ES2633496T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden everolimus - Google Patents

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ES2633496T3 ES14717202.7T ES14717202T ES2633496T3 ES 2633496 T3 ES2633496 T3 ES 2633496T3 ES 14717202 T ES14717202 T ES 14717202T ES 2633496 T3 ES2633496 T3 ES 2633496T3
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Anke Diederich
Hans-Ulrich KUNZLER
Oliver GRANER
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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende una primera parte y una segunda parte, en la que la primera parte comprende una capa con, en base al peso de la capa, más del 40% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, y la segunda parte libera más de 85% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 60 minutos.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas que comprenden everolimus Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a dos nuevas formulaciones farmaceuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina. La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la preparacion de las dos formulaciones de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. Las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente memoria son particularmente utiles como un medicamento, especialmente para el tratamiento de una enfermedad tumoral o en la profilaxis del rechazo de organos.
Descripcion de la tecnica anterior
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, es un derivado de rapamicina oralmente activo que se describe por ejemplo en el Ejemplo 8 del documento WO94/09010. 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina ha sido aprobado por primera vez como inmunosupresor en 2003 y esta disponible para pacientes ahora en mas de 80 pafses bajo el nombre de Certican © / Zortress ©, por ejemplo para la prevencion del rechazo de organos o bajo el nombre Afinitor © / Votubia © para el tratamiento de enfermedades tumorales. Todos ellos estan en forma de formulaciones de liberacion inmediata.
Las formulaciones de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus, RAD001) y los procedimientos para la preparacion de tales formulaciones se describen, por ejemplo, en el documento WO97/03654 relativo a composiciones farmaceuticas orales para rapamicinas, como por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que estan en forma de una dispersion solida. El documento WO03/028705 describe composiciones farmaceuticas orales para rapamicinas, tales como por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprende dioxido de silicio coloidal para promover la desintegracion. El documento WO05/034916 describe inter alia composiciones farmaceuticas para combinaciones de dosis fijas que comprenden acido micofenolico (incluyendo su sal o un profarmaco) y RAD001 que estan en forma multiparticulada y en donde las combinaciones de partfculas de ingrediente activo estan preferiblemente recubiertas entericamente.
Sumario de la invencion
El objeto de la presente descripcion fue proporcionar una formulacion farmaceutica mejorada que comprende 40-O- (2-hidroxi)etil-rapamicina. En particular, el objetivo fue proporcionar 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una forma de dosificacion solida oral clmicamente segura debido a la mejora de la estabilidad del farmaco y la biodisponibilidad oral controlada.
En un aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende una primera parte y una segunda parte, en la que la primera parte comprende una capa con mas del 40% en peso de 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina y la segunda parte libera mas del 85% de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 60 minutos.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por debajo de la primera capa o encerrada por la primera capa.
En el tercer aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar la formulacion de la presente descripcion.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica de acuerdo con los dos aspectos antes mencionados para uso como medicamento.
Descripcion de la invencion, sus ventajas y realizaciones preferidas
Los aspectos, caractensticas ventajosas y realizaciones preferidas de la presente invencion resumidos en los siguientes artfculos, respectivamente solos o en combinacion, contribuyen ademas a resolver el objeto de la invencion:
1. Una formulacion farmaceutica que comprende una primera parte y una segunda parte, en la que la primera parte comprende una capa con mas del 40% en peso de 40-O-(2 -hidroxi)etil-rapamicina y la segunda parte libera mas del 85% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 60 minutos.
2. Una formulacion farmaceutica segun el punto 1, en la que la primera parte comprende una capa con mas del 45% en peso, 50% en peso, 60% en peso, 70% en peso, 80% en peso, o 90% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, preferiblemente mas del 60% en peso.
3. Una formulacion farmaceutica segun el punto 1 o 2, en la que la primera parte comprende una capa con entre 50 y 80% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
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4. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 o 3, en la que la primera parte comprende una capa con entre 55 y 70% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
5. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 o 4, en la que la primera parte comprende una capa con entre 60 y 70% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
6. Una formulacion farmaceutica segun el punto 1 o 5, en la que la segunda parte libera mas de 80% o 90% de 40- O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 30 minutos, preferiblemente sustancialmente toda la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 30 minutos.
7. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 6, en la que la relacion en peso de 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina en la primera y la segunda parte es de 2:5 a 20:1, preferiblemente de 5:1 a 20:1; particularmente es de 8:1 a 12:1, espedficamente es de 10: 1.
8. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en la que la primera parte y/o la segunda parte esta en forma de una minicomprimido, agregado, micropartfcula, microcapsula, granulo, perla, comprimido,una capa de recubrimiento de un minicomprimido recubierto, agregado, micropartfcula, microcapsula, granulo, perla, comprimido, o una capa de un comprimido doble o multicapa.
9. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en la que la primera parte esta en forma de un recubrimiento y la segunda parte esta en forma de un recubrimiento.
10. Una formulacion farmaceutica segun el punto 9, en la que la primera y la segunda parte estan en forma de un recubrimiento de una perla o agregado recubierto.
11. Una formulacion farmaceutica segun el punto 8, en la que la primera parte esta en forma de un agregado o una microcapsula, y la segunda parte esta en forma de un minicomprimido o comprimido.
12. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en la que la segunda parte comprende una capa con menos del 40% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, preferiblemente menos del 20% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
13. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en la que la formulacion comprende ademas un tensioactivo.
14. Una formulacion farmaceutica segun el punto 13, en la que el tensioactivo esta en un recubrimiento, en el que el recubrimiento con el tensioactivo esta encerrado al menos por la capa con mas del 40% en peso de 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina.
15. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por debajo de la primera capa.
16. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa segun el punto 15, en la que la primera y la segunda capa son recubrimientos.
17. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa de acuerdo con el punto 15 o 16, en el que la segunda capa con el tensioactivo esta encerrada al menos por la primera capa.
18. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa segun uno cualquiera de los puntos 15 a 17, en la que 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina en la primera capa esta en una dispersion solida y la dispersion solida comprende de 18 a 50% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
19. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en la que la formulacion comprende un recubrimiento adicional.
20. Una formulacion farmaceutica segun el punto 19, en la que el recubrimiento es recubrimiento de liberacion prolongada o un recubrimiento de proteccion.
21. Una formulacion farmaceutica segun el punto 20, en la que el recubrimiento de liberacion prolongada comprende polfmero con solubilidad en agua independiente del pH.
22. Una formulacion farmaceutica segun el punto 21, en la que el polfmero es eter de celulosa, polimetacrilato, poli(acetato de vinilo) o una combinacion de los mismos.
23. Una formulacion farmaceutica segun el punto 21 o 22, en la que el polfmero es etilcelulosa.
24. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 10 a 20, en la que el recubrimiento comprende ademas un polfmero soluble en agua.
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25. Una formulacion farmaceutica segun el punto 20, en la que el recubrimiento de proteccion esta encajando la capa que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina o esta separando la capa que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina de la capa adyacente .
26. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa segun uno cualquiera de los puntos 15 a 25, en la que la formulacion farmaceutica esta en forma de un agregado.
27. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa segun 26, en la que la carga de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina esta entre 1,4 y 15% en peso, preferiblemente entre 5 y 11% en peso, particularmente entre 7 y 9% en peso.
28. Una formulacion farmaceutica segun el punto 20 o 27, en la que el recubrimiento comprende talco y/o hipromelosa, preferiblemente hipromelosa.
29. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 27, en la que el tensioactivo es copolfmero o copolfmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, ester de acido graso y polioxietilensorbitan, ester de acido graso y polioxietileno, polioxietilenalquileter, alquilsulfato o sulfonato de sodio, alquilarilsulfonato sodico, ester de acido succmico y tocoferolpolietilenglicol soluble en agua, ester de acido graso y poliglicerol, alquilenpolioleter o ester de alquilenpoliol, ester de acido graso y polietilenglicolglicerilo, esterol, glicerido de acido capnlico-caprico polioxietilado y transesterificado, ester de acido graso y azucar, PEG esteroleter, fosfolfpidos, sales de un acido graso, sulfato o sulfonato de acido graso, sal amonica de alquilo de cadena media o larga, acido biliar o sal del mismo, acido glicolico o una sal, monoester de polioxietileno de un acido graso saturado C10 a C22, o una combinacion de los mismos.
30. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 29, en la que el tensioactivo es copolfmero o copolfmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno o un ester de acido succmico y tocoferolpolietilenglicol soluble en agua.
31. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 30, en la que el tensioactivo es un ester de acido succmico de tocoferilpolietilenglicol soluble en agua, preferiblemente succinato de vitamina E y polietilenglicol 1000.
32. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 30, en la que el tensioactivo es copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno, preferiblemente poloxamero 188.
33. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 30, en la que el tensioactivo es alquilsulfato de sodio, preferiblemente laurilsulfato de sodio.
34. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 33, en la que la relacion en peso del tensioactivo a 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es de 10:1 a 1:200 en peso, preferiblemente es de 1:1 a 1:100 en peso, mas preferiblemente de 1:2 a 1:8 en peso, particularmente entre 1:4 y 1:6 en peso.
35. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 34, en la que la formulacion comprende ademas crospovidona, croscarmelosa sodica o almidon glicolato de sodio.
36. Una formulacionl farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 35, en la que la formulacion comprende crospovidona.
37. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 36, en la que el tensioactivo es succinato de vitamina E y polietilenglicol 1000, poloxamero 188, laurilsulfato sodico, o combinaciones de los mismos.
38. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 13 a 37, en la que la formulacion comprende una capa que separa el tensioactivo de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
39. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 38, que comprende adicionalmente desecante.
40. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 39, en la que la formulacion farmaceutica esta en forma de un agregado que comprende un nucleo iniciador con un diametro entre 100 pm y 1 mm, preferiblemente entre 150 y 500 pm, mas preferiblemente entre 250 y 355 pm.
41. Un envase que comprende al menos una formulacion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 40, en el que dicha al menos una formulacion farmaceutica se envasa en un envase sellado contra permeabilidad al vapor y a la humedad.
42. Un envase que comprende al menos una formulacion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 40 segun el punto 41, en el que la formulacion farmaceutica esta ademas protegida contra la luz.
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43. Un envase segun el punto 41 o 42, que es un envase blister.
44. Un envase segun el punto 41 o 42, que es una botella hecha principalmente o completamente de HDPE (polietileno de alta densidad).
45. Un envase segun uno cualquiera de los puntos 41 a 43, en el que la formulacion se sella contra la permeacion al vapor formando una ampolla de hoja/lamina, preferiblemente una ampolla de aluminio/aluminio, o formando un paquete que comprende una parte base de ampolla y una pelfcula de cubierta de aluminio o un material compuesto de aluminio / plastico, y una bandeja de sellado inferior, que esta formada a partir de un material laminado de aluminio/material plastico, estando sellada contra la parte posterior de la parte base de ampolla.
46. Un envase segun uno cualquiera de los puntos 41 a 45 que cumplan con los requisitos de la USP 671 de clase mas alta.
47. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 40, en el que 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se mezcla con un excipiente farmaceuticamente aceptable y se formula en la formulacion farmaceutica.
48. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 13 o 15 a 40, en el que se proporciona al menos una capa que comprende mas de 40% en peso de 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina para la primera parte mezclando un excipiente farmaceuticamente aceptable y 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina, y la segunda parte se prepara mezclando 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y excipientes farmaceuticamente aceptables.
49. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 13 o 15 a 40, en el que se deposita la capa que comprende mas de 40% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina de la primera parte en una forma de un recubrimiento sobre un nucleo y la segunda parte se deposita como un segundo recubrimiento que comprende menos del 40% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en el primer recubrimiento, opcionalmente con recubrimientos sub - o superiores.
50. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 15 a 40, en el que se proporciona una segunda capa que comprende un tensioactivo y por encima de la segunda capa, se deposita una primera capa que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, opcionalmente con una capa que separa la primera y la segunda capa.
51. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 47 a 50, en el que los recubrimientos se depositan sobre un nucleo iniciador con un diametro entre 100 pm y 1 mm, preferiblemente entre 150 y 500 pm, mas preferiblemente entre 250 y 355 pm, para preparar un agregado.
52. Un compuesto segun uno cualquiera de los puntos 1 a 40 para su uso como un medicamento.
53. Una formulacion farmaceutica segun el punto 52 para su uso en el tratamiento de una enfermedad tumoral o en la profilaxis del rechazo de organos.
54. Una formulacion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 1 a 40, en la que la formulacion esta libre de Eudragit L.
55. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por encima de la primera capa y el tensioactivo no es el poloxamero 188 y TPGS.
56. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa segun el punto 55, en la que la primera y la segunda capas son recubrimientos y la segunda capa esta encerrando la primera capa.
57. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina segun el item 55, definida adicionalmente segun uno cualquiera de los puntos 15 a 40, respectivamente, ya sea solos o en combinacion.
58. Una composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 15 a 40, en la que la formulacion comprende ademas una parte que libera al menos 85% en peso de 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina de esa parte en menos de 60 minutos, preferiblemente menos de 30 minutos.
De forma similar a la rapamacina, la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es un macrolido de baja solubilidad en agua y baja estabilidad qmmica. Las mezclas de O-(2-hidroxi)etil-rapamicina con muchos excipientes farmaceuticos convencionales pueden conducir a inestabilidad; las desventajas con tales composiciones incluyen velocidades de disolucion impredecibles o biodisponibilidad irregular. 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina tambien es labil a la humedad y sensible a la luz y al estres oxidativo.
Por lo tanto, se requieren mediciones espedficas para estabilizar la sustancia farmaco durante el procesamiento y
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durante el tiempo de vida util del producto farmaceutico. Debido a la inestabilidad qmmica y a la baja solubilidad en agua del compuesto, es diffcil formularlo en una composicion galenica. Por tanto, su utilidad como producto farmaceutico esta restringida. Ademas, la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina tiene biodisponibilidad muy baja y variable. Cuando se administra oralmente a seres humanos, la O-(2-hidroxi)etil-rapamicina solida puede no ser absorbida en cantidad suficiente en el torrente sangmneo. Se deben aplicar principios de mejora de la solubilidad para asegurar una absorcion de farmaco consistente y fiable con baja variabilidad y degradacion de O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en el tracto gastrointestinal, para optimizar la eficacia del farmaco y para reducir la variabilidad de absorcion en y/o entre pacientes.
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina esta disponible en formas de dosificacion solidas para administracion oral en forma de comprimidos de liberacion inmediata de 0,1 a 10 mg. Sin embargo, todavfa hoy es diffcil formular 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina como una forma de dosificacion solida oral que satisface ambos requerimientos de satisfacer la estabilidad del producto farmaco y suficiente biodisponibilidad oral al mismo tiempo.
Sorprendentemente, se encontro que la biodisponibilidad del everolimus puede aumentarse para la forma de dosificacion oral sin perjudicar la estabilidad de la forma de dosificacion final o del propio ingrediente activo proporcionando una formulacion farmaceutica que comprende una primera parte y una segunda parte, en la que la primera parte comprende una capa con una elevada carga de dosificacion, es decir, mas del 40% en peso de 40-O- (2-hidroxi)etil-rapamicina, y la segunda parte presenta caractensticas de liberacion inmediata, es decir libera mas de 85% de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 60 minutos. La alta carga de farmaco por sf misma retarda la liberacion de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y hace que la primera parte libere el farmaco en un perfil de liberacion sostenida. Alternativamente, el efecto se puede conseguir proporcionando una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa debajo de la primera. Ambas formulaciones permiten que el porcentaje mas alto del ingrediente activo sea absorbido por el cuerpo. Ademas, las formulaciones disenadas espedficamente reducen la necesidad de excipientes adicionales que causen el deterioro del ingrediente activo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), o mantenerlos separados del ingrediente activo. Ademas, ambas alternativas proporcionan un inicio rapido de la liberacion del farmaco.
Se ha encontrado que se puede lograr una liberacion sostenida con una alta carga de farmaco en la capa que contiene el ingrediente activo. En este caso, no se necesita un recubrimiento separado de liberacion prolongada.
Una carga elevada de farmaco tal como se usa en el presente documento significa que la capa comprende mas de 45% en peso, mas de 50% en peso, mas de 60% en peso, mas de 70% en peso, mas de 80% en peso, o mas de 90% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. En una realizacion preferida, la capa comprende mas de 80% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. Una alta carga de farmaco de everolimus poco soluble, preferiblemente en forma amorfa, conduce a un perfil de liberacion lenta. La formulacion puede asf contener menos excipientes farmaceuticos de otros tipos, como por ejemplo cargas, aglutinantes o modificadores de pH y plastificantes en un recubrimiento separado. Esto es particularmente ventajoso ya que debido a la inestabilidad qmmica de everolimus este muestra en general solo una compatibilidad moderada con cualquier excipiente. La liberacion del farmaco puede ser lenta reduciendo la cantidad de los excipientes hidrofilos en la capa de everolimus. Sin embargo, tal como se ha descubierto, el perfil de liberacion lenta puede suplementarse ventajosamente con una parte de liberacion inmediata para aumentar adicionalmente la biodisponibilidad del farmaco. Por lo tanto, con el fin de aumentar aun mas la biodisponibilidad, la parte con la alta carga de farmaco se complementa con una parte de formulacion que tambien contiene 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, pero libera el farmaco con el perfil de liberacion inmediata. De esta manera, la formulacion muestra un inicio relativamente rapido de la liberacion del farmaco y es capaz de mantener la liberacion durante un tiempo prolongado. La relacion en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en la primera y la segunda parte, es decir en la capa de alta carga de farmaco y la parte de liberacion inmediata es de 2:5 a 20:1, preferiblemente de 5:1 a 20:1. La relacion en peso tambien puede ser de 8:1 a 12:1, o espedficamente es de 10:1. Esto logra que el farmaco no se pierda en la explosion inicial debido a su inestabilidad y proporcione suficiente farmaco para mantener un perfil de liberacion bien equilibrado. Se ha encontrado que una formulacion farmaceutica con una primera parte y una segunda parte, en la que la primera parte que comprende una alta carga de farmaco se combina con una segunda parte de liberacion rapida, proporciona un equilibrio inesperado entre estabilidad y biodisponibilidad ventajosa.
El termino "liberacion inmediata" tal como se usa en la presente memoria se refiere a una formulacion farmaceutica que libera 85% de la sustancia farmaco activa en menos de 60 minutos de acuerdo con la definicion de "Guidance for Industry: "Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms" (FDA CDER, 1997). Espedficamente, el termino "liberacion inmediata" significa la liberacion de mas del 80% o 90% de everolimus de la formulacion en el tiempo de 30 minutos. Por ejemplo, la liberacion puede medirse en un ensayo de disolucion, donde un recipiente de disolucion se llena con 900 ml de tampon de fosfato pH 6,8 que contiene dodecilsulfato de sodio al 0,2% en peso a 37° C y la disolucion se lleva a cabo usando un procedimiento de paletas a 75 rpm de acuerdo con la USP segun la monograffa 711 de ensayo la USP y Ph. Eur. testing monograph 2.9.3. respectivamente. Alternativamente, la liberacion se puede medir en un ensayo de disolucion, en el que un recipiente de disolucion se llena con 900 ml de tampon de fosfato pH 4,5 a 37° C o 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 que contiene 0,06% en peso de dodecilsulfato de sodio a 37° C, en ambos casos se realizaron usando un procedimiento de paletas a 75 rpm segun USP <711>, y Ph. Eur. 2.9.3. respectivamente. La liberacion se puede detectar, por ejemplo, con un
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fotometro UV o con HPLC. El termino "liberacion prolongada" puede usarse indistintamente con los terminos "liberacion sostenida" o "liberacion alargada". El termino "liberacion prolongada" se refiere a una formulacion farmaceutica que no libera sustancia farmaco activa inmediatamente despues de la dosificacion oral, sino a lo largo de una extension de acuerdo con la definicion en las farmacopeas Ph. Eur. (7a edicion) monograffa para comprimidos y capsulas y el capttulo general <1151> de USP para formas de dosificacion farmaceuticas. La liberacion tambien se puede determinar mediante el ensayo de disolucion antes mencionado.
En una realizacion espedfica, la liberacion prolongada de acuerdo con la presente descripcion denota tfpicamente la liberacion de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en el ensayo de liberacion in vitro de acuerdo con las siguientes especificaciones de liberacion:
0,5 h: <45%, o <40, preferiblemente: < 30%
1h: 20-80%, preferiblemente: 30-60%
2h: > 50%, o > 70%, preferiblemente: > 75%
3h: > 60%, o > 65%, preferiblemente: > 85%, en particular 90%.
