ES2636448T3 - Derivados de nucleósido 2',4'-difluoro-2'-metil sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN del VHC - Google Patents

Derivados de nucleósido 2',4'-difluoro-2'-metil sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN del VHC Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que: R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en la que arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1- 7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano; cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7; cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2; cada R1c es alquilo C1-7; R2a y R2b son (i) independientemente H, alquilo C1-7, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquilo C1-7, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, - (CH2)3NHC(>=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-indol-4-il)metilo, -(CH2)mC(>=O)R1b, arilo y aril alquilo C1-7, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, nitro o ciano; (ii) R2a es H y R2b y R4 forman juntos (CH2)3; (iii) R2a y R2b forman juntos (CH2)n; o, (iv) R2a y R2b son ambos alquilo C1-7; R3 es H, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, fenilo o fenil alquilo C1-7; R4 es H, alquilo C1-7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3; R5 es H, C(>=O)R1c, C(>=O)R1b , P(>=O)(OR1)(OR1a), o P(>=O)(OR1)(NR4R7); R6 es H, metilo, o halo; R7 es C(R2aR2b)COOR3; m es de 0 a 3; n es 4 o 5; p es de 0 a 2; y r es de 1 a 6; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de nucleosido 2',4'-difluoro-2'-metil sustituidos como inhibidores de la replicacion del ARN del VHC Campo de la invencion
La invencion se refiere a derivados de nucleosido como inhibidores de la replicacion del ARN del replicon del VHC. En particular, la invencion se refiere al uso de derivados de nucleosido de purina y pirimidina como inhibidores de la replicacion subgenomica del ARN del Virus de la Hepatitis C (VHC) y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, como se define adicionalmente en las reivindicaciones.
El virus de la Hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepatica cronica a nivel mundial. Los pacientes infectados con VHC se encuentran en riesgo de desarrollar cirrosis del Idgado y posteriormente carcinoma hepatocelular y por lo tanto el VHC es la indicacion principal de trasplante hepatico. En la actualidad solo se encuentran disponibles dos terapias aprobadas para el tratamiento de infeccion por VHC (R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35). Estas son monoterapia de interferon-a y, mas recientemente, terapia de combinacion de un analogo nucleosido, ribavirina (Virazole), con interferon-a. Ademas, el documento de Patente US 2010/0016251 A1 describe fosforamidatos de nucleosido espedficos y su uso para tratar enfermedades virales, incluyendo infeccion por VHC.
Muchos de los farmacos aprobados para el tratamiento de infecciones virales son nucleosidos o analogos de nucleosido y la mayona de estos farmacos analogos de nucleosido inhiben la replicacion viral, siguiendo la conversion en los correspondientes trifosfatos, a traves de la inhibicion de las enzimas polimerasas virales. Esta conversion en trifosfato esta mediada habitualmente mediante quinasas celulares y por lo tanto la evaluacion directa de los nucleosidos como inhibidores de la replicacion del VHC solo se lleva a cabo convenientemente usando un ensayo basado en celulas. Para el VHC se carece de la disponibilidad de un verdadero ensayo de replicacion viral basado en celulas o modelo animal de infeccion.
El virus de la Hepatitis C pertenece a la familia Flaviridae. Es un virus ARN, codificando el genoma ARN una gran poliprotema que despues de procesamiento produce la maquinaria de replicacion necesaria para la asegurar la smtesis del ARN de la progenie. Se cree que la mayona de las protemas no estructurales codificadas por el genoma ARN del VHC estan implicadas en la replicacion del ARN. Lohmann et al. [V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113] han descrito la construccion de una lmea celular de Hepatoma Humano (Huh7) en la que se han introducido moleculas subgenomicas de ARN del VHC y han mostrado que se replica con una alta eficacia. Se cree que el mecanismo de replicacion del ARN en estas lmeas celulares es identico a la replicacion del genoma ARN del VHC de longitud completa de los hepatocitos infectados. Los clones subgenomicos de ADNc del VHC usados para el aislamiento de estas lmeas celulares han formado la base para el desarrollo de un ensayo basado en celulas para identificar inhibidores analogos de nucleosido de la replicacion del VHC.
Sumario de la invencion
Los compuestos de Formula I son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el Virus de la Hepatitis C (VHC) y para composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos. La invencion proporciona un compuesto de Formula I
imagen1
I
en la que:
R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en la que arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -
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COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano;
cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7; cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2; cada R1c es alquilo C1-7;
R2a y R2b son (i) independientemente H, alquilo C1-7, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquilo C1.7, -CH2SH, - (CH2)S(O)pMe, -(CH2)aNHC(=NH)NH2, (1 «-indol-3-il)metilo, (1 W-indol-4-il)metilo, -(CH2)mC(=O)R1b, arilo y aril alquilo C1.7, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, nitro o ciano; (ii) R2a es H y R2by R4 forman juntos (CH2)3; (iii) R2a y R2b forman juntos (CH2)n; o, (iv) R2a y R2b son ambos alquilo C1-7;
R3 es H, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, fenilo o fenil alquilo C1-7;
R4 es H, alquilo C1.7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3;
R5 es H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7);
R6 es H, metilo, o halo;
R7 es C(R2aR2b)COOR3; m es de 0 a 3; n es 4 o 5;
p es de 0 a 2; y r es de 1 a 6;
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento de una infeccion por Virus de la Hepatitis C (VhC), comprendiendo dicho uso administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de Formula I y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos de Formula I han mostrado ser inhibidores de la replicacion del Virus de la Hepatitis C en una lmea celular de hepatoma. Estos compuestos tienen el potencial de ser eficaces como farmacos antivirales para el tratamiento de infecciones por VHC en seres humanos.
El termino "alquilo" como se usa en el presente documento representa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 atomos de carbono. Preferentemente, el termino "alquilo” representa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 atomos de carbono. Lo mas preferentemente son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo o pentilo. El alquilo puede estar sin sustituir o sustituido. Los sustituyentes se seleccionan entre uno o mas de cicloalquilo, nitro, amino, alquil amino, dialquil amino, alquil carbonilo y cicloalquil carbonilo.
El termino "cicloalquilo” como se usa en el presente documento representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 7 atomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El termino "alcoxi" como se usa en el presente documento representa un grupo alquil-oxi de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido en el que la parte "alquilo” es como se ha definido anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi incluyendo sus isomeros.
El termino "alcoxialquilo” como se usa en el presente documento representa un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que esta unido a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos son metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, terc-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentil incluyendo sus isomeros.
El termino "alquenilo” como se usa en el presente documento representa un radical de cadena de hidrocarburo sin sustituir o sustituido que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono, y que tiene uno o dos dobles enlaces olefrnicos, preferentemente un doble enlace olefrnico. Algunos ejemplos son vinilo, 1- propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
El termino "alquinilo" como se usa en el presente documento representa un radical de cadena de hidrocarburo sin sustituir o sustituido que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono, y que tiene uno o cuando sea posible dos triples enlaces, preferentemente un triple enlace. Algunos ejemplos son etinilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo.
El termino "hidroxialquilo” como se usa en el presente documento representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente en el que 1,2, 3 o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos con un
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grupo hidroxi. Algunos ejemplos son hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3- hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxibutilo y similares.
El termino "haloalquilo” como se usa en el presente documento representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente en el que 1,2, 3 o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos con un halogeno. Algunos ejemplos son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1 -fluoroetilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2- cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
El termino "alquiltio" como se usa en el presente documento representa un grupo (alquil)S- de cadena lineal o ramificada en el que la parte "alquilo” es como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos son metiltio, etiltio, n- propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio o terc-butiltio.
El termino "arilo” como se usa en el presente documento representa un fenilo y naftilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo o 3-naftilo). Los sustituyentes adecuados para arilo se pueden seleccionar entre los enumerados para alquilo y ademas, no obstante, halogeno, hidroxi y alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo y ariloxi son sustituyentes que se pueden anadir a la seleccion.
El termino "heterociclilo" como se usa en el presente documento representa un sistema heterodclico monodclico, bidclico o tridclico, saturado, parcialmente insaturado o aromatico opcionalmente sustituido que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre que tambien puede estar condensado a un carbociclo o heterociclo monodclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico opcionalmente sustituido.
