ES2543108T3

ES2543108T3 - Preparación sólida fácilmente administrable

Info

Publication number: ES2543108T3
Application number: ES11765698.3T
Authority: ES
Inventors: Yumio Kudou; Kuniomi Warabino
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2015-08-14
Anticipated expiration: 2031-03-30
Also published as: CA2788732A1; KR20130086128A; JP5426018B2; US20150079171A1; EP2561892A4; BR112012024683B1; EP2561892A1; JPWO2011125798A1; AU2011237122B2; CN104258408A; WO2011125798A1; JP5871886B2; CA2788732C; EP2561892B1; CN102858373B; CN104258408B; JP2014074039A; BR112012024683A2; MX2012010648A; CN102858373A

Abstract

Una composición oral que tiene: un núcleo de fármaco que contiene un principio activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende: (i) un primer espesante seleccionado entre un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, (ii) un compuesto de metal polivalente, (iii) al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado entre goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio y (iv) hidroxipropilmetilcelulosa.

Description

Preparación sólida fácilmente administrable

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación oral fácilmente administrable que tiene una propiedad de administración mejorada y/o a una composición de recubrimiento usada para una preparación fácilmente administrable que tiene una propiedad de disolución mejorada.

Técnica antecedente

En la actualidad, las preparaciones administradas por vía oral son una alta proporción de entre las preparaciones farmacéuticas. Entre dichas preparaciones administradas por vía oral, las preparaciones sólidas siguen predominando. Dichas preparaciones sólidas incluyen muchas preparaciones sólidas de dosis alta. Cuando dicha preparación sólida de dosis alta se prepara como un solo comprimido unitario, adquiere un tamaño considerable. Cuando se prepara en forma de un polvo o un gránulo, se vuelve una preparación voluminosa debido a la baja densidad y, por tanto, en muchos casos, resulta difícil para los niños y ancianos, cuya función de deglución es baja, la ingesta de dicha preparación voluminosa.

Se ha desarrollado una técnica de producción de un comprimido oral de desintegración rápida para mejorar la propiedad de administración de un comprimido. Sin embargo, dado que el contenido de un agente principal es bajo con respecto al contenido total del comprimido, esta técnica no es adecuada para producir una preparación que contenga una gran cantidad de agente principal. En caso de que un comprimido oral de desintegración rápida aumente de tamaño, causa una sensación de cuerpo extraño en la cavidad oral tras la desintegración del mismo. Por otra parte, dicho comprimido oral de desintegración rápida también tiene el problema de que es difícil enmascarar su sabor cuando el agente principal del mismo tiene un sabor desagradable, tal como un sabor amargo.

Además, también se han propuesto preparaciones, tales como un agente líquido o un agente gelatinoso, como formas de dosificación que tienen una buena propiedad de administración. Sin embargo, incluso en el caso de estas formas de dosificación, cuando el contenido de un agente principal es alto, es difícil enmascarar el sabor, y además, no se ha logrado la estabilidad en el agua.

Un ejemplo de una preparación de dosis alta es un agente anticolesterolémico que comprende, como principio activo, colestimida, que es una resina de intercambio aniónico. Para reducir el tamaño de la preparación con el fin de facilitar la administración, se ha desarrollado una preparación de múltiples unidades (un agente dividido en minicomprimidos) y existe en el mercado. La patente japonesa Nº 3883505 (Literatura de patente 1) describe que, para mejorar la propiedad de administración de una preparación de múltiples unidades (minicomprimido) de colestimida, se recubre el fármaco con una celulosa polimérica hidrosoluble y se recubre además con etilcelulosa, para evitar el deterioro de la propiedad de administración debido a la desintegración y la agregación del minicomprimido en la cavidad oral. Sin embargo, dicha publicación no describe ninguna técnica de mejora de la propiedad deslizamiento del comprimido para facilitar la deglución.

En los últimos años, se ha desarrollado un procedimiento para facilitar la deglución de un agente sólido, una técnica de uso de un agente gelificante que genera una propiedad de deslizamiento favorable sobre la mucosa. Por ejemplo, la publicación de patente JP (Kohyo) Nº 2000-516222 A (Literatura de patente 2) describe una preparación, en la que se recubre un gránulo, un nódulo o un minicomprimido con un agente gelificante de alta viscosidad como capa interior y se recubre con un agente gelificante de baja viscosidad como capa exterior, para mejorar la cohesión de la preparación en la cavidad oral, el enmascaramiento de un sabor amargo y facilitar la capacidad de deglución. Sin embargo, el procedimiento desvelado es desventajoso en tanto en cuanto se requiere mucho tiempo para la formación de un gel y el gel formado se adhiere mucho a la mucosa.

La publicación de patente JP (Kokai) Nº 2002-275054 A (Literatura de patente 3) describe un comprimido de fácil deglución que se recubre con una solución de recubrimiento, en la que se usa goma de xantano como agente gelificante, y se añaden 40 partes o más de alcohol de azúcar a 100 partes de componentes sólidos. Con respecto a dicho recubrimiento, el comprimido no causa babas ni pegajosidad cuando se introduce en la cavidad oral, y se dice que la propiedad de deslizamiento en la mucosa es favorable. Sin embargo, un solo uso de la goma de xantano como agente gelificante forma un gel excesivamente blando en la cavidad oral, el enmascaramiento de un sabor amargo es insuficiente y se desea mejorar aún más su propiedad de deslizamiento en la mucosa.

La patente japonesa Nº 4267926 (Literatura de patente 4) desvela una preparación de película gelificante. La publicación describe que esta preparación de película es una preparación en forma de lámina que se forma intercalando una capa de fármaco entre las capas de polímero de carboxivinilo reticuladas por sales de metales polivalentes, y que se convierte rápidamente en un gel en la cavidad oral. También describe que la preparación de película rara vez queda atascada en la garganta, y que es posible enmascarar un sabor amargo. Sin embargo, la publicación no describe el recubrimiento de un comprimido ni de un gránulo. Dado que el polímero de carboxivinilo usado en la presente técnica se somete a un procedimiento de producción en forma de una solución que tiene una viscosidad sumamente alta, que se ha reticulado con iones de metales polivalentes, se considera que es difícil

aplicar la solución mediante un recubrimiento por pulverización sobre un comprimido o un gránulo (véase el Ejemplo de referencia 1 mencionado más adelante). Por lo tanto, la preparación que se puede producir mediante la presente técnica es una forma de dosificación de película, y necesita un procedimiento especial denominado "aplicación" y un aparato especial. En comparación con el recubrimiento por pulverización de un comprimido o un gránulo, el coste de producción tiende a elevarse. Por otra parte, como se describe en el Ejemplo de referencia 2 mencionado más adelante, un minicomprimido recubierto producido mediante la modificación de la presente técnica de manera que la preparación se pueda aplicar mediante recubrimiento por pulverización no pudo lograr, en la práctica, una capacidad de deglución satisfactoria y fácil.

Por otro lado, cuando el recubrimiento se lleva a cabo usando un agente gelificante, existe el temor de que se suprima la difusión del fármaco por la formación de un gel en el tracto gastrointestinal y de que se produzca un retraso en la disolución. La publicación de patente JP (Kokai) Nº 11-60472 A (1999) (Literatura de patente 5) desvela que se añaden azúcares a un comprimido recubierto que se traga fácilmente que se ha recubierto con metilcelulosa para evitar un retraso en la disolución. Sin embargo, cuando se produce un minicomprimido a partir de dicho comprimido recubierto, no se puede esperar la cohesión en la cavidad oral.

La solicitud de patente europea EP 1 166 777 desvela una partícula de sabor enmascarado que comprende un núcleo que contiene un principio activo y un recubrimiento polimérico continuo que cubre dicho núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento una mezcla de un polímero entérico tal como un derivado de hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero filmógeno insoluble.

Por lo tanto, es un objeto importante evitar un retraso en la disolución de un fármaco de una preparación recubierta con un agente gelificante.

Lista de citas

Literatura de patentes

Literatura de patente 1: patente japonesa Nº 3883505

Literatura de patente 2: publicación de patente JP (Kohyo) Nº 2000-516222 A

Literatura de patente 3: publicación de patente JP (Kokai) Nº 2002-275054 A

Literatura de patente 4: patente japonesa Nº 4267926

Literatura de patente 5: publicación de patente JP (Kokai) Nº 11-60472 A (1999).

Sumario de la invención

Problema por resolver por la invención

Como se ha descrito anteriormente, en el campo de las preparaciones administradas por vía oral y, en particular, en el campo de las preparaciones de dosis alta, tales como los comprimidos de gran tamaño, se ha deseado desarrollar una preparación recubierta que se pueda producir fácilmente, que tenga el efecto de enmascarar un sabor desagradable, tal como un sabor amargo, y que se pueda tragar bien. Además, también se ha deseado desarrollar una preparación recubierta con una propiedad de disolución mejorada. Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación recubierta que tenga una cualquiera o más de, y preferentemente, todas las propiedades mencionadas anteriormente, y una composición de recubrimiento usada para producir la preparación recubierta.

Medios para resolver los problemas

Teniendo en cuenta el objeto mencionado anteriormente, los presentes inventores han realizado estudios intensivos con el fin de mejorar la propiedad de administración de una preparación oral. Como resultado de ello, los inventores han encontrado que una preparación sólida administrada por vía oral, tal como un comprimido, se recubre con una composición de recubrimiento, que comprende una combinación de un primer espesante con un segundo espesante y una pequeña cantidad de compuesto de metal polivalente usado como regulador de la viscosidad, de modo que se puede enmascarar un sabor desagradable, de modo que la preparación se puede tragar fácilmente, porque se desliza fácilmente por la mucosa, y de modo que se facilita la producción de la misma. Por otra parte, los inventores también han encontrado que se añaden a los espesantes hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tiene propiedades específicas, de modo que la película de la preparación se deshace inmediatamente después de haberse ingerido, con el fin de evitar un retraso en la disolución, completándose de esta manera la presente invención.

En concreto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a la siguiente composición de recubrimiento.

[1-1] Una composición de recubrimiento que comprende:

(i): un primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio;

(ii): un compuesto de metal polivalente;

(iii) al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado entre goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio; y

(iv) hidroxipropilmetilcelulosa.

[1-1a] Una composición de recubrimiento que comprende un polímero de carboxivinilo, un compuesto de metal polivalente y goma de xantano. [1-2] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-1] anterior, en la que el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no está reticulado sustancialmente por iones de metales polivalentes. [1-2a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-1a] anterior, en la que el polímero de carboxivinilo no está reticulado sustancialmente. [1-3] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1-1], [1-2], [1-1a] y [1-2a] anteriores, que comprende además azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20ºC de 30 g o más en 100 ml de agua. [1-5] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-4] anterior, caracterizado porque el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar

o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa. [1-5a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [1-4] anterior, caracterizado porque el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un solvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa. [1-6] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1-1] a [1-5] anteriores, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del primer espesante. [1-6a] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1-1a], [1-2a], [1-3], [1-4] y [1-5a] anteriores, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del polímero de carboxivinilo. [1-7] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1-1] a [1-6], [1-1a], [1-2a], [1-5a] y [16a] anteriores, caracterizado porque comprende alcohol como disolvente.

Una composición oral recubierta con la composición de recubrimiento del primer aspecto de la presente invención tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar favorablemente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto suficiente de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene los dos efectos anteriores. En otro aspecto preferido, la composición de recubrimiento tiene una propiedad mejorada de disolución del fármaco. En un aspecto preferido adicional, la composición de recubrimiento se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por pulverización en un núcleo de fármaco, y también se puede secar fácilmente.

Además, un segundo aspecto de la presente invención se refiere a la siguiente composición oral.

[2-1] Una composición oral que tiene:

un núcleo de fármaco que contiene un principio activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende:

(i): un primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio,

(ii): un compuesto de metal polivalente,

(iii) al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado entre goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio y

(iv) hidroxipropilmetilcelulosa.

[2-1a] Una composición oral que tiene un núcleo de fármaco que contiene un principio activo y, sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende un polímero de carboxivinilo, un compuesto de metal polivalente y goma de xantano. [2-2] La composición oral de acuerdo con [2-1] anterior, en la que el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no está sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes. [2-2a] La composición oral de acuerdo con [2-1a] anterior, en la que el polímero de carboxivinilo no está sustancialmente reticulado. [2-3] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [2-1], [2-2], [2-1a] y [2-2a] anteriores, que comprende además azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más en 100 ml de agua.

