ES2707885T3 - Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades - Google Patents

Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades Download PDF

Info

Publication number
ES2707885T3
ES2707885T3 ES13748289T ES13748289T ES2707885T3 ES 2707885 T3 ES2707885 T3 ES 2707885T3 ES 13748289 T ES13748289 T ES 13748289T ES 13748289 T ES13748289 T ES 13748289T ES 2707885 T3 ES2707885 T3 ES 2707885T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compounds
treatment
viral infections
modulation
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13748289T
Other languages
English (en)
Inventor
Gowan David Mc
Tim Jonckers
Pierre Raboisson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2707885T3 publication Critical patent/ES2707885T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal, un solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, o R1 es un grupo heterocíclico C4-7, arilo o un grupo heterocíclico bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi C1-6; R2 es alquilo C1-6, con la condición de que se excluya N-(2-amino-5-fenetilpirimidin-4-il)-N-pentilamina, para uso en el tratamiento de un trastorno en el que esté implicada la modulación de TLR 7 y/o la modulación de TLR8 para tratar infecciones víricas.

Description

DESCRIPCIÓN
Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
Esta invención se refiere a alquilpirimidinderivados para uso en el tratamiento y/o la terapia de enfermedades.
La presente invención se refiere a alquilpirimidinderivados para uso en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, por lo cual está implicada la modulación, o el agonismo, de los receptores tipo Toll (los TLR, por sus siglas en inglés). Los receptores tipo Toll son proteínas transmembranales primarias caracterizadas por un dominio extracelular rico en leucina y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados a patógenos mediante estos TLR expresados en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos extraños activa la producción de citocinas y la regulación por incremento de moléculas coestimulantes en los fagocitos. Esto conduce a la modulación del comportamiento de las células T.
Una mayoría de especies de mamíferos tiene entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados simplemente TLR1 a TLR13) en seres humanos y ratones, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de estos en otras especies de mamíferos. Sin embargo, los equivalentes de algunos TLR encontrados en seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, hay en ratones un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en seres humanos, pero parece que haya sido dañado en algún momento en el pasado por un retrovirus. Por otra parte, los ratones expresan los t Lr 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar los TLR que no se encuentran en seres humanos. Otras especies no de mamíferos pueden presentar TLR distintos de en mamíferos, como se demuestra por TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el procedimiento de usar animales experimentales como modelos de inmunidad innata humana.
Para revisiones sobre los receptores tipo Toll, véanse los siguientes artículos de revistas. Hoffmann, J. A., Nature, 426, pp. 33-38, 2003; Akira, S., Taqueda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pp. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pp. 512-520, 2004.
Se han descrito previamente compuestos que indican actividad sobre los receptores tipo Toll, tales como derivados heterocíclicos en la patente internacional WO2000006577, derivados de adenina en la patente internacional WO 98/01448 y WO 99/28321 y pirimidinas en la patente internacional WO 2009/067081.
La patente europea EP 1110951 se refiere a pirimidinderivados que tienen una actividad inhibidora de las citocinas tipo Th2. Se hace referencia al uso de los mismos como agente terapéutico para enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y el sida.
En el tratamiento de ciertas infecciones víricas, se pueden administrar inyecciones regulares de interferón (IFNalfa), como es el caso para el virus de la hepatitis C (VHC), (Fried et al. «Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection», N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Los inductores de IFN de moléculas pequeñas disponibles por vía oral ofrecen las potenciales ventajas de inmunogenicidad reducida y conveniencia de administración. Así, los nuevos inductores de IFN son una nueva clase de fármacos potencialmente eficaz para tratar infecciones víricas. Para un ejemplo en la bibliografía de un inductor de IFN de moléculas pequeñas con efecto antivírico, véase De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
El interferón • también se da junto con otros fármacos en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (Eur. J. Cancer 46, 2849-57 y Cancer Res. 1992, 52, 1056). Los agonistas de TLR 7/8 también tienen interés como adyuvantes de vacunas debido a su capacidad para inducir una respuesta Th1 pronunciada (Hum. Vaccines 2010, 6, 1*14 y Hum. Vaccines 2009, 5, 381*394).