En una realizacion, en la que la liberacion se mide en un ensayo de disolucion con 900 ml de tampon de fosfato a pH 4,5 a 37°C como se ha descrito anteriormente, una formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion puede presentar disolucion de acuerdo con las siguientes especificaciones de liberacion:
0,5 h: <10%, preferiblemente <6%
1 h: <12%, preferiblemente <8%
2 h: <14%, preferiblemente <12%
3 h: <16%, preferiblemente <14%, particularmente si la formulacion comprende un recubrimiento de liberacion prolongada como se define en la presente memoria; o
0,5 h: <20%, preferiblemente <15%
1 h: <30%, preferiblemente <20%
2 h: <40%, preferiblemente <30%
3 h: <50%, preferiblemente <40%, particularmente si la formulacion solo comprende un recubrimiento protector y no tiene recubrimiento de liberacion prolongada.
En otra realizacion, en la que la liberacion se mide en un ensayo de disolucion con 900 ml de tampon de fosfato a pH 6,8 que contiene 0,06% en peso de dodecilsulfato sodico a 37°C como se ha descrito anteriormente, una formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion puede presentar disolucion segun las siguientes especificaciones de liberacion:
0,5 h: <40% o <30%, preferiblemente <20%
1 h: > 10% o > 15%, preferiblemente> 20%; 20-60%, mas preferiblemente 20-40%
2 h: 30-80%, preferiblemente 40-80%
3 h: > 60%, preferiblemente> 70%, en particular si la formulacion comprende un recubrimiento de liberacion prolongada como se define en la presente memoria; o
0,5 h: > 50% o > 60%, preferiblemente > 65%
1 h: > 80% o > 90%, preferiblemente > 95%, particularmente si la formulacion solo comprende un recubrimiento protector y no tiene recubrimiento de liberacion prolongada.
La parte alta de carga de farmaco de la formulacion, o una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por debajo de la primera capa, con el recubrimiento de liberacion prolongada de acuerdo con la presente descripcion normalmente libera 50% de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina no antes de 45, 60, 75, 90, 105 min o 120 min en dicho ensayo de disolucion in vitro .
La formulacion con una alta carga de farmaco en la capa tambien puede contener un tensioactivo. Puede anadirse a cualquier capa, preferiblemente a la capa diferente de la que contiene el ingrediente activo. Sin embargo, segun sea el caso, un tensioactivo especialmente seleccionado, como por ejemplo el succinato de polietilenglicol 1000 (TPGS) y vitamina E, puede proteger el ingrediente activo. Por lo tanto, las realizaciones con el tensioactivo en la capa que
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contiene el ingrediente activo tambien se engloban aqm. Las capas pueden estar en forma de recubrimiento. La capa con el tensioactivo puede estar por debajo de la capa que contiene el ingrediente activo. En el caso de que las capas tomen la forma de un recubrimiento, el recubrimiento que comprende el tensioactivo puede encerrarse al menos por un recubrimiento que comprende everolimus. Ademas, se pueden aplicar otros recubrimientos como por ejemplo recubrimiento de liberacion prolongada o recubrimiento protector sobre el mismo.
Como solucion alternativa para tratar la biodisponibilidad pobre y la naturaleza qrnmica sensible del farmaco, se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en donde la segunda capa esta por debajo de la primera capa. La velocidad de liberacion del ingrediente activo de la formulacion se modula en presencia de los tensioactivos, por ejemplo, afectando a la velocidad de captacion de agua en las capas que contienen el tensioactivo y conduce de este modo a la desintegracion de la formulacion o solubilizacion del ingrediente activo. El tensioactivo puede ademas movilizar y estabilizar la sustancia activa. Ademas, el tensioactivo en la capa diferente de la capa de ingrediente activo facilita la disolucion del everolimus y permite caractensticas de liberacion ventajosas de la formulacion. Al mismo tiempo, minimiza el efecto del tensioactivo sobre la estabilidad del everolimus. Este ultimo se puede protegerse adicionalmente aplicando una capa intermitente entre la capa de tensioactivo y la capa que comprende el ingrediente activo. En una realizacion, la primera capa y la segunda capa estan en forma de recubrimiento. El agente tensioactivo se puede colocar en un recubrimiento bajo el recubrimiento con everolimus. En tal caso, el recubrimiento que comprende tensioactivo puede encerrarse al menos por el recubrimiento con everolimus. Se pueden depositar recubrimientos adicionales sobre el recubrimiento que comprende tensioactivo. Por ejemplo, capas protectoras o capas de liberacion sostenida como se definen aqm pueden presentar capas adicionales de la formulacion farmaceutica.
Puede haber una capa adicional entre la primera y la segunda capa que las separa y protege el everolimus del tensioactivo u otros excipientes en la capa de tensioactivo. Esta separacion impide un contacto mtimo del tensioactivo con el ingrediente activo. El tensioactivo o la capa que contiene un agente humectante puede comprender ademas formadores de matriz, tfpicamente polfmeros formadores de matriz, y puede contener excipientes adicionales, tales como cargas, por ejemplo lactosa, manitol, maltodextrina, almidon pregelatinizado, fosfato de calcio o celulosa microcristalina y desintegrantes, almidon, croscamelosa, glicolato de almidon sodico o crospovidona, antioxidantes, por ejemplo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, tocoferol y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y lubricantes, por ejemplo dioxido de silicio coloidal, talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, o estearilfumarato de sodio. Los polfmeros formadores de matriz adecuados usados para matrices vehmulo de disolucion o disgregacion rapida son conocidos en la tecnica incluyendo por ejemplo celulosa o almidon, por ejemplo celulosa microcristalina ("MCC"), por ejemplo Avicel PH 101 (FMC BioPolymer), goma arabiga, alginato sodico, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol o polivinilpirrolidona ("PVP"), carragenano, tal como Gelcarin GP 812 o combinaciones de los mismos. Los mismos excipientes tambien se pueden usar para preparar la capa con la alta carga de farmaco de las realizaciones antes mencionadas.
El termino "tensioactivo" se puede usar indistintamente con un "agente humectante" o "detergente" y tal como se usa en la presente memoria significa un tensioactivo no ionico, ionico, anionico, cationico o anfotero, particularmente un tensioactivo no ionico, ionico, anionico o anfotero. Ejemplos de tensioactivos / agentes humectantes adecuados incluyen copolfmeros y copolfmeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno conocidos, por ejemplo, bajo las marcas Pluronic o Poloxaamer (por ejemplo, poloxamero 188 (Pluronic F68), polioxietileno, esteres de acido graso y sorbitan incluyendo esteres de mono y tri-laurilo, palmitilo, estearilo y oleilico del tipo conocido bajo el nombre comercial de Tween, esteres de acidos grasos y polioxietileno que incluyen esteres de acido estearico y polioxietileno del tipo conocido bajo el nombre comercial Myrj, polioxietilenalquileteres conocidos bajo la marca comercial Brij, alquilsulfatos de sodio como laurilsulfato de sodio (SDS) y sulfonatos, y alquilarilsulfonatos de sodio, esteres de acido succmico y tocoferilpolietilenglicol (TPGS), esteres de acidos grasos y poliglicerol, eteres o esteres de alquilenpoliol, esteres de acidos grasos y polietilenglicolglicerilo, esteroles y derivados de los mismos, gliceridos de acido capnlico-caprico transesterificados, polioxietilados, esteres de acidos grasos y azucares, eteres de esteroles y PEG, fosfolfpidos, sales de acidos grasos, sulfatos y sulfonatos de acidos grasos, sales de acidos grasos, sulfatos y sulfonatos de acidos grasos, sales amonicas de alquilo de cadena media o larga, por ejemplo C6- C18, acido biliar o sal del mismo; por ejemplo, acido colico, acido glicolico o una sal, por ejemplo colato de sodio y monoesteres de polioxietileno de un acido graso saturado de C10 a C22.
En una realizacion preferida, el tensioactivo es copolfmero o copolfmero de bloques de polioxietileno- polioxipropileno, o un ester de acido succmico y tocoferilpolietilenglicol soluble en agua, mas preferiblemente es un ester de acido succmico y tocoferilpolietilenglicol soluble en agua, particularmente es preferiblemente succinato de polietilenglicol 1000 (TPGs) y vitamina E. Particularmente TPGS muestra un sorprendente poder para proteger everolimus incluso en presencia de agua. Por lo tanto, es particularmente beneficioso para la estabilidad del everolimus. En otra realizacion, el tensioactivo en la presente formulacion farmaceutica es copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno, preferiblemente poloxamero 188. En otra realizacion mas, la formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion comprende el tensioactivo alquilsulfato de sodio, preferiblemente laurilsulfato de sodio.
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El tensioactivo o agente humectante esta presente en una formulacion en una relacion de 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina de 10:1 a 1:200 en peso. En una realizacion mas preferida, la relacion de tensioactivo a 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina es de 1:1 a 1:100 en peso. En otra realizacion, la relacion de tensioactivo a 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina puede ser de 1:2 a 1:8 en peso, particularmente entre 1:4 a 1:6 en peso.
En una realizacion especial se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por encima de la primera capa. En este caso, el tensioactivo no es poloxamero 188 y TPGS. El tensioactivo o agente humectante en una segunda capa puede formar una capa de proteccion que separa la capa que contiene el ingrediente activo del recubrimiento que cubre la formulacion. El recubrimiento que cubre la formulacion puede ser un recubrimiento de liberacion prolongada.
Las formulaciones farmaceuticas de la presente descripcion satisfacen los requisitos de estabilidad del producto y tienen propiedades farmacocineticas favorables sobre los comprimidos de liberacion inmediata actualmente disponibles, tales como concentraciones de pico en plasma medias reducidas, variabilidad inter e intra-paciente reducida en la extension de la absorcion del farmaco y en concentracion pico en plasma, relacion Cmax/Cmin reducida y efectos alimenticios reducidos. La formulacion solida mejorada de la presente invencion permite un ajuste de dosis mas preciso y reduce la frecuencia de acontecimientos adversos tales como por ejemplo estomatitis, proporcionando asf a los pacientes tratamientos mas seguros para la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
La formulacion farmaceutica de la presente invencion puede estar en forma de un minicomprimido, agregado,
micropartfcula, microcapsula, granulo, perla, comprimido o un comprimido doble o multicapa. En una realizacion
preferida, la primera parte de la formulacion con una primera parte que contiene una alta carga de farmaco y una segunda parte de liberacion inmediata esta en forma de un minicomprimido, agregado, micropartfcula, microcapsula, granulo, perla, comprimido o una capa de un comprimido doble o multicapa. La forma de dosificacion final tambien puede prepararse teniendo la primera parte en forma de un agregado o una microcapsula, y la segunda parte en forma de un minicomprimido o comprimido. Ambas partes pueden tomar una forma de una capa en una formulacion farmaceutica multirecubierta, por ejemplo una perla recubierta, un agregado recubierto o una microcapsula recubierta. En este caso, la capa con la alta carga de farmaco, es decir, una capa con mas del 40% en peso de ingrediente activo sena un primer recubrimiento. Esto podna recubrirse entonces con un segundo recubrimiento, que presenta caractensticas de liberacion inmediata. Por ejemplo, se puede conseguir la liberacion inmediata
preparando un recubrimiento que comprende menos del 40% en peso de everolimus, preferiblemente menos del
20% en peso. En una realizacion espedfica, la formulacion comprendena al menos un nucleo de doble capa, en el que una capa comprende mas de 40% en peso de everolimus, preferiblemente entre 50% en peso y 85% en peso, mas de 50% en peso, 60% en peso y la segunda capa comprende menos del 40% en peso de everolimus, preferiblemente menos del 20%.
Ambas alternativas de la presente descripcion, particularmente la formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por debajo de la primera capa, tambien pueden estar en una forma de un sistema multiparticulado.
En una realizacion de la presente descripcion, la formulacion farmaceutica tiene capas y recubrimientos funcionales adicionales. Incluso la formulacion que contiene una alta capa de farmaco puede recubrirse o contener recubrimientos funcionales adicionales. Un recubrimiento posible puede ser, por ejemplo, recubrimiento de liberacion prolongada o un reubrimiento de proteccion. Ademas de la alta carga de farmaco, se puede preparar una formulacion para permitir la liberacion de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina durante un penodo prolongado de tiempo, por ejemplo sobre al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 horas usando excipientes farmaceuticamente aceptables, o preparando una matriz o un recubrimiento que permita una liberacion prolongada.
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una formulacion farmaceutica puede formularse en una matriz vetnculo que comprende formadores de matriz, tfpicamente polfmeros formadores de matriz, y puede contener excipientes adicionales, tales como cargas, por ejemplo lactosa, manitol, maltodextrina, almidon pregelatinizado, fosfato de calcio o celulosa microcristina, y disgregantes, por ejemplo almidon de mafz, croscamelosa, glicolato de almidon sodico o crospovidona, antioxidantes, por ejemplo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, palmitato de ascorbilo y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y lubricantes, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal, talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio o estearilfumarato sodico. El termino «formador de matriz» se refiere tfpicamente a un material farmaceuticamente inerte que proporciona estabilidad ffsica, tal como, por ejemplo, estabilidad mecanica o de union.
Los polfmeros formadores de matriz adecuados usados para la matriz vetnculo son conocidos en la tecnica y pueden incluir, por ejemplo, celulosa o almidon, por ejemplo celulosa microcristalina ("MCC"), por ejemplo Avicel pH 101 (FMC BioPolymer), goma arabiga, alginato de sodio, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol o polivinilpirrolidona ("PVP") carragenano, tales como Gelcarin Gp 812 o combinaciones de los mismos. Otros excipientes formadores de matriz adecuados para la matriz vetnculo, que pueden proporcionar adicionalmente propiedades de liberacion prolongada, son conocidos en la tecnica e incluyen por ejemplo goma arabiga, alginato sodico, gelatina, carboximetflcelulosa sodica (o "CMC sodico"), metilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, or
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ejemplo copoKmeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS / RL), hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, poli(acetato de vinilo), polietilenglicol o polivinilpirrolidona ("PVP"), por ejemplo carragenano, tal como Gelcarin GP 812, monoestearato de glicerilo, alcohol esteanlico, acido estearico, behenato de glicerilo, succinato de polietilenglicol y vitamina E, o combinaciones de los mismos.
El polfmero de recubrimiento puede ser cualquier polfmero usado en el campo para recubrir las formulaciones farmaceuticas, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa. Puede ser un polfmero soluble en agua. En una realizacion, el recubrimiento se forma con un polfmero que muestra solubilidad en agua independiente del pH. Tambien puede ser polfmero insoluble en agua o no disgregante. El recubrimiento, particularmente el recubrimiento de liberacion prolongado, puede contener tambien excipientes solubles en agua, plastificantes y agentes potenciadores del procesamiento, tales como lubricantes y agentes antiadherentes. El recubrimiento, por ejemplo, el recubrimiento de liberacion prolongada, tiene tipicamente un espesor de recubrimiento en el intervalo de 10 a 100pm, preferiblemente de 10 a 50 pm (evaluado por espectroscopia RAMAN confocal).
Los polfmeros que forman un recubrimiento de liberacion prolongada adecuados que permiten la liberacion controlada por difusion son conocidos en la tecnica e incluyen por ejemplo un eter de celulosa, polimetacrilato, poli(acetato de vinilo) o una combinacion de los mismos. Los polfmeros pueden ser etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo copolfmeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS / RL), poli(acetato de vinilo) o combinaciones de los mismos. En una realizacion preferida, el polfmero formador de revcubrimiento de liberacion prolongada es etilcelulosa o acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo, copolfmero metacrilato de amonio Tipo A (Eudragit RS) o copolfmero metacrilato de amonio Tipo B (Eudragit rL) o combinaciones de los mismos. La mas preferida es la etilcelulosa. El mecanismo de liberacion proporcionado por la etilcelulosa se basa en un hinchamiento independiente del pH. Ademas, el recubrimiento de liberacion prolongada puede incluir plastificantes, tal como triacetina, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, polietilenglicol 3000, 4000 o 6000, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo o ftalato de dietilo, y/o agentes antiadherentes tales como Siloide 244 FP, talco, monoestearato de glicerilo o dioxido de titanio. La cantidad de plastificante esta tipicamente entre 5 a 40%, preferiblemente de 10 a 25%, con respecto a la cantidad de polfmero de liberacion prolongada. En una realizacion preferida, la composicion esta libre de citrato de trietilo o Eudragit L, ya que ambos alteran la estabilidad del everolimus. El ingrediente activo es particularmente no compatible con los dos excipientes.
Los polimetacrilatos tienen la siguiente estructura de formula (I):
I'
i
ST
L. J« Formula (I)
En el que para Eudragit E, R1, R3 is CH3, R2 is CH2CH2N(CHa)2, R4 es CH3. C4H9;
Para Eudragit L y Eudragit S, R1, R3 is CH3, R2 is H, R4 es CH3;
Para Eudragit FS, R1 es H, R2 is H, CH3, R3 es CH3, R4 es CH3;
Para Eudragit RL y Eudragit RS R1 es H, CH3, R2 is CH3, C2H5, R3 es CH3, R4 es CH2CH2N(CH3)3 +Cr;
Para Eudragit NE 30 D y Eudragit NE 40 D R1, R3 es H, CH3, R2, R4 es CH3, C2H5
En el recubrimiento de liberacion prolongada, de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, se pueden anadir excipientes solubles en agua o gelificantes. Preferiblemente, el excipiente es excipiente facilmente soluble en agua. Esto permite que el excipiente facilite la disolucion introduciendo poros en el recubrimiento y eventualmente aumentando la permeabilidad del recubrimiento.
R3
'R- R-
O—
-----C~~ —O—
Css
sao QXSZ 5SO
6
6
6
k4
Rs k*
Los compuestos solubles en agua adecuados para este proposito son conocidos en la tecnica. Por ejemplo, son hidroxipropilcelulosa (HPC (por ejemplo, Klucel™ EF, EXF, LF) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, por ejemplo Methocel™ E3/E5, Pharmacoat 603™), polietilenglicol (por ejemplo Macrogol 1500, 3500, 4000, 6000), poloxamero 188 (Pluronic F68™) o povidona (PVP, por ejemplo Kollidon K25/K30), un sacarido, por ejemplo un monosacarido, tal como dextrosa, manosa, fructosa, un disacarido, tal como sacarosa o glucodifructosa o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el formador de poros es hidroxipropilcelulosa (HPC (por ejemplo, Kluce™ EF, EXF, LF), o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, por ejemplo Methocel™ E3/E5, Pharmacoat 603™), polietilenglicol (por ejemplo,
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Macrogol 1500, 3500, 4000, 6000), copolimero de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo, poloxamero 188) o povidona (PVP, por ejemplo Kollidon K25 / K30) o combinaciones de los mismos. Las cantidades adecuadas de formadores de poros incluidas en el recubrimiento son iguales a las proporciones de polfmero de recubrimiento para formador de poros, por ejemplo de 100:20 a 100:50, o de 100:20 a 100:100, preferiblemente proporciones de 100:35 a 100:45, particularmente proporciones de 100:35 a 100:50 con relacion a la cantidad de polfmero formador de recubrimiento. Son posibles relaciones adicionales del polfmero de recubrimiento y del formador de poros. Por ejemplo, se puede usar un polfmero de recubrimiento y un formador de poros en una relacion de polfmero de recubrimiento a formador de poros, por ejemplo de 100:40 a 100:80, o de, por ejemplo, de 100:50 a 100:70, espedficamente proporciones de 100:70 o 100:55. Las cantidades adecuadas de los polfmeros formadores de recubrimiento incluidos son iguales a porcentajes de aumento del peso del polfmero de, por ejemplo, 4% a 15%, 5% a 15%, preferiblemente de 5% a 12%, mas preferiblemente de 6% a 12% en peso del peso total de la formulacion farmaceutica . Se puede conseguir una ganancia de peso de aproximadamente el 20% del peso total de una formulacion farmaceutica cuando se aplica el recubrimiento de liberacion prolongada a la formulacion.
El excipiente para preparar la formulacion que contiene el ingrediente activo puede ser tambien alginato de sodio, acidos poliacnlicos (o "carbomeros"), carboximetilcelulosa sodica (o "CMC sodico"), metilcelulosa, etilcelulosa y acetato o poliacrilatos de celulosa, por ejemplo copolfmeros de metacrilato de amonio (por ejemplo, Eudragit RS/RL), hidroxipropil metilcelulosa ("HPMC") de diferentes grados de viscosidad (es decir, longitudes de cadena polimerica promedio) y combinaciones de los mismos, por ejemplo, Methocel™ de calidad CRs, hidroxipropilcelulosa, por ejemplo Klucel™ HF/MF, polioxietileno, por ejemplo Polyox™ o polivinilpirrolidona ("PVP"), por ejemplo, PVP K60, K90, carragenano, tal como Viscarin™ GP-209/GP-379, o combinaciones de los mismos. Estos excipientes tienen la tendencia de regular adicionalmente la disolucion por difusion. La adaptacion espedfica de la combinacion de los excipientes puede permitir ajustar la velocidad de disolucion del ingrediente activo segun necesidad.