[2-5] La composición oral de acuerdo con [2-4] anterior, caracterizado porque el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10% al 50%en masa. [2-5a] La composición oral de acuerdo con [2-4] anterior, caracterizado porque el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa. [2-6] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [2-1] a [2-5] anterior, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del primer espesante. [2-6a] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [2-1a], [2-2a], [2-3], [2-4] y [2-5a] anterior, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del polímero de carboxivinilo. [2-7] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [2-1] a [2-6], [2-1a], [2-2a], [2-5a] y [2-6a] anteriores, caracterizado porque el núcleo de fármaco es un núcleo de comprimido que contiene un principio activo. [2-8] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [2-1] a [2-7] anteriores, en la que el segundo espesante es al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio que no está sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes. [2-9] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [2-1] a [2-8], [2-1a], [2-2a], [2-5a] y [2-6a] anteriores, que tiene además un recubrimiento de sellado entre el núcleo de fármaco y el recubrimiento.

La composición oral del segundo aspecto de la presente invención tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene ambos efectos anteriores. En otro aspecto preferido, la composición oral tiene una mejor propiedad de disolución del fármaco.

Además, un tercer aspecto de la presente invención se refiere a la siguiente composición oral:

[3-1] Una composición oral que se obtiene mediante recubrimiento por pulverización de un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se ha preparado mediante la dispersión de un primer espesante, que es un espesante reticulado con metal, y preferentemente, un primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución de alcohol en la que se ha disuelto un compuesto de metal polivalente. [3-1a] Una composición oral que se obtiene mediante recubrimiento por pulverización de un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se ha preparado mediante la dispersión de un polímero de carboxivinilo y goma de xantano en una solución de alcohol en la que se ha disuelto un compuesto de metal polivalente. [3-2] La composición oral de acuerdo con [3-1] anterior, en la que el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no está sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes. [3-2a] La composición oral de acuerdo con [3-1a] anterior, en la que el polímero de carboxivinilo no está sustancialmente reticulado. [3-3] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1], [3-2], [3-1a] y [3-2a] anteriores, caracterizado porque el azúcar o el alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 o más se dispersa además en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización. [3-4] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1] a [3-3], [3-1a] y [3-2a] anteriores, en la que el líquido usado para el recubrimiento por pulverización comprende además hidroxipropilmetilcelulosa. [3-5] La composición oral de acuerdo con [3-4] anterior, caracterizado porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa. [3-5a] La composición oral de acuerdo con [3-4] anterior, caracterizado porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa. [3-6] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1] a [3-5] anteriores, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del primer espesante. [3-6a] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1a], [3-2a], [3-3], [3-4] y [3-5a] anteriores,

caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del polímero de carboxivinilo. [3-7] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1] a [3-6], [3-1a], [3-2a], [3-5a] y [3-6a] anteriores, caracterizado porque el núcleo de fármaco es un núcleo de comprimido que contiene un principio activo. [3-8] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1] a [3-7] anteriores, en la que el segundo espesante es al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio que no está sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes. [3-9] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [3-1] a [3-8], [3-1a], [3-2a], [3-5a] y [3-6a] anteriores, en la que el núcleo de fármaco, en el que se realiza el recubrimiento por pulverización, es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sellado.

La composición oral del tercer aspecto de la presente invención tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene ambos efectos anteriores. En otro aspecto preferido, la composición oral tiene una mejor propiedad de disolución del fármaco.

Además, un cuarto aspecto de la presente invención se refiere al siguiente procedimiento de producción de una composición oral.

[4-1] Un procedimiento de producción de una composición oral, caracterizado porque comprende recubrir por pulverización un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se ha preparado mediante la dispersión de un primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que, cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución de alcohol en la que se haya disuelto un compuesto de metal polivalente. [4-1a] Un procedimiento de producción de una composición oral, caracterizado porque comprende recubrir por pulverización un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se ha preparado mediante la dispersión de un polímero de carboxivinilo y goma de xantano en una solución de alcohol en la que se ha disuelto un compuesto de metal polivalente. [4-2] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [4-1] anterior, en el que el primer espesante es un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio que no está sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes. [4-2a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [4-1a] anterior, en el que el polímero de carboxivinilo no está sustancialmente reticulado. [4-3] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1], [4-2], [41a] y [4-2a] anteriores, caracterizado porque el azúcar o el alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más se dispersa además en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización. [4-4] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1] a [4-3], [41a] y [4-2a] anteriores, en el que el líquido usado para el recubrimiento por pulverización comprende esencialmente hidroxipropilmetilcelulosa. [4-5] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [4-4] anterior, caracterizado porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10% al 50%en masa. [4-5a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [4-4] anterior, caracterizado porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa, y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa. [4-6] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1] a [4-5] anteriores, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del primer espesante. [4-6a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1a], [4-2a], [4-3], [4-4] y [4-5a] anteriores, caracterizado porque el contenido del compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del polímero de carboxivinilo. [4-7] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1] a [4-6], [41a], [4-2a], [4-5a] y [4-6a] anteriores, caracterizado porque el núcleo de fármaco es un núcleo de comprimido que contiene un principio activo. [4-8] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1] a [4-7] anteriores, en el que el segundo espesante es al menos un tipo de espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma de guar y alginato de sodio que no está sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes.

[4-9] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [4-1] a [4-8], [41a], [4-2a], [4-5a] y [4-6a] anteriores, en el que el núcleo de fármaco, en el que se realiza el recubrimiento por pulverización, es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sellado.

El procedimiento de producción de una composición oral del cuarto aspecto de la presente invención se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por pulverización en un núcleo de fármaco y también se puede secar fácilmente. Además, la composición oral obtenida mediante el presente procedimiento de producción tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene ambos efectos anteriores. En otro aspecto preferido, la composición oral obtenida mediante el procedimiento de producción tiene una mejor propiedad de disolución del fármaco.

Además, un quinto aspecto de la presente invención se refiere a la siguiente composición de recubrimiento.

[5-1] Una composición de recubrimiento que comprende un espesante que se convierte en un gel cuando se le permite entrar en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 o más, e hidroxipropilmetilcelulosa. [5-2] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en la que el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [5-2a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en la que el espesante comprende goma de xantano. [5-3] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en la que el espesante se selecciona del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [5-3a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en la que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo. [5-4] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en la que el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma de guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluya una combinación de las mismas sustancias. [5-4a] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-1] anterior, en la que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [5-5] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-3], [5-4], [5-3a] o [5-4a] anteriores, que comprende esencialmente un compuesto de metal polivalente. [5-6] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [5-1] a [5-5] y [5-2a] a [5-4a] anteriores, caracterizada porque la proporción de mezcla entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es de 1:1 a 1:4. [5-7] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [5-4] a [5-6] anteriores, caracterizada porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa, y el contenido de al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es del 10 % al 40 % en masa. [5-7a] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [5-4a], [5-5] y [5-6] anteriores, caracterizado porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa y el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa. [5-8] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [5-1] a [5-7], [5-2a] a [5-4a] y [5-7a] anteriores, que comprende alcohol como disolvente. [5-9] La composición de recubrimiento de acuerdo con uno cualquiera de [5-1] a [5-8], [5-2a] a [5-4a] y [5-7a] anteriores, en la que el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en eritritol, maltitol y trehalosa. [5-10] La composición de recubrimiento de acuerdo con [5-9] anterior, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es eritritol.

La composición oral recubierta con la composición de recubrimiento del quinto aspecto de la presente invención presenta una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir. Además, en un aspecto preferido, la composición de recubrimiento tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición de recubrimiento tiene ambos efectos anteriores. En otro aspecto preferido, la composición de recubrimiento se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por pulverización en un núcleo de fármaco, y también se puede secar fácilmente.

Además, un sexto aspecto de la presente invención se refiere la siguiente composición oral.

[6-1] Una composición oral que tiene: un núcleo de fármaco que contiene un principio activo; y un recubrimiento que comprende un espesante que se convierte en un gel cuando se le permite entrar en contacto con agua,

azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más, e hidroxipropilmetilcelulosa. [6-2] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en la que el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [6-2a] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en la que el espesante comprende goma de xantano. [6-3] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en la que el espesante se selecciona del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [6-3a] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en la que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo. [6-4] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en la que el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio con la condición de que se excluye una combinación de las mismas sustancias. [6-4a] La composición oral de acuerdo con [6-1] anterior, en la que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [6-5] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [6-3], [6-4], [6-3a] y [6-4a] anteriores, que comprende esencialmente un compuesto de metal polivalente. [6-6] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [6-1] a [6-5] y [6-2a] a [6-4a] anteriores, caracterizada porque la proporción de mezcla entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o el alcohol de azúcar es de 1:1 a 1:4. [6-7] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [6-4] a [6-6] anteriores, caracterizada porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido de un tipo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio es del 3 % al 15 % en masa, y el contenido de al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es del 10 % al 40 % en masa. [6-7a] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [6-4a], [6-5] y [6-6] anteriores, caracterizada porque el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa, y el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa. [6-8] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [6-1] a [6-7], [6-2a] a [6-4a] y [6-7a] anteriores, en la que el núcleo de fármaco es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sellado. [6-9] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [6-1] a [6-8], [6-2a] a [6-4a] y [6-7a] anteriores, en la que el azúcar o azúcar alcohol se selecciona del grupo que consiste en eritritol, maltitol y trehalosa. [6-10] La composición oral de acuerdo con [6-9] anterior, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es eritritol.

La composición oral del sexto aspecto de la presente invención presenta una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir, aunque está recubierta con un espesante. Además, en un aspecto preferido, la composición oral tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene ambos efectos anteriores.

Además, un séptimo aspecto de la presente invención se refiere a la siguiente composición oral.

[7-1] Una composición oral, que se obtiene mediante recubrimiento por pulverización de un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se ha preparado mediante la dispersión de un espesante que se convierte en un gel cuando se le permite entrar en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más e hidroxipropilmetilcelulosa en una solución de alcohol. [7-2] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en la que el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [7-2a] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en la que el espesante comprende goma de xantano. [7-3] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en la que el espesante se selecciona del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [7-3a] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en la que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo. [7-4] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en la que el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluye una combinación de las mismas sustancias. [7-4a] La composición oral de acuerdo con [7-1] anterior, en la que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [7-5] La composición oral de acuerdo con [7-3], [7-4], [7-3a] o [7-4a] anteriores, en la que el líquido usado para el recubrimiento por pulverización comprende además un compuesto de metal polivalente. [7-6] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [7-1] a [7-5] y [7-2a] a [7-4a] anteriores, caracterizada porque la proporción de mezcla entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización es de 1:1 a 1:4.

[7-7] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [7-4] a [7-6] anteriores, caracterizada porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa y el contenido de al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es del 10 % al 40 % en masa. [7-7a] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [7-4a], [7-5] y [7-6] anteriores, caracterizada porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa y el contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa. [7-8] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [7-1] a [7-7], [7-2a] a [7-4a] y [7-7a] anteriores, en la que el núcleo de fármaco que se va a recubrir por pulverización es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sellado. [7-9] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [7-1] a [7-8], [7-2a] a [7-4a] y [7-7a] anteriores, en la que el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en eritritol, maltitol y trehalosa. [7-10] La composición oral de acuerdo con [7-9] anterior, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es eritritol.

La composición oral del séptimo aspecto de la presente invención se obtiene mediante el recubrimiento por pulverización de un núcleo de fármaco con una solución de alcohol y luego el secado. Por lo tanto, es fácil producir la presente composición oral. Además, la composición oral del séptimo aspecto de la presente invención presenta una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrimiento, aunque está recubierta con un espesante. Además, en un aspecto preferido, la composición oral tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene ambos efectos anteriores.

Además, un octavo aspecto de la presente invención se refiere al siguiente procedimiento de producción de una composición oral.

