ES2633793T3 - Pirazol carboxamidas como inhibidores de quinasa Janus - Google Patents

Pirazol carboxamidas como inhibidores de quinasa Janus Download PDF

Info

Publication number
ES2633793T3
ES2633793T3 ES12834277.1T ES12834277T ES2633793T3 ES 2633793 T3 ES2633793 T3 ES 2633793T3 ES 12834277 T ES12834277 T ES 12834277T ES 2633793 T3 ES2633793 T3 ES 2633793T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
pyrazol
found
calculated
carbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12834277.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Brubaker
Joshua Close
Tony Siu
Graham Frank SMITH
Luis E. Torres
Hyun Chong Woo
Jonathan R. Young
Zhongyong Wei
Feng Shi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd, Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2633793T3 publication Critical patent/ES2633793T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo en donde: **(Ver fórmula)** Ra y R4 se eligen cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; n es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 2, 3 o 4; X es independientemente elegido entre C, N, S y O, en donde al menos un X es distinto 10 de carbono; A se elige entre arilo y heteroarilo; R2 y R3 cada uno de se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, heteroalquilo C1-10, arilalquilo C0-10alquilo C0-10, 20 cicloalquilo C3-8alquilo 0-10, heteroarilalquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-8)alquilo C0-10, en donde cada uno de R2 y R3 están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5a; R5a 25 se selecciona entre: hidrógeno, halógeno, alquil(oxi)0-1(carbonil)0-1 C1-10alquilo C0-10, 30 heteroalquil(oxi)0-1(carbonil)0-1 C1-10alquilo C0-10, ...

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
5
15
25
35
45
55
65
carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de bencilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de bencilo, 2-metoxietil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metoxietilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metoxietilo, 2-etoxi-2-oxoetil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2oxoetilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2oxoetilo, tetrahidro-2H-piran-4-il-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il} -4-cianopiperidin-1-carboxilato de tetrahidro-2Hpiran-4-ilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il} -4-cianopiperidin-1-carboxilato de tetrahidro-2Hpiran-4-ilo, 2-(dimetilamino)etil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2(dimetilamino)etilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2(dimetilamino)etilo, 2-morfolin-4-iletil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-morfolin-4iletilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-morfolin-4iletilo, [1-(cianometil)ciclopropil]metil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de [1(cianometil)ciclopropil]metilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de [1(cianometil)ciclopropil]metilo, oxetan-3-il-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo, (3-metiloxetan-3-il)metil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il} -4-cianopiperidin-1-carboxilato de (3-metiloxetan3-il)metilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il} -4-cianopiperidin-1-carboxilato de (3-metiloxetan3-il)metilo, 2-ciclopropiletil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-ciclopropiletilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-ciclopropiletilo, 2-metil-2-(1H-pirazol-1-il)propil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metil-2-(1Hpirazol-1-il)propilo, (3R, 4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metil-2-(1Hpirazol-1-il)propilo, 2-metil-2-(1H-pirazol-1-il)propil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metil-2-(1Hpirazol-1-il)propilo, (3R, 4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metil-2-(1Hpirazol-1-il)propilo, 2,2-difluoro-3-hidroxipropil-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato, (3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2-difluoro-3hidroxipropilo, (3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2-difluoro-3hidroxipropilo, 2,2,2-trifluoro-1-metiletil-4-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-cianopiperidin-1-carboxilato, (3R,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1metiletilo, (3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1metiletilo, 1-[4-ciano-1-(piridazin-3-ilmetil)piperidin-3-il]-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida, 1-[(3S,4R)-4-ciano-1-(piridazin-3-ilmetil)piperidin-3-il]-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida,
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen16
cuando s es cero.
La expresión "cicloalquilo C3-8" (o "cicloalquilo C3-C8") significa un anillo cíclico de un alcano que tiene de tres a ocho átomos de carbono en total (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo). Las expresiones "cicloalquilo C3-7", "cicloalquilo C3-6", "cicloalquilo C5-7" y similares tienen significados análogos.
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (como alternativa se denomina como fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I)).
El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo mono y policarbocíclicos aromáticos, en donde los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de polianillo se condensan o se unen entre sí a través de un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados arilo incluyen fenilo, naftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo y bifenilo.
El término "carbociclo" (y variaciones del mismo, tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a (i) a un anillo saturado o insaturado, monocíclico, C3 a C8, o (ii) un sistema de anillo saturado o insaturado, bicíclico C7 a C12. Cada anillo en (ii) es independiente de, se condensa a, el otro anillo, y cada anillo es saturado o insaturado. El carbociclo puede unirse al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono que da como resultado un compuesto estable. Los carbociclos bicíclicos condensados son un subconjunto de los carbociclos; es decir, la expresión "carbociclo bicíclico condensado" generalmente se refiere a un sistema de anillo bicíclico de C7 a C10 en el que cada anillo está saturado
o sin saturar y dos átomos de carbono adyacentes se comparten por cada uno de los anillos en el sistema de anillos. Un carbociclo bicíclico fusionado en el que un anillo está saturado y el otro está saturado es un sistema de anillo bicíclico saturado. Un carbociclo bicíclico fusionado en el que un anillo es benceno y el otro es saturado es un sistema de anillo bicíclico insaturado. Un carbociclo bicíclico fusionado en el que un anillo es benceno y el otro es insaturado es un sistema de anillo bicíclico insaturado. Los anillo carbocíclicos saturados también se denominan anillos cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc. A menos que se indique otra cosa, el carbociclo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, arilo, halógeno, NH2 u OH. Un subconjunto de los carbociclos bicíclicos insaturados fusionados son aquellos carbociclos bicíclicos en los que un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo está saturado o insaturado, con unión a través de cualquier átomo de carbono que da como resultado un compuesto estable. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen los siguientes:
imagen17
"Cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo ciano. Los ejemplos incluyen CH2CN, CH2CH2CN y CH(CN)CH3.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo carbocíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo; dicho sistema de anillo puede ser (a) un carbociclo saturado monocíclico opcionalmente condensado a un benceno o un carbociclo parcialmente insaturado, o (b) un carbociclo saturado bicíclico. Para un sistema bicíclico, dentro de (a) o (b), los anillos se condensan a través de dos átomos de carbono del anillo adyacentes (por ejemplo decalina), en un átomo de carbono del anillo (por ejemplo, espiro[2,2]pentano) o son grupos puenteados (por ejemplo, norbornano). Ejemplos adicionales dentro de los significados anteriores incluyen, pero sin limitación, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, perhidroindano, decalina, espiro[4,5]decano, biciclo[2.2.2]octano y similares.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en donde uno o más (en particular de 1 a 5) átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, con hasta la completa sustitución de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalquilo C1-6, por ejemplo, incluye -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 y similares.
"Heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" representa un sistema de anillo de 3-12 miembros, monocíclico o bicíclico en el que al menos un anillo es no aromático (saturado o parcialmente insaturado) y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. En un sistema de anillo bicíclico, el segundo anillo puede ser un heteroarilo, heterociclo o un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el punto o puntos de unión al resto de la molécula pueden estar en cualquier anillo. "Heterociclilo", por lo tanto, incluye heteroarilos, así como análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede ocurrir a través de un átomo de carbono o mediante un heteroátomo.
Ejemplos de heterociclos (heterociclilo) incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 2,3
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
MÉTODOS DE SÍNTESIS
ESQUEMAS Y EJEMPLOS
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no tabuladas a continuación tienen sus significados como se usan comúnmente a menos que se indique específicamente lo contrario.
ACN
acetonitrilo
MeCN
acetonitrilo
BAST
trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro
SFC quiral
cromatografía quiral de fluidos súper críticos
CO2
dióxido de carbono
Cs2CO3
carbonato de cesio
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DSC
carbonato de N,N-disuccinimidilo
EDC
3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina
EtOAc
acetato de etilo
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-aha-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HCl
cloruro de hidrógeno
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
IPA
2-propanol
LDA
diisopropilamida de litio
m-CPBA
ácido meta-cloroperoxibenzoico
LRMS
espectrometría de masas de baja resolución
MeI
yodometano
Me-THF
2-metiltetrahidrofurano
MgSO4
sulfato de magnesio
MP-(OAc)3BH
triacetoxiborohidruro (macroporoso) soportado con sólido
MPLC
cromatografía líquida de media presión
NaH
hidruro sódico
Na2SO4
sulfato sódico
NaBH4
borohidruro sódico
NaHCO3
bicarbonato sódico
NaOMe
metóxido sódico
Pd2(dba)3
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
POCl3
oxicloruro de fósforo (V)
PyBOP
hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
SEM-Cl
cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SiliaCat® DPP-Pd
sílice unida a difenilfosfina paladio (II)
TBAF
fluoruro de tetra-n-butilaminonio
TBS-Cl
cloruro de terc-butildimetilsililo
t-BuOH
terc-butanol
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
X-Phos
2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo
Me4tBu-X-Phos
di-terc-butil[3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano
NMO
N-óxido de 4-metilmorfolina
TPAP
perrutenato de tetra-n-propilaminonio (VII)
HCOOH
ácido fórmico
KtOBu
terc-butóxido potásico
Na2S2O5
metabisulfito sódico
RMN
resonancia magnética nuclear
TLC
cromatografía de capa fina
(EtO)2P(O)CH2CN
(cianometil)fosfonato de dietilo
MsCl
cloruro de metanosulfonilo
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
de la presente invención.