Sin embargo, existe una gran necesidad de nuevos moduladores de receptores tipo Toll que tengan una selectividad preferida y un perfil de seguridad mejorado comparado con los compuestos de la técnica anterior.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o una sal, un solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, heterociclo C4-7, arilo o heterociclo bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi C1-6,
R2 es alquilo C1-6,
con la condición de que se excluya la N-(2-amino-5-fenetilpirimidin-4-il)-N-pentilamina, para uso en el tratamiento de un trastorno en el que esté implicada la modulación de TLR 7 y/o la modulación de TLR8 para tratar infecciones víricas.
Los compuestos de fórmula (I) y su sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen actividad como moduladores de la actividad de los receptores tipo Toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).
El uso anterior puede implicar una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores, farmacéuticamente aceptables.
El término «alquilo» se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término «alcoxi» se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) singular unido a oxígeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o grupo etoxi.
El término «arilo» significa una estructura de anillo aromático que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S, en particular de N y O. Dicha estructura de anillo aromático puede tener 5, 6 o 7 átomos de anillo. En particular, dicha estructura de anillo aromático puede tener 5 o 6 átomos de anillo.
El término «heterociclo bicíclico» significa una estructura de anillo aromático, como se define por el término «arilo» comprendida por dos anillos aromáticos condensados. Cada anillo está comprendido opcionalmente por heteroátomos seleccionados de N, O y S, en particular de N y O.
«Heterociclo» se refiere a moléculas que son saturadas o parcialmente saturadas e incluyen, tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres cíclicos, pero no se limita a estos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, morfolina y sulfonas cíclicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido y sus sales alcalinas. La sales de adición de ácido adecuadas están formadas por ácidos que forman sales no tóxicas. Las sales alcalinas adecuadas están formadas por bases que forman sales no tóxicas.
Los compuestos para uso según la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término «solvato» se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto para uso según la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término «polimorfo» se refiere a la capacidad del compuesto para uso según la invención para existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos para uso según la presente invención pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Pueden administrarse solos o junto con otro u otros compuestos más para uso según la invención o junto con otro u otros fármacos más. En general, se administrarán como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término «excipiente» se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o de los compuestos para uso según la invención. La elección de excipiente depende mucho de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos para uso según la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración de fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas para uso según esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar muchas diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas estén en forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos normales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pueden convertirse, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente que mejore la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un producto de aplicación tópica, como un ungüento. Los compuestos para uso según la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación mediante métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración de esta manera. Así, en general, los compuestos para uso según la presente invención pueden administrarse a los pulmones en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobrecitos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares y múltiples segregados de los mismos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas podrán determinar la cantidad eficaz de los resultados del examen presentados de ahora en adelante. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos apropiados durante el día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, conteniendo de 1 mg a 1000 mg y en particular de 5 mg a 200 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis y la frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular así como otra medicación que esté tomando el individuo, como conocen los expertos en la materia. Además, es evidente que la cantidad eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos para uso según la invención inmediata. Los rangos de cantidad eficaces mencionados anteriormente son, por lo tanto, solo directrices y no se pretende que limiten el alcance o el uso de la invención en ningún grado.
Preparación de compuestos
Los compuestos de fórmula (I) se preparan según el esquema 1.
Preparación del ejemplo 1
Esquema 1:
Síntesis de A-1
Figure imgf000005_0001
Se suspendió CHaPPhaBr (27,91 g, 78,1 mmol, 1,5 eq.) en THF (70 ml) y se agitó a -78 °C en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota n-butillitio (30 ml, 75 mmol, 1,44 eq., 2,5 M en hexano) durante 20 minutos y se agitó durante unas 0,5 horas adicionales, seguido por la adición de 2-amino-4,6-dicloro-5-formilpirimidina [5604-46-6] (10,0 g, 52 mmol, 1,0 eq.) como una suspensión en THF (180 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la reacción a -78 °C, después se añadió lentamente NH4Cl (sat., ac.). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se retiraron los sólidos por filtración y se retiraron los disolventes del líquido filtrado a presión reducida. Se purificó el bruto por cromatografía de columna sobre sílice usando un gradiente de éter de petróleo a acetato de etilo para proporcionar un aceite incoloro, A-1 (1,2 g).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 5,30 (a. s, 2 H), 5,65 (d, 1 H), 5,82 (d, 1 H),6,58 (c, 1H).