Alternativamente, la matriz de liberacion prolongada no disgregante se forma con excipientes, que permiten la liberacion del ingrediente activo mediante una erosion controlada. Las matrices controladas por erosion pueden contener formadores de matriz lipofilos, y tambien otros excipientes, tales como cargas, disgregantes y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y agentes de deslizamiento. Los excipientes lipofilos que forman la matriz relacionados con este tipo de matriz incluyen excipientes lipofilos, tales como monoestearato de glicerilo, por ejemplo Cutina GMS o Cutina RH, behenato de glicerilo, por ejemplo, Compritol 888 ATO, alcohol esteanlico, acido estearico, grasa de hart, por ejemplo Gelucire™ o succinato de polietilenglicol y vitamina E, por ejemplo Speziol TPGS o combinaciones de los mismos.
Los ligantes, cargas o excipientes adicionales adecuados incluyen, por ejemplo, manitol, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio, talco, dioxido de titanio, citrato de trietilo, Aerosil, antioxidantes tales como. por ejemplo. BHT, desecantes y disgregantes tales como, por ejemplo, crospovidona o glicolato sodico de almidon, almidon o croscarmelosa.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, la presente invencion contiene excipientes fuertemente higroscopicos, que son capaces de unir la humedad del agua encerrada en la formulacion que funciona como un desecante interno. Pueden usarse adsorbentes tales como, por ejemplo, crospovidona, croscarmelosa sodica, glicolato sodico de almidon o almidon.
En una realizacion preferida se proporcionan procedimientos para estabilizar 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina usando crospovidona. La crospovidona es conocida y ampliamente usada como disgregante de comprimidos. Se ha encontrado sorprendentemente de acuerdo con la presente invencion que la crospovidona protege la 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina de la degradacion inducida por la humedad. Por lo tanto, la presente invencion proporciona un procedimiento para reducir o prevenir la degradacion inducida por humedad de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina usando 2% a 25% de crospovidona. La crospovidona forma parte de las mezclas en polvo usadas para la extrusion en humedo y en fusion, se anaden directamente a las multipartfculas en una bolsa o en un procedimiento de rellenado de capsulas parte de la mezcla en polvo para comprimir los minicomprimidos, parte de la mezcla en polvo para comprimir las multipartfculas. En una realizacion relacionada, la presente invencion proporciona el uso de crospovidona como desecante interno para formulaciones farmaceuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina.
En un aspecto, la presente invencion proporciona partfculas que contienen O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (0,1 a 0,5 mm), perlas, granulos (0,2 a 2 mm) o mini-comprimidos (1,5 a 3 mm), con un baja contenido de humedad de agua menor que 5% en peso en total o incluso mas preferido con menos de 3% en peso o menos de 2,5% en peso en total.
En otro aspecto, la formulacion farmaceutica de la presente descripcion contiene excipientes fuertemente higroscopicos que son capaces de unir la humedad del agua encerrada en la formulacion que funciona como un desecante interno. Pueden usarse adsorbentes tales como, por ejemplo, crospovidona, croscarmelosa sodica, glicolato sodico de almidon, almidon, preferiblemente crospovidona, croscarmelosa sodica, glicolato de sodio y de almidon. Los excipientes que reducen la actividad del agua en la formulacion final son especialmente beneficiosos ya que reducen la velocidad de hidrolisis del everolimus al irnnimo. En una realizacion separada se utiliza crospovidona, ya que estabiliza adicionalmente la formulacion.
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Dichos poKmeros de recubrimiento u otros excipientes mencionados en la presente memoria pueden usarse para preparar una capa con la alta carga de farmaco, la parte de liberacion inmediata, la formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por debajo de la primera capa, o la formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por encima de la primera capa y el tensioactivo no espoloxamero 188 y el TPGS. Se pueden usar tecnicas de formulacion convencionales para preparar las realizaciones de la presente descripcion y usarlas por separado o combinadas en una unica formulacion. Como ejemplo, la parte con la capa de alta carga de farmaco puede estar en forma de perlas recubiertas, en las que la capa contiene al menos 40% en peso del ingrediente activo. Las perlas recubiertas se pueden llenar en una capsula junto con una parte de liberacion inmediata que puede estar en forma de perlas recubiertas por sf misma, pero tambien puede estar en forma de un minicomprimido o un comprimido. De forma alternativa, la parte de alta carga de farmaco y la parte de liberacion inmediata se pueden preparar en forma de dos recubrimientos de las mismas perlas recubiertas, que pueden rellenarse en una capsula. La combinacion de un comprimido de alta carga de farmaco alta y de liberacion inmediata se contempla tambien en la presente descripcion. Se puede preparar otra variante de una formulacion farmaceutica, en la que la parte con la capa de alta carga de farmaco y una parte de liberacion inmediata son dos capas de un comprimido doble o multicapa. Otra variante de la formulacion de la presente descripcion es tener la parte de alta carga de farmaco y una parte de liberacion inmediata como dos capas de la misma formulacion, por ejemplo un granulo, perla, granulo, microcapsula, comprimido o similar. De la misma manera, puede prepararse la composicion farmaceutica con un tensioactivo en una capa por debajo de la capa que contiene el ingrediente activo. Puede ser una formulacion multiparticulada de multiples capas o tomar la forma de una formulacion de una sola unidad de multiples capas, como por ejemplo un comprimido multicapa.
La presente descripcion proporciona tambien dos realizaciones especiales. Una es una formulacion farmaceutica como se ha expuesto anteriormente, en la que la formulacion, si esta libre de citrato de trietilo y/o Eudragit L, esta particularmente libre de Eudragit L. El everolimus es altamente sensible a la degradacion qmmica y extremadamente diffcil de manipular cuando se mezcla con otros excipientes. En una mezcla binaria es solo moderadamente compatible con excipientes usuales, pero es particularmente no compatible con citrato de trietilo o Eudragit L. Ambos excipientes provocan una disminucion instantanea del contenido de ingrediente activo si estan presentes en la formulacion y en contacto mtimo con el ingrediente activo.
La otra realizacion especial es una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por encima de la primera capa y el tensioactivo no es el poloxamero 188 y TPGS. Puede ser formulado de la misma manera que la formulacion con el tensioactivo por debajo de la capa de ingrediente activo, solo que permite la posibilidad de que en tanto el tensioactivo sea poloxamero 188 y TPGS, este tambien pueda ser, o solo estar englobado por la capa de ingrediente activo.
La parte de liberacion inmediata de la formulacion que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina puede prepararse mediante tecnicas convencionales y puede incluir excipiente o aditivo ademas de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. La parte de liberacion inmediata tambien puede prepararse incluyendo menos de 40% en peso de everolimus en dicha parte, preferiblemente menos de 20 % en peso. Los excipientes adecuados se pueden seleccionar entre aglutinante, diluyente, lubricante, disgregante, agente de deslizamiento, solo o en combinacion. Otros aditivos utiles pueden incluir, solos o en combinacion, agentes tampon, antioxidantes, colorantes, estabilizantes, cargas, plastificantes, emulsionantes, conservantes, agentes modificadores de la viscosidad o agentes aromatizantes, sin estar limitados a los mismos. La pieza puede por ejemplo ser formulada en una forma de un comprimido o minicomprimido, o una capa de comprimido por compresion. Tambien puede ser una perla, agregado, partfcula, granulo, o similar. Pueden aplicarse procedimientos tales como mezcla, extrusion, esferonizacion, pulverizacion o similares. La parte de liberacion inmediata se puede preparar en una forma de recubrimiento adicional que puede aplicarse sobre el recubrimiento que comprende una alta carga de farmaco, opcionalmente con recubrimiento adicional entre los dos recubrimientos o cubriendo ambos. Por ejemplo, una perla, granulo u otro nucleo se puede recubrir primero con una capa que comprende mas de 40% en peso de everolimus, preferiblemente entre 50% en peso y 80% en peso, y luego se puede anadir un segundo recubrimiento, en el que el segundo recubrimiento comprende menos de 40% en peso de everolimus, preferiblemente menos del 20% en peso de everolimus. Con el cambio del contenido de everolimus en un recubrimiento se pueden conseguir diferentes caractensticas de liberacion. Se observo sorprendentemente que el contenido de everolimus por encima del 40% en peso hace que el recubrimiento exhiba propiedades hidrofobicas de tipo everolimus y por lo tanto la alta carga de farmaco conduce a un perfil de liberacion sostenida. Por otra parte, si el contenido de everolimus en un recubrimiento esta por debajo del 40% en peso, preferiblemente por debajo del 20% en peso, y no se anaden excipientes que causan liberacion modificada, entonces el recubrimiento presenta caractensticas de liberacion inmediata.
En una realizacion preferida de la presente invencion, las formulaciones de la presente invencion estan en forma de un sistema de suministro multiparticulado. Los sistemas de liberacion de farmacos multipartfculas de acuerdo con la presente invencion son principalmente formas de dosificacion oral que consisten en multiples unidades de dosis discretas pequenas. En estos sistemas, la forma de dosificacion de las sustancias farmacos tales como capsulas, comprimidos, bolsitas o empaquetaduras, contiene una pluralidad de subunidades, tfpicamente consistente en decenas hasta cientos o incluso hasta miles de partfculas esfericas con un diametro de 0,05-2,00 mm. Las
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formulaciones del tamano de 1,5 - 3 mm, por ejemplo, minicomprimidos, presentan otra alternativa de la presente invencion. La forma de dosificacion esta disenada para disgregarse rapidamente en el estomago liberando las multipartfculas. Las multipartfculas se extienden en el lumen gastrointestinal y se vaciaran gradualmente del estomago liberando la sustancia del farmaco de una manera controlada. Parte de la formulacion multiparticulada contiene una alta carga de farmaco y la otra presenta caractensticas de liberacion inmediata; o el sistema multiparticulado contiene tensioactivo en la capa correcta para dirigir adecuadamente la disolucion.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion, por ejemplo, en forma de sistema de suministro de multi-partfculas, comprenden una carga elevada de farmaco de O(2-hidroxi)etil- rapamicina como ingrediente activo, por ejemplo disuelto o dispersado en el nucleo de la partfcula (por ejemplo, una perla, agregado, o micropartfcula), o en una capa que rodea un nucleo inerte de la partfcula. El ingrediente activo puede estar, por ejemplo, embebido en una matriz de liberacion prolongada, que preferiblemente comprende un excipiente formador de matriz hidrofila o lipofila, o embebido en una matriz de disgregacion y/o disolucion rapida en combinacion con capas funcionales y recubrimiento(s) en las que al menos una de las capas o capas funcionales o recubrimientos superiores comprende un polfmero formador de recubrimiento que permite una liberacion prolongada controlada por difusion del ingrediente activo. La parte de liberacion inmediata tambien puede estar en forma de una partfcula, (por ejemplo, una perla, agregado, granulo o minicomprimido) que contiene O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. De la misma manera se puede preparar la formulacion farmaceutica con el tensioactivo en la capa o debajo de la misma. Opcionalmente, una capa de proteccion para mejorar la estabilidad del ingrediente activo separa la matriz que contiene la sustancia activa de capas funcionales o recubrimientos superiores, para asegurar la estabilidad del producto farmaceutico.
En otra realizacion preferida, la presente invencion proporciona formulaciones estables de liberacion prolongada, por ejemplo en forma de un sistema de liberacion multiparticulado, que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como ingrediente activo, una capa que contiene tensioactivo por debajo del ingrediente activo, o en alternativa por encima del ingrediente activo, en el que entonces el tensioactivo no es el poloxamero 188 y el TPGS y una capa de recubrimiento exterior que comprende un polfmero soluble en agua independiente del pH y un componente soluble en agua como un formador de poros y opcionalmente capas funcionales adicionales como, por ejemplo, capa protectora .
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion contiene 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina como unico ingrediente terapeuticamente activo.
En una realizacion preferida, las partfculas comprenden una o varias capas superiores que permiten una liberacion prolongada del ingrediente activo. Las capas superiores son tipicamente capas finales con comportamiento de control de liberacion, que engloban separadamente cada partfcula de las multipartfculas.
En una realizacion particularmente preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion con el tensioactivo por debajo de la capa de ingrediente activo, o alternativamente por encima del ingrediente activo, en la que entonces el tensioactivo no es poloxamero 188 y TPGS, comprenden una capa exterior o un recubrimiento superior que controla la liberacion por la difusion del farmaco a traves de la capa de recubrimiento que es permeable, opcionalmente por la formacion de poros en la capa de polfmero insoluble, o alternativamente unicamente por la hidratacion del polfmero insoluble, o que controla la liberacion por una combinacion de un formador de poros e hidratacion del polfmero insoluble. El polfmero es insoluble independientemente del pH, y opcionalmente contiene un formador de poros soluble en agua. La velocidad de liberacion se ve afectada por el grado de formacion de poros despues de que se disuelva el formador de poros. El polfmero de recibrimiento insoluble puede ser eteres de celulosa tales como etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo copolfmeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS/RL). Los formadores de poros adecuados incluyen eteres de celulosa solubles en agua, por ejemplo hidroxipropilcelulosa (HPC (Klucel™ EF, EXF, LF) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Methocel™ E3/E5, Pharmacoat 603™), polietilenglicol (Macrogol 1500, 3500, 4000, 6000), poloxamero 188 (Pluronic F68™) o povidona (PVP, Kollidon m2, K25, K30). Por ejemplo, el formador de poros soluble en agua se puede mezclar con polfmero insoluble en una relacion de 2:1 a 1:10, por ejemplo 1:1 a 1: 5, 1:3 o 1:5. Una relacion de formador de poros a polfmero insoluble preferida de acuerdo con la presente invencion es HPC, por ejemplo, Klucel™ EF, EXF, LF o HMPC3cP, por ejemplo Methocel™ E3, en una relacion de 1:1 a 1:4, por ejemplo aproximadamente 1:1, 1: 1,2,1: 1,5 o 1: 2. Los polfmeros insolubles preferidos de acuerdo con la presente invencion son etilcelulosa (EC, Aqualon EC N10™) en combinacion con un formador de poros. Sin el uso de un formador de poros, preferiblemente la combinacion de los polfmeros insolubles copolfmero de metacrilato de amonio tipo A (Eudragit rS) y copolfmero de metacrilato de amonio Tipo B (Eudragit RL) en relaciones de 1:2 a 9:1, preferiblemente de 1:1 a 4:1, se aplica de acuerdo con esta invencion.
La(s) capa(s) superior(es) de liberacion sostenida alcanzan preferiblemente la liberacion de la mayor parte de la sustancia activa en el intestino delgado y permiten proteger la sustancia activa de los lfquidos estomacales y minimizan la exposicion de la sustancia activa en la boca, el esofago y el estomago. Lo mismo se consigue con la formulacion de acuerdo con la presente descripcion que usa solo una alta carga de farmaco para extender el perfil de liberacion de O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. A todas estas realizaciones, se prefiere anadir parte de la formulacion con caractensticas de liberacion inmediata. Combinados alcanzan ventajosamente un perfil de liberacion plano y prolongado sin concentraciones pico en plasma demasiado alta y relacion Cmax /Cmin baja.
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En una realizacion, la formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion, ya sea con una alta carga de farmaco o una variante de la capa de tensioactivo, esta en una forma de una agregado que comprende un nucleo iniciador con un diametro entre 100 pm y 1 mm, preferiblemente entre 150 y 500 pm, mas preferiblemente entre 250 y 355 pm. Los nucleos iniciadores de tamano inferior a 100 pm son extremadamente diffciles de procesar, especialmente a gran escala. El tamano de los nucleos iniciadores por encima de 1 mm puede reducir el area superficial en la medida en que la formulacion ya no presenta un perfil de disolucion con una relacion de Cmax/Cmin beneficiosamente baja. Los nucleos iniciadores de tamano entre 250-355 pm son particularmente ventajosos. La seleccion del nucleo iniciador de dicho tamano permite preparar los agregados mas rapidamente con tiempos de procesamiento mas cortos, con menos aglomeracion durante las etapas de secado por pulverizacion y menos interferencia electrostatica. Los nucleos iniciadores recubiertos del tamano dado mostraron dar a los agregados finales una distribucion estrecha de tamanos y una superficie espedfica optima para dar un perfil de disolucion ventajoso. El nucleo iniciador puede ser por ejemplo una esfera de azucar, una partfcula de un excipiente farmaceutico inerte o similar. El tamano de los nucleos iniciadores se puede determinar, por ejemplo, mediante un analisis con tamiz. Alternativamente, su diametro puede medirse mediante un microscopio, donde el diametro mas grande de un nucleo o una partfcula debe caer dentro del intervalo dado.
Cuando se prepara una formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion a gran escala por recubrimiento de los nucleos iniciadores, la masa escarpada del material en un recipiente de produccion puede hacer que los nucleos iniciadores se rompan o se troceen. Por lo tanto, los nucleos iniciadores pueden recubrirse primero con una capa de, por ejemplo, un polfmero de recubrimiento, para estabilizarlos. En algunos casos, pulverizarlos con agua ya puede darles suficiente elasticidad para su posterior procesamiento. De esta manera se puede reducir o evitar la rotura o troceado de nucleos iniciadores que posiblemente pueden ser quebradizos o friables.
De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, la matriz que contiene la sustancia farmaco esta estratificada sobre la superficie de nucleos iniciadores. La capa puede comprender una alta carga de farmaco, es decir, al menos el 40%, el 50%, el 60%, el 70% o el 80% en peso de la capa es O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. Los nucleos iniciadores se pueden pretratar con una capa que contiene un tensioactivo. La capa de ingrediente activo se deposita pulverizando una dispersion o solucion de los componentes de la matriz y la sustancia del farmaco sobre partfculas de tamano y forma uniformes y regulares en un proceso de lecho fluido. Alternativamente, las mezclas en polvo de los componentes de la matriz se pueden superponer usando un procesador de disco giratorio. Los nucleos iniciadores tienen un tamano de partfcula medio de 0,1 a 2,5 mm. Pueden ser monocristales, por ejemplo sacarosa, o aglomerados granulares fabricados mediante granulacion en lecho fluidizado, granulacion, extrusion y esferonizacion con rotor, o un procedimiento de compactacion. Esto abarca tambien minicomprimidos que se pueden usar como nucleos iniciadores. Preferiblemente, los nucleos iniciadores tienen una forma esferica y consisten en un material inerte tal como sacarosa y almidon (Sugar Spheres, Suglets™, Non-pareils), manitol (por ejemplo, MCells™), lactosa (por ejemplo, lactosa deshidratada por pulverizacion) o celulosa microcristalina (por ejemplo, Cellets™). Se aplican otras capas de liberacion prolongada o protectora, segun corresponda. Preferiblemente, las partfculas asf obtenidas pueden combinarse entonces con la formulacion de liberacion inmediata que contiene O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Como una posibilidad adicional de preparar la formulacion de acuerdo con la descripcion, la matriz que contiene el ingrediente activo se incorpora en los nucleos de las partfculas. Los excipientes formadores de matriz, cargas y otros ingredientes para mejorar el procedimiento se mezclan junto con el ingrediente activo. El contenido del ingrediente activo en la mezcla es de al menos 40% en peso. Las mezclas de polvos obtenidas se pueden formular como partfculas usando extrusion en humedo o extrusion en estado fundido y posterior esferonizacion, o compactando las mezclas en minicomprimidos. Las matrices formadas podnan combinarse con matrices de disgregacion / disolucion rapida separadas, o matrices no disgregantes adicionales con propiedades de liberacion prolongada constituidas con excipientes formadores de matriz hidrofilos o lipofilos.
En una realizacion, se preparan multipartfculas constituidas por una matriz hidrofila, que no se disgrega, que contiene el ingrediente activo o una dispersion solida del mismo, mezclando el ingrediente activo, una carga, por ejemplo lactosa, junto con polfmeros hidrofilos formadores de hidrogel con diferentes viscosidades, un agente de deslizanmiento, y un lubricante. El polfmero hidrofilo formador de hidrogel es preferiblemente, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, con un grado de viscosidad inferior a 20 mPas para una solucion acuosa al 2% en peso, por ejemplo Methocel E5, combinado con grado hidroxipropilmetilcelulosa con alta viscosidad de mas de 100 mPas para un solucion acuosa al 2% en peso, por ejemplo Methocel K100. La mezcla en polvo se comprime a continuacion en la maquina de formacion de comprimidos para obtener minicomprimidos. Alternativamente, la mezcla en polvo puede humedecerse con un disolvente organico, por ejemplo etanol, y despues es extruida y esferonizada para obtener multipartfculas. La formulacion contiene alta carga de farmaco y se combina con las partfculas de liberacion inmediata. Estos ultimos pueden prepararse, por ejemplo, simplemente mezclando el ingrediente activo con aglutinantes y cargas, opcionalmente disgregantes y lubricantes. La mezcla se puede comprimir para formar una minicomprimido o un comprimido.