Esquema 29
imagen39
La siguiente tabla enumera las fuentes comerciales y las rutas sintéticas previamente descritas para materiales químicos empleados en la síntesis de productos intermedios y los Ejemplos de la presente invención. La lista no 10 pretende ser exhaustiva, exclusiva o limitante de ninguna manera.
Estructura
Nombre IUPAC Vendor
4,4,4-trifluorobut-2-enenitrilo
Oakwood
imagen40
4-bromo-N-metilbenzamida Combi Blocks, Inc.
3-hidroxiciclohex-1-eno-1-carbonitrilo
J. Org. Chem. 2001,66, 2171-2174.
imagen41
6-hidroxiciclohex-1-eno-1-carbonitrilo Tetrahedron Letters 1986, 27, 1577-1578.
5-hidroxiciclohex-1-eno-1-carbonitrilo
Canadian Journal of Chemistry 1984, 62, 10931098.
(5-bromo-2-mercaptofenil)metanol
Biogene Organics, Inc.
imagen42
4-ciano-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Sinova, Inc.
3-amino-1H-pirazol-4-carboxamida
Enamina
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Maybridge
5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol
Maybridge
2-(4-bromofenil)-1H-imidazol
J&W Pharmlab LLC
imagen16
3-(4-bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol Maybridge
5-bromo-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2carboxilato de terc-butilo
Ontario Chemical, Inc.
5-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Atomole Scientific Co, ltd.
5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
J&W Pharmlab LLC
trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo
Matrix Scientific,
ácido 3-oxociclohexanocarboxílico
Sigma Aldrich
imagen43
4-oxociclohexanocarboxilato de metilo Astatech Inc
3-bromobutironitrilo
TCI America
3-hidroxi-2,2-dimetilpropanonitrilo
Matrix Scientific,
1,1,1-trifluoro-2-propanol
Sigma Aldrich
1,3-difluoro-2-propanol
Sigma Aldrich
3-dimetilamino-2,2-dimetil-1-propanol
TCI America
2,2-difluoropropano-1,3-diol
Chemstep
[1-(hidroximetil)ciclopropil]acetonitrilo
Matrix Scientific,
oxetan-3-ol
Sigma Aldrich
imagen16
(3-metiloxetan-3-il)metanol Sigma Aldrich
2-ciclopropiletanol
Sigma Aldrich
Dimercaptotriazina soportada con sílice (Si-DMT)
Silicicle Inc.
Isocianato soportado con sílice
Silicicle Inc.
4-bromo-2-fluoropiridina
Synthonix
5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Chembridge Corporation
5-bromo-2-fluoropiridina
Matrix Scientific,
4-bromopiridazina
Fisher Scientific
4-bromo-N, N-dimetilbenzamida
Chembridge Corporation
imagen16
4-bromobencenosulfonamida Sigma Aldrich
1-bromo-4-[(tritluorometil)sulfonil]benceno
Sunshine Chemlab. Inc
1-bromo-4-[(tritluorometil)sulfonil]benceno
WXAT
5-bromopiridin-2-carbonitrilo
Sigma Aldrich
(4-bromofenil)acetato de metilo
Toyobo Co., Ltd.
2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo
Sigma Aldrich
3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Small Molecules Inc.
2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Small Molecules Inc.
4-bromo-2-(trifluorometil)piridina
CombiPhos Catalysts, Inc.
3-metilbut-2-enenitrilo
BePharm Ltd.
ciclobutanocarbaldehído
Beta Pharma Inc
imagen44
tetrahidro-2H-piran-3-carbaldehído J&W Pharmlab LLC
tetrahidro-2H-piran-4-ilacetaldehído
Maybridge
4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Syntech Development Company
4-fluoro-4-formilpiperidin-1-carboxilato tercbutilo
Ark Pharm, Inc.
INTERMEDIOS
Los siguientes procedimientos experimentales detallan la preparación de materiales químicos usados en la síntesis de los Ejemplos de la presente invención. Los procedimientos ejemplificados son solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Esquema n.º 1 Intermedio n.º 1
imagen16
5 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol
Se disolvió 5-bromopicolinato de metilo (500 mg, 2,31 mmol) en THF (7,0 ml) y el matraz se cerró herméticamente con un tabique y se lavó abundantemente con argón. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió bromuro de metilmagnesio (3,1 ml, 9,3 mmol, 3 M en THF). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0 ºC durante 1 hora
10 antes de que reacción se detuviera con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. LRMS (IEN) calculado para C8H10BrNO [M+H]+: 216, Encontrado: 216.
15 Esquema n.º 2 Intermedio n.º 2
imagen16
20 1-(5-Bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
Se disolvió 5-bromopicolinaldehído (500 mg, 2,70 mmol) en THF (9,0 ml) y después, el matraz se cerró herméticamente con un tabique, se enjuagó con argón y se enfrió a 0 ºC. Después, se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (0,44 ml, 3,0 mmol) seguido de TBAF (2,7 ml, 2,7 mmol, 1 M en THF). La mezcla
25 resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después, la reacción se detuvo con agua y se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El resto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de EtOAc al 10-20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. LRMS (IEN) calculado para C8H6BrF3O [M+H]+: 256, Encontrado: 256.
30 Esquema n.º 8 Intermedio n.º 3
imagen45
35 1-Bromo-4-[(fluorometil)sulfanil]benceno
Se disolvió 1-bromo-4-(metilsulfinil)benceno (1,50 g, 6,85 mmol) en 1,2-DCE (13,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota BAST (3,79 g, 17,1 mmol) seguido de yoduro de cinc (0,07 g, 0,2 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 40 ºC, se dejó agitar durante 24 horas y
40 después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El resto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de EtOAc al 0-20 %/hexanos). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron y se combinaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,49-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 5,69 (d, J = 52,8 Hz, 2H).
45
imagen46
Etapa D: (S o R)-3-(4-Bromofenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-ol
A una solución de 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanal (5,7 g, 25 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (7,1 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota la solución de TBAF (0,66 g, 2,5 mmol) 5 en tetrahidrofurano (10 ml) a -30 ºC. La solución resultante se agitó a -30 ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora más, antes de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Toda la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 2-4 % en hexano para proporcionar una 10 mezcla racémica de (S y R)-3-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo claro. EM GC: [M]+ m/z 295,6, 297,6; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 -7,41 (m, 2H), 7,28 -7,23 (m, 2H), 4,10 3,97 (m, 1H), 2,08 (a, 1H), 1,44 (s, 6H). Los enantiómeros constituyentes se separaron por HPLC preparativa quiral (Columna: Chiralpak IA, 2x25 cm; Fase móvil: etanol al 5 %en hexano) para proporcionar el Intermedio n.º 4-1, (S o R)-3-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-ol como el primer enantiómero para eluir, y el Intermedio n.º 4-2,
15 (S o R)-3-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-ol como el segundo enantiómero para eluir.
Esquema n.º 5 Intermedio n.º 5
imagen16
3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-ol
imagen16
25 Etapa A: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo
La solución de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (20 g, 74 mmol) y cianuro potásico (10 g, 153 mmol) en el disolvente mezcla de etanol (150 ml) y agua (30 ml) se agitó a 70 ºC durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). Toda la solución orgánica se secó sobre
30 sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 2-5 % en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM IEN: [M+H]+ m/z 214; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 -7,22 (m, 3H), 3,74 (s, 2H).
imagen16
35
Etapa B: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo (6,0 g, 28 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (3,4 g, 60 %, 140 mmol) a 0 ºC. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos 40 antes de la adición de yodometano (12 g, 83 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional antes de detenerse la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) a 0 ºC. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Toda la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 1-5 % en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM IEN: [M+H]+
45 m/z 242; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,37 -7,23 (m, 3H), 1,75 (s, 6H).
imagen47
imagen48
5
15
25
35
45
NaBH4 (180 mg, 4,6 mmol) a 0 ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) a 0 ºC. Después de eso, se retiró metanol al vacío, la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Toda la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,89 (td, J = 54,4, 3,9 Hz, 1H), 4,92 -4,84 (m, 1H), 4,52 (a, 1H).
Esquema n.º 7 Intermedio n.º 8
imagen16
(S y R)-2-(5-Bromopiridin-2-il)-1,1-difluoropropan-2-ol
A una solución de 1-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroetanona (1,5 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución 3 N de MeMgBr en THF (3,2 ml, 9,6 mmol) a -15 ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Toda la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 1-3 % en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,76 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 5,22 (a, 1H), 1,60 (s, 3H).