[8-1] Un procedimiento de producción de una composición oral, caracterizado porque comprende recubrir por pulverización un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se ha preparado mediante la dispersión de un espesante que se convierte en un gel cuando se le permite entrar en contacto con agua, azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más e hidroxipropilmetilcelulosa en una solución de alcohol en la que se ha disuelto un compuesto de metal polivalente. [8-2] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en el que el espesante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio. [8-2a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en el que el espesante comprende goma de xantano. [8-3] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en el que el espesante se selecciona del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio. [8-3a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en el que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo. [8-4] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en el que el espesante comprende un tipo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluye una combinación de las mismas sustancias. [8-4a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-1] anterior, en el que el espesante comprende un polímero de carboxivinilo y goma de xantano. [8-5] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [8-1] a [8-4] y [8-2a] a [8-4a] anteriores, caracterizado porque la proporción de mezcla entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización es de 1:1 a 1:4. [8-6] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-4] o [8-5] anteriores, caracterizado porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido de un tipo seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio es del 3 % al 15 % en masa y el contenido de al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es del 10 % al 40 % en masa. [8-6a] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-4a] o [8-5] anteriores, caracterizado porque, en el líquido usado para el recubrimiento por pulverización, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa, el contenido del polímero de carboxivinilo es del 3 % al 15 % en masa, y el

contenido de la goma de xantano es del 10 % al 40 % en masa. [8-7] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [8-1] a [8-6], [82a] a [8-4a] y [8-6a] anteriores, caracterizado porque el núcleo de fármaco es un núcleo de comprimido que contiene un principio activo. [8-8] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [8-1] a [8-7], [82a] a [8-4a] y [8-6a] anteriores, en el que el núcleo de fármaco que se va a recubrir por pulverización es un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sellado. [8-9] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [8-1] a [8-8], [82a] a [8-4a] y [8-7a] anteriores, en el que el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en eritritol, maltitol y trehalosa. [8-10] El procedimiento de producción de una composición oral de acuerdo con [8-9] anterior, en el que el azúcar

o alcohol de azúcar es eritritol.

El procedimiento de producción de una composición oral del octavo aspecto de la presente invención se puede aplicar fácilmente mediante recubrimiento por pulverización a un núcleo de fármaco y también se puede secar fácilmente. Además, la composición oral obtenida mediante el presente procedimiento de producción presenta una propiedad de disolución del fármaco que es casi equivalente a la de una composición oral sin recubrir, a pesar de estar recubierta con un espesante. Además, en un aspecto preferido, la composición de recubrimiento obtenida mediante el procedimiento de producción tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición de recubrimiento tiene ambos efectos anteriores.

Además, un noveno aspecto de la presente invención se refiere a la siguiente composición oral.

[9-1] Una composición oral que tiene:

un núcleo de fármaco que contiene un principio activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende: una sustancia gelatinosa seleccionada del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, que se reticula por iones de metales polivalentes cuando hay agua presente, al menos un tipo de un espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano y goma guar.

[9-2] La composición oral de acuerdo con [9-1] anterior, que comprende además azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más. [9-4] La composición oral de acuerdo con uno cualquiera de [9-1] a [9-3] anteriores, caracterizada porque el contenido de la sustancia gelatinosa es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar

o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa.

La composición oral del noveno aspecto de la presente invención es equivalente a la composición oral del segundo aspecto de la presente invención, que se genera por el contenido de agua presente en la cavidad oral, tal como la saliva. Es decir, la composición oral del noveno aspecto de la presente invención tiene una propiedad de deslizamiento favorable y se puede tragar fácilmente sin que se adhiera a la mucosa. Por otro lado, se puede obtener un efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Preferentemente, la presente composición oral tiene ambos efectos anteriores. En un aspecto preferido adicional, la composición oral tiene una mejor propiedad de disolución del fármaco.

Efectos ventajosos de la invención

En el caso de una composición que tiene el recubrimiento preferido de la presente invención, la capa superficial de un comprimido se convierte rápidamente en un gel en presencia de una pequeña cantidad de agua o saliva. Al mismo tiempo, un primer espesante que sea un espesante reticulado por metal, y preferentemente, un primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo y/o alginato de sodio se reticula por iones de metales polivalentes generados a partir de un compuesto de metal polivalente, aumentando de ese modo la viscosidad. Como resultado de ello, se forma un gel gelatinoso relativamente duro, de modo que el comprimido se desliza fácilmente por la mucosa, y se puede tragar mejor. Además, dado que la película de recubrimiento gelatinosa suprime la disolución del fármaco a corto plazo antes de la ingestión del comprimido, se puede prever que es posible obtener el efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable. Además, se puede prever que una composición que tenga el recubrimiento preferido de la presente invención tenga una mejor propiedad de disolución, en tanto en cuanto se desintegre rápidamente y, por lo tanto, no afecte a la disolución de un fármaco una vez que se ha tragado. La composición de recubrimiento de la presente invención tiene al menos una de, y preferentemente, todas las propiedades preferidas descritas anteriormente. Cuando se produce una preparación de dosis alta, se puede usar una composición de recubrimiento más preferida de la presente invención para producir una preparación que tenga una mejor propiedad de administración, sin afectar a la disolución del fármaco.

Además, usando una composición de recubrimiento preferida de la presente invención, se puede obtener fácilmente una preparación recubierta de acuerdo con una técnica de recubrimiento común.

[Descripción de realizaciones]

A continuación, se describirá la presente invención en detalle.

El primer espesante usado en la presente invención es un espesante reticulado por metal. El espesante reticulado por metal significa una sustancia que es reticulada por iones de metales polivalentes que se generan a partir de un compuesto de metal polivalente en presencia de una pequeña cantidad de agua, y que no se reticula en ausencia de agua (en presencia de una disolvente de alcohol o similares), porque los iones de metales polivalentes no se generan a partir del compuesto de metal polivalente. No se especifica en particular el tipo de espesante reticulado por metal, siempre que presente las propiedades anteriormente mencionadas. Los ejemplos específicos de dicho espesante reticulado por metal incluyen un polímero de carboxivinilo, alginato de sodio, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, pectina, carboximetilcelulosa, glucomanano y carmelosa sódica. Los ejemplos preferidos incluyen un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, siendo más preferible un polímero de carboxivinilo. Como resultado de esta formación de reticulación, aumenta la viscosidad, y se forma un gel gelatinoso relativamente duro. De este modo, se puede prever que la preparación se deslice fácilmente por la mucosa tras la administración y se trague mejor, y que se puede obtener el efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable mediante la supresión de la disolución del fármaco a corto plazo antes de la ingestión de la preparación, como se ha descrito más adelante.

El tipo de polímero de carboxivinilo usado en la presente invención no se limita a uno en particular. Preferentemente, se puede usar un polímero de carboxivinilo que tenga una viscosidad indicada de 4.000 a 60.000 mPas (0,5 %, 25 ºC, 20 rpm). Se prefiere más un polímero de carboxivinilo que tenga una viscosidad indicada de 4.000 a

40.000 mPas, porque apenas provoca un retraso en la disolución. Los ejemplos más específicos de dicho polímero de carboxivinilo que se pueden usar en el presente documento incluyen productos disponibles en el mercado tales como Carbopol 971P (nombre comercial) (Lubrizol Advanced Material Inc.; viscosidad indicada: 6.420 mPas), Carbopol 974P (nombre comercial) (Lubrizol Advanced Material Inc.; viscosidad indicada: 32.850 mPas), HIVISWAKO 103 (nombre comercial) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; viscosidad indicada: 15.000 mPas), HIVISWAKO 104 (nombre comercial) (Wako Pure Chemical Industries Ltd.;viscosidad indicada: 26.000 mPas) y HIVISWAKO 105 (nombre comercial) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; viscosidad indicada: 4.000 mPas).

El tipo del alginato de sodio usado en la presente invención no se limita a uno en particular. Preferentemente, se puede usar un alginato de sodio que tenga una viscosidad indicada de 600 mPas o superior (solución de KCl al 1 %/1 %, 25 ºC). Se prefiere más el alginato de sodio que tenga una viscosidad indicada de 800 a 1.600 mPas. Los ejemplos más específicos de dicho alginato de sodio que se pueden usar en el presente documento incluyen productos disponibles en el mercado tales como Kimica Algin I-8 (KIMICA Corporation; viscosidad indicada, 800 a 900 mPas (1 %, 20 ºC)) y Duck Algin (nombre comercial) (Kibun Food Chemifa Co., Ltd.; viscosidad indicada: 850 mPas).

El primer espesante es un espesante reticulado por metal que es reticulado por iones de metales polivalentes generados a partir del compuesto de metal polivalente mencionado más adelante en presencia de agua, y como resultado de ello, la viscosidad del primer espesante aumenta, formándose de este modo un gel gelatinoso relativamente duro. Preferentemente, el polímero de carboxivinilo y el alginato de sodio contenidos en la composición de la presente invención no son sustancialmente reticulados por iones de metales polivalentes. El contenido de dicho polímero de carboxivinilo o alginato de sodio es preferentemente del 3 % al 15 % en masa, y más preferentemente del 10 % al 13 % en masa, basado en la masa total de todos los ingredientes excluyendo un disolvente en la composición de recubrimiento de la presente invención. La proporción de dicho polímero de carboxivinilo o alginato de sodio en base a la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento usado para la composición oral de la presente invención (denominada a veces de aquí en adelante película de recubrimiento) es la misma que se ha descrito anteriormente.

En la presente memoria descriptiva, el compuesto de metal polivalente significa sales hidrosolubles farmacéuticamente aceptables de metales polivalentes tales como calcio y magnesio, aluminio y cinc. Los ejemplos específicos de dicho compuesto de metal polivalente incluyen cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de aluminio, sulfato de aluminio, sulfato de aluminio y potasio, cloruro férrico de aluminio, alumbre de amonio, sulfato férrico, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio, fosfato de aluminio, citrato de hierro, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de cinc, sulfato de cinc, y un hidrato del mismo. Los ejemplos preferidos incluyen cloruro de calcio y un hidrato del mismo. Se prefiere más un dihidrato de cloruro de calcio. Los ejemplos específicos de iones de metales polivalentes generados a partir de dicho compuesto de metal polivalente incluyen iones de calcio, iones de magnesio, iones de aluminio, iones de hierro divalente o trivalente e iones de cinc. Se prefieren los iones de calcio.

El compuesto de metal polivalente usado en la presente invención se mezcla preferentemente en un porcentaje en masa del 5 % al 15 %, y más preferentemente del 9 % al 11 %, basándose en la masa del primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio.

El tipo de la goma de xantano usada en la presente invención no se limita a uno en particular. Preferentemente, se

puede usar la goma de xantano que tenga una viscosidad indicada de 600 mPas o superior (solución de KCl al 1 %/1 %, 25 ºC). Se prefiere más la goma de xantano que tenga una viscosidad indicada de 800 a 1.600 mPas. Los ejemplos más específicos de dicha goma de xantano que se pueden usar en el presente documento incluyen productos disponibles en el mercado tales como Keltrol CG-T (nombre comercial) (Sansho Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1.555 mPas) y San-Ace (nombre comercial) (San-Ei Gen F. F. I., Inc.; viscosidad indicada: 1.600 mPas).

El tipo de la goma guar usada en la presente invención no se limita a uno en particular. Preferentemente, se puede usar la goma guar que tenga una viscosidad indicada de 600 mPas o superior (solución de KCl al 1 %/1 %, 25 ºC). Se prefiere más la goma guar que tenga una viscosidad indicada de 800 a 1.600 mPas (solución de KCl al 1 %/1 %, 25 ºC). Los ejemplos más específicos de dicha goma guar que se pueden usar en el presente documento incluyen productos disponibles en el mercado tales como la goma guar RG100 (nombre comercial) (MRC Polysaccharide Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1.100 mPas). Además, también se puede usar VIS TOP D-2029 (nombre comercial) (San-Ei Gen F. F. I., Inc.; viscosidad indicada: aproximadamente 450 mPas (0,5 %)).

La goma de xantano, la goma guar y el alginato de sodio son segundos espesantes. Mediante la adición de dicho segundo espesante, se genera una propiedad de adherencia moderada entre comprimidos y se produce una buena cohesión de los comprimidos en la cavidad oral, de modo que los comprimidos se puedan tragar fácilmente. El contenido de al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio en la película de recubrimiento se puede ajustar apropiadamente dependiendo de la composición del resto de ingredientes. Para obtener una buena propiedad de administración, el contenido del segundo espesante es preferentemente del 10 % al 40 % en masa, y más preferentemente del 20 % al 30 % en masa.

A continuación, se darán ejemplos de una combinación del primer espesante con el segundo espesante en la composición de recubrimiento y la composición oral de la presente invención, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio:

(1): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano;

(2): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma guar;

(3): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: alginato de sodio;

(4): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma xantano y goma guar;

(5): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano y alginato de sodio;

(6): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma guar y alginato de sodio;

(7): una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano, goma guar y alginato de sodio;

(8): una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma de xantano;

(9): una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma guar; y

(10): una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma xantano y goma guar.

A continuación, se darán ejemplos de la combinación del primer espesante con el segundo espesante en un aspecto preferido de la presente invención:

(4): una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma de xantano; y

(5): una combinación del primer espesante: alginato de sodio con el segundo espesante: goma guar.

La combinación del primer espesante con el segundo espesante, en un aspecto más preferido de la presente invención, es (1) una combinación del primer espesante: un polímero de carboxivinilo con el segundo espesante: goma de xantano.

