ES2636476T3 - L-asparaginasa pegilada - Google Patents

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Abstract

Un conjugado para su uso en medicina, teniendo el conjugado que comprende una L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi al menos un 90 % de identidad con la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 1 y polietilenglicol (PEG), en donde el PEG tiene un peso molecular menor o igual a aproximadamente 5000 Da.

Description

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con la L-asparaginasa no modificada correspondiente. En una realización específica, el conjugado con estas propiedades comprende una L-asparaginasa de especies de Erwinia, más específicamente de Erwinia chrysanthemi, y más específicamente, la L-asparaginasa comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1, con una PEGilación de aproximadamente un 40-55 % de los grupos amino accesibles (por ejemplo, restos de lisina y/o el extremo N) con un
5 mPEG de 10.000 Da.
En una realización, el conjugado comprende una relación de mol de PEG/mol de monómero de aproximadamente 11,0 a aproximadamente 17,0, particularmente aproximadamente 14,1; una actividad específica de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 U/mg, particularmente aproximadamente 541 U/mg; y una actividad 10 relativa de aproximadamente un 80 a aproximadamente un 90 %, particularmente aproximadamente el 87 % en comparación con la L-asparaginasa no modificada correspondiente. En una realización específica, el conjugado con estas propiedades comprende una L-asparaginasa de especies de Erwinia, más específicamente de Erwinia chrysanthemi, y más específicamente, la L-asparaginasa comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1, con una PEGilación de aproximadamente el 100 % de los grupos amino accesibles (por ejemplo, restos de lisina y/o el
15 extremo N) con un mPEG de 10.000 Da.
En una realización, el conjugado comprende una relación de mol de PEG/mol de monómero de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 10,5, particularmente aproximadamente 8,5; una actividad específica de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 U/mg, particularmente aproximadamente 524 U/mg; y una actividad relativa de 20 aproximadamente un 80 a aproximadamente un 90 %, particularmente aproximadamente el 84 % en comparación con la L-asparaginasa no modificada correspondiente. En una realización específica, el conjugado con estas propiedades comprende una L-asparaginasa de especies de Erwinia, más específicamente de Erwinia chrysanthemi, y más específicamente, la L-asparaginasa comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1, con una PEGilación de aproximadamente un 40-55 % de los grupos amino accesibles (por ejemplo, restos de lisina y/o el extremo N) con un
25 mPEG de 2.000 Da.
En una realización, el conjugado comprende una relación de mol de PEG/mol de monómero de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 15,5, particularmente aproximadamente 6,5; una actividad específica de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 U/mg, particularmente aproximadamente 515 U/mg; y una actividad relativa de 30 aproximadamente un 80 a aproximadamente un 90 %, particularmente aproximadamente el 83 % en comparación con la L-asparaginasa no modificada correspondiente. En una realización específica, el conjugado con estas propiedades comprende una L-asparaginasa de especies de Erwinia, más específicamente de Erwinia chrysanthemi, y más específicamente, la L-asparaginasa comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1, con una PEGilación de aproximadamente el 100 % de los grupos amino accesibles (por ejemplo, restos de lisina y/o el extremo N) con un
35 mPEG de 2.000 Da.
En otras realizaciones, el conjugado de la invención tiene una potencia aumentada de al menos aproximadamente 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, o 100 veces tras una única inyección en comparación con la L-asparaginasa no modificada correspondiente. En una realización 40 específica, el conjugado con estas propiedades comprende una L-asparaginasa de Erwinia, más específicamente de Erwinia chrysanthemi, y más específicamente, la L-asparaginasa comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1. En una realización particular, el conjugado comprende PEG (por ejemplo, mPEG) que tenga un peso molecular menor o igual a aproximadamente 5000 Da. En una realización más particular, al menos aproximadamente un 40 % a aproximadamente el 100 % de los grupos amino accesibles (por ejemplo, restos de lisina y/o el extremo N) están
45 PEGilados.
En un aspecto, el conjugado de la invención tiene un perfil farmacocinético de acuerdo con los siguientes parámetros:
Parámetro
Definición
Amax
Actividad enzimática residual máxima
tAmax
Tiempo para la Amax tras la exposición al artículo de ensayo
dAmax
Duración máxima de Amax o A sobre cero
El tiempo de semivida de la actividad enzimática residual en el plasma se deriva de la siguiente fórmula: Media:
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donde t1/2 es la semivida, t es el punto de tiempo, ct es la actividad plasmática residual en el punto de tiempo y c0 es 12