Esquema n.º 8 Intermedio n.º 9
imagen16
1-Bromo-4-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)benceno
Se disolvió 2-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol (500 mg, 2,182 mmol) en diclorometano (7,2 ml) en un vial de 20 ml. Después se añadió lentamente trifluoruro de dietilaminosulfuro (0,433 ml, 3,27 mmol) a una solución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Momento en el cual, se añadió un adicional de 0,5 equiv. de DAST y se agitó durante un adicional de 4 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por MPLC sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,43 -7,42 (d, 2H), 7,10 -7,09 (d, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Esquema n.º 9 Intermedios n.º 10-1 y 10-2
imagen49
(R o S)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Se disolvió 4’-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (3,00 ml, 19,8 mmol) en MeOH (66 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió borohidruro sódico (0,748 g, 19,8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a la que se mantuvo durante 3 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío y el resto en bruto se purificó usando MPLC sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 5 % en
imagen50
Una solución de n-butillitio (2,8 ml, 7,0 mmol, 2,5 M en hexanos) se añadió a una solución de diisopropilamina (1,0 ml, 7,0 mmol) en THF (10,0 ml) a -78 ºC. El baño de refrigeración se retiró durante 15 minutos, y después la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 ºC. Una solución de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) en THF (6 ml) se añadió gota a gota a la solución enfriada de LDA durante 5 minutos, mantenida durante 15 5 minutos, y después, se añadió en una porción N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (2,4 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 15 minutos, y después el baño de refrigeración se retiró. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos después de la retirada del baño de refrigeración, y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el resto se purificó por MPLC 10 sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución del 0-20 %, éter dietílico/hexanos) para proporcionar 5{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como el segundo regioisómero para eluir. Una porción del producto (123 mg, 0,371 mmol) se combinó con cianuro de cinc (52 mg, 0,450 mmol), Pd(PPh3)4 (64 mg, 0,056 mmol) y DMF (1,9 ml) en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100 ºC durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
15 repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el resto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución del 0-100%, EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 6,73 (s a, 1H), 4,02 (s a, 2H), 3,49 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,29 (s a, 2H), 1,47 (s, 9H).
20 Esquema n.º 27 Intermedio n.º 14
imagen16
5,6-Dihidro-2H-tiopiran-3-carbonitrilo
imagen51
30 Una solución de 4-oxotetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxilato de metilo (3,00 g, 17,2 mmol) en THF (57 ml) se agitó a 0 ºC. Se añadió borohidruro sódico (1,30 g, 34,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se estabilizó térmicamente con un baño de agua y se inactivó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se
35 concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. El resto se llevó hacia adelante sin purificación adicional.
imagen16
40 Etapa B: 4-((metilsulfonil)oxi)tetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxilato de metilo
Una solución de 4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxilato de metilo (3,00 g, 17,0 mmol) en DCM (170 ml) se agitó a 0 ºC. Se añadió DIPEA (5,95 ml, 34,0 mmol) seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (1,95 g, 17,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se
45 agitó durante 30 minutos más. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCL acuoso 1 N, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. El resto se llevó hacia adelante sin purificación adicional.
imagen52
5 A una solución de 4-((metilsulfonil)oxi)tetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxilato de metilo (4,33 g, 17,0 mmol) en DCM (170 ml) se le añadió DBU (3,89 g, 25,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 50 ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de EtOAc al 0-45 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. RMN
10 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,12-7,13 (m, 1 H); 3,75 (s, 3 H); 3,36 (c, J = 2,2 Hz, 2 H); 2,68 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 2,51-2,52 (m, 2 H).
imagen16
15 Etapa D: Ácido 5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico
A una solución de 5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,32 mmol) en 10:1 MeOH:THF (16,5 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,30 g, 13 mmol) en agua (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (3
20 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. El resto se llevó hacia adelante sin purificación adicional.
imagen53
25
A una solución de ácido 5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (0,84 g, 5,8 mmol) en DMF (29 ml) se le añadió DIPEA (3,4 g, 26 mmol), seguido de TBTU (4,1 g, 13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 30 minutos, después, se añadió HMDS (2,1 g, 13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con HCl acuoso 1 N, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El resto en bruto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de MeOH al 0-5 %/DCM). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron y se concentraron al vacío para
35 proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 6,68-6,69 (m, 1 H); 3,38 (c, J = 2,2 Hz, 2 H); 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 2,50-2,51 (m, 2 H).
Etapa F: 5,6-Dihidro-2H-tiopiran-3-carbonitrilo
40 A una solución de 5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxamida (0,40 g, 2,8 mmol) en DCM (6,0 ml) se le añadió TEA (0,56 g, 5,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC, después, se añadió cloruro de tricloroacetilo (0,56 g, 3,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 minutos antes de tratarse con agua enfriada con hielo y después NaOH acuoso 1 N. La mezcla se agitó durante 10 minutos, después, se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
45 Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El resto en bruto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de EtOAc al 0-45 %/hexanos). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 6,706,71 (m, 1 H); 3,23 (c, J = 2,3 Hz, 3 H); 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 3 H); 2,48-2,49 (m, 2 H).
imagen54
imagen55
A una solución de 4-oxotetrahidrotiofeno-3-carbonitrilo (0,50 g, 3,9 mmol) en acetona anhidro (7,8 ml) se le añadió carbonato potásico (1,63 g, 11,8 mmol), seguido de yodometano (0,56 g, 3,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 35 ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró cuidadosamente al vacío para proporcionar el compuesto del título. El resto se llevó hacia adelante sin purificación adicional.
imagen56
10
15 De acuerdo con el protocolo descrito para el Intermedio 15, etapa A, 4-hidroxitetrahidrotiofeno-3-carbonitrilo, se prepararon los compuestos del título. Intermedio 16-B1: (3R,4S y 3S,4R)-4-hidroxi-3-metiltetrahidrotiofeno-3carbonitrilo: RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 4,06-4,08 (m, 1 H); 3,19 (d, J = 11,0 Hz, 1 H); 3,08 (dd, J = 11. 1,5, 7 Hz, 1 H); 2,86-2,87 (m, 2 H); 1,43 (d, J = 1,3 Hz, 3 H. Intermedio 16-B2: (3S,4S y 3R,4R)-4-hidroxi-3metiltetrahidrotiofeno-3-carbonitrilo: RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 4,40 (t, J = 4,4 Hz, 1 H); 3,25 (dd, J = 11,4, 5,0
20 Hz, 1 H); 3,10 (d, J = 10,9 Hz, 1 H); 2,90 (d, J = 10,9 Hz, 1 H); 2,81 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1 H); 1,48 (s, 3 H).
imagen57
25 Se disolvió (3R,4S y 3S,4R)-4-hidroxi-3-metiltetrahidrotiofeno-3-carbonitrilo (140 mg, 0,98 mmol) en DCM (4,9 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Se añadió m-CPBA (340 mg, 2,0 mmol) en tres porciones y la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se diluyó con tiosulfato sódico acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó de nuevo con tiosulfato sódico acuoso 1 M,
30 NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El resto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, CD3OD): δ 4,40 (t, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,70 (d, J = 13,6 Hz, 1 H); 3,56 (dd, J = 13,8, 6,2 Hz, 1 H); 3,29-3,30 (m, 1 H); 3,23 (dd, J = 13,7, 6,8 Hz, 1 H); 1,60 (s, 3 H).
imagen58
35
De acuerdo con el protocolo descrito para el Intermedio 15, etapa B, 4-cianotetrahidrotiofen-3-il metanosulfonato, 40 se preparó el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 5,27-5,28 (m, 1 H); 3,74 (d, J = 13,6 Hz, 1 H); 3,663,69 (m, 2 H); 3,30 (d, J = 13,6 Hz, 1 H); 3,24 (s, 3 H); 3,14 (s, 3 H).
imagen59
Esquema n.º 29 Intermedios n.º 19-1 y 19-2
imagen60
5 2-Metil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrilo y 6-metil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrilo
Se recogió 2-metildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 8,8 mmol) en 1:1 agua:éter dietílico (30 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Se añadió metabisulfito sódico (0,97 g, 5,1 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 40 minutos. Se añadió cianuro potásico (0,90 g, 14 mmol). La mezcla resultante se dejó en 10 agitación vigorosamente durante 2 horas antes de repartirse entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El resto, usado sin purificación adicional, se disolvió en piridina (6,6 ml) y se agitó a 0 ºC. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,86 g, 7,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N (3 x), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se
15 concentró al vacío para dar el compuesto del título como una mezcla de regioisómeros. El resto se usó sin purificación adicional. Intermedio n.º 19-1: 2-Metil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrilo: RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 6,50(c,J =1,8Hz,1 H); 4,23-4,35 (m, 1 H); 3,99 (ddd, J = 11,7, 5,7, 2,5 Hz, 1 H); 3,60-3,65 (m, 1 H); 2,40-2,48 (m, 1 H); 2,10-2,20 (m, 1 H); 1,24-1,28 (m, 3 H).