O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es qmmicamente inestable y propenso a degradarse cuando esta en contacto con excipientes incompatibles, y en particular cuando esta en contacto con agua / humedad u oxfgeno. Por consiguiente, para conseguir una estabilidad qmmica satisfactoria de O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en la formulacion farmaceutica,
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los excipientes que se incorporan en la formulacion deben seleccionarse y preferiblemente no deben contener excipientes con propiedades acidas como, por ejemplo, poUmeros sensibles al pH usados habitualmente que se usan tipicamente para recubrimiento enterico. Preferiblemente, la formulacion no contiene Eudragit L. Con el fin de limitar la actividad del agua en la formulacion, se prefiere un excipiente que sea capaz de unir la humedad del agua incluida en la formulacion. Pueden usarse adsorbentes tales como por ejemplo crospovidona, croscarmelosa sodica, glicolato sodico de almidon, almidon, preferiblemente crospovidona, croscarmelosa sodica, y glicolato de sodio y de almidon. Para limitar adicionalmente el contenido de agua en la formulacion, se puede anadir un desecante. El desecante puede estar situado en un envase primario, que preferentemente es un material muy ajustado que no es permeable al vapor de agua. El desecante participa activamente en el control de la humedad a la que se expone el producto del farmaco durante la vida util.
Otro aspecto de la presente descripcion es retener una estabilidad qmmica ventajosa durante tiempos de almacenamiento prolongados. Esto se puede lograr particularmente cuando la formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion se envasa o guarda inmediatamente despues de la produccion dentro de envases y especialmente paquetes de ampolla, botellas o envases a presion (PTP) que son esencial o totalmente impermeables al vapor de agua y a la humedad. Mas preferiblemente, toda la produccion se realiza en condiciones de vapor de humedad que estan como maximo en 50% de humedad relativa (HR), mas preferiblemente como maximo en 20% de HR a 20°C. Los envases adecuados son esencialmente o totalmente impermeables al vapor de agua / humedad e incluyen. Los envases no estan limitados a envases lamina/lamina tales como ampollas de aluminio/aluminio, botellas de polietileno de alta densidad (HDPE), laminas de plasticos que tienen propiedades de barrera al vapor de agua mejoradas tales como poli(cloruro de vinilo) recubierto o polipropileno, hojas laminadas de un polipropileno y un poli(fluoruro de vinilideno), y envases de ampolla con una parte de base de ampolla termoformada tipicamente conocida bajo el termino "ampollas tropicales". Preferiblemente, los envases de tipo ampolla de acuerdo con la descripcion tienen un diseno de ampolla de lamina/lamina formada en fno y ademas preferiblemente tienen partes de base negras y/o cubiertas, permitiendo hasta un 100% de proteccion contra la humedad, el oxfgeno y la luz. Un elemento del envase de ampolla de lamina/lamina comprende una laminacion de pelfcula de plastico (por ejemplo, PVC o PE), adhesivo, lamina, adhesivo y una pelfcula de plastico exterior. La pelfcula exterior, que puede ser PET o PVC, soporta la fina capa de aluminio y actua como la capa termosellable. La capa de aluminio por lo general consta de varias capas muy finas en lugar de una sola gruesa. Las capas multiples ayudan a asegurar que los orificios no se extienden por toda la lamina. Tambien aumentan la estirabilidad del metal y facilitan el proceso de estiramiento en fno. Estos tejidos multicapa se forman, llenan y sellan en una maquina que realiza estas funciones secuencialmente, tal como lo hace la maquina de termoformado-llenado-sellado, excepto que ninguno de los tejidos se calienta antes de la etapa de formacion. En el procedimiento de fabricacion del envase de ampolla lamina/lamina, durante el procedimiento de conformado en fno, la lamina se moldea y moldea alrededor de un tapon para formar una cavidad.
En las "ampollas tropicales", la pelfcula de cubierta esta compuesta de aluminio o de un material compuesto de aluminio/plastico, y una bandeja de sellado inferior, que esta -tipicamente formada en fno- hecha de un laminado de material de aluminio/plastico, esta sellado contra la parte trasera de la parte de base de la ampolla. Por lo tanto, en una ampolla tropical, la parte de base de la ampolla con el relleno esta completamente protegida por las laminas de aluminio en la capa de cubierta y en la bandeja de sellado inferior contra la penetracion de vapor y gases desde la atmosfera externa.
En una realizacion preferida, el envase para almacenar la formulacion farmaceutica cumple los requisitos de la USP 671 de mayor exigencia. El envase proporciona proteccion contra la permeacion de humedad, o permeacion de oxfgeno, segun lo especificado por los estandares mas exigentes de la USP 671. El envase puede ser una tarjeta de ampollas o una botella hecha de lamina de policlorortrifluoroetileno (PCTFE), poli(cloruro de vinilo) (PVDC), alcohol etilenvimlico (EVOH) o una combinacion de los mismos para satisfacer los estandares de proteccion mas exigentes. El material de envasado puede seleccionarse basandose en la permeacion general del vapor de agua y/o el oxfgeno y combinarse con diferentes materiales para producir un material de ampollas de multiples capas o material de botella con excelentes propiedades de barrera contra la humedad y el oxfgeno. El material tambien se puede combinar con lamina de aluminio. El envase puede contener ademas un desecante para asegurar un contenido de humedad bajo en el material de envasado.
Se ha encontrado que las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion reducen la concentracion de pico (Cmax) a la concentracion a las 24 horas despues de la dosis (C24h) despues de una administracion de dosis unica en 24 sujetos sanos, en comparacion con la corriente de 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina disponibles para los pacientes (Final Market Image o comprimidos "FMI"). Una Cmax tfpica de las
formulaciones segun la presente invencion es <10 ng/ml. Se preve que la relacion Cmax/C24h reducida, mediante
simulaciones de modelos farmacocineticos, reduzca la relacion de Cmax a concentracion minima (Cmin) (Cmax/C min) en un perfil de concentracion-tiempo durante un intervalo de dosificacion de 24 horas despues de administracion diaria de la presente invencion. La ventaja de la relacion Cmax/Cmin reducida de la presente invencion es que, con la dosis apropiada basada en la biodisponibilidad de la presente invencion con relacion a la formulacion actualmente disponible en el mercado, la presente invencion permite que la concentracion de everolimus se mantenga por encima del rango terapeutico inferior de everolimus (para una eficacia suficiente) y a la misma distancia temporal del rango terapeutico superior de everolimus (region de concentracion de toxicidad). De este modo, la presente
invencion es capaz de mejorar el perfil de seguridad del everolimus sin afectar su eficacia. Las composiciones
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farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion permiten por tanto, por ejemplo, una mejor explotacion de la ventana terapeutica de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. La relacion tipica de Cmax/C24h (por lo tanto, Cmax/Cmin tipica) en pacientes a los que han administrado las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion es < 5 o < 4, por ejemplo 3,5±1 o 3±0,5.
De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina esta contenida en una capa hecha de cualquier sustancia que sea adecuada para dispersar o disolver O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. En una realizacion preferida, la capa que comprende O-(2-hidroxi)etil-rapamicina esta hecha de una matriz vehnculo hidrofila. La matriz vehnculo embebe O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y la protege de esta manera contra la degradacion. Son formadores de matriz adecuados poUmeros hidrofilos, por ejemplo HPMC, por ejemplo HMPC tipo 2910 o tipo 2280, copovidona, HPC, HEC, MEC, mHeC, povidona, que pueden disolverse o dispersarse rapidamente en agua. En una realizacion preferida, la capa de matriz esta en forma de una dispersion solida, por ejemplo, como se describe en los documentos WO97/03654 o WO03/028705.
En una realizacion preferida, la matriz portadora de disolucion / disgregacion rapida para 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina esta en forma de una dispersion solida. La dispersion solida, por ejemplo, comprende un vehnculo, por ejemplo, un polfmero soluble en agua, por ejemplo, se puede usar uno o una mezcla de los siguientes polfmeros:
- hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), por ejemplo, hipromelosa tipo 2910, que esta disponible como Methocel™ E de Dow Chemicals o Pharmacoat™ de Shin Etsu. Se pueden obtener buenos resultados usando HPMC con una baja viscosidad aparente, por ejemplo, por debajo de 100 cps medida a 20°C para una solucion acuosa al 2% en peso, por ejemplo, por debajo de 50 cps, preferiblemente por debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC 3 cps;
- polivinilpirrolidona (povidona, PVP), por ejemplo PVP K25, K30 o PVP K12. La PVP esta disponible comercialmente, por ejemplo, como Kollidon® de la compama BASF o como Plasdone® de la compama ISP. Se prefiere una PVP que tenga un peso molecular medio entre aproximadamente 8.000 y aproximadamente 50.000 Daltons, por ejemplo PVP K30;
- hidroxipropilcelulosa (HPC), por ejemplo, Klucel EF/LF/JF o un derivado del mismo. Ejemplos de derivados de HPC incluyen aquellos que tienen baja viscosidad dinamica en medios acuosos, por ejemplo, agua, por ejemplo por debajo de aproximadamente 400 cps medido en una solucion acuosa al 5% a 25°C. Derivados de HPC preferidos con un peso molecular medio inferior a aproximadamente 200.000 Daltons, por ejemplo, entre 80.000 y 140.000 Daltons. Ejemplos de HPC disponibles comercialmente incluyen Klucel® LF, Klucel® EF y Klucel® JF de la compama Hercules Aqualon; y Nisso® HPC-L disponible de Nippon Soda Ltd;
- un polietilenglicol (PEG). Ejemplos incluyen PEGs que tengan un peso molecular medio entre 1000 y 9000 Daltons, por ejemplo entre aproximadamente 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000 o PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, pag. 355-361).
- un glicerido saturado poliglicolizado, disponible por ejemplo, como Gelucire®, por ejemplo Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 o 35/10 de la empresa Gattefosse; o
- una ciclodextrina, por ejemplo, una p-ciclodextrina o una a-ciclodextrina. Ejemplos de p-ciclodextrinas incluyen metil-p-ciclodextrina; etano-p-ciclodextrina; hidroxipropil-p-ciclodextrina; glicosil-p-ciclodextrina; maltosil-p-
ciclodextrina; sulfo-p-ciclodextrina; un sulfo-alquileter de p-ciclodextrina, p.e. sulfo-eteres alqmlicos C1-4 Ejemplos de a-ciclodextrinas incluyen glucosil-a-ciclodextrina y maltosil-a-ciclodextrina.
En una realizacion preferida, la capa que contiene O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, contiene antioxidante en una relacion de 1:1000 a 1:1 relacionada con la cantidad de sustancia farmaco. El antioxidante tambien puede estar presente en otras capas funcionales, por ejemplo, a una concentracion de 0,1 a 10%, preferiblemente de 0,1 a 1%. Los antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, butilhidroxiltolueno, butilhidroxilanisol, palmitato de ascorbilo, tocoferol, succinato de polietilenglicol y vitamina E. En una realizacion preferente el antioxidante es butilhidroxiltolueno.
En una realizacion preferida, una capa de proteccion separa la capa que contiene la sustancia activa de otras capas funcionales o partes de la formulacion, tales como, por ejemplo, el recubrimiento superior o la capa intermitente, para aumentar la estabilidad del producto farmaco. La sustancia farmaco se estabiliza excluyendo cualquier contacto directo con los excipientes desestabilizadores. La capa de proteccion actua tambien como barrera de difusion evitando que cualquier componente en el recubrimiento superior, por ejemplo subproductos polimericos o plastificantes, que puedan migrar a traves de las capas, pueda entrar en contacto directo con el activo. Ademas de los polfmeros, que se usan tambien como formadores de matriz (por ejemplo, los formadores de matriz descritos anteriormente), alto contenido de pigmentos inorganicos o agentes anti-apilamiento tales como talco y/o dioxido de titanio, por ejemplo 5 a 100% en peso, o 10 a 100% en peso, preferentemente 5 a 35% en peso, o 20 a 50% en peso, en relacion con la cantidad aplicada de polfmero, contribuyen a la funcion de barrera. El espesor de la capa de proteccion puede ajustarse para obtener una estabilidad optima del producto farmaco.
En otra realizacion preferida, el ingrediente activo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina esta directamente embebido en la matriz portadora de liberacion prolongada como se describe en el presente documento.
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Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion proporcionan una buena estabilidad para la sustancia activa tal como, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Un efecto secundario comun de las formulaciones de O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es la mucositis, mas espedficamente la estomatitis, que puede conducir a un sufrimiento adicional de los pacientes, una mala adherencia del paciente y una eficacia suboptima. La causa subyacente de la mucositis no se conoce y podna, por ejemplo, ser debida a irritacion local de las membranas mucosas, pero tambien debido a efectos sistemicos. La formulacion de la presente invencion puede reducir o eliminar la mucositis como efecto secundario de la administracion de O-(2- hidroxi)etil-rapamicina.
La formulacion farmaceutica, por ejemplo, un sistema de administracion multipartfcula de acuerdo con la presente invencion, se puede formular en un producto farmaco tal como, por ejemplo, capsulas (por ejemplo, capsulas HPMC o de gelatina dura), o se rellenan en sobres o bolsas tubo, o se formulan como comprimidos que liberan las partfculas al disgregarse.
Para la mejora adicional de la estabilidad del producto farmaceutico, el envase primario, tal como sobres, bolsas tubo, ampollas o botellas puede incluir un ingrediente adsorbente de agua, por ejemplo un gel de sflice, que reduce o estabiliza el contenido de humedad del agua del producto farmaco durante el periodo de almacenamiento de vida util y/o durante el tiempo de uso.
La formulacion de la presente invencion puede consistir en y/o liberar multiples agregados, granulos o minicomprimidos.
Cuando la composicion farmaceutica de esta invencion esta en una forma de una unidad de dosificacion, por ejemplo, como un comprimido, capsula, granulos, cada dosificacion unitaria contendra adecuadamente entre 0,1 mg y 40 mg de la sustancia farmaco, mas preferiblemente entre 1 y 20 mg; por ejemplo 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 2,0, 2,5, 3,0, 5,0, 10 y 20 mg. Otras unidades de dosificacion adecuadas incluyen, por ejemplo, 25 mg o 30 mg o 35 mg o 40 mg o 50 mg. Dichas unidades de dosificacion son adecuadas para la administracion de 1 a 5 veces al dfa dependiendo del proposito particular de la terapia, de la fase de terapia y similares. En una realizacion, la forma de dosificacion unitaria se administra una vez al dfa. La cantidad exacta de las composiciones a administrar depende de varios factores, por ejemplo la duracion deseada del tratamiento y la velocidad de liberacion de O-(2-hidroxi)etil- rapamicina.
Las formulaciones de la presente invencion tienen propiedades ventajosas adicionales respecto a las formulaciones usas actualmente. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invencion:
- permitir ajustes de dosis flexibles
- permiten satisfacer un perfil de liberacion de farmaco adaptado, por ejemplo, combinando granulos, perlas, agregados o minicomprimidos con diferentes perfiles de liberacion (por ejemplo, un pulso inicial y una liberacion sostenida)
- permite evitar el contacto de los farmacos con la membrana mucosa en la boca
- permite que agregados, granulos o mini-comprimidos recubiertos de liberacion prolongada protejan el farmaco en el estomago contra la degradacion que conduce a una mayor biodisponibilidad
- permiten perfiles de liberacion prolongada
- proteger la mucosa estomacal contra la irritacion por contacto directo con el farmaco
- menor Cmax y reducir la relacion Cmax/Cmin
- reducir la variabilidad inter y/o intra-paciente en Cmax y AUC
- reducir la variabilidad intra y/o intra-paciente dependiente de los alimentos en Cmax y AUC.
Por consiguiente, en una realizacion, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica o una forma de dosificacion solida para su uso como medicamento. En otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades sensibles a mTOR, por ejemplo, como se describe mas adelante, en el que se administra O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como dosis de 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg, por ejemplo, una vez al dfa. En una realizacion preferida se administra O-(2-hidroxi)etil- rapamicina de 1 mg a 40 mg, por ejemplo 20 mg a 40 mg (por ejemplo, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg o 40 mg) una vez al dfa o 2 mg a 80 mg, por ejemplo 20 mg a 80 mg (por ejemplo, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg o 80 mg) cada dos dfas o 5 mg a 150 mg, por ejemplo 40 mg a 150 mg (por ejemplo, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg o 150 mg) una vez a la semana. Las enfermedades sensibles a mTOR incluyen en particular enfermedades de tumores solidos, por ejemplo, carcinoma de celulas renales, TSC, cancer gastrico, cancer de mama, linfoma, cancer hepatocelular.
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Las composiciones farmaceuticas de farmaco de acuerdo con la presente invencion, p. e., formulaciones multiparticuladas, pueden prepararse bien por extrusion y esferonizacion de una mezcla de los excipientes que forman la matriz junto con la sustancia farmaco con ayuda de calor o lfquidos humectantes, o mediante compactacion de comprimidos o minicomprimidos con mezclas que contienen farmaco, o por estratificacion de la capa de matriz que contiene farmaco sobre nucleos en un proceso de granulacion en lecho fluidizado o con rotor. La capa que contiene la sustancia activa puede prepararse pulverizando una dispersion de pulverizacion con disolventes organicos en los que los componentes hidrofilos y la sustancia activa se dispersan o disuelven, preferiblemente se disuelven sobre el material del nucleo, mientras que simultaneamente los disolventes se eliminan continuamente con la ayuda de aire caliente y seco. Mediante este proceso se forma una capa de matriz que rodea los nucleos, mas preferiblemente la capa formada es una dispersion solida del activo en polfmeros tales como, por ejemplo, HPMC, HPC, HEC. De forma alternativa, la primera capa de comprimido que comprende everolimus puede comprimirse y convertirse en un comprimido de doble capa comprimiendo otra capa de comprimido en la parte superior. Sera evidente que una capa de comprimido puede tener una alta carga de farmaco, o ser capa de liberacion inmediata, o contener tensioactivo, segun sea el caso.
La formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera: se deposita un recubrimiento que contiene un tensioactivo sobre perlas inertes. A continuacion una mezcla organica de alimentacion para pulverizacion en la que el polfmero hidrofilo esta dispersado en forma coloidal y esta dispersado o disuelta 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, precipitan juntos como una capa uniforme, lisa de dispersion solida tras eliminacion del disolvente de tal manera que, por ejemplo, se pueden recubrir adicionalmente con capas de liberacion modificadas.
El farmaco obtenido que contiene multipartmulas se puede recubrir con capas funcionales adicionales y recubrimientos superiores. Se pulveriza una dispersion de pulverizacion que contiene polfmeros de recubrimiento, lubricantes, agentes antiadherencia, excipientes y plastificantes solubles en agua, que se disuelven, dispersan y suspenden en disolventes organicos y mezclas de los mismos, sobre las multipartmulas que contienen farmaco. Durante el procesamiento, las multipartmulas se mantienen continuamente en un movimiento controlado o fluidizacion, mientras que el gas de proceso seco y calentado se aplica al lecho de producto para evaporar los disolventes de la superficie de las multipartmulas, donde la capa de pelmula se forma a una temperatura definida. El espesor de la capa de pelmula se puede controlar con la cantidad de dispersion de recubrimiento pulverizada. El secado final se aplica para minimizar el contenido de disolvente residual en las multipartmulas estratificadas y recubiertas.
El procedimiento de recubrimiento para preparar una formulacion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion puede usarse para obtener aproximadamente un 30% de ganancia de peso cuando se aplica la capa que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, aproximadamente 20% de aumento de peso al anadir una capa protectora, aproximadamente un 20% en peso con la capa de liberacion prolongada y aproximadamente un 20% de aumento de peso cuando se recubre la capa de tensioactivo sobre perlas inertes, que pueden estar adicionalmente opcionalmente recubiertas. Todos los aumentos en la masa de formulacion se calculan basandose en el peso total de la formulacion farmaceutica.
Las multipartmulas se pueden rellenar en capsulas duras, en bolsitas, bolsas tubo, o comprimirse en comprimidos despues de mezclarlas con agentes de formacion de comprimidos adecuados. Tambien se proporcionan procedimientos de tratamiento para enfermedades sensibles a vfas mTOR, tales como, por ejemplo, las descritas a continuacion, utilizando una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, por ejemplo un sistema de administracion multiparticulado.
Las composiciones farmaceuticas para via oral de esta invencion son utiles para el tratamiento o prevencion de enfermedades o afecciones que responden a la inhibicion de la via de senalizacion de mTOR, por ejemplo, las siguientes afecciones:
a) Tratamiento y prevencion del rechazo de trasplante de alo-orxeno de organos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, corazon, pulmon, corazon-pulmon combinado, tugado, rinon, pancreas, piel o cornea. Tambien estan indicados para la prevencion de la enfermedad de injerto contra huesped, tal como despues del trasplante de medula osea.
b) Tratamiento y prevencion de enfermedades autoinmunes y de afecciones inflamatorias, en particular afecciones inflamatorias con una etiologfa que incluye un componente autoinmune tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis cronica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumaticas. Las enfermedades autoinmunes espedficas para las cuales se pueden emplear los compuestos de la invencion incluyen, trastornos hematologicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolftica, anemia aplasica, anemia eritrocitaria pura y trombocitopenia idiopatica), lupus eritematoso sistemico, policondritis, esclerodermia, granulamatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa cronica, miastenia gravis, psoriasis, smdrome de Steven-Johnson, esteatorrea idiopatica, enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatfa endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis multiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus Tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriasica, glomerulonefritis (con y sin smdrome
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nefrotico, por ejemplo, incluyendo smdrome nefrotico idiopatico o nefropatia de cambio mmimo) y dermatomiositis juvenil.
c) Tratamiento y prevencion del asma.
d) Tratamiento de la resistencia a multiples farmacos (MDR). MDR es particularmente problematico en pacientes con cancer y pacientes con SIDA que no respondera a la quimioterapia convencional porque la medicacion es bombeada fuera de las celulas por Pgp. Las composiciones son por lo tanto utiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento y control de afecciones resistentes a multiples farmacos tales como cancer resistente a multiples farmacos o SIDA resistente a multiples farmacos.
e) Tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo tumores, trastonro de la piel hiperproliferativa y similares, por ejemplo tumores solidos: por ejemplo, carcinoma de celulas renales, tumor neuroendocrino, p.e. tumores neuroendocrinos GEP, feocromocitoma, meningioma, carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello, cancer de mama, linfoma NOS, carcinoma de la tiroides, cancer de endometrio NOS, carcinoma hepatocelular, cancer de prostata, melanoma metastasico, glioma, glioblastoma multiforme, cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), mastocitosis, cancer de pulmon metastasico, carcinoma hepatocelular, tumores estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma hepatocelular, astrocitoma, esclerosis tuberosa, por ejemplo, SEGA, AML, linfangioleiomiomatosis, carcinoma de tiroides NOS, cancer de conducto biliar, cancer colorrectal, melanoma metastasico, cancer de cuello uterino, cancer de mama metastasico, cancer de vejiga, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cacinoma de celulas escamosas, cancer urotelial, neoplasia de los organos digestivos, cancer gastrico, cancer pancreatico; otumores lfquidos: p. e., Neoplasias hematologicas avanzadas, por ejemplo, leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple.
f) Tratamiento de la rotacion o reabsorcion osea anormalmente elevada, por ejemplo, osteoporosis, perdida osea asociada, por ejemplo, con tratamiento con inhibidor de la aromatasa, artritis reumatoide, osteopenia, osteogenesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de organos, aflojamiento de protesis articular, erosiones periarticulares de hueso en artritis reumatoide, osteoartritis, hipercalcemia, cancer oseo y metastasis osea inducidas por un tumor primario, mieloma multiple.
f) Tratamiento de infecciones fungicas.
g) Tratamiento y prevencion de la inflamacion, especialmente potenciando la accion de los esteroides.
h) Tratamiento y prevencion de la infeccion, especialmente infeccion por agentes patogenos que tienen factores de tipo Mip o similares a Mip.
i) Tratamiento de sobredosis de FK-506 y otros inmunosupresores que se unen a macrofilina.
A continuacion se exponen ejemplos de formulaciones farmaceuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina que, cuando se administran, permiten un perfil de liberacion ventajoso que conduce a concentraciones en plasma medias reducidas, relacion Cmax/Cmin reducida y un efecto reducido de los alimentos . Las caractensticas de liberacion mejoradas de las formulaciones descritas se traducen en la reduccion de la incidencia de efectos secundarios, particularmente de mucositis. Las formulaciones proporcionan una mayor biodisponibilidad y un aumento de la Cmin en estado estacionario, lo que a su vez conduce a una eficacia mejorada. Ademas, las formulaciones son mas robustas y muestran una mejor estabilidad fisicoqmmica. Los efectos beneficiosos de las formulaciones de la invencion tambien pueden determinarse por otros modelos de prueba conocidos como tales por el experto en la tecnica pertinente.
EJEMPLOS
Ejemplo 1:
Agregados con capa de proteccion para una dosis de 5 mg de everolimus:
El siguiente ejemplo de agregados con capas de farmaco y capas de proteccion proporciona una forma de liberacion inmediata de multilpartfculas que pueden recubrirse adicionalmente para recibir un producto con propiedades de liberacion prolongada. La carga de farmaco se ajusto a un porcentaje, lo que permitio el llenado de 5 mg en el tamano 0 de la capsula. Segun las dos composiciones diferentes descritas en la tabla 1 se realizaron diferentes espesores de la capa de proteccion para optimizar el efecto protector. Un procedimiento para preparar multipartfculas con una capa de matriz que contiene farmaco fue como sigue: El polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol en una relacion de 4:1 relacionada con la sustancia farmaco con una concentracion final de 6% en los disolventes. Se anadio antioxidante butilhidroxiltolueno a la dispersion en una cantidad igual al 2% en relacion con la sustancia farmaco. Se utilizo una pequena fraccion de agua igual al 6% de la cantidad total de disolventes para dispersar 7,5% de talco y 3,0% de dioxido de titanio en base a solidos en la capa con la ayuda de un homogeneizador. La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Finalmente, la sustancia farmaco se anadio y disperso en la dispersion de recubrimiento antes de comenzar la estratificacion sobre esferas
de azucar de 355 a 425 pm, se precalento y fluidizo en un procesador de lecho fluidizado. La cantidad de esferas de azucar usadas dio como resultado una concentracion de farmaco de 1,5% en las multipartfculas en capas activas despues de la pulverizacion. La pulverizacion tuvo lugar a una temperatura de lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45° C usando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Despues de finalizar el proceso de 5 pulverizacion, cuando se obtuvo una ganancia de peso del 9,2%, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluido a temperaturas de hasta 65°C.
Seguidamente se sigue un procedimiento de estratificacion para aplicar una capa protectora, que mejora la estabilidad: El polfmero de union HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol con una concentracion final de 4% en los disolventes. Se utilizo una pequena fraccion de agua igual al 6% de la cantidad total de disolventes para 10 dispersar 25% de talco y 5% de dioxido de titanio con la ayuda de un homogeneizador. La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Las multipartfculas activas en capas se precalentaron y fluidizaron en un procesador de lecho fluididazo. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura de lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso de 15 10 a 15%. Despues de finalizar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el
lecho fluidizado a temperaturas de hasta 65°C.
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 1
Agregados con capa de proteccion, 5 mg de everolimus
Con capa de proteccion con aumento de peso del 15% Con capa de proteccion con aumento de peso del 10%
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad
Esferas de azucar 355-425 pm 76,64 305,29 82,6 277,52
Everolimus 1,30 5,00 1,50 5,00
Estratificacion activa
Butilhidroxitolueno 0,03 0,10 0,03 0,10
Hipromelosa 2910 3 cP
5,22 20,00 6,0 20,00
Dioxido de titanio 0,22 0,84 0,3 0,84
Talco 0,55 2,10 0,6 2,10
Recubrimiento de capa de proteccion
Hipromelosa 2910 3 cP 10,03 38,46 7,0 23,51
Talco
2,51 9,62 1,7 5,88
Dioxido de titanio 0,50 1,92 0,3 1,18
Total:
100,00 383,33 100,00 336,12
20 Ejemplo 2:
Agregados con capa de proteccion para una dosis de 20 mg de everolimus:
En este ejemplo se proporciona otra variante de agregados producidos por estratificacion y recubrimiento. Los agregados de liberacion inmediata tienen una carga de farmaco mas alta que en el ejemplo 1, lo que permite la produccion de resistencias a dosis mas altas. Con esta variante se pueden rellenar 10 o 20 mg en capsulas duras de 25 tamano 1. El material se puede utilizar de diferentes tipos de recubrimientos de liberacion prolongada. Se producen multiparticulados estratificados con una matriz que contiene el activo y subsiguientemente estratificados con una capa protectora como se describe en el ejemplo 1. Desviandose del ejemplo 1, el polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol en una relacion de 3:2 relacionada con la sustancia farmaco con una concentracion final de 5% en los disolventes. La concentracion de activos en los agregados con capas activos se 30 aumento de 1,5% en el ejemplo a 1 a 10%.
5
10
15
20
25
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12. Tabla 2:
Agregados con capa de proteccion, 20mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion activa
Esferas de azucar 355-425 pm 66,22 145,67
Everolimus
9,09 20,00
Butilhidroxitolueno
0,18 0,40
Hipromelosa 2910 3 cP
13,57 29,85
Talco
1,85 4,07
Recubrimiento de capa de proteccion
Hipromelosa 2910 3 cP 6,99 15,38
Talco
1,75 3,85
Dioxido de titanio
0,35 0,77
Total:
100,00 220,00
Ejemplo 3:
Agregados de liberacion prolongada de 5 mg recubiertos con Eudragit RS/RL
Este ejemplo proporciona una posibilidad de como se puede lograr un perfil de liberacion prolongado por recubrimiento superior de agregados de liberacion inmediata tales como agregados de la tabla 3. Una combinacion de polfmeros insolubles Eudragit RS y Eudragit RL puede ajustarse adecuadamente para conducir a un producto con las propiedades de liberacion deseadas. En este caso, la liberacion se completo en 2 horas (vease la figura 2).
Se aplico un recubrimiento a las multipartfculas con capas protectoras para obtener un producto con propiedades de liberacion sostenida:
Los polfmeros de liberacion sostenida Eudragit RL100 y Eudragit RS100 en una relacion de 3:7 se disolvieron en acetona obteniendo una concentracion final de 14% en los disolventes. Mientras la solucion se agitaba continuamente, se anadieron 5% de agente antiadherente monoestearato de glicerilo y 10% de plastificante citrato de trietilo y se disolvieron en una cantidad relativa a la cantidad de copolfmero de acido metacnlico de amonio (Eudragit Rs/RL). Se utilizo una pequena fraccion de agua igual al 5% de la cantidad total de disolventes para dispersar el 30% de talco con la ayuda de un homogeneizador. La suspension acuosa se anadio a la solucion polimerica.
Las multipartfculas con capas protectoras fueron precalentadas y fluidizadas en un procesador de lecho fluidizado antes de iniciar la pulverizacion de la dispersion. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso del polfmero del 14%. Despues de terminar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de 40° C durante 15 min.
Finalmente, las multipartfculas recubiertas se rellenaron manualmente en capsulas duras de HPMC de tamano 0. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg de everolimus.
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 3
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion activa
Esferas de azucar 355-425 pm 83,3 305,29
Everolimus
1,4 5,00
Butilhidroxitolueno
0,03 0,10
Hipromelosa 2910 3 cP 5,5 20,00
Dioxido de titanio
0,2 0,84
Talco
0,6 2,10
Recubrimiento de capa de proteccion
Hipromelosa 2910 3 cP 7,0 25,64
Talco
1,7 6,41
Dioxido de titanio
0,3 1,28
Total:
100,0 366,67
Tabla 4:
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada Everolimus 5 mg, Eudragit RS/RL 7:3, 16,9% de aumento de peso del polfmero
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capa de proteccion de 5 mg, Tabla 1 80,2 366,67
Eudragit RS 100
9,5 43,00
Eudragit RL 100
4,1 19,00
Talco
4,1 18,9
Monoestearato de glicerilo
0,7 3,15
Citrato de trietilo
1,4 6,30
Total:
100,00 440,80
Procedimiento de disolucion in vitro:
5 Las multipartfculas se rellenaron en capsulas duras de tamano 0 y luego se colocaron en un recipiente de disolucion lleno con 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 que contema dodecilsulfato de sodio 0,2% a 37°C. La disolucion se realizo usando un procedimiento de paletas a 75 rpm segun la monograffa USP 711, y Ph. Eur. Monograffa 2.9.3, respectivamente.
Resultados de disolucion in vitro:
10 En la figura 2 se muestra el perfil de liberacion.
Minutos
% de liberacion Tabla 4
60
43,2
120
101,3
180
103,5
Ejemplo 4:
Agregados de liberacion prolongada de 5 mg recubiertos con Eudragit RL/RS
Se aplico un recubrimiento de liberacion muy rapido a los agregados con capas de proteccion con una carga de 15 farmaco de 2,6% usando solamente Eudragit RL100 como polfmero. El fluido de pulverizacion de recubrimiento se preparo usando una mezcla disolvente de isopropanol/acetona 60:40. La concentracion de polfmero en el disolvente
22
se ajusto a 10% (p/p). El aumento de peso del poKmero fue de 7,4%.
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12. Tabla 5
Agregados con capas de proteccion con una carga de farmaco del 2,6% Everolimus 5 mg
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion activa
Esferas de azucar 355-425 pm 64,6 138,62
Everolimus
2,3 5,00
Butilhidroxitolueno
0,05 0,10
Hipromelosa 2910 3 cP
9,3 20,00
Dioxido de titanio
0,4 0,84
Talco
1,0 2,10
Recubrimiento de capa de proteccion
Hipromelosa 2910 3 cP 9,0 19,23
Talco
2,2 4,81
Dioxido de titanio
0,4 0,96
Total:
100,00 191,67
5 Tabla 6:
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada Everolimus 5 mg, Eudragit RS/RL 1:1, 7,4% de aumento de peso del polfmero
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capas de proteccion 5 mg, Tabla 5 89,3 191,67
Eudragit RL 100
3,3 7,19
Eudragit RS 100
3,3 7,19
Talco
3,3 7,19
Citrato de trietilo
0,7 1,44
Total:
100,00 214,68
Ejemplo 5:
Agregados de liberacion prolongada para 5 mg con el uso de formador de poro HPC:
El perfil de liberacion dirigido puede obtenerse aplicando un recubrimiento superior sobre agregados con capas de 10 proteccion, que contiene una cierta fraccion de agente formador de poros. En este ejemplo, el polfmero soluble en agua de hidroxipropilcelulosa se uso para formar poros en un recubrimiento de etilcelulosa insoluble. Se produjeron agregados estratificados con una matriz que contema el material activo y estratificado subsiguientemente con una capa protectora como se describe en el ejemplo 1.
Se aplico un recubrimiento a las multipartfculas con capas protectoras para obtener un producto con propiedades de liberacion sostenida.
Se dispersaron en etanol 10% de dioxido coloidal lubricante y 10% de plastificante citrato de trietilo basado en la cantidad de polfmero. A continuacion, se disolvio el poUmero de etilcelulosa de liberacion sostenida N-10 (EC) con 5 una concentracion final de 6 a 7,5% en los disolventes. Mientras la dispersion se agitaba continuamente, se anadio HPC (Klucel EF) y se disolvio en una cantidad igual a 45% a 50% de la cantidad de etilcelulosa.
Las multipartfculas con capas protectoras fueron precalentadas y fluidizadas en un procesador de lecho fluidizado antes de iniciar la pulverizacion de la dispersion. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45° C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que 10 se obtuvo una ganancia de peso del polfmero de 7,5% a 11%. Despues de finalizar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Finalmente, las multipartfculas recubiertas se rellenaron en una maquina de llenado de capsulas automatica equipada con una estacion de llenado de camara de dosificacion en capsulas duras de HPMC de tamano 0. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg de everolimus.
15 Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 7:
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada (Relacion de CE a formador de poro HPC: 100: 38, 10% de aumento de peso con etilcelulosa) Everolimus 5 mg
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Agregados con capa de proteccion de 5 mg, tabla 1 86,36 383,33
Recubrimiento
Etilcelulosa N-10 8,63 38,33
superior
Hidroxipropilcelulosa 300-600 cP 3,28 14,57
Aerosil 200 0,86 3,83
Citrato de trietilo 0,86 3,83
Total: 100,00 443,90
Tabla 8:
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada (45% de formadora de poro HPE, 7,5% de aumento de peso con etilcelulosa)
Everolimus 5 mg
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capa de proteccion de 5 mg, tabla 1 89,0 383,33
Etilcelulosa N-10
6,7 28,75
Hidroxipropilcelulosa 300-600 cP
3,0 12,94
Aerosil 200
0,7 2,88
Citrato de trietilo
0,7 2,88
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada (45% de formadora de poro HPE, 7,5% de aumento de peso con etilcelulosa) Everolimus 5 mg
Etapa de , . r ■ . Ingredientes procesamiento a
% mg/unidad
Total:
100,00 430,77
Tabla 9:
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada (Relacion de CE a formador de poro HPC: 100: 50, 10,8% de aumento de peso con etilcelulosa) Everolimus 5 mg
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capa de proteccion de 5 mg, tabla 1 84,2 336,12
Etilcelulosa N-10
9,2 36,67
Hidroxipropilcelulosa 300-600 cP
4,6 18,33
Aerosil 200
0,9 3,67
Citrato de trietilo
0,9 3,67
Total:
100,00 398,46
Procedimiento de disolucion in vitro:
5 Las multipartfculas se rellenaron en capsulas duras de tamano 0 y luego se colocaron en un recipiente de disolucion lleno con 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 que contema dodecilsulfato de sodio 0,2% a 37°C. La disolucion se realizo usando un procedimiento de paletas a 75 rpm segun la monograffa USP 711, y Ph. Eur. monograffa 2.9.3; respectivamente.
Resultados de disolucion in vitro:
10 En la figura 1 se muestra el perfil de liberacion.
Minutos
% de liberacion tabla 7 % de liberacion tabla 8 % de liberacion tabla 9
30
9,85 20,7 --
60
24,9 53,0 53,8
120
54,4 85,32 83,3
180
69,6 94,3 93,5
240
78,8 97,7 97,9
300
84,7 99,0 99,1
Ejemplo 6:
Agregados de liberacion sostenida para 5 mg con el uso de formador de poros HPMC:
25
5
10
15
20
25
30
Alternativamente al ejemplo 5, otros poUmeros solubles tambien son adecuados para formar poros en recubrimientos insolubles con el fin de permitir una liberacion de la forma de farmaco de los agregados. Se puede usar hipromelosa (HPMC) en lugar de HPC, dando como resultado un perfil de liberacion alterado. En este caso, casi el 90% del farmaco se puede liberar en 2 horas.
Se produjeron agregados estratificados con una matriz que contema el material activo y subsiguientemente se estratifico con una capa protectora como se describe en el ejemplo.
Se aplico un recubrimiento a las multipartfculas con capas protectoras para obtener un producto con propiedades de liberacion sostenida:
Se dispersaron en etanol 10% de dioxido coloidal lubricante y 10% de plastificante citrato de trietilo basado en la cantidad de polfmero. A continuacion, se disolvio el polimero de etilcelulosa N-10 de liberacion sostenida con una concentracion final de 6 a 7,5% en los disolventes. Mientras la dispersion se agitaba continuamente, se anadio HPC (Klucel EF) y se disolvio en una cantidad igual a 45% a 50% de la cantidad de etilcelulosa.
Las multipartfculas con capas protectoras fueron precalentadas y fluidizadas en un procesador de lecho fluidizado antes de iniciar la pulverizacion de la dispersion. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45° C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso del polfmero de 7,5% a 11%. Despues de finalizar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Finalmente, las multipartfculas recubiertas se rellenaron en una maquina de llenado de capsulas automatica equipada con una estacion de llenado de camara de dosificacion en capsulas duras de HPMC de tamano 0. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg de everolimus.
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 10:
Agregados recubiertos de liberacion retardada y sostenida (Relacion de CE a formador de poros HPMC: 100: 50, 5% de aumento de peso con etilcelulosa) Everolimus 5 mg
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capas de proteccion 5 mg, Tabla 4 91,7 191,67
Etilcelulosa N-10
4,6 9,58
HPMC 2910 3 cP
2,3 4,79
Aerosil 200
0,7 1,44
Citrato de trietilo
0,7 1,44
Total:
100,00 208,92
Procedimiento de disolucion in vitro:
Las multipartfculas se rellenaron en capsulas duras de tamano 0 y luego se colocaron en un recipiente de disolucion lleno con 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 que contema dodecilsulfato de sodio 0,2% a 37°C. La disolucion se realizo usando un procedimiento de paletas a 75 rpm segun la monograffa USP 711, y Ph. Eur. monograffa 2.9.3, respectivamente.
Resultados de disolucion in vitro:
Se uso el procedimiento de disolucion in vitro tal como se describe en el ejemplo 5.
En la figura 3 se muestra el perfil de liberacion.
Minutos
% de liberacion tabla 10
30
23,0
60
60,7
120
89,4
180
96,7
Ejemplo 7:
Minicomprimidos de liberacion sostenida recubiertos con Eudragit RL/RS:
En este ejemplo se describe la posibilidad de usar minicomprimidos en lugar de agregados como sustrato para recubrimiento de liberacion prolongada. Se uso una combinacion de poUmero insoluble, permeable Eudragit RS con 5 Eudragit RL para conseguir una liberacion retardada.
Se preparo una dispersion solida con un procedimiento de evaporacion con disolvente. La dispersion solida consistio en everolimus y HPMC 2910 3 cP a relacion de 1:9 partes, y ademas lactosa y BHT. La cantidad de BHT fue del 2% relacionada con la cantidad de everolimus.
Everolimus se disolvio en una mezcla disolvente de etanol y acetona en una relacion de 1:1, y despues se anadio 10 BHT, HPMC y lactosa al recipiente y se suspendio. La dispersion se seco al vado con una temperatura de la pared del secador de 50°C.