Preparación de B-1
Figure imgf000005_0002
Se calentaron para hacer hervir a reflujo A-1 (1,0 g, 5,26 mmol), n-butilamina (0,39 g, 5,26 mmol) y Et3N (0,53 g, 5,26 mmol, 1,0 eq.) en etanol (10 ml) durante 12 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el bruto por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un gradiente de éter de petróleo a acetato de etilo. Se agruparon las mejores fracciones y se concentraron a presión reducida para dar B-1 (300 mg).
LC-MS m/z = 227 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,38 (cd, J = 14,9; 7,4 Hz, 2H), 1,55 (quin, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,38 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,75 (a. s, 2 H), 5,39 (a. s, 1 H), 5,5 (m, 2H), 6,55 (m, 1H).
Preparación del ejemplo 1
Figure imgf000006_0001
A una solución de B-1 (200 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (20 mg) y se mezcló con gas H2 (3,5 kgcm-2 (50 psi)) a 50 °C durante 17 horas. Se purificó el producto bruto por cromatografía líquida de alta realización preparativa (columna C18, eluyente: CH3CN/H2O de 10/90 a 95/5, HCl al 0,05 %). Se agruparon las fracciones deseadas y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1 (74 mg).
LC-MS m/z = 195 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,38 (cd, J = 14,9; 7,4 Hz, 2 H), 1,62 (quin, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,93 (a. s, 1 H), 2,37 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,40 - 3,63 (m, 2 H), 6,18 (a. s, 1 H), 7,24 (a. s, 1 H), 13,43 (a. s, 1 H).
Tabla 1. Compuestos de fórmula (I). Todos los compuestos fueron sintetizados según el método para preparar el ejemplo 1.
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Métodos analíticos. Todos los compuestos fueron caracterizados por LC-MS usando los siguientes métodos:
Método 1. Se equipó un LC-MS Agilent 1100 en modo de ion positivo con una columna YMC-PACK ODS-AQ, 50 mm x 2,0 mm, 5 • m mantenida a 50 °C. Se usaron la fase móvil y el gradiente siguientes durante un tiempo de funcionamiento total de 10 minutos a 0,8 ml/min, controlando a 220 nm:
Figure imgf000008_0001
Método 2. Se equipó un LC-MS Agilent 1100 en modo de ion positivo con una columna YMC-PACK ODS-AQ, 50 mm x 2,0 mm, 5 • m mantenida a 50 °C. Se usaron la fase móvil y el gradiente siguientes durante un tiempo de funcionamiento total de 10 minutos a 0,8 ml/min, controlando a 220 nm:
Figure imgf000008_0002
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I)
Descripción de los ensayos biológicos
Valoración de la actividad de TLR 7 y TLR 8
La capacidad de los compuestos para activar TLR7 (hTLR7) y/o TLR8 (hTLR8) humanos se valoró en un ensayo de indicador celular usando células HEK293 transinfectadas de manera transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y construcción indicadora NFkB-Iuc. En un caso la construcción de expresión de TLR expresa la respectiva secuencia natural o una secuencia mutante que comprende una supresión en la segunda repetición rica en leucina del TLR. Se ha demostrado previamente que dichas proteínas TLR mutantes son más susceptibles a la activación de agonista (Patente de EE. Uu .7498409).
