RS58390B1

RS58390B1 - Derivati triazolo[4,5-d]pirimidina kao antagonisti cb2 receptora

Info

Publication number: RS58390B1
Application number: RS20190264A
Authority: RS
Inventors: Stephan Roever; Mark Rogers-Evans; Matthias Nettekoven; Sébastien Schmitt; Uwe Grether; Atsushi Kimbara
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-09-03
Publication date: 2019-04-30
Also published as: RS62234B1; HK1219277A1; WO2015032769A1; MA38826A1; KR20210074404A; TR201900662T4; KR20160050061A; PE20191528A1; EA201690478A1; IL243092A0; EP3943497A1; PT3041843T; JP6441356B2; MA38826B1; TWI705966B; DK3483163T3; TW201542551A; US20160168158A1; US9593123B2; MX2016002117A

Description

OPIS

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i / ili profilaksu kod sisara, a naročito na jedinjenja koja su preferencijalni agonisti kanabinoidnog receptora 2.

Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I)

pri čemu

R<1>je haloalkil, halofenil, alkoksifenil, alkil-1,2,5-oksadiazolil, haloalkilfenil, alkilsulfonilfenil, halopiridinil ili alkiltetrazolil;

R<2>je alkilamino, cikloalkilamino, alkiloksetanilamino, (cikloalkil)(alkil)amino, haloalkiloksi, alkoksi, cikloalkilalkoksi, cikloalkiloksi, oksetaniloksi, alkiloksetanilalkiloksi, alkiniloksi, alkoksialkoksi, hidroksialkiloksi, alkilsulfanil, haloalkilsulfanil, alkilsulfonil, hidroksialkilsulfanil, hidroksialkilsulfonil ili alkoksialkilsulfonil;

R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksila, alkilkarbonilamino i alkila, pod uslovom da R<3>i R<4>nisu oba istovremeno vodonik; i

n je 1 ili 2;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar;

pod uslovom da je isključen (S)-1-[3-(4-metoksi-benzil)-5-(2,2,2-trifluor-etoksi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirolidin-3-ol.

Jedinjenje formule (I) je naročito korisno u lečenju ili profilaksi npr. bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetske retinopatije, glaukoma, dijabetesa melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnih ožiljaka, keloida, pireksije gingivitisa, ciroze ili tumora jetre, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, moždanog udara, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa.

Kanabinoidni receptori su klasa ćelijskih membranskih receptora koji pripadaju superfamiliji receptora vezanih za G protein. Trenutno postoje dva poznata podtipa, koja se nazivaju kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom eksprimira u centralnom nervnom sistemu (tj. amigdali, malom mozgu, hipokampusu), i u manjoj meri na periferiji. CB2, koji je kodiran pomoću CNR2 gena, uglavnom se eksprimira periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5 (2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14 (23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 263-70). CB2 receptor je takođe široko rasprostranjen u mozgu, gde se prvenstveno nalazi na mikroglijama, a ne neuronima (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2): 240-51).

Interesovanje za agoniste CB2 receptora u protekloj deceniji je u porastu (trenutno 30-40 patentnih prijava godišnje) zbog činjenice da je nekoliko ranijih jedinjenja pokazalo da imaju korisne efekte na pretkliničkim modelima za izvestan broj ljudskih bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9 (1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulaciju koštane mase (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78 (6), 1192-7), ishemijsko-reperfuzionu povredu (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. et al. Artritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128 (3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324 (2), 475-83).

Ishemijsko-reperfuziona povreda (I/R) je glavni uzrok oštećenja tkiva koje se javlja u uslovima kao što su moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne operacije, i transplantacija organa, kao i glavni mehanizam oštećenja krajnjeg organa koji komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Svi ovi uslovi se karakterišu poremećajem normalnog snabdevanja krvlju, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva.

Reoksigenacija, npr. reperfuzija, predstavlja krajnji tretman za obnovu normalne oksigenacije tkiva. Međutim, odsustvo kiseonika i hranljivih materija iz krvi stvara stanje u kojem obnova cirkulacije dovodi do daljeg oštećenja tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delimično posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca, koja se novom krvlju prenose u ovo područje, oslobađaju mnoštvo inflamatornih faktora, kao što su interleukini, kao i slobodni radikali, kao odgovor na oštećenje tkiva. Obnovljeni protok krvi ponovo dovodi kiseonik u ćelije, što oštećuje ćelijske proteine, DNK i membrane plazme.

Daljinsko ishemijsko pretkondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za iskorišćavanje endogenih zaštitnih sposobnosti tela od povreda nastalih ishemijom i reperfuzijom. To opisuje intrigantnu pojavu u kojoj tranzijentna nesmrtonosna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva pružaju otpor poslednjoj epizodi "smrtonosne" ishemijsko-reperfuzione povrede u udaljenom organu ili tkivu. Aktuelni mehanizam kroz koji tranzijentna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva pružaju zaštitu je trenutno nepoznat, iako je predloženo nekoliko hipoteza.

Humoralna hipoteza predlaže da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili neki drugi, još neidentifikovani humoralni faktor) nastala u udaljenom organu ili tkivu ulazi u krvotok i aktivira svoj odgovarajući receptor u ciljnom tkivu, i time regrutuje različite intracelularne puteve kardioprotekcije uključene u ishemijsko pretkondicioniranje.

Nedavni podaci ukazuju na to da endokanabinoidi i njihovi receptori, naročito CB2, mogu biti uključeni u pretkondicioniranje, i doprinose sprečavanju reperfuzione povrede putem smanjenja regulacije inflamatornog odgovora (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62). Konkretno, najnovije studije koje koriste agoniste agensa CB2 pokazale su efikasnost ovog koncepta za smanjenje I/R povrede u srcu (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23 (7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27 (7), 1387-96), jetri (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21 (8), 1788-800) i bubregu (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60 (4-5), 405-10).

Štaviše, u poslednjih nekoliko godina sve veća količina literature pokazuje da CB2 može biti od interesa za subhronične i hronične okolnosti. Pokazalo se da je specifični porast CB1 i CB2 povezan na životinjskim modelima hroničnih bolesti povezanih sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29 (5), 678-85) sa relevantnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama odgovornim za progresiju fibroze.

Pokazalo se da aktivacija CB2 receptora selektivnim agonistom CB2 ima antifibrotični efekat kod difuzne sistemske skleroze (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6), i CB2 receptor je postao kritični cilj kod eksperimentalne dermalne fibroze (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36) i kod patofiziologije jetre, uključujući fibrogenezu povezanu sa hroničnim bolestima jetre (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31 (3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 286-9).

Dodatne osnovne informacije mogu se naći u WO 2013/076182 i WO 2013/068306.

Jedinjenja pronalaska se vezuju za CB2 receptor i modulišu ga, i imaju manju aktivnost CB1 receptora.

U sadašnjem opisu, termin "alkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu sa ravnim ili razgranatim nizom sa 1 do 8 atoma ugljenika, naročito alkil grupu sa ravnim ili razgranatim nizom sa 1 do 6 atoma ugljenika i više, konkretnije alkil grupu sa ravnim ili razgranatim nizom sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za ravan niz i razgranati niz C1-C8alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili. Posebni primeri za alkil su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tercbutil i neopentil.

Termin "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a posebno cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Posebni primeri za "cikloalkil" su ciklopropil i ciklobutil.

Termin "alkenil", sam ili u kombinaciji, označava ostatak ugljovodonika sa ravnim ili razgranatim nizom koji sadrži olefinsku vezu i do 8, poželjno do 6, naročito poželjno do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkenil grupe su etenil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil i izobutenil. Poželjni primer je 2-propenil.

Termin "alkinil", sam ili u kombinaciji, označava ostatak ugljovodonika sa ravnim ili razgranatim nizom koji sadrži trostruku vezu i do 8, poželjno do 6, naročito poželjno do 4 atoma ugljenika. Poseban primer za alkinil grupu je propinil.

Termin "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, u kojoj izraz "alkil" ima ranije pomenuto značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Posebni "alkoksi" su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi, izobutiloksi, terc-butiloksi i neopentiloksi.