20 Intermedio n.º 19-2: 6-Metil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrilo: RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 6,62 (dt, J = 3,7, 1,9 Hz, 1 H); 4,23-4,35 (m, 1 H); 3,99 (ddd, J = 11,7, 5,7, 2,5 Hz, 1 H); 3,60-3,65 (m, 1 H); 2,40-2,48 (m, 1 H); 2,10-2,20 (m, 1 H); 1,24-1,28 (m, 3 H).
Esquema n.º 16 25 Intermedio n.º 20-1
imagen16
3-(Fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxamida
30 Se combinaron 3-amino-1H-pirazol-4-carboxamida (19,8 g, 157 mmol), K3PO4 (66,7 g, 314 mmol), bromobenceno (23,2 ml, 220 mmol) y 2-propanol (785 ml) en un matraz de fondo redondo y se purgaron con una corriente de gas N2 durante 40 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (1,80 g, 1,96 mmol) y 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri-ipropilbifenilo (3,77 g, 7,85 mmol) y la reacción se purgó durante un adicional de 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se dejó agitar en una atmósfera de N2 durante 12 horas. Después, la mezcla se dejó
35 enfriar a temperatura ambiente durante un adicional de 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se filtró a través de celite (lentamente). La celite se lavó con EtOAc (300 ml) y los filtrados combinados se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que se purificó por MPLC sobre gel de sílice (usando un gradiente de elución de MeOH al 0-10 %/DCM). El producto principal de fr bajo, se aisló para proporcionar un sólido oleoso de color rojizo-pardo. El sólido de color pardo se suspendió en 40 ml de MeOH caliente, se enfrió a temperatura
40 ambiente y se añadió agua (40 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido se secó por succión durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color melocotón. LRMS (IEN) calculado para C10H10N4O [M+H]+: 203, Encontrado: 203.
Los intermedios siguientes mostrados en la TABLA 1 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 16 siguiendo
45 procedimientos similares a los descritos para el Intermedio n.º 20-1, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica.
TABLA 1:
Intermedio
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
20-2
3-[(4-bromofenil)amino]-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 280, Encontrado 280
20-3
3-({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}amino)-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 303, Encontrado 303
20-4
imagen61 3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 221, Encontrado 221
20-5
3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 271, Encontrado 271
20-6
3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 222, Encontrado 222
20-7
3-({4-[(Trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 335, Encontrado 335
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN INSTANTÁNEA
Los siguientes procedimientos experimentales detallan la preparación de ejemplos específicos de la presente invención. Los ejemplos son solo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
imagen62
Esquema n.º 19 Ejemplo n.º 2-1
imagen63
5 (3R,4S y 3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il]-4-cianopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Se combinó 4-ciano-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio n.º 12, 4,9 g, 12 mmol) con DBU (3,6 ml, 24 mmol) y 3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida (Intermedio 20-4, 2,6 g, 12 mmol) en EtOH 10 (13 ml). La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El resto se purificó por MPLC sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 100 %). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron y se combinaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,15-3,90 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,29-2,75 (m, 2H), 2,20-2,10 (m,
15 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
Los esquemas siguientes mostrados en la TABLA 3 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 19 siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos n.º 2-1, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos
20 anteriormente.
TABLA 3:
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
2-2
imagen64 4-(4-carbamoil-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-1il)-3-cianopiperidin-1-carboxilato de (3R,4S y 3S,4R)-terc-butilo Calculado 429, Encontrado 429
2-3
imagen65 4-(4-carbamoil-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-1il)-3-cianopiperidin-1-carboxilato de (3S,4S y 3R,4R)-terc-butilo Calculado 429, Encontrado 429
Esquema n.º 23 Ejemplo n.º 3-1
imagen66
5 1-[(3R,4S y 3S,4R)-4-cianopiperidin-3-il]-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético (0,360 ml, 4,67 mmol) a una solución de (3R,4S y 3S,4R)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo n.º 2-1, 100 mg, 0,233 mmol) en DCM (2,26 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas. El
10 disolvente y el reactivo en exceso se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal TFA. RMN 1H (500 MHz, CD3OD):□δ 9,22 (s a, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,87 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,547,51 (m, 2H), 7,23 (s a, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H). LRMS (IEN) calculado para C16H18FN6O [M+H]+: 329, Encontrado: 329.
15 Los esquemas siguientes mostrados en la TABLA 4 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 23 siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo n.º 3-1, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
20
TABLA 4:
Número de ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
3-2
imagen67 1-[(3R,4R y 3S,4S)-3-cianopiperidin-4-il]-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 329, encontrado 329
3-3
imagen68 1-[(3R,4R y 3S,4S)-3-cianopiperidin-4-il]-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 329, encontrado 329
Esquema n.º 24 Ejemplo n.º 4
imagen69
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4-cianopiperidin-1-carboxilato de 3,35 dimetilbutilo
A una solución de 3,3-dimetil-1-butanol (10 mg, 0,097 mmol) en THF (0,48 ml) a temperatura ambiente se le añadió TEA (0,041 ml, 0,29 mmol). A esta mezcla de reacción, se le añadió rápidamente fosgeno (0,083 ml, 0,15 mmol, 20 % en tolueno). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC y se dejó reposar durante 15 minutos, después, se
10 añadió trifluoroacetato de 1-[(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidinio (Ejemplo n.º 3-1,30 mg, 0,068 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 85 ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El resto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/agua, con modificador de TFA al 0,1 % v/v) para proporcionar el compuesto del título. LRMS (IEN) calculado para C23H29FN6O3 [M+H]+: 457, Encontrado: 457.
15 Esquema n.º 24 Ejemplo n.º 5-1
imagen70
20 (3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4-fluorofenil)aminol-1H-pirazol-1-il}-3-cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-metiletilo
Se añadió trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) a una solución de 1,1,1-trifluoro-2-propanol (21 mg, 0,18 mmol) y carbonato de N,N’-dissuccinimidilo (46 mg, 0,18 mmol) en DMSO (0,45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de 25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió 1-[(3R,4R y 3S,4S)-3-cianopiperidin-4-il]-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 3-2, 56 mg, 0,09 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 horas. Las muestras se diluyeron a 1 ml de DMSO y se purificaron por cromatografía de fase inversa accionada por masas para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal TFA. RMN 1H (500 MHz, CD3OD):□δ 9,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,03 (m a, 2H), 5,36-5,34 (m,
30 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,32 (s a, 1H), 4,03-4,01 (m a, 1H), 3,11 (s a, 1H), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,03 (m a, 1H), 1,94 (m a, 1H), 1,37 (d, J = 5,5 Hz, 3H). LRMS (IEN) calculado para C20H21F4N6O3 [M+H]+: 469, Encontrado: 469.
Los esquemas siguientes mostrados en la TABLA 5 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 24 siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo n.º 5-1, que pueden conseguirse por los expertos en la 35 materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
TABLA 5:
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
5-2
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2fluoroetilo Calculado 419, encontrado 419
5-3
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 3fenilpropilo Calculado 491, encontrado 491
5-4
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2morfolin-4-iletilo Calculado 486, encontrado 486
5-5
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de oxetan-3ilo Calculado 429, encontrado 429
5-6
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-ciano-2metilpropilo Calculado 454, encontrado 454
5-7
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de (1metilpiperidin-4-il)metilo Calculado 484, encontrado 484
5-8
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de (1aminociclopropil)metilo Calculado 442, encontrado 442
5-9
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de (1metilciclopropil)metilo Calculado 441, encontrado 441
5-10
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino] -1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2metilpropilo Calculado 429, encontrado 429
5-11
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de ciclopentilo Calculado 441, encontrado 441
5-12
imagen71 (3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de bencilo Calculado 463, encontrado 463
5-13
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de tetrahidro2H-piran-4-ilo Calculado 457, encontrado 457
5-14
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2ciclopropiletilo Calculado 441, encontrado 441
5-15
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-(2oxopirrolidin-1-il)etilo Calculado 484, encontrado 484
5-16
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2difluoroetilo Calculado 437, encontrado 437
5-17
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de ciclohexilo Calculado 455, encontrado 455
5-18
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2dimetilpropilo Calculado 443, encontrado 443
5-19
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2pirrolidin-1-iletilo Calculado 470, encontrado 470
5-20
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato 2,2-difluoro3-hidroxipropilo Calculado 467, encontrado 467
5-21
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 3(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo Calculado 486, encontrado 486
5-22
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2(dimetilamino)etilo Calculado 444, encontrado 444
5-23
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de etilo Calculado 401, encontrado 401
5-24
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-(4metilpiperazin-1-il)etilo Calculado 499, encontrado 499
5-25
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato tetrahidrofurano-3-ilo Calculado 443, encontrado 443
5-26
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 1metilpiperidin-4-ilo Calculado 470, encontrado 470
5-27
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metil-2(1H-pirazol-1-il)propilo Calculado 495, encontrado 495
5-28
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2trifluoroetilo Calculado 455, encontrado 455
5-29
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2metoxietilo Calculado 431, encontrado 431
5-30
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de ciclopropilmetilo Calculado 427, encontrado 427
5-31
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-fluoro-1(fluorometil)etilo Calculado 451, encontrado 451
5-32
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 3metoxipropilo Calculado 445, encontrado 445
5-33
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de (3metiloxetan-3-il)metilo Calculado 457, encontrado 457
5-34
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de but-3-in-1ilo Calculado 425, encontrado 425
5-35
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 1ciclopropiletilo Calculado 441, encontrado 441
5-36
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-feniletilo Calculado 477, encontrado 477
5-37
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,3dihidro-1H-inden-2-ilo Calculado 489, encontrado 489
5-38
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2oxoetilo Calculado 459, encontrado 459
5-39
(3R,4R y 3S,4S)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de [1(cianometil)ciclopropil]metilo Calculado 466, encontrado 466
Los esquemas siguientes mostrados en TABLA 6 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 24 siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo n.º 5-1, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
TABLA 6:
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
5-40
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de but-3-in-1-ilo Calculado 425, encontrado 425
5-41
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2ciclopropiletilo Calculado 441, encontrado 441
5-42
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,3-dihidro1H-inden-2-ilo Calculado 489, encontrado 489
5-43
imagen72 (3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro1-metiletilo Calculado 469, encontrado 469
5-44
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de etilo Calculado 401, encontrado 401
5-45
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de (3metiloxetan-3-il)metilo Calculado 457, encontrado 457
5-46
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de ciclopropilmetilo Calculado 427, encontrado 427
5-47
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-fluoro-1(fluorometil)etilo Calculado 451, encontrado 451
5-48
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-feniletilo Calculado 477, encontrado 477
5-49
imagen73 (3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de ciclopentilo Calculado 441, encontrado 441
5-50
imagen74 (3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2dimetilpropilo Calculado 443, encontrado 443
5-51
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de tetrahidrofurano-3-ilo Calculado 443, encontrado 443
5-52
imagen75 (3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de bencilo Calculado 463, encontrado 463
5-53
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metil-2-(1Hpirazol-1-il)propilo Calculado 495, encontrado 495
5-54
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metoxietilo Calculado 431, encontrado 431
5-55
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 3-fenilpropilo Calculado 491, encontrado 491
5-56
imagen76 (3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metilpropilo Calculado 429, encontrado 429
5-57
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo Calculado 429, encontrado 429
5-58
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-fluoroetilo Calculado 419, encontrado 419
5-59
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2oxoetilo Calculado 459, encontrado 459
5-60
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de tetrahidro-2Hpiran-4-ilo Calculado 457, encontrado 457
5-61
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de ciclohexilo Calculado 455, encontrado 455
5-62
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de (1metilciclopropil)metilo Calculado 441, encontrado 441
5-63
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 3metoxipropilo Calculado 445, encontrado 445
5-64
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de [1(cianometil)ciclopropil]metilo Calculado 466, encontrado 466
5-65
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2difluoroetilo Calculado 437, encontrado 437
5-66
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2trifluoroetilo Calculado 455, encontrado 455
5-67
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato 2,2-difluoro-3hidroxipropilo Calculado 467, encontrado 467
5-68
(3R,4S y 3S,4R)-4-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3cianopiperidin-1-carboxilato de 1ciclopropiletilo Calculado 441, encontrado 441
Los esquemas siguientes mostrados en TABLA 7 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 24 siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo n.º 5-1, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
TABLA 7:
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H] +
5-69
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-ciano-2metilpropilo Calculado 454, Encontrado 454
5-70
imagen77 (3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1metiletilo Calculado 469, Encontrado 469
5-71
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-fluoro-1(fluorometil)etilo Calculado 451, Encontrado 451
5-72
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de (1metilciclopropil)metilo Calculado 441, Encontrado 441
5-73
imagen78 (3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 1-ciclopropiletilo Calculado 441, Encontrado 441
5-74
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2-difluoro-3hidroxipropilo Calculado 467, Encontrado 467
5-75
imagen79 (3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 3-(dimetilamino)2,2-dimetilpropilo Calculado 486, Encontrado 486
5-76
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de etilo Calculado 401, Encontrado 401
5-77
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metilpropilo Calculado 429, Encontrado 429
5-78
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2,2trifluoroetilo Calculado 455, Encontrado 455
5-79
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-fluoroetilo Calculado 419, Encontrado 419
5-80
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo Calculado 443, Encontrado 443
5-81
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de ciclopropilmetilo Calculado 427, Encontrado 427
5-82
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de bencilo Calculado 463, Encontrado 463
5-83
imagen80 (3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-metoxietilo Calculado 431, Encontrado 431
5-84
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo Calculado 459, Encontrado 459
5-85
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de tetrahidro-2Hpiran-4-ilo Calculado 457, Encontrado 457
5-86
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2(dimetilamino)etilo Calculado 444, Encontrado 444
5-87
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-morfolin-4iletilo Calculado 486, Encontrado 486
5-88
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de [1(cianometil)ciclopropil]metilo Calculado 466, Encontrado 466
5-89
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo Calculado 429, Encontrado 429
5-90
imagen81 (3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de (3-metiloxetan-3il)metilo Calculado 457, Encontrado 457
5-91
(3S,4R y 3R,4S)-3-{4-carbamoil-3-[(4fluorofenil)amino]-1H-pirazol-1-il}-4cianopiperidin-1-carboxilato de 2-ciclopropiletilo Calculado 441, Encontrado 441
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
Etapa A: 1-((3R,4R y 3S,4S)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4carboxamida y 1-((3R,4S y 3S,4R)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4carboxamida (Intermedios 21-1 y 21-3)
5 Se combinó 3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida (Intermedio n.º 20-4, 0,48 g, 2,2 mmol) con 5,6dihidro-2H-tiopiran-3-carbonitrilo (Intermedio n.º 14, 0,25 g, 2,0 mmol) y DBU (0,36 g, 2,4 mmol) en EtOH (10 ml), después se calentó a 90 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/agua, con modificador de TFA al 0,1 % v/v). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc (2 x).
10 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar los dos compuestos del título. Intermedio n.º 21-1: Diastereómero que eluye primero, 1-((3R,4S y 3S,4R)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida LRMS (IEN) calculado para C16H16FN5OS [M+H]+: 346, Encontrado:
346.
15 Intermedio n.º 21-2: Diastereómero que eluye segundo, 1-((3R,4R y 3S,4S)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida LRMS (IEN) calculado para C16H16FN5OS [M+H]+: 346, Encontrado:
346.
Los intermedios siguientes mostrados en la TABLA 10 se prepararon de acuerdo con los Esquemas n.º 25 y 27
20 siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Intermedios n.º 21-1 y n.º 21-2, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
TABLA 10:
Intermedio
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
21-3
1-((3R,4R y 3S,4S)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)3-((4-(trifluorometil)fenil)amino )-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 396, Encontra do 396
21-4
1-((3R,4S y 3S,4R)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)3-((4-(trifluorometil)fenil)amino )-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 396, Encontra do 396
21-5
1-((3S,4S y 3R,4R)-4-cianotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 332, Encontra do 332
21-6
1-((3S,4R y 3R,4S)-4-cianotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 332, Encontra do 332
21-7
1-((3S,4R y 3R,4S)-4-cianotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4((trifluorometil)tio)fenil) amino)-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 414, Encontra do 414
21-8
1-((3S,4S y 3R,4R)-4-cianotetrahidrotiofen-3-il)-3-((2fluoropiridin-4-il)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 333, Encontra do 333

Etapa B: 1-((3R,4S y 3S,4R)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol4-carboxamida
5 Se disolvió 1-((3R,4S y 3S,4R)-3-cianotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida (82 mg, 0,24 mmol) en DCM (2,4 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Se añadió m-CPBA (160 mg, 0,71 mmol) en tres porciones y la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con tiosulfato sódico acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó de nuevo con tiosulfato sódico acuoso 1 M, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4anhidro, se filtró
10 y se concentró al vacío. El resto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/agua, con modificador de TFA al 0,1 % v/v). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 7,64 (s, 1 H); 7,53 (t, J = 6,2 Hz, 2 H); 7,20 (s, 1 H); 7,05 (t, J = 8,5
15 Hz, 2 H); 4,83 (m, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 3,78-3,85 (m, 1 H); 3,62-3,69 (m, 1 H); 3,50-3,58 (m, 1 H); 3,38-3,48 (m, 1 H); 2,52-2,60 (m, 2 H). LRMS (IEN) calculado para C16H16FN5O3S [M+H]+: 378, Encontrado: 378.
Los intermedios y ejemplos siguientes mostrados en la TABLA 11 se prepararon de acuerdo con los Esquemas n.º 25, 26 y27 siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo n.º 8-1, que pueden conseguirse por
20 los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
TABLA 11:
Intermedio o Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
8-2
1-((3R,4S y 3S, 4R)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol4-carboxamida Calculado 378, Encontrado 378
8-3
1-((3R,4R y 3S,4S)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2Htiopiran-4-il)-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino )-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 428, Encontrado 428
8-4
1-((3R,4S y 3S,4R)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2Htiopiran-4-il)-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino )-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 28, Encontrado 428
8-5
1-((3S,4S y 3R,4R)-4-ciano-1,1dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 364, Encontrado 364
8-6
imagen96 1-((3S,4R y 3R,4S)-4-ciano-1,1dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 364, Encontrado 364
8-7
imagen97 1-((3S,4R y 3R,4S)-4-ciano-1,1dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4((trifluorometil)sulfonil)fenil)amino)-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 478, Encontrado 478
8-8
1-((3S,4S y 3R,4R)-4-ciano-1,1dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-((2-fluoropiridin-4il)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 365, Encontrado 365
Intermedio 22-1
1-((3S,4R y 3R,4S)-4-ciano-4-metil-1,1dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 378, Encontrado 378
Intermedio 22-2
1-((3S,4S y 3R,4R)-4-ciano-4-metil-1,1dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-((4fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 378, Encontrado 378
Ejemplos n.º 9-1 y 9-2 Esquema n.º 28
imagen98
1-((3R,4S o 3S,4R)-4-ciano-tetrahidro-2H-piran-3-il)-3-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxamida
imagen16
10 Etapa A: 3-Amino-1-((3R,4S y 3S,4R)-4-ciano-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una solución de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxamida (500 mg, 4,0 mmol), 3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrilo (Intermedio 18, 1,2 g, 11 mmol) y DBU (1,4 g, 9,2 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 70 ºC durante una noche en atmósfera de nitrógeno y después se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por gel de sílice cromatografía
15 en columna ultrarrápida con metanol al 2-5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM IEN: [M+H]+ m/z 236; RMN 1H (500 MHz, CD6SO) δ 8,03 (s, 1H), 7,36 (s a, 1H), 6,80 (s a, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,86-4,31 (td, J= 10,5, 4,5 Hz, 1H), 3,91-3,88 (dd, J= 11,5, 4,5 Hz 1H), 3,86 -3,83 (m, 1H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,39-3,33 (td, J = 11,5, 2 Hz, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H).
20 Etapa B: 1-((3R,4S o 3S,4R)-4-Ciano-tetrahidro-2H-piran-3-il)-3-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-1H-pirazol-4carboxamida
La solución desgasificada de 3-amino-1-((3R,4S y 3S,4R)-4-ciano-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (130 mg, 0,55 mmol), 4-bromo-2-fluoropiridina (97 mg, 0,55 mmol), KOAc (160 mg, 1,6 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (85 25 mg, 0,090 mmol) y t-Bu XPhos (70 mg, 0,18 mmol) en iso-propanol (10 ml) se agitó a 60 ºC durante 2 horas en
atmósfera de nitrógeno y después se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con metanol al 2-4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla racémica, que después, se separó por HPLC preparativa quiral (Columna: Chiralpak AD-H, 2*25 cm; Fase móvil: IPA al 15 % (TEA al 0,2 %) en hexano (TEA al 0,2 %)) para proporcionar:
5 Ejemplo 9-1: 1-((3R,4S o 3S,4R)-4-ciano-tetrahidro-2H-piran-3-il)-3-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-1H-pirazol-4carboxamida: EM IEN: [M+H]+ m/z 330,8; RMN 1H (500 MHz, CD6SO) δ 9,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,65-4,60 (td, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 4,04-4,00 (dd, J = 11,5,, 4,5, 1H), 3,90 3,88 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,51-3,46 (td, J= 11,5, 2 Hz, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H).
10 Ejemplo 9-2: 1-((3R,4S o 3S,4R)-4-ciano-tetrahidro-2H-piran-3-il)-3-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-1H-pirazol-4carboxamida: EM IEN: [M+H]+ m/z 330,8; RMN 1H (500 MHz, CD6SO) δ 9,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,65-4,60 (td, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 4,04-4,00 (dd, J = 11,5, 4,5, 1H), 3,90 -3,88 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,51-3,46 (td, J = 11,5, 2 Hz, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H).
15 Los esquemas siguientes mostrados en la TABLA 12 se prepararon de acuerdo con el Esquema n.º 28 siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos n.º 9-1 y 9-2, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica, utilizando, pero sin limitarse a los productos intermedios descritos anteriormente.
20
TABLA 12:
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
9-3
1-((3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il)-3-((4(trifluorometoxi)fenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 395, encontrado 395
9-4
3-[(4-clorofenil)amino]-1-[(3R,4S o 3S,4R)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 346, encontrado 346
9-5
3-[(4-clorofenil)amino]-1-[(3S,4R o 3R,4S)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 346, encontrado 346
9-6
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1R o 1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 410, encontrado 410
9-7
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1S o 1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 410, encontrado 410
9-8
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1R o 1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 410, encontrado 410
9-9
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1S o 1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-1Hpirazol-4-carboxamida Calculado 410, encontrado 410
9-10
imagen99 1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-[(3,4diclorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 380, encontrado 380
9-11
imagen100 1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-[(3,4diclorofenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 380, encontrado 380
9-12
3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-1-[(3R,4S o 3S,4R)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 364, encontrado 364
9-13
3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-1-[(3S,4R o 3R,4S)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 364, encontrado 364
9-14
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[6(trifluorometil)piridin-3-il]amino}-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 381, encontrado 381
9-15
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[6(trifluorometil)piridin-3-il]amino}-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 381, encontrado 381
9-16
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1S o 1R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]fenil}amino)1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 406, encontrado 406
9-17
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1R o 1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]fenil}amino)1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 406, encontrado 406
9-18
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1S o 1R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]fenil}amino)1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 406, encontrado 406
9-19
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-({4[(1R o 1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]fenil}amino)1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 406, encontrado 406
9-20
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[4(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 396,0, encontrado 396
9-21
imagen101 3-[(7-cloroquinolin-3-il)amino]-1-[(3S,4R o 3R,4S)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 397, encontrado 397
9-22
imagen102 3-[(7-cloroquinolin-3-il)amino]-1-[(3R,4S o 3S,4R)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 397,0, encontrado 397
9-23
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[4(1-metoxi-1-metiletil)fenil]amino}-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 384, encontrado 352 [M-OCH3]+
9-24
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[4(3-metiloxetan-3-il)fenil]amino}-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 382, encontrado 382
9-25
1-[(3S,4R o 3R,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[4(1-metoxi-1-metiletil)fenil]amino}-1Hpirazol-4carboxamida Calculado 384, encontrado 352 [M-OCH3]+
9-26
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[4(3-metiloxetan-3-il)fenil] amino}-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 382, encontrado 382
9-27
3-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-1-[(3R,4S o 3S,4R)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 347, encontrado 347
9-28
3-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-1-[(3S,4R o 3R,4S)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 347, encontrado 347
9-29
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-[(6fluoropiridin-3-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 331, encontrado 331
9-30
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-[(5fluoropiridin-3-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 331, encontrado 331
9-31
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-[(5fluoropiridin-3-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 331, encontrado 331
9-32
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[6(difluorometil)piridin-3-il]amino}-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 363, encontrado 363
9-33
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[6(difluorometil)piridin-3-il]amino}-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 363, encontrado 363
9-34
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[4(dimetilcarbamoil)fenil]amino}-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 383, encontrado 383
9-35
3-[(4-cianofenil)amino]-1-[(3R,4S o 3S,4R)-4cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 337, encontrado 337
9-36
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3-{[6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]amino}-1H-pirazol-4carboxamida Calculado 411, encontrado 411
9-37
1-[(3S,4R o 3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3(fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 312, encontrado 312
9-38
1-[(3R,4S o 3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-3(fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxamida Calculado 312, encontrado 312
Esquema n.º 29 Ejemplo n.º 10-1 y 10-2
imagen103
5
1-((3R,4S,6R y 3S,4R,6S)-4-ciano-6-metiltetrahidro-2H-piran-3-il)-3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-1H-pirazol-4carboxamida y 1-((2S,3R,4S y 2R,3S,4R)-4-ciano-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il)-3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)1H-pirazol-4-carboxamida
10 Se combinó 3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida (Intermedio 20-6, 0,10 g, 0,45 mmol) con 2metil-3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrilo (Intermedios 19-1 y 19-2, 0,10 g, 0,41 mmol) y DBU (0,075 g, 0,49 mmol) en EtOH (2,0 ml) y se calentó a 90 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/agua, con modificador de TFA al 0,1 % v/v). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título.