La capa superficial de una composición oral (por ejemplo, un comprimido, etc.), que se recubre con una composición de recubrimiento que comprende un primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente y al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, se convierte rápidamente en un gel en presencia de una pequeña cantidad de agua o saliva. Al mismo tiempo, el polímero de carboxivinilo y/o el alginato de sodio se reticulan por iones de metales polivalentes generados a partir del compuesto de metal polivalente, y como resultado de ello, aumenta la viscosidad, formándose de ese modo un gel gelatinoso

relativamente duro. Por lo tanto, la composición oral se desliza fácilmente por la mucosa y se traga mejor. Al mismo tiempo, la película gelificada suprime la disolución del fármaco a corto plazo antes de la ingestión de la composición oral, para presentar un efecto de enmascaramiento del sabor desagradable. Cuando se usa la composición oral para la unidad múltiple mencionada más adelante, la cohesión de los comprimidos en la cavidad oral mejora y pudiéndose tragar aún mejor.

El azúcar o alcohol de azúcar que se puede usar en la presente invención tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más, y preferentemente de 50 g o más. La solubilidad significa la masa más grande (g) de un soluto disuelto en 100 g de agua. Los ejemplos de azúcar o alcohol de azúcar preferidos que se pueden usar en la presente invención incluyen trehalosa, maltosa, eritritol y maltitol. Se prefieren el eritritol y el maltitol que tienen un sabor dulce moderado cuando se introducen en la boca en términos de la buena sensación que dejan tras su administración. Además, el eritritol, el maltitol y la trehalosa tienen una baja absorción de la humedad, y por lo tanto, se prefieren particularmente en términos de la estabilidad de conservación de una preparación. El contenido del azúcar o alcohol de azúcar de la película de recubrimiento es preferentemente del 10 % al 50 % en masa, y más preferentemente del 30% al 40%en masa.

El azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 o más que se puede usar en la presente invención acelera el hinchamiento del gel por el espesante. Se considera que el azúcar o alcohol de azúcar también potencia la desintegración del gel y presenta el efecto de mejorar una propiedad de disolución del fármaco.

El tipo de la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) usada en la presente invención no se limita a una en particular. Se prefiere la HPMC que tiene una viscosidad de 100 mPas o inferior, prefiriéndose más la HPMC que tiene una viscosidad de 10 mPas o inferior. Los ejemplos más específicos de dicha hidroxipropilmetilcelulosa que se pueden usar en el presente documento incluyen productos disponibles en el mercado tales como TC-5E (nombre comercial) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 3 mPas) y TC-5R (nombre comercial) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 6 mPas).

El contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa en la película de recubrimiento es preferentemente del 5 % al 35 % en masa, más preferentemente del 10 % al 30 % en masa y aún más preferentemente del 14 % al 25 % en masa.

Un uso combinado de la HPMC con el azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más en la cavidad oral potencia la desintegración del gel, en comparación con un solo uso del azúcar o alcohol de azúcar. De este modo, cuando el gel necesita desintegrarse rápidamente, se puede evitar un simple aumento en la cantidad de azúcar o alcohol de azúcar.

Como se ha descrito anteriormente, un uso combinado de la HPMC con el azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más produce un efecto sinérgico y potencia la desintegración del gel. De este modo, cuando se recubre el núcleo de fármaco con el gel, se mejora eficazmente una propiedad de disolución del fármaco. La proporción de mezcla entre la HPMC y el azúcar o alcohol de azúcar es preferentemente de 1:1 a 1:4, y más preferentemente de 1:2 a 1:3.

El espesante usado del quinto al octavo aspecto de la presente invención significa una sustancia que se convierte en un gel cuando se le permite entrar en contacto con agua. El tipo de espesante no se limita a uno en particular, siempre que tenga dicha propiedad. Los ejemplos de dicho espesante incluyen los espesantes reticulados por metales y los segundos espesantes, que se describen del primer al cuarto aspecto de la presente invención. Los ejemplos más específicos de dicho espesante incluyen un polímero de carboxivinilo, goma de xantano, almidón y un derivado del mismo, agar, alginato de sodio, arabinogalactano, galactomanano, celulosa y un derivado de la misma, carragenano, dextrano, tragacanto, gelatina, pectina, ácido hialurónico, goma guar, goma gellan, colágeno y caseína.

El espesante se puede usar individualmente o en combinación de varios tipos. Se prefiere una combinación de dos o más tipos de espesantes que incluya un espesante reticulado por metal. Un ejemplo preferido de la combinación de dos o más tipos de espesantes que incluye un espesante reticulado por metal es una combinación de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, usado/s como espesante/s reticulado/s por metal, con uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que se excluye una combinación de las mismas sustancias.

La composición de recubrimiento de la presente invención y la composición oral de la presente invención que tiene el recubrimiento también pueden comprender hidroxipropilcelulosa y similares. Dado que la hidroxipropilcelulosa proporciona una viscosidad apropiada cuando se disuelve en alcohol, es capaz de suprimir la sedimentación rápida de las partículas, cuando se dispersa la composición de recubrimiento en etanol y luego se realiza el recubrimiento por pulverización. Por lo tanto, el uso de dicha hidroxipropilcelulosa es ventajoso para mantener la uniformidad. Por otra parte, la hidroxipropilcelulosa actúa como aglutinante para ayudar a la adhesión de las partículas a la superficie de un comprimido, así como para mejorar la eficacia de recubrimiento, y también actúa para formar una película lisa. Por dichas razones, la adición de una cierta cantidad de hidroxipropilcelulosa a la composición de recubrimiento es ventajosa para la producción de una composición oral que tenga el recubrimiento.

El tipo de la hidroxipropilcelulosa que se puede usar en la presente invención no se limita a uno en particular. Se prefiere la hidroxipropilcelulosa que tenga una baja viscosidad, siendo más preferible la hidroxipropilcelulosa con una viscosidad de 10 mPas (2 %, 20 ºC) o inferior. Más ejemplos específicos de dicha hidroxipropilcelulosa incluyen productos disponibles en el mercado tales como HPC-L (nombre comercial) (Nippon Soda Co., Ltd.; viscosidad indicada: de 6,0 a 10 MPas) y HPC-SL (nombre comercial) (Nippon Soda Co., Ltd.; viscosidad indica: 3,05,9 mPas). El contenido de hidroxipropilcelulosa de la película de recubrimiento es preferentemente del 0 % al 15 % en masa, y más preferentemente del 0 % al 10 % en masa. El contenido de hidroxipropilcelulosa de la composición de recubrimiento (solución de recubrimiento) de la presente invención usada para el recubrimiento por pulverización es del 0 % al 5 % en masa, preferentemente del 0 % al 3 % en masa, y más preferentemente del 0 % al 1,5 % en masa, basado en la masa total de la solución de recubrimiento.

Como disolvente que se puede usar para preparar la composición de recubrimiento de la presente invención, se puede usar agua, alcohol, un disolvente mixto de agua y alcohol, o similares. Entre ellos, se prefiere el alcohol. Como dicho alcohol, se prefiere el etanol o el etanol deshidratado. En el presente documento, el término "etanol" significa una sustancia que contiene del 95,1 al 96,9 % en volumen o más de etanol (C2H6O), y la expresión "etanol deshidratado" significa una sustancia que contiene el 99,5 % en volumen o más de etanol. Preferentemente, es del 95,1 al 96,9 % en volumen o más de etanol.

Se puede añadir glicerina para preparar la composición de recubrimiento de la presente invención. Se considera que la glicerina actúa como un plastificante en la composición de recubrimiento, y que tiene el efecto de potenciar el hinchamiento de un gel cuando se permite que la película de recubrimiento entre en contacto con agua. El tipo de la glicerina usada en la composición de la presente invención no se limita a uno en particular. Es preferible usar glicerina concentrada que contenga el 98,0 % o más de glicerina con respecto a un producto de deshidratación convertido durante el ensayo. El contenido de glicerina es del 0,1 % al 5 % en masa, preferentemente del 0,5 % al 3 % en masa, y más preferentemente del 0,5 % al 1 % en masa, basado en la masa total de la composición de recubrimiento que incluye un disolvente.

Cabe señalar que, en la preparación de la composición de recubrimiento, se puede usar un disolvente acuoso tal como agua o un disolvente mixto de agua y el alcohol dependiendo del tipo o de la cantidad de espesante usado. Cuando se usa un disolvente acuoso para preparar la composición de recubrimiento de la presente invención, si se establece una alta concentración de la composición de recubrimiento, la viscosidad aumenta, lo que, en algunos casos, genera una baja operabilidad. Por lo tanto, es necesario seleccionar un procedimiento de recubrimiento, según sea apropiado, dependiendo de las propiedades de la composición de recubrimiento.

Como procedimiento de preparación de la composición de recubrimiento del primer aspecto de la presente invención, gradientes constitutivos de la composición de recubrimiento de la presente invención se pueden disolver en o dispersar uniformemente en agua, alcohol, un disolvente mixto de agua y alcohol, o similares. Preferentemente, se aplica un procedimiento de dispersión uniforme de los ingredientes constitutivos distintos de un compuesto de metal polivalente en una solución de alcohol en la que se haya disuelto el compuesto de metal polivalente. Concretamente, la composición de recubrimiento se puede preparar dispersando uniformemente polvos finos que comprendan al menos un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio (preferentemente, goma de xantano) y un primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio (preferentemente, un polímero de carboxivinilo), con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución de alcohol en la que se haya disuelto un compuesto de metal polivalente, y preferentemente, mediante la dispersión uniforme de los polvos finos mencionados anteriormente que comprenden además hidroxipropilmetilcelulosa y/o azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20 ºC de 30 o más en una solución de alcohol en la que se haya disuelto un compuesto de metal polivalente. Más preferentemente, se usa etanol como disolvente.

Más preferentemente, se dispersan uniformemente polvos finos que comprenden: al menos un segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio (más preferentemente, goma de xantano); un primer espesante que es un espesante reticulado por metal (más preferentemente, un espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio, y aún más preferentemente, un polímero de carboxivinilo), con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio; hidroxipropilmetilcelulosa; y azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más, en una solución mixta de etanol y glicerina, para preparar una suspensión, por separado. Entonces, se añade una solución formada mediante la disolución de un compuesto de metal polivalente en etanol a la suspensión así obtenida, con el fin de preparar una solución de recubrimiento.

Como procedimiento de preparación de la composición de recubrimiento del quinto aspecto de la presente invención, los polvos finos que comprenden hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más se disuelven en o se dispersan uniformemente en una suspensión o solución, en la que se han dispersado o disuelto espesantes, con el fin de preparar una solución de recubrimiento. Como se ha descrito anteriormente, como disolvente, se usa preferentemente alcohol. Más preferentemente, se usa etanol.

Para obtener una suspensión en la que la composición de recubrimiento de la presente invención se haya

dispersado uniformemente, preferentemente, se reduce el diámetro de partícula de los ingredientes constitutivos usando un molino tal como un molino de chorro, según sea necesario. Con respecto al diámetro de partícula, un diámetro medio (D50: el diámetro que hace que, cuando los polvos se dividen en dos partes basándose en un determinado diámetro de partícula, la cantidad de la mayor parte se iguala a la cantidad de la menor parte) es preferentemente de 35 m o inferior, más preferentemente de 25 m o inferior, y aún más preferentemente de 10 m

o inferior.

Como procedimiento de recubrimiento de un núcleo de fármaco o un sólido administrado por vía oral con la composición de recubrimiento de la presente invención, se puede aplicar una técnica de recubrimiento conocida. Por lo tanto, el procedimiento de recubrimiento no se limita a uno en particular. Los ejemplos de un dispositivo de recubrimiento que se pueden aplicar en el presente documento incluyen un dispositivo de recubrimiento en bandeja, un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado y un dispositivo de recubrimiento de tambor giratorio con ventilación. El dispositivo de recubrimiento de tambor giratorio con ventilación es particularmente adecuado para el recubrimiento de los minicomprimidos que se menciona más adelante. El recubrimiento por pulverización o el recubrimiento por polvo se llevan a cabo usando dichos dispositivos, de modo que se puedan recubrir un núcleo de fármaco o un sólido administrado por vía oral con la presente composición de recubrimiento. Un procedimiento de recubrimiento preferido es el recubrimiento por pulverización. En particular, se prefiere suministrar de manera continua la presente composición de recubrimiento usando una boquilla de pulverización. Un núcleo de fármaco o un sólido administrado por vía oral se pueden recubrir mediante una sola operación de recubrimiento. Sin embargo, el número de operaciones de recubrimiento no se limita a uno, sino que las operaciones de recubrimiento se pueden llevar a cabo varias veces.

Como con el ejemplo preferido descrito anteriormente, si se usa alcohol como disolvente, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio no es reticulado sustancialmente por iones de metales polivalentes, y como resultado de ello, se puede obtener una composición de recubrimiento que tenga una baja viscosidad. Por lo tanto, el recubrimiento por pulverización se puede llevar a cabo fácilmente usando dicha composición de recubrimiento que tenga una baja viscosidad. Además, dado que el disolvente usado es una solución de alcohol, se puede llevar a cabo una operación de secado en un corto plazo de tiempo una vez finalizada la operación de recubrimiento, siendo, por lo tanto, ventajoso para la producción.

Cuando se obtiene la composición oral del segundo aspecto de la presente invención con el uso del recubrimiento anteriormente descrito usando alcohol como disolvente, el primer espesante contenido en la película de recubrimiento, tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio, no es sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes, si no se deja que la película entre en contacto con el agua.

También se puede producir una composición oral usando agua como disolvente. Cuando se usa agua como disolvente, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio es reticulado sustancialmente por iones de metales polivalentes, y como resultado de ello, se puede obtener una composición de recubrimiento que tenga una alta viscosidad. Por lo tanto, cuando se recubre un núcleo de fármaco o un sólido administrado por vía oral con esta composición de recubrimiento que tiene una alta viscosidad, se puede producir la composición oral del noveno aspecto de la presente invención, que comprende una sustancia gelatinosa seleccionada del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo reticulado por iones de metales polivalentes, alginato de sodio reticulado por iones de metales polivalentes, y similares.

La cantidad de los ingredientes sólidos de la composición de recubrimiento de la presente invención es preferentemente del 5 % al 30 % en masa, y más preferentemente del 5 % al 15 % en masa, basándose en la masa del núcleo de fármaco o sólido administrado por vía oral que se va a recubrir. El espesor de la película de recubrimiento de la composición oral recubierta de este modo es de 10 m a 100 m, y preferentemente de 40 m a 70 m.

El contenido del primer espesante seleccionado del grupo que consiste en un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio de la composición de recubrimiento (solución de recubrimiento) de la presente invención usado para el recubrimiento por pulverización es, por ejemplo, del 0,5 % al 5 % en masa, preferentemente del 0,5 % al 3 % en masa, y más preferentemente del 0,5 % al 2 % en masa, basándose en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido de al menos un tipo del segundo espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, goma guar y alginato de sodio es, por ejemplo, del 1 % al 5 % en masa, preferentemente del 1 % al 4 % en masa, y más preferentemente del 3 % al 4 % en masa, basándose en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido total de los espesantes es, por ejemplo, del 1,5 % al 10 % en masa, preferentemente del 1,5 % al 7 % en masa, y más preferentemente del 3,5 % al 6 % en masa, basándose en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido de hidroxipropilmetilcelulosa es, por ejemplo, del 1 % al 10 % en masa, preferentemente del 1 % al 5 % en masa, y más preferentemente del 1,5 % al 3,5 % en masa, basándose en la masa total de la solución de recubrimiento.

El contenido del azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 o más es del 1 % al 10 % en masa, preferentemente del 1 % al 6 % en masa, y más preferentemente del 3 % al 6 % en masa, basándose en la masa total de la composición de recubrimiento (solución de recubrimiento) de la presente invención usada para el recubrimiento por pulverización.

La composición de recubrimiento de la presente invención incluye: un kit que comprende una combinación de ingredientes que estarán contenidos en la composición de recubrimiento; y una combinación o kit de composiciones, en el que los ingredientes contenidos en la composición de recubrimiento se dividen en dos o más grupos. Un ejemplo de dicha combinación o dicho kit es una combinación de una composición de recubrimiento (A) que comprende un primer espesante, un segundo espesante, y según sea necesario, hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar

o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más, con una composición de recubrimiento (B) que comprende un compuesto de metal polivalente. Otros ejemplos de dicha combinación o dicho kit incluyen: un kit, en el que la composición de recubrimiento descrita anteriormente (A) se combina con un compuesto de metal polivalente (C); y un kit, en el que se combinan una composición combinada (D) del primer espesante y el segundo espesante, una composición de recubrimiento (E) que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 o más, y un compuesto de metal polivalente (C).

Un núcleo de fármaco o un sólido administrado por vía oral se pueden recubrir como se ha descrito anteriormente, con el combinado de ingredientes contenidos en dicha combinación o dicho kit. Además, un núcleo de fármaco o un sólido administrado por vía oral se puede recubrir sucesivamente con cada composición de recubrimiento que se haya disuelto en o dispersado uniformemente en un disolvente de alcohol o agua. Durante las operaciones de recubrimiento, se pueden cambiar los disolventes. En el ejemplo anterior, el núcleo de fármaco o el sólido administrado por vía oral se puede recubrir primero con la composición (A) que se haya disuelto en o dispersado uniformemente en un disolvente de alcohol, y luego se puede recubrir con la composición (B) que se haya disuelto en agua. En este caso, se produce la composición oral del noveno aspecto de la presente invención que comprende un recubrimiento, en el que el primer espesante es reticulado parcialmente por iones de metales polivalentes, en el límite entre la composición (A) y la composición (B).

La composición oral del segundo aspecto de la presente invención se puede obtener mediante el recubrimiento de un núcleo de fármaco con la composición de recubrimiento del primer aspecto de la presente invención. Sin embargo, el procedimiento de producción de la composición oral del segundo aspecto de la presente invención no se limita a los mismos. Cualquier composición oral, que tenga un primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio, un compuesto de metal polivalente, y un segundo espesante tal como goma de xantano, goma guar o alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, sobre la superficie de un núcleo de fármaco, se incluye en la composición oral del segundo aspecto de la presente invención.

La composición oral del sexto aspecto de la presente invención se puede obtener mediante el recubrimiento de un núcleo de fármaco con la composición de recubrimiento del quinto aspecto de la presente invención. Sin embargo, el procedimiento de producción de la composición oral del sexto aspecto de la presente invención no se limita a los mismos. En la composición oral del sexto aspecto de la presente invención, se incluye cualquier composición oral que tenga espesantes, azúcar o alcohol de azúcar que tenga una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más, e hidroxipropilmetilcelulosa sobre la superficie de un núcleo de fármaco.

Los ejemplos del núcleo de fármaco que contiene un principio activo usado en la composición oral de la presente invención incluyen preparaciones sólidas tales como un núcleo de comprimido, un núcleo de pastilla, un núcleo de cápsula, un núcleo de microgránulo y un núcleo de gránulo. El tipo del sólido administrado por vía oral no se limita a uno en particular, siempre y cuando se trate de un producto sólido que contenga un núcleo de fármaco en forma de sólido y se use para la administración oral. En el caso de una preparación de dosis alta, para evitar que la preparación aumente de tamaño, como núcleo de fármaco, se aplica preferentemente un minicomprimido, en el que se puede reducir el contenido de un fármaco por comprimido y se reduce al mínimo el volumen. Dicho minicomprimido se puede producir en los equipos habituales.

El minicomprimido usado en la presente memoria descriptiva está en forma de un comprimido, y se conoce como una preparación sólida granular que tiene un diámetro y un espesor, cada uno de los cuales es de 6 mm o inferior. En el caso de un principio activo a dosis alta, si el diámetro de un comprimido es de 3 a 4 mm, el número de comprimidos para una sola administración puede ser de aproximadamente 20 a 100. En la presente memoria descriptiva, una sola administración de una preparación oral, en la que el número de comprimidos para una sola administración es de 10 o más, se conoce como una multiunidad. Se trata preferentemente de un comprimido granular que tiene un diámetro y un espesor, cada uno de los cuales es de 0,5 a 5 mm, y más preferentemente de 2 a 4 mm.

En la composición oral de la presente invención, se puede establecer un recubrimiento de sellado entre un núcleo de fármaco o sólido administrado por vía oral que contiene un principio activo y un recubrimiento. La composición oral de la presente invención que tiene dicho recubrimiento de sellado se puede obtener, por ejemplo, mediante el recubrimiento de un núcleo de fármaco que tiene un recubrimiento de sellado con la composición de recubrimiento de la presente invención.

Se prevé que el recubrimiento de sellado de un núcleo de fármaco sea útil para evitar el fenómeno mediante el cual los ingredientes del núcleo de fármaco se mueven a la capa de recubrimiento durante la conservación, produciéndose con ello la incompatibilidad entre los ingredientes del núcleo de fármaco y los ingredientes de la capa de recubrimiento, o para evitar el fenómeno mediante el cual los ingredientes de sabor desagradable contenidos en el núcleo de fármaco se muevan a la capa de recubrimiento durante la conservación y que, por tanto, se atenúe el efecto de enmascaramiento del sabor desagradable del recubrimiento tras la administración, o para mejorar el efecto de enmascaramiento del sabor desagradable del recubrimiento tras la administración.

El presente recubrimiento de sellado se obtiene mediante el recubrimiento de un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con una composición de recubrimiento de sellado de acuerdo con una técnica de recubrimiento conocida. El tipo de dicha composición de recubrimiento de sellado no se limita a uno en particular, siempre que sea capaz de evitar que los ingredientes contenidos en el núcleo de fármaco se desplacen al recubrimiento durante la conservación de la composición oral. Un ejemplo de dicha composición de recubrimiento de sellado es una composición que comprende al menos una seleccionada del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, pululano, un copolímero de acrilato-metacrilato, y similares.

Como disolvente que se puede usar para preparar la composición de recubrimiento de sellado, se puede usar agua, alcohol, un disolvente mixto de agua y alcohol, etc.

La cantidad de ingredientes sólidos contenidos en la composición de recubrimiento de sellado es preferentemente del 1 % al 10 % en masa, y más preferentemente del 2 % al 5 % en masa, basándose en la masa del núcleo de fármaco o sólido administrado por vía oral que se vaya a recubrir. El espesor de la película de recubrimiento de sellado de la composición oral que comprende el recubrimiento de sellado así obtenido es de 10 a 80 m, y preferentemente de 20 a 40 m.

El núcleo de fármaco o sólido administrado por vía oral usado en la presente invención se prepara mezclando un fármaco deseado que sirva como un principio activo con los vehículos farmacéuticos comúnmente usados en el campo técnico de las preparaciones farmacéuticas. Como dichos vehículos farmacéuticos, se pueden usar ampliamente los vehículos conocidos en el campo técnico de las preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de dichos vehículos farmacéuticos incluyen: excipientes tales como lactosa, sacarosa, manitol, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y carga tal como silicato, agua, etanol, jarabe simple, solución de dextrosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, goma laca, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, gelatina, dextrina y pululano; ajustadores del pH tales como ácido cítrico, ácido cítrico anhidro, citrato de sodio, dihidrato de citrato de sodio, monohidrogenofosfato de sodio anhidro, dihidrógenofosfato de sodio anhidro, hidrógenofosfato de sodio y dihidrógeno fosfato de sodio anhidro; disgregantes tales como carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, croscarmelosa sódica, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón seco, carboximetilalmidón sódico, crospovidona y polisorbato 80; promotores de la absorción tales como laurilsulfato de sodio; y lubricantes tales como talco purificado, estearato, polietilenglicol y sílice coloidal.

Cuando se produce una preparación recubierta usando un minicomprimido y se administra luego en forma de una multiunidad, la capa superficial de cada comprimido se convierte en un gel una vez que se le ha permitido entrar en contacto con agua. Al mismo tiempo, el primer espesante tal como un polímero de carboxivinilo y/o alginato de sodio son reticulados por los iones de metales polivalentes generados a partir del compuesto de metal polivalente, de manera que la viscosidad aumenta y se puede formar un gel gelatinoso relativamente duro. Como resultado de ello, los comprimidos obtienen una buena propiedad de deslizamiento, y la buena cohesión entre los comprimidos hace que se puedan tragar bien. Además, dado que la capa de gel formada suprime la liberación del fármaco en un tiempo corto, se muestra un mayor efecto de enmascaramiento de un sabor desagradable.

Los procedimientos de producción de una composición oral del cuarto y octavo aspecto de la presente invención son como se han descrito anteriormente.