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* los números "40 %" y "100 %" indican un grado aproximado de PEGilación de respectivamente el 40-55 % y el 100 % de grupos amino accesibles (véase los Ejemplos 2-4, supra). ** la relación mol PEG / mol monómero se extrapoló de los datos utilizando el ensayo TNBS que asume que todos los grupos amino de la proteína (por ejemplo, restos de lisina y el extremo N) son accesibles.
La actividad residual de los conjugados de mPEG-r-crisantaspasa variaba entre 483 y 543 Unidades/mg. Esto se corresponde con un 78-87 % de actividad L-asparagina aminohidrolasa de la enzima no modificada.
5 Ejemplo 6: Efecto de agotamiento de L-asparagina de la crisantaspasa no modificada
Se determinó el perfil farmacodinámico de Erwinase® en híbridos B6D2F1 (hembras, inmunocompetentes), Charles River Alemania. Erwinase® es una crisantaspasa disponible en el mercado (L-asparaginasa derivada de Erwinia chrysanthemi). En resumen, 2 animales por grupo recibieron una única inyección de 5, 25, 125, o 250 unidades/kg
10 pc de Erwinase®. Se recolectaron muestras de plasma a -1 h pre-dosificación y a las 6 h, 12 h, 24 h y 48 h tras la dosificación, a partir del seno orbital y se analizaron en cuanto a niveles plasmáticos de L-asparagina.
Los niveles plasmáticos de aminoácido se determinaron con un kit de análisis de aminoácidos PICO-TAG (Waters). En resumen, se desproteinizaron las muestras de plasma mediante precipitación en metanol. Se derivaron los 15 aminoácidos libres del sobrenadante con fenilisotiocianato y se cuantificaron por RP-HPLC.
Como se muestra en la Figura 3, las dosis de 5 y 25 U/kg no eran eficaces en el agotamiento de los niveles de Lasparagina en ratones después de la administración iv. Solamente la dosis de 250 U/kg inducía un agotamiento completo durante 48 h.
20 Este resultado ilustra las limitaciones clínicas del Erwinase®, una crisantaspasa modificada, que necesita que se administre hasta 3 veces a la semana en inyecciones dolorosas a los pacientes que padecen de LLA, y a altas dosis que dan como resultado reacciones alérgicas frecuentes e inmunogenicidad.
25 Ejemplo 7: Efecto de agotamiento de L-asparagina y actividad de L-asparaginasa plasmática después de una única administración de seis conjugados mPEG-r-crisantaspasa
Se determinaron los perfiles farmacodinámico y farmacocinético de 6 conjugados mPEG-r-crisantaspasa diferentes en híbridos B6D2F1 (inmunocompetentes, hembras), Charles River Alemania. Los seis conjugados ensayados se 30 diferenciaban en el peso molecular del PEG (2, 5, o 10 kDa) y en el grado de PEGilación (PEGilación máxima vs. parcial). Se utilizó la crisantaspasa no modificada (Erwinase®) como referencia. En resumen, 4 animales por grupo recibieron una única inyección de 5 Unidades/kg pc de conjugado vs. 250 Unidades/kg pc de Erwinase®. Se recolectaron muestras de plasma a -1 h pre-dosificación y a las 6 h, 24 h, 48 h, 96 h y 192 h después de la inyección, a partir del seno orbital de cada animal y se analizaron en cuanto a los niveles plasmáticos de L
35 asparagina y la actividad enzimática residual, respectivamente.
Se determinaron los niveles plasmáticos de aminoácidos con un kit de análisis de aminoácidos PICO-TAG (Waters). En resumen, las muestras de plasma se desproteinizaron mediante precipitación en metanol. Los aminoácidos libres del sobrenadante se derivaron con fenilisotiocianato y se cuantificaron mediante RP-HPLC.
40 La actividad enzimática en el plasma se determinó por un ensayo cromogénico. Se utilizó L-aspártico β-hidroxamato (AHA) como sustrato. Las enzimas hidrolizaban el AHA a L-Asp e hidroxilamina, que se determinaron a 710 nm tras la condensación con 8-hidroxiquinolina y oxidación con indooxina. (Analytical Biochemistry 309 (2002): 117-126).
45 Como se muestra en la Figura 4, los conjugados administrados a 5 U/kg mostraban una potencia de agotamiento de L-asparagina al menos tan buena como la del Erwinase® a 250 U/kg, sugiriendo que la PEGilación aumentaba la potencia de la proteína al menos 50 veces. Todos los conjugados presentaban una potencia similar, agotando los niveles plasmáticos de L-asparagina durante 2 días, excepto el conjugado 5 kDa-100 % que mostraba una duración de acción más larga (96 h = 4 días en comparación con las 48 h = 2 días para los otros conjugados).
50 Por lo tanto, el aumento del tamaño del PEG conjugado con la r-crisantaspasa de 2 kDa a 5 kDa daba como resultado una potencia y duración de acción mejoradas. Sin embargo, sorprendentemente, el aumento del tamaño del PEG a 10 kDa no mejoraba adicionalmente la potencia y la duración de acción del conjugado, incluso daba como resultado una disminución en comparación con el conjugado con 5 kDa PEGilado máximamente.
55 La actividad enzimática era consistente con el agotamiento de L-asparagina. Como se muestra en la Figura 5, el conjugado 5 kDa-100 % presentaba la AUC mayor, lo que reflejaba una semivida más larga. Las AUC menores se observaron con los conjugados PEG-40 % (PEGilado parcialmente) vs. PEG-100 % (PEGilado máximamente) para los candidatos de 2 kDa y 5 kDa y no se observó diferencia para los candidatos de 10 kDa.
60 Consistente con los datos de agotamiento de L-asparaginasa, el aumento del tamaño molecular del PEG conjugado
19
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  1. imagen1
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