15 Ejemplo 10-1: 1-((3R,4S,6R y 3S,4R,6S)-4-ciano-6-metiltetrahidro-2H-piran-3-il)-3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-1Hpirazol-4-carboxamida: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,74 (s, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 7,28-7,35 (m, 3 H); 4,58-4,64 (m, 1 H); 4,01 (dd, J = 11,1,4,6 Hz, 1 H); 3,60-3,77 (m, 3 H); 2,19-2,25 (m, 1 H); 1,64-1,76 (m, 1 H); 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 3 H). LRMS (IEN) calculado para C16H17FN6O2 [M+H]+: 345, Encontrado: 345. Ejemplo 10-2: 1-((2S,3R,4S y 2R,3S,4R)-4-ciano-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il)-3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-1H
20 pirazol-4-carboxamida. LRMS (IEN) calculado para C16H17FN6O2 [M+H]+: 345, Encontrado: 345.
Esquema n.º 15, 18 y 22 Ejemplos n.º 11-1 y 11-2
imagen104
1-[(3S,4S o 3R,4R)-3-cianotetrahidro-2H-piran-4-il]-3-[(2-fluoropiridin-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxamida
imagen16
30
Etapa A: 3-Amino-1-(3-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una solución de 5,6-dihidro-2H-piran-3-carbonitrilo (Intermedio 17, 500 mg, 4,6 mmol), 3-amino-1H-pirazol-4carboxamida (1,2 g, 9,1 mmol) y DBU (1,4 g, 9,2 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 70 ºC durante una noche en
35 atmósfera de nitrógeno y después se concentró al vacío. El resto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con metanol al 2-5 % en diclorometano para proporcionar una mezcla de 3-amino-1-(3-cianotetrahidro2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida diastereómeros en forma de un sólido de color amarillo. EM IEN: [M+H]+ m/z 236;
40 Etapa B: 1-[(3S,4S o 3R, 4R)-3-cianotetrahidro-2H-piran-4-il]-3-[(2-fluoropiridin-4-il)amino]-1H-pirazol-4
imagen105
Ejemplos n.º 13-1 y 13-2
imagen106
5 1-((3R,4R o 3S,4S)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4carboxamida
1-((3R,4S y 3S, 4R)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo n.º 8-2) se resolvió quiralmente a los enantiómeros constituyentes por SFC quiral (Chiral Technology OJ10 H, 2,1x25 cm, MeOH al 30%/CO2, 70 ml/min). Se identificaron las fracciones deseadas, se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar muestras enantioméricamente puras de los compuestos del título.
Ejemplo n.º 13-1: 1-((3R,4R o 3S,4S)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1Hpirazol-4-carboxamida, primer enantiómero para eluir de la columna.
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,49-7,50 (m, 2 H); 7,22 (s, 1 H); 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,78-4,83 (m, 1 H); 4,09 (c, J = 5,3 Hz, 1 H); 3,88-3,90 (m, 1 H); 3,78 (dd, J = 10,1,4,3 Hz, 1 H); 3,383,48 (m, 1 H); 3,15 (d, J = 5,2 Hz, 2 H); 2,35-2,42 (m, 1 H). LRMS (IEN) calculado para C16H16FN5O3S [M+H]+: 378, Encontrado: 378. Ejemplo n.º 13-2: 1-((3R,4R o 3S,4S)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H
20 pirazol-4-carboxamida, segundo enantiómero para eluir de la columna. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,49-7,50 (m, 2 H); 7,22 (s, 1 H); 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,78-4,83 (m, 1 H); 4,09 (c, J = 5,3 Hz, 1 H); 3,88-3,90 (m, 1 H); 3,78 (dd, J = 10,1,4,3 Hz, 1 H); 3,383,48 (m, 1 H); 3,15 (d, J = 5,2 Hz, 2 H); 2,35-2,42 (m, 1 H). LRMS (IEN) calculado para C16H16FN5O3S [M+H]+: 378, Encontrado: 378.
25 Los esquemas siguientes mostrados en la TABLA 13 se prepararon de acuerdo con los Ejemplos n.º 13-1 y 13-2, que pueden conseguirse por los expertos en la materia técnica de síntesis orgánica.
TABLA 13:
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC Masa Exacta [M+H]+
13-3
1-((3R,4S o 3S,4R)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2Htiopiran-4-il)-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-1H-pirazol4-carboxamida Calculado 428, Encontrad o 428
13-4
1-((3R,4S o 3S,4R)-3-ciano-1,1-dioxidotetrahidro-2Htiopiran-4-il)-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-1H-pirazol4-carboxamida Calculado 428, Encontrad o 428
imagen107
imagen108
5-18
132 1460
5-19
22 1101
5-20
5 106
5-21
88 >1496
5-22
25 1111
5-23
10 158
5-24
38 1070
5-25
12 255
5-26
58 >1496
5-27
92 1304
5-28
10 268
5-29
9 202
5-30
12 286
5-31
6 133
5-32
12 275
5-33
28 413
5-34
9 154
5-35
19 468
5-36
86 823
5-37
54 >1496
5-38
3 73
5-39
25 426
5-40
209 1386
5-41
394 >1496
5-42
652 >1496
5-43
188 >1496
5-44
200 1196
5-45
624 >1496
5-46
251 >1496
5-47
121 1337
5-48
403 >1496
5-49
257 >1496
5-50
625 >1496
5-51
212 >1496
5-52
467 >1496
5-53
445 >1496
5-54
529 >1496
5-55
350 >1496
5-56
496 >1496
5-57
295 1110
5-58
102 1124
5-59
323 1395
5-60
358 >1496
5-61
599 >1496
5-62
515 >1496
5-63
727 >1496
5-64
440 >1496
5-65
83 1084
5-66
84 994
5-67
69 1204
5-68
434 >1496
5-69
1 41
5-70
8 135
5-71
4 44
5-72
5 69
5-73
6 77
5-74
1 14
5-75
16 444
5-76
5 62
5-77
4 76
5-78
4 61
5-79
6 56
5-80
6 145
5-81
3 52
5-82
2 53
5-83
8 120
5-84
6 187
5-85
6 87
5-86
9 352
5-87
4 85
5-88
0,7 15
5-89
3 43
5-90
4 96
5-91
1 76
5-92
27 383
6-1
6 77
6-2
2 26
6-3
2 13
6-4
2 18
6
2 14
6-6
2 19
6-7
4 47
6-8
2 22
6-9
16 191
6
6 74
6-11
25 533
6-12
5 33
6-13
2 20
6-14
4 42
6
1 20
6-16
0,7 14
6-17
1 12
6-18
1 19
6-19
2 11
6
6 98
6-21
6 63
6-22
19 220
6-23
7 75
6-24
3 34
6
6 52
6-26
17 148
6-27
5 37
6-28
6 58
6-29
5 47
6
16 166
6-31
23 258
6-32
4 35
6-33
7 92
6-34
10 111
6
5 79
6-36
2 24
6-37
5 104
6-38
7 82
6-39
4 37
6
5 66
7-1
0,5 6
7-2
0,6 8
8-1
37 112
8-2
6 79
8-3
3 146
8-4
30 371
8-5
1 32
8-6
0,8 24
8-7
0,5 15
8-8
5 96
9-1
0,2 2
9-2
18 111
9-3
0,2 1
9-4
0,2 3
9-5
5 61
9-6
3 21
9-7
4 27
9-8
0,09 0,6
9-9
0,09 0,7
9-10
26 245
9-11
0,4 5
9-12
16 121
9-13
0,2 4
9-14
0,7 4
9-15
46 157
9-16
0,03 0,2
9-17
0,05 0,2
9-18
3 12
9-19
2 9
9-20
7 52
9-21
21 118
9-22
0,5 5
9-23
3 17
9-24
0,1 0,6
9-25
0,1 0,4
9-26
6 21
9-27
31 134
9-28
0,5 4
9-29
0,8 5
9-30
83 306
9-31
0,9 7
imagen109

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
ES12834277.1T 2011-09-22 2012-09-21 Pirazol carboxamidas como inhibidores de quinasa Janus Active ES2633793T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161537978P 2011-09-22 2011-09-22
US201161537978P 2011-09-22
PCT/CN2012/081723 WO2013041042A1 (en) 2011-09-22 2012-09-21 Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2633793T3 true ES2633793T3 (es) 2017-09-25

Family

ID=47913815

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12833410.9T Active ES2640911T3 (es) 2011-09-22 2012-09-21 Cicloalquilnitrilpirazolcarboxamidas como inhibidores de la quinasa Janus
ES12834379T Active ES2670878T3 (es) 2011-09-22 2012-09-21 Cianometilpirazol carboxamidas como inhibidores de la Janus quinasa
ES12834277.1T Active ES2633793T3 (es) 2011-09-22 2012-09-21 Pirazol carboxamidas como inhibidores de quinasa Janus

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12833410.9T Active ES2640911T3 (es) 2011-09-22 2012-09-21 Cicloalquilnitrilpirazolcarboxamidas como inhibidores de la quinasa Janus
ES12834379T Active ES2670878T3 (es) 2011-09-22 2012-09-21 Cianometilpirazol carboxamidas como inhibidores de la Janus quinasa

Country Status (8)

Country Link
US (4) US9394282B2 (es)
EP (4) EP2758389B1 (es)
JP (4) JP6014148B2 (es)
AU (4) AU2012313254B8 (es)
CA (4) CA2849169C (es)
ES (3) ES2640911T3 (es)
TR (1) TR201807973T4 (es)
WO (4) WO2013041042A1 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013041042A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
KR20150130311A (ko) 2013-03-19 2015-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 n-(2-시아노 헤테로시클릴)피라졸로 피리돈
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
SMT201900223T1 (it) 2013-05-17 2019-07-11 Incyte Corp Sale di bipirazolo come inibitore di jak
WO2015035223A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Peloton Therapeutics, Inc. Aryl ethers and uses thereof
ES2737148T3 (es) * 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
HRP20201384T1 (hr) * 2014-01-01 2020-11-27 Medivation Technologies Llc Spojevi i postupci njihove upotrebe
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
NO2721710T3 (es) 2014-08-21 2018-03-31
WO2016088094A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
US9980945B2 (en) * 2015-01-13 2018-05-29 Vanderbilt University Benzoisoxazole-substituted compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
TW201705961A (zh) * 2015-06-11 2017-02-16 阿爾米雷爾有限公司 作為ｊａｋ抑制劑的２－（吡唑并吡啶－３－基）嘧啶衍生物
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
JP7034942B2 (ja) * 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
RU2714206C1 (ru) 2016-06-30 2020-02-13 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы
RS61991B1 (sr) * 2016-07-14 2021-07-30 Lilly Co Eli Derivati pirazolilaminobenzimidazola kao jak inhibitori
AU2017376398B2 (en) * 2016-12-14 2021-07-15 Intervet International B.V. Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors
US10766883B2 (en) 2016-12-14 2020-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazoles as janus kinase inhibitors
IL311485B1 (en) 2018-02-16 2026-01-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
CN109575301A (zh) * 2018-11-15 2019-04-05 三明学院 一种催化氧化合成导电mof的方法
US12018020B2 (en) 2018-12-13 2024-06-25 Intervet Inc. Crystalline forms of 1-[(3R,4S)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide
WO2020118597A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Intervet International B.V. Process for making 1- [ (3r, 4s) -4-cyanotetrahydropyran-3-yl] -3- [ (2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl) amino] pyrazole-4-carboxamide
CN119350306A (zh) 2018-12-13 2025-01-24 英特维特国际股份有限公司 1-[(3r,4s)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺制备方法
WO2020187292A1 (zh) * 2019-03-19 2020-09-24 北京赛特明强医药科技有限公司 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
CA3137986A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Intervet International B.V. Process for the production of ethyl 3-amino-1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]pyrazole-4-carboxylate through chiral separation of a racemic mixture
EP4076407B1 (en) 2019-12-20 2023-08-23 Intervet International B.V. A pharmaceutical composition of a pyrazole compound dispersed in a polymer matrix
WO2021123108A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Intervet International B.V. A pyrazole pharmaceutical composition
FI4157831T3 (fi) 2020-06-02 2024-12-02 Incyte Corp Menetelmiä jak1-estäjän valmistamiseksi
BR112023000626A2 (pt) * 2020-07-16 2023-01-31 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de cianoenona cíclicos como moduladores de keap1
CN111960983A (zh) * 2020-08-31 2020-11-20 南通大学 一种n-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺及其合成方法
WO2022125670A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CN117242080A (zh) * 2020-12-18 2023-12-15 勃林格殷格翰动物保健美国公司 含硼吡唑化合物、包括其的组合物、其方法和用途
RS67455B1 (sr) 2021-05-03 2025-12-31 Incyte Corp Inhibitori jak1 puta za lečenje prurigo nodularisa
JP2024545293A (ja) 2021-12-24 2024-12-05 インターベット インターナショナル ベー． フェー． アミノピラゾール化合物の使用
CN114933528B (zh) * 2022-05-30 2024-03-29 湖南大学 一种制备芳酰氧基烷基碘化物及其转化应用方法的新方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
EP2455382B1 (en) * 2005-12-13 2016-10-26 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
WO2008132502A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrimidines and their use for the treatment of cancer
WO2009064835A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
US8158616B2 (en) * 2008-03-11 2012-04-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as JAK inhibitors
WO2010014453A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
US8515627B2 (en) * 2008-12-23 2013-08-20 Caterpillar Inc. Method and apparatus for calculating payload weight
AR075633A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Ambit Biosciences Corp Compuestos moduladores de jak quinasa y sus metodos de uso
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
SG176111A1 (en) * 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) * 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2536729A1 (en) * 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
PT3354652T (pt) * 2010-03-10 2020-07-20 Incyte Holdings Corp Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1
WO2013041042A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6034869B2 (ja) 2016-11-30
JP2014526557A (ja) 2014-10-06
AU2012313254B8 (en) 2017-03-23
EP2758051A4 (en) 2015-03-18
AU2012312303A1 (en) 2014-04-03
US20140235641A1 (en) 2014-08-21
EP2758050B1 (en) 2016-08-31
CA2849169A1 (en) 2013-03-28
US20140228358A1 (en) 2014-08-14
EP2758389A4 (en) 2015-05-06
EP2758377A1 (en) 2014-07-30
EP2758050A4 (en) 2015-02-18
EP2758389B1 (en) 2017-06-07
JP6110859B2 (ja) 2017-04-05
US20140243309A1 (en) 2014-08-28
EP2758389A1 (en) 2014-07-30
JP2014526525A (ja) 2014-10-06
AU2012313254A1 (en) 2014-04-03
WO2013043964A1 (en) 2013-03-28
JP2014530203A (ja) 2014-11-17
AU2012313254A8 (en) 2017-03-23
CA2849169C (en) 2019-07-02
WO2013043962A1 (en) 2013-03-28
AU2012312303B2 (en) 2016-09-15
JP6014149B2 (ja) 2016-10-25
CA2849168A1 (en) 2013-03-28
ES2670878T3 (es) 2018-06-01
EP2758051B1 (en) 2018-04-11
AU2012312305A1 (en) 2014-04-03
AU2012313094B2 (en) 2017-02-02
US8962608B2 (en) 2015-02-24
US20140228348A1 (en) 2014-08-14
WO2013040863A1 (en) 2013-03-28
US9328099B2 (en) 2016-05-03
JP6014148B2 (ja) 2016-10-25
AU2012313254B2 (en) 2016-11-17
EP2758377B1 (en) 2017-08-02
AU2012313094A1 (en) 2014-04-03
TR201807973T4 (tr) 2018-06-21
AU2012312305B2 (en) 2016-11-17
EP2758051A1 (en) 2014-07-30
CA2849336A1 (en) 2013-03-29
ES2640911T3 (es) 2017-11-07
US9493441B2 (en) 2016-11-15
EP2758050A1 (en) 2014-07-30
US9394282B2 (en) 2016-07-19
EP2758377A4 (en) 2015-05-13
JP2014526523A (ja) 2014-10-06
CA2849357A1 (en) 2013-03-28
WO2013041042A1 (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2633793T3 (es) Pirazol carboxamidas como inhibidores de quinasa Janus
NL1029726C2 (nl) Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase.
ES2674813T3 (es) Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno parcialmente saturado
EP2739615B1 (en) Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
CN107074864B (zh) 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类
JP6525362B2 (ja) Ｃｏｔモジュレーターとしての６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリル
JPWO2014042263A1 (ja) 新規レニン阻害薬
RS58390B1 (sr) Derivati triazolo[4,5-d]pirimidina kao antagonisti cb2 receptora
KR20180135885A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제
ES2684050T3 (es) Inhibidores de aldosterona sintasa
EP3331884A1 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EP2885278A1 (en) Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
US9975856B2 (en) Process for the preparation of (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid
CN111278809B (zh) 二环砜类和亚砜类、以及其使用方法
JP2024509421A (ja) トリアゾリル－メチル置換アルファ－ｄ－ガラクトピラノシド誘導体
IL323522A (en) Alternative propionic acid derivatives of indazole and their uses as AMPK activators
KR20250134200A (ko) mPTP 억제제
CN110248946B (zh) Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂
CA3228685A1 (en) Pyrido ring compound, preparation method therefor, intermediate, composition, and application
JP2024506260A (ja) 抗がん剤としての三環式化合物
US20070260056A1 (en) Process for Preparing Bicyclic Pyrazolyl
JP2025124692A (ja) 神経障害の治療に使用するための化合物
HK1262468A1 (en) Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
HK1236027A1 (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
HK1236027B (zh) 作爲大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类