Izrazi "halogen" ili "halo", sami ili u kombinaciji, označavaju fluor, hlor, brom ili jod, a posebno fluor, hlor ili brom, konkretnije fluor i hlor. Termin "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do četiri halogena, tj. jedan, dva, tri ili četiri halogena. Posebni "halogeni" su fluor, hlor i brom.

Pojam "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena. Posebni "haloalkil" su trifluormetil, trifluoretil i trifluorpropil.

Pojam "haloalkiloksi" ili "haloalkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkiloksi grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, posebno supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena. Posebni "haloalkiloksi" su trifluoretiloksi, trifluorpropiloksi, fluoretiloksi, difluoretiloksi i difluorpropiloksi.

Izrazi "hidroksil" i "hidroksi", sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.

Termin "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O-grupu.

Termin "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-), ili tercijarnu amino grupu (-N-). Posebni amino je -NH-.

Termin "sulfonil", sam ili u kombinaciji, označava -S(O)2- grupu.

Termin "sulfanil", sam ili u kombinaciji, označava -S- grupu.

Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli dobijene iz neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijumove, kalcijumove, magnezijumove soli. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine, uključujući prirodne supstituisane supstance, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenje formule (I) takođe može biti prisutno u obliku cviterjona. Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.

"Farmaceutski prihvatljivi estri" označava da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, kako bi se dobili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matična jedinjenja in vivo. Primeri za takva jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri.

Ako jedna od polaznih supstanci ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne u reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u “Protective Groups in Organic Chemistry” ("Zaštitne grupe u organskoj hemiji"), T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izd., 1999, Wiley, New York) se mogu uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Takve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, koristeći standardne postupke opisane u literaturi. Primeri za zaštitne grupe su tercbutoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).

Jedinjenje formule (I) može sadržati nekoliko asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.

Termin "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može imati konfiguraciju "R" ili "S".

Pronalazak se naročito odnosi na:

Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je halofenil, alkoksifenil, alkil-1,2,5-oksadiazolil, haloalkilfenil, alkilsulfonilfenil, halopiridinil ili alkiltetrazolil;

Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je halofenil, haloalkilfenil ili alkilsulfonilfenil;

Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je hlorfenil, trifluormetilfenil ili metilsulfonilfenil; Jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>je alkilamino, alkoksi, haloalkiloksi ili alkilsulfanil; Jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>je terc-butilamino, pentiloksi, izopropiloksi, trifluoretiloksi, trifluorpropiloksi, etilsulfanil ili terc-butilsulfanil;

Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena i hidroksila;

Jedinjenje formule (I), pri čemu, jedan od R<3>i R<4>je vodonik, a drugi je hidroksil, ili, pri čemu, R<3>i R<4>su oba istovremeno halogen; i

Jedinjenje formule (I), pri čemu, jedan od R<3>i R<4>je vodonik, a drugi je hidroksil, ili, pri čemu, R<3>i R<4>su oba istovremeno fluor.

Pronalazak se dalje konkretno odnosi na jedinjenje formule (I) odabrano od sledećih: 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-N-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(3-metiloksetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(oksetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-N-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-terc-butil-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol;

(3R)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-difluoretoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etoksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 5-butoksi-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-fluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(ciklopropilmetoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklobutiloksi-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-5-(oksetan-3-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-difluorpropoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-prop-2-inoksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(1-metoksipropan-2-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin;

1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oksi-2-metilpropan-2-ol;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propoksitriazolo[4,5-d]pirimidin; (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

(3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoretoksi)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7il]pirolidin-3-ol;

(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

(3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

(3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin;

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol;

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

2-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol;

5-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol;

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol;

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksi-3-(3,3,3-trifluorpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin;

N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

N-[(3S)-1-[3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin;

5-terc-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidin; 5-benzilsulfonil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidin;

2-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol;

1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol;

5-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin;

5-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5d]pirimidin;

1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metoksietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin; i

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid.

Pronalazak se dalje konkretno odnosi na jedinjenje formule (I) odabrano od sledećih: N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin;

(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol;

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin; i 5-terc-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin.

U definiciji R<2>, haloalkiloksi je posebno trifluoretiloksi, trifluorpropiloksi, difluoretiloksi, fluoretiloksi ili difluorpropiloksi, a posebno trifluorpropiloksi, difluoretiloksi, fluoretiloksi ili difluorpropiloksi.

Skraćenice:

U ovom opisu koriste se sledeće skraćenice:

MS = masena spektrometrija; El = elektronska jonizacija; ESI = elektrosprej; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; DBU = 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en; DCM = dihlormetan; DEAD = dietil azodikarboksilat; DIAD = diizopropil azodikarboksilat; DIPEA = diizopropiletil amin; DMA = dimetilacetamid; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil sulfoksid; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorfosfat(V); HBTU = O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat; HPLC = LC = tečna hromatografija visokih performansi; m-CPBA = meta-hlorperoksibenzojeva kiselina; NMP = N-metilpirolidin; PMB = para-metoksi benzil; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat; TBME = metil tert-butiletar, TFA = trifluorsirćetna kiselina; THF = tetrahidrofuran; tlc = tankoslojna hromatografija; CAN = CAS registarski broj.

Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze jedinjenja iz pronalaska su prikazane na sledećim šemama. Veštine koje su potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda su poznate stručnjacima. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno. Detaljnije, jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi postupcima datim dole, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući uslovi reakcije za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi, koji utiču na opisane reakcije, videti na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Smatramo da je pogodno izvesti reakcije u prisustvu ili odsustvu rastvarača. Ne postoji konkretno ograničenje vezano za prirodu rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog uticaja na reakciju ili reagense koji su uključeni, i da može bar u određenoj meri da rastvori reagense. Opisane reakcije se mogu odvijati u širokom opsegu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritična za pronalazak. Pogodno je izvesti opisane reakcije u temperaturnom opsegu od -78°C do refluksa. Vreme potrebno za reakciju može takođe da varira u velikoj meri, u zavisnosti od mnogih faktora, naročito temperature reakcije i prirode reagenasa. Međutim, obično je od 0,5 h do nekoliko dana dovoljno da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Sekvenca reakcije nije ograničena na onu koja je prikazana u šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka može biti slobodno izmenjena. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu pripremiti postupcima analognim postupcima datim dole, postupcima opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima, ili postupcima poznatim u struci.

Osim ako nije drugačije naznačeno, R<1>do R<4>i n ima u sledećim šemama isto značenje kao što je gore opisano.

Šema 1

R<2>= cikloalkil, izopropil ili alkenil; A = CH2.

a) Halidi II su ili komercijalno dostupni, ili se mogu sintetizovati prema postupcima poznatim u struci. Ovi halidi II pogodno reaguju sa natrijum azidom u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, etanol ili DMF, dajući azidne derivate III. Alternativni poželjni uslovi uključuju upotrebu rastvarača, kao što je DMA, NMP ili DMSO, još poželjniji su NMP i DMSO. U polarnim aprotičnim rastvaračima, kao što su NMP i DMSO, alkilacije se obično mogu izvoditi na nižoj temperaturi nego, na primer, u acetonitrilu, često na sobnoj temperaturi do 40°C (to je slučaj, na primer, kod BnCl, 1-hlor-2-(hlormetil) benzena ili PMB-Cl, to, naravno, zavisi od reaktivnosti halida II), i samim tim se obezbeđuje bolji pregled parametara za bezbednost postupka (pažnja, poznato je da su organski azidi potencijalno opasni, i bezbednost postupka uvek treba pažljivo proceniti). Dodavanje vode može biti korisno jer povećava rastvorljivost natrijum azida i obezbeđuje robusnije kinetičke profile, jer pomaže u rastvaranju tvrdih grudvica NaN3. Takođe može dovesti do boljeg filtriranja krajnje smeše iz azidne reakcije. Filtriranje reakcione smeše može biti potrebno, na primer, kada se sledeća cikloadicija izvodi u kontinuiranom režimu u reaktorima sa malim kanalima. Azid nije izolovan, i najbolje je da se njegov rastvor doda u sledećem koraku. Time se takođe izbegava njegova izolacija, koja takođe može izazvati bezbednosne probleme.