En resumen, se cultivaron células HEK293 en medio de cultivo (DMEM enriquecido con FCS al 10 % y glutamina 2 mM). Para la transinfección de las células en placas de 10 cm, se desprendieron las células con tripsina-AEDT, se transinfectaron con una mezcla de CMV-TLR7 o plásmido TLR8 (750 ng), plásmido NFkB-Iuc (375 ng) y un reactivo de transinfección y se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % humidificada. Se desprendieron después las células transinfectadas con tripsina-AEDT, se lavaron en PBS y se volvieron a suspender en medio a una densidad de 1,67 x 105 células/ml. Después se dispensaron treinta microlitros de células en cada pozo en placas de 384 pozos, donde ya había 10 pl de compuesto en DMSO al 4 %. Tras 48 horas de incubación a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinó la actividad de la luciferasa por adición de 15 pl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pozo y se realizó la lectura en un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de respuesta a la dosis a partir de mediciones realizadas por cuadruplicado. Los valores de las concentraciones eficaces más bajos (LEC, por sus siglas en inglés), definidos como la concentración que induce un efecto que es al menos dos veces mayor que la desviación estándar del ensayo, se determinaron para cada compuesto.
Paralelamente, se usó una serie de dilución similar de compuestos (10 • L de compuesto en DMSO al 4 %) con 30 • l por pozo de células transinfectadas con construcción indicadora NF ^ B-luc solo (1,67 x 105 células/ml). Seis horas después de la incubación a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinó la actividad de la luciferasa por adición de 15 • I de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pozo y se realizó la lectura en un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos del cribado inverso se indican como LEC.
Todos los compuestos mostraron CC50 de >24 pM en el ensayo TOX de HEK 293 descrito anteriormente.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
o una sal, un solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, o R1 es un grupo heterocíclico C4-7, arilo o un grupo heterocíclico bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi C1-6;
R2 es alquilo C1-6,
con la condición de que se excluya N-(2-amino-5-fenetilpirimidin-4-il)-N-pentilamina, para uso en el tratamiento de un trastorno en el que esté implicada la modulación de TLR 7 y/o la modulación de TLR8 para tratar infecciones víricas.
ES13748289T 2012-08-10 2013-08-09 Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades Active ES2707885T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12180167 2012-08-10
PCT/EP2013/066673 WO2014023813A1 (en) 2012-08-10 2013-08-09 Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2707885T3 true ES2707885T3 (es) 2019-04-05

Family

ID=48985736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13748289T Active ES2707885T3 (es) 2012-08-10 2013-08-09 Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9284304B2 (es)
EP (1) EP2882721B1 (es)
JP (1) JP6302906B2 (es)
KR (2) KR102280589B1 (es)
CN (2) CN104781239B (es)
AU (1) AU2013301450B2 (es)
BR (1) BR112015002524B1 (es)
CA (1) CA2879617C (es)
CL (1) CL2015000295A1 (es)
DK (1) DK2882721T3 (es)
EA (1) EA029266B1 (es)
ES (1) ES2707885T3 (es)
IL (1) IL236700A (es)
IN (1) IN2015MN00478A (es)
MX (1) MX369417B (es)
MY (1) MY183534A (es)
NZ (1) NZ703731A (es)
PH (1) PH12015500274B1 (es)
SG (1) SG11201500814UA (es)
UA (1) UA115558C2 (es)
WO (1) WO2014023813A1 (es)
ZA (1) ZA201500921B (es)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE055286T2 (hu) 2011-04-08 2021-11-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirimidinszármazékok vírusfertõzések kezelésére
RS57851B1 (sr) 2011-11-09 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Purinski derivati za tretman viralnih infekcija
CA2874800C (en) 2012-07-13 2021-04-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
LT2906563T (lt) 2012-10-10 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolo[3,2-d]pirimidino dariniai virusinių infekcijų ir kitų ligų gydymui
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
WO2014128189A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Janssen R&D Ireland 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AU2014242954B2 (en) 2013-03-29 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
SG11201509520QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
BR112015032546B1 (pt) 2013-06-27 2022-05-17 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais e outras doenças
