el almidon derivado de mafz es almidon procesado derivado de
    mafz.
  2. 3. El comprimido de la reivindicacion 2, en donde el almidon procesado derivado de mafz es un almidon de mafz parcial o totalmente pregelatinizado.
  3. 4. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el almidon derivado de mafz esta 15 contenido en una proporcion de 0,3 a 5% del peso total.
  4. 5. El comprimido de la reivindicacion 4, en donde el almidon derivado de mafz esta contenido en una proporcion de 0,5 - 3% del peso total.
  5. 6. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relacion en peso de excipiente:peso total de almidon derivado de mafz es 5:5 - 9,5:0,5.
    20 7. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la droxidopa tiene un tamano medio de
    partfcula de 20 □m o superior.
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