b) Derivati triazola IV mogu se dobiti pomoću [3+2] cikloadicije azidnih derivata III sa 2-cijanoacetamidom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je natrijum metoksid ili natrijum etoksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili DMF. Alternativni poželjni uslovi uključuju reakciju azida sa 2-cijanoacetamidom u rastvaračima kao što je NMP ili DMSO, u prisustvu natrijum hidroksida. Šaržni postupak se obično izvodi na sobnoj temperaturi do 50°C, poželjno između sobne temperature i 40°C (pažnja, bezbednost postupka uvek treba pažljivo proceniti). Proces cikloadicije se takođe može promeniti u kontinualni režim (za relevantni primer u literaturi, vidi Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), str. 1401-1406), a u tom slučaju temperatura reakcije može se povećati iznad 50°C, na primer (ali ne ograničavajući se na) između 50°C i 90°C, poželjno između 60°C i 70°C.

c) Triazol IV može pogodno da reaguje sa odgovarajućim hloridom kiseline (komercijalno dostupnim ili poznatim u struci) u prisustvu baze (piridin, DIPEA, NEt3, i slično) u prisustvu ili odsustvu rastvarača (DCM, DMF, i slično) da bi se došlo do derivata triazola V. d) Ciklizacija triazola V se može pogodno izvršiti pod baznim uslovima. Pogodno je da se ova reakcija izvede u vodenim uslovima, u prisustvu baze. Pogodne baze su NaHCO3ili KHCO3, i slično. To je omogućilo pristup derivatima triazolopirimidina VI.

e) Hloridi VII se mogu dobiti reakcijom VI sa reagensom za hlorovanje, kao što je POCl3, SOCl2ili (COCl)2u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil anilin, lutidin ili piridin. Alternativni poželjni uslovi uključuju upotrebu Vislmajerovog reagensa kao agensa za hlorovanje. Takođe se može dobiti in situ, reakcijom oksalil hlorida sa DMF-om. Hlorovanje se može izvesti, na primer, u acetonitrilu, DCM-u ili AcOEt, poželjno u DCM-u. Ovi uslovi dozvoljavaju blagu reakcionu temperaturu i, na primer, izbegavaju gašenje viška POCl3nakon obrade. Sirovi proizvod se može uvesti u narednom koraku.

f) VII pogodno reaguju sa različitim nukleofilima, posebno aminima, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je trietilamin, DIPEA ili DBU, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, metanol, toluen ili DMF, da bi se dobili derivati triazolopirimidina I.

Ovi derivati mogu biti finalna jedinjenja, iako, poželjno je da kada je R<1>-A supstituisana benzil grupa, kao što je p-metoksi benzil, te grupe se mogu razdvojiti pomoću TFA, CAN, hidrogenovanjem i slično, da bi se dobili derivati, pri čemu, R<1>-A se zamjenjuje sa H. Benzil grupa se može razdvojiti pod standardnim uslovima hidrogenolize, na primer, u prisustvu kiselina.

Derivati triazola, pri čemu je R<1>-A zamenjen sa H, pogodno reaguju bilo sa halidom (ili sulfonatom) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, DBU, K2CO3, ili Cs2CO3, u rastvaraču kao što je DMF, dioksan ili toluen, ili alternativno sa alkoholom u uslovima Micunobuove reakcije, korišćenjem odgovarajućeg diazodikarboksilata (DEAD, DIAD, i slično) i fosfina, kao što je PBu3ili PPh3, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF, DCM, toluen, dajući krajnje derivate triazolopirimidina I.

Šema 2

R<2>je kao što je definisano gore, ali ne cikloalkil, niti izopropil, niti alkenil; A = CH2.

a) Triazol IV može pogodno reagovati sa dietil karbonatom (ili bilo kojim drugim pogodnim C1-fragmentom, komercijalno dostupnim ili poznatim u struci) u prisustvu baze (NaOEt i slično) u prisustvu ili odsustvu rastvarača (etanol, dioksan, i slično) da bi se došlo do derivata triazolopirimidina VIII.

b) Hloridi IX se mogu dobiti reakcijom VIII sa reagensom za hlorovanje, kao što je POCl3, SOCl2ili (COCl)2, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil anilin, lutidin ili piridin. Alternativni poželjni uslovi uključuju upotrebu Vislmajerovog reagensa kao agensa za hlorovanje. Takođe se može dobiti in situ, reakcijom oksalil hlorida sa DMF-om. Hlorovanje se može izvesti, na primer, u acetonitrilu, DCM-u ili AcOEt, poželjno u DCM-u. Sirovi proizvod se može uvesti u narednom koraku.

c) Nukleofilna supstitucija hlorida IX odgovarajućim aminom može se izvesti u prisustvu ili odsustvu baze (DIPEA, NEt3, i slično) i rastvarača (DCM, dioksan, DMF, i slično) da bi se došlo do triazolopirimidina X.

d) Nukleofilna supstitucija triazolopirimidina X odgovarajućim aminom, sulfidom ili alkoholom može se izvesti u prisustvu ili odsustvu baze (DBU, DIPEA, NaH, Cs2CO3, i slično) i rastvarača (DCM, THF, dioksan, DMF i slično), da bi se došlo do triazolopirimidina I.

Ovi derivati mogu biti konačna jedinjenja, iako, poželjno, kada je R<1>-A supstituisana benzil grupa kao što je p-metoksi benzil, te grupe se mogu razdvojiti pomoću TFA, CAN, hidrogenovanjem i slično, da bi se došlo do derivata gde je R<1>-A zamenjen sa H. Benzil grupa se može odvojiti pod standardnim uslovima hidrogenolize, na primer, u prisustvu kiselina.

Derivati triazola, kod kojih je R<1>-A zamenjen sa H, pogodno reaguju bilo sa halidom (ili sulfonatom) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, DBU, K2CO3ili Cs2CO3, u rastvaraču kao što je DMF, dioksan ili toluen, ili alternativno sa alkoholom u uslovima Micunobuove reakcije, korišćenjem odgovarajućeg diazodikarboksilata (DEAD, DIAD, i slično) i fosfina, kao što je PBu3ili PPh3u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF, DCM, toluen, da bi se dobili finalni derivati triazolopirimidina I.

Jedinjenja formule I gde je R<2>grupa koja sadrži sumpor, kao što je prethodno definisano (npr. sulfanil) mogu se pogodno oksidisati pomoću m-CPBA, dajući sulfon formule I.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule (I), koji sadrži jedan od sledećih koraka:

(a) reakcija jedinjenja formule (A1)

u prisustvu jedinjenja formule

Pri čemu R<2>je izopropil, cikloalkil ili alkenil i R<1>, R<3>, R<4>i n su kao što je gore definisano; (b) reakcija jedinjenja formule (B)

u prisustvu R<1>CH2X, pri čemu, X je halogen, hidroksilna ili sulfonatna grupa, pri čemu R<2>je izopropil, cikloalkil ili alkenil, i pri čemu, R<3>do R<4>i n su kao što je gore definisano; ili (c) reakcija jedinjenja formule (C)

u prisustvu R<2>-H, pri čemu R<2>je piperidinil, alkilamino, azetidinil, pirolidinil, cikloalkilamino, alkiloksetanilamino, morfolinil, (cikloalkil) (alkil) amino, haloalkiloksi, alkoksi, cikloalkilalkoksi, cikloalkiloksi, oksetaniloksi, alkiloksetanilalkiloksi, alkiniloksi, alkoksialkoksi, hidroksialkiloksi, alkilsulfanil, haloalkilsulfanil, alkilsulfonil, hidroksialkilsulfanil, hidroksialkilsulfonil ili alkoksialkilsulfonil, i pri čemu, R<1>, R<3>, R<4>i n su kao što je gore definisano.

Korak (a) se poželjno izvodi u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je trietilamin, DIPEA ili DBU.

Korak (a) se poželjno izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, metanol, toluen ili DMF.

Korak (b) se poželjno izvodi u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, DBU, K2CO3ili Cs2CO3.

Korak (b) se poželjno izvodi u rastvaraču kao što je DMF, dioksan ili toluen.