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
WO2017035230A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
HK1257270A1 (zh) 2015-09-15 2019-10-18 Gilead Sciences, Inc. 用於治疗hiv的toll样受体(tlr)调节剂
UA125819C2 (uk) 2015-12-15 2022-06-15 Гіліад Сайєнсіз, Інк. ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ
CN109414508A (zh) 2016-05-27 2019-03-01 吉利德科学公司 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
AU2017289418B2 (en) 2016-07-01 2021-06-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
DE102016212307B4 (de) 2016-07-06 2018-02-22 Thyssenkrupp Ag Verfahren zur Herstellung einer Zahnstange für ein Kraftfahrzeug, sowie Zahnstange für ein Lenkgetriebe
DE102016212303A1 (de) 2016-07-06 2018-01-11 Thyssenkrupp Ag Zahnstange und ein Verfahren zur Herstellung einer Zahnstange für ein Lenkgetriebe eines Kraftfahrzeugs
DE102016212308B4 (de) 2016-07-06 2018-02-22 Thyssenkrupp Ag Verfahren zur Herstellung einer Zahnstange für ein Lenkgetriebe eines Kraftfahrzeugs, sowie Zahnstange
DE102016212304B4 (de) 2016-07-06 2018-02-22 Thyssenkrupp Ag Verfahren zur Herstellung einer Zahnstange für ein Lenkgetriebe eines Kraftfahrzeugs, sowie Zahnstange
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN109923106B (zh) 2016-09-02 2022-09-13 吉利德科学公司 toll样受体调节剂化合物
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
JP7274415B2 (ja) 2016-09-29 2023-05-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
US10662161B2 (en) 2017-01-30 2020-05-26 Regents Of The University Of Minnesota Pyrimidines and uses thereof
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
UY37581A (es) 2017-02-02 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Compuestos para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis b
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
TWI687415B (zh) * 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
WO2019118884A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2019161280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
HRP20250618T1 (hr) 2018-07-03 2025-07-18 Gilead Sciences, Inc. Protutijela koja ciljaju na hiv gp120 i postupci za uporabu
AU2019297362B2 (en) 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN120053445A (zh) 2018-07-16 2025-05-30 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20200113912A1 (en) 2018-09-12 2020-04-16 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Disease with Immune Stimulatory Conjugates
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
MX2021015533A (es) 2019-06-19 2022-02-10 Silverback Therapeutics Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados de los mismos.
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN114761041A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 吉利德科学公司 Hiv疫苗及其制备和使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
CN114555123B (zh) 2019-10-18 2024-04-02 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
KR20220091576A (ko) 2019-10-31 2022-06-30 포티 세븐, 인코포레이티드 혈액암의 항-cd47 및 항-cd20 기반 치료
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
TWI854067B (zh) 2019-11-26 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
LT4081305T (lt) 2019-12-24 2024-11-25 Carna Biosciences, Inc. Diacilglicerolio kinazę moduliuojantys junginiai
KR20260017503A (ko) 2020-02-14 2026-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ccr8에 결합하는 항체 및 융합 단백질, 및 이의 용도
JP7735291B2 (ja) 2020-02-21 2025-09-08 エーアールエス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
JP7564888B2 (ja) 2020-05-01 2024-10-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｄ７３阻害性２，４－ジオキソピリミジン化合物
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
PL4172157T3 (pl) 2020-06-25 2026-03-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory kapsydu w leczeniu hiv
JP2023532304A (ja) 2020-07-01 2023-07-27 エーアールエス ファーマシューティカルズ オペレーションズ，インク． 抗ａｓｇｒ１抗体コンジュゲートおよびその使用
PE20230779A1 (es) 2020-08-07 2023-05-09 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
JP7717832B2 (ja) 2021-04-10 2025-08-04 ジェンマブ エー／エス Ｆｏｌｒ１結合剤、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
EP4422756A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
DK4445900T3 (da) 2021-12-03 2025-08-18 Gilead Sciences Inc Terapeutiske forbindelser til hiv-virusinfektion
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
EP4452415B1 (en) 2021-12-22 2026-02-25 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CN118488946A (zh) 2021-12-22 2024-08-13 吉利德科学公司 Ikaros锌指家族降解剂及其用途
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
CA3253296A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Zinc Finger Degradation Agents of the Ikaros Family and Their Uses