Algunos ejemplos de heterociclos adecuados son oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, 1,3-dioxolanilo, dihidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirazinilo, isotiazolilo, dihidrooxazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, 1 -pirrolidinilo, 2- pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, pirrolidinonilo, (N-oxido)-piridinilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, triazolilo por ejemplo 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, 1 -pirazolilo, 2-pirazolilo, 4-pirazolilo, piperidinilo, morfolinilo (por ejemplo 4-morfolinilo), tiomorfolinilo (por ejemplo 4-tiomorfolinilo), tiazolilo, piridinilo, dihidrotiazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, tiadiazolilo por ejemplo 1,2,3-tiadiazolilo, 4-metilpiperazinilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo.
Los sustituyentes adecuados para el heterociclilo se pueden seleccionar entre los enumerados para alquilo y ademas, no obstante, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, un grupo oxo (=O) o aminosulfonilo son sustituyentes que se pueden anadir a la seleccion.
El termino "acilo" ("alquilcarbonilo”) como se usa en el presente documento representa un grupo de formula C(=O)R en la que R es hidrogeno, un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido que contiene de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo fenilo. Los grupos acilo mas preferentes son aquellos en los que R es hidrogeno, un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada sin sustituir que contiene de 1 a 4 atomos de carbono o un grupo fenilo.
El termino halogeno representa fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluor, cloro, bromo.
En la representacion grafica de los compuestos que se dan en la presente memoria descriptiva, una linea conica gruesa (~'“) indica un sustituyente que esta porencima del piano del anillo al que pertenece el carbono asimetrico
y una linea discontinua (.....) indica un sustituyente que esta por debajo del piano del anillo al que pertenece el
carbono asimetrico.
Los compuestos de formula I exhiben estereoisomena. Estos compuestos pueden ser cualquier isomero del compuesto de formula I o las mezclas de estos isomeros. Los compuestos y los compuestos intermedios de la presente invencion que tienen uno o mas atomos de carbono asimetricos se pueden obtener en forma de mezclas racemicas de estereoisomeros que se pueden resolver.
Los compuestos de formula I exhiben tautomena que significa que los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de dos o mas compuestos qmmicos que son capaces de interconversion facil. En numerosos casos significa meramente el intercambio de un atomo de hidrogeno entre otros dos atomos, con cualquiera de los cuales forma un enlace covalente. Los compuestos tautomericos existen en un equilibrio movil entre sf, de un modo tal que los intentos de preparar las sustancias separadas da como resultado habitualmente la formacion de una mezcla que muestra todas las propiedades qmmicas y ffsicas que se esperan basandose en las estructuras de los componentes.
El tipo mas comun de tautomena es la que implica compuestos de carbonilo, o ceto, y compuestos de hidroxilo insaturado, o enoles. El cambio estructural es el desplazamiento de un atomo de hidrogeno entre atomos de carbono y oxfgeno, con redistribucion de enlaces. Por ejemplo, en numerosos aldehfdos y cetonas alifaticos, tales como acetaldehfdo, la forma ceto es la predominante; en los fenoles, la forma enol es el componente mayoritario.
Los compuestos de formula I que son basicos pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos, tales como acidos hidracidos (por ejemplo acido clortudrico y acido bromtudrico), acido sulfurico, acido
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mtrico y acido fosforico, y similares, y con acidos organicos (por ejemplo, con acido acetico, acido tartarico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido salidlico, acido dtrico, acido metanosulfonico y acido p-tolueno sulfonico, y similares). La formacion y el aislamiento de tales sales se pueden llevar a cabo de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Inhibidores de VHC
La invencion proporciona un compuesto de Formula I
imagen2
en la que:
R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en la que arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1.7, halo, haloalquilo C1.7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, - COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano;
cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7; cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2; cada R1c es alquilo C1.7;
R2a y R2b son (i) independientemente H, alquilo C1-7, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquilo C1.7, -CH2SH, - (CH2)S(O)pMe, -(CH2)aNHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-indol-4-il)metilo, -(CH2)mC(=O)R1b, arilo y aril alquilo C1-7, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, nitro o ciano; (ii) R2a es H y R2b y R4 forman juntos (CH2)3; (iii) R2a y R2b forman juntos (CH2)n; o, (iv) R2a y R2b son ambos alquilo C1-7;
R3 es H, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, fenilo o fenil alquilo C1-7;
R4 es H, alquilo C1.7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3;
R5 es H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7);
R6 es H, metilo, o halo;
R7 es C(R2aR2b)COOR3; m es de 0 a 3; n es 4 o 5;
p es de 0 a 2; y r es de 1 a 6;
o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula
en
la que R4 es H.
en
la que R6 es H o Br.
en
la que R6 es H.
en
la que R6 es Br.
en
la que R4 es H y R6 es H o Br.
en
la que R4 es H y R6 es Br.
en
la que R1 es naftilo o fenilo.
en
la que R1 es naftilo.
en
la que R1 es fenilo.
en
la que R1 es fenilo y R4 es H.
5
10
15
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35
40
45
50
55
60
La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula La invencion proporciona un compuesto de Formula
en la que R1 es fenilo, R6 es H, y R4es H.
en la que R1 es naftilo y R6 es H.
en la que R1 es naftilo, R4 es H y R6 es H.
en la que R1 es naftilo y R3 es isopropilo.
en la que R1 es naftilo, R4 es H, y R3 es isopropilo.
en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, y R3 es isopropilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, y R3 es isopropilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, y R3 es isopropilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R5 es C(=O)R1c.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, y R5 es C(=O)R1c.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1c es etilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, y R5 es C(=O)CH2CH3.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R5 es P(=O)(OR1)(NR4R7).
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, y R5 es P(=O)(OR1)(NR4R7).
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, R5 es P(=O)(OR1)(NR4R7), y R1 es naftilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R4 es H y R7 es CH(CH3)C(=O)OCH(CH3)2.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en la que R1 es naftilo, R4 es H, R6 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, R5 es P(=O)(OR1)(NR4R7), R1 es naftilo, R4 es H y es R7 es CH(CH3)C(=O)OCH(CH3)2.
La invencion proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
Ester de isopropilo del acido (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico;
5
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25
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-
1-isopropoxicarbonil-etilamino)-(naftalen-2-iloxi)-fosforiloxi]-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-
fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-4-metil- 3-propioniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(SH(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(RH(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico; y
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento una infeccion por Virus de la Hepatitis C (VHC), comprendiendo dicho uso administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona el compuesto anterior para uso, en el que dicho uso comprende ademas administrar un modulador del sistema inmune o un agente antiviral que inhibe la replicacion del VHC, o una combinacion de los mismos.
La invencion proporciona el compuesto anterior para uso, en el que el modulador del sistema inmune es un interferon o un interferon derivatizado qmmicamente.
La invencion proporciona el compuesto anterior para uso, en el que el agente antiviral se selecciona entre el grupo que consiste en un inhibidor de la VHC proteasa, un inhibidor de la VHC polimerasa, un inhibidor de la VHC helicasa, un inhibidor de la VHC primasa, un inhibidor de la fusion del VHC, y una combinacion de los mismos.
La invencion proporciona compuesto de Formula I para su uso en la inhibicion de la replicacion del VHC en una celula, comprendiendo dicho uso administrar el compuesto de Formula I.
La invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de Formula I y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento de VHC.
La invencion proporciona un compuesto, composicion, o compuesto para uso como se describe en el presente
documento.
Compuestos
5 Algunos ejemplos de compuestos representativos incluidos en la presente invencion y dentro del alcance de la
invencion se proporcionan en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen a continuacion se
proporcionan para permitir que los expertos en la materia comprendan y pongan en practica con mayor claridad la presente invencion. No se debenan considerar como limitantes del alcance de la invencion, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
10
En general, la nomenclatura que se usa en la presente memoria descriptiva se basa en AUTONOMTM v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generacion de nomenclatura sistematica de la IUPAC. Si existiera alguna discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se tiene que dar mas peso a la estructura representada. Ademas, si no se indica la estereoqmmica de una estructura o una parte de
15 una estructura, por ejemplo, con lmeas en negrita o discontinuas, se ha de interpretar que la estructura o la parte de
la estructura incluye todos los estereoisomeros de la misma.
La TABLA I representa ejemplos de compuestos de acuerdo con la Formula I generica.
Compuesto n.°
Estructura Nombre
I-1
W — HO F Ester de isopropilo del acido (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino} - propionico
I-2
« ft Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- fosforilamino]-propionico
I-3
ri y Y v-v H° F Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3 -hidroxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)- fosforilamino]-propionico
Compuesto n.°
Estructura Nombre
I-4
v f 19 f> >oi<> °xi° O 9*^0 °*rNv^o ^‘T Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-piriiriidm-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-1- isopropoxicarbonil-etilairiinoHnaftalen-2-iloxi)-fosforiloxi]-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilirietoxiHnaftalen-2-iloxi)- fosforilaiTiino]-propi6mco
I-5
H> 9 ’> r ° Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-piriiriidm-1-il)-2,4-difluoro-4-iTietil-3- propioniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- fosforilamino]-propionico
I-6
°\zlo 8 \ff H° F Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)- fosforilamino]-propionico
I-7
Y y < V A\ HO F \_J Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3 - hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)- fosforilamino]-propionico
I-8
UoXji.lo ft' ^ Qik/ *f Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- fosforilamino]-propionico
Compuesto n.°
Estructura Nombre
I-9
^ 'F Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-iliTietoxiHnaftalen-1-iloxi)- fosforilaiTiino]-propi6mco
I-10
UrL%,lo A„ Utct* \_J ho' > Ester de isopropilo del acido (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-iliTietoxi]-fenoxi- fosforilamino}-propionico
I-11
H O J yN*l*-0 f NB U\d> \J HO'^P Ester de isopropilo del acido (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1-il)-2,4-difluoro-3- hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi- fosforilamino}-propionico
I-12
/ O Br O //HO^ ''F Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico
I-13
3V Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico
I-14
J P B\ /P °rk'V£^k ^ \ ho'' 'f Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico
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Compuesto n.°
Estructura Nombre
I-15
Ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico
I-16
cfkf> /HO F Ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5- bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro- 3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2- iloxi)-fosforilamino]-propionico
Sintesis
Esquemas generales
Los metodos discutidos anteriormente se describen con mayor detalle a continuacion:
El material de partida 1 se puede preparar de acuerdo con los procedimientos que se describen en Sofia, M. J. et al., J. Med. Chem. (2010), 53(19),7202-7218 y Clark, J. L. et al., J. Med. Chem. (2005), 48(17),5504-5508. La yodacion seguida de eliminacion de yoduro en condiciones basicas puede conducir al compuesto intermedio 3, en el que proteccion de 3'-hidroxi con un grupo benzoflo conduce al compuesto intermedio 4. La reaccion estereoespedfica de conversion de compuesto intermedio 4 en 5 es la etapa clave. La transformacion similar para instalar un fluoruro en la posicion 4' a se ha descrito anteriormente por Ajmera, S. et al., J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098 y Moffatt, J.G. et al., J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324. El desplazamiento de yoduro en 5' con benzoato sodico proporciona el compuesto intermedio 6. Finalmente, la desproteccion de los grupos benzoflo en 3', 5' en el compuesto intermedio 6 da el compuesto intermedio nucleosido 7 (Esquema 1).
En los siguientes Esquemas Generales, R1 puede ser H, haloalquilo C1-7, o arilo, en la que arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1.7, halo, haloalquilo C1.7, - N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano, cada R1a puede ser independientemente H o alquilo C1-7, cada R1b puede ser independientemente -OR1a o -N(R1a)2, cada R1c puede ser alquilo C1-7, R2a y R2b son (i) independientemente H, alquilo C1-7, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquilo C1.7, -CH2SH, -
(CH2)S(O)pMe, -(CH2)aNHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-indol-4-il)metilo, -(CH2)mC(=O)R1b, arilo y aril alquilo C1-7, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, halo nitro o ciano; (ii) R2a puede ser H y R2b y R4 forman juntos (CH2)3; (iii) R2a y R2b forman juntos (CH2)n; o, (iv) R2a y R2b son ambos alquilo C1-7, R3 puede ser H, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, fenilo o fenil alquilo C1-7, R4 puede ser H, alquilo C1. 7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3, R5 puede ser H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7), R6 puede ser H, metilo, o halo, R7 puede ser C(R2aR2b)COOR3, m ser de 0 a 3, n puede ser 4 o 5, p puede ser de 0 a 2, y r puede ser de 1 a 6.
Esquema 1.
imagen3
NH
NH
N O NaOMe
N O >2' PPh3
MeOH, 65 ®C
THF, 15 ®C
HO F
18 h
HO F
HO F
NH
O *2’ A§p
PhCOONa
BzCl, DMAP
DCM, 25 °C
DMSO, 100 ®C
THF. 0 ®C
18 h
10 min
MeOH, ta
IS h
El nucleosido 7 se puede convertir sin problemas en el compuesto intermedio de 5'-halogeno 8 por reaccion con NCS, NBS o NIS en las condiciones apropiadas (Esquema 2).
5
Esquema 2.
imagen4
10 Los compuestos de fosforamidato de la presente invencion se pueden preparar por condensacion del nucleosido 7 u 8 con un compuesto de fosfocloridato 11 sustituido de forma adecuada en presencia de una base fuerte (Esquema 3). La condensacion se puede llevar acabo en el nucleosido sin proteger 7 o 8. El producto acoplado 12 en la formula I se puede derivatizar adicionalmente en el producto 13. Ambos compuestos 12 o 13 en la formula I se pueden obtener en forma de una mezcla de dos estereoisomeros inicialmente en la reaccion de acoplamiento y se 15 pueden separar en sus correspondientes enantiomeros quirales por cromatograffa en columna quiral, HPLC quiral, o SFC quiral.
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Esquema 3.
imagen5
Dosificacion y administracion:
Como se ha mostrado en la Tabla anterior los compuestos de formula I tienen el potencial de ser eficaces como farmacos antivirales para el tratamiento de infecciones por VHC en seres humanos, o se metabolizan en un compuesto que exhibe tal actividad.
En otra realizacion de la invencion, el compuesto activo o su derivado o sal se puede administrar en combinacion con otro agente antiviral, tal como un agente antihepatitis, incluyendo los de formula I. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal se administra en combinacion con otro agente antiviral la actividad puede aumentar sobre el compuesto precursor. Esto se puede evaluar facilmente preparando el derivado y sometiendo a ensayo su actividad anti-VHC de acuerdo con el metodo que se describe en el presente documento.
La administracion del componente activo puede variar de continua (goteo intravenoso) a varias administraciones orales por dfa (por ejemplo, cuatro veces al dfa) y puede incluir administracion oral, topica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutanea, transdermica (que puede incluir un agente de mejora de penetracion), bucal y supositorio, entre otras vfas de administracion.
Los derivados del nucleosido 4'-F sustituidos asf como sus sales farmaceuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos en forma de cualquier formulacion farmaceutica. La formulacion farmaceutica se puede administrar por via enteral, por ejemplo por via oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones, jarabes, suspensiones, o por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios. Se pueden administrar por via parenteral (inyeccion intramuscular, intravenosa, subcutanea o intraesternal o tecnicas de infusion), por ejemplo en forma de soluciones de inyeccion, por via nasal, por ejemplo en forma de pulverizaciones nasales, o pulverizacion de inhalacion, por via topica, etc.
Para la fabricacion de preparaciones farmaceuticas, los derivados de nucleosido 4'-sustituidos, asf como sus sales farmaceuticamente utilizables, se pueden formular con un excipiente inorganico u organico terapeuticamente inerte para la produccion de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones.
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Los compuestos de formula I se pueden formular en una mezcla con un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por via oral en forma de sales farmacologicamente aceptables. Debido a que los compuestos de la presente invencion son solubles en agua en gran medida, se pueden administrar por via intravenosa en solucion salina fisiologica (por ejemplo, tamponada a un pH de aproximadamente 7,2 a 7,5). Tambien se pueden usar para este fin tampones convencionales tales como fosfatos, bicarbonatos y citratos. Por supuesto, el experto habitual en la materia puede modificar las formulaciones dentro de las ensenanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una via particular de administracion sin volver las composiciones de la presente invencion inestables o comprometer su actividad terapeutica. En particular, la modificacion de los presentes compuestos para volverlos mas solubles en agua u otro vehnculo, por ejemplo, se puede conseguir facilmente mediante modificaciones secundarias (formacion de sales, esterificacion, etc.) que se encuentran dentro de las habilidades convencionales de la tecnica. Tambien se encuentra dentro de las habilidades convencionales de la tecnica modificar la via de administracion y el regimen de dosificacion de un compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinetica de los presentes compuestos para un efecto beneficioso maximo en los pacientes.