Kada je X hidroksilna grupa, korak (b) se može izvesti pod uslovima Micunobuove reakcije, koristeći pogodan diazodikarboksilat (npr. DEAD, DIAD) i fosfin, kao što je PBu3ili PPh3. Reakcija može biti izvedena u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF, DCM ili toluen.

Korak (c) se može izvesti u prisustvu ili odsustvu baze (npr. DBU, DIPEA, NaH ili Cs2CO3).

Korak (c) se može izvesti u prisustvu rastvarača (DCM, THF, dioksan, DMF).

Druga varijanta pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju ili lek koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupak za korišćenje jedinjenja prema pronalasku za pripremu takve kompozicije i leka. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) se može formulisati mešanjem na temperaturi okoline pri odgovarajućem pH i pri željenom stepenu čistoće sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su neotrovni za primaoce u dozi i koncentraciji primenjenoj u galenskom obliku za primenu. pH formulacije zavisi uglavnom od konkretne primene i koncentracije jedinjenja, ali poželjno se kreće od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) se formuliše u acetatnom puferu, pri pH 5. U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.

Kompozicije se formulišu, doziraju i primenjuju na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koje treba razmotriti u ovom kontekstu uključuju konkretan poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, način primene, raspored primene, i druge faktore poznate lekarima.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati bilo kojim pogodnim sredstvima, uključujući oralnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, supkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonalnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu i, ako je poželjno za lokalni tretman, intralezionu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijalnu, intraperitonealnu ili supkutanu primenu.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u bilo kom prikladnom obliku za primenu, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati klasične komponente u farmaceutskim preparatima, npr. razređivače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, sredstva za punjenje i druge aktivne agense.

Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima, i opisani su detaljno u npr. Ansel, Howard C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu takođe sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zamućivanje, glidanasa, sredstava za preradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, razblaživača i drugih poznatih aditiva koji obezbeđuju elegantnu prezentaciju leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili pomažu u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. leka).

Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetske retinopatije, glaukoma, dijabetesa melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnih ožiljaka, keloida, pireksije gingivitisa, ciroze ili tumora jetre, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, moždanog udara, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa. Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, naročito ishemije ili reperfuzione povrede.

Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nemaju ograničavajući karakter.

Primeri

Primer 1 (uporedni)

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 5-amino-1-(2-hlorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid

Smeša 1-(brommetil)-2-hlorbenzena (5 g, 24,3 mmol) i natrijum azida (2,37 g, 36,5 mmol) u acetonitrilu (48,7 ml) je zagrevana uz refluks tokom 3 h pod atmosferom N2. Zatim je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razređen u DCM-u, ispran sa H2O i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi 1-(azidometil)-2-hlorbenzen. Ostatak je korišćen za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja. Smeša gore navedenog sirovog ostatka, 2-cijanoacetamida (1,82 g, 21,7 mmol) i natrijum etanolata (1,47 g, 21,7 mmol) u etanolu (43,3 ml) je zagrevana uz refluks tokom 3 h pod atmosferom N2. Smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena pomoću 4M AcOH vod. i filtrirana. Ostatak je ispran pomoću H2O i osušen pod vakuumom do naslovnog jedinjenja, kao bledonarandžasta čvrsta supstanca (5,10 g, 94% za 2 koraka). MS (m/e): 252,1 (MH<+>).

b) 1-[(2-hlorfenil) metil]-5-(ciklobutankarbonilamino)triazol-4-karboksamid

Smeša 5-amino-1-(2-hlorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (1,1 g, sirovi) i ciklobutankarbonil hlorida (777 mg, 748 µl, 6,56 mmol) u piridinu (30 ml) je zagrevana do 80°C tokom 5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, pažljivo je dodata HCl (50 ml, 1 M) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 333,7 (MH<+>).

c) 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklobutil-6H-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-on

Smeša 1-[(2-hlorfenil)metil]-5-(ciklobutankarbonilamino)triazol-4-karboksamida (1.37 g, sirovi) i KHCO3(2,96 g, 29,6 mmol) u vodi (60 ml) je zagrevana do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je NaHCO3vod. (50 ml, 1 N) i smeša je ekstrahovana pomoću TBME (3 x 125 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni do suva. Ostatak je podvrgnut prečišćavanju pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, eluiranjem pomoću gradijenta dobijenog od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 182 mg (14%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 357,2 (MH<+>).

d) 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin Smeša 3-[(2-hlorfenil) metil]-5-ciklobutil-6H-triazolo [4,5-d] pirimidin-7-ona (185 mg, 0,586 mmol), POCl3(2,7 g, 17,6 mmol) i N,N-dietilanilina (0,21 g, 1,41 mmol) na 0°C zagrevana je na 120°C tokom 4 h. Smeša je uparena, ostatak je sipan u led/vodu (100 ml) i ekstrahovan pomoću DCM (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 ml) i dodat je 3,3-difluorpirolidin hidrohlorid (295 mg, 2,05 mmol) i DIPEA (379 mg, 2,93 mmol), i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja smeše, ostatak je podvrgnut prečišćavanju preparativnom HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 50 mg (21%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 405,2 (MH<+>).

Primer 2 (uporedni)

5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid

Smeša 1-(hlormetil)-4-metoksibenzena (20 g, 128 mmol) i natrijum azida (12,5 g, 192 mmol) u acetonitrilu (250 ml) je zagrevana uz refluks 5 h pod atmosferom N2. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen DCM-om, ispran pomoću H2O i zasićenog rastvora soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi 1-(azidometil)-4-metoksibenzen. Ostatak je korišćen za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.

Smeša gornjeg sirovog ostatka, 2-cijanoacetamida (10,8 g, 128 mmol) i natrijum etanolata (8,71 g, 128 mmol) u etanolu (250 ml) refluktovana je 21 h pod atmosferom N2. Smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena pomoću 4M AcOH vod. i filtrirana. Ostatak je ispran pomoću H2O i osušen pod vakuumom, dajući 5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid kao bledonarandžastu čvrstu supstancu (26,5 g, 84% za 2 koraka). MS (m/e): 248,1 (MH<+>).

b) 5-(ciklopropankarbonilamino)-1-[(4-metoksifenil)metil]triazol-4-karboksamid

Smeša 5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (1 g, sirovi) i ciklopropankarbonil hlorida (1,27 g, 12,1 mmol) u piridinu (8 ml) je zagrevana na 80°C tokom 3 sata. Smeša je uparena, i metanol (8 ml) i NaOH vod. (1,5 ml) je dodat i zagrevana je na 80°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena i sipana u HCl vod. (50 ml, 1 M) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni, dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 316,5 (MH<+>).

c) 5-ciklopropil-3-[(4-metoksifenil) metil]-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on

Smeša 5-(ciklopropankarbonilamino)-1-[(4-metoksifenil)metil]triazol-4-karboksamida (1 g, sirovi) i KHCO3vod. (2,36 g, 23,6 mmol) u 46 ml vode zagrevana je do refluksa preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana, i svetložuta čvrsta supstanca je osušena. Filtrat je ekstrahovan pomoću DCM (3 x 125 ml), i kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni. Ovaj ostatak je kombinovan sa svetložutom čvrstom supstancom, dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (m/e): 298,5 (MH<+>).

d) 5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 5-ciklopropil-3-[(4-metoksifenil) metil]-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,32 g, sirovi), POCl3(4,95 g, 32,3 mmol) i N,N-dietilanilina (0,385 g, 2,58 mmol) je zagrevana do 120°C tokom 4 h. Smeša je uparena, ostatak je sipan u led/vodu (100 ml) i ekstrahovan pomoću DCM (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (15 ml), dodat je 3,3-difluorpirolidin hidrohlorid (847 mg, 5,9 mmol) i DIPEA (693 mg, 5,36 mmol), i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja smeše, ostatak je podvrgnut prečišćavanju preparativnom HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 160 mg (39%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 387,2 (MH<+>).