Además, las composiciones orales del tercer y séptimo aspecto de la presente invención se pueden obtener mediante los procedimientos de producción descritos anteriormente. La composición oral del tercer aspecto de la presente invención se puede producir mediante el recubrimiento por pulverización de un núcleo de fármaco que contiene un principio activo con un líquido que se prepara dispersando un primer espesante, tal como un polímero de carboxivinilo o alginato de sodio (preferentemente, un polímero de carboxivinilo), y un segundo espesante tal como goma de xantano, goma guar o alginato de sodio (preferentemente, goma de xantano), con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio, en una solución de alcohol en la que se haya disuelto un compuesto de metal polivalente. Por lo tanto, como se ha descrito anteriormente, el primer espesante, tal como un polímero de carboxivinilo, contenido en la película de recubrimiento no es reticulado sustancialmente por iones de metales polivalentes si no se permite a la película entrar en contacto con agua. Por otra parte, el recubrimiento se puede separar por lavado fácilmente de la composición oral de la presente invención mediante el uso de disolvente de alcohol. Por otro lado, en caso de que la composición oral se haya recubierto usando, como disolvente, una solución distinta del alcohol, tal como una solución acuosa, dado que el primer espesante, tal como un polímero de carboxivinilo, contenido en la película de recubrimiento es sustancialmente reticulado por iones de metales polivalentes, no resulta fácil retirar mediante lavado el recubrimiento

de la composición oral.

El hecho de que la composición oral de acuerdo con la presente invención se pueda tragar fácilmente se puede expresar específicamente en forma de la fuerza máxima que se requiere para el movimiento (velocidad: 8 mm/s; distancia del movimiento ascendente y descendente: 40 mm) de una sonda (una bola que tiene un diámetro de 6 mm) insertada en un tubo usado para la composición oral cargada, mediante el procedimiento de ensayo descrito en el Ejemplo de ensayo 1 mencionado más adelante, es decir, en una evaluación usando un tubo de silicio verticalmente fijado con una longitud de 5 cm (8 x 12), cuya parte inferior está sellada con algodón absorbente (2530 mg). Con respecto a la composición oral de la presente invención, la fuerza máxima descrita anteriormente es preferentemente de 41 g o inferior, más preferentemente de 30 g o inferior y todavía más preferentemente de 20 g o inferior. Por otra parte, el área bajo la curva de fuerza-distancia es preferentemente de 600 gmm o inferior, más preferentemente de 400 gmm o inferior, y todavía más preferentemente de 200 gmm o inferior.

El efecto de enmascaramiento del sabor desagradable de la presente invención se puede expresar específicamente en forma de la concentración del principio activo contenido en un líquido descargado desde una jeringa, mediante el procedimiento de ensayo descrito en el Ejemplo de ensayo 2 mencionado más adelante, es decir, mediante el procedimiento que comprende: la colocación de una composición oral que contiene un principio activo en una jeringa de plástico de 2 ml fijada verticalmente de la misma manera que en el Ejemplo de ensayo 2; la adición de agua gota a gota calentada hasta 37 ºC a la jeringa a una velocidad de 2 ml/min durante un tiempo predeterminado, tal como 30 segundos o 2 minutos; y la medición de la concentración del principio activo contenido en un líquido descargado desde el puerto de la jeringa. Si la concentración medida se vuelve la concentración umbral o inferior del sabor desagradable del principio activo una vez finalizada la adición gota a gota del agua durante 30 segundos en el ensayo mencionado anteriormente, se determina que la composición oral de la presente invención está lo suficientemente enmascarada para el uso en la práctica. Por ejemplo, un hidrato de levofloxacina que tiene una concentración de levofloxacina de 1.000 g/ml o inferior una vez completada la adición gota a gota del agua durante 30 segundos se considera que tiene un alto efecto de enmascaramiento del sabor desagradable y, por lo tanto, se prefiere. Incluso en el caso de una preparación que se administre sin el uso de agua, si la concentración del principio activo se vuelve la concentración umbral o inferior del sabor desagradable del principio activo una vez completada la adición gota a gota de agua durante 30 segundos o 2 minutos en el ensayo mencionado anteriormente, la preparación se determina como suficientemente enmascarada para su uso en la práctica. En el caso de un hidrato de levofloxacina, por ejemplo, la concentración una vez completada la adición gota a gota de agua durante 30 segundos es de 100 g/ml o inferior, preferentemente de 50 g/ml o inferior, más preferentemente de 10 g/ml o inferior, y aún más preferentemente de 3 g/ml o inferior.

La propiedad de disolución de la presente invención se puede expresar específicamente en forma de una velocidad de disolución medida 30 minutos después del inicio del ensayo, es decir, en una evaluación usando la solución 1 del ensayo de desintegración de la farmacopea japonesa y un número de 50 rotaciones, mediante el procedimiento de paletas del ensayo de disolución de la farmacopea japonesa, el ejemplo de ensayo descrito en el Ejemplo de ensayo 3 mencionado más delante. La velocidad de disolución anteriormente descrita de la composición oral de la presente invención es preferentemente del 80 % o superior, más preferentemente del 90 % o superior, y todavía más preferentemente del 95 % o superior. No provoca un retraso sustancial en la disolución, y satisface la especificación de disolución de un comprimido de liberación rápida.

El tipo de principio activo contenido en el núcleo de fármaco usado en la composición oral de la presente invención no se limita a uno en particular. Teniendo en cuenta el fin de la presente invención, en particular, se prefiere un fármaco que se administre a una dosis alta en una sola administración. Los ejemplos de dicho fármaco incluyen: antibióticos tales como amoxicilina, cefuroxima axetilo, cefalexina, fosfomicina, ceftazidima, ampicilina, ciclacilina, lenampicilina, cefotiamo hexetilo, sultamicilina, vancomicina, polimixina B, eritromicina, claritromicina, telitromicina, azitromicina, josamicina, midecamicina, rokitamicina, roxitromicina, kanamicina, ceftibuteno, cloranfenicol, cicloserina y rifabutina; agentes antibacterianos sintéticos tales como ofloxacina, enoxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, moxifloxacina, garenoxacina, lomefloxacina, ácido nalidíxico y linezolid; sulfamidas tales como salazosulfapiridina; agentes antifúngicos tales como voriconazol e itraconazol; agentes antivirales tales como aciclovir, valaciclovir, famciclovir, valganciclovir, nelfinavir, raltegravir, lamivudina, emtricitabina, ritonavir, ribavirina, abacavir, efavirenz, nelfinavir, tenofovir, disoproxil, darunavir y atazanavir; fármacos antihiperlipidémicos tales como probucol, clofibrato, colestimida y colestiramina; antihelmínticos tales como praziquantel y albendazol; fármacos antiprotozoarios tales como tinidazol y metronidazol; agentes contra las enfermedades hepáticas tales como un aminoácido de cadena ramificada; antídotos tales como carbón activado; agentes para los órganos digestivos tales como ácido 5-aminosalicílico y policarbofilo de calcio; agentes anticancerígenos tales como mesilato de imatinib; agentes inmunosupresores tales como micofenolato de mofetilo; y otros agentes tales como inosina pranobex. Además, los ejemplos del fármaco no se limitan a los mismos. La composición de recubrimiento de la presente invención también se puede aplicar a las medicinas chinas, medicamentos de venta libre y alimentos saludables.

Ejemplos

La presente invención se describirá más específicamente en los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

(1) Producción de minicomprimido de placebo (comprimido sin recubrimiento P):

Se pesaron los siguientes ingredientes, se mezclaron y después se sometieron a la formación de comprimidos, para obtener 2 kg de minicomprimidos de placebo, cada uno con un diámetro de 3,1 mm y un espesor de 3,1 mm (aproximadamente 25 mg/comprimido; aproximadamente 80.000 comprimidos).

Lactosa 2,050 kg Celulosa cristalina 0,519 kg Estearato de magnesio 0,026 kg

(2): Producción de minicomprimido de hidrato de levofloxacina:

Se seleccionaron el hidrato de levofloxacina y clorhidrato de valaciclovir como fármaco modelo de alta hidrosolubilidad que tenía un sabor amargo, y se produjeron minicomprimidos que contenían hidrato de levofloxacina A a C (comprimidos sin recubrimiento A a C) y un minicomprimido que contenía clorhidrato de valaciclovir (comprimido sin recubrimiento D).

(i): Producción de minicomprimido A que contiene hidrato de levofloxacina (comprimido sin recubrimiento A):

Se pesaron los siguientes ingredientes, y se colocaron en un granulador de agitación/mezcla (Powrex VG-25) y luego se mezclaron. A continuación, se añadieron 1.760 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 8 % p/p como aglutinante a la mezcla, tras lo que se procedió a la granulación.

Hidrato de levofloxacina 4,100 kg Celulosa cristalina 0,364 kg Carmelosa 0,392 kg Estearilfumarato de sodio 0,108 kg

Se secó el producto granulado usando un secador de lecho fluidizado (Powrex MP-01), y luego se clasificó por tamaño. Tras ello, se añadieron 0,087 kg de estearilfumarato de sodio a 4,277 kg de los polvos obtenidos, y se mezclaron y se sometieron a la formación de comprimidos, para obtener 3,612 kg de minicomprimidos de hidrato de levofloxacina, cada uno con un diámetro de 3,1 mm y un espesor de 3,1 mm (aproximadamente 24 mg/comprimido; aproximadamente 150.500 comprimidos).

(ii) Producción de minicomprimido B que contiene hidrato de levofloxacina (comprimido sin recubrimiento B):

Se pesaron los siguientes ingredientes, y luego se colocaron en un granulador de agitación/mezcla (mezclador de alta velocidad), tras lo que se mezclaron. Tras ello, se añadió agua a la mezcla, tras lo que se realizó la granulación.

Hidrato de levofloxacina 205,0 g Celulosa cristalina 18,2 g Almidón pregelatinizado (SWELSTAR PD-1; Asahi Kasei Corp.) 19,6 g Almidón pregelatinizado (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corp.) 9,0 g Estearilfumarato de sodio 5,4 g

Se secó el producto granulado usando un secador de lecho fluidizado (Powrex MP-01), y a continuación se clasificó por tamaño. Tras ello, se añadieron 4,9 g de estearilfumarato de sodio a 239,9 g de los polvos obtenidos, y se mezclaron y se sometieron a la formación de comprimidos, para obtener aproximadamente 220 g de minicomprimidos de hidrato de levofloxacina, cada uno con un diámetro de 3,1 mm y un espesor de 3,1 mm (aproximadamente 24 mg/comprimido; aproximadamente 9.200 comprimidos).

(iii) Producción de minicomprimido C que contiene hidrato de levofloxacina (comprimido sin recubrimiento C):

Se pesaron los siguientes ingredientes, y luego se colocaron en un granulador de agitación/mezcla (mezclador de alta velocidad), tras lo que se mezclaron. Tras ello, se añadieron 1 kg de una solución acuosa de almidón pregelatinizado al 5 % p/p (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corporation) usada como aglutinante y 2,5 kg de agua a la mezcla, tras lo que se realizó la granulación.

Hidrato de levofloxacina 2,471 kg Celulosa cristalina 0,220 kg Carboximetilalmidón de sodio (Primogel) 0,627 kg Almidón pregelatinizado (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corp.) 0,048 kg Estearilfumarato de sodio 0,065 kg

Se secó el producto granulado usando un secador de lecho fluidizado (Powrex MP-01), y a continuación se clasificó por tamaño. Tras ello, se añadieron 0,058 kg de estearilfumarato de sodio a 3,095 kg de los polvos obtenidos, y se mezclaron y se sometieron a la formación de comprimidos, para obtener aproximadamente 3 kg de minicomprimidos de hidrato de levofloxacina, cada uno con un diámetro de 3,1 mm y un espesor de 3,1 mm (aproximadamente 24 mg/comprimido; aproximadamente 125.000 comprimidos).

(iv) Producción de minicomprimido que contiene clorhidrato de valaciclovir (comprimido sin recubrimiento D):

Se pesaron los siguientes ingredientes, y luego se colocaron en un granulador de agitación/mezcla (mezclador de alta velocidad), tras lo que se mezclaron. Tras ello, se añadieron 100 G de una solución acuosa de almidón pregelatinizado al 6,4 % p/p (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corporation) como aglutinante a la mezcla, tras lo que se realizó la granulación.

Clorhidrato de valaciclovir 178,0 g Celulosa cristalina 10,2 g Carboximetilalmidón de sodio (Primogel) 32,0 g Estearilfumarato de sodio 4,3 g

Se secó el producto granulado usando un secador de lecho fluidizado (Powrex MP-01), y a continuación se clasificó por tamaño. Tras ello, se añadieron 3,6 g de estearilfumarato de sodio a 197,6 g de los polvos obtenidos, y se mezclaron y se sometieron a la formación de comprimidos, para obtener aproximadamente 177,7 g de minicomprimidos de clorhidrato de valaciclovir, cada uno con un diámetro de 3,1 mm y un espesor de 3,1 mm (aproximadamente 24 mg/comprimido; aproximadamente 7.400 comprimidos).