Para las formulaciones parenterales, el vehnculo comprendera habitualmente agua esteril o solucion acuosa de cloruro sodico, aunque se pueden incluir otros ingredientes incluyendo los que ayudan a la dispersion. Por supuesto, cuando se va a usar agua esteril y se mantienen en forma esteril, las composiciones y los vehnculos tambien se deben esterilizar. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehnculos lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados.
Los excipientes adecuados para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, y capsulas de gelatina duras son, por ejemplo, lactosa, almidon de mafz y derivados del mismo, talco, y acido estearico o sus sales.
Si se desea, los comprimidos o las capsulas se pueden revestir con un revestimiento enterico o pueden ser de liberacion sostenida mediante tecnicas convencionales.
Algunos excipientes adecuados para capsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y lfquidos.
Algunos excipientes adecuados para soluciones para inyeccion son, por ejemplo, agua, solucion salina, alcoholes, polioles, glicerina o aceites vegetales.
Algunos excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles semilfquidos o lfquidos.
Algunos excipientes adecuados para soluciones y jarabes para uso enteral son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar inversa y glucosa.
Las preparaciones farmaceuticas de la presente invencion tambien se pueden proporcionar en forma de formulaciones de liberacion sostenida u otras formulaciones apropiadas.
Las preparaciones farmaceuticas tambien pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para el ajuste de la presion osmotica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes.
Las preparaciones farmaceuticas tambien pueden contener otros agentes terapeuticamente activos conocidos en la tecnica.
La dosificacion puede variar dentro de lfmites amplios y, por supuesto, se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular. Para la administracion oral, una dosificacion diaria de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100mg/kg de peso corporal por dfa sena apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinacion. Una dosificacion diaria preferente es entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y lo mas preferentemente de 1,0 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa. Una preparacion habitual contendra de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de compuesto activo (p/p). La dosificacion diaria se puede administrar en forma de una dosificacion individual o en dosificaciones divididas, por lo general entre 1 y 5 dosificaciones por dfa.
En ciertas formas de dosificacion farmaceutica, la forma de profarmaco de los compuestos, incluyendo especialmente derivados acilados (acetilados u otros), esteres de piridina y diversas formas de sal de los presentes compuestos son preferentes. El experto habitual en la materia reconocera la forma de modificar facilmente los presentes compuestos en formas de profarmaco para facilitar el suministro de los compuestos activos a un sitio diana dentro del organismo del hospedador o el paciente. El experto habitual en la materia tambien se beneficiara de parametros farmacocineticos favorables de las formas de profarmaco, cuando sea aplicable, en el suministro de los presentes compuestos a un sitio fijado como diana dentro del organismo hospedador o el paciente para maximizar el
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efecto pretendido de compuesto.
Indicaciones y tratamiento
Los compuestos de la invencion y sus formas isomeras y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles en el tratamiento y la prevencion de infeccion por VHC.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento de una infeccion por Virus de la Hepatitis C (VHC), comprendiendo dicho uso administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de Formula I.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para su uso en la inhibicion de la replicacion del VHC en una celula, comprendiendo dicho uso administrar el compuesto de Formula I.
Terapia de combinacion
Los compuestos de la invencion y sus formas isomeras y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles en el tratamiento y la prevencion de infeccion por VHC solos o cuando se usan en combinacion con otros compuestos que fijan como diana elementos vitales o celulares o funciones implicadas en el ciclo de vida del VHC. Las clases de compuestos utiles en la invencion incluyen, sin limitacion, todas las clases de antivirales para VHC.
Para las terapias de combinacion, las clases mecamsticas de agentes que pueden ser utiles cuando se combinan con los compuestos de la invencion incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosidos y no nucleosidos de la VHC polimerasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa, inhibidores de NS4B y agentes medicinales que inhiben funcionalmente el sitio de entrada ribosomal interno (IRES) y otros medicamentos que inhiben la union celular o la entrada del virus del VHC, traduccion del ARN del VHC, transcripcion del ARN del VHC, replicacion o maduracion, montaje o liberacion de virus del VHC. Algunos compuestos espedficos de estas clases y utiles en la invencion incluyen, pero no se limitan, inhibidores de la VHC proteasa macrodclicos, heterodclicos y lineales tales como telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-9005 18), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (tambien conocido como TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (inhibidor del cofactor de la NS4A proteasa del VHC), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-3 16, ABT-450 EP-0 13420 (y congeneres) y VBY-376; los inhibidores nucleosidos de la VHC polimerasa (replicasa) utiles en la invencion incluyen, pero no se limitan a, R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 y PSI-879 y diversos otros analogos de nucleosido y nucleotido e inhibidores de VHC que incluyen (pero no se limitan a) los que se obtienen como nucleos(t)idos 2'-C-metil modificados, nucleos(t)idos 4'-aza modificados, y nucleos(t)idos 7'-desaza modificados. Algunos inhibidores no nucleosidos de la VHC polimerasa (replicasa) utiles en la invencion, incluyen, pero no se limitan a, HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A- 837093, JKT-109, GL-59728 y GL-60667.
Ademas, los compuestos de la invencion se pueden usar junto con antagonistas de ciclofilina e inmunofilina (por ejemplo, sin limitacion, compuestos DEBIO, NM-811 asf como ciclosporina y sus derivados), inhibidores de quinasa, inhibidores de protemas de choque termico (por ejemplo, HSP90 y HSP70), otros agentes inmunomoduladores que pueden incluir, sin limitacion, interferones (-alfa, -beta, -omega, -gamma, -lambda o sinteticos) tales como Intron A, Roferon-A, Canferon-A300, Advaferon, Infergen, Humoferon, Sumiferon MP, Alfaferone, IFN-p, Feron y similares; compuestos de interferon derivatizados con polietilenglicol (pegilados), tales como PEG interferon-a-2a (Pegasys), PEG interferon-a-2b (PEGIntron), IFN-a-con1 pegilado y similares; formulaciones de accion prolongada y derivatizaciones de compuestos de interferon tales como el interferon condensado con albumina, Albuferon, Locteron, y similares; interferones con diversos tipos de sistemas de suministro controlado (por ejemplo, ITCA-638, omega-interferon suministrado mediante el sistema de suministro subcutaneo DUROS); compuestos que estimulan la smtesis de interferon en las celulas, tales como resiquimod y similares; interleuquinas; compuestos que mejoran el desarrollo de la respuesta de linfocitos T ayudantes de tipo 1, tales como SCV-07 y similares; agonistas de los receptores de tipo TOLL tales como CpG-10101 (actilon), isotorabina, ANA773 y similares; timosina a-1; ANA-245 y ANA-246; diclorhidrato de histamina; propagermanio; tetraclorodecaoxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares y vacunas profilacticas y terapeuticas tales como InnoVac C, HGV E1E2/MF59 y similares. Ademas, cualquiera de los usos descritos anteriormente que implique administrar un inhibidor de NS5A, un agonista de receptores de interferon de Tipo I (por ejemplo, un IFN-a) y un agonista de receptores de interferon de Tipo II (por ejemplo, un IFN-y) se pueden mejorar con la administracion de una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a. A modo de ejemplos no limitantes los antagonistas de TNF-a que son adecuados para su uso en tales terapias de combinacion incluyen ENBREL, REMICADE, y HUMIRA.
Ademas, los compuestos de la invencion se pueden usar en combinacion con antiprotozoarios y otros antivirales que se piensa que son eficaces en el tratamiento de infeccion por VHC tales como, sin limitacion, el profarmaco nitazoxanida. Nitazoxanida se puede usar como un agente en combinacion con los compuestos que se desvelan en la presente invencion asf como en combinacion con otros agentes utiles en el tratamiento de infeccion por VHC tales como peginterferon a-2a y ribavirina.
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Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar con formas alternativas de interferones e interferones pegilados, ribavirina o sus analogos (por ejemplo, tarabavarina, levovirona), microARN, compuestos de ARN de interferencia pequena (por ejemplo, SIRPLEX-140-N y similares), analogos de nucleotido o nucleosido, inmunoglobulinas, hepatoprotectores, agentes antiinflamatorios y otros inhibidores de NS5A. Los inhibidores de otras dianas del ciclo de vida del VHC incluyen inhibidores de la NS3 helicasa; inhibidores de cofactor de NS4A; inhibidores oligonucleotidos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; ARN de horquilla pequena codificada por vector (ARNsh); ribozimas espedficas de VHC tales como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231B y similares; KPE-02003002 y BIVN 4oi e inhibidores de IMPDH. Otros compuestos inhibidores del VHC ilustrativos incluyen los que se desvelan en las siguientes publicaciones: documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 5.807.876; 6.498.178; 6.344.465; y 6.054.472; documentos de Publicacion de Solicitud de Patente PCT con numeros WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708;
WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; W098/17679, WO00/056331; W098/22496; WO99/07734; WO05/073216,
WO05/073195 y WO08/021927.
Ademas, las combinaciones de, por ejemplo, ribavirina e interferon, se pueden administrar en forma de una terapia de combinacion multiple con al menos uno de los compuestos de la invencion. La presente invencion no se limita a las clases o compuestos mencionados anteriormente y contempla compuestos conocidos y nuevos y combinaciones de agentes biologicamente activos. Se pretende que las terapias de combinacion de la presente invencion incluyan cualquier combinacion qmmicamente compatible de un compuesto del grupo de la presente invencion con otros compuestos del grupo de la invencion u otros compuestos fuera del grupo de la invencion, siempre que la combinacion no elimine la actividad antiviral del compuesto del grupo de la presente invencion o la actividad antiviral de la propia composicion farmaceutica.
La terapia de combinacion puede ser secuencial, que es el tratamiento con un agente primero y a continuacion un segundo agente (por ejemplo, donde cada tratamiento comprende un compuesto diferente de la invencion o donde un tratamiento comprende un compuesto de la invencion y el otro comprende uno o mas agentes biologicamente activos) o puede ser un tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo (concurrentemente). La terapia secuencial puede incluir un tiempo razonable despues de la finalizacion de la primera terapia antes de comenzar la segunda terapia. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo puede ser en la misma dosis diaria o en dosis separadas. La terapia de combinacion no necesita limitarse a dos agentes y puede incluir tres o mas agentes. Las dosificaciones para la terapia de combinacion tanto concurrente como secuencial dependeran de la absorcion, distribucion, metabolismo y tasas de excrecion de los compuestos de la terapia de combinacion asf como otros factores conocidos por el experto en la materia. Los valores de dosificacion tambien variaran con la gravedad de la afeccion que se va a aliviar. Ademas, se ha de entender que para cualquier sujeto particular, los regfmenes y programaciones de dosificacion espedficos se pueden ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio del experto en la materia que administra o supervisa la administracion de la terapia de combinacion.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento de una infeccion por Virus de la Hepatitis C (VhC), comprendiendo dicho uso administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona el compuesto anterior para uso, en el que dicho uso comprende ademas administrar un modulador del sistema inmune o un agente antiviral que inhibe la replicacion del VHC, o una combinacion de los mismos.
La invencion proporciona el compuesto anterior para uso, en el que el modulador del sistema inmune es un interferon o un interferon derivatizado qmmicamente.
La invencion proporciona el compuesto anterior para uso, en el que el agente antiviral se selecciona entre el grupo que consiste en un inhibidor de la VHC proteasa, un inhibidor de la VHC polimerasa, un inhibidor de la VHC helicasa, un inhibidor de la VHC primasa, un inhibidor de fusion del VHC, y una combinacion de los mismos.
Ejemplos
Las abreviaturas que se usan en la presente memoria descriptiva incluyen: acetilo (Ac), acido acetico (HOAc), azo- ds-isobutirilnitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), atmosferas (Atm), cromatograffa lfquida a alta presion (HPLC), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BbN), metilo (Me), terc-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), pirocarbonato di-ferc-butilo o anhfdrido boc (BOC2O), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), benzoflo (Bz), bencilo (Bn), acido m-cloroperbenzoico (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusion (pf), carbonil diimidazol (CDI), MeSO2- (mesilo o Ms), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de masas (ms) trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), metil f-butil eter (MTBE), dibencilidenacetona (Dba), N-carboxianhfdrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-
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bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), fenilo (Ph), di-/so- propilazodicarboxilato, DIAD, libras por pulgada cuadrada (psi), di-iso-propiletilamina (DIPEA), piridina (pyr), hidruro de di-/so-butilaluminio, DIBAL-H, temperatura ambiente, ta o TA, N,N-dimetil acetamida (DMA), terc-butildimetilsililo o t-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et3N o TEA), N,N-dimetilformamida (DMF), triflato o CF3SO2- (Tf), dimetil sulfoxido (DMSO), acido trifluoroacetico (TFA), 1,1'-b/s-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-b/s-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatograffa en capa fina (TLC), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dietil eter (Et2O), trimetilsililo o Me3Si (TMS), etilo (Et), monohidrato de acido p-toluenosulfonico (TsOH o pTsOH), hexametil disilazano de litio (LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), iso-propilo (/-Pr), N-uretano-N-carboxianhudrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n), iso (/-), secundar/o (sec-), terc/ar/o (terc-) y neo tiene su significado habitual cuando se usa con un resto alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Condiciones generales
Los compuestos de la invencion se pueden preparar mediante una diversidad de metodos que se representan en las reacciones sinteticas ilustrativas que se describen posteriormente en la seccion de Ejemplos.
Los materiales de partida y los reactivos que se usan en la preparacion de estos compuestos estan disponibles generalmente en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante metodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo los procedimientos que se exponen en referencias tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volumenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volumenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volumenes 1-40. Se debena entender que los esquemas sinteticos de reaccion que se muestran en la seccion de Ejemplos son meramente ilustrativos de algunos metodos mediante los que se pueden sintetizar los compuestos de la invencion, y se pueden realizar diversas modificaciones en estos esquemas sinteticos de reaccion y se sugeriran a un experto en la materia teniendo como referencia la divulgacion contenida en la presente memoria descriptiva.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquemas sinteticos de reaccion se pueden aislar y purificar si se desea usando tecnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a, filtracion, destilacion, cristalizacion, cromatograffa, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes ffsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en el presente documento se llevan a cabo por lo general en una atmosfera inerte a presion atmosferica a una temperatura de reaccion que vana de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, a menudo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125 °C, y mas a menudo y convenientemente a la temperatura de la sala (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.
Diversos sustituyentes en los compuestos de la invencion pueden estar presentes en los compuestos de partida, anadidos a uno cualquiera de los compuestos intermedios o anadidos despues de la formacion de los productos finales mediante metodos conocidos de reacciones de sustitucion o conversion. Si los propios sustituyentes son reactivos, entonces los sustituyentes se pueden proteger de acuerdo con tecnicas conocidas en la tecnica. Se conocen y se pueden emplear una diversidad de grupos protectores en la tecnica. Algunos ejemplos de muchos de los posibles grupos se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Green et al., John Wiley & Sons, 1999. Por ejemplo, se pueden anadir grupos nitro por nitracion y el grupo nitro se puede convertir en otros grupos, tales como amino por reduccion, y halogeno por diazotacion del grupo amino y reemplazo del grupo diazo con halogeno. Se pueden anadir grupos acilo mediante acilacion de Friedel-Crafts. Los grupos acilo se pueden transformar a continuacion en los correspondientes grupos alquilo mediante diversos metodos, incluyendo reduccion de Wolff-Kishner y reduccion de Clemmenson. Los grupos amino se pueden alquilar para formar grupos mono y dialquilamino; y los grupos mercapto e hidroxi se pueden alquilar para formar los correspondientes eteres. Los alcoholes primarios se pueden oxidar mediante agentes oxidantes conocidos en la tecnica para formar acidos carboxflicos o aldehffdos, y los alcoholes secundarios se pueden oxidar para formar cetonas. Por lo tanto, se pueden emplear reacciones de sustitucion o alteracion para proporcionar una diversidad de sustituyentes en la molecula del material de partida, los compuestos intermedios, o el producto final, incluyendo productos aislados.
Ejemplos preparativos
Preparacion 1.
Preparacion del compuesto intermedio 1-((2R,3R,4R,5S)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(yodometil)-3-metil- tetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona quiral
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Se anadieron 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona quiral (6,14 g, 23,6 mmol), PPh3 (9 g, 34,4 mmol), imidazol (2,4 g, 34,4 mmol) y THF seco (100 ml) a una botella matraz de 3 bocas (500 ml), y la mezcla se agito a 20 °C en atmosfera de nitrogeno durante 20 min. A continuacion se anadio I2 (6,6 g, 26 mmol) disuelto en THF seco (100 ml) a la mezcla gota a gota a 20 °C durante 30 min, y despues de la adicion, la mezcla completa se agito a 20 °C en atmosfera de nitrogeno durante 18 h. TLC mostro que el MP se habfa consumido, a continuacion se anadio a ello agua (50 ml), la mezcla se extrajo con EA (150 ml x 3), la fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre Na2SO4, el disolvente se retiro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice (DCM : MeOH = 100 : 1 a 50 : 1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (8,2 g, 94 %).
LC-MS (M + H)+ = 371,0.
Preparacion 2.
Preparacion del compuesto intermedio 1-((2R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxi-3-metN-5-metMen-tetrahidrofuran-2- il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona quiral
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Se disolvio 1-((2R,3R,4R,5S)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(yodometil)-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona quiral (8,2 g, 22 mmol) en MeOH (100 ml) y se anadio a ello NaOMe (3,73 g, 69 mmol) en atmosfera de nitrogeno, y despues de la adicion, la mezcla se calento a 65 °C y se agito en atmosfera de nitrogeno durante 14 h, TLC mostro que el MP se habfa consumido, a continuacion la mezcla se enfrio a ta, se anadio a ello resina de intercambio ionico IR-120 (H) para ajustar el pH a 8, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida, y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice (DCM : MeOH = 15 : 1) para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (3,3 g, 59 %).
LC-MS (M + H)+ = 243,1.
Preparacion 3.
Preparacion del compuesto intermedio ester de (3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-M)-4- fluoro-4-metil-2-metilen-tetrahidro-furan-3-ilo del acido benzoico quiral
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A una mezcla de 1-((2R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxi-3-metil-5-metilen-tetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona quiral (18,3 g, 75,6 mmol) y DmAp (27,7 g, 227 mmol) en THF anhidro (900 ml) a 0°C se anadio BzCl (15,9 g, 113,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 0,5 h, y a continuacion se anadio NaHCO3 sat. para interrumpir la reaccion. La mezcla se extrajo con EA (300 ml x 3). El extracto organico combinado se lavo con H2O y solucion salina saturada, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM : MeOH = 160 : 1 a 120 : 1) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (17 g, 65 %).
LC-MS (M + H)+ = 347,1.
Preparacion 4.
Preparacion del compuesto intermedio benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-
2,4-difluor-0-2-(yodometil)-4-metil-tetrahidrofuran-3-ilo quiral
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A una mezcla de ester de (3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-fluoro-4-metil-2-metilen-tetrahidro- furan-3-ilo del acido benzoico quiral (17 g, 49 mmol) y AgF (31 g, 245 mmol) en THF anhidro (600 ml) a 0°C se anadio una solucion en THF (600 ml) de I2 (24,8 g, 98 mmol) gota a gota. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 h. El analisis por TLC indico que el material de partida se habfa consumido completamente y la formacion del producto deseado. La reaccion se interrumpio con solucion acuosa de NaS2O3 (5 %, 300 ml). La mezcla se extrajo con EA (350 ml x 3). El extracto organico combinado se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice (DCM : MeOH = 120 : 1) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (11 g, 45 %).
LC-MS (M + H)+ = 493,0.
Preparacion 5.
Preparacion del compuesto intermedio benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-N)-
2,4-difluor-0-2-benzoilmetil-4-metil-tetrahidrofuran-3-ilo quiral
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Se suspendieron benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2,4-diffuor-0-2-(yodometil)-4- metil-tetrahidrofuran-3-ilo quiral (0,56 g, 1,15 mmol), benzoato sodico (0,825 g, 5,73 mmol) y 18-corona-6 (0,03 g, 0,115 mmol) en DMSO (20 ml), la solucion se calento a 100 °C y se agito en atmosfera de nitrogeno durante 18 h, a continuacion se enfrio a t.a., se anadio a ello agua (30 ml), la mezcla se extrajo con EA (30 ml x 3), la fase organica se lavo con H2O y solucion salina saturada y H2O, el disolvente se retiro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (PE : EA = 1 : 2) para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de un aceite incoloro (0,34 g, 61 %).
LC-MS (M + Na)+= 509,1.
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Preparacion 6.
Preparacion del compuesto intermedio 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metN- tetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona quiral
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P.M. 278,21 C]oHi2F2N205
Se disolvio benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2,4-difluor-0-2-benzoilmetil-4-metil- tetrahidrofuran-3-ilo quiral (0,34 g, 0,7 mmol) en metanol, y se anadio una solucion de amomaco en metanol (7 N, 20 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM : MeOH = 20 : 1) y HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (0,074 g, 38 %).
LC-MS (M + H)+ = 279,1; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,575 (s, 1 H), 7,666-7,639 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,3246,266 (d, 1 H, J = 17,4 Hz), 6,056-6,037 (d, 1 H, J = 5,7 Hz), 5,821 (s a, 1 H), 5,713-5,686 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,0574,023 (m, 1H), 3,636 (s, 2 H), 1,313-1,238 (d, 3H, J = 22,5 Hz).
Preparacion 7.
Preparacion del compuesto intermedio 5-bromo-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metN- tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona quiral
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En un vial de microondas de 2 ml, se disolvieron 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metil- tetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona quiral (70 mg, 0,252 mmol), y NBS (67,2 mg, 0,377 mmol), en DMF (0,7 ml). La mezcla se tapo y se calento con irradiacion de microondas a 80 °C durante 10 min. El analisis por LC/MS indico que el material de partida se habfa consumido completamente y la formacion del producto deseado como el unico producto mayoritario. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico mediante un cartucho de 2 x 4 g de gel de sflice, eluyendo con un 0-70 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (94 mg, 90 %).
MS (M)+ = 358; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 (ppm) 8,41 (s, 1H), 6,40-6,35 (d, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 3,80-3,76 (d, 2H), 1,45-1,37 (d, 3H).
Ejemplo 1.
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-N)-
2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-Mmetoxi]-fenoxi-fosforNammo}-propi6mco
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Etapa A.
Se suspendieron clorhidrato de (S)-2-aminopropanoato de isopropilo (Oakwood, 500 mg, 2,98 mmol) y fosforodicloridato de fenilo (Aldrich, 662 mg, 2,98 mmol) en DCM anhidro (25 ml). La reaccion se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (604 mg, 830 pl, 5,97 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h, a continuacion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. El disolvente se retiro, el residuo se lavo con eter seco. El filtrado se concentro para dar (2S)-2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro (0,8 g, 88 %) y se uso sin purificacion adicional.
Etapa B.
A una solucion de 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona quiral (42 mg, 151 pmol) preparada en la Preparacion 6 en THF (8,00 ml) se anadio una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (377 pl, 377 pmol) gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min seguido de la adicion de una solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2- (cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (755 pl, 377 pmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adicion de una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc- butilmagnesio (189 pl, 189 pmol) y una solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (378 pl, 189 pmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio metanol (2 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, 0- 15 % de MeOH en DCM) y se seco al vacfo para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo claro (18 mg, 22 %).
LC-MS (M + H)+ = 548,1.
Ejemplo 2
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-
2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico
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Etapa A.
Se suspendieron naftalen-1-ol (Aldrich, 1,5 g, 10,4 mmol) y oxicloruro de fosforo(V) (Aldrich, 1,6 g, 0,97 ml, 10,4 mmol) en eter anhidro (37,5 ml), y la temperatura se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (1,05 g, 1,45 ml, 10,4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se calento hasta a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para dar fosforodicloridato de naftalen-1-ilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro (2 g, 74 %) y se uso para la
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siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa B.
Se suspendieron clorhidrato de (S)-2-aminopropanoato de isopropilo (Oakwood, 1,28 g, 7,64 mmol) y fosforodicloridato de naftalen-1-ilo (2 g, 7,66 mmol) en DCM anhidro (35 ml). La reaccion se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (1,55 g, 2,13 ml, 15,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h, a continuacion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 5 h. El disolvente se retiro, y el residuo se lavo con etil eter seco y se filtro. El filtrado se concentro para dar (2S)-2-(cloro(naftalen-1- iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro (2,5 g, 92 %) y se uso sin purificacion adicional.
Etapa C.
A una solucion de 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona quiral (150 mg, 539 pmol) preparada en la Preparacion 6 en THF (24 ml) se anadio una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (1,35 ml, 1,35 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, seguido de la adicion de una solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (2,7 ml, 1,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuacion se anadieron cantidades adicionales de solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (0,68 ml, 0,68 mmol) y solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (1,35 ml, 0,68 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio metanol (6 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, 0-15 % de MeOH en DCM) y se seco al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,2 g, 62 %).
LC-MS (M - H)+ = 596,0.
Ejemplo 3
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-
2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico
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Etapa A.
Se suspendieron naftalen-2-ol (Aldrich, 2 g, 13,9 mmol) y oxicloruro de fosforo(V) (Aldrich, 2,13 g, 1,29 ml, 13,9 mmol) en eter anhidro (50 ml), y la temperatura se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (1,4 g, 1,93 ml, 13,9 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para dar fosforodicloridato de naftalen-2-ilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro (2,5 g, 69 %) y se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa B.
Se suspendieron clorhidrato de (S)-2-aminopropanoato de isopropilo (Oakwood, 500 mg, 2,98 mmol) y fosforodicloridato de naftalen-2-ilo (724 mg, 2,98 mmol) en DCM anhidro (25 ml). La reaccion se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (604 mg, 830 pl, 5,97 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h, a continuacion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 5 h. El disolvente se retiro, y el residuo se lavo con etil eter seco y se filtro. El filtrado se concentro para dar (2S)-2-(cloro(naftalen-2- iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro (0,8 g, 75 %) y se uso sin purificacion adicional.
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Etapa C.
A una solucion de 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona quiral (60 mg, 216 pmol) preparada en la Preparacion 6 en THF (8 ml) se anadio una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (539 pl, 539 pmol) gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min seguido de la adicion de una solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2-(cloro(naftalen-2- iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (1,08 ml, 539 pmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuacion se anadieron cantidades adicionales de solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (270 pl, 270 pmol) y solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2-(cloro(naftalen-2- iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo (0,54 ml, 270 pmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio metanol (2 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, 1- 18 % de MeOH en DCM) y se seco al vacfo para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (75 mg, 58 %).
LC-MS (M - H)+ = 596,1.
Ejemplo 4
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1-N)-
2,4-difluoro-3-[((S)-1-isopropoxicarbonil-etilamino)-(naftalen-2-iloxi)-fosforiloxi]-4-metil-tetrahidro-furan-2-
Mmetoxi]-(naftalen-2-Moxi)-fosforilammo]-propi6mco
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En el metodo descrito para la preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]- propionico en el Ejemplo 3 Etapa C, se obtuvo ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-1-isopropoxicarbonil-etilamino)-(naftalen-2-iloxi)-fosforiloxi]-4-metil- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico como el producto secundario: solido de color blanco, 8 mg (4 %).
LC-MS (M + H)+ = 917,2.
Ejemplo 5
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1-N)-
2,4-difluoro-4-metil-3-propiomloxi-tetrahidro-furan-2-Mmetoxi]-(naftalen-1-Moxi)-fosforMammo]-propi6mco
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A una solucion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4- difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico preparada en el Ejemplo 2 (86 mg, 144 pmol) en THF (10 ml) se anadieron cloruro de propionilo (66,6 mg, 720 pmol) y DMAP (87,9 mg, 720 pmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y solucion salina saturada. La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, 40 g, 0-15 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (45 mg, 48 %).
LC-MS (M-H)+ = 652,1.
Ejemplo 6
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1- M)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilammo]-propi6mco quiral
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El ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi- 4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico preparado en el Ejemplo 3 (50 mg) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3s,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)- fosforilamino]-propionico quiral en forma de un solido de color blanco (27 mg, 54 %).
LC-MS (M - H)+ = 596,1.
Ejemplo 7
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1- M)-2,4-diffuoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilammo]-propi6mco quiral
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El ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi- 4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico preparado en el Ejemplo 3 (50 mg) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)- fosforilamino]-propi6nico quiral en forma de un solido de color blanco (12 mg, 24 %).
LC-MS (M - H)+ = 596,1.
Ejemplo 8
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1- M)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilammo]-propi6mco quiral
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El ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi- 4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico preparado en el Ejemplo 2 (100 mg) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- fosforilamino]-propionico quiral en forma de un solido de color blanco (24 mg, 24 %).
LC-MS (M - H)+ = 596,1.
Ejemplo 9
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidm-1- M)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilammo]-propi6mco quiral
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El ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi- 4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico preparado en el Ejemplo 2 (100 mg) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- 5 fosforilamino]-propi6nico quiral en forma de un solido de color blanco (53 mg,53 %).
LC-MS (M - H)+ = 596,1.
Ejemplo 10
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1- 10 il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilammo}-propi6mco quiral
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El ester de isopropilo del acido (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi- 15 4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico preparado en el Ejemplo 1 (0,18 g) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico quiral en forma de un solido de color blanco (60 mg, 33 %).
LC-MS (M + H)+ = 548,0.
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Ejemplo 11
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1- il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilammo}-propi6mco quiral
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imagen23
El ester de isopropilo del acido (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi- 4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico preparado en el Ejemplo 1 (0,18 g) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4- 30 dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico quiral en forma de un solido de color blanco (28 mg, 16 %).
LC-MS (M + H)+ = 548,0.
Ejemplo 12
35 Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]- propionico quiral
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imagen24
Etapa A.
A una solucion de 5-bromo-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidina-2,4-diona quiral (50 mg, 0,14 mmol) preparada en la Preparacion 7 en THF (3 ml) a 0 °C se anadio una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (0,35 ml, 0,35 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 min, seguido de la adicion de una solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2-(cloro(naftalen-1- iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo preparado en el Ejemplo 2 Etapa B (0,7 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Se anadio metanol (2 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (5-10% de MeOH en DCM) para dar ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico en forma de un solido de color blanco (50 mg, 52 %).
Etapa B.
El ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro- 3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico (50 mg) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- fosforilamino]-propionico quiral en forma de un solido de color blanco (11 mg, 22 %).
LC-MS (M)+ = 676,0.
Ejemplo 13
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidm-1-M)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metM-tetrahidro-furan-2-Mmetoxi]-(naftalen-2-Moxi)-fosforMammo]- propionico quiral
imagen25
El ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro- 3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico preparado en el Ejemplo 16 (50 mg) se separo por cromatograffa SFC quiral para proporcionar ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)- [(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2- ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico quiral en forma de un solido de color blanco (27 mg, 54 %).
LC-MS (M)+ = 676,0.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 14
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]- propionico quiral
imagen26
Durante la separacion del ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico (50 mg) por cromatograffa SFC quiral en el Ejemplo 12 Etapa B, se obtuvo ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)- [(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2- ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico quiral como producto secundario: solido de color blanco (8 mg, 16 %).
LC-MS (M)+ = 676,0.
Ejemplo 15
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]- propionico quiral
imagen27
Durante la separacion del ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico preparado en el Ejemplo 16 (50 mg) por cromatograffa SFC quiral, se obtuvo ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)- [(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2- ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico quiral como producto secundario: solido de color blanco (16 mg, 32 %).
LC-MS (M)+ = 675,9.
Ejemplo 16
Preparacion de ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]- propionico quiral
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
imagen28
A una solucion de 5-bromo-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidina-2,4-diona quiral (92 mg, 0,26 mmol) preparada en la Preparacion 7 en THF (3 ml) a 0 °C se anadio una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de terc-butilmagnesio (0,64 ml, 0,64 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 min, seguido de la adicion de una solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2-(cloro(naftalen-2- iloxi)fosforilamino)propanoato de isopropilo preparado en el Ejemplo 3 Etapa B (1,29 ml, 0,64 mmol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Se anadio metanol (2 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (5-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (56 mg, 32 %).
LC-MS (M)+ = 676,0.
Ejemplos biologicos
Ensayo del replicon del VHC
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos de formula I para inhibir la replicacion del ARN del VHC, y por lo tanto su utilidad potencial para el tratamiento de infecciones por VHC. El ensayo utiliza un indicador como lectura sencilla para el nivel de aRn de replicon del VHC intracelular. Se introdujo el gen de Renilla luciferase en el primer marco de lectura abierto de un constructo NK5.1 de replicon de genotipo 1b (N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614), inmediatamente despues de la secuencia del sitio de entrada interna de ribosomas (IRES), y se condenso con el gen de neomicina fosfotransferasa (NPTII) a traves de un peptido 2A de autoescision de fiebre aftosa del ganado (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933). Despues de transcripcion in vitro el ARN se electroporo en celulas Huh7 de hepatoma humano, y se aislaron y se expandieron colonias resistentes a G418. La lmea celular 2209-23 seleccionada de forma estable contiene ARN subgenomico de VHC replicativo, y la actividad de Renilla luciferase expresada mediante el replicon refleja su nivel de ARN en las celulas. El ensayo se llevo a cabo en placas duplicadas, una opaca de color blanco y una transparente, con el fin de medir la actividad antiviral y la citotoxicidad de un compuesto qmmico en paralelo para asegurar que la actividad observada no se debe a una disminucion de la proliferacion celular o se debe a muerte celular.
Se cultivaron celulas de replicon del VHC (2209-23), que expresan el indicador de Renilla luciferase, en MEM de Dulbecco (Invitrogen n.° de cat. 10569-010) con suero bovino fetal al 5 % (FBS, Invitrogen n.° de cat. 10082-147) y se sembraron en una placa de 96 pocillos a 5000 celulas por pocillo, y se incubaron durante una noche. Veinticuatro horas despues, se anadieron diferentes diluciones de los compuestos qmmicos en el medio de crecimiento a las celulas, que se incubaron a continuacion a 37 °C durante tres dfas. Al final del tiempo de incubacion, se recogieron las celulas de las placas de color blanco y se midio la actividad de luciferasa mediante el uso del sistema de Ensayo de R. luciferase (Promega n.° de cat. E2820). Todos los reactivos que se describen en el siguiente parrafo estaban incluidos en el kit del fabricante, y se siguieron las instrucciones del fabricante para la preparacion de los reactivos. Las celulas se lavaron una vez con 100 pl de solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,0) (PBS) por pocillo y se lisaron con 20 pl de tampon de lisis de Ensayo de R. luciferase 1x antes de incubacion a temperatura ambiente durante 20 min. La placa se inserto a continuacion en el luminometro de microplaca Centro LB 960 (Berthold Technologies), y se inyectaron 100 pl de tampon de Ensayo de R. luciferase en cada pocillo y se midio la senal usando un programa de medicion de 2 segundos, demora de 2 segundos. Se puede calcular el valor de CI50, la concentracion del farmaco requerida para reducir el nivel de replicon en un 50 % con respecto al valor de control de las celulas sin tratar, a partir del grafico de la reduccion de porcentaje de la actividad de luciferasa frente a la concentracion del farmaco como se ha descrito anteriormente.
Se uso el reactivo WST-1 de Roche Diagnostic (n.° de cat. 1644807) para el ensayo de citotoxicidad. Se anadieron diez microlitros del reactivo WST-1 a cada pocillo de las placas transparentes incluyendo los pocillos que solo conteman medio como blanco. A continuacion se incubaron las celulas durante 2 h a 37 °C, y se midio el valor de DO usando el lector de placas de microtitulacion MRX Revelation (Lab System) a 450 nm (filtro de referencia a
5
10
15
20
25
650 nm). De nuevo, se puede calcular el valor de CC50, la concentracion del farmaco requerida para reducir la proliferacion celular en un 50 % con respecto al valor de control de las celulas sin tratar, a partir del grafico de la reduccion de porcentaje del valor de WST-1 frente a la concentracion de farmaco como se ha descrito anteriormente.
Los datos biologicos representativos se muestran a continuacion en la Tabla II.
TABLA II.
Compuesto
CI50 de replicon del VHC (uM) CC50 de citotoxicidad de WST-1 (uM)
I-1
0,424 > 100
I-2
0,1149 > 100
I-3
0,15768 > 100
I-4
7,19 > 100
I-5
0,1515 67,8
I-6
0,05374 > 100
I-7
0,20155 > 100
I-8
1,02945 > 100
I-9
0,06016 > 100
I-10
0,17082 > 100
I-11
1,30888 95,6
I-12
17,365 34,8
I-13
38,465 > 100
I-14
9,641 50,8
I-15
13,175 38,5
I-16
77,61 > 100
Se ha de entender que las referencias en el presente documento al tratamiento se extienden a la profilaxis asf como al tratamiento de afecciones existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de seres humanos asf como otros mairnferos. Ademas, el tratamiento de una infeccion por Virus de la Hepatitis C (VHC), como se usa en el presente documento, tambien incluye el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o una afeccion asociada a o mediada por infeccion por Virus de la Hepatitis C (VHC), o los smtomas clmicos de la misma.
Las caractensticas que se desvelan en la descripcion precedente, o en las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas espedficas o en terminos de un medio para llevar a cabo la funcion desvelada, o un metodo o proceso para conseguir el resultado desvelado, segun sea apropiado, se pueden utilizar, por separado, o en cualquier combinacion de tales caractensticas, para realizar la invencion en las diversas formas de la misma.
La invencion precedente se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo, con fines de claridad y comprension. Sera evidente para el experto en la materia que se pueden poner en practica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se ha de entender que se pretende que la descripcion anterior sea ilustrativa y no restrictiva.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula I
    imagen1
    en la que:
    R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en la que arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo C1-
    7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -sO2(R1c),
    -NhSo2(R1c), nitro o ciano;
    cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7;
    cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2;
    cada R1c es alquilo C1-7;
    R2a y R2b son (i) independientemente H, alquilo C1-7, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquilo C1.7, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, - (CH2)aNHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-indol-4-il)metilo, -(CH2)mC(=O)R1b, arilo y aril alquilo C1.7, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, halo, nitro o ciano; (ii) R2a es H y R2b y R4 forman juntos (CH2)3; (iii) R2a y R2b forman juntos (CH2K o, (iv) R2a y R2b son ambos alquilo C1-7;
    R3 es H, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, fenilo o fenil alquilo C1-7;
    R4 es H, alquilo C1.7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3;
    R5 es H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7);
    R6 es H, metilo, o halo;
    R7 es C(R2aR2b)COOR3;
    m es de 0 a 3; n es 4 o 5; p es de 0 a 2; y r es de 1 a 6;
    o una sal farmacologicamente aceptable del
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en el
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en el
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en el
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en el
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en el
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 7, en el
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que R5 es P(=O)(OR1)(NR4R7) y R1 es naftilo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 10, en el que R4 es H y es R7 es CH(CH3)C(=O)OCH(CH3)2.
  12. 12. Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    ester de isopropilo del acido (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4-
    mismo.
    que R4 es H.
    que R6 es H o Br.
    que R1 es naftilo o fenilo.
    que R2a es H.
    que R2b es metilo.
    que R3 es isopropilo.
    que R5 es H, C(=O)R1c o P(=O)(OR1)(NR4R7). que R5 es C(=O)R1c y R1c es etilo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-1-
    isopropoxicarbonil-etilamino)-(naftalen-2-iloxi)-fosforiloxi]-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-
    fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-4-metil-3- propioniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi] -(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxiHnaftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi] -fenoxi-fosforilamino}-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-
    difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-
    difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-
    difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico;
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-
    difluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico; y
    ester de isopropilo del acido (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-
    hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-2-iloxi)-fosforilamino]-propionico.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
  14. 14. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehiculo farmaceuticamente inerte.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de infeccion por Virus de la Hepatitis C (VHC).
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