Primer 3 (uporedni)

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-izopropil-triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 1-(2-hlor-benzil)-5-izobutirilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina amid

Smeša 5-amino-1-(2-hlorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (1 g, sirovi) i izobutiril hlorida (1,27 g, 12,1 mmol) u piridinu (8 ml) je zagrevana do 80°C tokom 3 sata. Smeša je uparena, dodat je metanol (8 ml) i NaOH vod. (1,5 ml) je dodat i zagrevana je na 80°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena i sipana u HCl vod. (50 ml, 1 M) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni, dajući sirovo naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu koja je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 322,5 (MH<+>).

b) 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-izopropil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on

Smeša 1-(2-hlor-(benzil)-5-izobutirilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilne kiseline amida (1,37 g, sirov) i KHCO3(4,37 g, 43,6 mmol) u vodi (50 ml) zagrevana je do 120°C preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana i ostatak osušen, dajući sirovo naslovno jedinjenje kao beli prah. MS (m/e): 304,5 (MH<+>).

c) 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-izopropil-triazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-izopropil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,74 g, sirovi), POCl3(8,97 g, 58,5 mmol) i N,N-dietilanilina (0,698 g, 4,68 mmol) zagrevana je na 120°C tokom 2 h. Smeša je uparena, ostatak je sipan u led/vodu (100 ml) i ekstrahovan pomoću DCM (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 ml), dodat je 3,3-difluorpirolidin hidrohlorid (1,53 g, 10,6 mmol) i DIPEA (1,25 g, 9,68 mmol), i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja smeše, ostatak je podvrgnut prečišćavanju preparativnom HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 154 mg (20%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao žuto ulje. MS (m/e): 393,2 (MH<+>).

Primer 4 (uporedni)

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5d]pirimidin

a) 5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-(4-metoksibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 2) (0,16 g, 0,41 mmol) i TFA (2 ml) zagrevana je na 80°C tokom 2h. Smeša je uparena, i ostatak je sipan u NaHCO3vod. (20 ml, 1 M), i ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni, dajući sirovo naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu koja je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 267,1 (MH<+>).

b) 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin Smeša 5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina (55 mg, sirovi), 1-(brommetil)-2-hlorbenzena (85 mg, 0,413 mmol) i DBU (94 mg, 0,62 mmol) u DMF-u (3 ml) zagrevana je do 80°C tokom 12 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je podvrgnuta prečišćavanju preparativnom HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 8,1 mg (10%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja je izolovano kao tamnozelena čvrsta supstanca. MS (m/e): 391,2 (MH<+>).

Primer 5 (uporedni)

3-[[5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 4), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-ciklopropil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-(brommetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola, kao svetlobraon čvrsta supstanca. MS (m/e): 363,2 (MH<+>).

Primer 6 (uporedni)

(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-prop-1-en-2-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

a) 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on

Smeša 5-amino-1-(2-hlorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (3 g, 11,9 mmol) i 1-hlor-2-metil-1-oksopropan-2-il acetata (5,89 g, 35,8 mmol) u piridinu (20 ml) je zagrevana do 80°C i mešana 3 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je uparena i sipana u HCl vod. (50 ml, 1 M) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni. Dodat je KHCO3(9,79 g, 97,8 mmol) i voda (150 ml), i smeša je zagrevana do 120°C tokom 24 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je ekstrahovana pomoću DCM (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni, dajući 1,4 g (4,47 mmol, 37%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS (m/e): 361,2 (MH<+>).

b) (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-prop-1-en-2-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3Smeša 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (1,18 g, 3,7 mmol) i NaH (193 mg, suspenzija u ulju, 4,82 mmol) i (brommetil) benzena (951 mg, 5,56 mmol) u DMF-u (20 ml) na 0°C je mešana do sobne temperature, i mešanje je nastavljeno 4 časa. Smeša je sipana u HCl vod. (20 ml, 1 M) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni. POCl3(28,2 g, 184 mmol) i N,N-dietilamin (1,32 g, 8,83 mmol) su dodati na 0°C, i smeša je zagrevana do 120°C tokom 4 h. Smeša je uparena i sipana u led/vodu (100 ml), i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni, dajući 2,5 g sirovog hlorovanog intermedijera.205 mg sirovog intermedijera rastvoreno je u acetonitrilu (5 ml), i dodat je DIPEA (148 mg, 1,15 mmol) i (S)-pirolidin-3-ol (37,5 mg, 0,43 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Smeša je podvrgnuta prečišćavanju pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 20 mg (0,054 mmol) naslovnog jedinjenja je izolovano kao svetlozelena čvrsta supstanca. MS (m/e): 371,2 (MH<+>).

Primer 7 (uporedni)

3-[(2-hlorfenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 3-[(2-hlorfenil) metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-dion

Smeša 5-amino-1-(2-hlorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (8 g, 25,4 mmol), natrijum etoksida (4,5 g, 66,1 mmol) i dietil karbonata (4,51 g, 38.1 mmol) u etanolu (60 ml) zagrevana je do refluksa preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana i talog je filtriran, ispran etanolom i osušen, dajući 10 g (25,2 mmol, 99%) naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 278,0 (MH<+>).

b) 3-[(2-hlorfenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 3-[(2-hlorfenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona (146 mg, 0,368 mmol), POCl3(1,98 g, 13 mmol) i N,N-dietilanilina (110 mg, 0,736 mmol) zagrevana je na 120°C tokom 3 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u led/vodu (25 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su upareni, dajući sirovi 5,7-dihlor-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

Smeša sirovog 5,7-dihlor-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (86 mg) i piperidina (186 mg, 2,19 mmol) u hloroformu (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je podvrgnuta prečišćavanju pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, 27 mg (0,065 mmol) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 412,2 (MH<+>).

Primer 8

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

a) 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 5,7-dihlor-3-[(2-hlorfenil) metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (1,7 g, 5,4 mmol), DIPEA (3,49 g, 27 mmol) i 3,3-difluorpirolidin hidrohlorida (1,09 g, 7,57 mmol) u DCM-u (0,4 mL) mešana je na 0°C tokom 3 h. Dodat je izolut, i apsorbovana smeša je podvrgnuta prečišćavanju fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem gradijentom dobijenim od etil acetata i heptana, dajući nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod 421 mg (1,09 mmol, 20%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. MS (m/e): 385,1 (MH<+>).

b) 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Smeša 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (27 mg, 0,07 mmol), DIPEA (90 mg, 0,7 mmol) i etilamina (16 mg, 0,35 mmol) u DMF-u (1 ml) tokom noći je mešana na 110°C, i uparena do suva. Ostatak je podvrgnut prečišćavanju pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i mravlje kiseline. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, izolovano je 13,8 mg (50%) naslovnog jedinjenja. MS (m/e): 394,2 (MH<+>).

Primer 9 (uporedni)

5-(azetidin-1-il)-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i azetidina. MS (m/e): 406,2 (MH<+>).

Primer 10 (uporedni)

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-pirolidin-1-iltriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i pirolidina. MS (m/e): 420,3 (MH<+>).

Primer 11

3-[(2-hlorfenil)metil]-N-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i ciklobutilamina. MS (m/e): 420,3 (MH<+>).

Primer 12

N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2-metilpropan-2-amina. MS (m/e): 422,3 (MH<+>).

Primer 13

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(3-metiloksetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (Primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-metiloksetan-3-amina. MS (m/e): 436,3 (MH<+>).

Primer 14 (uporedni)

4-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]morfolin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i morfolina. MS (m/e): 436,3 (MH<+>).

Primer 15

N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-metil-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i terc-butilmetilamina. MS (m/e): 436,3 (MH<+>).

Primer 16

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2,2-dimetilpropan-1-amina. MS (m/e): 436,3 (MH<+>).

Primer 17

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(oksetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i oksetan-3-amin hidrohlorida. MS (m/e): 422,2 (MH<+>).

Primer 18

3-[(2-hlorfenil)metil]-N-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i N-metilciklobutanamin hidrohlorida. MS (m/e): 434,3 (MH<+>).

Primer 19

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

a) 3-[(4-metoksifenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-dion

Smeša 5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (7,6 g, 30,7 mmol), natrijum etoksida (3,76 g, 55,3 mmol) i dietil karbonata (4,72 g, 39,9 mmol) u etanolu (97,1 ml) zagrevana je do refluksa preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana, i talog je ispran etanolom, dajući nakon sušenja 8,54 g (51%) naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 272,0 (MH<+>).

b) (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Smeša 3-[(4-metoksifenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona (5,2 g, 9,52 mmol), POCl3(73 g, 476 mmol) i N,N-dietilamina (2,56 g, 1,7 mmol) zagrevana je do 120°C tokom 4 h. Smeša je uparena, i ostatak je sipan u led/vodu (100 ml) i ekstrahovan pomoću DCM (2 x 600 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni, dajući sirovi 5,7-dihlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

Smeša sirovog 5,7-dihlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (2,95 g), DIPEA (9,83 g, 76,1 mmol) i (S)-pirolidin-3-ola (1,82 g, 20,9 mmol) u DCM-u (150 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 125 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani i upareni, dajući sirovo naslovno jedinjenje kao tamnosmeđu penu koja je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 361,3 (MH<+>).

c) (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (Primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola i 2-metilpropan-2-amina. MS (m/e): 398,5 (MH<+>).

Primer 20

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

a) 5-hlor-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[5-hlor-3-[(4metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola (primer 19, korak b), naslovno jedinjenje je pripremljeno od sirovog 5,7-dihlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina i 3,3-difluorpirolidin hidrohlorida, kao svetlosmeđa čvrsta supstanca. MS (m/e): 381,3 (MH<+>).

b) N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina i tercbutilamina kao svetložuta pena. MS (m/e): 418,5 (MH<+>).

Primer 21

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il|acetamid

a) N-[(3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil] triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola (primer 19, korak b), naslovna jedinjenja su pripremljena od sirovog 5,7-dihlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina i (S)-N-(pirolidin-3-il)acetamida, kao svetlobraon čvrsta supstanca. MS (m/e): 402,4 (MH<+>).

b) N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (Primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i terc-butilamina kao svetložuta pena. MS (m/e): 439,5 (MH<+>).

Primer 22

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

a) N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (primer 20) je hidrogenovan iznad Pd/C u metanolu, dajući naslovno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

b) N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Smeša N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (25 mg, 0,08 mmol), NEt3(14,6 mg, 0,144 mmol) i 1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzena (26,8 mg, 0,112 mmol) u 2 ml DMF-a mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Smeša je podvrgnuta prečišćavanju pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i NEt3. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, izolovano je 5,2 mg (14%) naslovnog jedinjenja. MS (m/e): 456,4 (MH<+>).

Primer 23

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina i 1-(brommetil)-2-(metilsulfonil) benzena. MS (m/e): 466,4 (MH<+>).

Primer 24

N-terc-butil-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina i 3-hlor-2-(hlorometil)piridina. MS (m/e): 423,3 (MH<+>).

Primer 25

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina i 5-(hlormetil)-1-metil-1H-tetrazola. MS (m/e): 394,4 (MH<+>).

Primer 26

N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina i 3-(brommetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola. MS (m/e): 394,4 (MH<+>).

Primer 27

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

a) N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid (primer 21) hidrogenizovan je iznad Pd/C u metanolu, dajući naslovno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

b) N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i 3-hlor-2-(hlormetil)piridina. MS (m/e): 444,4 (MH<+>).

Primer 28

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

a) (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol (primer 19) hidrogenovan je iznad Pd/C u metanolu, dajući naslovno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

b) (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 402,3 (MH<+>).

Primer 29

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola i 5-(hlormetil)-1-metil-1H-tetrazola. MS (m/e): 374,3 (MH<+>).

Primer 30

(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

a) (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirolidin-3-ol

Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola (primer 19, korak b), naslovna jedinjenja su pripremljena od sirovog 5,7-dihlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-metilpirolidin-3-ola. Dva enantiomera su razdvojena preparativnom HPLC na hiralnoj fazi. MS (m/e): 375,4 (MH<+>).

b) (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirolidin-3-ola i terc-butilamina. MS (m/e): 412,3 (MH<+>).

Primer 31

(3R)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (Primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3R)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirolidin-3-ola (izolovan kao što je opisano u primeru 30) i terc-butilamina. MS (m/e): 412,3 (MH<+>).

Primer 32 (uporedni)

(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

a) (3S)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirolidin-3-ola i morfolina. MS (m/e): 426,4 (MH<+>).

b) (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ol

(3S)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) u TFA (3,87 ml) zagrevan je na 80°C tokom 4 h i uparen. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 306,2 (MH<+>).

c) (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 430,3 (MH<+>).

Primer 33 (uporedni)

(3S)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzena. MS (m/e): 464,4 (MH<+>).

Primer 34 (uporedni)

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il) pirolidin-3-ola i 3-hlor-2-(hlormetil)piridina. MS (m/e): 431,3 (MH<+>).

Primer 35 (uporedni)

(3S)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 5-(hlormetil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola. MS (m/e): 402,3 (MH<+>).

Primer 36 (uporedni)

(3R)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

a) (3R)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 8), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3R)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirolidin-3-ola i morfolina. MS (m/e): 426,4 (MH<+>).

b) (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ol

(3R)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) u TFA (3,87 ml) zagrevan je na 80°C tokom 4 h i uparen. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 306,2 (MH<+>).

c) (3R)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 430,3 (MH<+>).

Primer 37 (uporedni)

(3R)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzena. MS (m/e): 464,3 (MH<+>).

Primer 38 (uporedni)

(3R)-3-metil-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-(metilsulfonil)benzena. MS (m/e): 474,3 (MH<+>).

Primer 39 (uporedni)

(3R)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-ola i 5-(hlormetil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola. MS (m/e): 402,3 (MH<+>).

Primer 40

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) (38,5 mg, 0,1 mmol), 2,2,2-trifluoretanola (99 mg, 1 mmol) i NaH (suspenzija u ulju, 20 mg, 5 mmol) u DMF-u (1 ml) mešana je na 110°C tokom 6 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je mravlja kiselina, i smeša je podvrgnuta prečišćavanju preparativnom HPLC na reversnoj fazi uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i mravlje kiseline. Nakon uparavanja frakcija koje sadrže proizvod, izolovano je 29,3 mg (65%) naslovnog jedinjenja. MS (m/e): 449,2 (MH<+>).

Primer 41

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 1,1,1-trifluorpropan-2-ola. MS (m/e): 463,2 (MH<+>).

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i (S)-1,1,1-trifluorpropan-2-ola. MS (m/e): 463,3 (MH<+>).

Primer 43

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-difluoretoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2,2-difluoretanola. MS (m/e): 431,3 (MH<+>).

Primer 44

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etoksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i etanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 395,3 (MH<+>).

Primer 45

5-butoksi-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i butanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 423,3 (MH<+>).

Primer 46

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-fluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2-fluoretanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 413,2 (MH<+>).

Primer 47

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(ciklopropilmetoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i ciklopropilmetanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 421,3 (MH<+>).

Primer 48

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklobutiloksi-7-(3,3-difluorpiroliIdin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i ciklobutanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 421,3 (MH<+>).

Primer 49

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(oksetan-3-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i oksetan-3-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 423,3 (MH<+>).

Primer 50

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i (3-metiloksetan-3-il)metanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 451,3 (MH<+>).

Primer 51

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i (R)-1,1,1-trifluorpropan-2-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 463,3 (MH<+>).

Primer 52

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2,2-dimetilpropan-1-ola koristeći Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 437,3 (MH<+>).

Primer 53

3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-difluorpropoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2,2-difluorpropan-1-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 445,3 (MH<+>).

Primer 54

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil) metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 2-metilpropan-1-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 423,3 (MH<+>).

Primer 55

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil) metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i propan-2-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 409,3 (MH<+>).

Primer 56

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-prop-2-inoksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i prop-2-in-1-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 405,2 (MH<+>).

Primer 57

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(1-metoksipropan-2-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i 1-metoksipropan-2-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 439,3 (MH<+>).

Primer 58

1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il) triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oksi-2-metilpropan-2-ol

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5d]pirimidina i 2-metilpropan-1,2-diola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 439,3 (MH<+>).

Primer 59

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propoksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina i propanola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 409,3 (MH<+>).

Primer 60

(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

a) (3S)-1-[3-[(4-metoksifenil) metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola (primer 19, korak b) i 1,1,1-trifluorpropan-2-ola. MS (m/e): 425,4 (MH<+>).

b) (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoretoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

(3R)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) u TFA (3,87 ml) zagrevan je na 80°C tokom noći i koncentrovan. Intermedijerni estar je odvojen pomoću NaOH (1M) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su upareni. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 306,2 (MH<+>).

c) (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoretoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 429,4 (MH<+>).

Primer 61

(3S)-1[5-(2,2,2-trifluoretoksi)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoretoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola i 1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzena. MS (m/e): 463,4 (MH<+>).

Primer 62

(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

a) (3S)-1-[5-izopropoksi-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ola (primer 19, korak b) i propan-2-ola. MS (m/e): 385,4 (MH<+>).

b) [(3S)-1-(5-izopropoksi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]-2,2,2-trifluoracetat

(3S)-1-[5-izopropoksi-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol u TFA je zagrevan do 70°C tokom noći, i uparen je. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

c) (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz [(3S)-1-(5-izopropoksi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetata i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 389,3 (MH<+>).

Primer 63

(3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz [(3S)-1-(5-izopropoksi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]2,2,2-trifluoracetata i 1-(brommetil)-2-(metilsulfonil)benzena. MS (m/e): 433,3 (MH<+>).

Primer 64

(3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz [(3S)-1-(5-izopropoksi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]2,2,2-trifluoracetata i 5-(hlormetil)-1-metil-1H-tetrazola. MS (m/e): 361,3 (MH<+>).

Primer 65

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 20, korak a) i 2,2-dimetilpropan-1-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 433,2 (MH<+>).

b) 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin u TFA zagrevan je do 80°C tokom 3 h i uparen. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 313,3 (MH<+>).

c) 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 5-(hlormetil)-1-metil-1H-tetrazola. MS (m/e): 409,4 (MH<+>).

Primer 66

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 1-(brommetil)-2-(metilsulfonil)benzena. MS (m/e): 481,4 (MH<+>).

Primer 67

3-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-(hlormetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola. MS (m/e): 409,4 (MH<+>).

Primer 68

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

a) 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-hlor-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 20, korak a) i (S)-1,1,1-trifluorpropan-2-ola uz upotrebu Cs2CO3umesto NaH. MS (m/e): 459,4 (MH<+>).

b) 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin u TFA zagrevan je do 80°C tokom 2 h i uparen. Smeša je sipana u NaHCO3vod. (1M) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

c) 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzena. MS (m/e): 497,4 (MH<+>).

Primer 69

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 1-(brommetil)-2-(metilsulfonil)benzena. MS (m/e): 507,4 (MH<+>).

Primer 70

3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-hlor-2-(hlormetil)piridina. MS (m/e): 464,3 (MH<+>).

Primer 71

2-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3Htriazolo[4,5-d]pirimidina i 2-(hlormetil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola. MS (m/e): 435,4 (MH<+>). Primer 72

5-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 5-(hlormetil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola. MS (m/e): 435,4 (MH<+>).

Primer 73

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 5-(hlormetil)-1-metil-1H-tetrazola. MS (m/e): 435,4 (MH<+>).

Primer 74

3-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-(brommetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola. MS (m/e): 435,4 (MH<+>).

Primer 75

7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksi-3-(3,3,3-trifluorpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina i 3-brom-1,1,1-trifluorpropana. MS (m/e): 435,4 (MH<+>).

Primer 76

3-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3Htriazolo[4,5-d]pirimidina i 5-(hlormetil)-1-ciklopropil-1H-tetrazola. MS (m/e): 461,4 (MH<+>). Primer 77

N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

a) N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida (primer 21, korak a) i 2,2-dimetilpropan-1-ola. MS (m/e): 254,4 (MH<+>).

b) N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid je hidrogenizovan iznad Pd/C u metanolu, dajući naslovno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

c) N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 458,4 (MH<+>).

Primer 78

N-[(3S)-1-[3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i 3-hlor-2-(hlorometil)piridina. MS (m/e): 459,4 (MH<+>).

Primer 79

N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3il]acetamida i 3-(brommetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola. MS (m/e): 430,4 (MH<+>).

Primer 80

N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

a) N-[(3S)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku opisanom za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 40), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-hlor-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida (primer 21, korak a) i (S)-1,1,1-trifluorpropan-2-ola. MS (m/e): 480,5 (MH<+>).

b) N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

N-[(3S)-1-[3-[(4-metoksifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid je hidrogenizovan iznad Pd/C u metanolu, dajući naslovno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. c) N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 484,4 (MH<+>).

Primer 81

N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i 1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzena. MS (m/e): 528,5 (MH<+>).

Primer 82

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) (77 mg, 0,2 mmol), DIPEA (90,5 mg, 0,7 mmol) i etantiola (62,5 mg, 1 mmol) u DMF-u (3 ml) mešana je na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i mravlje kiseline. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene, dajući 62,3 mg (50%) naslovnog jedinjenja. MS (m/e): 411,2 (MH<+>).

Primer 83

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i 2,2,2-trifluoretantiola. MS (m/e): 465,2 (MH<+>).

Primer 84

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i propan-2-tiola. MS (m/e): 425,3 (MH<+>).

Primer 85

5-terc-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil) metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo [4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i 2-metilpropan-2-tiola. MS (m/e): 439,3 (MH<+>).

Primer 86

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidin

Smeša 3-[(2-hlorfenil) metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82) (79,4 mg, 0,2 mmol) i 3-hlorbenzoperoksi kiseline (80 mg, 0,46 mmol) u DCM-u (2 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 4 h. Smeša je uparena, i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC na reversnoj fazi, uz eluiranje gradijentom dobijenim od acetonitrila, vode i mravlje kiseline. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene, dajući 26 mg (29%) naslovnog jedinjenja. MS (m/e): 443,2 (MH<+>).

Primer 87

5-benzilsulfonil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 5-benzilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i fenilmetantiola. MS (m/e): 473,2 (MH<+>).

b) 5-benzilsulfonil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 86), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-benzilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina putem oksidacije sa MCPBA. MS (m/e): 505,2 (MH<+>).

Primer 88

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 86), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina putem oksidacije sa MCPBA. MS (m/e): 457,3 (MH<+>).

Primer 89

2-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i 2-merkaptoetanola. MS (m/e): 427,2 (MH<+>).

Primer 90

1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i 1-merkaptopropan-2-ola. MS (m/e): 441,2 (MH<+>).

Primer 91

5-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i butan-1-tiola na povišenoj temperaturi u DMF-u. MS (m/e): 439,2 (MH<+>).

Primer 92

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i 2-metilpropan-1-tiola na povišenoj temperaturi u DMF-u. MS (m/e): 439,2 (MH<+>).

Primer 93

5-butilsulfonil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 86), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz 5-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina putem oksidacije sa MCPBA. MS (m/e): 471,3 (MH<+>).

Primer 94

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 86), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina putem oksidacije sa MCPBA. MS (m/e): 471,3 (MH<+>).

Primer 95

1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 86), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina putem oksidacije sa MCPBA. MS (m/e): 473,2 (MH<+>).

Primer 96

3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metoksietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin

a) 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metoksietilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 82), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-hlor-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (primer 8, korak a) i 2-metoksietantiola na povišenoj temperaturi u DMF-u. MS (m/e): 441,2 (MH<+>).

b) 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metoksietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin

Analogno postupku koji je opisan za sintezu 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (primer 86), naslovno jedinjenje je pripremljeno od 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metoksietilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina putem oksidacije sa MCPBA. MS (m/e): 473,2 (MH<+>).

Primer 97

N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid

Analogno postupku koji je opisan za sintezu N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (primer 22), naslovno jedinjenje je pripremljeno iz N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamida i 1-(brommetil)-2-hlorbenzena. MS (m/e): 443,4 (MH).

Primer 98

Farmakološki testovi

Sledeći testovi su izvedeni kako bi se odredila aktivnost jedinjenja formule I: Analiza vezivanja radioliganda

Afinitet jedinjenja iz pronalaska prema kanabinoidnim CB1 receptorima je određen pomoću preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ćelija bubrega humanog embriona (HEK) koji eksprimiraju humane CNR1 ili CNR2 receptore u vezi sa 1,5, odnosno 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda. Vezivanje je izvedeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA i 0,5% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB1 receptor, i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA i 0,1% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0,2 ml u trajanju od 1 h na 30°C uz mućkanje. Reakcija je završena brzom filtracijom kroz mikrofiltracione ploče premazane 0,5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter ploča, Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki pomoću nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa vrednostima Kd za [3H]CP55,940 određenim iz eksperimenata zasićenja. Jedinjenja formule (I) pokazuju odličan afinitet prema receptoru CB2, sa afinitetima ispod 10 µM, konkretnije od 1 nM do 3 µM, a najkonkretnije od 1 nM do 100 nM.

cAMP test

CHO ćelije koje eksprimiraju humane CB1 ili CB2 receptore zasejane su 17-24 sata pre eksperimenta sa 50.000 ćelija po bunarčiću, na crnoj providnoj ploči sa ravnim dnom sa 96 bunarčića (Corning Costar br. 3904) u DMEM-u (Invitrogen No. 31331), 1x HT suplement, sa 10% fetalnog telećeg seruma, i inkubirane pri 5% CO2i na 37°C u vlažnom inkubatoru. Medijum za rast je zamenjen Krebs Ringer bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX, i inkubiran na 30°C tokom 30 min. Jedinjenja su dodata do konačne zapremine testa od 100 µl, i inkubirana 30 min na 30°C. Korišćenjem cAMP-Nano-TRF detekcionog kompleta, test (Roche Diagnostics) je prekinut dodavanjem 50 µl reagensa za lizu (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 µl detekcionih rastvora (20 µM mAb Alexa700-cAMP 1:1 i 48 µM rutenijum-2-AHA-cAMP) i mućkano je 2 h na sobnoj temperaturi. Vremenski razloženi prenos energije meri se pomoću TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta pomoću ekscitacije na 355 nm i emisije sa odlaganjem od 100 ns i gejtom od 100 ns, ukupnim vremenom izlaganja 10 s na 730 nm (širina trake 30 nm), odnosno 645 nm (širina trake 75 nm). FRET signal se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P (T645-B645) sa P = Ru730-B730 / Ru645-B645, gde je T730 test bunarčić izmeren na 730 nM, T645 je test bunarčić izmeren na 645 nm, B730 i B645 su kontrolni uzorak pufera na 730 nm, odnosno 645 nm. Sadržaj cAMP se određuje iz funkcije standardne krive koja se proteže od 10 µM do 0,13 nM cAMP.

EC50vrednosti su određene pomoću Activity Base analize (ID Business Solution, Limited). EK50vrednosti za širok spektar kanabinoidnih agonista dobijene iz ovog testa su u saglasnosti sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50ispod 1 µM, i najmanje 10 puta većom selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu. Konkretno jedinjenje iz pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50ispod 0,05 µM i najmanje 500 puta većom selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu.

Na primer, sledeća jedinjenja su pokazala sledeće humane EC50vrednosti u funkcionalnom cAMP testu opisanom gore:

Primer A

Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na klasičan način:

Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, i smeša je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom, i komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana vod. rastvorom / suspenzijom gore pomenute film obloge.

Primer B

Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na klasičan način:

Komponente su prosejane i pomešane, i napunjene u kapsule veličine 2.

Primer C

Rastvori za injekcije mogu imati sledeći sastav:

Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilenglikola 400 i vode za injekcije (dela). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor je filtriran, napunjen u bočice uz odgovarajući višak, i sterilisan.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule

pri čemu R<1>je haloalkil, halofenil, alkoksifenil, alkil-1,2,5-oksadiazolil, haloalkilfenil, alkilsulfonilfenil, halopiridinil ili alkiltetrazolil; R<2>je alkilamino, cikloalkilamino, alkiloksetanilamino, (cikloalkil)(alkil)amino, haloalkiloksi, alkoksi, cikloalkilalkoksi, cikloalkiloksi, oksetaniloksi, alkiloksetanilalkiloksi, alkiniloksi, alkoksialkoksi, hidroksialkiloksi, alkilsulfanil, haloalkilsulfanil, alkilsulfonil, hidroksialkilsulfanil, hidroksialkilsulfonil ili alkoksialkilsulfonil; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksila, alkilkarbonilamino i alkila, pod uslovom da R<3>i R<4>nisu oba istovremeno vodonik; i n je 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar; pod uslovom da je isključen (S)-1-[3-(4-metoksi-benzil)-5-(2,2,2-trifluor-etoksi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirolidin-3-ol.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je halofenil, haloalkilfenil ili alkilsulfonilfenil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je hlorfenil, trifluormetilfenil ili metilsulfonilfenil.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<2>je alkilamino, alkoksi, haloalkiloksi ili alkilsulfanil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<2>je terc-butilamino, pentiloksi, izopropiloksi, trifluoretiloksi, trifluorpropiloksi, etilsulfanil ili terc-butilsulfanil.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu, R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena i hidroksila.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu jedan od R<3>i R<4>je vodonik, a drugi je hidroksil, ili pri čemu R<3>i R<4>su istovremeno oba halogeni.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu, jedan od R<3>i R<4>je vodonik, a drugi je hidroksil, ili pri čemu, R<3>i R<4>su oba istovremeno fluor.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 odabrano od 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-N-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(3-metiloksetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-(oksetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-N-ciklobutil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol; (3R)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoksifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-difluoretoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etoksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 5-butoksi-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-fluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(ciklopropilmetoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-ciklobutiloksi-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-5-(oksetan-3-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-difluorpropoksi)-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-prop-2-inoksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(1-metoksipropan-2-iloksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oksi-2-metilpropan-2-ol; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propoksitriazolo[4,5-d]pirimidin; (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoretoksi)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7il]pirolidin-3-ol; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(2-metilsulfonilfenil) metil] triazolo[4,5-d] pirimidin; 3-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 2-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol; 5-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[[7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksi-3-(3,3,3-trifluorpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(3S)-1-[3-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoksi)-3-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-il]acetamid; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoretilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin; 5-terc-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidin; 5-benzilsulfonil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidin; 2-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol; 1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol; 5-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidin; 5-butilsulfonil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpiroIidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin; 1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metoksietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidin; i N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-hlorfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7il]pirolidin-3-il]acetamid.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 odabrano od N-terc-butil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; N-terc-butil-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-(2-metilpropoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin; (3S)-1-[3-[(2-hlorfenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoretoksi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirolidin-3-ol; 7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-3-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]oksitriazolo[4,5-d]pirimidin; 3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidin; i 5-terc-butilsulfanil-3-[(2-hlorfenil)metil]-7-(3,3-difluorpirolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin.
11. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10, koji sadrži jedan od sledećih koraka: (a) reakcija jedinjenja formule (A1)

u prisustvu jedinjenja formule

pri čemu R<2>je izopropil, cikloalkil ili alkenil i R<1>, R<3>, R<4>i n su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8; (b) reakcija jedinjenja formule (B1)

u prisustvu R<1>CH2X, pri čemu X je halogen, hidroksil ili sulfonatna grupa, pri čemu R<2>je izopropil, cikloalkil ili alkenil, i pri čemu R<3>do R<4>i n su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8; (c) reakcija jedinjenja formule (C1)

u prisustvu R<2>-H, pri čemu R<2>je piperidinil, alkilamino, azetidinil, pirolidinil, cikloalkilamino, alkiloksetanilamino, morfolinil, (cikloalkil)(alkil)amino, haloalkiloksi, alkoksi, cikloalkilalkoksi, cikloalkiloksi, oksetaniloksi, alkiloksetanilalkiloksi, alkiniloksi, alkoksialkoksi, hidroksialkiloksi, alkilsulfanil, haloalkilsulfanil, alkilsulfonil, hidroksialkilsulfanil, hidroksialkilsulfonil ili alkoksialkilsulfonil, i pri čemu R<1>, R<3>, R<4>i n su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, i terapeutski inertan nosač.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetske retinopatije, glaukoma, dijabetesa melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotina, hipertrofnih ožiljaka, keloida, pireksije gingivitisa, ciroze ili tumora jetre, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, moždanog udara, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5