AU2023240346A1 (en) 2022-03-24 2024-09-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
TWI867601B (zh) 2022-07-01 2024-12-21 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
CN119677546A (zh) 2022-07-12 2025-03-21 吉利德科学公司 Hiv免疫原性多肽和疫苗及其用途
KR20250051732A (ko) 2022-08-26 2025-04-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 광범위 중화 항체를 위한 투여 및 일정 요법
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
EP4638436A1 (en) 2022-12-22 2025-10-29 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN120882725A (zh) 2023-04-11 2025-10-31 吉利德科学公司 Kras调节化合物
US20240390349A1 (en) 2023-04-19 2024-11-28 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
WO2024220917A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20250042926A1 (en) 2023-05-31 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv
KR20260018877A (ko) 2023-05-31 2026-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 치료에 유용한 화합물의 고체 형태
US20250042922A1 (en) 2023-06-30 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
AU2024297978A1 (en) 2023-07-26 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
KR20260046169A (ko) 2023-07-28 2026-04-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료 및 예방을 위한 레나카파비르 주간 투여 레지먼
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025054347A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
AU2024337913A1 (en) 2023-09-08 2026-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine-containing polycyclic derivatives as kras g12d modulating compounds
AU2024353316A1 (en) 2023-09-26 2026-03-26 Genmab A/S Ptk7 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025080863A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250154172A1 (en) 2023-11-03 2025-05-15 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025181219A1 (en) 2024-02-29 2025-09-04 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025184609A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025184452A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2026039365A1 (en) 2024-08-12 2026-02-19 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2026076265A1 (en) 2024-10-03 2026-04-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and p-glycoprotein inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE283855T1 (de) 1996-07-03 2004-12-15 Sumitomo Pharma Neue purinderivate
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
ES2221414T3 (es) * 1998-08-27 2004-12-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de pirimidina.
US6583148B1 (en) * 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2012066335A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500274A1 (en) 2015-04-27
AU2013301450A1 (en) 2015-02-05
CN104781239B (zh) 2019-03-01
EA029266B1 (ru) 2018-02-28
IL236700A0 (en) 2015-02-26
IL236700A (en) 2017-02-28
JP6302906B2 (ja) 2018-03-28
DK2882721T3 (en) 2019-03-18
MX2015001829A (es) 2015-09-23
SG11201500814UA (en) 2015-03-30
KR102280589B1 (ko) 2021-07-22
WO2014023813A1 (en) 2014-02-13
US9284304B2 (en) 2016-03-15
IN2015MN00478A (es) 2015-09-04
BR112015002524B1 (pt) 2021-11-03
EP2882721B1 (en) 2018-12-05
CL2015000295A1 (es) 2015-04-24
KR20210018974A (ko) 2021-02-18
AU2013301450B2 (en) 2018-01-18
JP2015524462A (ja) 2015-08-24
US20150239872A1 (en) 2015-08-27
CN104781239A (zh) 2015-07-15
PH12015500274B1 (en) 2020-02-19
MX369417B (es) 2019-11-07
NZ703731A (en) 2018-03-23
CN109232439A (zh) 2019-01-18
BR112015002524A2 (pt) 2017-07-04
EP2882721A1 (en) 2015-06-17
CA2879617C (en) 2021-05-04
KR20150040910A (ko) 2015-04-15
HK1207636A1 (en) 2016-02-05
CA2879617A1 (en) 2014-02-13
EA201590343A1 (ru) 2015-05-29
UA115558C2 (uk) 2017-11-27
ZA201500921B (en) 2021-10-27
MY183534A (en) 2021-02-25
KR102216479B1 (ko) 2021-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2707885T3 (es) Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2716811T3 (es) Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
ES2733361T3 (es) Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
ES2701239T3 (es) Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales
ES2670513T3 (es) Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2655843T3 (es) Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas
IL228317A (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing a signal
AU2013326579A1 (en) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections.
ES2657283T3 (es) Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales
HK40003405A (en) Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
HK1207636B (zh) 用於治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
NZ709769B2 (en) 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections