ES2634470T3 - Derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea y aplicación farmacéutica del mismo - Google Patents

Derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea y aplicación farmacéutica del mismo Download PDF

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ES2634470T3
ES2634470T3 ES10820624.4T ES10820624T ES2634470T3 ES 2634470 T3 ES2634470 T3 ES 2634470T3 ES 10820624 T ES10820624 T ES 10820624T ES 2634470 T3 ES2634470 T3 ES 2634470T3
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Hideki Kawai
Yosuke Iura
Hideki Inoue
Mie Kaino
Hiroyuki Meguro
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Abstract

Un derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea representado por la Fórmula General (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que, n representa un número entero de 0 a 4; R3a representa R6O- o (R6)2N-; R3b representa hidrógeno, R6O- o (R6)2N-; R4a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6O-, (R6)2N- o halógeno, en el que el alquilo de R4a puede sustituirse con 1 o más halógenos, R6O- y/o (R6)2N-; R4b representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R6O-, (R6)2N- o halógeno, en el que el alquilo de R4b puede sustituirse con 1 o más halógenos, R6O- y/o (R6)2N-, y en el que el cicloalquilo de R4b puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes y/o 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo que puede reemplazarse cada uno independiente con -O-, -S-,-C(O)- o -N(R6)- y/o un átomo de carbono directamente unido a un anillo de benceno puede reemplazarse con un átomo de nitrógeno; cada R5 representa independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6O-, (R6)2N-, R6C(O)NH-, R6S(O)2NH-, R6C(O)-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O) ciano o halógeno, en el que el alquilo de R5 puede sustituirse con 1 o más halógenos, R6O- y/o (R6)2N-; cada R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo de R6 puede sustituirse con 1 o más halógenos, y X representa R6O- o (R6)2N-.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea y aplicacion farmaceutica del mismo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a derivados de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea y a usos medicos de los mismos. Tecnica antecedente
Las citocinas inflamatorias son factores biologicos que desempenan papeles importantes en la supresion de enfermedades patogenicas infecciosas, pero las citocinas inflamatorias pueden provocar enfermedades infecciosas, tales como smdrome de choque toxico, osteoartropatia, diabetes o enfermedad inflamatoria del intestino cuando se producen en exceso.
En lo referente a estas enfermedades inflamatorias, tambien se ha estudiado activamente un enfoque biologico en el antagonismo funcional del factor de necrosis tumoral a (en lo sucesivo citado como TNFa), que es una de las citocinas inflamatorias. Por ejemplo, infliximab, que es un anticuerpo monoclonal contra TNFa, se ha desarrollado como agente terapeutico para enfermedades inflamatorias, tales como uveitis a causa de la enfermedad de Behcet o la enfermedad de Crohn, ya que tiene una potente accion en el organismo como antagonista funcional del TNFa (documentos no de patente 1 y 2).
Por otra parte, se sabe que la MAPK p38, que es un homologo de la protema cinasa activada por mitogeno (en lo sucesivo citada como MAPK), se activa por estimulacion mediante radiacion ultravioleta, lipopolisacarido (en lo sucesivo citado como LPS) o citocinas inflamatorias, promoviendo de este modo la produccion de citocinas inflamatorias, tales como TNFa.
Los documentos de patente 1 a 11 divulgan compuestos de bajo peso molecular que tienen una actividad inhibidora de MAPK p38 y los documentos de patente 12 a 14 divulgan compuestos que tienen una estructura de 2,3-dihidro- 1H-inden-2-ilurea. Sin embargo, no se ha divulgado o sugerido una relacion entre una estructura de 2,3-dihidro-1H- inden-2-ilurea y una actividad inhibidora de MAPK p38 y no se ha comunicado que los derivados de 2,3-dihidro-1H- inden-2-ilurea tengan actividad inhibidora de MAPK p38.
La dermatitis alergica es una enfermedad causada por una reaccion alergica y se caracteriza por un picor y/o erupcion cronica en la cara, cuello, codos y/o rodillas. Debido a un aumento de alergenos y/o un cambio en los habitos alimenticios, etc., ano tras ano aumenta el numero de pacientes que padecen dermatitis alergica y sus srntomas tienden a ser mas graves. El tratamiento de la dermatitis alergica se lleva a cabo principalmente mediante farmacoterapia y, como agentes terapeuticos en ese caso, se usan esteroides adrenocorticales, agentes inmunosupresores, agentes antihistamrnicos y asf sucesivamente.
Enfermedad inflamatoria del intestino es un termino generico para enfermedades que causan inflamacion y/o ulceras en la mucosa del colon, tipificada por colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn y esta enfermedad es una enfermedad cronica no tratable de etiologfa desconocida. Un gran numero de pacientes padecen la aparicion juvenil. La diarrea, las heces sanguinolentas y demas continuan durante un largo periodo de tiempo y se repiten las recidivas y las remisiones. Por consiguiente, tienen una gran influencia en la qOl (calidad de vida, por sus siglas en ingles) de los pacientes. Sin embargo, en los ultimos anos el numero de pacientes ha aumentado rapidamente. El tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino se efectua principalmente mediante terapia de dieta elemental y/o farmacoterapia. Como agentes terapeuticos en el caso de la farmacoterapia se usan preparaciones de acido 5- aminosalidlico, esteroides, agentes inmunosupresores, preparaciones de anticuerpos y similares.
El dolor se clasifica en dos tipos: dolor agudo, que es dolor fisiologico y dolor cronico, tipificado por dolor inflamatorio y dolor neuropatico. En el dolor cronico, el dolor tiene una duracion prolongada despues de la desaparicion del dano tisular sustancial que causo el dolor inicial y se cree que las causas del mismo son anomalfas en el mecanismo de transmision, control o reconocimiento del dolor. A menudo, el dolor cronico es resistente a los analgesicos opioides y similares y es intratable. Ademas, el dolor dura mucho tiempo y se produce una disestesia, tal como hiperalgesia y/o alodinia. Por consiguiente, la QOL de los pacientes se reduce enormemente. El tratamiento del dolor cronico se lleva a cabo principalmente mediante farmacoterapia. Como agentes terapeuticos, en este caso se usan farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el dolor inflamatorio y anticonvulsivos, antidepresivos y similares para el dolor neuropatico.
Documentos de la tecnica anterior
DOCUMENTOS DE PATENTE
[Documento de patente 1] WO 99/00357
[Documento de patente 2] Publicacion de Solicitud de Patente no examinada de Japon (Traduccion de la solicitud
PCT) n.° 2001-526276
[Documento de patente 3] WO 02/083642
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[Documento de patente 4] WO 07/103468 [Documento de patente 5] Publicacion de Solicitud PCT) n.° 2007-145819
[Documento de patente 6] Publicacion de Solicitud PCT) n.° 2006-528986
[Documento de patente 7] Publicacion de Solicitud PCT) n.° 2005-508357
[Documento de patente 8] Publicacion de Solicitud PCT) n.° 2003-512378
[Documento de patente 9] Publicacion de Solicitud PCT) n.° 2002-517486 [Documento de patente 10] WO 00/043384 [Documento de patente 11] WO 93/014081 [Documento de patente 12] WO 07/073503 [Documento de patente 13] WO 04/082687
[Documento de patente 14] Publicacion de Solicitud de Patente no examinada de Japon (JP-A) n.° 1991-261755 DOCUMENTOS NO DE PATENTE
[Documento no de patente 1] Koj, Biochim. Biophys. Acta, 1996, Vol. 1317, pags. 84-94 [Documento no de patente 2] Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 1984, Vol. 6, pags. 51-95
Sumario de la invencion
PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION
En el tratamiento de enfermedades inflamatorias causadas por un aumento del TNFa, se puede esperar que los agentes biologicos, tales como infliximab, tengan un efecto terapeutico destacado como antagonista funcional. No obstante, es necesario que se administren en forma de solucion inyectable, lo cual supone una gran carga para los pacientes. Ademas, dichos agentes biologicos corren el riesgo de ver su eficacia enormemente reducida en los casos donde sean reconocidos por el organismo al que se administran como sustancias exogenas. Por consiguiente, es deseable el desarrollo de un nuevo compuesto de bajo peso molecular que suprima la produccion de TNFa, pero aun no se ha descubierto un compuesto de bajo peso molecular que no tenga posibilidad de provocar efectos secundarios, tales como hepatotoxicidad.
En el tratamiento de la dermatitis atopica, los smtomas de la dermatitis se alivian usando esteroides adrenocorticales, agentes inmunosupresores y/o agentes antihistammicos. Sin embargo, en la actualidad, el efecto es transitorio y su uso esta asociado con un riesgo de enfermedades infecciosas y/o de efectos secundarios graves.
En el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, la terapia de dieta elemental tiene pocos efectos secundarios pero afecta en gran medida a la QOL de los pacientes cuando la terapia continua durante un largo periodo de tiempo. Por otra parte, en el caso de la farmacoterapia, existen casos de mala respuesta y muchos problemas, tales como enfermedades y complicaciones infecciosas.
En el tratamiento del dolor inflamatorio, son utiles los agentes antiinflamatorios no esteroideos, como es el caso del diclofenaco sodico, pero tienen efectos secundarios, tales como trastornos gastrointestinales. Por otra parte, en el tratamiento del dolor neuropatico, es util la gabapentina, que es un anticonvulsivo, pero tambien tiene efectos secundarios, tales como una somnolencia bastante fuerte y perdida de equilibrio.
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto de bajo peso molecular que tenga actividad inhibidora de MAPK p38 y una actividad supresora de la produccion de TNFa asociada con la misma y con lo que se consiga un buen perfil farmacocinetico in vivo como agente farmaceutico y una reduccion en la hepatotoxicidad y un uso medico del mismo. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un agente terapeutico o profilactico para la dermatitis alergica, la enfermedad inflamatoria del intestino o el dolor, que comprende este compuesto de bajo peso molecular como principio activo.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Para resolver los problemas anteriormente descritos, los presentes inventores llevaron a cabo estudios exhaustivos para descubrir que un nuevo derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene una destacada actividad inhibidora de MAPK p38 y una actividad supresora de la produccion de TNFa asociada con la misma y tiene tanto un excelente perfil farmacocinetico in vivo como una baja toxicidad y tiene una eficacia excelente en la dermatitis alergica, la enfermedad inflamatoria del intestino y el dolor y por lo tanto elaboraron la presente invencion.Esto es, la presente invencion proporciona un derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea representado por la Formula General (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un producto farmaceutico que los comprende como un ingrediente eficaz, como se define respectivamente en las reivindicaciones 1 y 5. La presente solicitud desvela un derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea representado por la Formula General (I)
de Patente no examinada de de Patente no examinada de de Patente no examinada de de Patente no examinada de de Patente no examinada de
Japon (Traduccion de la solicitud Japon (Traduccion de la solicitud Japon (Traduccion de la solicitud Japon (Traduccion de la solicitud Japon (Traduccion de la solicitud
imagen1
[en la que, k representa un numero entero de 1 a 4; m representa un numero entero de 2 a 5; n representa un numero entero de 0 a 4; R1 y R2 cada uno representa independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; R3 cada uno representa independientemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse 5 con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-), R6O-, (R6)2N- o halogeno; R4 y R5 cada uno independientemente representan alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que puede sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-) solo para cicloalquilo R4 de 3 a 8 atomos de carbono (que puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes; en la que de 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo pueden cada uno, sustituirse independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)-; y en la que un atomo de carbono unido directamente a un anillo 10 de benceno puede sustituirse con un atomo de nitrogeno), R6O-, (R6)2N-, R6C(O)NH-, R6S(O)2NH-, R6C(O)-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, ciano o halogeno; y R6 cada uno representa independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 o mas halogeno).]
Entre estos, la presente invencion proporciona un derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea representado por la Formula General (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un producto farmaceutico que los 15 comprende como un ingrediente eficaz.
imagen2
[en la que, n representa un numero entero de 0 a 4; R3a representa R6O- o (R6)2N-; R3b representa hidrogeno, R6O- o (r6)2N-; R4a representa alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-), R6O-, (R6)2N- o halogeno; R4b representa alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 20 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-), cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono (que puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes; en la que de 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo pueden cada uno, sustituirse independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)-; y en la que un atomo de carbono unido directamente a un anillo de benceno puede sustituirse con un atomo de nitrogeno), R6O-, (R6)2N- o halogeno; R5 cada uno representa independientemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o 25 (R6)2N-), R6O-, (R6)2N-, R6C(O)NH-, R6S(O)2NH-, R6C(O)-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, ciano o halogeno; R6 cada uno
representa independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 o mas halogenos) y X representa R6O- o (R6)2N-].
La presente invencion tambien proporciona un agente terapeutico o profilactico para dermatitis alergica, enfermedad o dolor inflamatorio del intestino, que comprende el derivado 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea anteriormente descrito o 30 la sal farmaceuticamente aceptable de la misma como un ingrediente eficaz.
Efectos de la invencion
Un derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea de la presente invencion y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tienen una actividad inhibidora de MAPK p38 y una actividad supresora de la produccion de TNFa asociada con la misma y por este motivo, se ha logrado un buen perfil farmacocinetico in vivo y una reduccion en la 35 hepatotoxicidad. Por lo tanto, son utiles como farmaco terapeutico para enfermedades inflamatorias causadas por la activacion de MAPK p38 y la produccion de TNFa. La presente invencion puede usarse tambien como agente terapeutico o profilactico para la dermatitis alergica, la enfermedad inflamatoria del intestino o el dolor, teniendo efectos secundarios reducidos.
Breve descripcion de los dibujos
40 La fig. 1 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto 46b en la hiperalgesia en un modelo de dolor
inflamatorio (un modelo de dolor por edema en la pata inducido por carragenina).
La fig. 2 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto 46b en la hiperalgesia en un modelo de dolor neuropatico (modelo de Bennett).
La fig. 3 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto 46b en la hiperalgesia en un modelo de dolor
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50
neuropatico (modelo de Chung).Modo para llevar a cabo la invencion
A menos que se especifique lo contrario, los derivados de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea de la presente invencion (denominado en los sucesivo en el presente documento como Compuesto (Ia)) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluyen todos los isomeros debido a la existencia de carbonos asimetricos (isomeros R, isomeros S, isomeros a, isomeros p, enantiomeros y diastereomeros), isomeros opticos, que tienen una rotacion optica (isomeros D, isomeros L, isomeros d, isomeros I, isomeros (+) e isomeros (-)), isomeros polares en separacion cromatografica (isomeros de alta polaridad e isomeros de baja polaridad), mezclas de los mismos en una relacion opcional y mezclas racemicas.
Los siguientes terminos usados en la presente memoria descriptiva se definen como se describe a continuacion a menos que se especifique lo contrario.
El termino "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo.
La expresion "alquilo de 1 a 6 atomos de carbono" representa un grupo de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que consiste en 1 a 6 atomos de carbono, y, en los casos en los que la frase "(que pueden sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-)" se anade, incluye grupos en los que una parte o todos de los atomos de hidrogeno en el grupo alquilo esta sustituido con halogeno, R6O- y/o (R6)2N- (en el que R6 representa hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden estar sustituidos con 1 o mas halogenos).). Por lo tanto, ejemplos de "alquilo de 1 a 6 atomos de carbono" o "alquilo de 1 a 6 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-)" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1- propilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-2-metil-2-propilo, 1,3-dihidroxi-2-metil-2-propilo, 1-amino-2-metil-2-propilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, 1- amino-2,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1-(metilamino)etilo.
La expresion "cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono" representa un grupo de hidrocarburo saturado, monodclico o polidclico, que consiste en 3 a 8 atomos de carbono, y, en los casos en los que la frase "(que puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independiente; en la que de 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo pueden cada uno, sustituirse independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)-; y en la que un atomo de carbono directamente unido a un anillo de benceno puede sustituirse con un atomo de nitrogeno)" se anade, incluye grupos en los que de 1 hasta 3 atomos de hidrogeno en el grupo alquilo se sustituyen R6, grupos en los que 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo se sustituyen cada uno independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)- y grupos en los que un atomo de carbono directamente unido a un grupo fenilo esta sustituido con un atomo de nitrogeno. Por lo tanto, ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono" o "cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono (que pueden sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientemente; en el que de 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo pueden cada uno, sustituirse independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)-; y en el que un atomo de carbono directamente unido a un anillo de benceno puede sustituirse con un atomo de nitrogeno)" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidro-2H-piran- 4-ilo y 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
La presente invencion incluye todas las sales farmaceuticamente aceptables del Compuesto (la) de la presente invencion. Los compuestos que tienen sustituyentes que pueden salificarse en el Compuesto (la) de la presente invencion se pueden convertir en sales correspondientes por procedimientos conocidos.
Los acidos a anadir son preferentemente no toxicos y solubles en agua, y mas preferentemente acidos inorganicos, tales como acido clortndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido bromtndrico o acido fosforico; acidos carboxflicos organicos, tales como acido acetico, acido lactico, acido dtrico, acido maleico, acido benzoico, acido oxalico, acido glutarico, acido malico, acido tartarico, acido fumarico, acido mandelico o acido sucdnico; o acido sulfonicos organicos, tales como acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico o acido alcanforsulfonico.
Las bases a anadirse son preferentemente no toxicas y solubles en agua, y mas preferentemente bases inorganicas, tales como hidroxido sodico o hidroxido potasico.
En la Formula General (I), k es preferentemente 1 o 2, mas preferentemente 1.
En la Formula General (I), m es preferentemente 2 o 3, mas preferentemente 3.
En la Formula General (I), n es preferentemente 0 a 2.
En la Formula General (I), ambos R1 y R2 son preferentemente hidrogeno.
En la Formula General (I), R3 es cada uno de manera independiente, preferentemente R6O- o (R6)2N-, mas preferentemente R6O-, aun mas preferentemente hidroxi.
En la Formula General (I), R4 es cada uno de manera independiente, preferentemente alquilo de 1 a 6 atomos de
5
10
15
20
25
carbono (que pueden sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-), cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono (que puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes; en el que de 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo pueden cada uno, sustituirse independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)-; y en el que un atomo de carbono unido a un anillo de benceno puede sustituirse con un atomo de nitrogeno), R6O-, (R6)2N- o halogeno; mas preferentemente metoxi, etoxi, 2-propilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-2-butilo, pirrolidino, piperidino, azepanilo, morfolino, bromo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, 1-amino-2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1-(metilamino)etilo o 2,2,2- trifluoro-1-(dimetilamino)etilo; y aun mas preferentemente metoxi, 2-metil-2-propilo o 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo.
En la Formula General (I), R5 es cada uno de manera independiente, preferentemente R6O- o halogeno, mas preferentemente hidroxi, metoxi, etoxi, fluor, cloro o bromo.
En la Formula General (la), R3a es preferentemente R6O-, mas preferentemente hidroxi. R3b es preferentemente hidrogeno.
En la Formula General (la), R4a es preferentemente R6O-, mas preferentemente metoxi o etoxi, aun mas preferentemente metoxi. R4b es preferentemente alquilo de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono (que puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes; en el que de 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo pueden cada uno, sustituirse independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)-; y en el que un atomo de carbono directamente unido a un anillo de benceno puede sustituirse con un atomo de nitrogeno) o halogeno; mas preferentemente 2-propilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-2-butilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo o bromo; y aun mas preferentemente 2-metil-2-propilo.
En la Formula General (la), R5 es cada uno de manera independiente, preferentemente R6O- o halogeno, mas preferentemente hidroxi, metoxi, etoxi, fluor, cloro o bromo.
En la Formula General (la), X es preferentemente hidroxi, amino metilamino o dimetilamino, mas preferentemente hidroxi.
Ejemplos del Compuesto (I) incluyen, por ejemplo, compuestos representados por la Formula General (lb) que se enumeran en la Tabla 1. En las Tablas, las lmeas onduladas en las formulas estructurales significan que estas se sustituyen en la posicion de la lmea.
imagen3
(Ib)
[Tabla 1-1]
Compuesto
R3a R3b R4a R4c R4d R5a R5b R5c R5d
1
OH H CH3O HOCH2 H H H H H
2
OH H CH3O HOCH2 H CH3 H H H
3
OH H CH3O HOCH2 H F H H H
4
OH H CH3O HOCH2 H Cl H H H
5
OH H CH3O HOCH2 H CH3O H H H
6
OH H CH3O HOCH2 H OH H H H
7
OH H CH3O HOCH2 H H CH3 H H
8
OH H CH3O HOCH2 H H F H H
9
OH H CH3O HOCH2 H H CH3O H H
10
OH H CH3O HOCH2 H H H CH3 H
Compuesto
R3a R3b R4a R4c R4d R5a R5b R5c R5d
11
OH H CH3O HOCH2 H H H F H
12
OH H CH3O HOCH2 H H H CH3O H
13
OH H CH3O HOCH2 H H H H CH3
14
OH H CH3O HOCH2 H H H H F
15
OH H CH3O HOCH2 H H H H CH3O
16
OH H CH3O u H H H H H
17
OH H CH3O H2N H H H H H
18
OH H CH3O CH3NH H H H H H
19
OH H CH3O (CH3)2N H H H H H
20
OH H CH3O HO(CH3)CH H H H H H
21
OH H CH3O H3CC(O) H H H H H
22
OH H CH3O HO(CH3)2C H H H H H
23
OH H CH3O CH3S(O)2NH H H H H H
24
OH H CH3O (CH3)2NCH2 H H H H H
25
OH H CH3O CH3NHCH2 H H H H H
26
OH H CH3O H H H H H
27
OH H CH3O HO(CH2CH3)C H H H H H H
[Tabla 1-2]
Compuesto
R3a R3b R4a R4c R4d R5a R5b R5c R5d
28
OH H CH3O F H H H H H
29
OH H CH3O CH3C(O)NH H H H H H
30
OH H HOCH2 H H H H H H
31
OH H C2H5O HOCH2 H H H H H
32
OH H (CH3)2CHO HOCH2 H H H H H
33
OH H CH3O CH3OCH2 H H H H H
34
OH H CH3O HOCH(CH(CH3)2) H H H H H
35
OH H CH3O C2H5OCH2 H H H H H
36
OH H CH3O H HOCH2 H H H H
37
OH H CH3O HO(C2H5)CH H H H H H
38
OH H CH3O CH3NHCH(CH3) H H H H H
39
OH H CH3O F2CH H H H H H
40
OH H CH3O H2NC(O) H H H H H
Compuesto
R3a R3b R4a R4c R4d R5a R5b R5c R5d
41
OH H CH3O H2NC(CH3)2 H H H H H
42
OH H CH3O CH3NHC(O) H H H H H
43
OH H CH3O (CH3)2NC(O) H H H H H
44
OH H CH3O CF3C(O) H H H H H
45
OH H H HO(CF3)CH H H H H H
46
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H H
47
OH H CH3O H2N(CF3)CH H H H H H
48
OH H CH3O CH3NH(CF3)CH H H H H H
49
OH H CH3O HO(CF3)CH H CH3 H H H
50
OH H CH3O HO(CF3)CH H F H H H
51
OH H CH3O HO(CF3)CH H Cl H H H
52
OH H CH3O HO(CF3)CH H CH3O H H H
53
OH H CH3O HO(CF3)CH H OH H H H
54
OH H CH3O HO(CF3)CH H H CH3 H H
[Tabla 1-3]
Compuesto
R3a R3b R4a R4c R4d R5a R5b R5c R5d
55
OH H CH3O HO(CF3)CH H H F H H
56
OH H CH3O HO(CF3)CH H H Cl H H
57
OH H CH3O HO(CF3)CH H H CH3O H H
58
OH H CH3O HO(CF3)CH H H OH H H
59
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H CH3 H
60
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H F H
61
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H Cl H
62
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H CH3O H
63
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H OH H
64
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H CH3
65
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H F
66
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H Cl
67
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H CH3O
68
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H OH
69
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H NH2
70
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H CH3NH
71
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H CN
72
OH H CH3O HO(CF3)CH H H H H CH3S(O)2NH
73
OH H CH3O HO(CF3)CH H F H H F
5
Compuesto
R3a R3b R4a R4c R4d R5a R5b R5c R5d
74
OH H OH HO(CF3)CH H H H H H
75
OH H OH HO(CF3)CH H F H H H
76
OH H OH HO(CF3)CH H H F H H
77
OH H OH HO(CF3)CH H H H F H
78
OH H OH HO(CF3)CH H H H H F
79
CH3O H CH3O HO(CF3)CH H H H H H
80
OH OH CH3O HO(CF3)CH H H H H H
81
F H CH3O HO(CF3)CH H H H H H
Ademas, ejemplos del Compuesto (I) incluyen, por ejemplo, compuestos representados por la Formula General (Ic) que se enumeran en la Tabla 2. En las Tablas, las lmeas onduladas en las formulas estructurales significan que estas se sustituyen en la posicion de la lmea.
imagen4
(Ic)
[Tabla 2-1]
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
82
OH OH H CH3O Br H H H H
83
OH OH H CH3O 0 N 1 «A/W H H H H
84
OH OH H CH3O 0 N 1 ./WV F H H H
85
OH OH H CH3O C°) N 1 iAAA/ CH3O H H H
86
OH OH H CH3O 0 N 1 H F H H
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
87
OH OH H CH3O 0 N 1 «AAA/ H CH3O H H
88
OH OH H CH3O C\ N 1 sA/VA/ H H F H
89
OH OH H CH3O C\ N 1 sAAA/ H H CH3O H
90
OH OH H CH3O C°) N 1 %AJW H H H F
91
OH OH H CH3O C°) N 1 iAAA/ H H H CH3O
[Tabla 2-2]
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
92
OH OH H CH3O Q 1 JVW H H H H
93
OH OH H CH3O Q 1 sA/W F H H H
94
OH OH H CH3O Q 1 \AAA/ H F H H
95
OH OH H CH3O Q 1 JWV H H F H
96
OH OH H CH3O Q 1 JVW H H H F
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
97
OH OH H CH3O 0 1 aaa/ H H H H
98
OH OH H CH3O 0 1 </wv F H H H
99
OH OH H CH3O 0 1 ww H F H H
100
OH OH H CH3O 0 1 JWV H H F H
101
OH OH H CH3O 0 1 (AAA/ H H F F
[Tabla 2-3]
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
102
OH OH H CH3O 0 1 (AAA/ H H H H
103
OH OH H CH3O 0 1 (AAA/ F H H H
104
OH OH H CH3O 0 1 (AAA/ H F H H
105
OH OH H CH3O 0 1 (AAA/ H H F H
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
106
OH OH H CH3O 0 1 iAAA/ H H H F
107
OH OH H CH3O 9 iAAA/ H H H H
108
OH OH H CH3O Q </WV H H H H
109
OH OH H CH3O Q iAAA/ F H H H
110
OH OH H CH3O Q iAAA/ H F H H
[Tabla 2-4]
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
111
OH OH H CH3O Q i/WV H H F H
112
OH OH H CH3O Q i/VW H H H F
113
NH2 OH H CH3O C) N 1 H H H H
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
114
NH2 OH H CH3O 0 N 1 >AAA/ F H H H
115
NH2 OH H CH3O 0 N 1 (AAA/ H F H H
116
NH2 OH H CH3O 0 N 1 sA/W H H F H
117
NH2 OH H CH3O C°) N 1 (AAA/ H H H F
118
NH2 OH H CH3O Q 1 (A/UV H H H H
119
NH2 OH H CH3O 0 1 (/vw H H H H
[Tabla 2-5]
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
120
NH2 OH H CH3O 0 1 %AAA/ H H H H
121
NH2 OH H CH3O Q (AAA/ H H H H
122
NH2 OH H CH3O (AAA/ H H H H
Compuesto
X
R3a
R3b
R4a
R4b
R5a
R5b
R5c
R5d
123
OH
OH
CH3O
imagen5
124
OH
OH
CH3O
imagen6
125
OH
OH
CH3O
126
OH
OH
CH3O
imagen7
127
OH
OH
CH3O
imagen8
128
OH
OH
CH3O
imagen9
129
OH
OH
CH3O
imagen10
130
OH
OH
CH3O
[Tabla 2-6]
Compuesto
X
R3a
R3b
R4a
R4b
R5a
R5b
R5c
R5d
131
OH
OH
CH3O
imagen11
132
OH
OH
CH3O
imagen12
133
OH
OH
CH3O
imagen13
134
OH
OH
CH3O
imagen14
135
OH
OH
CH3O
136
OH
OH
CH3O
H
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
F
H
H
H
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
137
OH OH H CH3O i/V H F H H
138
OH OH H CH3O tA/ J\S H H F H
139
OH OH H CH3O iA/ J\f H H H F
140
OH OH H CH3O ? sAAA/ H H H H
141
OH OH H CH3O q- <A/W H H H H
142
OH OH H CH3O 9 »/wv H H H H
[Tabla 2-7]
Compuesto
X
R3a
R3b
R4a
R4b
R5a
R5b
R5c
R5d
143
OH
OH
CH3O
imagen15
144
OH
OH
CH3O
145
OH
OH
CH3O
imagen16
OH F
146
OH
OH
CH3O
imagen17
147
OH
OH
CH3O
148
OH
OH
CH3O
imagen18
149
NH2
OH
CH3O
imagen19
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c R5d
150
NH2 OH H CH3O Y JUW H H H H
151
NH2 OH H CH3O t/WV H H H H
152
NH2 OH H CH3O 9 i/WV H H H H
153
NH2 OH H CH3O •Aj lAS H H H H
154
NH2 OH H CH3O 9 \AAA/ H H H H
[Tabla 2-8]
Compuesto
X R3a R3b R4a R4b R5a R5b R5c RSd
155
NH2 OH H CH3O */vw H H H H
156
NH2 OH H CH3O 9 >AAA/ H H H H
157
NH2 OH H CH3O 9 </wv H H H H
158
NH2 OH H CH3O JVW H H H H
Por ejemplo, el Compuesto (I) puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1. Los significados de los s^bolos en cada formula de reaccion son como se han definido anteriormente a menos que se especifique lo contrario.
5 En el procedimiento de produccion descrito a continuacion, en los caso en los que el compuesto del material de partida tiene uno o varios grupos hidroxilos, puede estar protegido por uno o varios grupos protectores comunmente usado; y el grupo o grupos protectores pueden retirarse segun sea necesario despues de la reaccion para obtener el compuesto deseado. Ejemplos del grupo protector para el grupo hidroxilo incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo fenilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo y un grupo sililo sustituido.
10 El procedimiento para retirar el grupo protector descrito anteriormente, se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo del grupo protector, y pueden usarse procedimientos conocidos, tales como el procedimiento descrito en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE).
En el procedimiento de produccion descrito a continuacion, el compuesto del material de partida puede usarse como una sal. Ejemplos del acido o base a anadir, incluyen los mismos acidos o bases que se han descrito anteriormente 15 como a la salificacion del Compuesto (I).
El Compuesto (I) obtenido por el procedimiento de produccion descrito a continuacion puede aislarse y purificarse
5
10
15
20
25
30
35
por medios conocidos. Ejemplos del procedimiento para el aislamiento y la purificacion incluyen, por ejemplo, extraccion, recristalizacion y cromatograffa del disolvente.
En los casos en los que el Compuesto (I) tiene isomeros opticos y/o estereoisomeros, cada isomero puede obtenerse como un compuesto individual por un procedimiento conocido.
imagen20
reaccion de formacion
de carbamato
(R4) ^ nh2
base
1a Etapa
reaccion de formacion
de urea
><
base
(2 Etapa
Esquema 1
En el Esquema 1, Y representa un grupo de 1 a 6 atomos de carbono (que puede sustituirse con 1 o mas halogenos) o un grupo arilo de 6 a 10 atomos de carbono (que pueden sustituirse de manera apropiada).
[1a Etapa]
El compuesto de carbamato representado por la Formula General (IV) puede sintetizarse haciendo reaccionar el derivado de anilina representado por la Formula General (II) y el cloroformiato representado por la Formula General (III) en presencia de una base en un disolvente apropiado.
Ejemplos del cloroformiato anteriormente mencionado incluyen los que tienen un grupo saliente con el cual la reaccion de formacion de urea en la Segunda Etapa puede llevarse a cabo suavemente, por ejemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de fenilo, cloroformiato de 4- clorofenilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo y cloroformiato de 1-naftilo, pero se prefiere cloroformiato de 2,2,2- tricloroetilo o cloroformiato de fenilo.
La cantidad a usarse del cloroformiato anteriormente mencionado es preferentemente de 0,5 a 5 mol, mas preferentemente de 0,8 a 3 mol, con respecto a 1 mol del derivado de anilina representado por la Formula General (II).
Los ejemplos de la base que han de coexistir incluyen, por ejemplo, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato potasico y carbonato de cesio; aminas, tales como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina y piridina; alcoxidos de metal alcalino, tales como ferc-butoxido potasico; e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sodico, pero se prefiere hidrogenocarbonato sodico, trietilamina o W,A/-diisopropiletilamina.
La cantidad a usarse de la base que se ha de usar es preferentemente de 0,5 a 6 mol, mas preferentemente de 0,8 a 3 mol, con respecto a 1 mol del derivado de anilina representado por la Formula General (II).
Normalmente, el disolvente de reaccion se selecciona apropiadamente de disolventes que no inhiben la reaccion. Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen, por ejemplo, disolventes de eteres, tales como tetrahidrofurano (en lo sucesivo en el presente documento como THF), 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; disolventes de hidrocarburo aromatico, tales como benceno y tolueno; disolventes polares aproticos, tales como W,W-dimetil-formamida (en lo sucesivo en el presente documento denominado como DMF) y dimetilsulfoxido (en lo sucesivo en el presente documento denominado como DMSO); disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo y propionitrilo; y agua y disolventes mezclas de los mismos, pero se prefiere un disolvente de eter.
La concentracion del derivado de anilina representado por la Formula General (II) en la solucion de reaccion se
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prefiere de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,1 a 2 mol/l.
La temperature de reaccion es preferentemente de -78 a 200 °C, mas preferentemente de -20 a 100 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 10 a 30 horas.
[2a Etapa]
El compuesto de urea representado por la Formula General (Id) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto de carbamato representado por la Formula General (IV) y el compuesto de 2-amino-2,3-dihidro-1H- indeno representado por la Formula General (V) en presencia de una base en un disolvente apropiado.
Los ejemplos de la base que han de coexistir incluyen, por ejemplo, hidroxidos de metal alcalino, tales como hidroxido sodico e hidroxido potasico; trialquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; amidinas dclicas, tales como diazabiciclo[5.4.0]undeceno; y aminas aromaticas, tales como piridina y N,N- dimetilaminopiridina, pero son preferibles las trialquilaminas.
La cantidad a usarse de la base que se ha de usar es preferentemente de 0,5 a 10 mol, mas preferentemente de 0,8 a 5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de carbamato representado por la Formula General (IV).
Normalmente, el disolvente de reaccion se selecciona apropiadamente de disolventes que no inhiben la reaccion. Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen, por ejemplo, disolventes de eteres, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; disolventes de hidrocarburo aromatico, tales como benceno y tolueno; disolventes polares aproticos, tales como DMF y DMSO; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo y propionitrilo; y agua y disolventes mezclas de los mismos, pero se prefiere un disolvente de eter, un disolvente de nitrilo o un disolvente mezcla de un disolvente de eter o un disolvente de nitrilo con agua.
La concentracion del compuesto de carbamato representado por la Formula General (IV) en la solucion de reaccion es preferentemente de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,1 a 2 mol/l.
La reaccion temperatura es preferentemente de -20 a 200 °C, mas preferentemente de 0 a 150 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
Entre los derivados de anilina que son un material de partida en el Esquema 1, los derivados de anilina que tienen un grupo 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, tal como se representa por la Formula General (IX) pueden producirse por el procedimiento mostrado en el Esquema 2.
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[1a Etapa]
El compuesto nitro representado por la Formula General (VII) puede sintetizarse haciendo reaccionar un agente de nitracion al derivado de benzaldehfdo representado por la Formula General (VI) en un disolvente apropiado.
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Ejemplos del derivado de benzaldehndo representado por la Formula General (VI) incluyen compuestos disponibles en el mercado o derivados de compuestos disponibles en el mercado. Ejemplos del procedimiento para derivar un producto disponible en el mercado incluyen, por ejemplo, los procedimientos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008, Vol. 16, n.° 15, pags. 7193-7205) y Synthesis (1998, Vol. 7, pags. 1029-1032).
Ejemplos del agente de nitracion anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, cation nitronio generado a partir de una combinacion, tal como acido mtrico y acido sulfurico o acido mtrico y anlmdrido acetico en un sistema de reaccion; y una sal de nitronio, tal como tetrafluoroborato de nitronio, pero se prefiere una sal de nitronio.
La cantidad a usarse del agente de nitracion anteriormente mencionado es preferentemente de 0,5 a 5 mol, mas preferentemente de 0,8 a 3 mol, con respecto a 1 mol del derivado de benzaldelmdo representado por la Formula General (VI).
Como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes esteres, tales como acetato de etilo y acetato de n-propilo; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de eteres, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; y disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano y disolventes mezclas de los mismos, pero se prefiere un disolvente ester o un disolvente nitrilo.
La concentracion del derivado de benzaldelmdo representado por la Formula General (II) en la solucion de reaccion se prefiere de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,05 a 2 mol/l.
La temperatura de reaccion es preferentemente de -78 a 50 °C, mas preferentemente de -40 a 30 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas.
[2a Etapa]
El derivado de trifluoroetanol representado por la Formula General (VIII) puede sintetizarse haciendo reaccionar el derivado de benzaldelmdo representado por la Formula General (VII) y un agente para la trifluorometilacion en un disolvente apropiado y, segun se requiera, en presencia de una sal fluoruro.
Los ejemplos de la sal fluoruro que han de coexistir incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como fluoruro sodico y fluoruro potasico; y sales de amonio, tales como fluoruro de tetrametilamonio y fluoruro de tetra n- butilamonio, pero se prefiere una sal de amonio.
La cantidad de la sal fluoruro o a usarse para hacer coexistir es preferentemente de 0,01 a 2 mol, mas preferentemente de 0,05 a 1 mol, con respecto a 1 mol del derivado de benzaldelmdo representado por la Formula General (VII).
Ejemplos del agente para la trifluorometilacion anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, yoduro de trifluorometilo y trimetil(trifluorometil)silano, pero se prefiere trimetil(trifluorometil)silano.
La cantidad a usarse del agente para la trifluorometilacion anteriormente mencionado es preferentemente de 0,5 a 10 mol, mas preferentemente de 0,8 a 5 mol, con respecto a 1 mol del derivado de benzaldelmdo representado por la Formula General (VII).
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes de eteres, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; y disolventes de hidrocarburo aromatico, tales como benceno y tolueno, y mezclas de los mismos, pero se prefiere un disolvente de eter.
La concentracion del derivado de benzaldelmdo representado por la Formula General (VII) en la solucion de reaccion se prefiere de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,05 a 1 mol/l.
La temperatura de reaccion es preferentemente de -78 a 50 °C, mas preferentemente de -30 a 30 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas.
[3a Etapa]
El derivado de anilina representado por la Formula General (IX) puede sintetizarse reduciendo el grupo nitro del compuesto nitro representado por la Formula General (VIII) en un disolvente apropiado. Los ejemplos del procedimiento para la reduccion incluyen, por ejemplo, hidrogenacion catalttica y reduccion de un electron.
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[Hidrogenacion Catalttica]
Los ejemplos a usarse de un catalizar de metal, incluyen, por ejemplo, paladio/carbon vegetal activado, hidroxido de paladio/carbon vegetal activado y oxido de platino, pero se prefiere, paladio/carbon vegetal activado.
La cantidad a usarse, del catalizador de metal anteriormente mencionado es preferentemente del 0,5 al 200 % en peso, mas preferentemente del 5 al 100 % en peso, con respecto al peso de 1 mol del compuesto nitro representado por la Formula General (VIII).
La presion del gas hidrogeno es preferentemente de 1 a 10 atm, mas preferentemente de 1 a 3 atm.
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes de alcohol, tales como metanol, etanol y 2- propanol; disolventes esteres, tales como acetato de etilo y acetato de n-propilo; disolventes de eteres, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2- dicloroetano; y agua y disolventes mezclas de los mismos, pero se prefiere, un disolvente de alcohol o un disolvente de ester.
La concentracion del compuesto nitro representado por la Formula General (VIII) en la solucion de reaccion es preferentemente de 0,001 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,05 a 2 mol/l.
La reaccion temperatura esta preferentemente de 0 a 100 °C, mas preferentemente de 10 a 60 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
[Reduccion de un electron]
Los ejemplos de un agente reductor a usarse incluyen, por ejemplo, metales de una sustancia individual, tales como hierro, mquel y estano; y cloruros metalicos, tales como cloruro de hierro y cloruro de estano, pero se prefiere, de hierro.
La cantidad a usarse del agente reductor anteriormente mencionado es preferentemente de 1 a 20 mol, mas preferentemente de 1 a 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto nitro representado por la Formula General (VIII).
En la solucion de reaccion, preferentemente se hace coexistir un agente de activacion. Los ejemplos del agente de activacion incluyen, por ejemplo, acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico y acido sulfurico; y sales de amonio, tales como cloruro de amonio, pero se prefiere una sal de amonio.
La cantidad del agente de activacion anteriormente mencionado es preferentemente de 1 a 20 mol, mas preferentemente de 1 a 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto nitro representado por la Formula General (VIII).
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes de alcohol, tales como metanol, etanol y 2- propanol; disolventes de eteres, tales como tHf, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; y agua y disolventes mezclas de los mismos, pero se prefiere un disolvente mezcla de un disolvente de alcohol y agua, un disolvente mezcla de un disolvente de eter y agua o un disolvente mezcla de un disolvente de alcohol, un disolvente de eter y agua.
La concentracion del compuesto de nitro representado por la Formula General (VIII) en la solucion de reaccion es preferentemente de 0,005 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,1 a 2 mol/l.
La temperatura de reaccion es preferentemente de 10 a 150 °C, mas preferentemente de 50 a 120 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Con respecto al derivado de anilina representado por la Formula General (IX), puede obtenerse un isomero o isomeros deseados mediante una tecnica comunmente usada (por ejemplo, resolucion optica, resolucion diastereomera, etc.) segun se requiera.
Entre los derivados de anilina que son un material de partida en el Esquema 1, los derivados de anilina que tienen un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo y un sustituyente amino cfclico como se representa por la Formula General (XI) se pueden producir por el procedimiento mostrado en el Esquema 3.
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En el Esquema 3, R4b' representa bromo o yodo; el compuesto que contiene el A como se representa por la Formula General (X) representa una amina secundaria dclica.
El derivado de anilina sustituido con amino dclico representado por la Formula General (XI) puede sintetizarse haciendo reaccionar la amina secundaria dclica representada por la Formula General (X) al derivado de anilina representado por la Formula General (IXa) en presencia de un catalizador de metal, un ligando y una base y en un disolvente apropiado.
Los ejemplos del catalizador de metal anteriormente mencionado, incluyen, por ejemplo, catalizadores de paladio, tales como tris(dibencilidenacetona)dipaladio, acetato de paladio y tetraquis(trifenilfosfina)paladio; y catalizadores de cobre, tales como oxido de cobre y yoduro de cobre, pero se prefiere un catalizador de cobre.
La cantidad a usarse del catalizador de metal anteriormente mencionado es preferentemente de 0,001 a 1 mol, mas preferentemente de 0,01 a 0,5 mol, con respecto a 1 mol del derivado de anilina representado por la Formula General (IXa).
El ligando del catalizador de metal se selecciona apropiadamente de acuerdo con el catalizador metalico. Los ejemplos del ligando para el catalizador de paladio incluyen, por ejemplo, derivados de fosfina, tales como trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, pero se prefiere 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Los ejemplos del ligando para el catalizador de cobre incluyen, por ejemplo, derivados de aminoacido, tales como prolina y W,W-dimetilglicina.
La cantidad a usarse del ligando anteriormente mencionado es preferentemente de 0,001 a 1 mol, mas preferentemente de 0,01 a 0,5 mol, con respecto a 1 mol del derivado de anilina representado por la Formula General (IXa).
Los ejemplos de la base que han de coexistir incluyen, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sodico y carbonato potasico; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico; sales fosfato de metal alcalino, tales como fosfato sodico y fosfato potasico; e hidrogenofosfatos de metal alcalino, tales como hidrogenofosfato sodico, hidrogenofosfato potasico, dihidrogenofosfato sodico y dihidrogenofosfato potasico, pero se prefiere un carbonato de metal alcalino.
La cantidad de la base a usarse para realizarse para coexistir es preferentemente de 1 a 10 mol, mas preferentemente de 1 a 5 mol, con respecto a 1 mol del derivado de anilina representado por la Formula General (IXa).
La cantidad a usarse de la amina secundaria ciclica anteriormente mencionada es preferentemente de 1 a 20 mol, mas preferentemente de 1 a 10 mol, con respecto a 1 mol del derivado de anilina representado por la Formula General (IXa).
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes de eteres, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter; y disolventes polares aproticos, tales como DMF y DMSO, pero se prefiere un disolvente polar aprotico.
La concentracion del derivado de anilina representado por la Formula General (IXa) en la solucion de reaccion se prefiere de 0,005 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,01 a 2 mol/l.
La reaccion temperatura es preferentemente de 0 a 200 °C, mas preferentemente de 30 a 150 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 1 a 48 horas.
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Entre los derivados de aldehndo que son un material de partida en el Esquema 2, los derivados de benzaldehndo que tienen un metilcicloalcano como se representa por la Formula General (XVI) pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema 4.
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En el Esquema 4, R4b' representa bromo o yodo; el compuesto que contiene el B representado por la Formula General (XIII) representa una cicloalcanona.
[1a Etapa]
El derivado de hidroxicicloalcano representado por la Formula General (XIV) puede sintetizarse haciendo reaccionar la cicloalcanona representada por la Formula General (XIII) a un intermedio obtenido haciendo reaccionar una base al compuesto de haluro de arilo representado por la Formula General (XII) en un disolvente apropiado.
Los ejemplos de la base usarse incluyen, por ejemplo, alquillitios, tales como n-butillitio and sec-butillitio; reactivos de Grignard de alquilo, tales como cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de ciclohexilmagnesio; y alcoxidos de metal alcalino, tales como ferc-butoxido potasico, pero se prefiere un alquillitio.
La cantidad de la base a usarse es preferentemente de 0,5 a 10 mol, mas preferentemente de 1 a 5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de haluro de arilo representado por la Formula General (IV).
La cantidad del cicloalcanona anteriormente mencionada es preferentemente de 1 a 20 mol, mas preferentemente de 1 a 5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de haluro de arilo representado por la Formula General (IV).
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes de eteres, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter, pero se prefiere tHf.
La concentracion del compuesto de haluro de arilo representado por la Formula General (IV) en la solucion de reaccion es preferentemente de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,05 a 3 mol/l.
La temperatura de reaccion es preferentemente de -100 a 50 °C, mas preferentemente de -80 a 20 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas.
[2a Etapa]
El derivado de metilcicloalcano representado por la Formula General (XV) puede sintetizarse haciendo reaccionar un agente metilante al derivado hidroxicicloalcano representado por la Formula General (XIV) en un disolvente apropiado en presencia de un acido de Lewis.
Los ejemplos de los acidos de Lewis que han de coexistir incluyen, por ejemplo, cloruros metalicos, tales como cloruro de aluminio, cloruro de titanio y cloruro de cinc, pero se prefiere cloruro de titanio.
La cantidad a usarse del acido de Lewis anteriormente mencionado es preferentemente de 0,5 a 10 mol, mas preferentemente de 1 a 5 mol, con respecto a 1 mol del derivado de hidroxicicloalcano representado por la Formula General (XIV).
Los ejemplos del agente de metilacion anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, metillitio, bromuro de metilmagnesio y dimetilcinc, pero se prefiere dimetilcinc.
La cantidad a usarse del agente de metilacion es preferentemente de 1 a 20 mol, mas preferentemente de 1 a 10 mol, con respecto a 1 mol del derivado de hidroxicicloalcano representado por la Formula General (XIV).
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la
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reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; y disolventes de eter, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter, pero se prefiere un disolvente halogenado.
La concentracion del derivado de hidroxicicloalcano representado por la Formula General (XIV) en la solucion de reaccion es preferentemente de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,05 a 2 mol/l.
La temperatura de reaccion es preferentemente de -100 a 0 °C, mas preferentemente de -90 a -30 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas.
[3a Etapa]
El derivado de benzaldehfdo representado por la Formula General (XVI) puede sintetizarse haciendo reaccionar un agente de formilacion al derivado metilcicloalcano representado por la Formula General (XV) en un disolvente apropiado en presencia de un acido de Lewis.
Los ejemplos de los acidos de Lewis que han de coexistir incluyen, por ejemplo, cloruros metalicos, tales como cloruro de aluminio, cloruro de titanio y cloruro de cinc, pero se prefiere cloruro de titanio.
La cantidad a usarse del acido de Lewis anteriormente mencionado es preferentemente de 0,5 a 10 mol, mas preferentemente de 1 a 5 mol, con respecto a 1 mol del derivado de metilcicloalcano representado por la Formula General (VII).
Como el agente de formilacion anteriormente mencionado, se prefiere el diclorometil metil eter.
La cantidad a usarse del agente de formilacion anteriormente mencionado es preferentemente de 1 a 20 mol, mas preferentemente de 1 a 10 mol, con respecto a 1 mol del derivado de metilcicloalcano representado por la Formula General (VII).
Normalmente, como el disolvente de reaccion, se selecciona apropiadamente un disolvente que no inhibe la reaccion. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, disolventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; y disolventes de eter, tales como THF, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil eter, pero se prefiere un disolvente halogenado.
La concentracion del derivado de metilcicloalcano representado por la Formula General (II) en la solucion de reaccion se prefiere de 0,01 a 5 mol/l, mas preferentemente de 0,05 a 2 mol/l.
La temperatura de reaccion es preferentemente de -100 a 0 °C, mas preferentemente de -90 a -30 °C.
El tiempo de reaccion se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reaccion, y normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando el tiempo de reaccion seleccionado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas.
El compuesto 2-amino-2,3-dihidro-1H-indeno representado por la Formula General (V):
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puede sintetizarse mediante los procedimientos como se describen en los documentos (por ejemplo, Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, n.° 52, pags. 8399-8402; YAKUGAKU ZASSHI, 1979, Vol. 99, n.° 11, pags. 1111-1115; y Tetrahedron: Asymmetry, 1995, Vol. 6, n.° 7, pags. 1535-1538).
Segun se requiera, el compuesto representado por la Formula General (V) tambien puede obtenerse como una amina que es una sustancia opticamente activa realizando resolucion optica por los procedimientos descritos en los documentos (por ejemplo, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, Vol. 6, n.° 7, pags. 1535-1538, etc.) usando un acido opticamente activo.
Los ejemplos de los acidos opticamente activos mencionados anteriormente, incluyen acidos carboxflicos, tales como acido lactico, acido tartarico, acido 2-fenilpropionico y acido mandelico; aminoacidos acidos, tales como acido glutamico y acido aspartico; y acidos sulfonicos, tales como acido alcanforsulfonico, pero se obtienen resultados satisfactorios seleccionando apropiadamente dependiendo del compuesto.
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Puede evaluarse el efecto del compuesto (I) de la presente invencion o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la dermatitis alergica basandose en la actividad inhibidora de la respuesta inflamatoria de la piel inducida por un antigeno usando los procedimientos descritos en los documentos relacionados con un modelo de dermatitis alergica de tipo I (vease, por ejemplo, Inflamm. Res., 1998, Vol. 47, pags. 506-511) o un modelo de dermatitis alergica de tipo IV (vease, por ejemplo, Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol., 1990, Vol. 92, pags. 356-360). Se sabe que la reaccion de la dermatitis observada en los modelos es similar a la respuesta inflamatoria observada cuando se aplica un antigeno a un paciente humano que padece dermatitis alergica. Este procedimiento se usa tambien como modelo animal para la dermatitis atopica.
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse para aliviar la dermatitis alergica inducida por un antigeno, mas espedficamente, neurodermatitis difusa, eccema atopico, neurodermatitis atopica, prurigo de Besnier, eccema infantil agudo, eccema flexural, eccema infantil en las extremidades, eccema atopico infantil, eccema xerotico infantil, eccema infantil, dermatitis atopica del adulto, eccema endogenico, dermatitis infantil o eccema infantil cronico[0159]
Los ejemplos del antfgeno en el presente documento incluyen, por ejemplo, alergenos de acaros (Dermatophagoides farinae y Dermatophagoides pteronyssinus), alergenos alimentarios (albumina, leche, trigo, soja, arroz, mafz, sesamo y alforfon), antfgenos del polen (ambrosia, artemisa, solidago, hierba vernal, pasto ovillo, grama comun, hierba timotea y hierba de cana), alergenos fungicos (Candida, Penicillium, Cladosporium, Aspergillus y Alternaria), alergenos de epitelios animales (gato, perro) y antfgenos de haptenos (2,4-difluorobenceno (en lo sucesivo citado como DNFB), DNP y TNP).
Ademas, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse para aliviar los smtomas asociados con la dermatitis alergica, mas espedficamente, eritemas, papulas, descamacion, incrustacion, liquenificacion, xerosis (piel seca), prurito, xerodermia, quelitis, queratosis pilosa, oscurecimiento de los parpados, palidez facial, pitiriasis alba, intolerancias alimentarias, dermografismo blanco y retraso en la respuesta al blanqueo [0161]
Puede evaluarse el efecto del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la enfermedad inflamatoria del intestino basandose en la accion inhibidora en los trastornos colonicos inducidos por TNBS o DSS usando los procedimientos descritos en los documentos referentes al modelo de colitis inducida por acido 2,4,6- trinitrobencenosulfonico (en lo sucesivo citado como TNBS) (vease, por ejemplo, Gastroenterology, 1989, Vol. 96, pags. 29-36) o un modelo de colitis cronica inducida por sulfato sodico de dextrano (en lo sucesivo citado como DSS) (vease, por ejemplo, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2004, Vol. 287, pags. G115-124). Se sabe que el modelo de colitis inducida por TNBS es similar a la enfermedad de Crohn en seres humanos y que el modelo de colitis cronica inducida por DSS es similar a la colitis ulcerosa en seres humanos (vease, por ejemplo, Gastroenterology, 2002, Vol. 37, pags. 409-417).
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse para aliviar la enfermedad inflamatoria del intestino, mas espedficamente, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa [0163]
Ademas, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse para aliviar los smtomas asociados con la enfermedad inflamatoria del intestino, mas espedficamente, diarrea, dolor abdominal, fiebre, heces sanguinolentas, heces mucosas y sanguinolentas, anorexia, perdida de peso, anemia, vomitos, melena, tumor abdominal y malestar general.
Puede evaluarse el efecto del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo sobre el dolor basandose en la accion inhibidora del dolor inducido por la administracion de un agente inflamatorio (por ejemplo, carragenina) o por dano nervioso quirurgico, mediante el uso de los procedimientos descritos en documentos referentes a un modelo de dolor inflamatorio (vease, por ejemplo, Anesth. Analg., 2009, Vol. 108, pags. 1680-1687) o modelos de dolor neuropatico, ilustrados por el modelo de Bennett y el modelo de Chung (vease, por ejemplo, Pain, 1988, Vol. 33, pags. 87-107; y Pain, 1992, Vol. 50, pags. 355-363).
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse para aliviar el dolor, mas espedficamente, el dolor inflamatorio y el dolor neuropatico. Los ejemplos de dolor inflamatorio y dolor neuropatico en el presente documento incluyen, por ejemplo, cefalea, dolor dental, dolor toracico, dolor abdominal, dolor artntico, neuralgia del trigemino, neuralgia del ciatico, dolor neuropatico diabetico, dolor neuropatico del cancer, dolor neuropatico asociado con el VIH, neuralgia posherpetica y dolor despues de una lesion de la medula espinal.
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse como agente farmaceutico para un mairnfero (por ejemplo, el raton, la rata, hamster, conejo, gato, perro, mono, bovido, oveja o ser humano).Cuando se usa el Compuesto (I) como un producto farmaceutico, su forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede usarse para la accion sistemica o topica como es o despues de mezclar con un vehmulo aceptable como un producto farmaceutico.
Ejemplos de la forma de administracion incluyen, por ejemplo, preparaciones orales, tales como comprimidos, capsulas, granulos, granulos finos, polvos, jarabes y lfquidos; y preparaciones parenterales, tales como soluciones de inyeccion, inhalantes, supositorios, gotas nasales, gotas oculares, lociones, pomadas, cremas, preparaciones
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adhesivas y parches.
La preparacion de una formulacion que contiene el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede llevarse a cabo de acuerdo con un metodo de produccion conocido comunmente usado en el campo de formulaciones farmaceuticas. En este caso, puede contenerse un excipiente o excipientes, un aglutinante o aglutinantes, un lubricante o lubricantes, un desintegrante o desintegrantes, un edulcorante o edulcorantes, un tensioactivo o tensioactivos, un agente o agentes de suspension, un emulsionante o emulsionantes, un ajustador o ajustadores de pH y/o una base o bases comunmente usadas en el campo de las formulaciones farmaceuticas segun se requiera.
Los ejemplos del excipiente anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sucrosa, sorbitol, manitol, eritritol, celulosa cristalina, almidon de mafz, gelatina, dextrano e hidroxipropilcelulosa inferior sustituida.
Los ejemplos del aglutinante anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, almidon, goma arabica, gelatina, tragacanto, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivimlco, alginato sodico y glicerina.
Los ejemplos del lubricante anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, ester del acido graso de sucrosa, acido silfcico anhidro ligero y talco.
Los ejemplos del desintegrador anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, almidon, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa inferior sustituida, croscarmelosa sodica, crospovidona, carmelosa calcica y almidon parcialmente pregelatinizado.
Los ejemplos del edulcorante anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, glucosa, fructosa, azucar invertida, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.
Los ejemplos del tensioactivo anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, lauril sulfato sodico, polisorbato 80, monoester del acido graso de sorbitano y estearato de polioxil 40.
Los ejemplos del agente de suspension anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, goma arabica, alginato sodico, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa y bentonita.
Los ejemplos del emulsionante anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, goma arabica, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Los ejemplos del ajustador de pH anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, acido fosforico, acido tartarico, acido cftrico, acido glutamico, hidroxido sodico y oxido de magnesio.
Los ejemplos de la base anteriormente mencionada incluyen, por ejemplo, vaselina, base de platino, polietilenglicol, oxido de polietileno, polipropilenglicol, glicerina, parafina lfquida, pomada hidrofila y pomada absorbente.
Cuando se prepara una formulacion que contiene el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una forma de dosificacion como se ha mencionado anteriormente, puede usarse un agente o agentes colorantes, un agente o agentes de sombreado ligero, un conservante o conservantes, un agente o agentes aromatizantes, un corrector o correctores, un agente o agentes isotonicos, un estabilizador o estabilizadores, un espesante o espesantes, un agente o agentes de recubrimiento y/o una base o bases de liberacion sostenida usada comunmente en el campo de las formulaciones farmaceuticas.
El contenido del Compuesto (I) o su sal farmaceuticamente aceptable como ingrediente efectivo en la formulacion anterior es preferentemente del 0,001 al 90 % en peso, mas preferentemente del 0,01 al 70 % en peso.
La dosificacion del Compuesto (I) o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona apropiadamente dependiendo del smtoma o de los smtomas, edad, peso corporal y/o sexo del paciente y/o procedimiento de administracion, etc. La cantidad del ingrediente eficaz por dfa para un adulto es, en el caso de una solucion de inyeccion, preferentemente de 0,01 mg a 25 g, mas preferentemente de 0,1 mg a 10 g; y, en el caso de una preparacion oral, preferentemente de 0,1 mg a 50 g, mas preferentemente de 1 mg a 20 g. Ademas, en el caso de una preparacion topica, la concentracion del ingrediente eficaz a administrarse a un area afectada de una vez o varias veces es preferentemente del 0,0001 al 10 %, mas preferentemente del 0,001 al 5 %.
El Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede usarse solo, pero tambien puede usarse despues de mezclar con o en combinacion con una cantidad apropiada de otro agente o agentes para tratar o prevenir una enfermedad, para reducir o suprimir un smtoma o smtomas, para complementar o potenciar un efecto profilactico y/o terapeutico o para disminuir la dosificacion.
Ejemplos de otro agente que puede usarse despues de mezclar o en combinacion incluyen, por ejemplo, esteroides (tal como prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, betametasona y budesonida), agentes inmunosupresivos (tal como mercaptopurina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina y tacrolimus), vaselinas, pomadas de urea, pomadas de oxido de cinc, agentes antihistammicos (tal como clorfeniramina), agentes antialergicos (cromoglicato
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sodico), inhibidores de citocina Th2 (tal como suplatast), ADNs de senuelo de NFkB, inhibidores de la molecula de adhesion, eliminadores de ox^geno activo, inhibidores de produccion de ox^geno activo, antibioticos (tal como metronidazol), agentes antibacteriales, preparaciones de acido aminosalidlica (tal como salazopirina y mesalazina) y derivados de los mismos, inhibidores de la prostaglandina sintetasa, inhibidores de la proteasa (tal como ulinastatina), inhibidores de la produccion de leucotrieno, antagonistas del receptor de leucotrieno, antagonistas de TNFa, antagonistas de IL-6, inhibidores de 5-lipoxigenasa, inhibidores de elastasa, inhibidores de metaloproteasa, inhibidores de PDE, agentes protectores de la mucosa, agentes reparadores de la mucosa, hormonas adrenocorticotropicas, antitusivos, expectorantes, agentes antitusivos y expectorantes, broncodilatores, agentes antiulcera peptfdicos y analgesicos narcoticos.
Ejemplos
Ahora, la presente invencion se describira concretamente por medio de los Ejemplos a continuacion, aunque la presente invencion no esta restringida a los mismos.
Ejemplo 1
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea
(Compuesto 1)
imagen25
(1a Etapa)
Smtesis de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrobenzaldel'ndo
Una solucion de 5-ferc-butil-2-hidroxibenzaldel'ndo (7,71 g, 43,3 mmol) en acetonitrilo (216 ml) se enfrio a -40 °C y se anadio tetrafluoroborato de nitronio (7,47 g, 56,2 mmol) a la misma. La mezcla resultante se agito durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura a -20 °C. Se anadio agua a la solucion de reaccion y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro, y despues el disolvente se evaporo a presion reducida. A una suspension del residuo obtenido (8,35 g) y carbonato potasico (25,9 g, 187 mmol) en DMF (50,0 ml), se le anadio yoduro de metilo (8,19 ml, 131 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion y la mezcla resultante se extrajo con eter dietilico. La capa organica se lavo con agua y despues con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo = 100/0 - 80/20) para obtener 7,49 g del compuesto del tttulo (rendimiento del 84 % en 2 etapas).
(2a Etapa)
Smtesis de (5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)metanol
Una solucion de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrobenzaldel'ndo (0,500 g, 2,10 mmol) en metanol (10,5 ml), se enfrio a 0 °C y se anadio borohidruro sodico (0,088 g, 2,31 mmol) a la misma, seguido de agitacion de la mezcla durante 15 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la solucion de reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro, y despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=10/90 - 50/50) para obtener 0,486 g del compuesto del tttulo (rendimiento del 96 %).
(3a Etapa)
Smtesis de (3-amino-5-ferc-butil-2-metoxifenil)metanol
A una solucion de (5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)metanol (0,250 g, 1,04 mmol) en acetato de etilo (10,4 ml), se le anadio paladio al 10 %/carbon vegetal activado (0,025 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno durante 14 horas. Despues de que se completara la reaccion, los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite y el disolvente se lavo con acetato de etilo. El disolvente del filtrado se evaporo a presion reducida para obtener 0,219 g (cuantitativo) del producto en bruto que contema el producto del tftulo.
(4a Etapa)
Smtesis de 5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetMo
Una solucion de (3-amino-5-ferc-butil-2-metoxifenil)metanol (1,72 g, 8,23 mmol) y W,W-diisopropiletil-amina (2,15 ml, 12,3 mmol) en THF (27,4 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1,24 ml, 9,01 mmol), 5 seguido de agitacion de la mezcla durante 10 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y despues la capa organica se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro, y despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=75/25 - 50/50) para obtener 2,23 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 71 %).
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Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea
(Compuesto 1)
Una suspension de 5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (1,50 g, 3,90 mmol), sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (1,28 g, 4,29 mmol) y W,W-diisopropiletil-amina (2,37 15 ml, 13,6 mmol) en acetonitrilo (19,5 ml) se calento a reflujo. Despues de 17 horas, la mezcla se dejo enfriar y la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, hexano/acetato de etilo=50/50 - 0/100) para obtener 1,09 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 73 %).
Ejemplo 2
20 Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenil)-3-((1S,2R)-4-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea
(Compuesto 3)
imagen26
Usando 5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,100 g, 0,260 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,091 g, 0,286 mmol), se realizo la misma reaccion 25 como en el Ejemplo 1 (5a Etapa) se realizo para obtener 0,034 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 32 %).
Ejemplo 3
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Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden- 2-il)urea (Compuesto 46a), 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-2-il)urea (Compuesto 46b)
imagen27
(1a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Una solucion de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrobenzaldel'ndo (13,5 g, 57,1 mmol) en THF (57,1 ml) se enfrio a 0° C, y se anadieron gota a gota a la misma trimetil(trifluorometil)silano (10,9 ml, 74,2 mmol) y una solucion de 1,0 mol/l de 35 fluoruro de tetra n-butilamonio en THF (5,71 ml, 5,71 mmol), respectivamente. Despues de la adicion de los reactivos, la mezcla se calento a temperatura ambiente. Despues de agitar la mezcla durante 3 horas, se anadio 1 mol/l de acido clorhidrico a la solucion de reaccion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2
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(2a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-5-ferc-butil-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol
A una solucion de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,440 g, 1,43 mmol) en etanol (4,7 ml) y agua (2,3 ml), se le anadieron cloruro de amonio (0,230 g, 4,30 mmol) y polvo de hierro (0,240 g, 4,30 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 15 horas. La temperatura de la solucion de reaccion retorno a temperatura ambiente, los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite. Despues de la evaporacion del disolvente organico a presion reducida, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener 0,397 g del producto en bruto que contema el compuesto del tftulo.
(3a Etapa)
Smtesis de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Una solucion del producto en bruto (0,397 g) que contema 1-(3-amino-5-ferc-butil-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol y N,N-diisopropiletilamina (0,374 ml, 2,14 mmol) en THF (4,77 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio a la misma cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,217 ml, 1,57 mmol), seguido de agitacion de la mezcla durante 10 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro, y despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=100/0 - 75/25) para obtener 0,622 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 96 % en 2 etapas).
(4a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden- 2-il)urea (Compuesto 46a) y 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-2-il)urea (Compuesto 46b)
Una suspension de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,220 g, 0,486 mmol), sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,189 g, 0,632 mmol) y N,N- d/isopropiletilamina (0,423 ml, 2,43 mmol) en acetonitrilo (0,486 ml) se calento a reflujo. Despues de 14 horas, la mezcla se dejo enfriar, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, hexano/acetato de etilo=67/33 - 0/100) para obtener 0,095 g del compuesto del tftulo 46a (rendimiento del 43 %) en el lado de baja polaridad y 0,095 g del compuesto del tftulo 46b (rendimiento del 43 %) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 4
Smtesis de 1-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-5-ferc-butil-2-metoxifenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)urea (Compuesto 47a, Compuesto 47b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetilcarbamato de ferc-butilo
A una solucion de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,500 g, 1,62 mmol) en acetonitrilo (13 ml), se le anadieron 1,30 ml (24,4 mmol) de acido sulfurico concentrado y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de que se completara la reaccion, la solucion de reaccion se dejo enfriar y se anadio a una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y el pH se ajusto a 8. La capa acuosa se extrajo con
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acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. A una solucion del residuo obtenido en THF (20 ml), se le anadieron trietilamina (0,32 ml, 2,31 mmol), di ferc-butildicarbonato (0,510 g, 2,31 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,024 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues de que se completara la reaccion, se anadio metanol y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, hexano/acetato de etilo = 90/10 - 0/100) para obtener 0,599 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 97 %).
(2a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)ureido)-2-metoxifenil)-2,2,2-
trifluoroetilcarbamato de ferc-butilo
A una solucion de 1 -(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetil carbamato de ferc-butilo (0,645 g, 1,58 mmol) en metanol (20 ml), se le anadio paladio al 10 %/carbon vegetal activado (0,130 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. Despues de que se completara la reaccion, los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. A una solucion del residuo obtenido en THF (7,0 ml), se le anadio W,W-diisopropiletilamina (0,360 ml, 2,06 mmol) y se anadio cloroformiato 2,2,2-tricloroetilo(0,235 ml, 1,74 mmol) en refrigeracion con hielo. La temperatura retorno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues de que se completara la reaccion, se anadio metanol y el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener 0,768 g de un producto oleoso. Usando este producto oleoso (0,300 g) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-olL-tartarico (0,220 g, 0,735 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) se realizo para obtener 0,185 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 54 % en 3 etapas).
(3a Etapa)
Smtesis de 1-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-5-ferc-butil-2-metoxifenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)urea (Compuesto 47a, Compuesto 47b)
En una solucion de cloruro de hidrogeno al 10 %/metanol (6,0 ml), se disolvio 1-(5-ferc-butil-3-(3-((1S,2R)-1-hidroxi- 2,3-dihidro-1H-inden-2-il)ureido)-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetilcarbamato de ferc-butilo (0,183 g, 0,332 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 28 horas. Despues de que se completara la reaccion, el disolvente se evaporo a presion reducida. Al residuo obtenido, se le anadieron acetato de etilo y 1 mol/l de una solucion acuosa de hidroxido sodico y el pH se ajusto a 10. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, hexano/acetato de etilo=90/10 - 0/100) para obtener 0,064 g del compuesto del tftulo 47a (rendimiento del 43 %) en el lado de baja polaridad y 0,049 g del compuesto del tftulo 47b (rendimiento del 33 %) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 5
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-(metilamino)etil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-
inden-2-il)urea (Compuesto 48a, Compuesto 48b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
A una solucion de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (2,00 g, 6,51 mmol) en diclorometano (32,5 ml), se le anadio peryodinano de Dess-Martin (2,90 g, 6,83 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (amina recubierta de gel de sflice, hexano/acetato de etilo=75/25 -10/90) para obtener 1,81 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 91 %).
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(2a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoro-N-metiletanoamina
A una solucion de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (0,500 g, 1,63 mmol), clorhidrato de metilamina (0,221 g, 3,28 mmol) y trietilamina (0,454 ml, 3,28 mmol) en etanol (5,0 ml), se le anadio gota a gota tetraisopropoxido de titanio (0,960 ml, 3,28 mmol) a la misma, seguido de la agitacion de la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio borohidruro sodico (0,062 g, 1,63 mmol) a la misma. La temperatura retorno a temperatura ambiente y la mezcla se agito. Despues de que se completara la reaccion, se anadio agua y los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. A la solucion, se le anadieron cloroformo y una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (amina recubierta de gel de sflice, hexano/acetato de etilo=75/25) para obtener 0,413 g del compuesto del fftulo (rendimiento del 78 %).
(3a Etapa)
Smtesis de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-(metilamino)etil)anilina
A una solucion de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoro-N-metiletanoamina (0,413 g, 1,29 mmol) en metanol (12,0 ml), se le anadio paladio al 10 %/carbon vegetal activado (0,041 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. Despues de que se completara la reaccion, los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (amina recubierta de gel de sflice, hexano/acetato de etilo=90/10-0/100) para obtener 0,215 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 57 %).
(4a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)ureido)-2-metoxifenil)-2,2,2-
trifluoroetil(metil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Una solucion de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-(metilamino)etil)anilina (0,215 g, 0,741 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0,350 ml, 1,95 mmol) en THF (3,5 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio cloroformiato de 2,2,2- tricloroetilo (0,220 ml, 1,65 mmol) a la misma. La temperatura retorno a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues de que se completara la reaccion, se anadio metanol y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=50/50 - 90/10) para obtener 0,312 g de solido incoloro. Usando este solido incoloro (0,312 g) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,190 g, 0,633 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) se realizo para obtener 0,284 g del compuesto del fftulo (rendimiento del 60 % en 2 etapas).
(5a Etapa)
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-(metilamino)etil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-
inden-2-il)urea (Compuesto 48a, Compuesto 48b)
A una solucion de 1-(5-ferc-butil-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)ureido)-2-metoxifenil)-2,2,2-
trifluoroetil(metil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,284 g, 0,443 mmol) en acido acetico (2,2 ml), se le anadieron agua (0,44 ml) y cinc (0,087 g, 1,33 mmol) y la mezcla resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de que se completara la reaccion, los materiales insolubles se filtraron a traves de un lecho de Celite. El filtrado se evaporo a presion reducida. Al residuo obtenido, se le anadieron acetato de etilo y una solucion de hidroxido sodico 1 mol/l y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=90/10 - 0/100) para obtener 0,081 g del compuesto del fftulo 48a (rendimiento del 39 %) en el lado de baja polaridad y 0,082 g del compuesto del fftulo 48b (rendimiento del 40 %) en el lado de alta polaridad.
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,139 g, 0,308 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-oh(R)-mandelico (0,097 g, 0,308 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,066 g del compuesto del titulo 49a (rendimiento del 46 %) en el lado de baja polaridad y 0,056 g del compuesto del titulo 49b (rendimiento del 39 %) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 7
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/'s-4-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-2-il)urea (Compuesto 50a, Compuesto 50b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,203 g, 0,449 mmol) y (±)-c/s-2-amino-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,090 g, 0,538 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,081 g del compuesto del titulo 50a (rendimiento del 39%) en el lado de baja polaridad y 0,075 g del compuesto del tftulo 50b (rendimiento del 36%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 8
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-4-cloro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)urea (Compuesto 51a, Compuesto 51b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-mdroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,216 g, 0,477 mmol) y (±)-c/s-2-amino-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,073 g, 0,398 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,058 g del compuesto del tftulo 51a (rendimiento del 30%) en el lado de baja polaridad y 0,059 g del compuesto del tftulo 51b (rendimiento del 30%) en el lado de alta polaridad.
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,240 g, 0,530 mmol) y (1S,2R)-2-amino-4-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,114 g, 0,636 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,113 g del compuesto del tftulo 52a (rendimiento del 44%) en el lado de baja polaridad y 0,110 g del compuesto del tftulo 52b (rendimiento del 43%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 10
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-5-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-2-il)urea (Compuesto 55a, Compuesto 55b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,241 g, 0,532 mmol) y (±)-c/s-2-amino-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,080 g, 0,479 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,093 g del compuesto del tftulo 55a (rendimiento del 37%) en el lado de baja polaridad y 0,092 g del compuesto del tftulo 55b (rendimiento del 37%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 11
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-1-hidroxi-5-metoxi-2,3-dihidro-1H- inden-2-il)urea (Compuesto 57a, Compuesto 57b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,174 g, 0,384 mmol) y (±)-c/s-2-amino-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,062 g, 0,346 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,015 g del compuesto del tftulo 57a (rendimiento del 8 %) en el lado de baja polaridad y 0,042 g del compuesto del tftulo 57b (rendimiento del 23 %) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 12
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-6-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-
inden-2-il)urea (Compuesto 60a, Compuesto 60b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,241 g, 0,532 mmol) y (±)-c/s-2-amino-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,080 g, 0,479 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,040 g del compuesto del titulo 60a (rendimiento del 16%) en el lado de 5 baja polaridad y 0,043 g del compuesto del titulo 60b (rendimiento del 17%) en el lado de alta polaridad.
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-1-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-1H- inden-2-il)urea (Compuesto 62a, Compuesto 62b)
Ejemplo 13
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10 Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,421 g, 0,930 mmol) y (±)-c/s-2-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,200 g, 1,12 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,121 g del compuesto del titulo 62a (rendimiento del 27%) en el lado de baja polaridad y 0,211 g del compuesto del titulo 62b (rendimiento del 47%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 14
15
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-7-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-
inden-2-il)urea (Compuesto 65a, Compuesto 65b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,220 g, 0,485 mmol) y (±)-c/s-2-amino-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,073 g, 0,437 mmol), se realizo la misma reaccion como 20 en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,010 g del compuesto del titulo 65a (rendimiento del 4%) en el lado de baja polaridad y 0,019 g del compuesto del titulo 65b (rendimiento del 8%) en el lado de alta polaridad.
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,250 g, 0,552 mmol) y (±)-c/s-2-amino-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,129 g, 0,720 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,086 g del compuesto del tftulo 67a (rendimiento del 32%) en el lado de baja polaridad y 0,085 g del compuesto del tftulo 67b (rendimiento del 32%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 16
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-1,7-dihidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)urea (Compuesto 68a, Compuesto 68b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,136 g, 0,300 mmol) y (±)-c/s-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1,7-diol (0,052 g, 0,315 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,033 g del compuesto del tftulo 68a (rendimiento del 23%) en el lado de baja polaridad y 0,026 g del compuesto del tftulo 68b (rendimiento del 19%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 17
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-((R)-2,2,2-trftluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(c/s-4,7-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-2-il)urea (Compuesto 73a, Compuesto 73b)
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Usando 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,200 g, 0,442 mmol) y (±)-c/s-2-amino-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,090 g, 0,486 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,063 g del compuesto del tftulo 73a (rendimiento del 30%) en el lado de baja polaridad y 0,093 g del compuesto del tftulo 73b (rendimiento del 43%) en el lado de alta polaridad.
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Usando 5-terc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de (R)-2,2,2-tricloroetilo (0,200 g, 0,442 mmol) y (±)-c/s-1-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (0,094 g, 0,576 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,087 g del compuesto del tftulo 79a (rendimiento del 42%) en el lado de baja polaridad y 0,088 g del compuesto del tftulo 79b (rendimiento del 43%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 19
Smtesis de 1-(5-bromo-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-
il)urea (Compuesto 82a, Compuesto 82b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobenzaldel'ndo
Una solucion de 5-bromo-2-metoxibenzaldel'ndo (20,0 g, 93,0 mmol) en acido sulfurico (49,6 ml) se enfrio a -15 °C y se anadio acido nftrico al 60% (7,62 ml, 102 mmol) a la misma, seguido de la agitacion de la mezcla durante 2 horas. A la solucion de reaccion, se anadio agua y los solidos precipitados se recogieron para obtener 24,0 g (rendimiento del 99 %) del compuesto del tftulo.
(2a Etapa)
Smtesis de 1-(5-bromo-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobenzaldel'ndo (12,0 g, 46,1 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (1a Etapa) para obtener 9,32 g (rendimiento del 61 %) del compuesto del tftulo.
(3a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-5-bromo-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 1-(5-bromo-2-metoxi-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (9,32 g, 28,2 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (2a Etapa) para obtener 7,62 g (rendimiento del 90%) del compuesto del tftulo.
(4a Etapa)
Smtesis de 5-bromo-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Usando 1-(3-amino-5-bromo-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (1,78 g, 5,93 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (3a Etapa) para obtener 2,27 g (rendimiento del 80%) del compuesto del tftulo.
(5a Etapa)
Smtesis de 1-(5-bromo-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-
il)urea (Compuesto 82a, Compuesto 82b)
Usando 5-bromo-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (1,70 g, 3,58 mmol) y sal
del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (1,12 g, 3,75 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,648 g del compuesto del tftulo 82a (rendimiento del 38%) en el lado de baja polaridad y 0,612 g del compuesto del tftulo 82b (rendimiento del 36%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 20
5 Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-morfolin-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)
fenil)urea (Compuesto 83a, Compuesto 83b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5-morfolinfenil)-2,2,2-trifluoroetanol
10 A una solucion de 1-(3-amino-5-bromo-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (7,62 g, 25,4 mmol) en DMSO (25,4 ml), se le anadieron morfolina (11,1 ml, 127 mmol), L-prolina (1,17 g, 10,1 mmol), carbonato potasico (14,0 g, 102 mmol) y yoduro de cobre (0,967 g, 5,08 mmol) y la mezcla se agito a 110 °C durante 17 horas. La temperatura de la solucion de reaccion retorno a temperatura ambiente. Despues de detener la reaccion mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo la capa acuosa con eter dietilico. La capa organica se lavo con 15 salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografta en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=60/40- 30/70) para obtener 5,32 g (rendimiento del 68 %) del compuesto del tftulo.
(2a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-morfolin-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
20 A una solucion de 1-(3-amino-2-metoxi=5-morfolinfenil)-2,2,2-trifluoroetanol (2,35 g, 7,67 mmol) en THF (20,4 ml), se le anadieron cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1,14 ml, 8,28 mmol) W,A/-diisopropiletilamina (4,02 ml, 23,0 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna 25 (gel de sflice, hexano/acetato de etilo=80/20 - 60/40) para obtener 3,45 g (rendimiento del 93 %) del compuesto del tftulo.
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-morfolin-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil) urea (Compuesto 83a, Compuesto 83b)
(3a Etapa)
30 Usando 2-metoxi-5-morfolin-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,090 g, 0,187 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,062 g, 0,206 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,032 g del compuesto del tftulo 83a (rendimiento del 36%) en el lado de baja polaridad y 0,024 g del compuesto del tftulo 83b (rendimiento del 27%) en el lado de alta polaridad.
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Usando 2-metoxi-5-morfolin-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,175 g, 0,364 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,127 g, 0,400 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,080 g del compuesto del titulo 84a (rendimiento del 44%) en el lado de baja polaridad y 0,075 g del compuesto del titulo 84b (rendimiento del 41%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 22
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-(pirrolidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) fenil)urea (Compuesto 92a, Compuesto 92b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5-(pirrolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 1-(3-amino-5-bromo-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,600 g, 2,00 mmol) y pirrolidina (0,25 ml, 3,04 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 20 (1a Etapa) se realizo para obtener 0,253 g del compuesto del titulo (rendimiento del 44 %).
(2a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(pirrolidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Usando 1-(3-amino-2-metoxi-5-(pirrolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,253 g, 0,872 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (3a Etapa) se realizo para obtener 0,406 g del compuesto del titulo (rendimiento del 99 %).
(3a Etapa)
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-(pirrolidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)f enil)urea (Compuesto 92a, Compuesto 92b)
Usando 2-metoxi-5-(pirrolidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,233 g, 0,500 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,165 g, 0,551 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,058 g del compuesto del titulo 92a (rendimiento del 25%) en el lado de baja polaridad y 0,068 g del compuesto del titulo 92b (rendimiento del 29%) en el lado de alta polaridad.
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Usando 2-metoxi-5-(pirrohdm-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-mdroxietil)femlcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,169 g, 0,364 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,127 g, 0,400 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,045 g del compuesto del titulo 93a (rendimiento del 26%) en el lado de baja polaridad y 0,047 g del compuesto del titulo 93b (rendimiento del 27%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 24
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-N)-3-(2-metoxi-5-(piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) fenil)urea (Compuesto 97a, Compuesto 97b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5-(piperidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 1-(3-amino-5-bromo-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,300 g, 1,00 mmol) y piperidina (0,150 ml, 1,52 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 20 (1a Etapa) se realizo para obtener 0,091 g del compuesto del titulo (rendimiento del 30%).
(2a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Usando 1-(3-amino-2-metoxi-5-(piperidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,080 g, 0,263 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (3a Etapa) se realizo para obtener 0,126 g del compuesto del titulo (rendimiento del 99 %).
(3a Etapa)
Smtesis de 1-((1 S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-(piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-
hidroxietil)fenil)urea (Compuesto 97a, Compuesto 97b)
Usando 2-metoxi-5-(piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,125 g, 0,261 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,086 g, 0,287 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,032 g del compuesto del titulo 97a (rendimiento del 26 %) en el lado de baja polaridad y 0,034 g del compuesto del titulo 97b (rendimiento del 27 %) en el lado de alta polaridad.
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-5-(azepan-1-il)-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 1-(3-amino-5-bromo-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,600 g, 2,00 mmol) y hexametilenoimina (0,298 g, 3,00 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 20 (1a Etapa) se realizo para obtener 0,435 g del compuesto del tttulo (rendimiento del 68 %).
(2a Etapa)
Smtesis de 5-(azepan-1-il)-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Usando 1-(3-amino-5-(azepan-1-il)-2-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,404 g, 1,27 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 1 (4a Etapa) se realizo para obtener 0,408 g del compuesto del tttulo (rendimiento del 65 %).
(3a Etapa)
Smtesis de 1-(5-(azepan-1-il)-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden- 2-il)urea (Compuesto 102a, Compuesto 102b)
Usando 5-(azepan-1-il)-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,173 g, 0,350 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,115 g, 0,385 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,045 g del compuesto del titulo 102a (rendimiento del 26 %) en el lado de baja polaridad y 0,050 g del compuesto del tttulo 102b (rendimiento del 29%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 26
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(2,2,2- trifluoro-1 -hidroxietil)fenil)urea (Compuesto 108a, Compuesto 108b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
Una solucion de 4-bromoanisol (1,00 g, 5,35 mmol) en THF (10,0 ml) se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota una solucion 2,77 mol/l de n-butillitio en n-hexano (2,31 ml, 6,42 mmol) a la misma. Despues de agitar la mezcla durante 1 hora, se anadio gota a gota tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,595 ml, 6,42 mmol) a la misma. Despues de agitar la mezcla durante 2 hora, se anadio acido acetico a la solucion de reaccion para detener la reaccion. La temperatura
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retorno a temperatura ambiente, y la mezcla se diluyo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de s^lice, hexano/acetato de etilo=20/80 - 0/100) para obtener 0,680 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 61 %).
(2a Etapa)
Smtesis de 4-(4-metoxifenil)-4-metiltetrahidro-2H-pirano
Una solucion de 4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (0,680 g, 3,27 mmol) en diclorometano (16,0 ml) se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota tetracloruro de titanio (0,720 ml, 6,53 mmol) a la misma. Despues de agitar la mezcla durante 1 hora, se anadio gota a gota una solucion 1,0 mol/l de dimetilcinc en n-hexano (13,1 ml, 13,1 mmol) a la misma. La mezcla se agito durante 2 horas y se anadio agua para detener la reaccion. La temperatura retorno a temperatura ambiente y la mezcla se diluyo con acetato de etilo y acido clorhffdrico 1 mol/l. La capa organica se lavo con agua y despues con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo = 90/10 -30/70) para obtener 0,641 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 95 %).
(3a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)benzaldel'ffdo
Una solucion de 4-(4-metoxifenil)-4-metiltetrahidro-2H-pirano (0,518 g, 2,51 mmol) en diclorometano (12,0 ml) se enfrio a -15 °C y se anadio gota a gota tetracloruro de titanio (1,22 ml, 11,0 mmol) a la misma. Despues de agitar la mezcla durante 20 minutos, se anadio gota a gota diclorometil metil eter (0,336 ml, 3,77 mmol) a la misma. Despues de agitar la mezcla durante 1 hora, se anadio acido clorhffdrico 1 mol/l para detener la reaccion. La solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con agua y despues con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener 0,719 g del producto en bruto que contema el producto del tftulo.
(4a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitrobenzaldel'ffdo
Una solucion del producto en bruto que contema 2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)benzaldel'ffdo (0,719 g) en acetato de etilo (10,0 ml) se enfrio a-40 °C y se anadio tetrafluoroborato de nitronio (0,597 g, 4,49 mmol) a la misma. La mezcla resultante se agito durante 2 horas mientras que se elevaba la temperatura a -10 °C. Se anadio agua a la solucion de reaccion y la solucion resultante se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, hexano/acetato de etilo = 90/10 -30/70) para obtener 0,644 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 92 % en 2 etapas).
(5a Etapa)
Smtesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitrofenil)etanol
Usando 2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitrobenzaldel'ffdo (0,644 g, 2,30 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (1a Etapa) para obtener 0,697 g (rendimiento del 87%) del compuesto del tftulo.
(6a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-nitrofenil)etanol (0,697 g, 1,99 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (2a Etapa) para obtener 0,698 g del producto en bruto que contema el compuesto del tftulo.
(7a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2- tricloroetilo
Usando el producto en bruto que contema 1-(3-amino-2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetanol (0,698 g), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 1 (4a Etapa) para obtener 0,708 g (rendimiento del 72 % en 2 etapas) del compuesto del tftulo.
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(8a Etapa)
Usando 2-metoxi-5-(4-metiltetrahidro-1H-piran-4-il)-3-(2,2,2-trftluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,150 g, 0,303 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,118 g, 0,394 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,059 g del compuesto del titulo 108a (rendimiento del 40%) en el lado de baja polaridad y 0,066 g del compuesto del titulo 108b (rendimiento del 44%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 27
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-ferc-pentil-3-(2,2,2-trftluoro-1-hidroxietil)
fenil)urea (Compuesto 123a, Compuesto 123b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 2,2,2-trftluoro-1-(2-metoxi-3-nitro-5-ferc-pentilfenil)etanol
Usando 2-metoxi-3-nitro-5-ferc-pentilbenzaldelmdo (0,351 g, 1,40 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (1a Etapa) se realizo para obtener 0,337 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 75%).
(2a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5-terc-pentilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 2,2,2-trftluoro-1-(2-metoxi-3-nitro-5-ferc-pentilfenil)etanol (0,334 g, 1,04 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (2a Etapa) para obtener 0,303 g del producto en bruto que contema el compuesto del tftulo.
(3a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-ferc-pentil-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Usando el producto en bruto que contema 1-(3-amino-2-metoxi-5-ferc-pentilfenil)-2,2,2-trftluoroetanol, se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (3a Etapa) se realizo para obtener 0,208 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 43% en 2 etapas).
(4a Etapa)
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-ferc-pentil-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil) urea (Compuesto 123a, Compuesto 123b)
Usando 2-metoxi-5-ferc-pentil-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,200 g, 0,428 mmol) y sal del acido (1s,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,128 g, 0,428 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,073 g del compuesto del titulo 123a (rendimiento del 36%) en el lado de baja polaridad y 0,078 g del compuesto del titulo 123b (rendimiento del 39%) en el lado de alta polaridad.
Ejemplo 28
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-
hidroxietil)fenil)urea (Compuesto 135a, Compuesto 135b)
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(1a Etapa)
Smtesis de 1-(4-metoxifenil)ciclobutanol
Usando 4-bromoanisol (6,67 g, 35,7 mmol) y ciclobutanona (3,00 g, 42,8 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 26 (1a Etapa) se realizo para obtener 6,06 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 95%).
(2a Etapa)
Smtesis de 1-metoxi-4-(1-metilciclobutil)benceno
Usando 1-(4-metoxifenil)ciclobutanol (3,00 g, 16,8 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 26 (2a Etapa) se realizo para obtener 2,52 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 85%).
(3a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)benzaldel'ndo
Usando 1-metoxi-4-(1-metilciclobutil)benceno (1,20 g, 6,81 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 26 (3a Etapa) se realizo para obtener 1,39 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 99 %).
(4a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-nitrobenzaldel'ndo
Usando 2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)benzaldel'ndo (1,39 g, 6,80 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 26 (4a Etapa) se realizo para obtener 1,07 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 63%).
(5a Etapa)
Smtesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-nitrofenil)etanol
Usando 2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-nitrobenzaldel'ndo (1,06 g, 4,25 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (1a Etapa) se realizo para obtener 1,17 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 86%).
(6a Etapa)
Smtesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Usando 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-nitrofenil)etanol (1,17 g, 3,66 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (2a Etapa) se realizo para obtener 0,955 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 90%).
(7a Etapa)
Smtesis de 2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Usando 1-(3-amino-2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,950 g, 3,28 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (3a Etapa) se realizo para obtener 1,268 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 83%).
(8a Etapa)
Smtesis de 1-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-
hidroxietil)fenil)urea (Compuesto 135a, Compuesto 135b)
Usando 2-metoxi-5-(1-metilciclobutil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,270 g, 0,581 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,183 g, 0,611 mmol), se realizo la misma reaccion como en el Ejemplo 3 (4a Etapa) para obtener 0,108 g del compuesto del tftulo 135a (rendimiento del 40%) en el lado de baja polaridad y 0,107 g del compuesto del tftulo 135b (rendimiento del 40%) en el lado de
alta polaridad.
Los datos de propiedades ffsicas del Compuesto (I) de acuerdo con la presente invencion sintetizados como anteriormente, se muestran en la Tabla 3 a continuacion.
[Tabla 3-1]
Compuesto
RMN EM
1
400 MHz, CDCla 8: 7,87 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,89 (1H, s a), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,11-5,08 (1H, m), 4,67 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,65-4,58 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J = 16,1, 7,2 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,1,6,6 Hz), 2,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,09 (1H, t, J = 6,1 Hz), 1,28 (9H, s). IEN [M+H]+ 385
3
400 MHz, CDCla 8: 7,84-6,95 (6H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,11 (1H, s a), 4,67-4,61 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J = 7,3, 16,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,3, 6,3 Hz), 2,64 (1H, s a), 2,12 (1H, s a), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 403
46a
400 MHz, CDCh 8: 7,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,27-7,22 (4H, m), 6,82 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,33-5,26 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 5,1, 5,1 Hz), 4,63-4,56 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 16,0, 7,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,0, 6,7 Hz), 2,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 1,28 (9H, s). IEN [M+H]+ 453
46b
400 MHz, CDCh 8: 7,89 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,28-7,21 (4H, m), 6,86 (1H, s a), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,31-5,24 (1H, m), 5,08 (1H, dd, J = 4,9, 4,9 Hz), 4,62-4,55 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,45 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 16,0, 6,7 Hz), 2,45 (1H, d, J = 4,4 Hz), 1,27 (9H, s). IEN [M+H]+ 453
47a
400 MHz, CDCh 8: 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,32-7,20 (4H, m), 6,71 (1H, s), 5,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,35-5,27 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,67-4,57 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 3,26-3,20 (2H, m), 2,90 (1H, dd, J = 6,4, 6,0 Hz), 2,26 (1H, s a), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 452
5
[Tabla 3-2]
Compuesto
RMN EM
47b
400 MHz, CDCh 8: 7,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,31-7,20 (4H, m), 6,84 (1H, m), 5,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,30 (1H, c, J = 6,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,66-4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 16,0, 5,6 Hz), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 452
48a
400 MHz, CDCh 8: 7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,33-7,22 (3H, m), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,72 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,70-4,60 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 16,0, 6,6 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 16,0, 6,8 Hz), 2,39 (3H, s), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 466
48b
400 MHz, CDCh 8: 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,33-7,23 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,80 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,67-4,58 (1H, m), 4,52-4,43 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 16,0, 7,6 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 2,40 (3H, s), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 466
49a
400 MHz, CDCh 8: 7,91-6,83 (6H, m), 5,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,33-5,27 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,62-4,55 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,42 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,1, 6,8 Hz), 2,23 (3H, s), 1,62 (1H, s a), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 467
Compuesto
RMN EM
49b
400 MHz, CDCI3 8: 7,93-6,78 (6H, m), 5,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,31-5,28 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,63-4,56 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,34 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,60 (1H, s a), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 467
[Tabla 3-3]
Compuesto
RMN EM
50a
400 MHz, CDCI3 8: 7,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,26-7,21 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 5,0, 1,0 Hz), 6,70 (1H, s a), 5,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,35-5,28 (1H, m), 5,14-5,12 (1H, m), 4,69-4,62 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J = 16,2, 7,5 Hz), 3,26 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 16,2, 6,8 Hz), 2,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 471
50b
400 MHz, CDCl3 8: 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30-7,19 (3H, m), 7,00-6,96 (1H, m), 6,73 (1H, s a), 5,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,32-5,25 (1H, m), 5,14-5,11 (1H, m), 4,68-4,61 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J = 16,2, 6,8 Hz), 3,26 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,2, 6,8 Hz), 2,44 (1H, d, J = 4,9 Hz), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 471
51a
400 MHz, CDCI3 8: 7,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,31-7,19 (4H, m), 6,79 (1H, s a), 5,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,32-5,28 (1H, m), 5,18-5,12 (1H, m), 4,66-4,60 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,39-3,33 (1H, m), 3,30 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,94-2,88 (1H, m), 1,29 (9H, s). IEN [M+H]+ 487
51b
400 MHz, CDCl3 8: 7,89-7,88 (1H, m), 7,38-7,19 (4H, m), 6,59 (1H, s a), 5,52-5,49 (1H, m), 5,32-5,28 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,68-4,62 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,43-3,35 (1H, m), 3,10-3,08 (1H, m), 2,94-2,89 (1H, m), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 487
52 a
400 MHz, CDCI3 8: 7,90 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,23-7,21 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81-6,78 (2H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,31-5,28 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 4,64-4,56 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,40 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,30-3,24 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 16,5, 6,4 Hz), 2,43-2,42 (1H, m), 1,28 (9H, s a). IEN [M+H]+ 483
[Tabla 3-4]
Compuesto
RMN EM
52 b
400 MHz, CDCI3 8: 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24-7,21 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-6,75 (2H, m), 5,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,30 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,11-5,09 (1H, m), 4,644,58 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,33-3,26 (2H, m), 2,80 (1H, dd, J = 16,1, 5,6 Hz), 2,35 (1H, s a), 1,28 (9H, s a). IEN [M+H]+ 483
55a
400 MHz, CDCI3 8: 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37-7,34 (1H, m), 7,24 (1H, s a), 6,97-6,91 (2H, m), 6,76 (1H, s a), 5,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,34-5,28 (1H, m), 5,05 (1H, s a), 4,654,60 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,30-3,24 (2H, m), 2,91-2,85 (1H, m), 2,32 (1H, s a), 1,29 (9H, s a). IEN [M+H]+ 471
55b
400 MHz, CDCl3 8: 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24-7,20 (2H, m), 7,02-6,69 (1H, m), 6,60 (1H, s a), 5,55-5,53 (1H, m), 5,34-5,31 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,654,60 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 6,8, 5,8 Hz), 3,11-3,09 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J = 6,4, 5,7 Hz), 2,31 (1H, s a), 1,34 (1H, s a). IEN [M+H]+ 471
Compuesto
RMN EM
57a
400 MHz, CDCI3 8: 7,92-7,88 (1H, m), 7,58 (1H, s a), 7,32-7,30 (1H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 6,806,73 (2H, m), 5,75-5,71 (1H, m), 5,33-5,28 (1H, m), 5,03 (1H, s a), 4,63-4,57 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,30-3,21 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J = 15,2, 7,2 Hz), 2,29-2,26 (1H, m), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 483
57b
400 MHz, CDCI3 8: 7,91 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,32-7,30 (1H, m), 7,22-7,20 (1H, m), 6,83-6,77 (2H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,32-5,28 (1H, m), 5,04-5,01 (1H, m), 4,63-4,56 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,31-3,22 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,32 (1H, d, J = 4,8 Hz), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 483
[Tabla 3-5]
Compuesto
RMN EM
60a
400 MHz, CDCI3 8: 7,86-7,84 (1H, m), 7,25-7,22 (1H, m), 7,18-7,08 (1H, m), 7,00-6,95 (1H, m), 6,856,77 (1H, m), 5,67 (1H, s a), 5,32-5,23 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,65 (1H, s a), 3,78 (3H, s), 3,26-3,22 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J = 6,4, 5,4 Hz), 2,25 (1H, s a), 1,27 (9H, s a). IEN [M+H]+ 471
60b
400 MHz, CDCI3 8: 7,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24-7,21 (1H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 7,00-6,95 (1H, m), 6,79 (1H, s a), 5,67 (1H, s a), 5,31-5,26 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,63 (1H, s a), 3,78 (3H, s), 3,26-3,20 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = 6,4, 5,4 Hz), 2,24 (1H, s a), 1,27 (9H, s a). IEN [M+H]+ 471
62a
400 MHz, CDCI3 8: 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, s a), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, m), 6,89-6,82 (2H, m), 5,72-5,69 (1H, m), 5,32-5,28 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,62-4,57 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,46 (1H, s a), 3,23-3,17 (1H, m), 2,822,76 (1H, m), 2,54 (1H, s a), 1,28 (9H, s). IEN [M+H]+ 483
62 b
400 MHz, CDCI3 8: 7,91 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,21 (1H, s a), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,67 (1H, s a), 5,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,345,26 (1H, m), 5,09 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,64-4,59 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,27-3,21 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = 15,6, 6,2 Hz), 2,32 (1H, d, J = 4,8 Hz), 1,27 (9H, s a). IEN [M+H]+ 483
65a
400 MHz, CDCI3 8: 7,93-7,90 (1H, m), 7,59-7,27 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,64 (1H, s a), 5,77-5,73 (1H, m), 5,34-5,29 (1H, m), 4,64-4,59 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,35-3,31 (1H, m), 3,20-3,18 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J = 14,8, 5,6 Hz), 2,312,26 (1H, m), 1,31 (9H, s a). IEN [M+H]+ 471
[Tabla 3-6]
Compuesto
RMN EM
65b
400 MHz, CDCl3 8: 7,93-7,90 (1H, m), 7,59-7,27 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,64 (1H, s a), 5,77-5,73 (1H, m), 5,34-5,29 (1H, m), 4,64-4,59 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,35-3,31 (1H, m), 3,20-3,18 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J = 14,8, 5,6 Hz), 2,312,26 (1H, m), 1,31 (9H, s a). IEN [M+H]+ 471
Compuesto
RMN EM
67a
400 MHz, CDCI3 8: 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,26 (1H, s a), 7,12-7,10 (1H, m), 6,81-6,79 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59-6,58 (1H, m), 5,84-5,78 (1H, m), 5,32-5,28 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,61-4,55 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,30 (1H, s a), 3,233,17 (1H, m), 2,82-2,76 (1H, m), 2,32 (1H, s a), 1,28 (9H, s). IEN [M+H]+ 483
67b
400 MHz, CDCI3 8: 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29-7,28 (1H, m), 7,20 (1H, s a), 6,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1H, s a), 5,83-5,81 (1H, m), 5,31-5,29 (2H, m), 4,644,56 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 3,22-3,20 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 16,4, 7,6 Hz), 2,37 (1H, s a), 1,27 (9H, s). IEN [M+H]+ 483
68a
400 MHz, CD3OD 8: 8,15-6,63 (5H, m), 5,37 (1H, c, J = 7,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,38 (1H, ddd, J = 9,1, 7,7, 5,9 Hz), 3,75 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J = 15,0, 7,7 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 15,0, 9,1 Hz), 1,32 (9H, s). IEN [M+H]+ 469
68b
400 MHz, CD3OD 8: 8,15-6,63 (5H, m), 5,37 (1H, c, J = 7,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,38 (1H, ddd, J = 9,1, 7,2, 5,4 Hz), 3,75 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J = 15,0, 7,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 15,0, 9,1 Hz), 1,32 (9H, s). IEN [M+H]+ 469
[Tabla 3-7]
Compuesto
RMN EM
73a
400 MHz, CDCI3 8: 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25 (1H, s a), 6,99-6,86 (1H, m), 6,84 (1H, s a), 5,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,55-5,53 (1H, m), 5,37-5,27 (2H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,42-3,36 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16,0, 8,0 Hz), 2,64 (1H, s a), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 489
73b
400 MHz, CDCl3 8: 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25 (1H, s a), 7,00-6,86 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,55-5,53 (1H, m), 5,34-5,27 (2H, m), 4,67-4,59 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 16,0, 7,6 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 16,0, 8,0 Hz), 2,70 (1H, s a), 1,26 (9H, s). IEN [M+H]+ 489
79a
400 MHz, CDCl3 8: 7,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,32-7,19 (4H, m), 6,52 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,34-5,29 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 5,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 15,3, 6,8 Hz), 3,21 (1H, s a), 2,97 (1H, dd, J = 15,3, 7,1 Hz), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 467
79b
400 MHz, CDCl3 8: 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,19 (4H, m), 6,53 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 4,72-4,65 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,79 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 15,8, 7,3 Hz), 3,16 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 15,9, 7,1 Hz), 1,30 (9H, s). IEN [M+H]+ 467
82a
400 MHz, CDCl3 8: 8,31-6,88 (7H, m), 5,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,32-5,26 (1H, m), 5,13 (1H, s a), 4,62-4,55 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 3,19 (1H, s a), 2,91 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 2,28 (1H, s a). IEN [M+H]+ 475
82 b
400 MHz, CDCl3 8: 8,27-6,98 (7H, m), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,32-5,26 (1H, m), 5,10 (1H, s a), 4,59-4,52 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,35 (1H, s a), 3,29 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 2,43 (1H, s a). IEN [M+H]+ 475
[Tabla 3-8]
Compuesto
RMN EM
83a
400 MHz, CDCI3 8: 7,61-6,71 (7H, m), 5,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,32-5,24 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,62-4,55 (1H, m), 3,84-3,80 (4H, m), 3,72 (4H, s), 3,28 (1H, dd, J = 16,1, 7,1 Hz), 3,10-3,07 (4H, m), 2,89 (1H, dd, J = 16,1, 6,3 Hz), 2,51 (1H, s a). IEN [M+H]+ 482
83b
400 MHz, CDCl3 8: 7,62-6,68 (7H, m), 5,79 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,30-5,25 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,61-4,55 (1H, m), 3,82-3,78 (4H, m), 3,72 (1H, s a), 3,70 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 3,09-3,00 (4H, m), 2,84 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 2,50 (1H, s a). IEN [M+H]+ 482
84a
400 MHz, CDCl3 8: 7,58-6,71 (5H, m), 6,39 (1H, s a), 5,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,29-5,23 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,64-4,57 (1H, m), 3,89 (1H, s a), 3,84-3,79 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J = 16,3, 7,3 Hz), 3,10-3,06 (4H, m), 2,87 (1H, dd, J = 16,3, 6,3 Hz), 2,66 (1H, s a). IEN [M+H]+ 500
84b
400 MHz, CDCl3 8: 7,54-6,69 (6H, m), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,29-5,24 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,63-4,57 (1H, m), 3,89 (1H, s a), 3,83-3,78 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 16,3, 7,3 Hz), 3,08-2,96 (4H, m), 2,83 (1H, dd, J = 16,3, 6,1 Hz), 2,70 (1H, s a). IEN [M+H]+ 500
92a
400 MHz, CDCl3 8: 7,42-6,71 (6H, m), 6,32 (1H, s a), 5,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,30-5,23 (1H, m), 5,09 (1H, s a), 4,64-4,57 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,43 (1H, s a), 3,27 (1H, dd, J = 16,1, 7,6 Hz), 3,24-3,20 (4H, m), 2,88 (1H, dd, J = 16,1, 6,8 Hz), 2,49 (1H, s a), 1,99-1,95 (4H, m). IEN [M+H]+ 466
[Tabla 3-47]
Compuesto
RMN EM
92b
400 MHz, CDCl3 8: 7,43-6,70 (6H, m), 6,31 (1H, s a), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,28-5,21 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,65-4,58 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,39 (1H, s a), 3,27 (1H, dd, J = 16,1, 7,1 Hz), 3,24-3,21 (4H, m), 2,88 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 2,41 (1H, s a), 1,99-1,95 (4H, m). IEN [M+H]+ 466
93a
400 MHz, CDCl3 8: 7,25-6,73 (5H, m), 6,34 (1H, s a), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,30-5,24 (1H, m), 5,11 (1H, s a), 4,68-4,61 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 16,1, 7,1 Hz), 3,24-3,20 (4H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 2,64 (1H, s a), 1,99-1,96 (4H, m). IEN [M+H]+ 484
93b
400 MHz, CDCl3 8: 7,25-6,73 (5H, m), 6,33 (1H, s a), 5,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,28-5,22 (1H, m), 5,13 (1H, s a), 4,68-4,61 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,36 (1H, s a), 3,33 (1H, dd, J = 16,3, 7,6 Hz), 3,24-3,21 (4H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16,3, 6,6 Hz), 2,62 (1H, s a), 1,99-1,96 (4H, m). IEN [M+H]+ 484
Compuesto
RMN EM
97a
400 MHz, CDCI3 8: 7,51-6,73 (7H, m), 5,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,29-5,22 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,62-4,55 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, s a), 3,28 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 3,10-3,07 (4H, m), 2,89 (1H, dd, J = 16,1, 6,3 Hz), 2,49 (1H, s a), 1,69-1,57 (6H, m). IEN [M+H]+ 480
97b
400 MHz, DMSO-d6 8: 8,28-7,19 (7H, m), 6,66 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,57 (1H, s a), 5,46 (1H, s a), 5,22 (1H, s a), 4,87 (1H, s a), 4,29 (1H, s a), 3,58 (3H, s), 3,08-2,74 (6H, m), 1,61-1,50 (6H, m). IEN [M+H]+ 480
[Tabla 3-10]
102a
400 MHz, CDCl3 8: 7,42-6,67 (6H, m), 6,45 (1H, s a), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,28-5,22 (1H, m), 5,09 (1H, s a), 4,64-4,57 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,41-3,38 (4H, m), 3,35 (1H, s a), 3,27 (1H, dd, J = 16,2, 7,3 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 16,2, 6,6 Hz), 2,43 (1H, s a), 1,76 (4H, s a), 1,52 (4H, s a). IEN [M+H]+ 494
102b
400 MHz, CDCl3 8: 7,42-6,73 (6H, m), 6,44 (1H, s a), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,25-5,19 (1H, m), 5,09 (1H, s a), 4,64-4,57 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,42 (1H, s a), 3,40-3,37 (4H, m), 3,26 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,1, 6,6 Hz), 2,44 (1H, s a), 1,75 (4H, s a), 1,54-1,50 (4H, m). IEN [M+H]+ 494
108a
400 MHz, CDCl3 8: 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45-7,22 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,59 (1H, s), 5,56-5,45 (1H, m), 5,37-5,30 (1H, m), 5,15-5,10 (1H, m), 4,65-4,60 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,80-3,55 (4H, m), 3,37-3,30 (1H, m), 3,05-2,90 (1H, m), 1,80-1,65 (4H, m), 1,26 (3H, s). IEN [M+H]+ 495
108b
400 MHz, CDCl3 8: 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,32-7,22 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,87 (1H, s), 5,85-5,78 (1H, m), 5,37-5,28 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,65-4,55 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,71-3,55 (4H, m), 3,27 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 2,01-1,55 (4H, m), 1,22 (3H, s). IEN [M+H]+ 495
123a
400 MHz, CDCI3 8: 7,85 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,43-7,40 (1H, m), 7,29-7,25 (2H, m), 7,17 (1H, s a), 6,64 (1H, s a), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,33-5,30 (1H, m), 5,12 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,654,61 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,34-3,24 (2H, m), 2,93 (1H, c, J = 3,9 Hz), 2,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1,28-1,24 (8H, m), 1,28 (3H, t, J = 6,4 Hz). IEN [M+H]+ 467
[Tabla 3-11]
Compuesto
RMN EM
123b
400 MHz, CDCl3 8: 7,85 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,41-7,40 (1H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 7,19 (1H, s a), 6,67 (1H, s a), 5,60-5,57 (1H, m), 5,33-5,30 (1H, m), 5,12 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,654,62 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,34-3,24 (2H, m), 2,93-2,85 (1H, m), 2,24 (1H, d, J = 7,4 Hz), 1,30-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J = 6,0 Hz). IEN [M+H]+ 467
135a
400 MHz, CDCl3 8: 7,68-6,75 (7H, m), 5,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,34-5,26 (1H, m), 5,10 (1H, s a), 4,64-4,58 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,54 (1H, s a), 3,30 (1H, dd, J = 15,9, 7,3 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 15,9, 6,6 Hz), 2,35-1,75 (7H, m), 1,42 (3H, s). IEN [M+H]+ 465
5
10
15
20
25
Compuesto
RMN EM
135b
400 MHz, CDCl3 8: 7,70-6,73 (7H, m), 5,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,32-5,25 (1H, m), 5,10 (1H, s a), 4,66-4,58 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,55 (1H, s a), 3,30 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 2,35-1,76 (7H, m), 1,42 (3H, s). IEN [M+H]+ 465
Ejemplo Comparativo 1
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea (Compuesto Comparativo 1)
imagen53
A una solucion de 5-ferc-butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,150 g, 0,331 mmol) y 2-aminoindano (0,053 g, 0,398 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml), se le anadio W,W-diisopropiletilamina (0,173 ml, 0,994 mmol) y la mezcla se agito a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100 - 60/40) para obtener 0,133 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 92 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,85 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,23-7,15 (5H, m), 6,67 (1H, s), 5,29-5,23 (2H, m), 4,67-4,61 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,32 (2H, dd, J = 16,1, 6,9 Hz), 3,26 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,83 (2H, td, J = 16,1, 4,6 Hz), 1,26 (9H, s). EM (IEN): 437 ([M+H]+).
Ejemplo Comparativo 49
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea (Compuesto Comparativo 2)
imagen54
A una solucion de 5-ferc-butil-3-(hidroximetil)-2-metoxifenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,096 g, 0,250 mmol) y 2- aminoindano (0,033 g, 0,248 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml), se le anadio W,A/-diisopropiletilamina (0,065 ml, 0,38 mmol) y la mezcla se agito a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100 - 60/40) para obtener 0,092 g (cuantitativo) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,84-6,90 (7H, m), 5,34 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,65-4,64 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,35-3,29 (2H, m), 2,87-2,82 (2H, m), 2,09 (1H, s a), 1,26 (9H, s).
EM (IEN): 369 ([M+H]+).
Ejemplo Comparativo 3
Smtesis de 1-(5-ferc-butil-3-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxifenil)-3-((1S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea
(Compuesto Comparativo 3)
5
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20
25
30
35
40
imagen55
(1a Etapa)
Smtesis de 5-terc-butil-1-(clorometil)-2-metoxi-3-nitrobenceno
A una solucion de (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)metanol (4,59 g, 19,2 mmol) en cloroformo (20 ml), se le anadio cloruro de tionilo (2,80 ml, 38,4 mmol) y la mezcla se agito durante una noche a reflujo. Despues de enfriarse la mezcla a temperature ambiente y evaporarse a presion reducida y se anadio agua al residuo. El resultante se extrajo con acetato de etilo y despues se seco sobre sulfato sodico anhidro, se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100-30/70) para obtener 1,95 g (rendimiento del 39 %) del compuesto del fftulo.
(2a Etapa)
Smtesis de 2-(5-terc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)acetonitrilo
A una solucion mezclada de 5-terc-butil-1-(clorometil)-2-metoxi-3-nitrobenceno (1,93 g, 7,49 mmol) en dioxano (5,0 ml), etanol (5,0 ml) y agua (2,5 ml), se le anadio cianuro potasico (0,980 g, 15,0 mmol) y la mezcla
se agito durante 2 horas a reflujo. Despues de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente y evaporarse a presion reducida y se anadio agua al residuo. El resultante se extrajo con acetato de etilo y despues se seco sobre sulfato sodico anhidro, se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100 -30/70) para obtener 1,84 g del compuesto del fftulo (rendimiento del 99 %).
(3a Etapa)
Smtesis de 2-(5-terc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2-metilpropanonitrilo
A una suspension de hidroxido sodico (60%) (0,097 g, 2,42 mmol) en THF (3,2 ml), se le anadio 2-(5-terc-butil-2- metoxi-3-nitrofenil)acetonitrilo (0,200 g, 0,806 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla, se le anadio yoduro de metilo (0,121 ml, 1,93 mmol) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El filtrado se seco sobre sulfato sodico anhidro y despues se evaporo a presion. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100 -30/70) para obtener 0,088 g del compuesto del fftulo (rendimiento del 39%).
(4a Etapa)
Smtesis de 2-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo
A una solucion de 2-(5-terc-butil-2-metoxi-3-nitrofenil)-2-metilpropanonitrilo (0,086 g, 0,311 mmol) en etanol (3,1 ml), se le anadieron hierro (0,087 g, 1,56 mmol), cloruro de amonio (0,083 g, 1,56 mmol) y agua (1,6 ml) y la mezcla se agito durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con etanol. El filtrado obtenido se evaporo a presion reducida y el residuo se disolvio en diclorometano. Despues de lavarse esta solucion con agua y despues con salmuera saturada, la solucion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100 -30/70) para obtener 0,051 g del compuesto del fftulo (rendimiento del 67 %).
(5a Etapa)
Smtesis de 5-terc-butil-3-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxifenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo
A una solucion de 2-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo (0,050 g, 0,202 mmol) en THF (0,6 ml), se le anadieron cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,052 g, 0,245 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,053 ml, 0,304 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 0/100 -30/70) para obtener 0,086 g (cuantitativo) del compuesto del fftulo.
5
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15
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(6a Etapa)
Sintesis de 1-(5-terc-butil-3-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxifenil)-3-((1 S,2R)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)urea
(Compuesto Comparativo 3)
A una solucion de 5-terc-butil-3-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxifenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,086 g, 0,203 mmol) y sal del acido (1S,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ohL-tartarico (0,067 g, 0,223 mmol) en acetonitrilo (0,8 ml), se le anadio N,N-diisopropiletilamina (0,058 ml, 0,333 mmol), la mezcla se agito durante una noche a 110 °C. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo/n-hexano = 10/90 - 60/40) para obtener 0,044 g del compuesto del titulo (rendimiento del 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6: 7,64-7,06 (6H, m), 6,40 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 5,4, 5,1 Hz), 4,68-4,61 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J = 15,9, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 15,9, 6,6 Hz), 2,14 (1H, d, J = 5,1 Hz), 1,74 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,29 (9H, s).
EM (IEN): 422 ([M+H]+).
Ejemplo Comparativo 51
Sintesis de 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinetoxi)na1f:alen-1-il)urea (Compuesto Comparativo 4) y 1-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinetoxi)na1ftalen-1-il)urea^clorhidrato (Compuesto Comparativo 4c)
imagen56
(1a Etapa)
Sintesis de 3-terc-butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-amina^clorhidrato
Una solucion de p-tolilhidrazina^clorhidrato (76,0 g, 479 mmol) y pivaloilacetonitrilo (85,0 g, 679 mmol) en metanol (350 ml) se calento a reflujo. Despues de 15 horas, la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues, el metanol se evaporo a presion reducida. Al residuo obtenido, se le anadio eter dietilico, seguido de la recristalizacion del resultante para obtener 108,2 g del compuesto del titulo (rendimiento del 85 %).
(2a Etapa)
Sintesis de 3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il carbamato de 2,2,2-tricloroetilo
Una suspension de clorhidrato de 3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-amina (75,0 g, 282 mmol) en acetato de etilo (500 ml) se enfrio a 0°C, y se anadio gota a gota una solucion acuosa (250 ml) de hidroxido sodico (30,0 g, 750 mmol) a la misma durante 30 minutos. Despues de agitar la mezcla resultante durante 30 minutos adicionales, se anadio gota a gota cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (55,2 ml, 401 mmol) a la misma durante 30 minutos. Despues de completarse el goteo, la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y el resultante se combino con la capa organica, seguido del lavado de la capa organica secuencialmente con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, agua y con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. Al residuo obtenido, se le anadio n-hexano y los precipitados generados se recogieron por filtracion para obtener 97,81 g del compuesto del titulo (85 % de rendimiento).
(3a Etapa)
Sintesis de 4-(2-(4-nitronaftalen-1-iloxi)etil)morfolina
Una suspension de 4-nitronaftalen-1-ol (10,1 g, 53,4 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina^clorhidrato (14,0 g, 75,2 mmol), hidroxido sodico (3,11 g, 77,8 mmol) y carbonato potasico (17,5 g, 127 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (180 ml) se agito a 100 °C. Despues de 3 horas, la solucion de reaccion se enfrio a 0 °C, se anadio agua (200 ml) a la misma, seguido de la agitacion de la mezcla. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion para obtener 14,31 g del compuesto del titulo (rendimiento del 88 %).
Smtesis de 1-(3-ferc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinetoxi)naftalen-1-il)urea (Compuesto Comparativo 4)
A una solucion mezcla de 4-(2-(4-nitronaftalen-1-iloxi)etil)morfolina (11,18 g, 36,9 mmol) en metanol (90 ml) y THF (30 ml), se le anadio paladio al 5 %/carbon vegetal activado (0,500 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno. Despues de 23 horas, los materiales insolubles se filtraron y el disolvente se 5 evaporo a presion reducida. Al residuo obtenido, 3-ferc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (16,1 g, 39,7 mmol), se le anadieron W,W-diisopropiletilamina (8,50 ml) y DMSO (30 ml) y la mezcla se agito a 60 °C. Despues de 18 horas, la temperatura de la solucion de reaccion retorno a temperatura ambiente y se anadio salmuera saturada a la misma. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y despues se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en 10 columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 50/50 - acetato de etilo/metanol = 90/10) para obtener 13,58 g del compuesto del tttulo (rendimiento del 69 %).
(5a Etapa)
Smtesis de 1-(3-ferc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinetoxi)naftalen-1-il)urea^clorhidrato (Compuesto Comparativo 4c)
15 A 1-(3-ferc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinetoxi)naftalen-1-il)urea (6,38 g, 12,1 mmol), se le anadieron acido clorhndrico 0,1 N (121 ml) y agua (150 ml) y se disolvieron en el mismo. El disolvente se retiro por un procedimiento de liofilizacion para obtener 6,91 g (cuantitativo) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,95 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61-7,54 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 20 8,3 Hz), 6,35 (1H, s), 4,58-4,55 (2H, m), 4,01-3,98 (2H, m), 3,83-3,77 (2H, m), 3,73-3,71 (2H, m), 3,57-3,54 (2H, m),
3,33-3,28 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,28 (9H, s).
(Ejemplo Comparativo 5)
4-(4-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)piridina (Compuesto Comparativo 5)
imagen57
25 El compuesto del tftulo se adquirio de un reactivo disponible en el mercado (Sigma-Aldrich).
1) Evaluacion de la actividad inhibidora de MAPK p38 por compuesto
Usando MAPKa p38, se estudio la actividad inhibidora de MAPK p38 del compuesto (I) mediante un procedimiento modificado parcialmente del procedimiento descrito en Current Medicinal Chemistry (2004, n.° 11, pags. 721-730).
Se anadio una solucion de cada compuesto de ensayo en DMSO al 100% y una solucion de p38a/SAPK2a 30 (concentracion final: 1,5 nM) (Invitrogen) a una placa de 384 pocillos, y despues se incubo la placa a temperatura ambiente en una sala oscura durante 1 hora. A continuacion, se anadieron ATP (concentracion final: 100 pM), que es un donador de fosfato y ATF2 biotinilado (concentracion final: 30 nM) (upstate), que es un sustrato, y se dejo reaccionar la mezcla resultante a temperatura ambiente en una sala oscura durante 1 hora (la concentracion final de DMSO fue del 0,25%). Despues de la reaccion, se anadieron un anticuerpo anti-ATF2 fosforilado (concentracion 35 final: 1 nM) (Cell Signaling), perlas aceptoras de anti-IgG (Final concentracion: 20 pg/ml) (PerkinElmer) y perlas donadoras de estreptavidina (concentracion final: 20 (pg/ml) (PerkinElmer) y la mezcla resultante se incubo a temperatura ambiente en una sala oscura durante 1 hora. Usando un analizador de microplacas (Fusion-a, Packard) en modo Alpha Screen (ensayo homogeneo de proximidad luminiscente ampliada), se detecto la emision de luz. Se calculo el valor de CI50 de cada compuesto mediante regresion de respuesta a la dosis sigmoidal usando Prism 4.02 40 (GraphPad Software, Inc.). Los resultados se muestran en la Tabla 4. Como compuesto de control comparativo, se uso el compuesto comparativo 1.
[Tabla 4]
Compuesto
CI50 (nM) de la actividad inhibidora de MAPK p38
3
3
46b
15
47b
18
50b
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84b
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108b
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123b
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Compuesto comparativo 1
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Tal como se evidencia a partir de los resultados en la tabla 4, el compuesto (I) mostro una actividad inhibidora de MAPK p38 notablemente mayor que el compuesto de control comparativo.
2) Evaluacion de la actividad supresora de la produccion de citocinas por el compuesto usando sangre completa 5 humana
Usando sangre completa humana, se estudio la actividad inhibidora del compuesto (I) de la presente invencion en la produccion de TNFa por estimulacion con LPS mediante un procedimiento parcialmente modificado del procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry (2003, Vol. 46, pags. 4676-4686).
Se mezclaron una solucion de cada compuesto de ensayo en DMSO al 100% y sangre humana en una placa de 96 10 pocillos de fondo plano. A continuacion, se anadio LPS (concentracion final: 200 ng/ml) y se dejo reaccionarla mezcla resultante a 37°C durante 5 horas (la concentracion final de DMSO fue del 0,2%). Despues de la reaccion, la mezcla resultante se centrifugo durante 20 minutos a temperatura ambiente y se recogio el sobrenadante. Para la medicion de la cantidad de TNFa en el sobrenadante, se uso un kit de citocinas humanas (CIS bio international). Los resultados se muestran en la Tabla 5. Como compuesto de control comparativo, se uso el compuesto comparativo 2.
15 [Tabla 5]
Compuesto
CI50 (nM) de la actividad supresora de la produccion de TNFa
3
235
46b
508
50b
46
52b
109
60b
182
84b
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Compuesto comparativo 2
5190
Tal como se evidencia a partir de los resultados en la tabla 5, el compuesto (I) suprimio notablemente la produccion de TNFa en comparacion con el compuesto de control comparativo.
3) Evaluacion del compuesto en el modelo de produccion de citocinas inducida por LPS en ratones
Se estudio la accion del compuesto (I) de la presente invencion en la produccion de TNFa inducida por 20 administracion de LPS en un raton mediante un procedimiento parcialmente modificado respecto del procedimiento descrito en Journal of Immunology (1992, Vol. 148, pags. 1890-1897).
A cada raton BALB/C (macho, 7 a 9 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.), se le inyecto LPS (0111:B4, SIGMA) por via intraperitoneal a una dosis de 1 mg/kg. Sesenta minutos despues de la administracion del LPS, se recogio sangre de la vena cava abdominal bajo anestesia y se centrifugo durante 15 minutos a 4°C para
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obtener un suero. Para la medicion de TNF-a en el suero, se uso el sistema de desarrollo de ELISA (R&D Systems). Se disolvio cada compuesto de ensayo en DMSO (Concentracion final: 2%) y despues se disolvio la solucion obtenida en una solucion acuosa al 27% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (en lo sucesivo citada como HP-p-CD; Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.). Treinta minutos antes de la administracion del LPS, se administro la solucion resultante a 50 mg/kg. Como resultado, se suprimio significativamente la produccion de TNFa mediante la administracion oral del compuesto 46b descrito en los ejemplos en comparacion con el grupo al que se administro disolvente (relacion de supresion: 100,0%, prueba de Welch (nivel de significacion: menor del 5%)).
Como compuesto de control comparativo, se uso el compuesto comparativo 3. La relacion de supresion de la produccion de TNFa por el compuesto comparativo 3 fue del 17,0%.
Tal como se evidencia a partir de los resultados, el compuesto (I) mostro una actividad oral notablemente mayor que el compuesto de control comparativo.
4) Evaluacion farmacocinetica del compuesto en ratones
Se disolvio cada compuesto de ensayo en HP-p-CD al 10% (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) para preparar una solucion a administrar (0,08 mg/ml, en forma de una solucion para su administracion por via oral). A cada raton BALB/C (macho, 7 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.), se le administro por via oral cada compuesto a una dosis de 0,8 mg/kg. Se recogio sangre de la vena yugular o del corazon con un tiempo de hasta 24 horas despues de la administracion. La sangre obtenida se centrifugo para recoger plasma sangumeo. El plasma sangumeo se pretrato por el procedimiento de extraccion con metanol y se analizo la concentracion del compuesto mediante CL/EM/EM (modo de IEN positiva).
Los parametros farmacocineticos obtenidos se resumieron en la tabla 6. Como compuestos de control comparativos, se usaron el compuesto comparativo 2 y el compuesto comparativo 5.
[Tabla 6]
Compuesto
Cmax (ng/ml) ABC0.~ (n^h/ml)
46b
561 588
Compuesto comparativo 2
79,7 116
Compuesto comparativo 5
11,4 59,8
[en esta tabla, Cmax representa una concentracion plasmatica maxima; y ABC0_~ representa el area bajo la curva de la concentracion plasmatica del compuesto desde despues de la administracion del compuesto hasta tiempo infinito].
Tal como se evidencia a partir de los resultados en la tabla 6, el compuesto (I) mostro una Cmax notablemente mayor y una ABC0_~ notablemente mayor que estos compuestos de control comparativos y mostro una excelente farmacocinetica in vivo cuando se administro por via oral.
5) Evaluacion de la estabilidad metabolica del compuesto en CYP humano (citocromo P450)
Se mezclo cada compuesto de ensayo a una concentracion de 2 pM con una solucion de tampon fosfato que contema microsomas hepaticos humanos (Xenotech) en una cantidad de 0,5 mg/ml. A continuacion, se anadio a esto NADPH y se dejo reaccionar la mezcla obtenida a 37°C durante hasta 30 minutos. La reaccion se termino anadiendo acetonitrilo y despues la resultante se centrifugo durante 10 minutos a 4°C para recoger un sobrenadante. El sobrenadante se pretrato por el procedimiento de extraccion con metanol y se analizo la concentracion del compuesto mediante CL/eM/EM (modo de IEN positiva). Se calculo la velocidad restante del compuesto a partir de la concentracion del compuesto obtenida. Las eliminaciones intrmsecas (CLint) obtenidas a partir de los cambios de las velocidades restantes del compuesto se muestran en la tabla 7. Como compuestos de control comparativos, se usaron el compuesto comparativo 3 y el compuesto comparativo 4c (5 pM).
[Tabla 7]
Compuesto
CLint (ml/min/mg)
46b
0,094
Compuesto comparativo 3
0,450
Compuesto comparativo 4c
0,321
Tal como se evidencia a partir de los resultados en la tabla 7, el compuesto (I) tuvo una menor eliminacion intrmseca que los compuestos de control comparativos y por lo tanto, mostro una excelente estabilidad metabolica.
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6) Evaluacion de la capacidad para inducir fosfolipidosis inducida por farmacos por el compuesto
Se estudio si se observaba o no una capacidad para inducir fosfolipidosis por el compuesto (I) de la presente invencion. La evaluacion del compuesto 46b descrito en los ejemplos se llevo a cabo mediante un procedimiento parcialmente modificado a partir del procedimiento descrito en Experimental and Toxicologic Pathology (2007, Vol. 58, pags. 375-382).
Se mezclaron cada compuesto de ensayo y el reactivo de deteccion de fosfolipidosis HCS Lipid TOX Green (Invitrogen), que es una solucion de tincion de fosfolfpidos, con celulas HepG2, que es una lmea celular derivada de hepatoma humano y se cultivaron las celulas en presencia de CO2 al 5% a 37°C durante 48 horas. Se retiro el sobrenadante de cultivo despues del cultivo y se anadio Hoechest 33258 (Invitrogen), que es una solucion de tincion de acidos nucleicos, seguido de dejar reaccionar la mezcla resultante en la oscuridad a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla resultante se lavo con solucion de PBS. Despues, se midio la intensidad de fluorescencia con un analizador de microplacas (Fusion-a, Packard) y se calculo la FLA (un valor relativo cuando se toma el clorhidrato de amiodarona (10 jM) como 1, siendo dicho clorhidrato de amiodarona una sustancia de control positivo) de acuerdo con las siguientes ecuaciones. El caso donde la FLA fue menor de 1 se valoro como negativo y el caso donde la FLA no fue menor de 1 se valoro como positivo. Se disolvio cada compuesto de ensayo en DMSO antes de su uso y se anadio la solucion resultante a las celulas de tal forma que la concentracion final de DMSO era del 1%.
FLR = (FLL - FLLB)/ (FLH - FLHB)
FLA = (FLR /FLR(clorhidrato de amiodarona))
FLL: intensidad de fluorescencia de fosfolfpidos
FLLB: valor de blanco cuando se mide la fluorescencia de fosfolfpidos
FLH: intensidad de fluorescencia de acidos nucleicos
FLHB: valor de blanco cuando se mide la fluorescencia de acidos nucleicos
Como resultado, El compuesto 46b descrito en los ejemplos tema un valor de FLA de menos de 1, incluso a una concentracion de hasta 10 jM y por lo tanto, este se valoro como negativo.
La evaluacion del compuesto comparativo 4c, que era un compuesto de control comparativo, se llevo a cabo mediante un procedimiento parcialmente modificado respecto del procedimiento descrito en Cell Biology and Toxicology (2003, Vol. 19, pags. 161-176).
Se mezclo cada compuesto de ensayo con celulas U937, que son una lmea celular derivada de monocitos humanos y se cultivaron las celulas en presencia de CO2 al 5% a 37°C durante 48 horas. Se reemplazo la suspension celular despues del cultivo con una solucion de PBS que contema rojo Nilo (Invitrogen), que es una solucion de tincion de fosfolfpidos y la mezcla resultante se dejo reaccionar en la oscuridad a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues del lavado por centrifugacion con solucion de PBS, se midio la intensidad de la fluorescencia con un citometro de flujo (Becton Dickinson) (longitud de onda de excitacion: 488 nm, region de deteccion: 515-545 nm). Como sustancia de control negativo, se uso acido valproico (300 jM). El caso donde la intensidad de fluorescencia estaba significativamente aumentada en comparacion con el acido valproico se valoro como positivo y el caso donde la intensidad de fluorescencia no estaba significativamente aumentada en comparacion con el acido valproico se valoro como negativo. Se disolvio cada compuesto de ensayo en DMSO antes de su uso y se anadio la solucion resultante a las celulas de tal forma que la concentracion final de DMSO era del 1%.
Como resultado, El compuesto comparativo 4c mostro una intensidad de fluorescencia significativamente aumentada (prueba de Dunnet (nivel de significacion: menor del 5%)) a una concentracion de 20 jM y por lo tanto esto se valoro como positivo.
A partir de estos resultados, se demostro que el compuesto de control comparativo tema la capacidad de inducir fosfolipidosis y que el compuesto (I) no tema la capacidad de inducir fosfolipidosis.
7) Evaluacion de la hepatotoxicidad del compuesto en ratones
El compuesto (I) de la presente invencion se suspendio en metilcelulosa al 0,5% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para preparar una solucion de 50 mg/ml para su administracion. A cada raton ICR (macho, 7 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.), se le administro por via oral cada compuesto a una dosis de 500 mg/kg. En el dfa despues de la administracion, se recogio sangre de la vena cava posterior y la sangre obtenida se centrifugo para recoger plasma sangumeo. El valor de AST (aspartato aminotransferasa), que se un marcador de trastornos hepaticos en el plasma sangumeo, se midio con un analizador automatico de bioqmmica (Hitachi 7070, Hitachi, Ltd.). El compuesto comparativo 4 se suspendio en carboximetilcelulosa de sodio al 0,5% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) antes de su uso.
Como resultado, el valor de AST del grupo al que se administro disolvente fue de 34 hasta 40 U/l; el valor de AST del compuesto 46b descrito en los ejemplos fue de 47 U/l y practicamente no hubo cambios en comparacion con el
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grupo al que se administro disolvente; y el valor de AST del compuesto comparativo 4 fue de 145 U/l y se observo un aumento estad^sticamente significativo.
Tal como se evidencia a partir de los resultados, el compuesto (I) tuvo una hepatotoxicidad notablemente menor que el compuesto comparativo de control.
8) Evaluacion del compuesto en modelos de dermatitis alergica
Se estudio la accion del compuesto (I) en la respuesta inflamatoria de la piel en modelos de dermatitis alergica en ratones. Como modelos de dermatitis alergica, se usaron modelos parcialmente modificados respecto de un modelo de dermatitis alergica de tipo I y un modelo de dermatitis alergica de tipo IV descritos en los documentos (Inflamm. Res., 1998, Vol. 47, pags. 5o6-5l1 e Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol., 1990, Vol. 92, pags. 356-360).
(1) Accion en la respuesta de inflamacion de la piel en el modelo de dermatitis alergica de tipo I
A cada raton BALB/C (hembra, 7 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.), se le administro por via intravenosa anticuerpo IgE anti-DNP (0,05 mg/cuerpo, SEIKAGAKU CORPORATION) para sensibilizar pasivamente al raton. Veinticuatro horas despues de la sensibilizacion, se aplicaron 20 pl de DNFB al 0,38% (SIGMA) disuelto en acetona:aceite de oliva (4:1) a la auricula del raton para inducir inflamacion. Desde despues de la induccion hasta las 24 horas, se midio el grosor de la auricula con el paso del tiempo usando un indicador Digimatic (Mitutoyo). Cada compuesto de ensayo se disolvio en etanol y se aplicaron 20 pl de una solucion al 0,5% p/v a la auricula 1 hora despues de la induccion.
Se calculo la relacion de inflamacion de la auricula de acuerdo con la siguiente ecuacion. Ademas, para cada una de las relaciones de inflamacion auricular entre las 0 y las 4 horas despues de la induccion y las relaciones de inflamacion auricular entre las 5 y las 10 horas despues de la induccion, se calculo la ABC (que es un area bajo la curva cuando se toma el tiempo despues de la induccion junto con la abscisa y tomando la relacion de inflamacion auricular junto con la ordenada, %^h). La ABC entre las 0 y las 4 horas despues de la induccion se considero como una respuesta inmediata y la ABC entre las 5 y las 10 horas despues de la induccion se considero como una respuesta tardfa.
Relacion de inflamacion auricular (%) = (A - B) / B x 100
A: Espesor de la auricula despues de la induccion B: Espesor de la auricula antes de la induccion
Como resultado, los compuestos tanto 46b como 50b descritos en los ejemplos suprimieron las inflamaciones tanto inmediatas como tardfas de las auriculas (las relaciones de supresion de los compuestos 46b y 50b en la respuesta inmediata fueron del 94,4% y del 33,4%, respectivamente; y las relaciones de supresion en la respuesta tardfa fueron del 93,1% y del 50,2%, respectivamente).
(2) Accion en la respuesta de inflamacion de la piel en el modelo de dermatitis alergica de tipo IV
Al dorso de cada raton BALB/C (hembra, 7 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.), se le
aplicaron 25 pl de solucion DNFB al 0,5% disuelto en acetona:aceite de oliva (4:1). Al dfa siguiente, se repitio la misma operacion para sensibilizar activamente al raton. Cuatro dfas despues de la sensibilizacion, se aplicaron 20 pl de solucion DNFB al 0,2% disuelto en acetona:aceite de oliva (4:1) a la auricula del raton sensibilizado para inducir inflamacion. Veinticuatro horas despues de la induccion, se midio el grosor de la auricula usando un indicador Digimatic (Mitutoyo). Cada compuesto de ensayo se disolvio en etanol y se aplicaron 20 pl de una solucion al 0,5% p/v a la auricula 1 hora despues de la induccion; o se suspendio cada compuesto de ensayo en metilcelulosa al
0,5% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se administro la solucion resultante a 30 mg/kg 1 hora antes de la
induccion. Se calculo la relacion de inflamacion de la auricula de acuerdo con la siguiente ecuacion.
Relacion de inflamacion auricular (%) = (A - B) / B x 100
A: Espesor de la auricula despues de la induccion B: Espesor de la auricula antes de la induccion
Como resultado, los compuestos tanto 46b como 50b descritos en los ejemplos suprimieron la inflamacion auricular en ambas rutas de administracion de administracion oral y de aplicacion auricular (las relaciones de supresion de los compuestos 46b y 50b en administracion oral fueron del 37,7% y del 54,4%, respectivamente; y las relaciones de supresion en aplicacion auricular fueron del 49,2% y del 48,0%, respectivamente).
Tal como se evidencia a partir de los resultados, el compuesto (I) de la presente invencion mostro un excelente efecto terapeutico en la dermatitis alergica mediante administracion oral o por aplicacion.
9) Evaluacion del compuesto en modelos de enfermedad inflamatoria del intestino
Se estudio la accion del compuesto (I) de la presente invencion en trastornos colonicos en modelos de enfermedad
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inflamatoria del intestino. Como modelos de enfermedad inflamatoria del intestino, se usaron modelos parcialmente modificados respecto de un modelo de colitis inducida por TNBS y un modelo de colitis cronica inducida por DSS descritos en otros documentos (Gastroenterology, 1989, Vol. 96, pags. 29-36 y Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2004, Vol. 287, pags. G115-124).
(1) Accion en trastornos colonicos en el modelo de colitis inducida por TNBS
A cada rata Slc:Wistar (macho, 12 semanas de edad, Japan SLC, Inc.), se le administro TNBS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) disuelto en etanol por via rectal bajo anestesia y se retuvo la solucion de TNBS en el recto durante 1 hora para producir el modelo de colitis. Estas ratas habfan sido sometidas a ayuno desde los 2 dfas antes de la administracion de TNBS hasta el dfa de la administracion de TNBS. Cinco dfas despues de la administracion de TNBS, se aislo el colon de cada rata y se registro la puntuacion de dano macroscopico (que se un total de puntuacion de adherencias, puntuacion de diarrea y puntuacion de ulceras) como un mdice del dano en el colon. La puntuacion de dano macroscopico se calculo basandose en las puntuaciones de Dubigeon y col. (Eur. J. Pharmacol., 2001, Vol. 431, pags. 103-110) y las puntuaciones de Venkova y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, Vol. 308, pags. 206-213).
Se suspendio cada uno de los compuestos 46b y 50b descritos en los ejemplos en metilcelulosa al 0,5% p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la solucion obtenida se administro por via oral a 3 mg/kg una vez el dfa de la administracion de TNBS y a 3 mg/kg dos veces al dfa durante 4 dfas a partir del dfa posterior a la administracion de TNBS. La administracion de estos compuestos en el dfa de la administracion de TNBS se llevo a cabo de 30 minutos a 1 hora antes de la administracion de TNBS.
Como resultado, aunque la puntuacion de dano macroscopico del grupo al que se le administro disolvente fue de 6,0 ± 0,9, la puntuacion de dano macroscopico del compuesto 46b descrito en los ejemplos fue de 3,3 ± 0,7 y estaba reducida de manera estadfsticamente significativa en comparacion con el grupo al que se le administro disolvente (prueba de Wilcoxon (nivel de significacion: menor del 5%)).
En otro experimento, aunque la puntuacion de dano macroscopico del grupo al que se le administro disolvente fue de 6,9 ± 1,1, la puntuacion de dano macroscopico del compuesto 50b descrito en los ejemplos fue un valor bajo de 5,2 ± 1,1.
(2) Accion en trastornos colonicos en el modelo de colitis conica inducida por DSS
A cada raton BALB/cCrSlc (hembra, 9 semanas de edad, Japan SLC, Inc.), se le administro DSS (peso molecular: 36-50 kDa; MP Biomedicals) disuelto en agua ultrapura esteril a traves del agua de bebida durante 5 dfas desde el dfa del inicio de la administracion en el agua de bebida (este dfa se considero como dfa 0 del inicio de la administracion a traves del agua de bebida) y despues se cambio a administracion de agua esteril ultrapura por el agua de bebida durante 5 dfas. Este ciclo se repitio nuevamente y se administro ademas DSS a traves del agua de bebida durante otros 7 dfas para producir el modelo de colitis. Como mdice de los smtomas de colitis, se usaron puntuaciones de la consistencia de las deposiciones. Las puntuaciones de la consistencia de las deposiciones se basaron en los siguientes criterios: una deposicion normal se definio como una puntuacion de 0; una deposicion suelta se definio como una puntuacion de 2; y la diarrea se definio como una puntuacion de 4. En el dfa 27 despues del inicio de la administracion a traves del agua de bebida, se confirmo la aparicion de la colitis mediante la puntuacion de consistencia de las deposiciones y posteriormente se cambio la administracion de DSS a administracion de agua esteril ultrapura a traves del agua de bebida. Se registraron a diario las puntuaciones de consistencia de las deposiciones durante 5 dfas entre el dfa 28 y el dfa 32 despues del inicio de la administracion a traves del agua de bebida y el total de las puntuaciones de consistencia de las deposiciones para los 5 dfas se definio como una "puntuacion (total) de consistencia de las deposiciones". Cada compuesto de ensayo se suspendio en metilcelulosa al 0,5 % p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la solucion obtenida se administro por via oral a 10 mg/kg una vez al dfa 27 despues del inicio de la administracion a traves del agua de bebida y a 10 mg/kg dos veces al dfa entre el dfa 28 y el dfa 31 despues del inicio de la administracion a traves del agua de bebida.
Como resultado, aunque la puntuacion (total) de consistencia de las deposiciones del grupo al que se le administro disolvente fue de 9,5 ± 0,8, las puntuaciones (totales) de consistencia de las deposiciones de los compuestos 46b y 50b descritos en los ejemplos fueron cada una de 5,7 ± 0,8 y de 6,5 ± 0,6 y ambas estaban significativamente reducidas en comparacion con el grupo al que se le administro disolvente (prueba de Wilcoxon (nivel de significacion: menor del 1 %)).
Tal como se evidencia a partir de estos resultados, el compuesto (I) mostro un excelente efecto terapeutico en la enfermedad inflamatoria del intestino por administracion oral.
10) Evaluacion del compuesto en modelos de dolor
Se estudio la accion del compuesto (I) en la hiperalgesia en modelos de dolor. Como modelos de dolor, se usaron modelos parcialmente modificados respecto de un modelo de dolor inflamatorio (un modelo de dolor por edema en la pata por carragenina) y modelos de dolor neuropatico (modelo de Bennett y modelo de Chung) descritos en otros documentos (Anesth. Analg., 2009, Vol. 108, pags. 1680-1687; Pain, 1988, Vol. 33, pags. 87-107; y Pain, 1992, Vol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
50, pags. 355-363).
(1) Accion sobre la hiperalgesia en el modelo de dolor inflamatorio (modelo de dolor por edema en la pata por carragenina)
A la almohadilla de la pata de la extremidad trasera izquierda de cada rata Crl:CD (SD) (macho, 6 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.), se le administro por via subcutanea una suspension de carragenina al 1 % p/v (Zushi Kagaku Laboratory, Inc.) en suero salino fisiologico a razon de 0,1 ml/cuerpo para producir el modelo de dolor por edema en la pata por carragenina. Noventa minutos despues de la administracion de la suspension al 1 % p/v de carragenina en suero salino fisiologico, se midio el umbral del dolor (kPa (mmHg)) de la almohadilla de la pata de la extremidad trasera izquierda usando un medidor de analgesia (TK-201, Unicom) en el que se ajusto la presion de estimulacion para que aumentase de 0 kPa a 13,3 kPa (0 mmHg a 100 mmHg) durante 10 segundos. Cada compuesto de ensayo se suspendio en metilcelulosa al 0,5 % p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la solucion obtenida se administro por via oral 30 minutos antes de la administracion de carragenina al 1 % p/v en suero salino fisiologico. El compuesto 46b descrito en los ejemplos se administro a una dosis de 100 mg/kg; el compuesto comparativo 4 se administro como compuesto de control comparativo a una dosis de 100 mg/kg; y se administro diclofenaco sodico (Sigma-Aldrich), que es un agente antiinflamatorio no esteroideo, como agente de control comparativo a una dosis de 3 mg/kg.
Los resultados se muestran en la fig. 1. Los sfmbolos "*", "#" y "f" en la figura indican significacion estadfstica basandose en la comparacion con el grupo al que se administro disolvente (prueba de la t de Student) (***: p < 0,001, diferencia significativa entre el grupo al que se administra disolvente y el grupo al que se administra el compuesto 46b; #: p < 0,05, diferencia significativa entre el grupo al que se administra disolvente y el grupo al que se administra el compuesto comparativo 4; y ff: p < 0,01, diferencia significativa entre el grupo al que se administra disolvente y el grupo al que se administra diclofenaco sodico).
Tal como se muestra en la fig. 1, el umbral de dolor (kPa (mmHg)) del grupo al que se administra el compuesto 46b estaba significativamente elevado en comparacion con el umbral de dolor (kPa (mmHg)) del grupo al que se administro disolvente (prueba de la t de Student (nivel de significacion: menor del 0,1%)). Ademas, el umbral del dolor (kPa (mmHg)) del grupo al que se administro compuesto 46b fue mayor que el umbral del dolor (kPa (mmHg)) del grupo al que se administra el compuesto comparativo 4 y el grupo al que se administra dicoflenaco sodico.
Tal como se evidencia a partir de los resultados, el compuesto (I) de la presente invencion mostro un excelente efecto terapeutico en el dolor inflamatorio en comparacion con el compuesto de control comparativo y el agente de control comparativo mediante administracion por via oral.
(2) Accion sobre la hiperalgesia en modelos de dolor neuropatico (modelo de Bennett y modelo de Chung)
El modelo de Bennett se produjo ligando ligeramente el nervio ciatico en el muslo izquierdo de cada rata Crl:CD (SD) (macho, 6 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.) en 4 puntos con sutura cromica (4-0). Catorce dfas despues de producirse el modelo de Bennett, se administro por via oral cada compuesto y se llevo a cabo una prueba plantar 90 minutos despues de la administracion. La prueba plantar se llevo a cabo midiendo el umbral de dolor (s) de la almohadilla de la pata izquierda (pata modelo) usando un dispositivo de estimulacion termica plantar (Plantar test 7370, Ugo Basile) en la que se ajusto la intensidad del estimulo termico a 60. Cada compuesto de ensayo se suspendio en metilcelulosa al 0,5 % p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se administro por via oral la solucion obtenida. El compuesto 46b descrito en los ejemplos se administro a una dosis de 100 mg/kg y la gabapentina (Toronto Research Chemicals), que es un agente anticonvulsionante, se administro como agente de control comparativo a una dosis de 100 mg/kg.
El modelo de Chung se produjo ligando completamente los nervios medulares de la L5 y la L6 de cada rata Cr1:CD (SD) (macho, 6 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.) con una sutura de seda (5-0). Siete dfas despues de producirse el modelo de Chung, se administro por via oral cada compuesto y se llevo a cabo una prueba de von Frey 90 minutos despues de la administracion. Ademas, quince dfas despues de producirse el modelo de Chung, se administro por via oral cada compuesto y se llevo a cabo una prueba plantar 90 minutos despues de la administracion. La prueba de von Frey se llevo a cabo midiendo el umbral de dolor (g) en la almohadilla de la pata izquierda (pie de modelo) usando un anestesiometro plantar dinamico (37400, Ugo Basile) en el que se ajusto la presion maxima a 30,0 g y el tiempo necesario para alcanzar la presion maxima se ajusto a 40 segundos. La prueba plantar se llevo a cabo mediante el procedimiento descrito anteriormente. Cada compuesto de ensayo se suspendio en metilcelulosa al 0,5 % p/v (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se administro por via oral la solucion obtenida. El compuesto 46b descrito en los ejemplos se administro a una dosis de 100 mg/kg y la gabapentina (Toronto Research Chemicals), que es un agente anticonvulsionante, se administro como agente de control comparativo a una dosis de 100 mg/kg.
Los resultados de la prueba plantar en el modelo de Bennett se muestran en la fig. 2. Los sfmbolos "*" y "f" en la figura indican significacion estadfstica basandose en la comparacion con el grupo al que se administro disolvente (prueba de la t de Student) (**: p < 0,01, diferencia significativa entre el grupo al que se administra disolvente y el grupo al que se administra el compuesto 46b; y ff: p < 0,01, diferencia significativa entre el grupo al que se
administra disolvente y el grupo al que se administra gabapentina).
Tal como se muestra en la fig. 2, el umbral de dolor (s) del grupo al que se administra el compuesto 46b estaba significativamente elevado en comparacion con el umbral de dolor (s) del grupo al que se administro disolvente (prueba de la t de Student (nivel de significacion: menor del 1%)). Ademas, el umbral del dolor (s) del grupo al que se
5 administro el compuesto 46b fue mayor que el umbral del dolor (s) del grupo al que se administro gabapentina.
Como resultado de la prueba de von Frey en el modelo de Chung, aunque el umbral del dolor del grupo al que se le administro disolvente fue de 5,8 ± 0,1 g, el umbral del dolor en el caso del compuesto 46b descrito en los ejemplos fue de 7,0 ± 0,3 g y estaba elevado de manera estadfsticamente significativa respecto al grupo al que se administro disolvente (prueba de la t de Student (nivel de significacion: menor del 1%)).
10 Los resultados de la prueba plantar en el modelo de Chung se muestran en la fig. 3. Los sfmbolos "*" en la figura indican significacion estadfstica basandose en la comparacion con el grupo al que se administro disolvente (prueba de la t de Student) (**: p < 0,01, diferencia significativa entre el grupo al que se administra disolvente y el grupo al que se administra el compuesto 46b).
Tal como se muestra en la fig. 3, el umbral de dolor (s) del grupo al que se administra el compuesto 46b estaba 15 significativamente elevado en comparacion con el umbral de dolor (s) del grupo al que se administro disolvente
(prueba de la t de Student (nivel de significacion: menor del 1%)). Ademas, el umbral del dolor (s) del grupo al que se
administro el compuesto 46b fue mayor que el umbral del dolor (s) del grupo al que se administro gabapentina.
Tal como se evidencia a partir de estos resultados, el compuesto (I) mostro un efecto terapeutico excelente en el dolor neuropatico en comparacion con el agente de control comparativo mediante administracion por via oral.
20 Aplicabilidad industrial
Puede usarse un nuevo derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea de acuerdo con la presente invencion y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en forma de una composicion farmaceutica que lo comprende en forma de principio activo.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea representado por la Formula General (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que, n representa un numero entero de 0 a 4; R3a representa R6O- o (R6)2N-; R3b representa hidrogeno, R6O- o (R6)2N-; R4a representa alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, R6O-, (R6)2N- o halogeno, en el que el alquilo de R4a puede sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-; R4b representa alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, R6O-, (R6)2N- o halogeno, en el que el alquilo de R4b puede sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-, y en el que el cicloalquilo de R4b puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes y/o 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo que puede reemplazarse cada uno independiente con -O-, -S-,-C(O)- o -N(R6)- y/o un atomo de carbono directamente unido a un anillo de benceno puede reemplazarse con un atomo de nitrogeno; cada R5 representa independientemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, R6O-, (R6)2N-, R6C(O)NH-, R6S(O)2NH-, R6C(O)-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O) ciano o halogeno, en el que el alquilo de R5 puede sustituirse con 1 o mas halogenos, R6O- y/o (R6)2N-; cada R6 representa independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, en el que el alquilo de R6 puede sustituirse con 1 o mas halogenos, y X representa R6O- o (R6)2N-.
  2. 2. El derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R3b es hidrogeno;
    R3a y R4a son R6O-;
    R4b es alquilo de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono o halogeno, en el que el cicloalquilo de R4b puede sustituirse con 1 a 3 R6 que son cada uno independientes y/o 1 a 3 metilenos que constituyen un anillo que puede reemplazarse cada uno independientemente con -O-, -S-, -C(O)- o -N(R6)- y/o un atomo de carbono directamente unido a un anillo de benceno puede reemplazarse con un atomo de nitrogeno; y
    cada R5 es independientemente R6O- o halogeno.
  3. 3. El derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que
    R3a es hidroxi;
    R4a es metoxi o etoxi;
    R4b es 2-propilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-2-butilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo o bromo;
    R5 es hidroxi, metoxi, etoxi, fluor, cloro o bromo; y X es hidroxi, amino, metilamino o dimetilamino.
  4. 4. El derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
    R4a es metoxi;
    R4b es 2-metil-2-propilo; y X es hidroxi.
  5. 5. Un producto farmaceutico que comprende el derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente eficaz.
  6. 6. El derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente eficaz para su uso en la terapia o profilaxis de dermatitis alergica.
  7. 7. El derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente eficaz para su uso en la terapia o profilaxis de enfermedad inflamatoria intestinal.
  8. 8. El derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-il urea o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente eficaz para su uso en la terapia o profilaxis del dolor.
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