En la Tabla 1, se muestran las composiciones de los comprimidos sin recubrimiento A-D (en los que cada valor numérico indica la cantidad de cada gradiente por 500 mg del principio activo).

[Tabla 1]

Ingrediente: Comprimido sin recubrimiento A Comprimido sin recubrimiento B Comprimido sin recubrimiento C Comprimido sin recubrimiento D

Hidrato de levofloxacina: 512,5 512,5 512,5

Clorhidrato de valaciclovir: 556

Celulosa cristalina: 45,5 45,5 45,5 32,0

Carmelosa: 49,0

Almidón pregelatinizado (SWELSZTAR PD-1): 130,0

Carboximetilalmidón de sodio (Primogel): 130,0 100,0

HPC-L: 20,0

Almidón pregelatinizado (SWELSTAR WB-1): 20,0 20,0 20,0

Estearilfumarato de sodio: 27,0 27,0 27,0 27,0

Ejemplos 1 y 2

Se mezcló glicerina concentrada en etanol y, a continuación, se añadió hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.; viscosidad indicada: de 6 a 10 mPas), y se disolvió en la solución. Tras ello, se añadieron sucesivamente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (TC-5E); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 3 mPas) y un polímero de carboxivinilo (Carbopol 971P; Lubrizol Advanced Material de Inc.; viscosidad indicada: 6.420 mPas) a la solución mixta, y luego se dispersaron uniformemente en la misma. Tras ello, se micronizaron eritritol (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) y goma de xantano (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1.555 mPas) usando un molino de chorro (Seishin Enterprise Co., Ltd.; SJ-3) y, a continuación, se añadieron sucesivamente a la solución, de manera que se dispersaron uniformemente en la misma. Finalmente, se añadió un dihidrato de cloruro de calcio disuelto en etanol a la solución, y se dispersaron uniformemente en la misma, para preparar una solución de recubrimiento. Se aplicó dicha solución de recubrimiento (proporción en masa con respecto a los minicomprimidos: aproximadamente 10 %) mediante recubrimiento por pulverización sobre el comprimido sin recubrimiento A anteriormente descrito, usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Dria-Coater-200), para obtener un minicomprimido recubierto. Se recubrieron 140 g de comprimidos no recubiertos (aproximadamente

5.833 comprimidos) mediante una sola operación de recubrimiento.

Además, como Ejemplos 1-P y 2-P, se obtuvieron los minicomprimidos recubiertos (140 g de comprimidos no recubiertos; aproximadamente 5.833 comprimidos) mediante los mismos procedimientos de preparación que los de los Ejemplos 1 y 2, respectivamente, a excepción de que se usaron los comprimidos no recubiertos P en lugar de los comprimidos no recubiertos A.

Ejemplo 3

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se añadió HPC-L en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 4

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que se usó Carbopol 974 P (Lubrizol Advance material Inc.; viscosidad indicada: 32.850 mPas) en lugar de Carbopol 971P en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 2.

Ejemplo 1-1

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que se micronizó manitol (mannit P; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) con un molino de chorro en lugar de eritritol en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-2

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se usó HMPC en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-3

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se usó HMPC y se aumentó la cantidad de eritritol en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-4

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que se aumentó la cantidad de Carbopol 971P y se redujo la cantidad de eritritol en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 1-5

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se usó eritritol y se aumentó la cantidad de HPMC en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 2-1

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se usó Carbopol 971P en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 2-2

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se usó goma de xantano en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo comparativo 1

Como Ejemplo comparativo 1, se usaron los comprimidos no recubiertos A obtenidos como resultado de la producción anteriormente descrita de minicomprimidos de hidrato de levofloxacina.

Ejemplo comparativo 2

Se prepararon minicomprimidos recubiertos con película habituales con el fin de protegerlos de la luz o de enmascarar un sabor amargo. Se disolvieron HPMC y macrogol 6000 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en agua, y tras ello, se dispersaron uniformemente talco (Matsumura Sangyo Co.) y óxido de titanio (Freund) en los mismos, con el fin de preparar una solución de recubrimiento. Después, se recubrieron los comprimidos no recubiertos P o los comprimidos no recubiertos A descritos anteriormente con esta solución de recubrimiento (proporción en masa con respecto a los minicomprimidos: aproximadamente el 10 %), usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Dria-Coater 200), para obtener los minicomprimidos recubiertos.

Ejemplo comparativo 3

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 1, a excepción de que no se usaron HPMC ni cloruro de calcio dihidratado, y que se usó manitol (manitol P; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) triturado con un molino de chorro en lugar de eritritol micronizado con un molino de chorro en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento del Ejemplo 1.

La composición de la solución de recubrimiento de cada uno de los Ejemplos 1 a 4 y 1-1 a 2-2, y los Ejemplos comparativos 2 y 3 se muestran en la Tabla 2 (en la que cada valor numérico indica la cantidad (g) de cada ingrediente recubierto por cada 100 g de comprimidos no recubiertos).

Ejemplo 5

Se recubrieron por pulverización 140 g de los comprimidos no recubiertos C anteriormente descritos con una solución de recubrimiento de sellado (proporción en masa con respecto a los minicomprimidos: aproximadamente el 4,2 %) preparada disolviendo macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) en agua y luego disolviendo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (TC-5R); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; viscosidad indicada: 6 mPas) en la misma, usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Dria Coater 200), para obtener minicomprimidos recubiertos por sellado. Posteriormente, se añadió hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.; viscosidad indicada: de 6 a 10 mPas) y se disolvió en etanol. Tras ello, se añadieron sucesivamente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (TC-5E) Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y un polímero de carboxivinilo (Carbopol 971P; Lubrizol Advanced Material de Inc.; viscosidad indicada: 6.420 mPas) a la solución, y se dispersaron uniformemente en la misma. Después, se micronizaron eritritol (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) y goma de xantano (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1.555 mPas) con un molino de chorro (Seishin Enterprise Co., Ltd.; SJ-3) y, tras ello, se añadieron sucesivamente a la solución y después se dispersaron uniformemente en la misma. Finalmente, se añadió una solución preparada mediante la disolución de dihidrato de cloruro de calcio en etanol a la solución, y se dispersó uniformemente en la misma, para preparar una solución de recubrimiento superior. Se recubrieron los minicomprimidos recubiertos por sellado anteriormente descritos mediante la pulverización con dicha solución de recubrimiento superior (proporción en masa con respecto a los minicomprimidos: aproximadamente 8,2 %), usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Dria Coater 200), para obtenerse minicomprimidos recubiertos.

Ejemplo 6

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 5, a excepción de que se usó maltitol (Amalty MR-100; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) micronizado con un molino de chorro en lugar de eritritol en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 7

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 5, a excepción de que se usó trehalosa (trehalose S; Asahi Kasei Chemicals Corporation) micronizada con un molino de chorro en lugar de eritritol en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 8

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 5, a excepción de que se usó goma guar (goma guar RG-100; MRC Polysaccharide Co., Ltd.; viscosidad indicada:

1.100 mPas) micronizada con un molino de chorro en lugar de goma de xantano en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 9-1

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 5, a excepción de que se usó alginato de sodio (Kimica Algin 1-8; KIMICA Corporation) micronizado con un molino de chorro en lugar de goma de xantano en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 9-2

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente al del Ejemplo 5, a excepción de que se usó alginato de sodio (Kimica Algin I-8; KIMICA Corporation) micronizado con un molino de chorro en lugar de polímero de carboxivinilo en el procedimiento de preparación de una solución de recubrimiento superior del Ejemplo 5.

Ejemplo 10

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente a la del Ejemplo 5, a excepción de que se usaron los comprimidos no recubiertos A en lugar de los comprimidos no recubiertos C del Ejemplo 5.

Ejemplo 11

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente a la del Ejemplo 5, a excepción de que se usaron los comprimidos no recubiertos B en lugar de los comprimidos no recubiertos C del Ejemplo 5.

Ejemplo 12

Se obtuvieron minicomprimidos recubiertos mediante un procedimiento de preparación equivalente a la del Ejemplo 5, a excepción de que se usaron los comprimidos no recubiertos D en lugar de los comprimidos no recubiertos C del Ejemplo 5.

5 Ejemplo comparativo 4

Como Ejemplo comparativo 4, se usaron los comprimidos no recubiertos C anteriormente descritos.

Ejemplo comparativo 5

Como Ejemplo comparativo 5, se usaron los minicomprimidos recubiertos por sellado preparados en el Ejemplo 5.

Ejemplo comparativo 6

10 Como Ejemplo comparativo 6, se usaron los comprimidos no recubiertos D.

Los comprimidos no recubiertos y las composiciones de las soluciones de recubrimiento superior usados en los Ejemplos 5-8, 9-1, 9-2, y 10 a 12, y los Ejemplos comparativos 4 a 6, se muestran en la Tabla 3 (en la que cada valor numérico indica la cantidad (g) de cada ingrediente recubierto por cada 100 g de comprimidos no recubiertos).

Ejemplo de referencia 1

Se preparó una solución de acuerdo con el líquido A descrito en el Ejemplo de producción 1 de la Literatura de patente 4. En concreto, se añadieron lentamente 3,0 g de alcohol polivinílico hidrolizado (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 55,0 g de agua purificada, mientras se agitaba. Tras ello, mientras se calentaba hasta 70 ºC, se agitó la mezcla obtenida durante aproximadamente 1 hora, de modo que se disolvió completamente en el agua purificada. Asimismo, se añadió lentamente 1,0 g de Carbopol 974P a 45,0 g de agua purificada, mientras se agitaba, y la mezcla obtenida se agitó luego durante aproximadamente 30 minutos, de modo que se disolvió completamente en el agua purificada. Se combinaron los dos tipos de soluciones obtenidas de este modo y después se agitó completamente la solución mezclada. Dado que la solución obtenida en este momento no contenía cloruro de calcio, resultó tener una viscosidad sumamente elevada, aunque no fue reticulada por el ácido poliacrílico. Por lo tanto, la solución no se pudo usar para el recubrimiento por pulverización usando el dispositivo de recubrimiento por pulverización descrito en el Ejemplo 1. Por consiguiente, se suponía que sería difícil llevar a cabo un recubrimiento por pulverización, usando una solución preparada mediante la adición de cloruro de calcio a la solución anteriormente mencionada de modo que la solución resultante fuera reticulada por el ácido poliacrílico con la acción de los iones de calcio generados como resultado de la disociación electrolítica del cloruro de calcio añadido.

Ejemplo de referencia 2

Se preparó una solución de recubrimiento interior de la misma manera que la del Ejemplo de referencia 1, a excepción de que se añadieron 0,33 g de glicerina a la prescripción del Ejemplo de referencia 1 y la cantidad total de agua purificada añadida se fijó en 250 g. Al mismo tiempo, mientras se agitaba, se añadieron lentamente 1,0 g de glicerina, 3,5 g de polivinilpirrolidona (PVP K-90, ISP Japan Ltd.), 0,5 g de cloruro de calcio y 0,5 g de goma de xantano (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; viscosidad indicada: 1.555 mPas) a 170 g de agua purificada. Tras ello, mientras se calentaba hasta 70 ºC, se agitó la mezcla obtenida durante aproximadamente 30 minutos, de modo que las sustancias anteriormente mencionadas se disolvieron completamente en el agua purificada, preparando con ello una solución de recubrimiento exterior.

Se recubrieron los comprimidos no recubiertos P descritos anteriormente por pulverización con la solución de recubrimiento interior, usando un dispositivo de recubrimiento (Powrex Dria Coater 200) y, a continuación, se secaron. Tras ello, los comprimidos también se recubrieron por pulverización con la solución de recubrimiento exterior de la misma manera que se ha descrito anteriormente, para obtener minicomprimidos recubiertos. A pesar de que las operaciones de recubrimiento se llevaron a cabo dos veces, la proporción en masa de las películas de recubrimiento interior y exterior con respecto a los minicomprimidos se mantuvo aproximadamente al 4,3 %.

Ejemplo de ensayo 1 (evaluación de la propiedad de deslizamiento)

Se cortó un tubo de silicio (8 x 12; diámetro interior: 8 mm, diámetro exterior: 12 mm) en una longitud de 5 cm, y luego se fijó verticalmente en un bloque de aluminio, usando una cinta adhesiva. Se selló la parte inferior del mismo con algodón absorbente (de 25 a 30 mg), y luego se introdujeron 20 minicomprimidos en su interior desde la parte superior, tras lo que se tapó. Usando una jeringa, se suministraron 5 ml de agua al tubo de silicio. Inmediatamente después de descargarse el agua, se insertó una sonda (una sonda de tipo bola con un diámetro de 6 mm) fijada en un analizador de textura (TA-XT-Plux) fabricado por Stable Micro Systems en el tubo, y a continuación, se movió 40 mm desde la parte superior a la parte inferior a una velocidad de 8 mm/s. Se midió la fuerza requerida en ese momento.

Ejemplo de ensayo 2 (evaluación de enmascaramiento del sabor amargo)

Se colocó verticalmente una jeringa de plástico de 2,5 ml, y luego se llenó con aproximadamente 27 a 30 minicomprimidos recubiertos que contenían hidrato de levofloxacina o clorhidrato de valaciclovir (500 mg de levofloxacina o valaciclovir). Tras ello, desde arriba, se añadió gota a gota el agua calentada hasta 37 ºC a la jeringa a un caudal de 2 ml/min durante 30 segundos o 2 minutos. Se recogió un líquido descargado desde el puerto de la jeringa y, a continuación, se midió la concentración de hidrato de levofloxacina o clorhidrato de valaciclovir contenida en el mismo.

Ejemplo de ensayo 3 (evaluación de la propiedad de disolución)

Se ensayaron de aproximadamente 27 a 30 minicomprimidos recubiertos que contenían hidrato de levofloxacina o clorhidrato de valaciclovir (500 mg de levofloxacina o valaciclovir) de acuerdo con el procedimiento de ensayo de la disolución con paleta de la Farmacopea japonesa (solución de ensayo: solución de ensayo de desintegración 1 de la Farmacopea japonesa; número de rotaciones: 50 ). La velocidad de disolución se midió a los 30 minutos de haberse iniciado el ensayo.

Los resultados del ensayo se muestran en las Tablas 4 y 5.

Resultados de la evaluación del Ejemplo de ensayo 1 (evaluación de la propiedad de deslizamiento)

En el Ejemplo comparativo 1 (comprimidos no recubiertos A), el Ejemplo comparativo 2 (comprimidos no recubiertos A sometidos a recubrimiento de película común) y el Ejemplo comparativo 3, en los que se usó un polímero de carboxivinilo y goma de xantano, pero no se usaron sales de metales polivalentes, la fuerza máxima y el área bajo la curva de fuerza-distancia mostraron grandes valores, y por lo tanto, se suponía que los comprimidos tenían una mala propiedad de deslizamiento por la mucosa y se podían tragar mal. En el Ejemplo comparativo 3, dado que el agua no generó iones de metales polivalentes, el polímero de carboxivinilo no fue reticulado por los iones de metales polivalentes. En los Ejemplos 1 a 4 y 1-1 a 1-5, en los que se usaron un polímero de carboxivinilo, sales de metales polivalentes y goma de xantano, la fuerza fue de 41 g o inferior, el área bajo la curva de fuerza-distancia fue de 516 gmm o inferior. Por lo tanto, se suponía que los comprimidos se podían tragar fácilmente.

Además, en los Ejemplos 6 y 7, en los que se usó maltitol o trehalosa en lugar de eritritol, en los Ejemplos 8 y 9-1, en los que se usó goma guar o alginato de sodio en lugar de goma de xantano, y en el Ejemplo 9-2, en el que se usó alginato de sodio en lugar de un polímero de carboxivinilo, los valores de la fuerza máxima y el área bajo la curva de fuerza-distancia fueron bajos, y por lo tanto, se suponía que se podían tragar fácilmente.

Además, la propiedad de deslizamiento de los Ejemplos 1-P y 2-P fue equivalente a la de los Ejemplos 1 y 2. A partir de este resultado, se confirmó que, incluso aunque las composiciones de los comprimidos no recubiertos fueran diferentes, si las formas de los comprimidos no recubiertos son iguales y se aplica el recubrimiento de la presente invención, se puede obtener el mismo nivel de propiedad de deslizamiento.

Por otro lado, se observó una ligera gelificación de los minicomprimidos recubiertos obtenidos en el Ejemplo de referencia 2 como resultado de la adición de agua. Sin embargo, tanto la fuerza máxima (62,7 g) como el área bajo la curva de fuerza-distancia (786 gmm) del Ejemplo de referencia 2 fueron superiores a los de los ejemplos de la presente invención. Por lo tanto, se suponía que los comprimidos tenían una mala propiedad de deslizamiento por la mucosa y apenas se podían tragar.

Evaluación del Ejemplo de ensayo 2 (evaluación del enmascaramiento del sabor amargo)

La concentración de hidrato de levofloxacina en el líquido descargado obtenido tras la adición gota a gota de agua durante 2 minutos fue significativamente superior tanto en el Ejemplo comparativo 1 (comprimidos no recubiertos A) como en el Ejemplo comparativo 2 (comprimidos no recubiertos A sometidos a recubrimiento de película común) que en otros ejemplos. La concentración de hidrato de levofloxacina en el Ejemplo comparativo 2 fue inferior a la del Ejemplo comparativo 1, pero su efecto de enmascaramiento se consideró insuficiente. En los Ejemplos 1-4 y 1-1 a 15, en los que se usaron un polímero de carboxivinilo, sales de metales polivalentes y goma de xantano, la concentración de la solución eluida tras la adición gota a gota de agua durante 2 minutos fue de 3 g/ml o inferior, y por lo tanto, se considera que los comprimidos tienen un alto efecto de enmascaramiento del sabor amargo. A partir de estos resultados, se hizo evidente que una combinación de un polímero de carboxivinilo con goma de xantano logra un efecto de enmascaramiento del sabor amargo elevado.

Además, en el Ejemplo 5 y los ejemplos posteriores, se redujo la cantidad de la solución de recubrimiento superior para los estudios. En estos ejemplos, la concentración de la solución eluida tras la adición gota a gota de agua durante 30 segundos resultó ser de 50 g/ml o inferior. En los Ejemplos 5 a 9-2, en los que los comprimidos no recubiertos C que contenían hidrato de levofloxacina se sometieron a un recubrimiento superior, la concentración del fármaco en la solución descargada resultó ser baja, siendo de aproximadamente un séptimo a un tercio de la del Ejemplo comparativo 5 (comprimidos no recubiertos C sometidos a un solo recubrimiento de sellado). En el Ejemplo 12, en el que los comprimidos no recubiertos D que contenían clorhidrato de valaciclovir se sometieron a recubrimiento superior, la concentración del fármaco en la solución descargada resultó ser inferior (aproximadamente 1/360) a la del Ejemplo comparativo 6 (comprimidos no recubiertos D sometidos a un solo recubrimiento de sellado). Por lo tanto, se confirmó que cada operación de recubrimiento superior proporciona un efecto de enmascaramiento suficiente en la práctica.

Las concentraciones de los fármacos en las soluciones descargadas de los Ejemplos comparativos 2 y 5, en los que los comprimidos no recubiertos se sometieron a un solo recubrimiento de sellado, resultaron ser inferiores a las de los Ejemplos comparativos 1 y 4 (aproximadamente 1/15 y aproximadamente 1/20, respectivamente) que eran los comprimidos no recubiertos de los Ejemplos comparativos 2 y 5 antes de someterlos al recubrimiento de sellado. A partir de estos resultados, se suponía que una combinación del recubrimiento superior de la presente invención con el recubrimiento de sellado de la presente invención presentaría el efecto de mejora del efecto de enmascaramiento del sabor desagradable tras la administración y/o el efecto de prevención de que los ingredientes contenidos en un núcleo de fármaco, tales como un ingrediente de sabor desagradable, se desplazaran a una capa de recubrimiento superior durante la conservación, así como de evitar la incompatibilidad entre el ingrediente del núcleo de fármaco y los ingredientes de la capa de recubrimiento superior o la atenuación del efecto de enmascaramiento.

Resultados de la evaluación del Ejemplo de ensayo 3

La velocidad de disolución del fármaco fue sumamente elevada en los Ejemplos comparativos 1 y 2. En los Ejemplos

1 a 4, en los que se usaron HPMC y alcohol de azúcar, y en el Ejemplo 2-1, en el que no se usó Carbopol, pero se usaron goma de xantano, HPMC y eritritol, la velocidad de disolución fue del 80 % o superior durante 30 minutos, y por lo tanto, presentaron una excelente propiedad de disolución. En el Ejemplo 2-2, en el que solo se usó Carbopol como espesante, se pudo obtener una velocidad de disolución del 70 % o superior. A partir de los resultados del

5 Ejemplo 1 y el Ejemplo 1-4, se encontró que el contenido de Carbopol en la película que era del 12 % no provocó un retraso en la disolución, pero cuando el contenido alcanzó el 16 % en masa, la disolución se retrasó ligeramente.

A partir de los resultados de los Ejemplos 5 a 7, se encontró que incluso reemplazando el eritritol por maltitol o trehalosa, en cualquier caso, se presenta una excelente propiedad de disolución.

En el Ejemplo 5 y los ejemplos posteriores, se redujo la cantidad de la solución de recubrimiento superior para los

10 estudios. En todos los casos del Ejemplo 5 y los ejemplos posteriores, se presentaron altas velocidades de disolución, y no se encontró diferencia en las composiciones de los comprimidos no recubiertos ni influencia por parte del recubrimiento de sellado.

Como se ha indicado anteriormente, en el caso de la composición oral de la presente invención, la capa superficial de un comprimido se convierte rápidamente en un gel en presencia de una pequeña cantidad de agua o saliva, lo

15 que genera una buena cohesión de los comprimidos. Por lo tanto, los comprimidos se pueden deslizar fácilmente por la mucosa y se pueden tragar con facilidad. Además, la película de recubrimiento gelificada suprime la disolución del fármaco a corto plazo antes su ingestión y, por lo tanto, presenta un efecto de enmascaramiento del sabor desagradable. Una vez ingerido, la película del mismo se desintegra rápidamente, de modo que no afecta al eflujo de fármaco.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición oral que tiene:

un núcleo de fármaco que contiene un principio activo; y sobre el núcleo de fármaco, un recubrimiento que comprende:

(i)

un primer espesante seleccionado entre un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio,

(ii)

un compuesto de metal polivalente,

(iii) al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado entre goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio y

(iv) hidroxipropilmetilcelulosa.
2.

La composición oral de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además (v) azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más en 100 ml de agua.
3.

La composición oral de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa.
4.

La composición oral de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en la que la proporción de mezcla entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es de 1:1 a 1:4.
5.

La composición oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido de compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del primer espesante.
6.

La composición oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición de recubrimiento se usa en el recubrimiento de un núcleo de fármaco seleccionado entre un núcleo de comprimido, un núcleo de píldora, un núcleo de cápsula, un núcleo de microgránulo y un núcleo de gránulo.
7.

La composición oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el núcleo de fármaco es un núcleo de fármaco que contiene un principio activo.
8.

La composición oral de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además (v) un azúcar o alcohol de azúcar seleccionado entre eritritol, maltilol y trehalosa, en la que el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa
9.

Una composición de recubrimiento que comprende:

(i)

un primer espesante seleccionado entre un polímero de carboxivinilo y alginato de sodio;

(ii)

un compuesto de metal polivalente;

(iii) al menos un tipo de un segundo espesante seleccionado entre goma de xantano, goma guar y alginato de sodio, con la condición de que cuando el primer espesante sea alginato de sodio, el segundo espesante no sea alginato de sodio; y

(iv) hidroxipropilmetilcelulosa.
10.

La composición de recubrimiento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además (v) azúcar o alcohol de azúcar que tiene una solubilidad a 20 ºC de 30 g o más en 100 ml de agua.
11.

La composición de recubrimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa.
12.

La composición de recubrimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en la que la proporción de mezcla entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el azúcar o alcohol de azúcar es de 1:1 a 1:4.
13.

La composición de recubrimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que el contenido de compuesto de metal polivalente es del 5 % al 15 % en masa basado en el contenido del primer espesante.
14.

La composición de recubrimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende alcohol como disolvente.
15.

La composición de recubrimiento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además (v) un azúcar o alcohol de azúcar seleccionado entre eritritol, maltilol y trehalosa, en la que el contenido del primer espesante es del 3 % al 15 % en masa (% en masa basado en la masa total de todos los ingredientes del recubrimiento; lo mismo se aplica a continuación), el contenido del segundo espesante es del 10 % al 40 % en masa, el contenido de la hidroxipropilmetilcelulosa es del 5 % al 35 % en masa y el contenido del azúcar o alcohol de azúcar es del 10 % al 50 % en masa.