Tabla 11:
Dispersion solida de Everolimus al 9,09%
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Dispersion solida
Everolimus 9,09 5,00
BHT
0,18 0,10
Lactosa anhidra
8,91 4,90
HPMC 29120 3 cP
81,82 45,01
Total:
100,00 55,01
Para la produccion de la dispersion solida de everolimus en minicomprimidos al 9,09%, se mezclaron lactosa anhidra, celulosa microcristalina y estearato de magnesio con un mezclador de turbula durante 5 minutos. La mezcla 15 se comprimio en una maquina de formacion de comprimidos de punzon unico usando una herramienta de punzonado de minicomprimidos con 19 punzones de 2 mm de diametro. Se aplico una fuerza de compresion de aproximadamente 18 kN, obteniendose minicomprimidos con una dureza de comprimido suficiente de mas de 10 N (rango: 14-25 N) permitiendo el procedimiento de recubrimiento.
Tabla 12:
Minicomprimidos de 5 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Dispersion solida
Dispersion solida de everolimus al 9,09%, tabla 11 27,5 55,01
Formacion de comprimidos
Lactosa anhidra 41,5 82,99
Celulosa microcristalina
30,0 60,00
estearato de magnesio
1,0 5,00
Total:
100,00 200,00
20 Los minicomprimidos se recubrieron en el recubridor de lecho fluidizado a escala de laboratorio. Se preparo una
solucion de Eudragit RL100 y Eudragit RS100 en una mezcla disolvente de isopropanol / acetona / agua en una relacion de 55,8:37,2:7,0. Se anadieron plastificante citrato de trietilo y agente antiadherente talco. Los minicomprimidos se fluidizaron en el procesador con aire de entrada calentado a 27-28° C y se recubrieron con un procedimiento de pulverizacion de fondo que aplicaba una presion de pulverizacion de 80 kPa (0,8 bar).
5 Tabla 13:
Minicomprimidos recubiertos de liberacion sostenida, 5 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Minicomprimidos con 5 mg de everolimus, tabla 12 89,3 191,67
Eudragit RL 100
4,5 9,59
Eudragit RS 100
2,2 4,79
Talco
3,3 7,19
Citrato de trietilo
0,7 1,44
Total:
100,00 214,67
Se puede anadir la formulacion de liberacion inmediata.
Ejemplo 8:
Minicomprimidos de liberacion sostenida recubiertos con etilcelulosa y formadores de poros HPC:
En este ejemplo se pulverizo un recubrimiento con formadores de poros sobre minicomprimidos.
10 Los minicomprimidos se prepararon como se describe en el ejemplo 7.
Se utilizo un recubridor de lecho fluidizado a escala de laboratorio para un procedimiento de recubrimiento por pulverizacion de fondo. Se dispersaron en etanol absoluto el plastificante citrato de trietilo y agente antiadherente dioxido de silicio coloidal antes de que se disolviera el polfmero de recubrimiento etilcelulosa N10 y se disolviera el formador de poros HPC EF. Los minicomprimidos se fluidizaron en el procesador con aire de entrada calentado a 15 43-45° C y se recubrieron con una presion de pulverizacion de 80 kPa (0,8 bar).
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 14:
Minicomprimidos recubiertos de liberacion sostenida, relacion de EC a formador de poro HPC 1: 1, 7,5% de aumento de peso para la etilcelulosa Everolimus 5mg
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento
Minicomprimidos con 5 mg de everolimus, tabla 12 82,64 200,00
Etilcelulosa N10
6,20 15,00
HPC EF
6,20 15,00
Citrato de trietilo
1,24 3,00
Aerosil 200
3,72 9,00
Total:
100,00 242,00
Resultados de disolucion in vitro:
Se uso el procedimiento de disolucion in vitro tal como se describe en el ejemplo 5.
En la figura 3 se muestra el perfil de liberacion.
Minutos
% de liberacion tabla 14
30
25,8
60
63,2
90
88,4
120
97,0
Ejemplo 9:
Capsula de 20 mg rellena de agregados recubiertos de liberacion sostenida usando polimero de 5 recubrimiento etilcelulosa y formador de poros HPC:
En este ejemplo se usaron agregados con mayor carga de farmaco para el llenado de capsulas duras de tamano 1 con resistencia de dosis de 10 o 20 mg. El producto podna mejorarse con respecto a su estabilidad qmmica mediante el uso de capsulas de HPMC y la adicion de la crospovidona superdisgregante con alta capacidad de union a la humedad.
10 Se produjeron agregados estratificados con una matriz que contema el material activo, y subsiguientemente se estratificaron con una capa protectora, como se describe en el ejemplo 2.
Se aplico un recubrimiento a las multipartfculas con capa protectora de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5. La concentracion de polfmero (EC y HPC) en el fluido de pulverizacion se fijo en 10%. La cantidad de plastificante HPC y agente antiadherente Aerosil se uso en una cantidad de 10% con respecto a los polfmeros EC y 15 HPC.
Los agregados se rellenaron en capsulas de HPMC de tamano 1, y posteriormente se relleno crospovidona en el mismo procedimiento en una segunda estacion de llenado por separado en las capsulas.
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (SDS) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 15:
Agregados recubiertos de liberacion prolongada en capsulas (Relacion de CE a formador de poro HPC: 100: 42, 7,5% de aumento de peso con etilcelulosa) 20 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capa de proteccion de 20 mg, tabla 2 88,7 220,00
Etilcelulosa N-10
6,7 16,50
Hidroxipropilcelulosa 300-600 cP
0,9 6,93
Aerosil 200
0,9 2,34
Citrato de trietilo
2,8 2,34
Relleno de capsula
Crospovidona n.a 50,00
Envoltura de capsula Qualicaps V (HPMC) tamano 1
n.a. 70,00
Total:
100,00 368,12
Este ejemplo demuestra que es factible utilizar agregados recubiertos de liberacion prolongada como se describe en los ejemplos anteriores para un procedimiento de formacion de comprimidos con el fin de obtener comprimidos como forma de dosificacion alternativa.
5 Los agregados recubiertos de liberacion prolongada, tal como se usan en el ejemplo 9 para el rellenado de capsulas duras, se mezclaron alternativamente con carga celulosa microcristalina, agente de deslizamiento dioxido de silicio coloidal y lubricante estearato de magnesio en un mezclador de cubetas para obtener una mezcla adecuada para formacion de comprimidos. La concentracion de agregados en la mezcla se mantuvo al 40% con el fin de obtener un comprimido mecanicamente estable con granulos recubiertos totalmente embebidos. En una maquina de punzon 10 unico se comprimieron comprimidos biconvexos redondos de 9 mm de diametro con una fuerza de compresion de 4 kN obteniendose una dureza del comprimido de 38 N. Los comprimidos se disgregaron rapidamente y la liberacion del farmaco de los agregados comprimidos solo se vio afectada marginalmente por la compactacion, tal como puede verse por los resultados de disolucion.
Lo mismo se puede hacer con granulos que contienen una capa de tensioactivo o una capa con alta carga de 15 farmaco.
Tabla 16:
Agregados recubiertos de liberacion prolongada en capsulas (Relacion de CE a formador de poro HPC: 100: 42, 7,5% de aumento de peso con etilcelulosa) 10 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Formacion de comprimidos
Agregados de liberacion prolongada de 10 mg Ejemplo 9/tabla 15 40,00% 107,92
Celulosa Microcristalina PH200
14,50 39,12
Celulosa Microcristalina PH102
43,50 117,36
Aerosil 200
1,00 2,70
Estearato de magnesio
1,00 2,70
Total:
100,00 269,80
20
Resultados de disolucion in vitro:
Se uso el procedimiento de disolucion in vitro tal como se describe en el ejemplo 5. En la figura 6 se muestra el perfil de liberacion.
Minutos
% de agreadps liberados tabla 15 % de comprimidos de 10 mg liberados tabla 16
30
14,8 17,9
60
42,9 47,4
120
94,9 98,4
180
102,9 102,5
Ejemplo 11:
Tambien se pueden lograr perfiles de liberacion prolongados formando un sistema de matriz controlado por difusion en lugar de aplicar un recubrimiento. En este ejemplo se presenta una matriz de liberacion prolongada en la que se combinaron dos grados de hipromelosa (HPMC) con diferentes viscosidades para obtener un sistema de matriz
hinchable, de alta viscosidad con un perfil de liberacion espedfico.
Se pesaron todas las cantidades de excipientes, se tamizaron y se llenaron en el recipiente de mezclador, por ejemplo, mezclador de cubetas, y se mezclaron durante un tiempo adecuado. El estearato de magnesio se anadio no antes de 5 minutos del tiempo de mezcla adecuado, se dejo para asegurar una buena lubricacion durante la 5 formacion de comprimidos. La mezcla se comprimio en una maquina de formacion de comprimidos de punzon unico usando una herramienta de punzonado de minicomprimidos con 19 punzones de 2 mm de diametro. Se aplico una fuerza de compresion de aproximadamente 12 kN, obteniendose minicomprimidos con una dureza de comprimido de mas de 15 N.
Tabla 17:
Minicomprimidos de matriz de liberacion prolongada 5 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Mezcla y formacion de comprimidos
Dispersion solida de everolimus al 9,09% 22,92 55,01
Methocel K100 LVP CR
37,50 90,00
Pharmacoat 603
12,50 30,00
Lactosa anhidra
24,58 58,99
Crospovidona XL10
1,00 2,40
Dioxido de silicio coloidal
0,50 1,20
estearato de magnesio
1,00 2,40
Total:
100,00 240,00
10 Tabla 18 (pagina siguiente): parametros farmacocineticos de un estudio en humanos comparando 3 formulaciones diferentes en una dosis unica de 10 mg en estado alimentado y en ayunas:
IR: comprimidos convencional de liberacion inmediata, disgregacion rapida
SR 3h: agregados de liberacion sostenida en una capsula HPMC de tamano 0, de 5 mg de everolimus por capsula, aprox. liberacion de 90% de everolimus en 3h, ejemplo 5/tabla 8
15 SR 6h: agregados de liberacion sostenida en una capsula de HPMC de tamano 0, de 5 mg de everolimus por capsula aprox. liberacion de 90% de everolimus en 6h, ejemplo 5/tabla 7
IR SR 3h Al IMFNTADO SR 3h RAPIDO SR 6h Al IMFNTADO SR 6h RAPIDO
tl/9
Media 36.7 38.5 37.4 37.9 46.9
SD 6,20 7,81 11,40 13,7 21,7
CV% 16,9 20,3 30,5 36,1 46,2
tmax (h)
Media 1,81 4,58 4,29 4,61 4,83
SD 0,66 1,08 1,14 1,73 1,46
CV% 36,3 23,6 26,5 37,5 30,2
Intervalo (1-3) (3-6) (2.5-6) (2.5-8) (2.5-6)
Cmax
Media 30,16 3,61 4,29 1,91 1,76
SD 9,58 0,946 1,14 0,488 0,452
CV% 31,7 26,2 26,5 25,5 25,7
C24h
Media 2,79 1,31 1,80 0,68 0,82
SD 0,670 0,371 0,416 0,150 0,220
CV% 24,0 28,3 23,2 22,1 26,8
Cmax/C24h
10,8 2,74 2,38 2,8 2,14
Nueva formulacion / FMI%
46,9 64,4 24,4 29,4
AUCinf
Media 285,8 117,1 160,7 61,2 80,0
SD 66,5 28,5 44,1 12,5 20,9
CV% 23,3 24,4 27,4 20,5 26,1
Biodisponibilidad
41,0 56,2 21,4 28,0
Alimentado vs. En ayunas
72,9 76,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Este ejemplo describe como la velocidad de liberacion de una formulacion de liberacion prolongada como los ejemplos 1 a 11 descritos se puede modular pulverizando una capa adicional que contiene el tensioactivo (por ejemplo dodecilsulfato sodico, SDS) sobre el nucleo inerte del iniciador, seguido de una sustancia farmaco que contiene una capa de proteccion y un recubrimiento de liberacion prolongada, que contiene opcionalmente excipientes solubles en agua. La capa adicional que comprende un tensioactivo esta situada por debajo de la capa que contiene la sustancia activa. Esta separacion evita un contacto directo de los tensioactivos con la sustancia farmaco activa. Las propiedades de liberacion deseadas pueden ajustarse con precision mediante la accion combinada de la capa de tensioactivo, la capa que contiene la sustancia farmaco y el recubrimiento superior con propiedades de liberacion prolongada. Estos ultimos pueden contener ademas excipientes solubles en agua para modular adicionalmente la velocidad de liberacion del ingrediente activo. Para un ejemplo con el procedimiento aplicado, la liberacion de ingrediente activo aumento significativamente en presencia de la capa que contema tensioactivo en comparacion con un sistema libre de tensioactivo similar (vease la tabla 19 para datos de disolucion in vitro).
Etapa 1:
Un procedimiento para preparar multipartfculas con una capa de matriz que contiene farmaco fue como sigue: Para la fabricacion de la capa que contiene tensioactivo, el polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol con una concentracion final de aproximadamente 94% en el disolvente. Se utilizo una pequena fraccion de agua igual a aproximadamente el 6% de la cantidad total de disolventes para dispersar el talco en la capa y para disolver el dodecilsulfato sodico (SDS, tensioactivo, tambien poloxamero 188 o TPGS). La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Finalmente, la alimentacion se coloco en capas sobre esferas de azucar de 250 a 355 |im de tamano en un procesador de lecho fluidizado (para la composicion de alimentacion exacta vease la tabla 1). La pulverizacion tuvo lugar a una temperatura de lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 45° C, preferiblemente entre 34° C y 38° C, o entre 35° C y 37° C utilizando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Etapa 2:
El polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol en una relacion de 4:1 relacionada con Everolimus con una concentracion final de 6% en los disolventes. Se anadio antioxidante butilhidroxitolueno a la dispersion en una cantidad como se indica en la Tabla 2. Para dispersar el talco se uso una pequena fraccion de agua igual al 6% de la cantidad total de disolventes. La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibra hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregan. Finalmente, se anadio la sustancia farmaco y se disperso en la dispersion de recubrimiento antes de comenzar la estratificacion sobre las esferas de azucar de 250 a 355 |im derivada de la etapa 1, se precalento y se fluidizo en un procesador de lecho fluidizado. La cantidad de esferas de azucar usadas dio como resultado una concentracion de farmaco de aproximadamente 18% en la capa activa despues de la pulverizacion. La pulverizacion tuvo lugar a una temperatura de lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45° C usando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Etapa 3:
Seguidamente se sigue un procedimiento de estratificacion para aplicar una capa protectora, que mejora la estabilidad: El polfmero de union HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol con una concentracion final de 7% en los disolventes. Se uso una pequena fraccion de agua igual al 6% de la cantidad total de disolventes para dispersar talco y dioxido de titanio con la ayuda de un homogeneizador. La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Las multipartfculas activas en capas se precalentaron y fluidizaron en un procesador de lecho fluidizado. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura de lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45° C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo. Despues de finalizar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Etapa 4:
Las multipartfculas con capas protectoras fueron precalentadas y fluidizadas en un procesador de lecho fluidizado antes de iniciar la pulverizacion de la dispersion. Se anadieron los dos polimeros citrato de trietilo y Aerosil 200 disueltos y se dispersaron en etanol con una concentracion final de 11% en el disolvente.
La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 35° y 45°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso del polfmero del 14%. Despues de terminar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de 40° C durante 15 min.
Finalmente, las multipartfculas recubiertas se rellenaron manualmente en capsulas duras de HPMC de tamano 0. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg de everolimus.
Tabla 1
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Capa que contiene tensioactivo
Esferas de azucar 250-355 pm 80,8 203,55
SDS
2,98 7,50
Hipromelosa 2910 3 cP
14,89 37,50
Talco
1,34 3,38
Total:
100,0 251,93
5 Tabla 2
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion activa
Agregados con la capa de tensioactivo de la Tabla 1 75,6 251,93
Everolimus
4,50 15,00
Butilhidroxitolueno
0,09 0,30
Hipromelosa 2910 3 cP
18,00 60,00
Talco
1,83 6,11
Total:
100,0 333,33
Tabla 3: Recubrimiento de proteccion
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Agregados con capas activos 90,91 333,33
Proteccion
Hipromelosa 2910 3 cP 6,99 25,64
Recubrimiento de capa
Talco 1,75 6,41
Dioxido de titanio
0,35 1,28
Total:
100,0 366,67
Tabla 4: Recubrimiento superior
Multipartfculas recubiertas de liberacion prolongada
Everolimus de 5 mg, Eudragit RS/RL 7:3, 16,9% de aumento de peso del polfmero
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Recubrimiento superior
Agregados con capas de proteccion 88,67 366,67
Etilcelulosa N-10
6,65 27,50
5
10
15
20
25
30
Hidroxipropilcelulosa 300-600 cP 2,79 11,55
Aerosil 200
0,95 3,91
Citrato de trietilo
0,95 3,91
Total:
100,00 413,54
Procedimiento de disolucion in vitro:
Las multipartfculas se rellenaron en capsulas duras de tamano 0 y luego se colocaron en un recipiente de disolucion lleno con 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 que contema dodecilsulfato de sodio 0,2% a 37°C. La disolucion se realizo usando un procedimiento de paletas a 75 rpm segun la monograffa USP 711, y Ph. Eur. monograffa 2.9.3, respectivamente.
Tabla 19: Resultados de la disolucion in vitro:
Minutos
% de liberacion de formulacion sin capa SDS Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4 % de liberacion de formulacion con la capa SDS Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4
15
4,2 29,7
30
16,8 68,1
60
63,8 91,4
75
78,5 94,4
90
86,3 95,7
120
93,2 96,1
150
95,5 96,2
180
96,4 95,6
La disolucion puede mejorarse adicionalmente anadiendo una parte de liberacion inmediata a la formulacion. La parte de liberacion inmediata, que puede contener 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una relacion en peso con respecto al resto de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en la formulacion de 5:2 a 1:20, preferiblemente de 1:5 a 1:20; particularmente es de 1:8 a 1:12, espedficamente es 1:10. La liberacion inmediata puede rellenar el espacio de disolucion en los primeros minutos y, por lo tanto, conduce a un perfil de liberacion aun mas uniforme, que se dilucido adicionalmente en el ejemplo 13.
Ejemplo 13
Una combinacion de un pequeno nivel de liberacion inmediata (IR) y la variante de liberacion sostenida (SR) puede mejorar la biodisponibilidad de la variante de formulacion combinada como se ilustra por los perfiles de concentracion-tiempo simulados en estado estacionario a continuacion.
Condiciones usadas en la simulacion: Se muestran en la Figura 7 perfiles de concentracion en tiempo estacionario simulados despues de la administracion diaria de 10 mg de FMI bajo condiciones de ayuno, 10 mg de FMI despues de una comida ligera en grasa, 10 mg de variante rapida SR en ayunas y una combinacion de 1 mg de IR mas 10 mg de variante rapida SR (IR + SR) bajo condiciones de ayuno. Los perfiles de concentracion-tiempo en estado estacionario se simularon utilizando la funcion de superposicion no parametrica de la Version 6.2 de WinNonlin basada en los datos de concentracion del Estudio X2104 y del Estudio X2106:
• El perfil de concentracion-tiempo simulado despues de la administracion diaria de 10 mg de FMI en condiciones de ayuno se simulo basandose en 2 veces los datos de concentracion media despues de una unica dosis de 5 mg de FMI administrada bajo condiciones de ayuno en el estudio X2106
• Se simulo el perfil de concentracion-tiempo simulado despues de la administracion diaria de 10 mg de FMI despues de una comida ligera en grasa basada en los datos de concentracion media despues de una dosis unica de
5
10
15
20
25
30
35
10 mg de FMI administrada despues de una comida ligera en grasa en el estudio X2104
• Se simulo el perfil de concentracion-tiempo simulado despues de la administracion diaria de 10 mg de variante rapida SR bajo condiciones de ayuno basandose en los datos de concentracion media despues de una dosis unica de 10 mg de la variante rapida SR administrada bajo ayuno en el estudio X2104
• Se simulo el perfil de concentracion-tiempo simulado despues de la administracion diaria de 1 mg de IR + 10 mg de variante rapida SR bajo condiciones de ayuno combinando:
o 1/10 de los datos de concentracion simulados en estado estacionario despues de 10 mg de dosis diaria del FMI administrado bajo condiciones de ayuno basadas en los datos del estudio X2106 y
o Los datos de concentracion simulados en estado estacionario despues de 10 mg de dosis diaria de variante rapida SRa administrada bajo condiciones de ayuno basadas en los datos del Estudio X2104
Los parametros farmacocineticos de los perfiles simulados de concentracion-tiempo estacionarios se estimaron usando la version 6.2 de WinNonlin y se enumeran en la Tabla 20.
Tabla 20
AUCtau (ng.h/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Cmax/Cmin Biodisponibilidad (relativa a 10 mg de FMI alimentado)
10 mg FMI en ayunas
502 69,4 11,1 6,27 199%
10 mg de FMI alimentado
252 28,6 6,00 4,76 100%
10 mg variante rapida SR en ayunas
157 9,92 4,57 2,17 62,2%
1 mg de IR + 10 mg de variante rapida SR en ayunas
207 13,4 5,68 2,35 74,7%
AUCtau = AUC durante un intervalo de dosificacion de 24 horas
El proposito de desarrollar una formulacion de liberacion sostenida para everolimus es reducir la Cmax del perfil de concentracion-tiempo mientras se mantiene el mismo nivel de Cmin que la formulacion FMI actual (es decir formulacion disponible en el mercado). Sin pretender estar ligado a ninguna teona, esto se basa en el supuesto de que la Cmax esta relacionada con la toxicidad y la Cmin esta relacionada con la eficacia. Por lo tanto, una formulacion ideal de liberacion sostenida para everolimus es una con una relacion Cmax/Cmin reducida y con una dosis apropiada para mantener Cmin similar a la que se obtiene despues de 10 mg de FMI qd.
Lo siguiente puede resumirse en los perfiles simulados de concentracion en tiempo estacionario en la Figura 7:
• Comida ligera en grasa redujo la AUC, Cmax y la relacion Cmax/Cmin de la formulacion de FMI
• La variante rapida SR diaria de 10 mg tema una relacion Cmax/Cmin menor (2,17) que la de la FMI diaria de 10 mg alimentada (4,76). Sin embargo, la biodisponibilidad de la variante rapida SR diaria de 10 mg fue solo 62,2% de la de la FMI diaria de 10 mg alimentada. Ademas, la variante rapida SR de 10 mg diaria tambien tema una menor Cmin que el diario de 10 mg de FMI alimentado
• Una adicion de 1 mg de IR a la variante rapida SR de 10 mg (IR + SR) mejora la biodisponibilidad (de 62,2% a 74,7% respecto a 10 mg de FMI alimentada) e incrementa la Cmin en estado estacionario de la variante rapida SR (de 4,57 a 5,68 ng/ml). La adicion de 1 mg de IR a la variante rapida SR aumenta ligeramente la relacion Cmax/Cmin en estado estacionario de 2,17 a 2,35.
• Por lo tanto, la adicion de 1 mg de IR a la variante rapida SR de 10 mg puede mejorar el rendimiento de la variante rapida SR mediante:
o Mejora de la biodisponibilidad
o Aumento de la Cmin de estado estacionario (para una mejor eficacia)
o Mantener una relacion Cmax/Cmin de estado estacionario similar (mantener el mismo mejor perfil de toxicidad con respecto a 10 mg de FMI alimentado)
5
10
15
20
25
30
35
La formulacion de liberacion lenta basada en los resultados de disolucion obtenidos con everolimus amorfo puro, que se mezclo con excipientes de hidrofilos (disolucion mostrada en la Figura 8 como se detecto en medio libre de detergente). El everolimus amorfo a alta carga de farmaco solo mostro propiedades de liberacion sostenida. Por lo tanto, es una opcion para lograr un comportamiento de liberacion sostenida solo con el ingrediente activo siempre que la concentracion de everolimus en la capa sea lo suficientemente alta como para permitir que las propiedades fisicoqmmicas de la superficie del everolimus limiten la velocidad de disolucion (Tablas 21 y 22). La carga de farmaco esperada en la capa activa en el caso de que el polfmero veldculo hidrofilo hipromelosa (por ejemplo 2910 3 cP) se use como una matriz/aglutinante (Tabla 2A, Tabla 2B) es mas del 40%. Mas preferiblemente, la carga del farmaco puede estar entre 45-90% en peso. En el ejemplo 15 se muestra un ejemplo de un sistema de agregados con una alta carga de farmaco en la capa activa y una capa de proteccion encima de la capa activa. Ademas, la capa activa puede contener RAD001 en estado amorfo y otros antioxidantes o formadores de matriz. Opcionalmente pueden anadirse excipientes adicionales que modulan la humectabilidad del sistema (tensioactivos, agentes humectantes). La estabilidad del everolimus puede ser ademas salvaguardada por aglutinantes, estabilizadores o agentes de procesamiento espedficos. Tambien pueden usarse los aditivos descritos anteriormente para la preparacion de la formulacion con el tensioactivo en una capa por debajo de la capa de ingrediente activo.
Ejemplo 15:
Agregados con capa de proteccion para una dosis de 20 mg de everolimus con alta carga de farmaco en la capa que contiene sustancia farmaco:
En este ejemplo se proporciona otra variante de agregados producidos por estratificacion y recubrimiento. Con esta variante pueden rellenarse 20 mg o incluso cantidades superiores en capsulas duras de tamano 1. El material se puede usar de diferentes tipos de recubrimientos de liberacion prolongada o sin recubrimiento superior de liberacion prolongada.
Se produjeron multipartfculas en capas con una matriz que contema el material activo y subsiguientemente se estratificaron con una capa protectora como se describe en el ejemplo 1. Desviandose del ejemplo 1, el polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) se disperso en etanol en una relacion de 1:4 respecto a la sustancia farmaco (vease la tabla 21). La concentracion de activos en los agregados con capas activos se aumento de 1,5% en el ejemplo a 1 a 10%.
Se da en la Tabla 22 un ejemplo similar con una carga de farmaco aumentada del 50% en la capa activa. La concentracion del ingrediente activo en agregados con capas activos fue en este caso de aproximadamente 7%, en comparacion con 1,5% como en el ejemplo 1.
Se puede anadir una capa adicional que contiene el tensioactivo (por ejemplo, SDS, TPGS o Poloxamer 188) como se describe en el ejemplo 12.
Tabla 21:
Agregados con capa de proteccion, 20 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion activa
Esferas de azucar 355-425 pm 74,65 145,67
Everolimus
10,25 20,00
Butilhidroxitolueno
0,20 0,40
Hipromelosa 2910 3 cP
2,57 5,00
Talco
2,09 4,07
Recubrimiento de capa de proteccion
Hipromelosa 2910 3 cP 7,88 15,38
Talco
1,97 3,85
Dioxido de titanio
0,39 0,77
Total:
100,00 195,15
Agregados con capas activos, 15 mg de everolimus
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion activa
Esferas de azucar 355-425 pm 84,81 186,6
Everolimus
6,82 15,00
Butilhidroxitolueno
0,18 0,40
Hipromelosa 2910 3 cP
6,82 15,00
Talco
1,36 3,00
Total:
100,00 220,00
Ejemplo 16
El everolimus es completamente compatible solamente con un numero muy limitado de excipientes usuales. La 5 Tabla 23 muestra los resultados de compatibilidad de Everolimus en presencia de diferentes cargas y polfmeros como se estudio durante el desarrollo y confirma como de primordial puede ser la estabilidad de la formulacion farmaceutica para seleccionar excipientes apropiados. Everolimus demostro en general solo una compatibilidad moderada con la carga y los polfmeros que se probaron (vease la tabla 23). Representa la dificultad de formular una formulacion farmaceutica estable que comprende everolimus.
10 Configuracion de la prueba de estres:
La solucion de farmaco se preparo usando una relacion de Everolimus a HPMC de 1:4 a partir de etanol y se evaporo etanol a partir de un precipitado solido de carga de farmaco al 20%. Los excipientes seleccionados se anadieron a esta suspension organica antes del secado o se anadieron al precipitado seco de HPMC/Everolimus para los estudios de compatibilidad. Lo racional para estos dos enfoques fue la distancia esperada del excipiente 15 comparado con Everolimus en la formulacion prevista.
Las mezclas se equilibraron hasta una humedad relativa del 20% y se sometieron posteriormente a una tension de 120 horas a 76,5°C.
Tabla 23
Excipientes ensayados en combinacion con 5% de dispersion solida de everolimus
% de everolimus que queda despues de la prueba de esfuerzo
Rendimiento de azucar 1 (Suglets 180-250 pm, molidos), Co-precipitado en la dispersion solida
86,3
Esferas de celulosa microcristalina (Cellets 350, molidos) Co-precipitado en la dispersion solida
63,3
Oxido de polietileno 65-95 (Polyox WST N80) Co-precipitado en la dispersion solida
40,5
HPMC 2910 3 cP + dioxido de titanio al 5% Co-precipitado en la dispersion solida
92,7
Methocel K100 LVP + 5% dioxido de titanio
86,8
5
10
15
20
25
Excipientes ensayados en combinacion con 5% de dispersion solida de everolimus
% de everolimus que queda despues de la prueba de esfuerzo
Co-precipitado en la dispersion solida
HPMC 2208 4000 cP + dioxido de titanio al 5% Co-precipitado en la dispersion solida
76,6
Eudragit RL10 Co-precipitado en la dispersion solida
93,01
HPMCAS-LF Se anadio al precipitado RAD/HPMC seco
65,54
Eudragit L100-55 Se anadio al precipitado RAD/HPMC seco
0,00 (no deja everolimus)
Etilcelulosa + 10% de citrato de trietilo Se anadio al precipitado RAD/HPMC seco
71,31
HPC Se anadio al precipitado RAD/HPMC seco
75,94
El poUmero de recubrimiento enterico Eudragit L100-55 es fuertemente incompatible con everolimus y no se detecto Everolimus despues del ensayo a pesar de que el Eudragit L100-55 se anadio solo como un polvo seco al precipitado de HPMC seco que contema everolimus (y que no se precipito directamente en el agente activo que contiene partfculas.
El everolimus es especialmente no compatible con todos los compuestos acidos tales como los polfmeros de recubrimiento enterico HPMC-AS (HPMC AS-LH) y Eudragit L100. Ademas, muestra una incompatibilidad significativa con las mezclas de citrato de trietilo que se usa normalmente en capas de recubrimiento como parte de polfmero no soluble, plastificante o suavizante.
Ejemplo 17
Everolimus con 0,2% de butilhidroxitolueno y la hipromelosa 2910 3 cP se disolvieron en una mezcla de etanol: agua (94:6) con una concentracion de solidos del 9% en peso. Posteriormente, los disolventes se evaporaron a presion reducida y temperatura elevada (40°C) usando un equipo de rotavapor. El material semisolido resultante se transfirio del bulbo de vidrio del rotavapor a un vaso de vidrio abierto y el secado se termino durante la noche en un horno de vacfo a presion reducida. El material solido resultante se trituro en partfculas finas de dispersion solida.
Mediante la aplicacion de este procedimiento se obtuvo una dispersion solida con una relacion de Everolimus a hipromelosa de 1:4 y de 4:1.
La disolucion que se observa anadiendo tales partfculas de dispersion solida con 10 mg de everolimus en medio tampon fosfato a pH 4,5 se muestra en la Figura 9. Mientras que la dispersion solida de baja carga de farmaco liberaba en estas condiciones de ensayo alrededor del 50% de Everolimus embebido dentro de las 3 horas, partfculas de dispersion solida similares con carga de farmaco elevada libera solo aproximadamente 10% del farmaco embebido.
Ejemplo 18
Agregados de liberacion prolongada con una alta carga de farmaco (50%) y tensioactivo localizado en diferentes capas
Este ejemplo describe la influencia de la adicion de tensioactivo en diferentes capas en la liberacion del farmaco. Con estas variantes 20 mg o incluso cantidades mas altas se pueden rellenar en capsulas duras de tamano 1.
Las Variantes B, 006 y 009 se describen en las Tablas 24 a 27 y se ilustran en la Figura 10.
En la Variante 009 el tensioactivo se localizo en la capa de tensioactivo como se describe en el Ejemplo 12. En la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
variante B, el tensioactivo se localizaba directamente en la capa de farmaco y la variante 006 estaba sin tensioactivo.
La capa de liberacion prolongada se pulverizo con una composicion que comprend^a un poUmero insoluble en agua (etilcelulosa) y un formador de poros (hidroxipropilcelulosa) en una relacion de 100:70 para las tres variantes.
En la Variante 009 la concentracion de tensioactivo era 13,7% en base al espesor de capa y 17% en base al everolimus.
En la Variante B, el tensioactivo se anadio directamente en la capa de farmaco (vease la Tabla 25) con una concentracion de 10% en base al espesor de la capa. La concentracion basada en everolimus fue del 24%. La variante 006 se pulverizo sin tensioactivo.
Este ejemplo debe ilustrar la influencia del tensioactivo sobre la liberacion del farmaco. Las diferencias son muy visibles en tampon fosfato pH 4,5 debido a la ausencia de tensioactivo en el medio.
Preparacion de la capa de tensioactivo:
La capa de tensioactivo se aplico sobre el nucleo iniciador inerte con el fin de mejorar la humectabilidad de la sustancia de farmaco y estabilizar el nucleo antes de la formacion de capas de farmaco. El tensioactivo se disolvio en etanol. Posteriormente, HPMC (tipo 2910, 3 CP) y talco se dispersaron en la solucion de tensioactivo/etanol. Se utilizo una pequena fraccion de agua igual al 6% de la cantidad total de disolventes para dispersar dioxido de titanio con la ayuda de un homogeneizador. La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Los nucleos iniciadores se precalentaron y fluidizaron en un procesador de lecho fluidizado. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura de lecho de producto controlado en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo. Despues de finalizar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Preparacion de la capa de farmaco:
El antioxidante butilhidroxitolueno (2% basado en sustancia farmaco) y el tensioactivo (si procede) se disolvieron en etanol. El polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) y talco se dispersaron en etanol. Se anadio una pequena fraccion de agua (6%) de la cantidad total de disolventes a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Finalmente, la sustancia farmaco se anadio y disperso en la dispersion de recubrimiento antes de comenzar la estratificacion sobre los nucleos iniciadores (esferas de azucar o agregados con capas de tensioactivo), se precalento y fluidizo en un procesador de lecho fluidizado. La concentracion de la sustancia farmaco fue del 41% (Variante B) al 46% (Variante 006, 009) en base al espesor de la capa. La pulverizacion se produjo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Preparacion de la capa protectora:
Seguidamente se sigue un procedimiento de estratificacion para aplicar una capa protectora, que mejora la estabilidad: El polfmero de union HPMC (tipo 2910, 3 cP) y talco se dispersaron en etanol. Se utilizo una pequena fraccion de agua igual al 6% de la cantidad total de disolventes para dispersar dioxido de titanio con la ayuda de un homogeneizador. La suspension acuosa se anadio a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Las multipartfculas activas en capas se precalentaron y fluidizaron en un procesador de lecho fluidizado. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura de lecho de producto controlado en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo. Despues de finalizar el procedimiento de pulverizacion, las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55° C.
Preparacion capa de liberacion prolongada:
El polfmero de liberacion prolongada de etilcelulosa y el formador de poros hidroxipropilcelulosa se anadieron y disolvieron en etanol. Posteriormente se anadieron el plastificante citrato de trietilo y el agente antiaglutinante Aerosil 200, disueltos y dispersados en etanol con una concentracion final de 8% en el disolvente.
La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso del polfmero del 20%. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg y 20 mg de everolimus que se ajustaban en capsulas de HPMC de tamano 1.
Tabla 24 Capa de tensioactivo
Variante 009 Variante 006 Variante B
Etapa de procesamien to
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
Capa que contiene tensioactivo
Esferas de azucar 250-355 pm 83,33 30,16 No realizado No realizado
SDS
2,29 0,83
Hipromelosa 2910 3 cP
10,65 3,86
Talco
3,20 1,16
Dioxido de titanio
0,19 0,19
Total:
100,0 36,20 - - - -
Tabla 25 Capa de farmaco
Variante 009 Variante 006 Variante B
Etapa de procesamien to
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
Capa de farmaco
Esferas de azucar 250-355 pm - - 76,92 36,20 76,92 161,05
Agregados con capas de tensioactivo
76,92 36,20 - - - -
Everolimus 10,63 5,00 10,63 5,00 9,55 20,00
BHT
0,23 0,11 0,23 0,11 0,23 0,48
SDS
- - - - 2,31 4,83
Hipromelosa 2910 3 cP
10,63 5,00 10,63 5,00 9,55 20,00
Talco
1,59 0,75 1,59 0,75 1,43 3,00
Total:
100,00 47,05 100,00 47,05 100,00 209,37
5 Tabla 26 Capa protectora
Variante 009 Variante 006 Variante B
Etapa de procesamien to
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
Capa protectora
Agregados con capas de farmaco 83,33 47,05 83,33 47,05 83,33 209,37
Hipromelosa 2910 3 cP
12,35 6,97 12,35 6,97 12,35 31,02
5
10
15
20
25
Variante 009 Variante 006 Variante B
Etapa de procesamien to
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
Talco 3,70 2,09 3,70 2,09 3,70 9,30
Dioxido de titanio
0,62 0,35 0,62 0,35 0,62 1,55
Total:
100,00 56,46 100,00 56,46 100,00 251,24
Tabla 27 Capa de liberacion prolongada
Variante 009 Variante 006 Variante B
Etapa de procesamien to
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
Capa de liberacion prolongada
Agregados de proteccion en capas 83,33 56,46 83,33 56,46 83,33 251,24
Etilcelulosa
8,77 5,94 8,77 5,94 8,55 25,77
Hidroxipropilcelulos a
6,14 4,16 6,14 4,16 5,98 18,04
Aerosil 200
0,88 0,59 0,88 0,59 1,28 3,87
Citrato de trietilo
0,88 0,59 0,88 0,59 0,85 2,58
Total:
100,00 67,76 100,00 67,76 100,00 301,49
Ejemplo 19
Agregados de liberacion prolongada con una alta carga de farmaco (50%) fabricados con diferentes nucleos iniciadores
Este ejemplo describe el impacto en la liberacion del farmaco debido a los nucleos iniciadores usados. En la Variante A se usaron nucleos iniciadores de celulosa (Cellets 100) con un tamano de partfcula entre 100 y 200 pm. En la Variante 006 se usaron esferas de azucar (suglets) como nucleo iniciador con un tamano de partfcula entre 250 y 355 pm. La liberacion del farmaco estuvo influenciada por el area superficial del nucleo iniciador y la solubilidad del nucleo iniciador.
La capa que contiene la sustancia farmaco se pulverizo sobre los nucleos iniciadores, seguido por una capa protectora y una capa de liberacion prolongada usando una relacion de formador de poro de 100:70.
Preparacion de la capa de farmaco:
Se disolvio antioxidante butilhidroxitolueno (2% basado en DS) en etanol. El polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP, 1:1 basado en el DS) y talco se disperso en etanol. Se anadio una pequena fraccion de agua (6%) de la cantidad total de disolventes a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Finalmente, la sustancia farmaco se anadio y disperso en la dispersion de recubrimiento antes de iniciar la estratificacion sobre los nucleos iniciadores se, precalento y fluidizo en un procesador de lecho fluidizado. La concentracion de la sustancia de farmaco fue del 45% (Variante A) 46% (Variante 006) en base al espesor de la capa. La pulverizacion se produjo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55°C.
Preparacion de la capa protectora:
Como se describe en el ejemplo 18.
Preparacion capa de liberacion prolongada:
El poUmero de liberacion prolongada de etilcelulosa y el formador de poros hidroxipropilcelulosa se anadieron y disolvieron en etanol. Posteriormente se anadieron el plastificante citrato de trietilo y el agente antiaglutinante Aerosil 200 disueltos y dispersados en etanol con una concentracion final de 8% en el disolvente.
La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C 5 usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso del polfmero de 20% (Variante o06) y 25% (Variante A).
El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg y 20 mg de everolimus que se ajustaban en capsulas de HPMC de tamano 1.
Tabla 28 Capa de farmaco
Variante A Variante 006
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad
Esferas de azucar 250355 pm - - 76,92 36,20
Granulos 100 100-200 pm 76,92 148,00 - -
Capa de
Everolimus 10,40 20,00 10,63 5,00
farmaco
BHT 0,21 0,40 0,23 0,11
Hipromelosa 2910 3 CP 10,40 20,00 10,63 5,00
Talco 2,08 4,00 1,59 0,75
Total:
100,00 192,40 100,00 47,05
10
Tabla 29 Capa protectora
Variante A Variante 006
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad
Agregados con capas de farmaco 76,92 192,40 83,33 47,05
capa protectora
Hipromelosa 2910 3 17,09 42,76 12,35 6,97
CP
Talco 5,13 12,83 3,70 2,09
Dioxido de titanio 0,85 2,14 0,62 0,35
Total:
100,00 250,12 100,00 56,46
Tabla 30 Capa de liberacion prolongada
Variante A Variante 006
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad
Capa de liberacion
Agregados de proteccion en capas 80,00 250,12 83,33 56,46
5
10
15
20
25
30
Variante A Variante 006
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad
prolongada
Etilcelulosa 10,26 32,08 8,77 5,94
Hidroxipropilcelulosa
7,18 22,44 6,14 4,16
Aerosil 200
1,03 3,21 0,88 0,59
Citrato de trietilo
1,54 4,80 0,88 0,59
Total:
100,00 312,66 100,00 67,76
Ejemplo 20 Nuevas variantes sin SDS
Agregados de liberacion prolongada con una dosis de 5 mg de everolimus con alta carga de farmaco (50%)
Este ejemplo describe como se puede modular la velocidad de liberacion del farmaco (vease la Figura 12) pulverizando una capa de liberacion prolongada con una composicion que comprende un polfmero insoluble en agua (etilcelulosa) y un formador de poros (hidroxipropilcelulosa) en diferentes proporciones (100:70, 100:55).
La capa que contiene la sustancia farmaco se pulverizo sobre los nucleos iniciadores, seguido por una capa protectora y finalmente una capa de liberacion prolongada aplicada sobre las variantes 006 y 007. La Variante 005 contema solamente la capa de farmaco y la capa protectora y representa la variante de liberacion inmediata.
Preparacion de la capa de farmaco:
Se disolvio antioxidante butilhidroxitolueno (2% basado en DS) en etanol. El polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP, 1:1 basado en el DS) y talco se disperso en etanol. Se anadio una pequena fraccion de agua (6%) de la cantidad total de disolventes a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Finalmente, la sustancia farmaco se anadio y disperso en la dispersion de recubrimiento antes de iniciar la estratificacion sobre los nucleos iniciadores, precalento y fluidizo en un procesador de lecho fluidizado. La concentracion de la sustancia farmaco era aproximadamente 46% basada en el espesor de la capa. La pulverizacion se produjo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55°C.
Preparacion de la capa protectora:
Como se describe en el ejemplo 18.
Preparacion capa de liberacion prolongada:
El polfmero de liberacion prolongada de etilcelulosa y el formador de poros hidroxipropilcelulosa se anadieron y disolvieron en etanol. Posteriormente se anadieron el plastificante citrato de trietilo y el agente antiaglutinante Aerosil 200 disueltos y dispersados en etanol con una concentracion final de 8% en el disolvente.
La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se recibio una ganancia de peso del polfmero del 20%. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg de everolimus que se ajustaba en capsulas de HPMC de tamano 1.
Tabla 31 Capa de farmaco
Variante 005, 006, 007
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Capa de farmaco
Esferas de azucar 250-355 pm 76,92 36,20
Everolimus
10,63 5,00
BHT
0,23 0,11
Hipromelosa 2910 3 cP 10,63 5,00
Talco
1,59 0,75
Total:
100,00 47,05
Tabla 32 Capa protectora
Variante 005, 006, 007
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
capa protectora
Agregados con capas de farmaco 83,33 47,05
Hipromelosa 2910 3 cP
12,35 6,97
Talco
3,70 2,09
Dioxido de titanio
0,62 0,35
Total:
100,00 56,46
Tabla 33 Capa de liberacion prolongada
Variante 005 Variante 006 Variante 007
Etapa de procesamien to
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
Capa de liberacion prolongada
Agregados de proteccion en capas No realizado 83,33 56,46 83,33 56,46
Etilcelulosa
8,77 5,94 9,52 6,45
Hidroxipropilcelulos a
6,14 4,16 5,24 3,55
Aerosil 200
0,88 0,59 0,95 0,65
Citrato de trietilo
0,88 0,59 0,95 0,65
Total:
- - 100,00 67,76 100,00 67,76
5
Ejemplo 21 Nuevas variantes sin SDS
Agregados de liberacion prolongada con una dosis de 5 mg de everolimus con alta carga de farmaco (50%)
La disolucion de las variantes del ejemplo 20 se ensayo en tampon de fosfato pH 4,5 para evaluar la influencia de la capa de liberacion prolongada en la liberacion del farmaco (vease la figura 13). La variante 005 representa la 10 variante sin recubrimiento de liberacion prolongada en la parte superior.
La preparacion de la capa de farmaco, capa protectora y capa de liberacion prolongada fue similar a la descrita en la Tabla 31, Tabla 32 y Tabla 33.
Ejemplo 22
Agregados de liberacion prolongada con una dosis de 5 mg de everolimus con alta carga de farmaco (50%) y 15 capa adicional que contiene tensioactivo
Este ejemplo describe como la velocidad de liberacion de una formulacion de liberacion prolongada se puede modular pulverizando una capa adicional que contiene el tensioactivo (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, SDS) sobre el nucleo inerte del arrancador, seguido por una capa que contiene una sustancia farmaco, una capa de
45
5
10
15
20
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30
35
proteccion y un recubrimiento de liberacion prolongada. La capa de recubrimiento adicional que comprende un tensioactivo se situo por debajo de la capa que contema la sustancia activa. Esta capa adicional evito un contacto directo del tensioactivo con la sustancia activa del farmaco asf mismo estabilizo los nucleos de azucar fragiles antes de la estratificacion del farmaco. Las propiedades de liberacion deseadas se afinaron mediante la accion combinada de la capa de tensioactivo, la capa que contiene la sustancia de farmaco y el recubrimiento superior con propiedades de liberacion prolongada. La capa de liberacion prolongada de la Variante 009 se pulverizo con una composicion de recubrimiento que comprendfa un polfmero insoluble en agua (etilcelulosa) y un formador de poros (hidroxipropilcelulosa) en una relacion de 100:70 y variante 010 con el mismo en una relacion de 100:55. El perfil de liberacion de la formulacion de este ejemplo se representa en la figura 14.
Preparacion de la capa de tensioactivo:
Como se describe en el ejemplo 18.
Preparacion de la capa de farmaco:
El antioxidante butilhidroxitolueno (2% basado en la sustancia farmaco) y el tensioactivo se disolvieron en etanol. El polfmero formador de matriz HPMC (tipo 2910, 3 cP) y talco se dispersaron en la anterior solucion basada en etanol. Se anadio una pequena fraccion de agua (6%) de la cantidad total de disolventes a la dispersion. Durante la agitacion continua, la dispersion se equilibro hasta que las partfculas de polfmero hinchadas se disgregaron. Finalmente, la sustancia farmaco se anadio y disperso en la dispersion de recubrimiento antes de comenzar la estratificacion sobre los nucleos iniciadores (esferas de azucar o agregados con capas de tensioactivo), se precalento y se fluidizo en un procesador de lecho fluidizado. La concentracion de la sustancia farmaco era 46% basada en el espesor de la capa de farmaco. La pulverizacion se produjo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion tangencial. Las multipartfculas obtenidas se secaron en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55°C.
Preparacion de la capa protectora:
La preparacion de la capa protectora se llevo a cabo como se describio en el ejemplo 18.
Preparacion capa de liberacion prolongada:
El polfmero de liberacion prolongada de etilcelulosa y el formador de poros hidroxipropilcelulosa se anadieron y disolvieron en etanol. Posteriormente se anadieron el plastificante citrato de trietilo y el agente antiaglutinante Aerosil 200 disueltos y dispersados en etanol con una concentracion final de 8% en el disolvente.
La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura del lecho de producto controlada en el intervalo entre 34° y 38°C usando un procedimiento de pulverizacion de fondo hasta que se obtuvo una ganancia de peso del polfmero del 20%. El peso de relleno se ajusto a una cantidad equivalente a 5 mg de everolimus que se ajustaba en capsulas de HPMC de tamano 1.
Tabla 34 Capa de tensioactivo
Variante 008, 009, 010
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Capa que contiene tensioactivo
Esferas de azucar 250-355 pm 83,33 30,16
Hipromelosa 2910 3 cP
10,65 3,86
SDS
2,29 0,83
Talco
3,20 1,16
Dioxido de titanio
0,53 0,19
Total:
100,00 36,20
Tabla 35 Capa de farmaco
Variante 008, 009, 010
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Variante 008, 009, 010
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
Estratificacion del farmaco
Agregados con capas de tensioactivo 76,92 36,20
Everolimus
10,63 5,00
BHT
0,23 0,11
Hipromelosa 2910 3 cP
10,63 5,00
Talco
1,59 0,75
Total:
100,00 47,05
Tabla 36 Lecho protector
Variante 008, 009, 010
Etapa de procesamiento
Ingredientes % mg/unidad
capa protectora
Agregados con capas de farmaco 83,33 47,05
Hipromelosa 2910 3 cP
12,35 6,97
Talco
3,70 2,09
Dioxido de titanio
0,62 0,35
Total:
100,00 56,46
Tabla 37 Capa de liberacion prolongada
Variante 008 Variante 009 Variante 010
Procesami ento
Ingredientes % mg/unidad % mg/unidad % mg/unidad
etapa
Capa de liberacion prolongada
Agregados de proteccion en capas No realizado 83,33 56,46 83,33 56,46
Etilcelulosa
8,77 5,94 9,52 6,45
Hidroxipropilcelu losa
6,14 4,16 5,24 3,55
Aerosil 200
0,88 0,59 0,95 0,65
Citrato de trietilo
0,88 0,59 0,95 0,65
Total:
- - 100,00 67,76 100,00 67,76
5
Ejemplo 23
Agregados de liberacion prolongada con una dosis de 5 mg de everolimus con alta carga de farmaco (50%) y capa adicional que contiene tensioactivo
La disolucion de las variantes del ejemplo 22 se ensayo en tampon de fosfato a pH 4,5 para evaluar la influencia de
47
la capa de liberacion prolongada sobre la liberacion de farmaco y la mayor humectabilidad debida a la adicion de tensioactivo. La variante 008 representa la variante sin recubrimiento de liberacion prolongada en la parte superior. La invencion se ilustra mediante la figura 15.
La preparacion de la capa de tensioactivo, la capa de farmaco, la capa protectora y la capa de liberacion prolongada 5 fue similar a la descrita en la Tabla 34, Tabla 35, Tabla 36 y Tabla 37.
Ejemplo 24
Efecto de una capa de tensioactivo y un medio de disolucion en la liberacion de farmaco
La liberacion se midio en un ensayo de disolucion con un recipiente de disolucion lleno con 900 ml de tampon de fosfato pH 4,5 a 37° C siguiendo el procedimiento de paletas a 75 rpm de acuerdo con USP <711> y Ph. Eur. 2.9.3. 10 respectivamente. El medio de disolucion demostro ser muy discriminativo y fue capaz de detectar diferencias en la disolucion de agregados que conteman tensioactivo (Tabla 38). Las variantes de composicion 005, 006, 007, 008, 009 y 010 como se describieron anteriormente se usaron en el procedimiento de disolucion.
Tabla 38
pH 4,5
Tiempo
Sin tensioactivo Con tensioactivo
sc
SR_70% HPC SR_55% HPC s.c. SR_70% HPC SR_55% HPC
005 006 007 008 009 010
0
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
15
1,46 0,13 0,00 3,26 1,39 1,02
30
4,73 1,05 0,62 9,02 4,26 3,74
60
10,58 2,10 1,55 14,42 6,41 5,44
90
16,28 3,26 2,38 19,20 7,86 6,55
120
21,43 4,26 3,14 23,66 9,21 7,39
150
26,05 5,46 4,06 27,74 10,32 8,20
180
30,61 6,54 4,87 31,68 11,70 9,06
240
38,33 8,70 6,42 38,62 14,33 10,69
De forma similar, la disolucion se midio en 900 ml de tampon de fosfato a pH 6,8 que contema 0,06% en peso de 15 dodecilsulfato sodico a 37°C siguiendo el procedimiento de paletas a 75 rpm de acuerdo con USP <711> y Ph. Eur. 2,93, respectivamente. Los resultados se muestran en la tabla 39.
5
10
15
20
25
30
Tabla 39
PH 6,8 + SDS al 0,06%
Tiempo
Sin tensioactivo Con tensioactivo
s.c. SR 70% HPC SR 55% HPC s.c. SR 70% HPC SR 55% HPC
005 006 007 008 009 010
0
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
15
30,21 3,21 3,96 17,31 1,53 1,27
30
99,74 15,58 16,16 69,16 11,90 11,88
60
109,21 34,08 25,61 95,58 30,51 25,63
90
109,19 53,83 36,02 100,63 50,89 37,76
120
109,11 74,07 48,46 101,03 71,76 51,41
150
108,80 90,20 61,31 100,72 84,73 65,44
180
108,35 99,15 74,68 100,55 90,98 78,02
240
107,71 104,21 89,59 100,03 96,06 90,68
Leyendas de las figuras
Figura 1: perfiles de liberacion in vitro de agregados recubiertos de liberacion sostenida de 5 mg de everolimus en tampon de fosfato 6.8, comparacion entre ejemplos, (A) liberacion inmediata recubiertos con capa protectora (ejemplo 1/ tabla 1), (□) liberacion sostenida recubiertos (ejemplo 5/tabla 6), (0) liberacion sostenida recubiertos (ejemplo 5/tabla 8), (O) liberacion sostenida recubiertos (ejemplo 5/tabla 9).
Figura 2: perfiles de liberacion in vitro de agregados recubiertos de liberacion sostenida de 5 mg de everolimus en tampon de fosfato 6.8, comparacion entre ejemplos, (A) liberacion inmediata recubiertos con capa protectora (ejemplo 1/tabla 1), (□) liberacion sostenida recubiertos con EC y HPMC como formador de poros (ejemplo 6/tabla 10), (0) liberacion sostenida recubiertos con Eudragit RS/RL 3:7 (ejemplo 3/tabla 4).
Figura 3: perfiles de liberacion in vitro de minicomprimidos recubiertos de liberacion sostenida en tampon de fosfato 6.8, (□) recubierto con EC y HPC como formador de poros (ejemplo 8/tabla 14).
Figura 4: perfiles de liberacion in vitro de agregados recubiertos de liberacion sostenida recubiertos con EC y HPC como formadores de poros en tampon fosfato 6.8, comparacion entre ejemplos, (□) formulacion de comprimidos de 10 mg con agregados (ejemplo 10, tabla 16), (A) agregados de 20 mg (ejemplo 9/tabla 15).
Figura 5: perfiles de liberacion in vitro de agregados recubiertos de liberacion sostenida recubiertos con EC y HPC como formadores de poros en tampon de fosfato 6.8, comparacion entre ejemplos, (0) formulacion de 5 mg (ejemplo 5/tabla 8), (A) formulacion de 20 mg (ejemplo 9/tabla 15).
Figura 6: simulacion de la curva de concentracion en plasma con dosis multiples de 10 mg de everolimus en estado alimentado y en ayunas comparando 3 formulaciones diferentes:
IR: comprimido convencional, de liberacion inmediata, de disgregacion rapida (lmea superior)
SR 6h: agregados de liberacion sostenida en una capsula de HPMC de tamano 0, 5 mg de everolimus por capsula; aproximadamente 90% de everolimus liberado en 3 h, ejemplo 5/tabla 6 (dos lmeas de fondo)
SR 3h: agregados de liberacion sostenida en una capsula de HPMC de tamano 0, 5 mg de everolimus por capsula; aprox. 90% de everolimus liberado en 3h, ejemplo 5/tabla 7 (dos lmeas intermedias restantes)
Figura 7: Perfiles simulados de concentracion-tiempo despues de la administracion diaria de 10 mg de FMI despues de una comida ligera en grasa, 10 mg de variante rapida SR en ayunas y una combinacion de 1 mg de liberacion inmediata en una combinacion con 10 mg de liberacion sostenida, es decir variante rapida (IR + SR) en estado de ayunas en estado-estado
Figura 8: Resultados de disolucion obtenidos con un everolimus amorfo puro.
5
10
15
20
25
30
Figura 9: Disolucion de polvo de dispersion solida que contiene 20% en peso y 80% en peso de contenido de Everolimus.
Figura 10: perfiles de liberacion in vitro de agregados recubiertos de liberacion prolongada recubiertos con EC y HPC como formador de poros (100:70) en tampon de fosfato pH 4,5, (o) el tensioactivo esta situado en la capa de tensioactivo, (□) el agente tensioactivo esta situado en la capa de farmaco, (A) sin tensioactivo (vease el ejemplo 18).
Figura 11: perfiles de liberacion in vitro de agregados recubiertos de liberacion prolongada recubiertos con EC y HPC como formador de poros (100:70) en tampon fosfato a pH 6,5 con SDS al 0,06%, (□) se usaron agregados 100 como nucleos iniciadores, (A) sin tensioactivo (vease el ejemplo 19).
Figura 12: perfiles de liberacion in vitro de agregados con capa protectora y agregados recubiertos de liberacion prolongada con EC como polfmero de liberacion sostenida y HPC como formador de poros; se aplicaron diferentes relaciones anteriores de poros (100:70, 100:55); como tampon de fosfato medio pH 6,5 con SDS al 0,06%, (□) sin capa de liberacion prolongada, (A) con una relacion de poro de 100:70 (o) con una relacion de formador de poro de 100:55; (vease el ejemplo 19).
Figura 13: perfiles de liberacion in vitro de agregados con capa protectora y agregados recubiertos de liberacion prolongada con EC como polfmero de liberacion prolongada y HPC como formador de poros; se aplicaron diferentes relaciones de formadores de poros (100:70, 100:55); como tampon de fosfato medio pH 4,5, (□) sin capa de liberacion prolongada, (A) con una relacion de formador de poro de 100:70 (o) con una relacion de formador de poro de 100:55; (vease el ejemplo 20).
Figura 14: perfiles de liberacion in vitro de agregados con capa protectora y de liberacion prolongada que contienen una capa de tensioactivo adicional debajo de la capa de farmaco para mejorar la humectabilidad de la sustancia farmaco; la capa de liberacion prolongada se pulverizo con EC como polfmero de liberacion prolongada y HPC como formador de poros; se aplicaron diferentes relaciones anteriores de poros (100:70, 100:55); como tampon de fosfato medio pH 6,5 con SDS al 0,06%, (□) sin capa de liberacion prolongada, (A) con una relacion de formador de poro de 100:70 (o) con una relacion de formador de poro de 100:55; (vease el ejemplo 21).
Figura 15: perfiles de liberacion in vitro de agregados con capa protectora y de liberacion prolongada que contienen una capa de tensioactivo adicional debajo de la capa de farmaco para mejorar la humectabilidad de la sustancia farmaco; la capa de liberacion prolongada se pulverizo con EC como polfmero de liberacion prolongada y HPC como formador de poros; se aplicaron diferentes relaciones de formador de poros (100:70, 100:55); como tampon fosfato medio pH 4,5, (□) sin capa de liberacion prolongada, (A) con una relacion de formador de poro de 100:70 (o) con una relacion de formador de poro de 100: 55; (vease el ejemplo 22).

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion farmaceutica que comprende una primera parte y una segunda parte, en la que la primera parte comprende una capa con, en base al peso de la capa, mas del 40% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, y la segunda parte libera mas de 85% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la segunda parte en menos de 60 minutos.
  2. 2. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la primera parte comprende una capa con, en base al peso de la capa, entre 50 a 80% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
  3. 3. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que la primera parte y/o la segunda parte esta en forma de una minicomprimido, agregado, micropartmula, microcapsula, granulo, perla, comprimido, una capa de recubrimiento de un minicomprimido recubierto, agregado, micropartmula, microcapsula, granulo, perla, comprimido, o una capa de un comprimido doble o multicapa.
  4. 4. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la primera parte esta en forma de un recubrimiento y la segunda parte esta en forma de recubrimiento.
  5. 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulacion comprende ademas un tensioactivo.
  6. 6. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que el tensioactivo esta en un
    recubrimiento, en el que el recubrimiento con el tensioactivo esta englobado al menos por la capa con, en base al peso de la capa, mas del 40% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
  7. 7. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un
    tensioactivo en una segunda capa, en la que la segunda capa esta por debajo de la primera capa.
  8. 8. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un
    tensioactivo en una segunda capa segun la reivindicacion 7, en la que la primera y la segunda capa son recubrimientos.
  9. 9. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un
    tensioactivo en una segunda capa segun la reivindicacion 7 u 8, en la que la segunda capa con el tensioactivo esta englobada al menos por la primera capa.
  10. 10. Una formulacion farmaceutica que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una primera capa y un tensioactivo en una segunda capa segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina en la primera capa esta en una dispersion solida y la dispersion solida comprende de 18 a 50% en peso de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
  11. 11. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que el tensioactivo es copolfmero o copolfmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, ester de acido graso y polioxietilensorbitan, ester de acido graso y polioxietileno, polioxietilenalquileter, alquilsulfato o sulfonato de sodio, alquilarilsulfonato sodico, ester de acido succmico y tocoferolpolietilenglicol soluble en agua, ester de acido graso y poliglicerol, alquilenpolioleter o ester de alquilenpoliol, ester de acido graso y polietilenglicolglicerilo, esterol, glicerido de acido capnlico-caprico polioxietilado y transesterificado, ester de acido graso y azucar, PEG esteroleter, fosfolfpidos, sales de un acido graso, sulfato o sulfonato de acido graso, sal amonica de alquilo de cadena media o larga, acido biliar o sal del mismo, acido glicolico o una sal, monoester de polioxietileno de un acido graso saturado C10 a C22, o una combinacion de los mismos.
  12. 12. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que el tensioactivo es copolfmero o copolfmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno o un ester de acido succmico y tocoferil- polietilenglicol soluble en agua.
  13. 13. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la formulacion comprende crospovidona.
  14. 14. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en la que el tensioactivo es succinato de polietilenglicol 1000 y vitamina E, poloxamero 188, laurilsulfato sodico, o combinaciones de los mismos.
  15. 15. Una formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende adicionalmente un desecante.
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